MXPA01001558A - Compuestos nuevos de acido 6-sulfamoil-3-quinolilfosfonico, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Compuestos nuevos de acido 6-sulfamoil-3-quinolilfosfonico, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Se proporcionan compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: X representa un atomo de cloro o fluor o un grupo CF3, R representa un atomo de hidrogeno o un grupo (ver formula). Medicamentos.
Description
COMPUESTOS NUEVOS DE ACIDO 6-SULFAMOIL-3 -QUINOLILFOSFONICO. UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE
LOS CONTIENEN
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos nuevos de ácido 6-sulfamoil-3-quinolilfosfónico, con un proceso para su preparación y con composiciones que los contienen. La presente invención constituye una selección con respecto a la patente EP 0 640 612. La especificación de patente EP 0640 612 describe compuestos que son capaces de contrarrestar los efectos excitadores y tóxicos de los aminoácidos excitadores (EAA) al bloquear la activación inicial del receptor AMPA ácido (c.-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) /cainato. Su utilidad en consecuencia se reconoce para inhibir fenómenos patológicos, especialmente fenómenos neurotóxicos asociados con hiperactivación de las trayectorias de neurotransmisión a los aminoácidos excitadores . Sin embargo, el solicitante ha encontrado problemas graves de nefrotoxicidad asociado con el uso de estos compuestos, por ejemplo en el caso de ácido (6, 7-dicloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolil) fosfónico, como también ha sido el caso mostrado, además, para otros antagonistas que no son NMDA (N-metil -D-aspartato) de referencia, por ejemplo la 6-nitro-7-sulfamoil-benzo [f] quinoxalin-2 , 3-diona (NBQX) (Journal of Cerebral Flow and Metabolism, 1994, 14, 251-261) . El solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que un grupo pequeño de compuestos no descritos en la especificación de patente EP 0 640 612 no sólo tienen poderosas propiedades antagonistas diferentes de NMDA, sino que están completamente sin nefrotoxicidad asociada. Por lo tanto, estos compuestos son nuevos y son agentes terapéuticos poderosos potenciales para el tratamiento agudo y también crónico de desórdenes neurológicos y psicológicos que involucran estos aminoácidos, por ejemplo, desórdenes degenerativos tales como accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral o espinal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica lateral o corea de Huntington. De manera más específica, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) :
(I)
en donde : X representa un átomo de cloro o flúor o un grupo trifluorometilo, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
en donde R' representa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o fenilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con una base farmacéuticamente aceptable. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde R representa un átomo de hidrógeno. Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) los cuales son: * ácido {7-cloro-2-oxo-6-sulfamoil-l, 2-dihidro-3-quinolil} -fosfónico * ácido (7-trifluorometil-2-oxo-6-sulfamoil-1, 2-dihidro-3 -quinolil) fosfónico, * ácido (7-fluoro-2-oxo-6-sulfamoil-l, 2-dihidro-3-quinolil) fosfónico.
