JP2668818B2 - 置換ピロール類 - Google Patents

置換ピロール類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は置換ピロール類に関する。より具
体的には、本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級シク
ロアルキル、アリールもしくは低級アラルキルを表し、
Ｒ2は、水素、アリールまたは、ヒドロキシ、アシルオ
キシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくはアミノカルボニルによって任意に置換され
ている低級アルキルを表し、そしてｍおよびｎは、１も
しくは２を表す］の化合物、ならびに薬学的に受容可能
な、式Ｉの酸性化合物と塩基との塩類および式Ｉの塩基
性化合物と酸との塩類に関する。
【０００４】本発明の目的は、式Ｉの化合物、ならびに
それらの塩類自体および治療学的活性物質としての前記
塩類；該化合物および塩類の製造方法、ならびに該方法
において有用な新規中間体；該化合物および塩類を含有
する薬物、ならびにこれらの薬物の製造；該化合物およ
び塩類の病気の制御もしくは予防における使用、特に、
炎症性、免疫学的、腫瘍学的、肺気管支、皮膚科学的お
よび心臓血管の障害の制御もしくは予防における、喘
息、エイズもしくは糖尿病併発症の治療における、また
は毛髪成長の促進のための使用、あるいは、炎症性、免
疫学的、腫瘍学的、肺気管支、皮膚科学的および心臓血
管の障害に対する、喘息、エイズもしくは糖尿病併発症
の治療に対する、または毛髪成長の促進に対する薬物の
製造のための使用にある。
【０００５】本明細書において使用される場合、用語
“低級アルキル”は、単独もしくは組み合わせにおい
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチルおよ
びそれに類するような１−６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。用語“低級アル
コキシ”は、単独もしくは組み合わせおいて、酸素原子
を介して結合されている前記のようなアルキル基を意味
し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ．ブトキシおよびそれに
類するようなアルコキシ基である。用語“低級シクロア
ルキル”は、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。用語“アリ
ール”は、置換されてないフェニルまたは、例えばハロ
ゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシから選ばれる
１ないしそれ以上の置換基を有するフェニル、例えば、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−トリルおよびｐ−メトキシフ
ェニルを意味する。用語“低級アラルキル”は、１個の
水素原子が前記のようなアリール基、例えば、ベンジ
ル、２−フェニルエチル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メ
チルベンジルおよびｐ−メトキシベンジルによって置換
された前記のような低級アルキル基を意味する。用語
“アシルオキシ”は、６個までの炭素原子を有するアル
カン酸より得られるアシルオキシ基、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシもしくはブチリルオキシ、ある
いは、例えば、ハロゲン、低級アルキルおよび／または
低級アルコキシによって任意に置換され得る芳香族カル
ボン酸より得られるアシルオキシ基、例えばベンゾイル
オキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイル
オキシおよびｐ−メトキシベンゾイルオキシを意味す
る。用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素もしくは
ヨウ素を意味する。
【０００６】式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子を
有し、それ故に、ラセミもしくは光学活性形として存在
することができる。本発明は、ラセミ化合物のみならず
光学活性異性体をも、その範囲内に包含する。
【０００７】式Ｉの化合物においては、Ｒ1は、好まし
くは、低級アルキル、特に、１−３個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表す。Ｒ2は、好ましくは、低級アル
キル、特に、メチルを表す。好ましくは、ｍは１を表
し、ｎは２を表す。
【０００８】前記式Ｉの特に好適な化合物は次のもので
ある：３−［８（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノプ
ロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンおよ
び３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−アミノ−２−メチルプ
ロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン。
【０００９】式Ｉのその他の好適な化合物は次のもので
ある：３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−ア
ミノエチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン、３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン、３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンお
よび３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノ−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒド
ロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン。
【００１０】次のものも、また式Ｉに該当する好適な化
合物である：３−［８（Ｓ）−１（Ｒ）−アミノ−２−
メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン、３−［８（ＲまたはＳ）−［α（ＲまたはＳ）
−アミノベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン、３−［８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（アミ
ノ）（シクロペンチル）メチル−６,７,８,９−テトラ
ヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２,５−ジオン、３−［２（ＲまたはＳ）−［１
（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール
−９−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン、３−［８（ＲＳ）−
［１（ＲＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−７,８,
９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］
インドール−１１−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン、３−
［７（ＲＳ）−［１（ＲＳ）−アミノ−２−メチルプロ
ピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−９−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンおよび
３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−アミノ−２−メチルプロ
ピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−フェニル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン。
【００１１】本発明によって提供される方法に従い、式
Ｉの化合物、ならびに薬学的に受容可能な、式Ｉの酸性
化合物と塩基との塩および式Ｉの塩基性化合物と酸との
塩は、一般式
【００１２】
【化４】
【００１３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、先に示
した意味を有し、Ｒ3はウレタン保護基を表す］の化合
物から、Ｒ3で示された保護基を脱離することによっ
て、そして、必要ならば、得られた式Ｉの化合物のＲ2
に存在する反応性置換基を官能的修飾することによっ
て、そして、また必要ならば、式Ｉの酸性化合物を薬学
的に受容可能な塩基との塩、または式Ｉの塩基性化合物
を薬学的に受容可能な酸との塩に転化することによって
製造される。
【００１４】式ＩＩにおいてＲ3で示されたウレタン保
護基は、好ましくは低級アルコキシカルボニル、特にte
rt.ブトキシカルボニル、または低級アラルコキシカル
ボニル、特にベンジルオキシカルボニルである。
【００１５】式ＩＩの化合物からのＲ3で示された保護
基の脱離は、それ自体既知の方法で実施することができ
る。例えば、Ｒ3が低級アルコキシカルボニルを表す場
合には、その脱離は、環式エーテル、例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、アルカノール、例えばメ
タノールもしくはエタノール、エステル、例えば酢酸エ
チル、またはハロゲン化、特に塩素化炭化水素、例えば
ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で塩酸のよう
な鉱酸を用いるか、あるいはトリフルオロ酢酸を用いて
実施することができる。Ｒ3がアラルコキシカルボニル
基を表す場合には、その脱離は、それ自体に既知の方法
における水素化分解によって；例えば、パラジウム／木
炭のような触媒の存在下で水素を使用して実施される。
【００１６】得られた式Ｉの化合物のＲ2に存在する反
応性置換基の官能的修飾は、カルボキシ基の低級アルコ
キシカルボニル基へのエステル化、アシルオキシ基のヒ
ドロキシ基への加水分解、または低級アルコキシカルボ
ニル基のカルボキシ基への転化を包含する。これらの修
飾の全ては、それ自体既知の方法により実施され得る。
【００１７】式Ｉの酸性化合物の薬学的に受容可能な塩
への転化は、それ自体既知の方法で適切な塩基を用いる
処理により実施される。適切な塩は、無機塩基から得ら
れる塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩およびそれ
に類する塩だけでなく、また有機塩基から得られる塩、
例えばエチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエ
タノールアミンおよびそれに類する塩である。式Ｉの塩
基性化合物の薬学的に受容可能な塩への転化は、それ自
体既知の方法で適切な酸を用いる処理により実施され
る。適切な塩は、無機酸から得られる塩、例えば塩酸
塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびそれに類するもの
だけでなく、また有機酸から得られる塩、例えば酢酸
塩、クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩お
よびそれに類するものである。
【００１８】前記式ＩＩの出発原料は、新規であり、ま
た、本発明の目的を成している。それらは、例えば、次
のようにして生成することができる。すなわち、（ａ）
一般式
【００１９】
【化５】
【００２０】［Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｎは、先に示した意
味を有する］の化合物と、塩化オキサリルとを反応さ
せ、得られる一般式
【００２１】
【化６】
【００２２】［Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｎは、先に示した意
味を有する］の活性グリオキシル酸塩を、一般式
【００２３】
【化７】
【００２４】［Ｒ2は、先に示した意味を有し、Ｒ4は低
級アルキルを表す］のイミド化合物とを、強塩基の存在
下で縮合させ、得られる一般式
【００２５】
【化８】
【００２６】［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは、先
に示した意味を有する］のヒドロキシピロリノンを加水
分解および脱水すること、あるいは（ｂ）前記式ＩＶの
活性グリオキシル酸塩と、一般式
【００２７】
【化９】
【００２８】［Ｒ2は、先に示した意味を有する］のイ
ンドリル酢酸とを、強塩基の存在下で反応させ、得られ
る一般式
【００２９】
【化１０】
【００３０】［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、先に示
した意味を有する］の置換フランジオンを、式ＩＩの対
応するイミド出発原料に転化することによって生成でき
る。
【００３１】式ＩＩＩの化合物と塩化オキサリルとの反
応は、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのよ
うなハロゲン化脂肪族炭化水素の存在下で、都合よく実
施される。また、この反応を約０℃で実施することが、
好ましい。
【００３２】式ＩＶの活性グリオキシル酸塩と、既知化
合物もしくは既知化合物の同族体である式Ｖのイミド化
