SK281518B6

SK281518B6 - Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách

Info

Publication number: SK281518B6
Application number: SK727-93A
Authority: SK
Inventors: Andreas Huth; Ralph Schmiechen; Ilse Beetz; Ingrid Schumann; Lechoslaw Turski; Peter Andreas L�Schmann; David Norman Stephens; Dieter Seidelmann; Martin Krger; Dieter Rahtz; Peter H�Lscher
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1991-10-26
Filing date: 1992-10-25
Publication date: 2001-04-09
Also published as: IL103538A0; FI932959A; HUT64756A; KR930703271A; WO1993008173A1; NO932344D0; PL171125B1; PT101004B; AU664212B2; JP3258008B2; NO932344L; PL299929A1; NO304693B1; RU2117663C1; EP0565683A1; CN1038840C; CZ286351B6; KR100262371B1; SK72793A3; HU9301877D0

Abstract

Riešenie sa týka derivátov kyseliny chinoxalindión-karboxylovej a chinoxalindión-fosfónovej všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opise, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej afinity ku quasiqualátovým receptorom použiteľné ako liečivá na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je glutamát alebo aspartát.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov kyseliny chinoxalindión-karboxylovej a chinoxalindión-fosfónovej, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách.

Doterajší stav techniky

Je známe, že deriváty chinoxalínu majú afinitu k quasiqualátovým receptorom a na základe tejto afinity sú vhodné ako liečivá na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému.

Vo WO 9 113 878 sú opísané substituované deriváty 1-karboxyalkyl-chinoxalín-2,3-diónu, pri týchto je však uvádzaný potencujúci a selektívny glycín-antagonistický účinok

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú v porovnaní so chinoxalínmi, známymi z EP-A-315959 a WO91/13878 svojou dobrou schopnosťou väzby na quasiqualátové receptory.

Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, substituovanú R², -(CH2)n-arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá je v ary lovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R², alebo -(CH2)_n-hetarylovú skupinu, ktorá je v hetarylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R²,

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, substituovanú R², -(CH2)n-arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá je v ary lovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R², alebo -(CH2)„-hetarylovú skupinu, ktorá je v hetarylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R² a

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu NR⁹R¹⁰, skupinu NHCOR¹¹, skupinu SO₂R¹², cykloalkoxylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, skupinu COR¹³, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo imidazolovú skupinu, prípadne sub stituovanú kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo -COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo

R⁵ a R⁶ alebo R⁷ a R⁸ znamenajú nakondenzovaný benzénový kruh, pričom

R² znamená skupinu -CO-R³ alebo -PO-XY a R² je raz až dvakrát rovnaký alebo rôzny, n znamená číslo 0,1,2,3,4 alebo 5,

R³ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR⁹R¹⁰,

X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR’R¹⁰,

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo síry,

R¹' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,

R¹² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a

R¹³ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR’R¹⁰, ako i ich izoméry alebo soli, pričom pokiaľ R⁴ znamená vodíkový atóm, a R’znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú R² = = -COR³, nemôžu byť R , R⁶,R⁷ alebo R⁸, vodíkový atóm, nitroskupina, atóm halogénu, alebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahrnujú tiež možné tautoméme formy a E- a Z-izoméry alebo ak je prítomné opticky aktívne centrum, tiež racemáty alebo enantioméry.

Substituenty sa vyskytujú výhodne v polohe 6- a/alebo 7-,

Substituent R² stojí raz až dvakrát rovnako alebo rôzne v ľubovoľnej pozícii na alkylovom, alkenylovom, alkinylovom, cykloalkylovom, hetarylovom alebo arylovom zvyšku.

Pod pojmom alkylová skupina sa rozumie príslušný priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina alebo decylová skupina, pričom výhodné sú alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami.

Alkenylová skupina obsahuje obzvlášť alkenylové zvyšky s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené, ako je napríklad 2-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-metyl-2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-propenylová skupina a vinylová skupina.

Ako alkinylová zvyšky sú vhodné obzvlášť etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina, teda obzvlášť zvyšky s 2 až 4 uhlíkovými atómami.

Pod pojmom cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami sa mieni cyklopropylovú skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová sku2 pina a cykloheptylová skupina, obzvlášť sú vhodné cykloalkylové skupiny s 3 až 5 uhlíkovými atómami.

Ako arylové zvyšky možno uviesť napríklad fenylovú skupinu, naffylovú skupinu, bifenylylovú skupinu a indenylovu skupinu, obzvlášť (CH₂)„-fenylovú skupinu s n = 0,1 alebo 2.

Ako hetaiylové zvyšky sú vhodné päťčlenné alebo šesťčlenné heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atómami, ako je napríklad pyrazol, imidazol, pyrazín, pyridín, pyrimidín, pyridazín a triazín.

Pod pojmom atóm halogénu sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Keď substituenty R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom nasýtený heterocyklus, potom sa mieni napríklad piperidin, pyrrolidín, morfolín, tiomorfolín alebo piperazín.

Keď substituent R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, potom sú R⁵ až R⁸ obzvlášť substituenty ako NO2, NR’R', NHCOR¹¹, SO2R¹², cykloalkoxylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, COR¹³, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupína s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný imidazol alebo nakondenzovaný benzénový kruh. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² = -PO-XY sa vyznačujú veľmi dobrou rozpustnosťou vo vode.

Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli sa rozumejú soli s organickými a anorganickými bázami, ako sú napríklad dobre rozpustné soli s alkalickými kovmi a kovy alkalických zemín, ako i s N-metyl-glukamínom, dimetylglukamínom, etyl-glukamínom, lyzínom, 1,6-hexandiamínom, etanolamínom, glukózamínom, sarkozínom, serinolom, tris-hydroxy-mefyl-amino-metánom, aminopropándiolom, sovak-bázou a l-amino-2,3,4-butantrialom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej afinity ku quasiqualátovým receptorom použiteľné ako liečivá. Na základe svojho spektra účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je glutamát alebo aspartát. Vzhľadom na to, že nové zlúčeniny pôsobia ako antagonisty excitatorických aminokyselín a majú vysokú afinitu k AMPA-receptorom tým, že potláčajú rádioaktívne značeného špecifického antagonista (RS)a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropionát (AMPA), sú vhodné hlavne na ošetrenie takých chorôb, ktoré môžu byť ovplyvnené cez receptory excitatorických aminokyselín, hlavne AMPA-receptory, ako je napríklad Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, epilepsia, hypoglykémia, psychózy, strnutie svalov, emezis, bolestivé stavy, anoxia a deficity po ischémii.

