JPH06500341A

JPH06500341A - 新規のヘトアリールオキシ―β―カルボリン、その製造及び薬剤中での使用

Info

Publication number: JPH06500341A
Application number: JP4509774A
Authority: JP
Inventors: クリューガー，マルティン; フート，アンドレアス; ザイデルマン，ディーター; シュナイダー，ヘルベルト; トゥルスキ，レコスラフ; スティーヴンス，デイヴィト　ノーマン
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-06-05
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 1994-01-13
Also published as: NO930390D0; HU9300595D0; IE921825A1; IL102116A0; FI930293A; MX9202616A; CN1069270A; DE4118741A1; RU2105766C1; PL172481B1; NO930390L; AU658631B2; CN1039906C; CZ396892A3; US5698555A; ZA924127B; EP0541757A1; CZ281810B6; FI930293A0; KR930701440A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規のへドアリールオキシ−β−カルポリン、その製造及び薬剤中での使用本発明は、新規のへドアリールオキシ−β−カルポリン−誘導体、その製造及び薬剤中での使用に関する。

欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２３７４６７号明細書及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）第３０５３２２号明細書Ｃｔｌ：、ヘトアリールオキシ−基で置換されたβ−カルポリンが記載されていて、これは中枢神経系に影響しかつ向精神薬として使用される。この特許出願に依れば、本発明によるヘトアリール−置換基の導入の際に化合物の作用プロフィールのずれが生じること、及び化合物は筋弛緩が無い故に改善された副作用プロフィールを示すことは予期されなかった。

本発明による化合物は、式■：［式中　ＲＡは、ハロゲン、ｃ１〜じアルキル、ｃｌ−〇−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、トリフルオルメチル又は５ｏ２−Ｒ１で置換されていてよいトリアジン−又は１〜２個の窒素原子を有するベンゾ縮合ヘトアリール基又は）１０ゲン、Ｃ１〜６−アルキル、０１〜６−アルコキシ、０１−６−アルキルチオ、トリフルオルメチル窒素原子を有する５−又は６−員のへドアリール基であり、この際、Ｒ１はＣ１ −４−アルキル又はＣ　１−４−アルキル１個又は２個で置換されていてよいフェニルでありかつＲＡは１〜２個の置換基を有してし１てよく、この際、ＲＡがピリジンを表わす場合には、置換基はハロゲンではなく、Ｒ４は水素、０１〜６ −アルキル、Ｃドローアルコキシ−０１−２−アルキルを表わしかつＲ３はーＣＯ。−Ｃ１〜１アルキル、−Ｃｏ−Ｒ２、−Ｃｏ２Ｈ。

を表わし、この際、Ｒ２はＣ　１−４−アルキル、０８〜７−シクロアルキル、０７−。−ビシクロアルキル基又は、Ｃ１〜４−アルキル、０１〜４−アルコキシ又はアミノで置換されていてよ（１単環式又は二環式０６〜１２−アリール基を表わし、Ｒ“及びＲｂは同−又は異なり、かつ各々水素、０１〜６−アルコキシ、０１−６−アルキル、−　Ｃ　Ｈ　２−　０　−　Ｃ　ｔ−４−アルキル、フェニル又はベンジルを表わし、Ｒｅ及びＲ６は各々水素又は−緒になって１個の結合を表わし、かつＲ６は水素、Ｃ１〜４−アルキル又は０３〜７−シクロアルキルである］並びにその異性体及び酸付加塩を有する。

置換基ＲＡはＡ−環中で位置５〜８で、有利に５、−６−又は−７位にあってよい。

アルキル基は、各々直鎖並びに分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを含む。

ハロゲンとは、各々弗素、塩素、臭素及び沃素のことである。シクロアルキルは、各々シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表わす。

１〜２個の窒素原子を有するベンゾ縮合ヘトアリール基は、８〜１２個の環原子を有する；例えばキノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾールが挙げられる。

ＲＡが置換された窒素含有のヘトアリール基を表わす場合には、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾールが挙げられる。

ビシクロアルキル基Ｒ２とは、ビシクロヘプチル及びビシクロオクチルのことである。単環式又は二環式アリール基Ｒ２としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル及びインデニルが挙げられる。