合物との縮合は、不活性有機溶媒中で都合よく実施され
る。適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ−エチルモルホリンおよび１,４−ジアザビシクロ
［２.２.２］オクタンのような第３級アミン、ならびに
ピリジンである。適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ンおよびクロロホルムのようなハロゲン化脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエンおよびクロロベンゼンのような
任意にハロゲン化された芳香族炭化水素、ジメトキシエ
タン、ｔｅｒｔ.ブチルメチルエーテルおよびテトラヒ
ドロフランのような開鎖および環式エーテル、ジメチル
ホルムアミドのようなホルムアミド、酢酸エチルのよう
なエステル、およびアセトニトリルのようなニトリルで
ある。その縮合は、好ましくは、約０℃〜４０℃、特に
室温において実施される。さらに、この縮合を、その場
で実施することが、好ましい。
【００３３】式ＩＩの化合物を得るための、式ＶＩのヒ
ドロキシピロリノンの加水分解および脱水反応は、塩酸
もしくは硫酸のような鉱酸、またはメタンスルホン酸も
しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いる
処理、あるいは、無水トリフルオロ酢酸のようなアシル
化剤およびピリジンのような適切な塩基を用いる処理に
よって、ほぼ室温において、都合よく実施される。式Ｖ
Ｉのヒドロキシピロリノンは、好ましくは、その場で加
水分解され、脱水される。
【００３４】式ＩＶの活性グリオキシル酸塩と、既知化
合物もしくは既知化合物の同族体である式ＶＩＩのイン
ドリル酢酸との反応は、式ＩＶの活性グリオキシル酸塩
と、式Ｖのイミド化合物との縮合に関して先に述べたこ
とと同様にして、都合よく実施される。
【００３５】式ＶＩＩＩの置換フランジオンの、目的と
する式ＩＩのイミド出発原料への転化は、不活性有機溶
媒中、メタノールのようなアルカノールの存在下、ヘキ
サメチルジシラザンによる処理によって都合よく実施す
ることができる。適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ンおよびクロロホルムのようなハロゲン化脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエンおよびクロロベンゼンのような
任意にハロゲン化された芳香族炭化水素、ジメトキシエ
タン、tert.ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロ
フランのような開鎖および環式エーテル、またはジメチ
ルホルムアミドのようなホルムアミドである。その反応
は、好ましくは、約室温〜１００℃、特に約５０℃にお
いて実施される。
【００３６】前記式ＩＩＩの化合物は、例えば、下記反
応図式Ｉ［式中、Ｒ1、ｍおよびｎは、先に示した意味
を有す］に示されるように生成することができる。
【００３７】
【化１１】
【００３８】反応図式Ｉに関して、その各段階は全て、
通常の方法により実施することができる。第１段階で
は、既知化合物もしくは既知化合物の同族体である式Ｉ
Ｘのエチルエステルは、例えば水酸化ナトリウム溶液を
用いて、式Ｘの対応する酸にけん化される。次いで、得
られる酸は、例えば、トリエチルアミンの存在下でクロ
ロギ酸エチルと反応させ、続いてアンモニアで処理して
アミド化され、そして得られた式ＸＩのアミドは、例え
ば無水トリフルオロ酢酸を用いて式ＸＩＩのニトリルに
転化される。次に、式ＸＩＩのニトリルは、式Ｒ1−Ｍ
ｇ−Ｘ［Ｒ1は、先に示した意味を有し、Ｘは、ハロゲ
ン、好ましくは塩素を表す］のグリニャール試薬と反応
させられ、そして得られる式ＸＩＩＩのイミンは、水素
化複合金属、例えば水素化アルミニウムリチウムを用い
て、式ＸＩＶの第１級アミンに還元される。この還元反
応は、好ましくは、その場で実施される。式ＸＩＶの第
１級アミンは、例えば、式Ｒ3Ｃｌのクロロギ酸塩もし
くは式Ｒ3ＯＲ3［Ｒ3は、先に示した意味を有す］の無
水物との、トリエチルアミンのような塩基の存在下での
反応によって、式ＩＩＩの化合物に転化される。
【００３９】下記にＩＩＩＡとして示す式ＩＩＩのホモ
キラル化合物は、例えば、次の反応図式ＩＩ［Ｒ1、ｍ
およびｎは、先に示した意味を有し、Ｒ5は、低級アル
キルを表す］に示すようにして生成することができる。
【００４０】
【化１２】
【００４１】反応図式ＩＩに示した合成の各段階は、全
てそれ自体既知の方法に従って実施することができる。
最初の段階においては、既知化合物もしくは既知化合物
の同族体である式ＸＶのメンチルエステルは、強酸、例
えば濃硫酸により、式ＸＶＩの対応するカルボン酸に転
化される。次いで、この酸は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミンと縮合させられ、得られた式ＸＶＩＩのＮ
−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドは、式Ｒ1−Ｍ
ｇ−Ｘ［Ｒ1は、先に示した意味を有し、Ｘは、ハロゲ
ン、好ましくは塩素を表す］のグリニャール試薬と反応
させられて、式ＸＶＩＩＩのケトンが得られる。このケ
トンと、式Ｈ2Ｎ−ＯＲ5［Ｒ5は、先に示した意味を有
す］のヒドロキシルアミンとの反応は、式ＸＩＸのオキ
シムを生成し、それが、水素化複合金属、例えば水素化
アルミニウムリチウムを用いて、式ＸＸの第１級アミン
に還元される。続いて、後者は、式ＸＩＶの化合物を式
ＩＩＩの化合物に転化するための、反応図式Ｉに記され
たと同様の方法でのアシル化によって、式ＩＩＩＡのホ
モキラル出発原料に転化される。
【００４２】以下の反応図式ＩＩＩは、式ＩＩＩＡのホ
モキラル出発原料への別工程を示している。この反応図
式において、Ｒ1、ｍおよびｎは、先に示した意味を有
し、Ｍｓは、メタンスルホニルを表す。
【００４３】
【化１３】
【００４４】反応図式ＩＩＩに関して、その各段階は全
て、常法により実施することができる。最初に、式ＸＸ
Ｉのアルコールが、例えば無水メタンスルホン酸により
スルホン化され、そして得られた式ＸＸＩＩのメタンス
ルホン酸塩が、シアン化ナトリウムを用いて、式ＸＸＩ
ＩＩのニトリルに転化される。後者は、例えば水酸化ナ
トリウム溶液を用いて、式ＸＸＩＶの対応するカルボン
酸に加水分解され、それは、例えば濃硫酸存在下でメタ
ノールを用いて、式ＸＸＶのメチルエステルにメチル化
される。その後者と式Ｒ1−Ｘ［Ｒ1およびＸは、先に示
した意味を有する］のハロゲン化物とを、リチウムジイ
ソプロピルアミドのような強塩基の存在下で反応させ、
続いて水酸化ナトリウムで処理することによって、式Ｘ
ＸＶＩのカルボン酸を得る。そのカルボン酸は、ジフェ
ニルホスホリルアジドと反応させられ、式ＸＸＶＩＩの
イソシアン酸塩を生成し、それが、塩酸処理によって式
ＸＸの第１級アミンに転化される。式ＸＸの第１級アミ
ンの式ＩＩＩＡのホモキラル化合物への転化は、反応図
式Ｉに関して記したことと同様な方法でのアシル化によ
って実施される。
【００４５】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容
可能な塩類は、プロテインキナーゼ阻害剤であり；それ
らは、細胞プロセス、例えば細胞増殖および分泌を阻害
し、そして病気の制御もしくは予防、例えば関節炎、免
疫疾患、乾癬、接触性皮膚炎のような炎症性疾患の制御
もしくは予防において、臓器移植に関連して、およびま
た腫瘍学において使用することができる。それらは、ヒ
ト免疫不全ウイルスもしくはエプスタイン・バールウイ
ルスによる細胞感染を阻害し、したがって、エイズおよ
び伝染性単核症の治療に有用である。本発明の化合物お
よび塩類は、また平滑筋収縮を阻害し、それ故心臓血管
および肺気管支障害に対しても使用することができる。
さらにまた、それらは、喘息治療にも有用である。本化
合物および塩類は、また血小板凝集を阻害し、血栓症の
管理もしくは予防に使用することができる。さらに、そ
れらは、活性好中球からの伝達物質放出を阻害し、それ
故、例えば心臓もしくは脳における虚血症を管理するた
めに使用することができる。また、それらは、上昇グル
コースレベルによって起きる神経毒性を阻害し、したが
って糖尿病合併症の治療のために有用である。最後に、
本化合物および塩類は、毛髪成長を刺激し、それ故、禿
頭を予防もしくは抑制するために使用することができ
る。
【００４６】プロテインキナーゼＣ阻害における本化合
物の活性は、以下に述べる試験管内での試験法を用いて
示すことができる。
【００４７】“Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ
１９，１２１８，（１９７９）”による測定系が、使用
される。反応混合液（１００μｌ）は、２５ｍＭトリス
ＨＣｌ、５ｍＭＭｇＮＯ3（ｐＨ７．５）バッファー中
に、１０μＭ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ、高リシン型ヒストン
０．２ｍｇ／ｍｌ（約１５μＭ）、０．５ｍＭＣａＣｌ
2およびホスファチジルセリン４０μｇ／ｍｌを含有す
る。酵素プロテインキナーゼＣは、“Ｋｉｋｋａｗａ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７，１３
３４１（１９８２）”の方法により、ラット脳より単離
される。
【００４８】その反応は、酵素添加によって開始され、
３０℃で１０分間行われた後、氷冷１０％トリクロロ酢
酸１ｍｌを用いて停止される。酸沈殿タンパク質が、濾
過によってガラス繊維ディスク上に集められる。これら
のディスクは、次いで、２０ｍＭピロリン酸ナトリウム
含有５％トリクロロ酢酸で（未反応ＡＴＰを除くため
に）、続いてエタノールで洗浄される。ディスクは乾燥
され、カウントされる。各ディスクについてのカウント
数が、［γ−32Ｐ］ＡＴＰからの32Ｐのヒストン中への
取り込みの測定値として使用される。各供試化合物濃度
における酵素阻害度は、 によって算出される。
【００４９】ＩＣ50値は、上記測定条件下で、プロテイ
ンキナーゼによる32Ｐの取り込みを、５０％低下させる
場合の供試化合物濃度である。
【００５０】式Ｉの代表的化合物に関して上記試験にお
いて得られた結果が、次の表に示される。
【００５１】 式Ｉの化合物および前述のそれらの塩類は、例えば、医
薬製剤の形での薬物として使用することができる。その
医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、
硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸
濁剤の形で、経口的に投与することができる。しかしな
がら、それらは、また肛門内（例えば坐剤の形で）もし
くは非経口的（例えば注射液の形で）に投与することも
できる。医薬製剤の製造のために、式Ｉの化合物および
前述のそれらの塩類は、治療学的に不活性な無機もしく
は有機担体とともに製剤化される。ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉もしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリ
ン酸もしくはその塩類およびそれに類するものが、例え
ば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチ
ンカプセル剤のためのそのような担体として使用でき
る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例え
ば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液状ポリオ
ール、およびそれに類するものである。しかしながら、
活性物質の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合
には、一般に担体を必要としない。液剤およびシロップ
剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオー
ル、蔗糖、転化糖、グルコースおよびそれに類するもの
である。注射液のための適切な担体は、例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセリン、植物油およびそれに
類するものである。坐剤のための適切な担体は、例え
ば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液状ポリ
オールおよびそれに類するものである。
【００５２】医薬製剤は、また保存剤、可溶化剤、安定
化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透
圧を変えるための塩類、緩衝剤、剤皮剤もしくは抗酸化
剤を含有することができる。それらは、またその他の治
療上価値のある物質を含有することもできる。上記の式
Ｉの化合物もしくはその塩および治療上不活性な担体を
含有する薬品、ならびにそのような薬品の製造方法は、
また本発明の目的である。この方法は、上記の式Ｉの化
合物もしくはその塩を、治療上不活性な担体材料、およ
びもし必要ならば、１種以上の他の治療学的に活性な物
質とともに生薬投与剤形にすることも含む。
【００５３】上記のように、式Ｉの化合物およびそれら
の前記塩類は、病気の管理もしくは予防、特に炎症性、
免疫学的、肺気管支、皮膚科学的および心臓血管障害の
管理もしくは予防において、喘息、エイズもしくは糖尿
病合併症の治療のために、または毛髪成長の促進のため
に、使用することができる。その投薬法は、広い範囲で
変化し得るし、勿論、各特定症例において個々の必要性
により調整されるであろう。一般に、成人に対する経口
投与の場合には、１日量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇが
適切であるが、これが得策と判断される時には、上限が
越えられることもある。１日量は、単回投与もしくは分
割投与として投薬され得る。
【００５４】次の実施例は、本発明を具体的に説明する
ものである。
【００５５】
【実施例】
実施例１ 酢酸エチル１０ｍｌ中の３−［８（ＲまたはＳ）−［１
（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミドエチ
ル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（ジアス
テレオマーＡ）１.２５ｇ（２.３２ｍｍｏｌ）の溶液
を、酢酸エチル中の塩化水素飽和溶液３０ｍｌで処理
し、室温で１８時間撹拌した。その得られた溶液を、濾
別、乾燥して、３−［８（ＲまたはＳ）−［１（Ｒまた
はＳ）−アミノエチル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）１.０ｇ
を、融点３２４−３２５℃の赤色固体として得た。
【００５６】出発原料として使用される３−［８（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−tert.ブトキシホルム
アミドエチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン（ジアステレオマーＡ）は、次のようにして生成
された： （ｉ）水３０ｍｌおよびアセトン４５０ｍｌ中の６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８−カルボン酸２７ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
を、０℃に冷却し、トリエチルアミン１４.７ｇ（１４
５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル１７.３ｇ（１５
９ｍｍｏｌ）を用いて連続して処理した。０.５時間
後、．８８０のアンモニア６.３ｍｌを添加し、１時間
撹拌を続けた。その溶媒を減圧下で除去し、残留物を水
性エタノールで粉砕した。その生成物を濾別、乾燥し
て、６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イ
ンドール−８−カルボキサミド１３ｇを、融点１６５−
１６８℃の白色固体として得た。
【００５７】（ｉｉ）無水トリフルオロ酢酸２５.７ｇ
（１２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン５００ｍｌ中の
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−８−カルボキサミド２６.５ｇ（１２３ｍｍｏ
ｌ）およびピリジン２３.４ｇ（３００ｍｍｏｌ）の撹
拌懸濁液に、１０℃で滴下した。添加終了後、溶媒を減
圧下で除去し、その残留物をメタノールから結晶化し
て、６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イ
ンドール−８（ＲＳ）−カルボニトリル１３ｇを、融点
１０６−１０９℃の淡黄褐色固体として得た。
【００５８】（ｉｉｉ）乾燥トルエン４００ｍｌ中の
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−８（ＲＳ）−カルボニトリル１.４ｇ（７.２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマ
グネシウムの３Ｍ溶液７ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）により処
理し、得られた溶液を、窒素下で０.５時間還流して加
熱した。次に、その溶液を、テトラヒドロフラン中の水
素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１７ｍｌ（１７ｍ
ｍｏｌ）に添加した。その得られた溶液を１５分間還流
して加熱し、冷却し、そして水約２０ｍｌにより滴下処
理した。その沈殿を濾別し、酢酸エチル１００ｍｌで洗
浄し、その合体した濾液および洗浄液を、減圧下で溜去
して、淡褐色オイル１.５５ｇを得た。
【００５９】そのオイルを乾燥ジクロロメタン７０ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン１.５ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）、続いて、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ．ブチル１.８ｇ
（７.４ｍｍｏｌ）を用いて、０℃窒素下で処理した。
その撹拌溶液を室温まで放置して、撹拌を１時間継続し
た。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、ジエチ
ルエーテル／石油エーテル（１：２）の溶離液を用いる
シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーによって
精製して、ｔｅｒｔ．ブチル ［１（ＲまたはＳ）−
（６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イン
ドール−８−（ＲまたはＳ）−イル］エチル］カルバミ
ン酸エステル９２５ｍｇを、融点１１４−１１７℃の白
色固体の形でのジアステレオマー混合物として得た。
【００６０】（ｉｖ）ジクロロメタン１５０ｍｌ中のｔ
ｅｒｔ．ブチル［１（ＲまたはＳ）−（６,７,８,９−
テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８−
（ＲまたはＳ）−イル］エチル］カルバミン酸エステル
３.０ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、塩
化オキサリル１.２８ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）により滴下
処理した。５分後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物
をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、０℃窒素下で、
イソプロピル １−メチル−３−インドールアセチミド
塩酸塩２.９４ｇ（１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン４.３８ｇ（４３ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで
暖めた後、その溶液を２４時間撹拌し、水で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を溜去し、残留
物をピリジン３０ｍｌ中に溶解した。この撹拌溶液を氷
水温まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸１.５ｍｌ（１
０.８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１５分後、溶媒を減
圧下で除去し、その残留物を、酢酸エチル２００ｍｌお
よび０.２Ｍ塩酸２００ｍｌの間で分配した。その有機
層を重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌにより洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。その残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）の溶離液を用
いるシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーによ
って精製して、３−［８（ＲまたはＳ）−［１（Ｒまた
はＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミドエチル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオ
マーＡ）１.３５ｇを、融点２５５−７℃の赤色固体の
形で得た。さらに、溶出液から、融点２３０−２３３℃
の赤色固体としてジアステレオマーＢ１.３８ｇを得
た。
【００６１】実施例２ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、実施例１（ｉ
ｖ）記載のように生成された３−［８（ＲまたはＳ）−
［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
エチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ジ
アステレオマーＢ）１.３８ｇから、３−［８（Ｒまた
はＳ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノエチル］−６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオ
マーＢ）９３０ｍｇを、融点２５４−２５８℃の赤色固
体として得た。
【００６２】実施例３ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミドプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）１８０ｍｇか
ら、３−［８（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ア
ミノプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）１１５ｍｇを、融
点３２１−３２３℃の赤色固体として得た。
【００６３】出発原料として使用された３−［８（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミドプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピ
リド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）は，次のように
生成された： （ｉ）実施例１（ｉｉｉ）記載と同様の方法で、６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８（ＲＳ）カルボニトリル５００ｍｇ（２.５ｍｍｏ
ｌ）およびテトラヒドロフラン中の２Ｍ臭化エチルマグ
ネシウム溶液２.５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒ
ｔ．ブチル ［１（ＲまたはＳ）−(６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｒまた
はＳ）−イル）プロピル］カルバミン酸エステル４８０
ｍｇを、融点１５３−１５６℃の白色固体の形でのジア
ステレオマー混合物として得た。
【００６４】（ｉｉ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方
法で、ｔｅｒｔ．ブチル ［１（ＲまたはＳ）−(６,
７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドー
ル−８（ＲまたはＳ）−イル）プロピル］カルバミン酸
エステル４４０ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）から、３−
［８（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．
ブトキシホルムアミドプロピル］−６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）１８０
ｍｇを、赤色ガムとして得た。さらに、溶出液からは、
赤色ガムとしてジアステレオマーＢ１３０ｍｇを得た。
【００６５】実施例４ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミドプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン［ジアステレオマーＢ、実施例３（ｉ
ｉ）記載のように生成］１３０ｍｇから、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノプロピル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジアス
テレオマーＢ）６５ｍｇを、融点２４５−２４９℃の赤
色固体として得た。
【００６６】実施例５ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミドブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピ
リド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）４００ｍｇ（０.
７ｍｍｏｌ）から、３−［８（ＲまたはＳ）−［１（Ｒ
またはＳ）−アミノブチル］−６,７,８,９−テトラヒ
ドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）３１０
ｍｇを、融点２３７−２４１℃の赤色固体として得た。
【００６７】出発原料として使用された３−［８（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミドブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン（ジアステレオマーＡ）は、次のように生成さ
れた： 実施例１（ｉｉｉ）および（ｉｖ）記載と同様の方法
で、６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イ
