JP2001253892A - ６−スルファモイル−３−キノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

６−スルファモイル−３−キノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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JP2001253892A JP2001030597A JP2001030597A JP2001253892A JP 2001253892 A JP2001253892 A JP 2001253892A JP 2001030597 A JP2001030597 A JP 2001030597A JP 2001030597 A JP2001030597 A JP 2001030597A JP 2001253892 A JP2001253892 A JP 2001253892A
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Patrice Desos
パトリス・デゾ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 毒性のない、非ＮＭＤＡアンタゴニスト性を
有する６−スルファモイル−３−キノリルホスホン酸化
合物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２７】 〔式中、Ｘは、塩素若しくはフッ素原子又はトリフルオ
ロメチル基を表し、Ｒは、水素原子又は下記式： 【化２８】 （式中、Ｒ′は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニル基を表す）で示され
る基を表す〕で示される化合物、その異性体又は薬剤学
的に許容しうる塩基とのその付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新しい６−スルファモイル−３
−キノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこ
れらを含む組成物に関する。
【０００２】本発明は、特許EP 0,640,612に関しての選
択を構成する。特許明細書EP 0,640,612は、ＡＭＰＡ
（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソ
オキサゾール−プロピオン酸）／カイニン酸受容体の初
期活性化を阻止することにより、興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）の興奮性及び毒性効果に対抗できる化合物を記述し
ている。したがってこれらの有用性は、病理現象、特に
興奮性アミノ酸への神経伝達経路の過剰活性化に関連す
る神経毒性現象の阻害について認められている。しかし
出願人らは、これらの化合物の使用に関連する腎毒性の
重大な問題を、例えば６，７−ジクロロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸の場合に
見い出したが、更には同様に参照用の他の非ＮＭＤＡ
（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）アンタゴニスト、
例えば６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ〔ｆ〕
キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）についても
証明されている（Journal of Cerebral Blood Flow and
Metabolism, 1994, 14, 251-261）。
【０００３】驚くべきことに出願人らは、特許明細書EP
0,640,612に記載されていない小群の化合物が、強力な
非ＮＭＤＡアンタゴニスト性を持つだけでなく、付随す
る腎毒性が全くないことを発見した。よってこれらの化
合物は、新しく、かつこれらのアミノ酸に関係する神経
学的及び心理学的障害、例えば、脳血管障害のような変
性障害、脳性若しくは脊髄性外傷、てんかん、アルツハ
イマー病のような慢性神経変性疾患、精神分裂症、筋萎
縮性側索硬化症又はハンチントン舞踏病の急性治療、及
び更には慢性の治療用にも強力な治療薬である可能性が
ある。
【０００４】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１４】
【０００６】〔式中、Ｘは、塩素若しくはフッ素原子又
はトリフルオロメチル基を表し、Ｒは、水素原子又は下
記式：
【０００７】
【化１５】
【０００８】（式中、Ｒ′は、水素原子あるいは直鎖若
しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニル基を表
す）で示される基を表す〕で示される化合物、その異性
体及び薬剤学的に許容しうる塩基とのその付加塩に関す
る。
【０００９】薬剤学的に許容しうる塩基としては、何ら
限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに
言及することができる。
【００１０】本発明の好ましい化合物は、Ｒが、水素原
子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】更に詳細には、本発明は、（７−クロロ−
２−オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−
３−キノリル）ホスホン酸、（７−トリフルオロメチル
−２−オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ
−３−キノリル）ホスホン酸、（７−フルオロ−２−オ
キソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル）ホスホン酸である、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００１２】好ましい化合物の、異性体、更には薬剤学
的に許容しうる塩基との付加塩は、本発明の不可欠な一
部を形成する。
【００１３】本発明はまた、出発物質として式（II）：
【００１４】
【化１６】
【００１５】〔式中、Ｘは、式（Ｉ）と同義である〕で
示される化合物を使用すること、これを、例えばピリジ
ンのような塩基の存在下で、式（III）：
【００１６】
【化１７】
【００１７】で示される化合物と縮合することにより、
式（IV）：
【００１８】
【化１８】
【００１９】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成させること、これを、触媒量のピペリ