Predložený vynález zahrnuje tiež kombinácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu s antagonistmi dopamínu, ako je napríklad lizurid, tergurid, brómokriptín, deriváty amantadínu, hemantín a jeho deriváty a zlúčeniny opísané v EP-A-351352, ako i kombinácie s L-DOPA, prípadne L-DOPA a benzerazidom. V kombinácii sa podávaná dávka doterajšieho lieku znižuje a jej účinok sa synergický zvyšuje.

Afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu k centrálnym AMPA-receptorom sa skúša in vitro v klasických väzbových pokusoch. Váži sa s vysokou afinitou na väzbové miesta, značené 3 H-AMPA.

Na skúšku kvality účinku a účinnosti in vivo sa zlúčeniny skúšajú po intravenóznej aplikácii na myšiach. Po predchádzajúcom spracovaní zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sa v závislosti od dávky antagonizujú kŕče, vyvolané intracerebroventrikulámou injekciou AMPA.

Tabuľka

A = kyselina l-(trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-octová

B = kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-propán-1 -fosfónová.

Tieto zistenia ukazujú, že sa pri týchto zlúčeninách ide o výkonné centrálne účinne AMPA-antagonisty. Sú teda vhodné na ošetrenie stavov chorobností, ktoré sú spojené s poruchami látkovej výmeny glutamátu. Obzvlášť sú vhodné na ošetrenie mozgovej ischémie rôzneho pôvodu, Parkinsonove choroby a tiež iné ochorenia, uvádzané v predchádzajúcich odsekoch.

Na použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liečivá sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastok, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky alebo kapsuly, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látky, ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na zmenenie osmotického tlaku alebo pufre.

Na parenterálne použitie sú vhodné obzvlášť injekčné roztoky alebo suspenzie, predovšetkým vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom olejiAko nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú napríklad soli kyseliny gallovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.

Na orálnu aplikáciu sú vhodné hlavne tablety, dražé alebo kapsuly s mastkovými a/alebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza, alebo kukuričný, alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.

Dávkovanie účinnej látky sa môže meniť vždy podľa spôsobu poskytovania, veku a hmotnosti pacienta, typu a ťažkosti ošetrovaného ochorenia a podľa podobných faktorov. Denná dávka je 0,5 až 1000 mg, výhodne 50 až 200 mg, pričom dávka sa môže podávať ako jednorazová dávka alebo sa môže rozdeliť na dve alebo viac dávok za deň.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ uvedený význam, cyklizuje reaktívnymi derivátmi kyseliny oxalovej a prípadne sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

R⁴' - X, v ktorom

X znamená atóm halogénu, tozylát, mezylát alebo triftalát a

R⁴’ má význam uvedený pre substituent R⁴ s výnimkou vodíkového atómu, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca (III)

(III), v ktorom majú R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R^s uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

R¹-X na zlúčeninu vzorca (I) a pokiaľ je treba, tak sa esterová skupina zmydelní alebo sa kyselinová skupina esterifikuje alebo amiduje, alebo sa nitroskupina redukuje na aminoskupinu alebo sa aminoskupina alkyluje, alebo acyluje, alebo sa aminoskupina vymení za halogén alebo kyanoskupinu, alebo sa aminoskupina nechá reagovať s 2-azabutadiénom vzorca (IV)

U a V znamenajú odštiepiteľné skupiny,

R¹¹ znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a R¹² znamená vodíkový atóm alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle na imidazolový derivát, alebo sa oddelia izoméry, alebo sa tvoria soli.

Cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca (II) reaktívnym derivátom kyseliny oxalovej sa vykonáva jednostupňovo alebo tiež dvojstupňovo. Ako výhodný možno uvažovať dvojstupňový postup, pri ktorom sa nechá reagovať diamín s derivátom kyseliny oxalovej ako je napríklad polochlorid esteru kyseliny oxalovej, v polárnych rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid alebo cyklické, alebo acyklické étery, alebo halogénované uhľovodíky, ako tetrahydrofurán, dietyléter alebo metylénchlorid, za prítomnosti bázy, ako sú organické amíny, napríklad trietylamín, pyridín, Hunigove bázy alebo dietylaminopyridín. Nasledujúca cyklizácia sa môže vykonávať bázický alebo tiež kyslo, výhodne ale v kyslom prostredí, pričom k rozpúšťadlu sa môže pridať alkohol.

Zavádzanie substituentov R¹ a R⁴ sa vykonáva pomocou bežných alkylačných metód tak, že sa chinoxalíndion nechá reagovať so zlúčeninou vzorca R¹ - X alebo R⁴' - X, v ktorých znamená X halogén, tozylát, mezylát alebo obzvlášť triftalát, pri prítomnosti bázy, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote v aprotických rozpúšťadlách. Anión sa môže tiež vyrobiť pred tým, ako sa pridá zlúčenina vzorca R¹ - X alebo R⁴' - X. Ako bázy sú vhodné napríklad zlúčeniny alkalických kovov, ako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, alkoholáty alkalických kovov a obzvlášť kovové hydridy, ako je hydrid sodný. Eventuálne sa môžu alkalické zlúčeniny nechať reagovať za podmienok prenosu fáz. Keď sa získajú zmesi zlúčenín so substituentom R¹, pripadne R⁴, tak sa tieto zvyčajnými postupmi rozdelia.