Los isómeros, así como las sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) , caracterizados porque se utilizan como material inicial de un compuesto de fórmula (II) :
en donde X es como se define para la fórmula (I) , la cual se condensa, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, con un compuesto de fórmula (III) :
para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual se cicliza en presencia de una cantidad catalítica de piperidina para obtener un compuesto de fórmula (V) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual se somete a una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual se reduce utilizando paladio en carbono, en presencia de hidrógeno o hierro en un medio alcohólico diluido para obtener un compuesto de fórmula (VII) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual se convierte, después de conversión en la sal de diazonio correspondiente, a la acción de dióxido de azufre en presencia de CuCl2 para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual se coloca en presencia de una solución de hidróxido de amonio para obtener un compuesto de fórmula (IX) :
en donde X es como se define en lo anterior, el cual está desprotegido en presencia de bromuro de trimetilsilano en un medio de acetonitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) :
(I/a) en donde X es como se definen en lo anterior, el cual se puede hacer reaccionar en un medio básico para un compuesto de fórmula (X) :
:H2—el (x),
en donde R1 es como se define para la fórmula (I) , para proporcionar un compuesto de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) :
en donde X y R1 son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I) y que se pueden purificar de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional . Los compuestos de la invención tienen propiedades farmacológicas muy útiles puesto que son inhibidores potentes del receptor de AMPA, y además son selectivos puesto que no afectan al receptor de NMDA y por lo tanto no tienen ninguno de los efectos colaterales descritos para los antagonistas de NMDA; y sobre todo no tienen la nefrotoxicidad asociada con muchos antagonistas de AMPA/que no son NMDA. El uso de estos compuestos como inhibidores de fenómenos patológicos asociados con hiperactivación de las trayectorias de neurotransmisión a los aminoácidos excitadores, por lo tanto se apreciará particularmente en el tratamiento agudo y especialmente crónico, de desórdenes neurológicos y psicológicos que involucran a estos aminoácidos, por ejemplo desórdenes degenerativos tales como accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral o espinal, epilapsia, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica colateral o corea de Huntington. La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) sólo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquéllas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, saquitos, paquetes, cápsulas de gelatina, grageas con capa entérica, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas ingeribles o inyectables . La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o cualquier tratamiento asociado y puede variar de 50 mg a 1 g por 24 horas en 1 o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no la limitan de manera alguna.
EJEMPLO 1; Ácido (7 -cloro-2 -oxo-6-sulfaraoil-1.2 -dihidro-3 - quinolil) -fosfónico
Etapa A: Éster dietílico del ácido [ (5-cloro-2-formil- fenilcarbamoil) metil] fosfónico
Se agrega piridina (3.7 ml, 45.7 mmoles) a una solución de 2-amino-4-clorobenzaldehído (6.18 g, 39.7 mmoles) en 170 ml de tolueno anhidro, seguido a gotas por una solución de éster dietílico del ácido clorocarbonilmet ilfosfónico (9.8 g, 45.7 mmoles) en 15 ml de tolueno anhidro mientras se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura menor de 30 °C. Cuando se completa la adición, la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava varias veces con agua y después con una solución de HCl ÍN y después nuevamente con agua. Finalmente, la mezcla se lava con una solución acuosa saturada de NaCl . La fase orgánica se seca sobre MgS04 y la filtración se lleva a cabo seguido por evaporación para obtener el producto crudo esperado en forma de un aceite naranja. El producto crudo se utiliza en la siguiente etapa.
Etapa B Éster dietílico del ácido (7 -cloro -2 -oxo -1, 2- dihidro -3 -guiñol il) fosfónico
En un matraz de fondo redondo en el cual se monta un aparato de Dean-Stark se somete a reflujo durante 4 horas, con agitación vigorosa, la totalidad del compuesto obtenido en la etapa A se disuelve en 300 ml de tolueno y 0.3 ml de piperidina. El lote se deja hasta que cristaliza a temperatura ambiente y se separa por filtración el sólido amarillo claro resultante.
Punto de fusión : 210-213 °C Mi croanál isis el emen tal :
c H% Cl % calculado 49 . 46 4 . 79 4 . 44 11 . 23 encontrado 49. 77 4 . 78 4 . 46 11 . 63 Etapa C: Éster dietílico del ácido (7 -cloro-6 -nitro -2 -oxo -1 , 2 - dihidro- 3 -quinolil) fosfónico
Se agregan a gotas 55 ml de ácido nítrico a una solución de 55 ml de ácido sulfúrico 96% enfriado en un baño con hielo y después se agrega en porciones el éster dietílico del ácido (7-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolil) fosfónico (14.7 g, 46.6 mmoles) mientras se mantiene la temperatura en menos que o igual a 5°C. Cuando se completa la adición, se continúa la agitación durante 15 minutos y después se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 hora 30 minutos. La solución se vierte en hielo y el precipitado se agita para obtener un sólido filtrado. La filtración se lleva a cabo, seguido por lavado con agua a neutralidad y secado in vacuo . El sólido se suspende en 210 ml de etanol a reflujo; se permite que se enfríe el lote y se filtra para obtener el compuesto del título después de secado.