ンドール−８（ＲＳ）カルボニトリル１.０ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）およびジエチルエーテル中の２Ｍ塩化ｎ−プロピ
ルマグネシウム溶液５.０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）から、
３−［８（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒ
ｔ．ブトキシホルムアミドブチル］−６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）４７０
ｍｇを、融点２２７−９℃の赤色固体として得た。さら
に、溶出液からは、ジアステレオマーＢ２８５ｍｇを、
融点１６９−１７２℃の赤色固体として得た。
【００６８】実施例６ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、実施例５の第
２節記載と同様に生成された３−［８（ＲまたはＳ）−
［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
ブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（ジ
アステレオマーＢ）２７０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）か
ら、３−［８（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ア
ミノブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン
塩酸塩（ジアステレオマーＢ）２１０ｍｇを、融点２３
５−２３８℃の赤色固体として得た。
【００６９】実施例７ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−
テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）４０
０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）から、３−［８（Ｒまたは
Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチルプロピ
ル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩
（ジアステレオマーＡ）３００ｍｇを、融点２５４−２
５６℃の赤色固体として得た。
【００７０】出発原料として使用された３−［８（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）は、次
のように生成された： （ｉ）乾燥トルエン１５０ｍｌ中の６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（ＲＳ）
−カルボニトリル２.０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、
テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム
の２Ｍ溶液１０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）により処理し、得
られた溶液を、２０分間還流して加熱した。その溶液を
冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリ
チウムの１Ｍ溶液２４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）により滴下
処理した。その得られた溶液を室温で１.５時間撹拌
し、冷却し、そして水約２０ｍｌにより滴下処理した。
その沈殿を濾別し、ジクロロメタン１００ｍｌで洗浄
し、その合体した濾液を、減圧下で蒸発させて、淡褐色
オイル７.２ｇを得た。そのオイルを乾燥ジクロロメタ
ン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.３４ｇ
（２３.４ｍｍｏｌ）、続いて、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ．
ブチル２.８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）を用いて、０℃窒素
下で処理した。その撹拌溶液を室温まで放置して、撹拌
を７０時間継続した。その溶媒を減圧下で除去し、その
生成物を、ジエチルエーテル／石油エーテル（１：２）
の溶離液を用いるシリカゲルのフラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ．ブチル ［１
（ＲまたはＳ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−８−（ＲまたはＳ）−イ
ル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸エステル（ジ
アステレオマーＡ）８００ｍｇを、融点１１８−９℃の
白色固体として得た。さらに、溶出液からは、融点１２
８−１２９℃の白色固体としてジアステレオマーＢ４２
０ｍｇを得た。
【００７１】（ｉｉ）ジクロロメタン３０ｍｌ中のｔｅ
ｒｔ．ブチル ［１（ＲまたはＳ）−［６,７,８,９−
テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８−
（ＲまたはＳ）−イル］−２−メチルプロピル］カルバ
ミン酸エステル（ジアステレオマーＡ）７７０ｍｇ
（２.２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、塩化オキ
サリル２８７ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）により滴下処理し
た。５分後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジク
ロロメタン３０ｍｌに溶解し、０℃窒素下で、イソプロ
ピル １−メチル−３−インドールアセチミド塩酸塩６
８６ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
１.０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで加温
後、その溶液を１８時間撹拌し、水５０ｍｌで洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を溜去し、
残留物をピリジン１０ｍｌ中に溶解した。その撹拌溶液
を氷水温まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸６６４μｌ
（４.８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１５分後、酢酸エ
チル５０ｍｌを添加し、その有機相を水および２Ｍ塩酸
により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せた。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：
２）の溶離液を用いるシリカゲルのフラッシュ・クロマ
トグラフィーによって精製して、３−［８（Ｒまたは
Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルム
アミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラ
ヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）４６０ｍｇ
を、融点２２３−２２４℃の赤色固体として得た。
【００７２】実施例８ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−
テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＢ）２７
０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）から、３−［８（Ｒまたは
Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチルプロピ
ル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩
（ジアステレオマーＢ）１８０ｍｇを、融点２４８−２
５０℃の赤色固体として得た。
【００７３】出発原料として使用された３−［８（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＢ）は、次
のように生成された： 実施例７（ｉｉ）記載と同様の方法で、実施例７（ｉ）
記載と同様に生成されたｔｅｒｔ．ブチル ［１（Ｒま
たはＳ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−８−（ＲまたはＳ）−イル］−２−
メチルプロピル］カルバミン酸エステル（ジアステレオ
マーＢ）３８５ｍｇから、３−［８（ＲまたはＳ）−
［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＢ）２７０ｍｇを、
赤色ガムとして得た。
【００７４】実施例９ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８
（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホル
ムアミドプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン（ジアステレオマーＡ）１.２ｇ（２.１７ｍｍ
ｏｌ）から、３−［８（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−ア
ミノプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）８５０ｍｇを、融
点３０４−３０８℃の赤色固体として得た。
【００７５】出発原料として使用された３−［８（Ｓ）
−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミ
ドプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン
（ジアステレオマーＡ）は，次のように生成された： （ｉ）ジクロロメタン５００ｍｌ中の８（Ｓ）−ヒドロ
キシメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール５０.０ｇ（２４８ｍｍｏｌ）の氷冷
溶液を、トリエチルアミン５０ｍｌ（３５８ｍｍｏｌ）
および無水メタンスルホン酸５２.０ｇ（２９８ｍｍｏ
ｌ）により、２０分間以上処理した。２時間後、水２５
０ｍｌを添加し、その有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液２５０ｍｌづつ２回および水２００ｍｌを用いて、続
けて洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。その残留固形物をエーテルで粉砕
し、濾別し、そして真空乾燥して、［６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８−
（Ｓ）−イル］メチル メタンスルホン酸６５.４ｇ
を、融点１１４−５℃；［α］20 D＝−３９.７°（ｃ＝
１％、ＣＨ2Ｃｌ2）の淡桃色固体として得た。
【００７６】（ｉｉ）ジメチルホルムアミド５００ｍｌ
中の（６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−８−（Ｓ）−イル］メチル メタンスルホ
ン酸６５.０ｇ（２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化
ナトリウム１８.０ｇ（３６７ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の混合液を７０℃で２４時間加熱した。その混合液を、
水１０００ｍｌおよび酢酸エチル６００ｍｌの間で分配
した。その水相を、酢酸エチル７００ｍｌつづ２回抽出
し、合わせた抽出液を、水５００ｍｌづつ２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その得られた
褐色固形物を、酢酸エチルに溶解し、その溶液をシリカ
ゲルのパッドを通して濾過した。その溶媒を真空で溜去
し、そして残留物をメタノールから結晶化させて、６,
７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドー
ル−８（Ｓ）−アセトニトリル２５.８ｇを、融点１０
０−１０１℃；［α］20 D＝−４０.６°（ｃ＝０.８４
％、ＣＨ2Ｃｌ2）の淡褐色固体として得た。
【００７７】（ｉｉｉ）１,２−エタンジオール４００
ｍｌ中の６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−８（Ｓ）−アセトニトリル２７.０ｇ
（１２９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム２Ｍ溶液１
２０ｍｌの溶液を、４時間還流して加熱した。酢酸エチ
ル４００ｍｌを添加して、その有機相を、水５００ｍ
ｌ、２Ｍ塩酸１５０ｍｌおよび水５００ｍｌづつ３回
で、続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させて、融点１１８−１２０℃の淡桃色固体とし
て、［８（Ｓ）−（６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドリル］酢酸２９ｇを得た。