ヘトアリール基ＲＡ、フェニル基Ｒ１及びアリール基Ｒ２の置換基は、任意の位置で１個〜２個であってよい。

ＲＡについての有利な実施形としては、ハロゲン、０１−８−アルキル又はＣ１ −〇−アルコキシで置換されていてよいキノリン−、イソキノリン−及びキノキサリン−基、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、０１〜６−アルコキシ又はＣｌ− ６−アルキルチ第１個又は２個で置換されていてよいトリアジン基、Ｃ１〜６− アルキル、Ｃト。

−アルコキシ、０１〜６−アルキルチオ、トリフルオルメチル又は５ｏ２−Ｒ１で置換されたピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−及びピリダジン−基及びハロゲンで置換されたピリミジ−、ピリダジン−及びピラジン−基がこれに該当する。

Ｒ３については、−ｃ　ｏ　２−　ｃ　ｔ−ｅ−アルキル、−Ｃｏ−Ｒ２［Ｒ２はＣ３−７−シクロアルキル又は置換又は非置換のフェニル基を表わす〕及びイソオキサゾルー３−イル−基が有利であるとみなされる。

生理学的に認容性の酸付加塩は公知の無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、安叡香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸から並びにアルカンスルホン酸、例えばメタンスルポン酸、エタンスルホン酸、ペンゾールスルポン酸、ｐ−ドルオールスルホン酸等から導ひかれる。

式Ｉの化合物並びにその酸付加塩は、ベンゾジアゼピン−受容体へのその親和性に基づき薬剤として使用可能であり、かつベンゾジアゼピンによって公知の特性に部分的−アゴニスト作用を及ぼし、これは、化合物が例えば鎮痙性及び不安解消性の作用を有し、かつ非失調性／筋弛緩性であることを特徴とする。不安解消作用の検査のために、ポイジャー（Ｂｏｉｓｓｉｅｒ）　等著、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４．　１４５−１５０　（１９６８）の方法にょる４− プレートテストで化合物を試験する。ｉ、　ｐ、処置後の負荷をかけたマウスの運動活性を高める最小最低用量（ＭＥＤ）を表に示す。

表一監九ｍ−−−−−−−狙ＥＤ　ｍｇ、乙ｎ工１ビＬＡ＝６−　（１−インキノリルオキシ）−４−メ１−１−ジメチルーβ−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステルＢ＝６−　（２，６−シメトキシー４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステルＰＩＺ−痙れん試験及び４−プレート−試験における良好な有効性に基づき、本発明による化合物は、特にてんかん及び不安状態の治療に好適である。

本発明による化合物を薬剤として使用するために、これを製薬学的製剤の形にし、それは作用物質のほかに腸管内又は腸管外投与に好適な製薬学的な、有機又は無機の不活性賦形物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール等を含有する。

製薬学的製剤は、固形で、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤として又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又は乳液として存在してよい。更に、これは助剤、例えば保存−１安定化−１湿潤剤又は乳化剤、浸透圧の変更のための塩又は緩衝液を場合により含有する。

腸管外適用のためには、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキンエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。

賦形剤系としては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物性又は植物性の燐脂質を使用することもできるが、その混合物並びにリポソーム又はその成分を使用することもできる。

経口適用のためには、特にタルク及び／又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉との錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が好適である。適用は液状形で、例えば、場合により甘味料を添加したシロップとして行なうこともできる。

本発明による化合物は、生理学的に認容性の賦形剤中に活性物質０．０５〜１００ｉｙの用量単位で入れられる。

本発明による化合物は、一般に０．１〜３００−９／日、殊に０．１〜３０１９／日、特に有利に１〜２０露９／日の用量で、例えばジアゼパム類似の不安解消剤として使用される。