Punto de fusión : 258-262 ° C Mi croanál isis el emen tal :
C H% N% Cl % calculado 43 . 29 3 . 91 7. 77 9. 83 encontrado 43 . 33 4 . 06 7. 60 9 . 70 Etapa D: Éster dietílico del ácido (6-amino-7-cloro-2-oxo-l, 2- dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Una suspensión del compuesto que se obtiene en la etapa C (7.0 g, 19.4 mmoles) , hierro pulverizado (10.8 g, 194 mmoles) y cloruro de amonio (10.4 g, 194 mmoles) se agita a reflujo durante 1 hora en una mezcla de 270 ml de metanol y 90 ml de agua. La suspensión se filtra caliente sobre Celite y el sólido se enjuaga varias veces con metanol . El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se suspende en agua. El sólido se separa por filtración, se enjuaga con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales naranj as .
Punto de fusión : 255-260 °C Mi croanál isis elemental :
C% H% N% calculado 47 . 22 4 . 88 8 . 47 en con tra do 47 . 06 4 . 99 8 . 08
Etapa E: Éster dietílico del ácido (7 -cloro-6 -clorosulf Onil - 2- oxo-1, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Una solución de 13.4 ml de ácido acético y 2.25 ml de agua se satura con S02 al burbujear S02 gaseoso durante 15 minutos. De manera paralela, se prepara a 5°C una solución del compuesto que se obtiene en la Etap D (3.34 g, 10.1 mmoles) en una mezcla de 10 ml de ácido acético glacial y 17 ml de HCl concentrado. Se agrega a gotas una solución de nitrito de sodio (767 mg, 11.11 mmoles) disueltos previamente en 5 ml de agua a la solución resultante, y la mezcla de reacción se agita a 5°C durante 30 minutos. Se agrega CuCl2.2H20 (689 mg, 4.04 mmoles) a la solución saturada con S02 y la solución que se obtiene se enfría a 5°C. A la suspensión resultante se le agrega a gotas la solución de cloruro de diazonio preparada antes . La mezcla se agita durante 1 hora a 5°C y después durante 3 horas mientras se permite que regrese a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo y el precipitado se separa por filtracción y se enjuaga con agua. Después de secar, se obtiene el producto del título en forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusión: 190-200 °C Microanálisis elemental
C% H% N% S% Cl% calculado 37.70 3.41 3.38 7.74 17.2 encontrado 38.04 3.47 3.40 7.74 17.16
Etapa F: Éster dietílico del ácido {7 -cloro -2-oxo- -sulf amoil- 1, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Se agita una suspensión del compuesto que se obtiene en la Etapa E (1.26 g, 3.0 mmoles) en 18 ml de hidróxido de amonio 28%. Después de algunos minutos se observa la disolución. Se continúa la agitación durante 30 minutos y la mezcla de reacción se acidifica con HCl 4 N. Se agregan algunos ml de acetato de etilo, con agitación y se produce la precipitación. El precipitado se separa por filtración y se seca in vacuo para proporcionar el producto del título en forma de un polvo de color crema .
Punto de fusión: 288-290°C
Etapa G: Ácido (7-cloro-2-oxo-6-sulfamoil-l,2-dihidro-3- quinolil) fosfónico
Se agregan 3.33 ml (25.3 mmoles) de bromotrimetilsilano a una suspensión del compuesto que se obtiene en la Etapa F
(1.0 g, 2.53 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo anhidro. El lote se agita a reflujo durante 1 hora y se evapora a sequedad. El residuo se seca in vacuo y se capta en metanol . La suspensión se agita durante 30 minutos, se vuelve más espesa cada vez. Después de separar por filtración el precipitado blanco y enjuagar con un poco de metanol y después con éter, se obtiene el producto del título.
Punto de fusión: >300°C Mi croanál isis elemental :
C% H% N% S% calculado 31.92 2.38 8.27 9.47 encontrado 31.76 2.52 7.92 9.18
EJEMPLO 2; Ester dietílico del ácido [7-trifluorometil-2 -OXO- 6-sulfamoil-1,2 -dihidro-3 -quinolil] -fosfónico
El procedimiento es como en el Ejemplo 1 sustituyendo el 2-amino-4-clorobenzaldehído en la Etapa A por 2-amino-4- trif luorometilbenzaldehído y llevando a cabo la etapa de reducción en la Etapa D con el par Pd-C/f ormiato de amonio en vez del par Fe/NH4C1 en un medio alcohólico diluido.