【００７８】（ｉｖ）メタノール５００ｍｌ中の８
（Ｓ）−（６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドリル）酢酸２９ｇ（１２７ｍｍｏｌ）および
濃硫酸５ｍｌの溶液を１時間還流して加熱した。その混
合液を減圧濃縮し、そしてその生成物を濾別、乾燥し
て、［８（Ｓ）−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドリル］酢酸メチル２８.４ｇを、融
点８４−８７℃の淡桃色固体として得た。
【００７９】（ｖ）乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌ中
のジイソプロピルアミン１０ｇ（１００ｍｌ）を、０℃
窒素下で、ヘキサン中の１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶
液６３ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１５分
間撹拌した。その得られた溶液を、−７８℃に冷却し、
テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の［８（Ｓ）−６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドリル］
酢酸メチル１４.９ｇ（６１.３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し
つつ添加した。３０分後、ヨウ化エチル１５.６ｇ（１
００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を０.５時間撹拌
した。次いで、さらにヨウ化メチル８ｇを添加し、その
混合液を室温まで約１時間放置し暖めた。その混合液
を、ジエチルエーテル３００ｍｌおよび２Ｍ塩酸２０ｍ
ｌの間で分配した。その有機相を、水３００ｍｌつづで
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、
淡橙色オイル１７ｇを得た。サンプルは、メタノールか
ら結晶化させて、α（ＲまたはＳ）−エチル−６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８（Ｓ）−酢酸メチル（ジアステレオマーＡ＋Ｂ）を、
融点８７−９０℃の淡桃色固体として得た。
【００８０】（ｖｉ）メタノール１５０ｍｌ中のα（Ｒ
またはＳ）−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−酢酸メチル
（ジアステレオマーＡ＋Ｂ）１７ｇ（６３ｍｍｏｌ）の
溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム１３０ｍｌで処理し、１
８時間還流して加熱した。その冷却溶液を、４Ｍ塩酸１
５０ｍｌに添加し、得られる沈殿物を濾別し、ジクロロ
メタン２００ｍｌおよび水１００ｍｌの間で分配した。
その有機相を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて、α（ＲまたはＳ）−６,７,８,９−テトラヒ
ドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−酢酸
（ジアステレオマーＡ＋Ｂ）１５ｇを、淡桃色固体とし
て得た。
【００８１】（ｖｉｉ）トルエン４５０ｍｌ中のα（Ｒ
またはＳ）−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−８（Ｓ）−酢酸（ジアステレオマー
Ａ＋Ｂ）１５ｇ（５８.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ト
リエチルアミン６.５ｇ（６５ｍｍｏｌ）およびジフェ
ニルホスホニルアジド１８.６ｇ（６７.５ｍｍｏｌ）を
用いて、窒素下室温で処理した。室温で１時間後、その
混合液を０.５時間還流して加熱し、冷却し、そしてそ
の溶媒を減圧除去した。その残留物を、ジエチルエーテ
ル／石油エーテル（１：３）の溶離液を用いて、シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、イソシアン酸塩１４ｇを無色のオイルとして得た。
そのオイルを、ジオキサン４００ｍｌ中に溶解し、得ら
れた溶液を室温で１８時間撹拌した。その溶液を濃縮
し、酢酸エチル３００ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム
溶液の間で分配した。その水層を、酢酸エチル１００ｍ
ｌで抽出し、合わされた有機溶液を、水４００ｍｌづつ
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させ
て、クリーム色泡状物質７.７ｇを得た。
【００８２】乾燥ジクロロメタン中のこの泡状物質を、
トリエチルアミン７.６ｇ（７５ｍｍｏｌ）および重炭
酸ジｔｅｒｔ．ブチル１０.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を用
いて処理し、その混合液を室温で３時間撹拌した。その
溶媒を減圧除去し、その残留物を、ジエチルエーテル／
石油エーテル（１：２）の溶離液を用いて、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、［１（Ｒま
たはＳ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−８（Ｓ）−イル］プロピル］カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ．ブチル（ジアステレオマーＡ＋Ｂ）
４,５ｇを、融点１５２−１５８℃の白色固体として得
た。
【００８３】（ｖｉｉｉ）実施例１（ｉｖ）記載と同様
の方法で、［１（ＲまたはＳ）−［６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−
イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル（ジア
ステレオマーＡ＋Ｂ）４.３ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）か
ら、３−［８（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ，
ブトキシホルムアミド−プロピル］−６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）１.２ｇ
およびジアステレオマーＢ２.０ｇを、それぞれ赤色固
体として得た。
【００８４】実施例１０ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、実施例９記載
のように生成された３−［８（Ｓ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミドプロピル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオ
マーＢ）２.０ｇ（３.６２ｍｍｏｌ）から、３−［８
（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノプロピル］−６,
７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドー
ル−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジアス
テレオマーＢ）１.２８ｇを、融点２４７−２５３℃の
赤色固体として得た。
【００８５】実施例１１ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８
（Ｓ）−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン１.４６ｇから、３−［８（Ｓ）−［１
（Ｓ）−アミノ−２−メチルプロピル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩１.２９ｇを、融点２
５３−２５６℃の赤色固体として得た。
【００８６】出発物質として使用された３−［８（Ｓ）
−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−
メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオンは、次のように生成された： （ｉ）６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−８（Ｓ）−カルボン酸１−メチルエステル
４０ｇ（１１４ｍｍｏｌ）に、濃硫酸５０ｍｌを添加
し、得られた混合液を、全ての出発物質が溶解してしま
うまで（約２０分）撹拌した。その溶液を氷水１５００
ｍｌに、注意して注入し、得られる沈殿物を濾別し、石
油エーテル／トルエン（３：１）により洗浄し、そして
乾燥して、６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−８（Ｓ）−カルボン酸２４.２ｇを、
融点２５１−２５３℃の白色固体として得た。
【００８７】（ｉｉ）ジクロロメタン５００ｍｌ中の
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−８（Ｓ）−カルボン酸２４.０ｇ（１１１ｍｍｏ
ｌ）の撹拌懸濁液を、０℃において、ジイソプロピルエ
チルアミン２４ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩１３.２４ｇ（１３６ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇおよびジシ
クロヘキシルカルボジイミド２３.０４ｇ（１１２ｍｍ
ｏｌ）を用いて連続して処理した。得られたその混合液
を、室温で１８時間撹拌し、濾過し、そしてその固形物
をジクロロメタン１００ｍｌづつで２回洗浄した。その
合わされた濾液を蒸発乾固し、その残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：３）の溶離液を用いるシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、白色固体２２.６ｇを得た。サンプルは、エーテル
／石油エーテルで粉砕して、６,７,８,９−テトラヒド
ロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリド［１,２−ａ］
インドール−８（Ｓ）−カルボキサミドを、融点７８−
８０℃の白色固体として得た。
【００８８】（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン２５０ｍｌ
中の６,７,８,９−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−ピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−
カルボキサミド１０.０ｇ（３８.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、０℃でテトラヒドロフラン中の２Ｍ塩化イソプロ
ピルマグネシウム溶液６０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を滴
下し処理した。その混合液を室温で１８時間撹拌し、飽
和塩化アンモニウム溶液２５０ｍｌ中に注入した。その
水相を、ジエチルエーテル１００ｍｌづつで４回洗浄
し、そして合わせたエーテル抽出物をブライン２００ｍ
ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾
固した。その生成物を、酢酸エチル／石油エーテル
（１：３）の溶離液を用いてるシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピル
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イン
ドール−８（Ｓ）−イル ケトン４.４ｇを、融点７８
−７９℃の白色固体として得た。
【００８９】（ｉｖ）エタノール１２０ｍｌ中のイソプ
ロピル ６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−８（Ｓ）−イル ケトン４.０ｇ（１
６.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水２０ｍｌ中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩２.３０ｇ（３３ｍｍｏｌ）および水
酸化ナトリウム１.０ｇ（２５ｍｍｏｌ）溶液で処理し
た。得られた混合液を３.５時間還流して加熱し、冷
却、濾過した。得られた固形物を乾燥して、オキシム
３.５４ｇを白色固体として得た。
【００９０】そのオキシムを、乾燥テトラヒドロフラン
１５０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１２.５ｍｌ（１２.５
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、窒素下で３時
間還流して加熱し、冷却し、そして水１５０ｍｌにより
注意深く処理した。その混合液を酢酸エチル２００ｍ
ｌ、次いで酢酸エチル１５０ｍｌづつで２回で抽出し、
そして合わされた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固した。その残留物を、ジクロロメタン１５
０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３ｍｌ（２１.５ｍ