ジンの存在下で環化することにより、式（Ｖ）：
【００２０】
【化１９】
【００２１】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を得ること、これを、硝酸及び硫酸の混合物
で処理することにより、式（VI）：
【００２２】
【化２０】
【００２３】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成させること、これを、水素の存在下の
パラジウム担持炭素、又は希アルコール性媒体中の鉄を
用いて還元することにより、式（VII）：
【００２４】
【化２１】
【００２５】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を得ること、これを、対応するジアゾニウム
塩に変換後、ＣｕＣｌ2の存在下で二酸化硫黄を作用さ
せることにより、式（VIII）：
【００２６】
【化２２】
【００２７】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成させること、これを、水酸化アンモニ
ウム溶液の存在下に置くことにより、式（IX）：
【００２８】
【化２３】
【００２９】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を得ること、これを、アセトニトリル媒体中
で臭化トリメチルシランの存在下で脱保護することによ
り、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/
a）：
【００３０】
【化２４】
【００３１】〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成させること、これを、塩基性媒体中で
式（Ｘ）：
【００３２】
【化２５】
【００３３】〔式中、Ｒ′は、式（Ｉ）と同義である〕
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である、式（Ｉ/b）：
【００３４】
【化２６】
【００３５】〔式中、Ｘ及びＲ′は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を生成させてもよいこと、これら
式（Ｉ/a）及び（Ｉ/b）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
全体を構成するが、これらを従来の分離法により精製で
きること、所望であれば、薬剤学的に許容しうる塩基と
のその付加塩に変換すること、そして適宜、従来の分離
法によりその異性体に分離することを特徴とする、式
（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３６】本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の強力
なインヒビターであるため、非常に有用な薬理学的性質
を有しており、更にこれらは、ＮＭＤＡ受容体に影響を
及ぼさず、よってＮＭＤＡアンタゴニストについて報告
されるいずれの副作用も持たない（特に、これらは、幾
つかのＡＭＰＡ／非ＮＭＤＡアンタゴニストに関連する
腎毒性を持たない）ため、選択的である。よって、興奮
性アミノ酸への神経伝達経路の過剰活性化に関連する病
理現象のインヒビターとしてのこれらの化合物の使用
は、これらのアミノ酸に関係する神経学的及び心理学的
障害、例えば、脳血管障害のような変性障害、脳性若し
くは脊髄性外傷、てんかん、アルツハイマー病のような
慢性神経変性疾患、精神分裂症、筋萎縮性側索硬化症又
はハンチントン舞踏病の、急性治療、及び特に慢性治療
においてとりわけ高く評価されるであろう。
【００３７】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬
剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含むことを特徴と
する薬剤組成物に関する。
【００３８】本発明の薬剤組成物としては、特に、経
口、非経口、鼻内、経皮（per- or trans-cutaneou
s）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したも
の、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachet
s）、パケット（paquets）、ゼラチンカプセル剤、グロ
セット（glosettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤及び飲用又は注射用アンプル
に言及することができる。
【００３９】用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与
の経路、治療適応症の性質、又は併用療法により変化
し、そして２４時間あたり１回又は多回投与で５０mg〜
１gの範囲である。
【００４０】以下の実施例は、本発明を例証するもので
あり、本発明を何ら限定するものではない。
【００４１】実施例１：（７−クロロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）
ホスホン酸 工程Ａ：〔（５−クロロ−２−ホルミル−フェニルカル
バモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル ピリジン（３．７ml、４５．７mmol）を、無水トルエン
１７０ml中の２−アミノ−４−クロロ−ベンズアルデヒ
ド（６．１８g、３９．７mmol）の溶液に加え、続いて
反応混合物を３０℃未満の温度に維持しながら、無水ト
ルエン１５ml中のクロロカルボニルメチルホスホン酸ジ
エチルエステル（９．８g、４５．７mmol）の溶液を滴
下により加えた。添加終了後、混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を水で数回、及び次に１Ｎ ＨＣｌ
溶液、そして次に再度水で洗浄した。最後に混合物を飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過を行い、続いて溶媒を留去することにより、
目的の粗生成物を橙色の油状物の形で得た。この粗生成
物を次の工程に使用した。
【００４２】工程Ｂ：（７−クロロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチルエス
テル デーン−シュターク装置を取り付けた丸底フラスコで、
トルエン３００ml及びピペリジン０．３mlに溶解した工
程Ａで得られた化合物の全てを、激しく撹拌しながら４