Etapa A: Éster dietílico del ácido [ (5 -trif luorometil -2-f or il- f enil carbamoil) metil] -fosfónico
Punto de fusión: 62-64°C Mi croanál i sis el emen tal :
C% H% N% calculado 45.79 4.67 3.81 encontrado 45.89 4.66 3.76
Etapa B: Éster dietílico del ácido ( -trif luorome il-2 -oxo -1,2- dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Punto de fusión: 151°C Microanálisis elemental.
C% m N% calculado 48.15 4.33 4.01 encontrado 48.19 4.32 3.92 Etapa C: Éster dietílico del ácido (7 '- tri i 'luorometil - 6 -ni tro -2- oxo-l, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Punto de fusión : 209 -215 °C Microanálisis elemental :
c% H% calculado 42. 65 3.58 7.11 encontrado 42. 86 3. 58 6. 78
Etapa D: Éster dietílico del ácido (6-amino-7 - trifluorometil -2 - oxo-1 , 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico
Una mezcla de 490 mg (1.24 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C, 650 mg (12.4 mmoles) de formiato de amonio y 120 mg de Pd 10%/C en 50 ml de etanol se agita a reflujo durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración sobre una membrana, el filtrado se evapora a sequedad y el residuo se capta en agua. La suspensión se filtra, se enjuaga con agua, se filtra por succión y se seca in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión : 240-244 °C Mi croanál isis el e en tal :
c% H% calculado 46.16 4.43 7.69 encontrado 46.26 4.37 7.62
Etapa E: Éster dietílico del ácido (7 - (trifluorometil -6- clorosulf onil -2 -oxo - 1 , 2 -dihidro -3 -quinolil] fosfónico
Punto de fusión: 165-171°C Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl% calculado 37.56 3.15 3.13 7.16 7.92 encontrado 37.54 3.20 3.18 7.05 7.97
Etapa F: Éster dietílico del ácido (7-trif luorometil-2-oxo-6- sulfamoil-1, 2 -dihidro -3 -quinolil] fosfónico
Punto de fusión: 258-259°C Mi croanál isis elemental • C% H% N% S% calculado 39.26 3.76 6.54 7.49 encontrado 39.54 3.65 6.46 7.35 Etapa G: Ácido (7-trifluorometil-2-oxo-6-sulfamoil-l, 2-dihidro- 3 -quinolil] fosfónico
Punto de fusión: >260°C Microanálisis elemental:
C% S% calculado 32.27 2.17 7.53 8.61 encontrado 32.45 2.01 7.64 8.96
EJEMPLO 3: Ácido {7-f luoro-2-oxo-6-sulfamoil-l, 2 -dihidro- 3- quinolil) fosfónico
El procedimiento es como en el Ejemplo 1, a sustituir 2-amino-4-clorobenzaldehído en la Etapa A por 2-amino-4-f luorobenzaldehído .
Etapa A: Éster dietílico del ácido [ (5 -fluoro-2 -formil- fenilcarbamoil) metil] fosfónico
El producto no aislado (aceite) se utiliza como tal en la Etapa B.