ｍｏｌ）、続いて、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ．ブチル３.４
ｇ（１５.６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１８時間撹拌
した。その混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液１５０
ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧
蒸発させた。ジエチルエーテル／石油エーテル（１：
３）の溶離液を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、［１（Ｒ）−（６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８（Ｓ）−イル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸
ｔｅｒｔ．ブチル１.４ｇを、融点１２２−１２４℃の
白色固体として得た。さらに他の溶出液から、［１
（Ｓ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−８（Ｓ）−イル］−２−メチルプロピ
ル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル１.１ｇを、融点１
５４−１５５℃の白色固体として得た。
【００９１】（ｖ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方法
で、［１（Ｓ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−イル］−２−メ
チルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル１．１ｇ
から、３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキ
シホルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン１.４６ｇを、赤色泡状物質
として得た。
【００９２】実施例１２ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８
（Ｓ）−［１（Ｒ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン０.５ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）から、３−
［８（Ｓ）−［１（Ｒ）−アミノ−２−メチルプロピ
ル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩０.
４１ｇを、融点２３５−２４２℃の赤色固体として得
た。
【００９３】出発物質として使用された３−［８（Ｓ）
−［１（Ｒ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−
メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオンは、次のように生成された：実施例１（ｉｖ）記
載と同様の方法で、実施例１１（ｉ）−（ｉｖ）記載の
ように生成された［１（Ｒ）−［６,７,８,９−テトラ
ヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−イ
ル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブ
チル０.９４ｇから、３−［８（Ｓ）−［１（Ｒ）−ｔ
ｅｒｔ，ブトキシホルムアミド−２−メチルプロピル］
−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イン
ドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン１.０５ｇを、
赤色泡状物質として得た。
【００９４】実施例１３ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
またはＳ）−［α（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミドベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）１００ｍｇか
ら、３−［８（ＲまたはＳ）−［α（ＲまたはＳ）−ア
ミノベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）５０ｍｇを、融点
２３４−２３７℃の赤色固体として得た。
【００９５】出発物質として使用された３−［８（Ｒま
たはＳ）−［α（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミドベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピ
リド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）は、次のように
生成された： （ｉ）実施例１（ｉｉｉ）記載と同様の方法で、６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８（ＲＳ）−カルボニトリル１.０ｇ（５.１ｍｍｏｌ）
およびテトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウ
ムの３Ｍ溶液３.７ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）から、［α
（ＲまたはＳ）−（６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−８（ＲまたはＳ）−イル）
ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル０.９ｇを、
融点１６０−１６５℃の白色固体の形におけるジアステ
レオマー混合物として得た。
【００９６】（ｉｉ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方
法で、［α（ＲまたはＳ）−（６,７,８,９−テトラヒ
ドロピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｒまたは
Ｓ）−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル
８００ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）から、３−［８（Ｒまた
はＳ）−［α（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホル
ムアミドベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン（ジアステレオマーＡ）３３０ｍｇを、赤色ガ
ムとして得た。さらに別の溶出液からは、ジアステレオ
マーＢ２８０ｍｇを、赤色ガムとして得た。 実施例１４ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、実施例１３
（ｉｉ）記載のように生成された３−［８（Ｒまたは
Ｓ）−［α（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルム
アミドベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン（ジアステレオマーＢ）２００ｍｇから、３−
［８（ＲまたはＳ）−［α（ＲまたはＳ）−アミノベン
ジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸
塩（ジアステレオマーＢ）７０ｍｇを、融点２２６−２
３３℃の赤色固体として得た。
【００９７】実施例１５ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８
（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホル
ムアミド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）２
００ｍｇから、３−［８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−
（アミノ）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオマー
Ａ）１５０ｍｇを、融点２３６−２４１℃の赤色固体と
して得た。
【００９８】出発物質として使用された３−［８（Ｓ）
−［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミ
ド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）実施例１１（ｉｉｉ）記載と同様の方法で、６,
７,８,９−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
ピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−カルボキ
サミド２.０ｇ（７.７５ｍｍｏｌ）およびジエチルエー
テル中の塩化シクロペンチルマグネシウムの２Ｍ溶液１
５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）から、シクロペンチル ６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
８（Ｓ）−イル ケトン１.１ｇを、融点６９℃の淡黄
色固体として得た。
【００９９】（ｉｉ）実施例１１（ｉｖ）記載と同様な
方法で、シクロペンチル ６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−８（Ｓ）−イル ケ
トン１.０５ｇ（３.９ｍｍｏｌ）から、８（Ｓ）−
［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミ
ド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール（ジアステレ
オマーＡ）３３０ｍｇを、融点１４０−１４３℃の白色
固体として得た。さらに他の溶出液からは、ジアステレ
オマーＢ４３０ｍｇを、融点５８−６３℃の白色固体と
して得た。
【０１００】（ｉｉｉ）実施例１（ｉｖ）記載と同様な
方法で、８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブ
トキシホルムアミド）（シクロペンチル）メチル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール（ジアステレオマーＡ）３００ｍｇから、３−［８
（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（tert.ブトキシホルムア
ミド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン２００ｍｇを、赤色ガムとして
得た。
【０１０１】実施例１６ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［８
（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホル
ムアミド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＢ）２
５０ｍｇから、３−［８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−
（アミノ）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ
−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオマー
Ｂ）１６０ｍｇを、融点２４１−２４５℃の赤色固体と
して得た。
【０１０２】出発物質として使用された３−［８（Ｓ）
−［（ＲまたはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミ
ド）（シクロペンチル）メチル］−６,７,８,９−テト
ラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオンは、次のように生成された：実
施例１（ｉｖ）記載と同様な方法で、実施例１５（ｉ）
−（ｉｉ）記載のように生成された８（Ｓ）−［（Ｒま
たはＳ）−（ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド）（シク
ロペンチル）メチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピ
リド［１,２−ａ］インドール（ジアステレオマーＢ）
４００ｍｇから、３−［８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−
（ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド）（シクロペンチ
ル）メチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン
２５０ｍｇを、赤色ガムとして得た。
【０１０３】実施例１７ 実施例１の第１節に記載と同様の方法で、３−［２（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシ
ホルムアミド−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン（ジアステレオマーＡ）４０ｍ