Ako rozpúšťadlá vhodné na reakciu je možno uviesť aprotické poláme rozpúšťadlá, ako je napríklad dimetylformamid alebo N-metylpyrrolidón, ale tiež cyklické étery, ako je napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán. Keď sa pri variante b) spôsobu nechá prebehnúť reakcia s 2 mol zlúčeniny R¹ - X za inak analogických reakčných podmienok, zavedú sa súčasne substítuenty R¹ a R⁴.

Pripadne nasledujúce zmydelnenie esterovej skupiny môže prebiehať bázický alebo výhodne kyslo tak, že sa hydrolyzuje pri zvýšenej teplote až k teplote varu reakčná zmes za prítomnosti kyselín, ako je vyššie koncentrovaná kyselina chlorovodíková v rozpúšťadlách, ako je napríklad kyselina trifluóroctová alebo alkoholy. Estery kyseliny fosfónovej sa výhodne hydrolyzujú zahriatím s vyššie koncentrovanými vodnými kyselinami, ako je napríklad koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo spracovaním s trimetylsilylbromidom a nasledujúcim spracovaním s vodou.

Esterifikácia karboxylovej kyseliny alebo fosfónovej kyseliny sa vykonáva známym spôsobom pomocou zodpovedajúcich alkoholov v kyseline alebo za prítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Ako aktivované deriváty kyselín prichádzajú napríklad do úvahy chloridy, imidazolidy alebo anhydridy kyselín. Pri fosfónových kyselinách je možná reakcia s ortoestermi zodpovedajúcich alkoholov. K esteru vedie tiež reakcia s adičným produktom dicyklohexylkarbodiimidu a zodpovedajúcim alkoholom. Metylester sa môže získať reakciou s diazometánom.

Amidácia sa vykonáva na voľných kyselinách alebo na ich reaktívnych derivátoch, ako sú napríklad chloridy kyselín, zmesové anhydridy, imidazolidy alebo azidy, reakciou so zodpovedajúcimi amínmi pri teplote miestnosti.

Redukcia nitroskupiny na aminoskupinu sa vykonáva katalytický v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri teplote zvýšenej za tlaku pod vodíkovou atmosférou. Ako katalyzátory sú vhodné kovy, ako je napríklad Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina, prípadne na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže známym spôsobom použiť amóniumformiát. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne pri prítomnosti solí ťažkých kovov. Môže byť výhodné zaviesť pred redukciou esterovú skupinu.

Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, môže sa alkylovať pomocou známych metód, napríklad pri použití alkylhalogenidov. Možná je tiež reduktívna aminácia pomocou aldehydu a redukčného činidla, ako je napríklad nátriumbórhydrid. Acylácia sa vykonáva pomocou známych metód. Napríklad sa reakcia vykonáva vo vodnom prostredí za prítomnosti báze so zodpovedajúcimi anhydridmi kyselín alebo halogenidmi kyselín.

Zavádzanie kyanoskupiny sa môže vykonávať pomocou Sandmeyerovej reakcie; napríklad sa môžu nechať reagovať diazóniové soli, intermediáme vytvorené z aminozlúčenín s nitrilmi, s kyanidmi za prítomnosti kyanidu meďnatého alebo s kyanidom nikelnatodraselným.

SK 281518 Β6

Zavádzanie halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód cez aminoskupinu, môže prebiehať v nevodnom alebo vodnom prostredí. Napríklad podľa Sandmeyera sa vykonáva vo vodnom prostredí tak, že sa diazóniové soli, intermediáme vytvorené s dusitanmi, nechajú reagovať s chloridom meďným alebo bromidom meďným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej, alebo s jodidom draselným. V nevodnom prostredí sa vykonáva známym spôsobom reakcia hydrochloridu s i-amylnitritom a napríklad metylénjodidom alebo bromoformom v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid. Zavádzanie fluóru sa vykonáva napríklad Balz-Schiemanovou reakciou diazoniumtetrafluórborátu.

Reakcia aminoskupiny s 2-azabutadiénom všeobecného vzorca IV na imidazolové deriváty sa vykonáva za prítomnosti kyselín pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C. Odštiepiteľné skupiny U a V môžu byť rovnaké alebo rôzne; obzvlášť vhodné sú dialkylamíny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako je napríklad dimetylamín, dietylamín a dipropylamín a cyklické aminy, ako je napríklad pyrrolidín. Reakcia sa napríklad vykonáva tak, že sa najskôr mieša aminoderivát a azadién v organickej kyseline, ako je napríklad kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina propiónová alebo kyselina trifluóroctová a potom sa reakčná zmes zahreje až k varu (až asi 120 °C).

Kyseliny môžu slúžiť súčasne ako reakčný prostriedok a rovnako ako rozpúšťadlo. Môžu sa ale tiež pridávať rozpúšťadlá, ako sú napríklad alkoholy, étery, ketóny, estery, ako je etylester kyseliny octovej, uhľovodíky, ako je toluén, alebo halogénové uhľovodíky, ako je tetrachlórmetán.

Množstvo kyseliny sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, používa sa však v prebytku. Výhodne sa volí trojnásobný až desaťnásobný prebytok kyseliny, vzťahujúc na amin a azadién.

Zmesi izomérov sa môžu rozdeliť pomocou zvyčajných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo prevedenie na diastereoméry, napríklad tvorbou solí alebo na enantioméry, prípadne E/Z izoméry.

Výroba solí sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zmieša sa ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom zlúčeniny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ktorá je prípadne v roztoku a vytvorená zrazenina sa oddelí alebo sa roztok spracuje zvyčajnými spôsobmi.