Etapa B: Ester dietílico del ácido (7 -fluoro -2 -oxo -1,2 -dihidro - 3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 230-233°C
Etapa C: Éster dietílico del ácido (7 -fluoro -6 -nitro -2 -oxo- 1, 2 - dihidro- 3 -quinolil) fosfónico
Punto de fusión: 259-262° C Microanálisis elemental:
C* ff* N* calculado 45.36 4.10 8.14 encontrado 45.40 4.28 8.06
Etapa D: Ester dietilico del ácido (6-amíno-7 -fluoro-2-oxo-l, 2- dihidro-3 -quinolil) fosfóni co
Punto de fusión: 253-257°C Microanálisis elemental:
C* ff* N* calculado 49.69 5.13 8.91 encontrado 49.52 5.28 8.70
Etapa E: Ester dietilico del ácido (7 -fluoro- 6 -clorosulf onil -2- oxo-l, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 159-160°C Mi croanál isis el emen tal :
c* ff* N* S% Cl% calculado 39.26 3.55 3.52 8.06 8.91 encontrado 39.74 3.73 3.74 7.85 8.59
Etapa F: Éster dietilico del ácido {7 - f luoro- 2-oxo- 6 -sulfamoil - 1, 2 -dihidro -3 -quinolil} fosfónico
Punto de fusión: 266-268°C Microanálisis elemental:
C% ff* N* S% calculado 41.27 4.26 7.40 8.48 encontrado 4.17 4.48 7.17 8.34
Etapa G: Acido (7-fluoro-2-oxo-6-sulfamoil-l,2-dihidro-3 quinolil) fosfónico
Punto de fusión: >300°C Microanálisis elemental: C* ff* N* S% calculado 33.55 2.50 8.69 9.95 encontrado 33.51 2.73 8.48 9.56 ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO A: Inh i bi c i ón de l a corri en t e i n du ci da por administración de (R, S) -AMPA (10 µM) a ooci tos de Xenopus inyectados con ARNm de corteza de rata
Se inyectan a oocitos de xenopus con 50 mg de ARNm poli (A+) aislado de la corteza cerebral de rata y se incuban durante 2 a 3 días a 18 °C para permitir su expresión de proteínas. Las corrientes de flujo de entrada inducidas por una administración de (R,S)-AMPA (10 µM) se miden en un medio que tiene la composición: NaCl (82.5 mM) , KCl (2.5 mM) , CaCl2 (1 mM) , MgCl2 (1 mM) , NaH2P04 (1 mM) , HEPES (5 mM) , pH 7.4, por el método de abrazadera de voltaje de 2 electrodos (potencial = -60 mV) . Los productos de la presente invención se administran de una manera dependiente de la concentración 30 segundos antes y durante la administración del agonista (R,S)-AMPA. Su capacidad para inhibir la corriente inducida por (R,S)-AMPA se determina por los valores CIS0 (µM) , los cuales representan las concentraciones que inhiben 50% de la corriente inducida por una administración de (R,S)-AMPA (10 µM) . Los compuestos de la invención demuestran excelentes propiedades inhibidoras con valores de CIS0 (µM) en el orden de 0.1.
EJEMPLO B: Prueba de convulsión audiogénica en ratones DBA/2
En los ratones DBA/2 inmaduros, se pueden generar ataques convulsivos al someter al animal a estimulación con un sonido de alta frecuencia y de alta intensidad. Los antagonistas del receptor de glutamato tipo AMPA antagonizan este tipo de convulsión de una manera dependiente de la dosis (Chapman et al . , Epilepsy Res., 1991, 9 , 92-96). Esta prueba se utiliza para estudiar los efectos anticonvulsivos de los compuestos de la presente invención. Brevemente, se exponen a ratones DBA/2 (de 21-28 días) durante 60 segundos a un ruido de 105 dB y 18 kHz. Esto provoca la aparición de convulsiones clónicas . Los productos que se estudian y el solvente se administran por vía i.p. 30 minutos antes del inicio de la prueba en un volumen de 0.1 ml/10 g. Se determina el valor DE50 (dosis que inhibe la presentación de las convulsiones en 50%) para cada compuesto utilizando el método de Litchfield y icoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, 96, 99-113). Los compuestos de la invención muestran una excelente capacidad para inhibir las convulsiones con valores de DES0 en el orden de 3 mg/kg ip .
EJEMPLO C: Prueba de nefrotoxicidad en la rata Fischer
Las determinaciones del impacto renal de los compuestos de la presente invención se lleva a cabo en ratas Fischer macho adultas con un peso de 200-250 g. Se anestesia a las ratas Fischer utilizando pentobarbital (NembutalMR, 60 mg/kg i.p.). A los 90 minutos después de que se ha inducido la anestesia, se administran los compuestos de prueba por la vía intravenosa en dosis de 3, 10 y 15 mg/kg. Veinticuatro horas después de la administración se sacrifica a los animales, se extrae el plasma y se realizan mediciones de creatinaemia y uraemia . Se lleva a cabo un análisis estadístico utilizando análisis y varianza en un sólo factor seguido por la prueba de Newman-Keuls, que compara a los animales tratados con animales que han recibido únicamente el portador. Los compuestos de la invención muestran excelente tolerancia renal, y se obtiene un efecto no tóxico para dosis menores que o iguales a 15 mg/kg i.v.