時間還流した。このバッチが室温で結晶化するのを待
ち、得られた淡黄色の固体を濾過した。 融点：２１０〜２１３℃
【００４３】工程Ｃ：（７−クロロ−６−ニトロ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル 硝酸５５mlを、氷浴中で冷却した９６％硫酸５５mlの溶
液に滴下により加え、次に温度を５℃以下に維持しなが
ら（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル）ホスホン酸ジエチルエステル（１４．７g、
４６．６mmol）を少量ずつ加えた。添加終了後、撹拌を
１５分間続け、次に氷浴を取り外して、約１時間３０分
間かけて反応混合物を周囲温度にした。この溶液を氷中
に注ぎ入れ、沈殿物を撹拌することにより、濾過性固体
を得た。濾過を行い、続いて中性になるまで水で洗浄
し、真空で乾燥した。固体を還流エタノール２１０mlに
懸濁した；このバッチが冷却するのを待ち、乾燥後、濾
過することにより、標題化合物を得た。 融点：２５８〜２６２℃
【００４４】工程Ｄ：（６−アミノ−７−クロロ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル 工程Ｃで得られた化合物（７．０g、１９．４mmol）、
鉄粉（１０．８g、１９４mmol）及び塩化アンモニウム
（１０．４g、１９４mmol）の懸濁液を、メタノール２
７０mlと水９０mlとの混合物中で１時間還流しながら撹
拌した。懸濁液をセライトで熱濾過して、固体をメタノ
ールで数回濯いだ。濾液を蒸発乾固して、残渣を水に懸
濁した。固体を濾過し、水で濯ぎ、乾燥することによ
り、標題生成物を橙色の結晶の形で得た。 融点：２５５〜２６０℃
【００４５】工程Ｅ：（７−クロロ−６−クロロスルホ
ニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）
ホスホン酸ジエチルエステル 酢酸１３．４ml及び水２．２５mlの溶液を、ＳＯ2ガス
中で１５分間バブリングすることにより、ＳＯ2で飽和
させた。同時に、氷酢酸１０mlと濃ＨＣｌ １７mlとの
混合物中の工程Ｄで得られた化合物（３．３４g、１
０．１mmol）の溶液を５℃で調製した。前もって水５ml
に溶解した亜硝酸ナトリウム（７６７mg、１１．１１mm
ol）の溶液を、生じた溶液に滴下により加え、反応混合
物を５℃で３０分間撹拌した。ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６
８９mg、４．０４mmol）をＳＯ2飽和溶液に加え、得ら
れた懸濁液を５℃に冷却した。生じた懸濁液に、上記で
調製した塩化ジアゾニウム溶液を滴下により加えた。混
合物を５℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に戻るのを待
ちながら３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ入
れ、沈殿物を濾過して、水で濯いだ。乾燥後、標題生成
物を淡黄色の粉末の形で得た。 融点：１９０〜２００℃
【００４６】工程Ｆ：（７−クロロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホ
スホン酸ジエチルエステル ２８％水酸化アンモニウム１８ml中の工程Ｅで得られた
化合物（１．２６g、３．０mmol）の懸濁液を撹拌し
た。数分後、溶解を観察した。撹拌を３０分間続けて、
反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性にした。撹拌しながら
酢酸エチル数mlを加えると、沈殿物が生成した。沈殿物
を濾過して、真空で乾燥することにより、標題生成物が
クリーム色の粉末の形で生成した。 融点：２８８〜２９０℃
【００４７】工程Ｇ：（７−クロロ−２−オキソ−６−
スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホ
スホン酸 ブロモトリメチルシラン３．３３ml（２５．３mmol）
を、無水アセトニトリル３０ml中の工程Ｆで得られた化
合物（１．０g、２．５３mmol）の懸濁液に加えた。こ
のバッチを１時間還流しながら撹拌して、蒸発乾固し
た。残渣を真空で乾燥して、メタノールにとった。懸濁
液を３０分間撹拌すると、徐々に粘度が高くなった。白
色の沈殿物を濾過後、メタノール少量、及び次にエーテ
ルで濯いで、標題生成物を得た。 融点：＞３００℃
【００４８】実施例２：（７−トリフルオロメチル−２
−オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３
−キノリル）ホスホン酸手順は実施例１と同様である
が、工程Ａにおける２−アミノ−４−クロロ−ベンズア
ルデヒドを２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベン
ズアルデヒドに置き換えて、工程Ｄにおける還元工程
を、希アルコール性媒体中でのＦｅ／ＮＨ4Ｃｌの対の
代わりにＰｄ−Ｃ／ギ酸アンモニウムの対により行っ
た。
【００４９】工程Ａ：〔（５−トリフルオロメチル−２
−ホルミル−フェニルカルバモイル）メチル〕ホスホン
酸ジエチルエステル 融点：６２〜６４℃
【００５０】工程Ｂ：（７−トリフルオロメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル 融点：１５１℃
【００５１】工程Ｃ：（７−トリフルオロメチル−６−
ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル 融点：２０９〜２１５℃
【００５２】工程Ｄ：（６−アミノ−７−トリフルオロ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル エタノール５０ml中の、工程Ｃで得られた化合物４９０
mg（１．２４mmol）、ギ酸アンモニウム６５０mg（１
２．４mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ １２０mgの混合物
を１時間還流しながら撹拌した。触媒を膜で濾過して、
濾液を蒸発乾固し、残渣を水にとった。懸濁液を濾過
し、水で濯ぎ、吸引濾過して、真空で乾燥することによ
り、標題生成物を黄色の固体の形で得た。 融点：２４０〜２４４℃
【００５３】工程Ｅ：（７−トリフルオロメチル−６−
クロロスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリル）ホスホン酸ジエチルエステル 融点：１６５〜１７１℃
【００５４】工程Ｆ：（７−トリフルオロメチル−２−
オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル）ホスホン酸ジエチルエステル 融点：２５８〜２５９℃
【００５５】工程Ｇ：（７−トリフルオロメチル−２−
オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル）ホスホン酸 融点：＞２６０℃
【００５６】実施例３：（７−フルオロ−２−オキソ−
６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸 手順は実施例１と同様であるが、工程Ａにおける２−ア
ミノ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−アミノ−４
−フルオロ−ベンズアルデヒドに置き換えた。
【００５７】工程Ａ：〔（５−フルオロ−２−ホルミル
−フェニルカルバモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチル
エステル そのまま工程Ｂに使用した非単離生成物（油状物）。
【００５８】工程Ｂ：（７−フルオロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチル
エステル 融点：２３０〜２３３℃
【００５９】工程Ｃ：（７−フルオロ−６−ニトロ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
酸ジエチルエステル 融点：２５９〜２６２℃
【００６０】工程Ｄ：（６−アミノ−７−フルオロ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
酸ジエチルエステル 融点：２５３〜２５７℃
【００６１】工程Ｅ：（７−フルオロ−６−クロロスル
ホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル 融点：１５９〜１６０℃
【００６２】工程Ｆ：（７−フルオロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）
ホスホン酸ジエチルエステル 融点：２６６〜２６８℃
【００６３】工程Ｇ：（７−フルオロ−２−オキソ−６
−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）
ホスホン酸 融点：＞３００℃
【００６４】薬理学的試験 実施例Ａ：ラット皮質のｍＲＮＡを注射したアフリカツ
メガエル（Xenopus）卵母細胞への（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰ
Ａ（１０μM）の投与により誘導される電流の阻害 アフリカツメガエル卵母細胞にラットの大脳皮質から単
離したポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡ５０ngを注射して、１８℃
で２〜３日間インキュベートすることにより、そのタン
パク質発現を可能にした。（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０
μM）の投与により誘導される内向き電流は、組成：Ｎ
ａＣｌ（８２．５mM）、ＫＣｌ（２．５mM）、ＣａＣｌ
2（１mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＮａＨ2ＰＯ4（１m
M）、ヘペス（５mM）、ｐＨ７．４を有する媒体中で、
２電極電位固定法（電位＝−６０mV）により測定した。
本発明の生成物は、アゴニストの（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ
の投与の３０秒前及び投与中に濃度依存的に投与した。
【００６５】（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡにより誘導される電
流を阻害するこれらの能力は、ＩＣ 50値（μM）により
求めたが、この値は、（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０μ
M）の投与により誘導される電流を５０％阻害する濃度
を表す。
【００６６】本発明の化合物は、０．１程度のＩＣ50値
（μM）という優れた阻害性を証明した。
【００６７】実施例Ｂ：ＤＢＡ／２マウスにおける聴原
発作試験 未成熟ＤＢＡ／２マウスでは、マウスを高強度高周波数
音での刺激に供することにより、痙攣発作を引き起こす
ことができる。
【００６８】ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニ
ストは、この型の痙攣に用量依存的に拮抗する（Chapma
nら, Epilepsy Res., 1991, 9, 92-96）。本発明の化合
物の抗痙攣作用を試験するために、この試験を使用し
た。簡単に述べると、未成熟ＤＢＡ／２マウス（２１〜
２８日齢）を６０秒間１０５dB及び１８kHzの騒音に曝
した。これによって、間代性痙攣が出現した。試験すべ
き生成物及び溶媒を、試験開始の３０分前に０．１ml/
１０gの容量で腹腔内経路により投与した。Litchfield
とWicoxonの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, 9
6, 99-113）を用いて、各化合物についてＥＤ50値（痙
攣の発生を５０％阻害する用量）を求めた。
【００６９】本発明の化合物は、３mg/kg（腹腔内）程
度のＥＤ50値で痙攣を阻害する優れた能力を証明した。
【００７０】実施例Ｃ：フィッシャー（Fischer）ラッ
トにおける腎毒性試験 本発明の化合物の腎への影響の評価は、体重２００〜２
５０gの成体オスフィッシャーラットにおいて行った。
ペントバルビタール（ネンブタール（Nembutal）（登録
商標）、６０mg/kg（腹腔内））を用いて、フィッシャ
ーラットに麻酔をかけた。麻酔が誘導されて９０分後、
静脈内経路により３、１０及び１５mg/kgの用量で試験
化合物を投与した。投与の２４時間後、ラットを屠殺
し、血漿を取りだし、クレアチン血症及び尿毒症の測定
を行った。１因子分散分析法を用い、次にニューマン・
クールズ検定（Newman-Keuls test）を行って、処理ラ
ットと担体のみを投与したラットを比較して、統計的解
析を行った。
【００７１】本発明の化合物は、優れた腎トレランスを
示し、１５mg/kg（静脈内）以下の用量では毒性作用は
得られなかった。