Pokiaľ nie je opísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny alebo tu opísanými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu napríklad pripraviť tak, že sa vyrobia 2,4-dinitroarylamíny podľa metódy Sangera tým, že sa o-halogén-nitroaromáty, výhodne o-fluór-nitroaromáty, ako je napríklad dinitrofluórbenzén, nechajú reagovať vo vodnom roztoku s derivátmi aminokyselín za prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný, pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplote varu pod spätným chladičom a potom sa redukujú. Táto reakcia sa dá preniesť tiež na iné substituované 2-nitrohalogénzlúčeniny. Diarylaminzlúčeniny sa dajú získať tiež Ullmannovou reakciou z dinitrochlórbenzénu s aromatickým aminom. Na túto reakciu sa používajú vysoko vriace rozpúšťadlá, ako je napríklad dimetylformamid alebo collidín a pevný uhličitan draselný a práškovitá meď ako báza. Je tiež možné vyrobiť zodpovedajúce o-nitroanilíny alkyláciou alebo pomocou substituovaných aldehydov reduktívnou alkyláciou. Nasledujúca redukcia o-nitroskupiny sa vykonáva za prítomnosti viac nitroskupín selektívne sírnikom sodným za prítomnosti amoniaku, ako i chloridu amónneho, v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty. V niektorých prípadoch je výhodne vykonávať reakciu s estermi a v poslednom kroku tieto hydrolyzovať.

Delenie enantiomérov je možné vykonávať v konečnom stupni alebo v medzistupňoch pomocou opticky aktívnych pomocných báz, ako je napríklad brucín alebo 1-fenetylamín, alebo ale tiež pomocou chromatografie cez opticky aktívne nosné materiály. Enantioméry sa môžu ale tiež vyrobiť synteticky reakciou zodpovedajúcich opticky aktívnych aminokyselín so zodpovedajúcimi fluómitroaromátmi metódou podľa Sangera a ďalším spracovaním aminonitroaromátov, ako je uvedené.

Ďalej uvedené príklady uskutočnenia spôsob podľa predloženého vynálezu bližšie objasňujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -ylmetyl)-benzoovej a metylester kyseliny 3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -ylmety l)-benzoovej

1,03 g (5 mM) 6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalínu sa predloží pod dusíkovú atmosféru a pri zamedzení prístupu vlhkosti v 50 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti. V troch porciách sa k vsádzke pridá 330 mg (11 mM) hydridu sodného (80 %) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa k vsádzke prikvapká 1,26 g (5,5 mM) metylesteru kyseliny 3-brómmetylbenzoovej v 5 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 3,5 hodiny. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí do zmesi vody a etylesteru kyseliny octovej, okýslenej kyselinou octovou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán/etylalkohol = = 95 : 5. Získa sa takto okrem 211 mg metylesteru kyseliny

3-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -ylmetyl)-benzoovej, ktorý sa ďalej nečistí, 222 mg metylesteru kyseliny 3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-metyl)-benzoovej s teplotou topenia 265 až 267 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

Metylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-benzoovej s teplotou topenia 308 až314°C, metylester kyseliny 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-benzoovej s teplotou topenia vyššou ako 300 ’C, etylester kyseliny 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-benzoovej s teplotou topenia 279 °C/ /283 až 284 ’C, etylester kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-benzoovej (bez ďalšieho čistenia sa ďalej spracováva) l-(3-metoxykarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalín-2,3-(1H, 4H)-dion s teplotou topenia 258 až 265 °C (rozklad), l-(3-etoxykarbonylpropyl)-6-nitrochinoxalín-2,3-(lH, 4H)-dion s teplotou topenia 215 až 217 ’C, l-(3-etoxykarbonylpropyl)-7-nitrochinoxalín-2,3-(lH, 4H)-dion s teplotou topenia 215 až 217 °C,

SK 281518 Β6 dietylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-fenylfosfónovej s teplotou topenia 114 °C/129 až 131 °C, dietylester kyseliny 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-fenylfosfónovej (bez čistenia sa ďalej spracováva) dietylester kyseliny 3-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl)-l-propén-l-fosfónovej, dietylester kyseliny 3-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y lmetyl)-1 -propín-1 -fosfóno vej, dietylester kyseliny 3-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-propán-l -fosfónovej, tere.-butylester kyseliny l-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,-

3.4- tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánkarboxylove.j

Príklad 2

Pri dvojitej dávke metyl-3-brómmetylbenzoátu a inak úplnom uskutočnení reakcie, ako je opísané v príklade 1, sa dá okrem toho izolovať 503 mg kyseliny 3-[4-(3-metoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1-y 1-metyl]-benzoovej s teplotou topenia 238 až 240 °C.

Analogicky sa vyrobí:

Metylester kyseliny 4-[4-(4-metoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-ylmetyl]-benzoovej s teplotou topenia 225 až 227 °C, etylester kyseliny 2-[4-(2-etoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín- l-ylmetyl]-benzoovej s teplotou topenia 230 až 234 °C,

1.4- bis-(3-metoxykarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalín-2,3-(1 H,4H)-dion s teplotou topenia 181 až 183 °C.

Príklad 3

A) Etylester kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)aminobenzoovej

1,01 g (5 mM) l-chlór-2,4-dinitrobenzénu, 1,01 g (6 mM) etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej, 13 mg (0,2 mM) práškovej medi a 961 mg (7 mM) uhličitanu draselného (práškového) sa mieša počas 25 minút pri teplote kúpeľa 180 °C pod argónovou atmosférou a so zamedzením prístupu vlhkosti.

Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie do vody, zalkalizuje sa amoniakom a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi cyklohexán/etylacetát = 8 : 2 a získa sa takto 768 mg etylesteru kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoovej s teplotou topenia 99 až 102 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

etylester kyseliny 3-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoovej s teplotou topenia 108 až 110 °C, etylester kyseliny 3-(2,4-dinitrofenyl)aminofenylfosfónovej (ďalej sa spracováva bez ďalšieho čistenia), etylester kyseliny 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoovej (ďalej sa spracováva bez ďalšieho čistenia).

B) Etylester kyseliny 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoovej

566 mg (1,7 mM) etylesteru kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoovej, 761 mg (12,2 mM) chloridu amón neho, 0,68 ml koncentrovaného amoniaku, 154 ml etylalkoholu a 6 ml destilovanej vody sa spoločne predloží pri vnútornej teplote 78 °C (teplota kúpeľa 90 °C). V troch porciách sa pridá 1,27 g (5,68 mM) sírniku sodného (35 %) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vsádzka sa pri teplote miestnosti odsaje a najprv sa premyje vodou a potom dietyléterom. Získa sa takto 535 mg etylesteru kyseliny 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoovej (ďalej sa spracováva bez ďalšieho čistenia).