本発明による化合物の製造は、自体公知の方法により行なわれる。例えば、ａ）　式■：［式中Ｒ４及びＲ３は前記のものである］の化合物を、ＲＡＹ［この際Ｒ６は前記のものでありかっＹはハロゲン又は反応性基である］でエーテル化するか又はｂ）　式■：［式中Ｒ４は前記のものであり、Ｒ”　は水素又１！　ＲＡであり、かつＺは水素、０１〜４−アルコール中１ま反応性の酸誘導体である］の化合物を、リチウム−有機化合物と、場合により９−位への保護基の導入後に、反応させて、Ｒ３＝−Ｃｏ−Ｒ２である式Ｉの化合物１こするか又はＣ）　式■：［式中ＲＡ′　は水素又はＲ’ＴありかつＲ４は前記のものである］の化合物を、式Ｖ・［式中Ｒ・、Ｒｂ、Ｒ″′及びＲ６は前記のものである］の化合物と環化させて、Ｒ８がを表わす式■の化合物にするか又は、ｄ）　式■：［式中ＲＡ′　は水素又はＲＡでありかつＲ４、Ｒ’、Ｒ’及びＲ’は前記のものである］の化合物を、式■：Ｒ”−Ｃ＝Ｎ″′−Ｏ−■ ［式中Ｒ５は前記のものである］のニトリルオキシドと環化させて、Ｒ３がを表わす式Ｉの化合物にするか、又はｅ）　式■：［式中ＲＡ′　は水素又はＲＡでありかつＲ４は前記のものである］の化合物を、式：％式％）［この際Ｒ５は前記のものである］の化合物と環化させて、Ｒ３がを表わす化合物にするか又はｆ）　式■：［式中ＲＡ′　は水素又はＲＡであり、Ｒ４は前記のものでありかつＲ６はＯＨ又は反応性の酸誘導体を表わす］の化合物を、式：の化合物と反応させて、Ｒ８がを表わす化合物にし、かつ引続いて場合により保護基を離脱させ又はエステル交換し又はエステル基を加水分解し又は酸付加塩を生成させ又は異性体を分割することによって式Ｉの化合物に到達する。

変法ａ）による置換基ＲＡの導入は、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２３７４６７号明細書に記載されているエーテル化の常法により行なわれる。

反応性化合物ＲＡ−Ｙ［この際、Ｙは例えばハロゲン、トシレート、メシレート又はトリフレートを表わす］を、塩基、例えばアルカリ土類金属−又はアルカリ金属−アルコール中ステル酸化物、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩の存在で、極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコール中で、室温又は高めた温度で、場合により相転移触媒の存在で変換させる。

変法ｂ）による、−Ｃｏ−Ｒ２を表わす置換基Ｒ８の導入は、世界特許機構（ＷＯ）９１１０９８５８号明細書に記載された方法により行なわれる。例えば、β −カルボリン−３−カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその反応性の酸誘導体、例えばカルボン酸イミダゾリドを、リチウム−有機化合物Ｒ”Ｌｉと、中性の極性溶剤、例えば環状又は非環状エーテル又は炭化水素中で、−７０℃〜室温の温度で反応させる。β−カルボリンの９−位に、保護基、例えばトシル、メシル又はトリアルキルシリル−基が存在するのが有利であり、これらは反応混合物の後処理の際に又は引続いて、保護基の種類に応じて常法で離脱される。

方法Ｃ）及びｄ）による式■及び■の化合物の環化付加は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第３０５３２２号明細書に記載された方法により行なわれる。この付加は０℃ −４０℃の温度で、中性溶剤、例えば脂肪族又は環状エーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等中で実施される。この反応中に９−位で保護されたβ−カルボリン−誘導体を場合により使用することができる。保護基を常法で反応混合物の後処理の際に又は引続いて保護基の種類に応じて塩基又は酸を用いて離脱させる。

ニトリルオキシドの製造は、例えば、β−カルボリン−３−カルボアルデヒドを相応するオキシムに変換することによって行なわれ、これは例えばＮ−ハロゲン −スクシンイミド、ｔ−ブトキシクロライド又はＮａ−ハイポクロライドを用いて、前記の中性溶剤中でヒドロキサム酸ハロゲニドに変えられ得る。塩基、例えばＮａ−又はに−アルコラード、トリアルキルアミン、ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基、ＤＢＵ又はジアザビシクロオクタンを用いて、ヒドロキサム酸ハロゲニドからハロゲン化水素を離脱させ、かっニトリルオキシドを得て、これを単離せずに環化付加させる（Ｒ。

Ａｎｎｕｎｚｉａｔａｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、１９８７．　５２９）。

変法ｅ）及びｆ）によるオキサジアゾール基の導入は、欧州特許（Ｅ　Ｐ）第１６１５７４号明細書に記載の方法により行なわれ得る。１．２．４−オキサジアゾール−３−イル−カルボリンの製造は、例えばβ−カルボリン−３−カルボキシアミドキシムと酸無水物（Ｒ’Ｃ０）２０との反応により室温〜混合物の沸騰温度で行なわれる。

