JPH06500341A - 新規のヘトアリールオキシ―β―カルボリン、その製造及び薬剤中での使用 - Google Patents
新規のヘトアリールオキシ―β―カルボリン、その製造及び薬剤中での使用Info
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- JPH06500341A JPH06500341A JP4509774A JP50977492A JPH06500341A JP H06500341 A JPH06500341 A JP H06500341A JP 4509774 A JP4509774 A JP 4509774A JP 50977492 A JP50977492 A JP 50977492A JP H06500341 A JPH06500341 A JP H06500341A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規のへドアリールオキシ−β−カルポリン、その製造及び薬剤中での使用
本発明は、新規のへドアリールオキシ−β−カルポリン−誘導体、その製造及び
薬剤中での使用に関する。
欧州特許(EP−A)第237467号明細書及び欧州特許(EP−A)第30
5322号明細書Ctl:、ヘトアリールオキシ−基で置換されたβ−カルポリ
ンが記載されていて、これは中枢神経系に影響しかつ向精神薬として使用される
。この特許出願に依れば、本発明によるヘトアリール−置換基の導入の際に化合
物の作用プロフィールのずれが生じること、及び化合物は筋弛緩が無い故に改善
された副作用プロフィールを示すことは予期されなかった。
本発明による化合物は、式■:
[式中 RAは、ハロゲン、c1〜じアルキル、cl−〇−アルコキシ、C1〜
6−アルキルチオ、トリフルオルメチル又は5o2−R1で置換されていてよい
トリアジン−又は1〜2個の窒素原子を有するベンゾ縮合ヘトアリール基又は)
10ゲン、C1〜6−アルキル、01〜6−アルコキシ、01−6−アルキルチ
オ、トリフルオルメチル
窒素原子を有する5−又は6−員のへドアリール基であり、この際、R1はC1
−4−アルキル又はC 1−4−アルキル1個又は2個で置換されていてよいフ
ェニルでありかつRAは1〜2個の置換基を有してし1てよく、この際、RAが
ピリジンを表わす場合には、置換基はハロゲンではなく、R4は水素、01〜6
−アルキル、Cドローアルコキシ−01−2−アルキルを表わしかつR3はーC
O。−C1〜1アルキル、−Co−R2、−Co2H。
を表わし、この際、
R2はC 1−4−アルキル、08〜7−シクロアルキル、07−。−ビシクロ
アルキル基又は、C1〜4−アルキル、01〜4−アルコキシ又はアミノで置換
されていてよ(1単環式又は二環式06〜12−アリール基を表わし、R“及び
Rbは同−又は異なり、かつ各々水素、01〜6−アルコキシ、01−6−アル
キル、− C H 2− 0 − C t−4−アルキル、フェニル又はベンジ
ルを表わし、Re及びR6は各々水素又は−緒になって1個の結合を表わし、か
つR6は水素、C1〜4−アルキル又は03〜7−シクロアルキルである]並び
にその異性体及び酸付加塩を有する。
置換基RAはA−環中で位置5〜8で、有利に5、−6−又は−7位にあってよ
い。
アルキル基は、各々直鎖並びに分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル及びヘキシルを含む。
ハロゲンとは、各々弗素、塩素、臭素及び沃素のことである。シクロアルキルは
、各々シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルを表わす。
1〜2個の窒素原子を有するベンゾ縮合ヘトアリール基は、8〜12個の環原子
を有する;例えばキノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール
が挙げられる。
RAが置換された窒素含有のヘトアリール基を表わす場合には、例えばピリジン
、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾールが挙げられる。
ビシクロアルキル基R2とは、ビシクロヘプチル及びビシクロオクチルのことで
ある。単環式又は二環式アリール基R2としては、例えばフェニル、ビフェニル
、ナフチル及びインデニルが挙げられる。
ヘトアリール基RA、フェニル基R1及びアリール基R2の置換基は、任意の位
置で1個〜2個であってよい。
RAについての有利な実施形としては、ハロゲン、01−8−アルキル又はC1
−〇−アルコキシで置換されていてよいキノリン−、イソキノリン−及びキノキ
サリン−基、ハロゲン、C1−6−アルキル、01〜6−アルコキシ又はCl−
6−アルキルチ第1個又は2個で置換されていてよいトリアジン基、C1〜6−
アルキル、Cト。
−アルコキシ、01〜6−アルキルチオ、トリフルオルメチル又は5o2−R1
で置換されたピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−及びピリダジン−基及びハ
ロゲンで置換されたピリミジ−、ピリダジン−及びピラジン−基がこれに該当す
る。
R3については、−c o 2− c t−e−アルキル、−Co−R2[R2
はC3−7−シクロアルキル又は置換又は非置換のフェニル基を表わす〕及びイ
ソオキサゾルー3−イル−基が有利であるとみなされる。
生理学的に認容性の酸付加塩は公知の無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、安叡香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸から並びにアルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルポン酸、エタンスルホン酸、ペンゾールスルポン酸、p−ドルオールス
ルホン酸等から導ひかれる。
式Iの化合物並びにその酸付加塩は、ベンゾジアゼピン−受容体へのその親和性
に基づき薬剤として使用可能であり、かつベンゾジアゼピンによって公知の特性
に部分的−アゴニスト作用を及ぼし、これは、化合物が例えば鎮痙性及び不安解