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

etylester kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoovej s teplotou topenia 145- 150 °C, etylester kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenyl-fosfónovej s teplotou topenia 160- 163 °C,

C) Etylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tctrahydrochinoxalin-1 -yl)-benzoovej

582 mg (2,3 mM) etylesteru kyseliny 4-(2-amino-4-nitrofenylaminoj-benzoovej sa predloží so 488 mg (4,8 mM) trietylamínu do 27 ml vysušeného tetrahydrofuránu pri teplote kúpeľa 4 °C pod argónovou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti. K vsádzke sa prikvapká roztok 659 mg (4,8 mM) etylesterchloridu kyseliny oxalovej a 8 ml vysušeného tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,2 ml trietylamínu a 0,1 ml etylesterchloridu kyseliny oxalovej a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej a organická fáza sa zahustí. Takto získaný zvyšok sa v 25 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etylalkoholu varí počas 2 hodín pod spätným chladičom. Vyzrážaný produkt sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 220 mg etylesteru kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-benzoovej (ďalej sa spracováva bez čistenia).

Analogickým postupom sa vyrobí:

Etylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-benzoovej s teplotou topenia 258 až 263 °C, etylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-feny lfosfóno vej.

Príklad 4

A) Kyselina 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoová

1,37 g (10 mM) kyseliny 2-aminobenzoovej a 2 g (18,7 mM) uhličitanu sodného v 40 ml vody sa pri teplote kúpeľa 40 °C za silného miešania zmieša s 1,86 g (10 mM)

2,4-dinitrobenzénu a mieša sa počas 2 hodín. Vsádzka sa potom zriedi asi 400 ml vody a vyzráža sa 4 N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 2,8 g kyseliny 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoovej s teplotou topenia 266 až 270 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

Kyselina 3-(2,4-dinitrofenylamino)-propiónová s teplotou topenia 134 až 137 °C, kyselina 4-(2,4-dinitrofenylamino)-fenylfosfónová s teplotou topenia 271 až 272 °C (rozklad), kyselina 2-(2,4-dinitrofenylamino)-fenylfosfónová (ďalej sa spracováva bez čistenia), kyselina (2,4-dinitrofenylamino)-metánfosfónová s teplotou topenia 225 až 227 °C, kyselina 2-(2,4-dinitrofenylamino)-etánfosfónová (ďalej sa spracováva bez čistenia), kyselina 3 -(2,4-dinitrofeny lamino)-fenyl fosfónová, kyselina (2-nitro-l -naftyiaminoj-metánfosfónová, kyselina (l-nitro-2-naftylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-1 -naftylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(1 -nitro-2-naftylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina (2-nitro-4-trifluórmetyl-fcnylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2,4-dinitrofenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 3-(2,4-dinitrofenylamino)-propán-1 -fosfónová, kyselina 4-(2,4-dinitrofenylamino)-bután-1 -fosfónová, kyselina (2-nitro-4-fluórfenylamino)-metánfosfónová, kyselina (2-nitro-4-chlórfenylamino)-metánfosfónová, kyselina (2-nitro-4-brómfenylammo)-metánfosfónová, kyselina (2-nitro-4-metylfenylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-fluórfenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-chlórfenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-brómfenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-metylfenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -fenyl-1 -(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -metyl-1 -(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1-fosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-trifluórmety l-fenylamino)-hexán-1 -fosfónová, kyselina 1 -mety l-2-(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylammo)-etán-1-fosfónová, kyselina 2-(2-nitro-4-trifluónnetyl-fenylamino)-propán-l-fosfónová, kyselina 1 -metyl-2-(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-propán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-cyklopropán-1-fosfónová, kyselina (+)-1 -(2-mtro-4-trifluónnetyl-fenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina (-)-l-(2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-l-fosfónová,

P,P-dimetyl-(2,4-dinitrofenylamino)-metán-fosfmoxid, kyselina P-metyl-(2,4-dinitrofenylamino)-metánfosfínová, kyselina 1 -[5-(imidazol-1 -yl)-2,4-dinitrofenylamino]-metylfosfónová, kyselina 1 -[5-(imidazol-1 -yl)-2,4-mtro-4-trifluórmetylfenylamino] -metylfosfónová.

B) Kyselina l-[5-(imidazol-l-yl)-2,4-dinitrofenylamino]-etán-1 -fosfónová

600 mg 5-fluór-2,2-dinitrofluórbenzénu sa pri teplote 40 °C predloží do 30 ml vody a 10 etylalkoholu a zmieša sa po kvapkách s roztokom 376 mg racemickej kyseliny aminoetylfosfónovej v 10 ml vody a 600 mg uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodín a po oddestilovaní etylalkoholu sa extrahuje proti kyseline octovej. Vodná fáza sa zmieša s 200 mg imidazolu a zahrieva sa počas 2 hodín na teplotu 11 °C. Potom sa pridá ďalších 200 mg imidazolu a znovu sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 110 °C. Ďalej sa zmes okyslí 4 N kyselinou chlorovodíkovou, odfiltrujú sa nerozpustné súčasti a filtrát sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Vodná fáza sa zahustí a prevarí sa s etylalkoholom. Etanolový extrakt a zahusti a chromatografuje sa na silikagéli pri použití zmesi metylalkohol/butylalkohol/voda/amoniak = 75 : 25 : 17 : 3. Získa sa takto 300 mg kyseliny l-[5-(imidazol-l-yl)-2,4-dinitrofeny lamíno]-etán-1 -fosfóno vej.