１．２．４−オキサジアゾール−５−イル−基の導入のために、β−カルボリン −３−カルボン酸又はその反応性酸誘導体、例えば、ハロゲニド、イミダゾリド又は混合無水物又はカルボン酸アルキルエステルを、アルコラードの存在で、アミドキシム：と、中性溶剤、例えば炭化水素、例えばドルオール、エーテル又はジメチルホルムアミド中で、室温又は高めた温度で反応させる。

エステル交換を所望する場合には、アルカリ金属アルコラード又は相応するアルコールを用いて、場合により触媒としてチタン−テトラ−イソプロピレートの添加下に、高めた温度でエステル交換することにより、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２３７４６７号明細書に記載された方法を適用することができる。三級ブチルエステル基の導入は、例えばカルボン酸とｔ−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメタンとの反応により行なわれる。エステル基の加水分解は常法で酸性又はアルカリ性で、例えばＮａ−又はに−水酸化物を用いて、プロトン性溶剤中で又は欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１６１５７４号明細書に記載された方法により行なわれ得る。

異性体混合物は、常法により、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は環生成によりジアステレオマーもしくはエナンチオマーに分割され得る。

生理学的に認容性の酸付加塩の生成のために、式■の化合物を例えば少量のアルコール中に溶かしかつ所望の酸の濃厚溶液を加える。

出発化合物の製造が記載されていない場合は、これらは公知であるか又は公知化合物又はこの際に記載された方法に類似して製造可能である。

例えば式■の３−カルボン酸エステルの製造は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１３０１４０に記載されている次の例につき本発明による方法を説明する。

例１水酸化カリウム粉末１．３ｇをジメチルスルホキシド２５ｍ１に室温で添加する。引続き先ず６−ヒドロキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル３．１４９を少量ずつバッチに加えかつ次いでジメチルスルホキシド２ｗｌ中の１−クロルイソキノリン２９の溶液を潤油する。浴温９０−９５℃に３時間加熱後、もう１度１−クロルイソキノリン３７５翻りを加え、かつ２時間１００℃に加熱する。氷上に注ぎ、氷酢酸でｐＨ５に調整し、沈殿を吸引濾過し、かつ酢酸エステルで後洗浄する。この残分を、溶離剤として塩化メチレン：エタノール＝１３　：　１を用いて珪酸ゲルのクロマトグラフィーにかける。相応して集めたフラクションの濃縮及び再結晶の後に、融点１０℃の６−（１−イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル２．５９（理論値の５５％）が得られる。

同様の方法で次のものを製造する：６−（４−キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１６５−１６７℃、６−（４−メチル−２−キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１７４−１７６℃、６−（２− キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１０８℃、６−（３−クロル−２−キノキサリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点２２３−２２８℃、５−（ｌ−インキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点２３５−２３７℃、６−（５−トシル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２０６−２０７℃、６−（２ −トシル−５−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２０６−２０７℃、６−（５−ブロム −２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１８０−１８１℃、６−（５−ブロム−２− ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸− を−ブチルエステル、融点１９５−１９６℃、６−（２−メチルメルカプト−４ −ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２０９−２１０℃、６−（２−メチルスルホニル−４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル −β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１７８−１７９℃、６−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル− β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２１５−２１６ ℃、６−　（４，６−シメトキシー２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル −β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１３０−１３２ ℃６−（５−ブロム−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２１１−２１２℃、６ −（４，６−シメチルー２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β− カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点８４−８５℃、６− 　［４，６−ビス（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ］ −４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１６７−１７０℃、６−（２，６−シメトキシー４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル− β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１５９−１６１ ℃、６−（４，６−シメトキシー１，３．５−）リアジン−２−イルオキシ）−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１５９−１６２℃、６−　（１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）−４−メトキシメチル−β −カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１６８−１７０℃ 、６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点１８０℃、６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、融点１９６℃、６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−３−（５−メトキシメチル−３− イソオキサシリル）−４−メドキシメチルーβ−カルボリン、融点１９４−１９ ′６℃、６−（５−メチルピラジン−２−イル）−オキシ−４−エチル−β−カルボリン −３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１７５−１７７℃、６−（５−ブロムピラジン−２−イル）−オキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点２２７−２２８℃、６−（５−ブロムピラジン −２−イル）−オキシ−４−メチルーβ−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点２４５−２４６℃、６−（６−メドキシビリジンー２−イル）−オキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点９２−９９℃、６−（５−クロルピリダジン−２−イル）− オキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル、融点２２３℃、６−（５−クロルピリダジン−２−イル）−オキシ− ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、融点１９７℃、６−（６−メドキシビリジンー２−イル）−オキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、融点１６６ ℃、５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−オキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点２０６ ℃、５−　（５−）リフルオルメチルピリジンー２−イル）−オキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル、融点１７８−１８０℃。