EJEMPLO D: Composición farmacéutica
Se preparan 1000 tabletas que contienen una dosis de 5 mg de ácido ( 7 - cloro- 2 -oxo- 6 - sulfamoil - 1 , 2 -dihidro- 3 -quinolil) fosfónico (Ejemplo 1) 5 g Almidón de trigo 20 g
Almidón de maíz 20 g
Lactosa 30 g
Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g
Claims (8)
- REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula (I) en donde.- X representa un átomo de cloro o flúor o un grupo trifluorometilo, - R representa un átomo de hidrógeno o un grupo CH2— O— —R ' I] en donde R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o fenilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con una base farmacéuticamente aceptable.
- 2. Compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde R representa un átomo de hidrógeno, sus isómeros y sales de adición de los mismos, con una base farmacéuticamente aceptable.
- 3. Compuesto de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, el cual es el ácido (7-cloro-2-oxo-6-sulfamoil- 1, 2 -dihidro-3 -quinolil) fosfónico, sus isómeros y sales de adición de los mismos, con una base farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuesto de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, el cual es el ácido (7-trif luorome il -2 -oxo- 6- sulf amoil-l, 2-dihidro-3-quinolil) fosf ónico, sus isómeros y sales de adición de los mismos, con una base farmacéuticamente aceptable.
- 5. Compuesto de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, el cual es el ácido ( 7 - f luoro-2 -oxo- 6- • sulfamoil-1, 2 -dihidro-3 -quinolil) fosfónico, sus isómeros y sales de adición de los mismos, con una base farmacéuticamente aceptable.
- 6. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, caracterizados porque se utilizan como material inicial de un compuesto de fórmula (II) : en donde X es como se define para la fórmula (I) , la cual se condensa, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, con un compuesto de fórmula (III) : para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde X es como se define en lo anterior, el cual se cicliza en presencia de una cantidad catal í t i ca de piperidiná para obt ener un compue s to de fórmula (V) : en donde X es como se define en lo anterior, el cual se somete a una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) : en donde X es como se define en lo anterior, el cual se reduce utilizando paladio en carbono, en presencia de hidrógeno o hierro en un medio alcohólico diluido para obtener un compuesto de fórmula (VII) : en donde X es como se define eñ lo anterior, el cual se convierte, después de conversión en la sal de diazonio correspondiente, a la acción de dióxido de azufre en presencia de CuCl2 para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) : en donde X es como se define en lo anterior, el cual se coloca en presencia de una solución de hidróxido de amonio para obtener un compuesto de fórmula (IX) : en donde X es como se define en lo anterior, el cual está desprotegido en presencia de bromuro de trimetilsilano en un medio de acetonitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula (i/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X es como se definen en lo anterior, el cual se puede hacer reaccionar en un medio básico para un compuesto de fórmula (X) : H2—Cl (X), en donde R1 es como se define para la fórmula (I) , para proporcionar un compuesto de fórmula (1/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde X y R' son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/a) y (1/b) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I) y que se pueden purificar de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional .
- 7. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de los mismos con una base farmacéuticamente aceptable, sólo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable .
- 8. Composiciones farmacéuticas como se describe en la reivindicación 7, para uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento agudo o crónico de fenómenos patológicos asociados con hiperactivación de las vías de neurotransmisión con los aminoácidos excitadores, tales como un accidente cerebrovascular, traumatismo cerebral o espinal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica lateral o corea de Huntington. / . ' ) - 35 - RESUMEN Se proporcionan compuestos de fórmula (I) en donde : X representa un átomo de cloro o flúor o un grupo CF3, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo CH2 0—C—R' Medicamentos 0l/l-55 $
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