C) Kyselina 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoová

1,80 g (6 mM) kyseliny 2-(2,4-dinitrofenylamino)-benzoovej, 2,66 g (42,6 mM) chloridu amonného, 2,4 ml koncentrovaného amoniaku, 52 ml etylalkoholu a 21 ml destilovanej vody sa predloží pri vnútornej teplote 78 °C (teplota kúpeľa 90 °C). V troch dávkach sa pridá 4,44 g (20 mM) sírniku sodného (35 %) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vsádzka sa potom pri teplote miestnosti odsaje a postupne sa premyje vodou a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Vodná fáza sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkov a odsaje sa. Získa sa takto 1,1 g kyseliny 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoovej (spracováva sa bez čistenia).

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

Kyselina 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propiónová, kyselina 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenylfosfónová, kyselina 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenylfosfónová, kyselina (2-amino-4-nitrofenylamino)-metylfosfónová, kyselina (2-amino-4-nitrofenylamino)-etylfosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-nitrofenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propán-1 -fosfónová, kyselina 4-(2-amino-4-nitrofeny lamino)-bután-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-cykloproj pán-1-fosfónová,

P,P-dimetyl-(2-amino-4-nitrofenylamino)-metánfosfínoxid, kyselina P-metyl-(2-amino-4-nitrofenylamino)-metánfosfínová, kyselina 1 -[5-(imidazol-1 -yl)-2-amino-4-nitrofenylaminoj-metylfosfónová.

D) Kyselina (2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-metánfosfónová

894 mg kyseliny (2-nitro-4-trifluórmetyl-fenylammo)-metánfosfónovej sa v 180 ml etylalkoholu zmieša s 3 g Raneyovho niklu a počas 3 hodín sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku vodíka. Zo vsádzky sa potom odsaje katalyzátor a filtrát sa zahustí. Produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v stupni E).

V zásade analogickým spôsobom sa vyrobí:

Kyselina 1 -(2-amino-1 -naftylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina l-(l-amino-2-naftylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-amino-1 -naftyiaminoj-metánfosfónová, kyselina l-(l-amino-2-naftylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-metán-1 -fosfónová, kyselina (2-amino-4-metylfenylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-metylfenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -fenyl-1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-metánfosfónová, kyselina 1 -metyl-1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1-fosfónová, kyselina 1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-hexán-1 7

SK 281518 Β6

-fosfónová, kyselina 1 -metyl-2-(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1 -fosfónová, kyselina 2-(2-amino-4-trifluórmety 1-fenylamino)-propán-1 -fosfónová, kyselina 1 -metyl-2-(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-propán-l-fosfónová, kyselina (+)-1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1-fosfónová, kyselina (-)-1 -(2-amino-4-trifluórmetyl-fenylamino)-etán-1-fosfónová, kyselina (4-chlór-2-aminofenylamino)-metánfosfónová, kyselina l-(4-chlór-2-aminofenylamino)-etán-l-fosfónová, kyselina (4-fluór-2-aminofenylamino)-metánfosfónová, kyselina [5-(imidazol-l-yl)-4-trifluórmetyl-2-aminofenylaminoj-metylfosfónová, kyselina l-(4-fluór-2-aminofenylamino)-etán-l-fosfónová.

E) Kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-propiónová

211 mg (0,9 mM) kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propiónovej sa predloží s 200 mg (2 mM) trietylamínu do 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu pri teplote kúpeľa 4 °C pod argónovou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti. K vsádzke sa prikvapká roztok 270 mg (2 mM) etylesterchloridu kyseliny oxalovej a 5 ml vysušeného tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ešte 0,05 ml trietylamínu a 0,05 ml etylesterchloridu kyseliny oxalovej a mieša sa ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, načo sa organická fáza zahustí. Tento zvyšok sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a varí sa počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C pod spätným chladičom. Vsádzka sa potom zahustí, vyberie sa do malého množstva vody a zahustí sa. Získa sa takto 120 mg kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-propiónovej s teplotou topenia 148 až 156 °C (rozklad).

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-benzoová s teplotou topenia > 255 °C, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-fenylfosfónová s teplotou topenia > 252 °C, kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-fenylfosfónová s teplotou topenia >310 °C, kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalm-1 -yl)-metánfosfónová s teplotou topenia 180 až 200 °C (rozklad), kyselina 2-(6-nitro-2,3 -dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etánfosfónová s teplotou topenia 304 až 308 °C (rozklad), kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalín-4-yl)-metánfosfónová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalm-4-yl)-etán-1 -fosfónová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalín-1 -yl)-metánfosfónová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalín- l-yl)-etán-1 -fosfónová, kyselina (6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónová s teplotou topenia 202 °C, kyselina l-(6-trifhiórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etánfosfónová s teplotou topenia 274 °C, kyselina 1 -(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etán-l -fosfónová s teplotou topenia 297 až 300 °C (rozklad), kyselina 3-(6-mtro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-propán-l-fosfónová s teplotou topenia 200 °C (za vypenenia), kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalln-l-yl)-bután-l-fosfónová s teplotou topenia 285 až 287 °C, kyselina (6-fluór-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónová, kyselina (6-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónová, kyselina (6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónová, kyselina (6-metyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-metánfosfóno vá, kyselina l-(6-fluór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etán-l-fosfónová s teplotou topenia 259 °C, kyselina l-(6-chlór-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etán-1 -fosfónová, kyselina l-(6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1 -y l)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(6-mety 1-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(6-trifluórmetyl-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalm-l-yl)-l-fenyl-metán-l-fosfónová s teplotou topenia 245 °C, kyselina l-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y 1)-1 -metyl-etán-fosfónová, kyselina 1 -(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-hexán-1 -fosfónová, kyselina l-metyl-2-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etán-1 -fosfónová, kyselina 2-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-propán-l -fosfónová, kyselina l-metyl-2-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal ín-1 -y l)-propán-1 -fosfónová, kyselina 1 -(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-cyklopropán-1 -fosfónová, kyselina (+)-l-(6-trifluórmctyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etán-l-fosfónová [a²⁰ ₅₄₆] = +7,4° (c = = 0,505; H₂O), kyselina (-)-1 -(6-trifluórmety 1-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-etán-l-fosfónová [a²⁰546] ⁼ -5,9° (c = = 0,510; H₂O), kyselina P-metyl-(6-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-metánfosfínová s teplotou topenia 320 až 325 °C (rozklad), (P,P-dimetyl)-(6-mtro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfínoxid s teplotou topenia 325 až 330 °C (rozklad), kyselina [6-nitro-7-(imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metylfosfónová, kyselina [6-trifluórmetyl-7-(imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l ,2,-

3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metylfosfónová.