例２６−（１〜イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸イソプロピルエステル３３０りにドルオール１０■！中でトリエチルアミン０．６２ｍ１及びクロルトリメチルシラン０．２を加えかつ４５分間浴温５０−６０℃に加熱する。約６ｍｌに濃縮後に、アルゴン下で一７８℃に冷却し、かつヘキサン中１．２　モルのジイソブチルアルミニウムヒドリド１．２５ｍ／を潤油する。−７８℃で３０分間後１こ、エタノール３ｍｌ及びＩ　Ｎ−ＮａＯＨＯ，７５＋ｍ／を加える。酢酸エステル及び極めて少量の水を加える。

有機相を分離しかつ乾燥せずに濃縮する。残分をヘキサンと混合しかつ６−（１ −イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボアルデヒド４４０１９を得る。そのうち２５４１９にジメチルフラン２．５藁！中でヒドロキシルアミン塩酸塩６７．５１及び水酸化カリウム末６９１９を加えかつ１６時間室温で放置する。バッチを氷上に注ぎかつ沈殿を吸引濾過し並びに水で後洗浄する。融点２１５−２１８℃の６−（１−イソキノリルオキシ）−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボブアルデヒドオキシム１３：３＋＋ｖが得られる。このオキシム４５０ｍｅをジメチルホルムアミド７■ｌ中に溶かしかつＮ−ブロムスクシンイミド２１８ｍｇと共に３０分間室温で撹拌する。

トリエチルアミン０．８冒！及びメチルプロパルギルエーテル濃縮後に酢酸エステル／水中に分配させかつ有機相を乾燥し、濾過しかつ濃縮させる。残分を２回珪酸ゲル上で、先ず塩化メチレン：エタノール＝１０　：　１かつ次いで塩化メチレン：エタノール＝１２：１を用いるクロマトグラフィーにかける。相応して集めて濃縮したフラクションを再結晶させた後に、融点１０７ −１１２℃（酢酸エステル／ヘキサン）の６−（１−イソキノリルオキシ）−４ −メトキシメチル−３−　（５−メトキシメチルイソオキサゾルー３−イル）− β−カルポリン２００諺９が得られる。

例３６−（１−イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−３−ベンゾイル−　− 力ルポリン６−（１−インキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル４７６ｍｇに、テトラヒドロフランｌＱｍ／中で、アルゴン下に一６０℃で、ペンゾール中のフェニルリチウムの０．９ｍ溶液０．７９１／を加える。−６０℃で１時間後に、室温で１６時間撹拌する。バッチを氷酢酸で酸性化しかつ濃縮させる。残分を酢酸エステル／水中に分配させ、かつ有機相を順次に、そのつど飽和重炭酸ナトリウム−及び食塩− 溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過しかつ濃縮させる。残分を珪酸ゲルを介し、塩化メチレン：エタノール＝１０＋１を用いるクロマトグラフィーにかける。相応するフラクションを集め、濃縮させかつ再結晶させる。融点１５９−１６０℃（酢酸エステル／ヘキサン）の６−（１−イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−３−ベンゾイル−β−カルボリン３０富９が得られる。

フロントページの続き（７２）発明者　シュナイダー、ヘルベルトドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン１５　ドウイスブルガー　シュトラーセ　２０（７２）発明者　トゥルスキ、レコスラフドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２０　シュバンダウアー　シュトラーセ　５４（７２）発明者　スティーヴンス、デイヴイト　ノーマンドイツ連邦共和国’Ｄ−１０００ベルリン１９　アリスアレー　１２