消性の作用を有し、かつ非失調性/筋弛緩性であることを特徴とする。不安解消
作用の検査のために、ポイジャー(Boissier) 等著、Eur、 J、
Pharmacol、4. 145−150 (1968)の方法にょる4−
プレートテストで化合物を試験する。i、 p、処置後の負荷をかけたマウスの
運動活性を高める最小最低用量(MED)を表に示す。
表
一監九m−−−−−−−狙ED mg、乙n工1ビLA=6− (1−インキノ
リルオキシ)−4−メ1−1−ジメチルーβ−カルボリン−3−カルボン酸イソ
プロピルエステル
B=6− (2,6−シメトキシー4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメ
チル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステルPIZ−痙れん
試験及び4−プレート−試験における良好な有効性に基づき、本発明による化合
物は、特にてんかん及び不安状態の治療に好適である。
本発明による化合物を薬剤として使用するために、これを製薬学的製剤の形にし
、それは作用物質のほかに腸管内又は腸管外投与に好適な製薬学的な、有機又は
無機の不活性賦形物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール等を含有
する。
製薬学的製剤は、固形で、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤として又は液
状形で、例えば溶液、懸濁液又は乳液として存在してよい。更に、これは助剤、
例えば保存−1安定化−1湿潤剤又は乳化剤、浸透圧の変更のための塩又は緩衝
液を場合により含有する。
腸管外適用のためには、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキンエトキシ
ル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
賦形剤系としては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物性又は植物性の燐
脂質を使用することもできるが、その混合物並びにリポソーム又はその成分を使
用することもできる。
経口適用のためには、特にタルク及び/又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例え
ば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉との錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が好適
である。適用は液状形で、例えば、場合により甘味料を添加したシロップとして
行なうこともできる。
本発明による化合物は、生理学的に認容性の賦形剤中に活性物質0.05〜10
0iyの用量単位で入れられる。
本発明による化合物は、一般に0.1〜300−9/日、殊に0.1〜3019
/日、特に有利に1〜20露9/日の用量で、例えばジアゼパム類似の不安解消
剤として使用される。
本発明による化合物の製造は、自体公知の方法により行なわれる。例えば、
a) 式■:
[式中R4及びR3は前記のものである]の化合物を、RAY[この際R6は前
記のものでありかっYはハロゲン又は反応性基である]でエーテル化するか又は
b) 式■:
[式中R4は前記のものであり、R” は水素又1! RAであり、かつZは水
素、01〜4−アルコール中1ま反応性の酸誘導体である]の化合物を、リチウ
ム−有機化合物と、場合により9−位への保護基の導入後に、反応させて、R3
=−Co−R2である式Iの化合物1こするか又は
C) 式■:
[式中RA′ は水素又はR’TありかつR4は前記のものである]の化合物を
、式V・
[式中R・、Rb、R″′及びR6は前記のものである]の化合物と環化させて
、R8が
を表わす式■の化合物にするか又は、
d) 式■:
[式中RA′ は水素又はRAでありかつR4、R’、R’及びR’は前記のも
のである]の化合物を、式■:R”−C=N″′−O−■
[式中R5は前記のものである]のニトリルオキシドと環化させて、R3が
を表わす式Iの化合物にするか、又は
e) 式■:
[式中RA′ は水素又はRAでありかつR4は前記のものである]の化合物を
、式:
%式%)
[この際R5は前記のものである]の化合物と環化させて、R3が
を表わす化合物にするか又は
f) 式■:
[式中RA′ は水素又はRAであり、R4は前記のものでありかつR6はOH
又は反応性の酸誘導体を表わす]の化合物を、式:
の化合物と反応させて、R8が
を表わす化合物にし、
かつ引続いて場合により保護基を離脱させ又はエステル交換し又はエステル基を
加水分解し又は酸付加塩を生成させ又は異性体を分割することによって式Iの化
合物に到達する。
変法a)による置換基RAの導入は、例えば欧州特許(EP−A)第23746
7号明細書に記載されているエーテル化の常法により行なわれる。
反応性化合物RA−Y[この際、Yは例えばハロゲン、トシレート、メシレート
又はトリフレートを表わす]を、塩基、例えばアルカリ土類金属−又はアルカリ
金属−アルコール中ステル酸化物、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩
の存在で、極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル又はアルコール中で、室温又は高めた温度で、場合により相転移触
媒の存在で変換させる。
変法b)による、−Co−R2を表わす置換基R8の導入は、世界特許機構(W
O)91109858号明細書に記載された方法により行なわれる。例えば、β
−カルボリン−3−カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその反応性の酸誘導
体、例えばカルボン酸イミダゾリドを、リチウム−有機化合物R”Liと、中性
の極性溶剤、例えば環状又は非環状エーテル又は炭化水素中で、−70℃〜室温
の温度で反応させる。β−カルボリンの9−位に、保護基、例えばトシル、メシ