Príklad 5

Kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y 1-mety l)-benzoová

211 mg (0,6 mM) metylesteru kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoovej sa predloží do 4 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej, zmieša sa s 4 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Vsádzka sa po ochladení na teplotu miestnosti zriedi vodou a odsaje sa.

SK 281518 Β6

Filtračný koláč sa premyje vodou a etylalkoholom a vysuší sa. Získa sa takto kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia >330 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

kyselina 3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia> 330 °C, kyselina 3-[4-(3-karboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia 298 až 300 °C, kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia 329 až 334 °C, kyselina 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia 328 až 330 °C, kyselina 2-[4-(2-karboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia >300°C, kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia >310 °C, kyselina 4-(7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia 320 až 324 °C, kyselina 4-(4-karboxymetylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,-

3.4- tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-benzoová s teplotou topenia > 310 °C, kyselina 4-{6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-benzoová s teplotou topenia > 345 °C, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-benzoová s teplotou topenia > 250 °C, l-(3-karboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalín-2,3-(lH,4H)-dion s teplotou topenia 242 až 243 °C,

1.4- bis-(3 -karboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalín-2,3 -(lH,4H)-dion s teplotou topenia 241 až 247 °C, l-(3-karboxypropyl)-6-nitrochinoxalín-2,3-(ÍH,4H)-dion s teplotou topenia 230 až 232 °C,

-(3-karboxypropyl)-7-nitrochinoxalín-2,3-( 1 H,4H)-dion s teplotou topenia 325 až 327 °C (rozklad), kyselina l-(6-trifluór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-octová s teplotou topenia 320 °C.

Príklad 6

Kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-metyl)-fenylfosfónová

582 g (1,4 mM) etylesteru kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochmoxalín-l-yl-metyl)-fenylfosfónovej sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín so 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení sa vsádzka zmieša s vodou a odsaje sa. Filtračný koláč sa potom vysuší a získa sa 53 mg kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrachinoxalín-l-yl-metyl)-fenylfosfónovej s teplotou topenia 253 až 265 °C (rozklad).

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

kyselina 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-fenylfosfónová s teplotou topenia > 250 °C, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl)-fenylfosfónová s teplotou topenia 304 až 307 °C (rozklad), kyselina 3-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-1 -propín-1 -fosfinová, kyselina 3-(6-trifluórmctyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y 1)-1 -propén-1 -fosflnová.

Príklad 7

Monoetylester a dietylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónovej

K 300 mg kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej v 5 ml absolútneho dimetylformamidu sa pri teplote -15 °C prikvapká 0,29 ml tionylchloridu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 20 minút pri teplote kúpeľa 4 °C, načo sa pridá 0,35 ml (276 mg) etylalkoholu a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi toluén/ľadová kyselina octová/voda = 10 : 10 : 1. Získa sa najprv dietylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej s teplotou topenia 220 až 260 °C a potom monoetylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej s teplotou topenia 197 °C, pričom dietylester sa získa v množstve 100 mg a monoetylester v množstve 36 mg.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

Μοηο-Ν,Ν-dimetylamid kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,-

3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónovej, bis-N,N-dimetylamid kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej.

Príklad 8

Kyselina l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónová

300 mg kyseliny l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahyďrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej sa rozpustí v 60 ml metylalkoholu a pod dusíkovou atmosférou sa postupne pridá 50 mg Pd/C (10 %), 300 mg amóniumformiátu a 18 ml vody a reakčná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny na teplotu 80 °C. Po ochladení sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí a získaný zvyšok sa mrazovo vysuší. Získa sa takto 200 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej vo forme bielej pevnej látky.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

kyselina 1 -(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etánfosfónová.

Príklad 9

Kyselina l-[6-(4-karbetoxy-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,-

3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl]-metánfosfónová

200 mg l,4-bis-dimetylamino-3-karbetoxy-2-azabutadiénu-1,4 sa za stáleho chladenia zmieša s 3 ml ľadovej kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa k vsádzke pridá 180 mg kyseliny 1 -(6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónovej, rozpustených v 3 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahrieva počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Po zahustení sa získa 50 mg kyseliny l-[6-(4-karbetoxyimidazol-1 -yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1-yljmetánfosfónovej vo forme olejovitej kvapaliny.

SK 281518 Β6

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

Príklad 12 kyselina l-[6-(4-kyano-5-metyl-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl] -metánfosfónová.

Príklad 10

Kyselina l-[6-jód-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl]-metánfosfónová

180 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochmoxalín-l-yl)-metánfosfónovej sa nakvapká do 10 ml 25 % kyseliny sírovej. Po päťminútovom miešaní sa vytvorí suspenzia soli, ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa k nej roztok 60 mg dusitanu sodného v 2 ml vody. Po pätnásťminútovom miešaní pri teplote 0 °C je reakčná zmes prakticky rozpustená a prikvapká sa k nej roztok 180 mg jodidu draselného v 2 ml vody. Ľadový kúpeľ sa odstráni a vsádzka sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C. Ochladená reakčná zmes sa potom zneutralizuje koncentrovaným roztokom amoniaku a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa prevarí s etylalkoholom a malým množstvom vody, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí. Po chromatografii na silanizovanom silikagéli s použitím zmesi voda/metylalkohol = 4 : 1 sa získa 40 mg kyseliny l-[6-jód-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -ylj-metánfosfónovej s teplotou topenia 295 až 297 °C.