【００７２】 実施例Ｄ：薬剤組成物 （７−クロロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノ リル）ホスホン酸（実施例１）５mgの用量を含む１０００錠 化合物 ５g コムギデンプン ２０g トウモロコシデンプン ２０g 乳糖 ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g シリカ １g ヒドロキシプロピルセルロース ２g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テール ９

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｘは、塩素若しくはフッ素原子又はトリフルオロメチル
    基を表し、 Ｒは、水素原子又は下記式： 【化２】 （式中、Ｒ′は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニル基を表す）で示され
    る基を表す〕で示される化合物、その異性体又は薬剤学
    的に許容しうる塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが、水素原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬剤学的に許容しう
    る塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 （７−クロロ−２−オキソ−６−スルフ
    ァモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
    酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
    体又は薬剤学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 （７−トリフルオロメチル−２−オキソ
    −６−スルファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
    ル）ホスホン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、その異性体又は薬剤学的に許容しうる塩基とのその
    付加塩。
  5. 【請求項５】 （７−フルオロ−２−オキソ−６−スル
    ファモイル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホ
    ン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異
    性体又は薬剤学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、出発物質として式（II）： 【化３】 〔式中、Ｘは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合
    物を使用すること、 これを、例えばピリジンのような塩基の存在下で、式
    （III）： 【化４】 で示される化合物と縮合することにより、式（IV）： 【化５】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    生成させること、 これを、触媒量のピペリジンの存在下で環化することに
    より、式（Ｖ）： 【化６】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    得ること、 これを、硝酸及び硫酸の混合物で処理することにより、
    式（VI）： 【化７】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    生成させること、 これを、水素の存在下のパラジウム担持炭素、又は希ア
    ルコール性媒体中の鉄を用いて還元することにより、式
    （VII）： 【化８】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    得ること、 これを、対応するジアゾニウム塩に変換後、ＣｕＣｌ2
    の存在下で二酸化硫黄を作用させることにより、式（VI
    II）： 【化９】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    生成させること、 これを、水酸化アンモニウム溶液の存在下に置くことに
    より、式（IX）： 【化１０】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    得ること、 これを、アセトニトリル媒体中で臭化トリメチルシラン
    の存在下で脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である、式（Ｉ/a）： 【化１１】 〔式中、Ｘは、前記と同義である〕で示される化合物を
    生成させること、 これを、塩基性媒体中で式（Ｘ）： 【化１２】 〔式中、Ｒ′は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化
    合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定
    の場合である、式（Ｉ/b）： 【化１３】 〔式中、Ｘ及びＲ′は、前記と同義である〕で示される
    化合物を生成させてもよいこと、 これら式（Ｉ/a）及び（Ｉ/b）の化合物は、式（Ｉ）の
    化合物全体を構成するが、これらを精製できること、所
    望であれば、薬剤学的に許容しうる塩基とのその付加塩
    に変換すること、そして適宜、その異性体に分離するこ
    とを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 活性成分として請求項１〜５のいずれか
    １項記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又は薬剤
    学的に許容しうる塩基とのその付加塩を、単独で、又は
    １つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む
    ことを特徴とする薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 脳血管障害、脳性若しくは脊髄性外傷、
    てんかん、アルツハイマー病のような慢性神経変性疾
    患、精神分裂症、筋萎縮性側索硬化症又はハンチントン
    舞踏病のような、興奮性アミノ酸への神経伝達経路の過
    剰活性化に関連する病理現象の急性又は慢性治療用の医
    薬の製造において使用するための請求項７記載の薬剤組
    成物。
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