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ＲＡは、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、トリフルオルメチル又はＳＯ２−Ｒ１で置換されていてよいトリアジン−又は１〜２個の窒素原子を有するベンゾ縮合のヘトアリール−基又はハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、トリフルオルメチル又は−ＳＯ２−Ｒ１で置換された、１〜２個の窒素原子を有する５−又は６−員のヘトアリール基を表わし、この際、Ｒ１はＣ１〜４−アルキル又はＣ１〜４−アルキル１個又は２個で置換されていてよいフェニルであり、かつＲＡは１〜２個で置換されていてよく、この際、ＲＡがピリジンを表わす場合には、置換基はハロゲンではなく、Ｒ４は水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルを表わしＲ３は−ＣＯ２−Ｃ１〜６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ２、−ＣＯ２Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、この際、Ｒ２はＣ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ７〜９− ビシクロアルキル基又は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ又はアミノで置換されていてよい単環式又は二環式Ｃ８〜１２−アリール基を表わし、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なっていて、各々水素、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、フェニル又はベンジルを表わし、Ｒｃ及びＲｄは各々水素又は一緒になって１個の結合を表わしかつＲ５は水素、Ｃ１〜４−アルキル又はＣ３〜７−シクロアルキルである］の化合物並びにその異性体及び酸付加塩。２．６−（１−キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３− カルボン酸イソプロピルエステル６−（４−メチル−２−キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル６−（２−キノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル６−（３−クロル−２−キノキサリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル５−（２−イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３− カルボン酸−イソプロピルエステル６−（１−イソキノリルオキシ）−４−メトキシメチル−３−ベンゾイル−β− カルポリン６−（５−トシル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β −カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（２−トシル−５−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−ブロム−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−ブロム−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル６−（２−メチルメルカプト−４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル −β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（２−メチルスルホニル−４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン− ３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−トリフルオルメチル−２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル− β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−ブロム−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β −カルポリン酸−イソプロピルエステル６−［４，６−ビス（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ］−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（２，６−ジメトキシ−４−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシメチル− β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）−４− メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）−４−メトキシメチル−β− カルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−方ルポリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルポリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル６−（５−メチル−２−ピラジニルオキシ）−３−（５−メトキシメチル−３− イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルポリン３．請求項１及び２による化合物の薬剤の製造のための使用。４．式Ｉの化合物を製造するために、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒ４及びＲ３は前記のものである］の化合物を、ＲＡＹ［この際ＲＡは前記のものでありかつＹはハロゲン又は反応性の基である］でエーテル化するか又はｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中Ｒ４は前記のものであり、ＲＡ ′は水素又はＲＡでありかつＺは水素、Ｃ１〜４−アルコキシ又は反応性の酸誘導体である］の化合物を、リチウムー有機化合物と、場合により９−位への保護基の導入後に反応させて、Ｒ３＝−ＣＯ−Ｒ２である式Ｉの化合物にするか又はｃ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中ＲＡ′は水素又はＲＡでありかつＲ４は前記のものである］の化合物を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ及びＲｄは前記のものである］の化合物と環化させて、Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす式Ｉの化合物にするか又は、ｄ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ［式中ＲＡ′は水素又はＲＡでありかつＲ４、Ｒａ，Ｒｃ及びＲｄは前記のものである］の化合物を、式ＶＩＩ：Ｒｂ− Ｃ≡Ｎ＋−Ｏ−ＶＩＩ［式中Ｒｂは前記のものである］のニトリルオキシドと環化させて、Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩを表わす式Ｉの化合物にするか、又はｅ）式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ［式中ＲＡ′は水素又はＲＡでありかつＲ４は前記のものである］の化合物を、式：（Ｒ５ＣＯ）２Ｏ［式中Ｒ５は前記のものである］の化合物と環化させて、Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす化合物にするか又はｆ）式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ〔式中ＲＡ′は水素又はＲＡであり、Ｒ４は前記のものでありかつＲ６はＯＨ又は反応性の酸誘導体を表わす］の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす化合物にし、かつ引続いて場合により保護基を離脱させ又はエステル交換し又はエステル基を加水分解し又は酸付加塩を生成させ又は異性体を分割することを特徴とする式Ｉの化合物の製法。