Analogickým, prípadne z literatúry známym spôsobom sa vyrobí:

kyselina l-[6-jód-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl]-etán-1 -fosfónová, kyselina l-[6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl]-etán-1 -fosfónová, kyselina l-[6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl]-metánfbsfónová, kyselina l-[6-kyano-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl]-metánfosfónová.

Príkladll

Kyselina 6-j ód-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-metánfosfónová

100 mg kyseliny 6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metánfosfónovej sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, načo sa odparí do sucha.

Získaný hydrochlorid sa dobre usuší, predloží sa do 10 ml dimetylformamidu a postupne sa zmieša so 4 ml metylénjodidu a 0,6 ml izoamylonitrilu. Po dvoch hodinách na kúpeli s teplotou 80 °C sa všetko prevedie do roztoku. Zmes sa vo vákuu na guľôčkovej kolóne odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silanizovanom silikagéli 60 (reverzná fáza) pri použití zmesi voda/metylalkohol = 4:1 ako pohyblivá fáza. Získa sa takto 20 mg kyseliny 6-jód-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metánfosfónovej s teplotou topenia 295 až 297 °C.

Analogickým spôsobom sa vyrobí:

kyselina 6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metánfosfónová, kyselina l-(6-jód-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-etánfosfónová, kyselina l-(6-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-etánfosfónová.

100 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-metánfosfónovej sa rozpustí v 20 ml vody a hodnota pH sa pomocou nasýteného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 9,5. K tejto zmesi sa pridá 0,2 ml anhydridu kyseliny octovej, mieša sa počas jednej hodiny a zahustí sa. Získaný zvyšok sa rozpustí v pokiaľ možno malom množstve vody, nanesie sa na ionex (IR120, silne kyslý) a eluuje sa vodou. Zodpovedajúca frakcia sa zhromaždí, zahustí a vysuší. Získa sa takto 110 mg kyseliny 1-(6-acetylamino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxa-lín-1 -yl)-metánfosfónovej s teplotou topenia 120 °C.

Claims

1. Deriváty chinoxalínu všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, substituovanú R², -(CH2)„-arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá je v arylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R², alebo -(CH2)_n-hetarylovú skupinu, ktorá je v hetarylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R²,

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami, substituovanú R², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, substituovanú R², -(ČH2)n-arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá je v arylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R², alebo -(CH2)_n-hetarylovú skupinu, ktorá je v hetarylovom alebo alkylovom zvyšku substituovaná R² a

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu NR’R¹⁰, skupinu NHCOR¹¹, skupinu SO₂R¹², cykloalkoxylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, skupinu COR¹³, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo imidazolovú skupinu, pripadne substituovanú kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo -COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo

R² znamená skupinu -CO-R³ alebo -PO-XY a R² je raz až dvakrát rovnaký alebo rôzny, n znamená číslo 0,1,2,3, 4 alebo 5,

R’ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo síry,

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,

R¹³ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlikovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR’R¹⁰, ako i ich izoméry alebo soli.

pričom pokiaľ R⁴ znamená vodíkový atóm, a R’znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú R² = = -COR³, nemôžu byť R , R⁶, R⁷, a/alebo R⁸, vodíkový atóm, nitroskupina, atóm halogénu, alebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami

2. Deriváty chinoxalínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú metylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-mety l)-benzoovej, l-(3-etoxykarbonyl-propyl-6-nitrochinoxalín)-2,3-(lH,4H)-dion, dietylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-mety l)-feny lfosfónovej, etylester kyseliny 2-[4-(2-etoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl-metyl]-benzoovej, etylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-benzoo vej, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l-yl)-propiónovej, kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-l -yl)-metylfosfónová, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl-mety l)-fenylfosfónová, kyselina (6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónová, kyselina 1 -(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1 -yl)-etánfosfónová, kyselina (+)-l-(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etánfosfónová, kyselina (-)-1 -(6-trifluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etánfosfónová, kyselina l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-etán-1 -fosfóno vá, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalm-1 -yl)-bután-1 -fosfóno vá, kyselina 1 -(6-triíluórmetyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-fenyletán-1 -fosfónová, kyselina P-metyl-(6-nitro-2,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochi noxalín-l-ylj-metánfosfmová, (P,P-dimetyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -ylj-metánfosfinoxid, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-fenylfosfónová, kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónová, kyselina l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-metánfosfónová, kyselina 1 -[6-(karbetoxy-imidazol-1 -yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-metánfosfónová, kyselina l-(8-trifluórmetyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -yl)-octová, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-1 -y l)-propán-1 -fosfónov.

3. Liečivo obsahujúce zlúčeniny podľa nárokov 1 a 2.

4. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 na výrobu liečiv.

5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R¹, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ uvedený význam, cyklizuje reaktívnymi derivátmi kyseliny oxalovej a prípadne sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

R⁴' - X, v ktorom

X znamená atóm halogénu, tozylát, mezylát alebo triftalát a

R⁴' má význam uvedený pre substituent R⁴ s výnimkou vodíkového atómu, s alebo sa ;

b) zlúčenina všeobecného vzorca (III) *

reagovať so zlúčeninou vzorca

R¹-X na zlúčeninu vzorca (I) a pokiaľ je treba, tak sa esterová skupina zmydelní alebo sa kyselinová skupina esterifikuje alebo amiduje, alebo sa nitroskupina redukuje na aminoskupinu alebo sa aminoskupina alkyluje alebo acyluje alebo sa aminoskupina vymení za halogén alebo kyanoskupinu, alebo sa aminoskupina nechá reagovať s 2-azabutadiénom vzorca (IV) v ktorom

U a V znamenajú odštiepiteľné skupiny, najmä dialkylamínové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, vý11 hodne dietylamínovú a dipropylamfnovú skupinu a cyklické amínové skupiny, obzvlášť pyrolidínovú skupinu R¹¹ znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a R¹² znamená vodíkový atóm alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle na imidazolový derivát, alebo sa oddelia izoméry, alebo sa tvoria soli.

6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a 2 v kombinácii s L-DOPA a/alebo antagonistmi L-DOPA a/alebo benzérazidom.