ル又はトリアルキルシリル−基が存在するのが有利であり、これらは反応混合物
の後処理の際に又は引続いて、保護基の種類に応じて常法で離脱される。
方法C)及びd)による式■及び■の化合物の環化付加は、欧州特許(EP−A
)第305322号明細書に記載された方法により行なわれる。この付加は0℃
−40℃の温度で、中性溶剤、例えば脂肪族又は環状エーテル、ハロゲン化炭化
水素、ジメチルホルムアミド等中で実施される。この反応中に9−位で保護され
たβ−カルボリン−誘導体を場合により使用することができる。保護基を常法で
反応混合物の後処理の際に又は引続いて保護基の種類に応じて塩基又は酸を用い
て離脱させる。
ニトリルオキシドの製造は、例えば、β−カルボリン−3−カルボアルデヒドを
相応するオキシムに変換することによって行なわれ、これは例えばN−ハロゲン
−スクシンイミド、t−ブトキシクロライド又はNa−ハイポクロライドを用い
て、前記の中性溶剤中でヒドロキサム酸ハロゲニドに変えられ得る。塩基、例え
ばNa−又はに−アルコラード、トリアルキルアミン、ヒューニッヒ(Huen
ig)塩基、DBU又はジアザビシクロオクタンを用いて、ヒドロキサム酸ハロ
ゲニドからハロゲン化水素を離脱させ、かっニトリルオキシドを得て、これを単
離せずに環化付加させる(R。
Annunziataetal、、 J、 Chew、 Soc、1987.
529)。
変法e)及びf)によるオキサジアゾール基の導入は、欧州特許(E P)第1
61574号明細書に記載の方法により行なわれ得る。1.2.4−オキサジア
ゾール−3−イル−カルボリンの製造は、例えばβ−カルボリン−3−カルボキ
シアミドキシムと酸無水物(R’C0)20との反応により室温〜混合物の沸騰
温度で行なわれる。
1.2.4−オキサジアゾール−5−イル−基の導入のために、β−カルボリン
−3−カルボン酸又はその反応性酸誘導体、例えば、ハロゲニド、イミダゾリド
又は混合無水物又はカルボン酸アルキルエステルを、アルコラードの存在で、ア
ミドキシム:と、中性溶剤、例えば炭化水素、例えばドルオール、エーテル又は
ジメチルホルムアミド中で、室温又は高めた温度で反応させる。
エステル交換を所望する場合には、アルカリ金属アルコラード又は相応するアル
コールを用いて、場合により触媒としてチタン−テトラ−イソプロピレートの添
加下に、高めた温度でエステル交換することにより、欧州特許(EP−A)第2
37467号明細書に記載された方法を適用することができる。三級ブチルエス
テル基の導入は、例えばカルボン酸とt−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメ
タンとの反応により行なわれる。エステル基の加水分解は常法で酸性又はアルカ
リ性で、例えばNa−又はに−水酸化物を用いて、プロトン性溶剤中で又は欧州
特許(EP−A)第161574号明細書に記載された方法により行なわれ得る
。
異性体混合物は、常法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は環生成に
よりジアステレオマーもしくはエナンチオマーに分割され得る。
生理学的に認容性の酸付加塩の生成のために、式■の化合物を例えば少量のアル
コール中に溶かしかつ所望の酸の濃厚溶液を加える。
出発化合物の製造が記載されていない場合は、これらは公知であるか又は公知化
合物又はこの際に記載された方法に類似して製造可能である。
例えば式■の3−カルボン酸エステルの製造は、欧州特許(EP−A)第130
140に記載されている次の例につき本発明による方法を説明する。
例1
水酸化カリウム粉末1.3gをジメチルスルホキシド25m1に室温で添加する
。引続き先ず6−ヒドロキシ−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエ
ステル3.149を少量ずつバッチに加えかつ次いでジメチルスルホキシド2w
l中の1−クロルイソキノリン29の溶液を潤油する。浴温90−95℃に3時
間加熱後、もう1度1−クロルイソキノリン375翻りを加え、かつ2時間10
0℃に加熱する。氷上に注ぎ、氷酢酸でpH5に調整し、沈殿を吸引濾過し、か
つ酢酸エステルで後洗浄する。この残分を、溶離剤として塩化メチレン:エタノ
ール=13 : 1を用いて珪酸ゲルのクロマトグラフィーにかける。相応して
集めたフラクションの濃縮及び再結晶の後に、融点10℃の6−(1−イソキノ
リルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロ
ピルエステル2.59(理論値の55%)が得られる。
同様の方法で次のものを製造する:
6−(4−キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カル
ボン酸イソプロピルエステル、融点165−167℃、
6−(4−メチル−2−キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、融点174−176℃、6−(2−
キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソ
プロピルエステル、融点108℃、
6−(3−クロル−2−キノキサリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、融点223−228℃、5−(
l−インキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸イソプロピルエステル、融点235−237℃、
6−(5−トシル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点206−207℃、6−(2
−トシル−5−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−
カルボン酸−イソプロビルエステル、融点206−207℃、6−(5−ブロム
−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸−イソプロビルエステル、融点180−181℃、6−(5−ブロム−2−
ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−
を−ブチルエステル、融点195−196℃、6−(2−メチルメルカプト−4
−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン
酸−イソプロビルエステル、融点209−210℃、
6−(2−メチルスルホニル−4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点178−17
9℃、
6−(5−トリフルオルメチル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点215−216
℃、
6− (4,6−シメトキシー2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、融点130−132
℃6−(5−ブロム−2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点211−212℃、6
−(4,6−シメチルー2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−
カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点84−85℃、6−
[4,6−ビス(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ]
−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステ
ル、融点167−170℃、
6−(2,6−シメトキシー4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点159−161
℃、
6−(4,6−シメトキシー1,3.5−)リアジン−2−イルオキシ)−4−
メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融
点159−162℃、
6− (1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)−4−メトキシメチル−β
−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点168−170℃
、6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点180℃、
6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボ
リン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル、融点196℃、
6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−3−(5−メトキシメチル−3−
イソオキサシリル)−4−メドキシメチルーβ−カルボリン、融点194−19
′6℃、
6−(5−メチルピラジン−2−イル)−オキシ−4−エチル−β−カルボリン
−3−カルボン酸イソプロピルエステル、融点175−177℃、6−(5−ブ
ロムピラジン−2−イル)−オキシ−4−エチル−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸イソプロピルエステル、融点227−228℃、6−(5−ブロムピラジン
−2−イル)−オキシ−4−メチルーβ−カルボリン−3−カルボン酸イソプロ
ピルエステル、融点245−246℃、6−(6−メドキシビリジンー2−イル
)−オキシ−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロ
ビルエステル、融点92−99℃、6−(5−クロルピリダジン−2−イル)−
オキシ−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イソプロビル
エステル、融点223℃、6−(5−クロルピリダジン−2−イル)−オキシ−
4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル、
融点197℃、6−(6−メドキシビリジンー2−イル)−オキシ−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル、融点166
℃、5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−オキシ−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、融点206
℃、5− (5−)リフルオルメチルピリジンー2−イル)−オキシ−4−メト
キシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル、融点17
8−180℃。
例2
6−(1〜イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−
カルボン酸イソプロピルエステル330りにドルオール10■!中でトリエチル
アミン0.62m1及びクロルトリメチルシラン0.2を加えかつ45分間浴温
50−60℃に加熱する。約6mlに濃縮後に、アルゴン下で一78℃に冷却し
、かつヘキサン中1.2 モルのジイソブチルアルミニウムヒドリド1.25m
/を潤油する。−78℃で30分間後1こ、エタノール3ml及びI N−Na
OHO,75+m/を加える。酢酸エステル及び極めて少量の水を加える。
有機相を分離しかつ乾燥せずに濃縮する。残分をヘキサンと混合しかつ6−(1
−イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボア
ルデヒド44019を得る。そのうち25419にジメチルフラン2.5藁!中
でヒドロキシルアミン塩酸塩67.51及び水酸化カリウム末6919を加えか
つ16時間室温で放置する。バッチを氷上に注ぎかつ沈殿を吸引濾過し並びに水
で後洗浄する。融点215−218℃の6−(1−イソキノリルオキシ)−4−
メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボブアルデヒドオキシム13:3+
+vが得られる。このオキシム450meをジメチルホルムアミド7■l中に溶
かしかつN−ブロムスクシンイミド218mgと共に30分間室温で撹拌する。
トリエチルアミン0.8冒!及びメチルプロパルギルエーテル
濃縮後に酢酸エステル/水中に分配させかつ有機相を乾燥し、濾過しかつ濃縮さ
せる。残分を2回珪酸ゲル上で、先ず塩化メチレン:エタノール=10 : 1
かつ次いで塩化メチレン:エタノール=12:1を用いるクロマトグラフィーに
かける。相応して集めて濃縮したフラクションを再結晶させた後に、融点107
−112℃(酢酸エステル/ヘキサン)の6−(1−イソキノリルオキシ)−4
−メトキシメチル−3− (5−メトキシメチルイソオキサゾルー3−イル)−
β−カルポリン200諺9が得られる。
例3
6−(1−イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−3−ベンゾイル− −
力ルポリン
6−(1−インキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−9−トシル−β−カル
ボリン−3−カルボン酸イソプロピルエステル476mgに、テトラヒドロフラ
ンlQm/中で、アルゴン下に一60℃で、ペンゾール中のフェニルリチウムの
0.9m溶液0.791/を加える。−60℃で1時間後に、室温で16時間撹
拌する。バッチを氷酢酸で酸性化しかつ濃縮させる。残分を酢酸エステル/水中
に分配させ、かつ有機相を順次に、そのつど飽和重炭酸ナトリウム−及び食塩−
溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過しかつ濃縮させる。残分を珪酸ゲルを介し、塩化
メチレン:エタノール=10+1を用いるクロマトグラフィーにかける。相応す
るフラクションを集め、濃縮させかつ再結晶させる。融点159−160℃(酢
酸エステル/ヘキサン)の6−(1−イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチ
ル−3−ベンゾイル−β−カルボリン30富9が得られる。
フロントページの続き
(72)発明者 シュナイダー、ヘルベルトドイツ連邦共和国 D−1000ベ
ルリン15 ドウイスブルガー シュトラーセ 20(72)発明者 トゥルス
キ、レコスラフドイツ連邦共和国 D−1000ベルリン20 シュバンダウア
ー シュトラーセ 54(72)発明者 スティーヴンス、デイヴイト ノーマ
ンドイツ連邦共和国’D−1000ベルリン19 アリスアレー 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、RAは、ハロゲン、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、C1 〜6−アルキルチオ、トリフルオルメチル又はSO2−R1で置換されていてよ いトリアジン−又は1〜2個の窒素原子を有するベンゾ縮合のヘトアリール−基 又はハロゲン、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキ ルチオ、トリフルオルメチル又は−SO2−R1で置換された、1〜2個の窒素 原子を有する5−又は6−員のヘトアリール基を表わし、この際、R1はC1〜 4−アルキル又はC1〜4−アルキル1個又は2個で置換されていてよいフェニ ルであり、かつRAは1〜2個で置換されていてよく、この際、RAがピリジン を表わす場合には、置換基はハロゲンではなく、R4は水素、C1〜6−アルキ ル、C1〜6−アルコキシ−C1〜2−アルキルを表わし R3は−CO2−C1〜6−アルキル、−CO−R2、−CO2H、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし 、この際、R2はC1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキル、C7〜9− ビシクロアルキル基又は、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ又はアミ ノで置換されていてよい単環式又は二環式C8〜12−アリール基を表わし、R a及びRbは同一又は異なっていて、各々水素、C1〜6−アルコキシ、C1〜 6−アルキル、−CH2−O−C1〜4−アルキル、フェニル又はベンジルを表 わし、Rc及びRdは各々水素又は一緒になって1個の結合を表わしかつR5は 水素、C1〜4−アルキル又はC3〜7−シクロアルキルである]の化合物並び にその異性体及び酸付加塩。 2.6−(1−キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリン−3− カルボン酸イソプロピルエステル 6−(4−メチル−2−キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリ ン−3−カルボン酸イソプロピルエステル 6−(2−キノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリン−3−カル ボン酸イソプロピルエステル 6−(3−クロル−2−キノキサリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カル ポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 5−(2−イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリン−3− カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(1−イソキノリルオキシ)−4−メトキシメチル−3−ベンゾイル−β− カルポリン6−(5−トシル−2−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−β −カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(2−トシル−5−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリ ン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(5−ブロム−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポ リン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(5−ブロム−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポ リン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル 6−(2−メチルメルカプト−4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル −β−カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル6−(2−メチルス ルホニル−4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリン− 3−カルボン酸−イソプロピルエステル6−(5−トリフルオルメチル−2−ピ リジルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポリン−3−カルボン酸−イソ プロピルエステル 6−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル− β−カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(5−ブロム−2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カル ポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β −カルポリン酸−イソプロピルエステル 6−[4,6−ビス(メチルチオ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ ]−4−メトキシメチル−β−カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエス テル 6−(2,6−ジメトキシ−4−ピリミジニルオキシ)−4−メトキシメチル− β−カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)−4− メトキシメチル−β−カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)−4−メトキシメチル−β− カルポリン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−方ルポ リン−3−カルボン酸−イソプロピルエステル 6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−β−カルポ リン−3−カルボン酸−t−ブチルエステル 6−(5−メチル−2−ピラジニルオキシ)−3−(5−メトキシメチル−3− イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルポリン3.請求項1及び2 による化合物の薬剤の製造のための使用。 4.式Iの化合物を製造するために、 a)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II〔式中R4及びR3は前記のものである ]の化合物を、RAY[この際RAは前記のものでありかつYはハロゲン又は反 応性の基である]でエーテル化するか又はb)式III: ▲数式、化学式、表等があります▼III[式中R4は前記のものであり、RA ′は水素又はRAでありかつZは水素、C1〜4−アルコキシ又は反応性の酸誘 導体である]の化合物を、リチウムー有機化合物と、場合により9−位への保護 基の導入後に反応させて、R3=−CO−R2である式Iの化合物にするか又は c)式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼IV[式中RA′は水素又はRAでありかつ R4は前記のものである]の化合物を、式V: ▲数式、化学式、表等があります▼V [式中Ra,Rb,Rc及びRdは前記のものである]の化合物と環化させて、 R3が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす式Iの化合物にするか又は、 d)式VI: ▲数式、化学式、表等があります▼VI[式中RA′は水素又はRAでありかつ R4、Ra,Rc及びRdは前記のものである]の化合物を、式VII:Rb− C≡N+−O−VII [式中Rbは前記のものである]のニトリルオキシドと環化させて、R3が ▲数式、化学式、表等があります▼VIIを表わす式Iの化合物にするか、又は e)式VIII: ▲数式、化学式、表等があります▼VIII[式中RA′は水素又はRAであり かつR4は前記のものである]の化合物を、式: (R5CO)2O [式中R5は前記のものである]の化合物と環化させて、R3が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす化合物にするか又は f)式IX: ▲数式、化学式、表等があります▼IX〔式中RA′は水素又はRAであり、R 4は前記のものでありかつR6はOH又は反応性の酸誘導体を表わす]の化合物 を、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、R3が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす化合物にし、かつ引続いて場合により保護基を離脱させ又はエステル交 換し又はエステル基を加水分解し又は酸付加塩を生成させ又は異性体を分割する ことを特徴とする式Iの化合物の製法。
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