ｇから、３−［２（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）
−アミノ−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール
−２,５−ジオン塩酸塩（ジアステレオマーＡ）２０ｍ
ｇを、融点２２４−２３０℃の赤色固体として得た。
【０１０４】出発物質として使用された３−［２（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミド−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２,５−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）エタノール１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中の
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドー
ル−２（ＲＳ）−カルボン酸エチル８.０ｇ（３５ｍｍ
ｏｌ）溶液を、水酸化ナトリウム３.０ｇ（７５ｍｍｏ
ｌ）によって処理した。その混合液を１５分間還流して
加熱し、次いで冷却し、２Ｍ塩酸６０ｍｌ（１２０ｍｍ
ｏｌ）で酸性化した。その懸濁液を濾過し、固形物を、
水５０ｍｌで洗浄し、次いで乾燥して、２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２（Ｒ
Ｓ）−カルボン酸５.９ｇを、融点１７１−１７３℃の
白色固体として得た。
【０１０５】（ｉｉ）実施例１１（ｉｉ）記載と同様な
方法で、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］
インドール−２（ＲＳ）−カルボン酸４.０ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）から、２,３−ジヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２
（ＲＳ）−カルボキサミド２.３５ｇを、融点８７−８
８℃の白色固体として得た。
【０１０６】（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン６０ｍｌ中
のマグネシウムｔｕｒｎｉｎｇｓ８４０ｍｇ（３５ｍｇ
原子）の懸濁液に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の２
−ブロモプロペン４.４ｇ（３７ｍｍｏｌ）溶液を滴下
して処理した。その混合液を、さらに３０分間還流して
加熱し、次いで０℃に冷却し、この温度で、テトラヒド
ロフラン５０ｍｌ中の２,３−ジヒドロ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール
−２（ＲＳ）−カルボキサミド２.３ｇ（９.４ｍｍｏ
ｌ）溶液に添加した。０℃で３０分間撹拌後、その混合
液を飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌに注いだ。
その溶液を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、その有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。石油エ
ーテル（ｂ．ｐ．４０−６０℃）の添加で生成した沈殿
を濾別して、白色固体１.６ｇを得た。その固体をエタ
ノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム木炭２０
０ｍｇ以上を用い、大気圧で１時間水素化した。触媒を
濾過して除き、濾液を、結晶が析出するまで減圧濃縮し
た。その生成物を濾別し、乾燥して、イソプロピル２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール
−２（ＲＳ）−イルケトン１.５５ｇを、融点１０４−
１０５℃の白色固体として得た。
【０１０７】（ｉｖ）実施例１１（ｉｖ）記載と同様の
方法で、イソプロピル ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［１,２−ａ］インドール−２（ＲＳ）−イル ケト
ン１.５ｇから、［１（ＲまたはＳ）−［２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２（Ｒま
たはＳ）−イル］−２−メチルプロピル］−カルバミン
酸ｔｅｒｔ．ブチル８３０ｍｇを、ジアステレオマー混
合物として得た。その混合物を塩化水素飽和の酢酸エチ
ル２０ｍｌ中で２時間撹拌した。得られた固形物を濾別
し、メタノール／ジクロロメタン（１：１０）の溶離液
を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、２（ＲまたはＳ）−［１（Ｒまた
はＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール塩酸塩
（ジアステレオマーＡ）１５０ｍｇを、白色固体の形で
得た。さらに他の溶出液からは、ジアステレオマーＢ１
５０ｍｇを白色固体として得た。
【０１０８】（ｖ）ジクロロメタン３０ｍｌ中の２（Ｒ
またはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチル
プロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−
ａ］インドール塩酸塩（ジアステレオマーＡ）１００ｍ
ｇの溶液を、重炭酸ジｔｅｒｔ．ブチル１１０ｍｇ
（０.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）により処理し、７２時間撹拌した。その
溶液を、１Ｍ塩酸３０ｍｌおよび重炭酸ナトリウム飽和
水溶液３０ｍｌで続けて洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、その残留物
をジエチルエーテル／石油エーテル（ｂ．ｐ．４０−６
０℃）（１：２）の溶離液を用いて、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、［１（ＲまたはＳ）−
［２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インド
ール−２（ＲまたはＳ）−イル］−２−メチルプロピ
ル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル（ジアステレオマ
ーＡ）１００ｍｇを、オイルの形で得た。
【０１０９】（ｖｉ）実施例１の第１節記載と同様の方
法で、［１（ＲまたはＳ）−［２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２（ＲまたはＳ）
−イル］−２−メチルプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ．ブチル（ジアステレオマーＡ）５５ｍｇから、３−
［２（ＲまたはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．
ブトキシホルムアミド−２−メチルプロピル］−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−
９−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１
Ｈ−ピロール−２,５−ジオン４０ｍｇを赤色オイルと
して得た。
【０１１０】実施例１８ 実施例１の第１節記載と同様の方法で、３−［２（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミド−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２,５−ジオン（ジアステレオマーＢ）８０ｍｇか
ら、３−［２（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチルプロ
ピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］
インドール−９−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩（ジ
アステレオマーＢ）４０ｍｇを、融点２２０−２２５℃
の赤色固体として得た。
【０１１１】出発物質として使用された３−［２（Ｒま
たはＳ）−［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホ
ルムアミド−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロー
ル−２,５−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）実施例１７（ｖ）記載と同様の方法で、実施例１
７（ｉｖ）記載のように生成された２（ＲまたはＳ）−
［１（ＲまたはＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドー
ル塩酸塩（ジアステレオマーＢ）９０ｍｇ（０.３４ｍ
ｍｏｌ）から、［１（ＲまたはＳ）−［２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２（Ｒま
たはＳ）−イル］−２−メチルプロピル］−カルバミン
酸ｔｅｒｔ．ブチル（ジアステレオマーＢ）１００ｍｇ
を、オイルとして得た。
【０１１２】（ｉｉ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方
法で、［１（ＲまたはＳ）−［２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［１,２−ａ］インドール−２（ＲまたはＳ）
−イル］−２−メチルプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ．ブチル１００ｍｇから、３−［２（ＲまたはＳ）−
［１（ＲまたはＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ［１,２−ａ］インドール−９−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン８０ｍｇを赤色オイルとして得た。
【０１１３】実施例１９ 実施例１の第１節記載と同様の方法で、３−［８（Ｒ
Ｓ）−［１（ＲＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−７,８,９,１０−テトラヒド
ロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−１１−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２,５−ジオン３２０ｍｇから、３−［８
（ＲＳ）−［１（ＲＳ）−アミノ−２−メチルプロピ
ル］−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ
［１,２−ａ］インドール−１１−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−
ジオン塩酸塩２２０ｍｇを、融点２４８−２５６℃の赤
色固体として得た。
【０１１４】出発物質として使用された３−［８（Ｒ
Ｓ）−［１（ＲＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−７,８,９,１０−テトラヒド
ロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−１１−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−
ピロール−２,５−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）実施例１１（ｉｉ）記載と同様の方法で、７,８,
９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］
インドール−８（ＲＳ）−カルボン酸１.０ｇ（４.４ｍ
ｍｏｌ）から、７,８,９,１０−テトラヒドロ−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチル−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］イ
ンドール−８（ＲＳ）−カルボキサミド０.８ｇを、融
点１３４−１３５℃の白色固体として得た。
【０１１５】（ｉｉ）実施例１７（ｉｉｉ）記載と同様
の方法で、７,８,９,１０−テトラヒドロ−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インド
ール−８（ＲＳ）−カルボキサミド０．８ｇ（２.９ｍ
ｍｏｌ）から、イソプロピル７,８,９,１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−８
（ＲＳ）−イル ケトン０.５６ｇを、融点７９−８０
℃の白色固体として得た。
【０１１６】（ｉｉｉ）実施例１１（ｉｖ）記載と同様
の方法で、イソプロピル ７,８,９,１０−テトラヒド
ロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−８（Ｒ
Ｓ）−イル ケトン０.５６ｇ（２.２ｍｍｏｌ）から、
［１（ＲＳ）−［７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ
−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−８（ＲＳ）−イ
ル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブ
チル３３０ｍｇを、融点１５２−１５３℃の白色固体の
形でのジアステレオマー混合物として得た。
【０１１７】（ｉｖ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方
法で、［１（ＲＳ）−［７,８,９,１０−テトラヒドロ
−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インドール−８（Ｒ
Ｓ）−イル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ．ブチル３００ｍｇから、３−［８（ＲＳ）−［１
（ＲＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−メチ
ルプロピル］−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−
アゼピノ［１,２−ａ］インドール−１１−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン３５０ｍｇを、赤色オイルとして得た。
【０１１８】実施例２０ 実施例１の第１節記載と同様の方法で、３−［７（Ｒ
Ｓ）−［１（ＲＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン８００ｍｇから、３−［７（ＲＳ）−
［１（ＲＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−
１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩４８０ｍｇを、
融点２３８−２４４℃の赤色固体として得た。
【０１１９】出発物質として使用された３−［７（Ｒ
Ｓ）−［１（ＲＳ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）実施例１１（ｉｉ）記載と同様の方法で、６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
７（ＲＳ）−カルボン酸２.０ｇ（９.３ｍｍｏｌ）か
ら、６,７,８,９−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−ピリド［１,２−ａ］インドール−７（ＲＳ）
−カルボキサミド１.６ｇを、淡黄色オイルとして得
た。
【０１２０】（ｉｉ）実施例１７（ｉｉｉ）記載と同様
の方法で、６,７,８,９−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−ピリド［１,２−ａ］インドール−７
（ＲＳ）−カルボキサミド１.６ｇから、イソプロピル
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］イン
ドール−７（ＲＳ）−イル ケトン１.０５ｇを、融点
４３−４４℃の黄褐色固体として得た。
【０１２１】（ｉｉｉ）実施例１１（ｉｖ）記載と同様
の方法で、イソプロピル ６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−７（ＲＳ）−イル
ケトン１.０ｇから、［１（ＲＳ）−［６,７,８,９−テ
トラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−７（Ｒ
Ｓ）−イル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ．ブチル８００ｍｇを、融点５５−５７℃の白色固
体の形（ジアステレオマーの混合物）として得た。
【０１２２】（ｉｖ）実施例１（ｉｖ）記載と同様の方
法で、［１（ＲＳ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピ
リド［１,２−ａ］インドール−７（ＲＳ）−イル］−
２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル７
００ｍｇから、３−［７（ＲＳ）−［１（ＲＳ）−ｔｅ
ｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−メチルプロピル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン８００ｍｇを、
赤色ガムとして得た。
【０１２３】実施例２１ 実施例１の第１節記載と同様の方法で、３−［８（Ｓ）
−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−
メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
フェニル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン１.３ｇから、３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−
アミノ−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラ
ヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］
−４−（１−フェニル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロ
ール−２,５−ジオン塩酸塩１.１２ｇを、融点２３５−
２４５℃の赤色固体として得た。
【０１２４】出発物質として使用された３−［８（Ｓ）
−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−
メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド
［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−
フェニル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオンは、次のように生成された： （ｉ）無水ジエチルエーテル１００ｍｌ中の１−フェニ
ルインドール１０ｇ（５１.８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
を、無水ジエチルエーテル２０ｍｌ中の塩化オキサリル
６ｍｌ（６８.８ｍｍｏｌ）の溶液で、５分間滴下処理
した。その混合液を、氷で冷却しながら３時間撹拌し、
次いで、エタノール２５ｍｌで１回処理した。１０分間
撹拌後、その溶媒を減圧除去し、残留固形物をエタノー
ル６０ｍｌから結晶化して、１−フェニルインドール−
３−グリオキシル酸エチル１２.３８ｇを、融点１０９
−１１０℃の淡黄色固体として得た。
【０１２５】（ｉｉ）エタノール３５０ｍｌおよび水１
５０ｍｌ中の１−フェニルインドール−３−グリオキシ
ル酸エチル１０ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）およびラネーニ
ッケル約２５ｇの混合液を、６時間還流して加熱した。
その懸濁液をガラス繊維濾紙で濾過し、その固形物を、
乾燥させないように注意して、酢酸エチル５０づつ４回
洗浄した。その濾液を減圧濃縮し、残留物を、溶離液、
酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いて、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−フェ
ニルインドール−３−酢酸エチル６.３８ｇを、黄色オ
イルとして得た。
【０１２６】（ｉｉｉ）エタノール２０ｍｌ中の１−フ
ェニルインドール−３−酢酸エチル６.３ｇ（２２.６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌ
（４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間放置した。
エタノールを減圧除去し、その水性液をジエチルエーテ
ル２０ｍｌづつ２回で洗浄した。その水相を濃塩酸で酸
性にし、得られた懸濁液を０℃で２時間保存した。その
懸濁液を濾過し、固形物をメタノール／水（２：１）か
ら結晶化させて、１−フェニルインドール−３−酢酸
５.６ｇを、融点１３１−１３５℃の青灰色固体として
得た。
【０１２７】（ｉｖ）無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中
の、実施例１１（ｉｖ）記載のように生成された［１
（Ｓ）−［６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−８（Ｓ）−イル］−２−メチルプロピ
ル］カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチル３ｇ（８.７７ｍｍ
ｏｌ）の氷冷溶液を、窒素ガス下で５分間、無水ジエチ
ルエーテル５ｍｌ中の塩化オキサリル０.８５ｍｌ（９.
７４ｍｍｏｌ）溶液により、滴下処理した。さらに５分
間後、その溶媒を減圧除去し、残留物を乾燥ジクロロメ
タン５０ｍｌに溶解した。その溶液を、乾燥ジクロロメ
タン５０ｍｌ中の１−フェニルインドール−３−酢酸
２.２ｇ（８.７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
３.６５ｍｌ（２６.３ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、０℃
で滴下した。その混合液を１７時間撹拌し、溶媒を減圧
除去した。溶離液の酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を
用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで
精製、続いて、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によ
って、３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．ブトキ
シホルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,８,９
−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（１−フェニル−３−インドリル）−フ
ラン−２,５−ジオン１.６ｇを、融点１４８−１５０℃
の橙色固体として得た。
【０１２８】（ｖ）乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０ｍｌ中の３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−ｔｅｒｔ．
ブトキシホルムアミド−２−メチルプロピル］−６,７,
８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インドール−
１０−イル］−４−（１−フェニル−３−インドリル）
−フラン−２,５−ジオン１.６ｇ（２.５４ｍｍｏｌ）
の溶液を、ヘキサメチルジシラザン５.３５ｍｌ（２５.
４ｍｍｏｌ）およびメタノール０.４１ｇ（１２.８ｍｍ
ｏｌ）で処理した。その溶液を、５０℃で３時間加熱
し、次いで、さらにヘキサメチルジシラザン５.３５ｍ
ｌ（２４.８ｍｍｏｌ）およびメタノール０.４１ｇ（１
２.８ｍｍｏｌ）で処理した。全部で６時間後、その溶
媒を減圧蒸発させ、残留物をメタノール２０ｍｌを用い
て再蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）の溶
離液を用いる、残留物のシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）
−ｔｅｒｔ．ブトキシホルムアミド−２−メチルプロピ
ル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−（１−フェニル−３−
インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン１.３５
ｇを、融点１６５−１６８℃の赤色固体として得た。
【０１２９】次の実施例は、本発明によって提供される
化合物を含有する典型的な医薬製剤を示している：実施例Ａ 次の処方成分を含有する錠剤は、常法によって
調製することができる： 処方成分 錠剤当り 式Iの化合物 ５.０ｍｇ ラクトース １２５.０ｍｇ トウモロコシ殿粉 ７５.０ｍｇ タルク ４.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ ―――――――――― 錠剤重量 ２１０.０ｍｇ 実施例Ｂ 次の処方成分を含有するカプセル剤は、常法によって調
製することができる： 処方成分 カプセル当り 式Iの化合物 １０.０ｍｇ ラクトース １６５.０ｍｇ トウモロコシ殿粉 ２０.０ｍｇ タルク ５.０ｍｇ ―――――――――― カプセル剤充填重量 ２００.０ｍｇ 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【０１３０】１．一般式Ｉ
【０１３１】
【化１４】
【０１３２】［式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級シク
ロアルキル、アリールもしくは低級アラルキルを表し、
Ｒ2は、水素、アリールまたは、ヒドロキシ、アシルオ
キシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくはアミノカルボニルによって任意に置換され
ている低級アルキルを表し、そしてｍおよびｎは、１も
しくは２を表す］の化合物、ならびに薬学的に受容可能
な、式Ｉの酸性化合物と塩基との塩類および式Ｉの塩基
性化合物と酸との塩類。
【０１３３】２．Ｒ1が、低級アルキル、特に１−３個
の炭素原子を有する低級アルキルを表す第１項記載の化
合物。
【０１３４】３．Ｒ2が、低級アルキルを表す第１−２
項のいずれか一つに記載の化合物。
【０１３５】４．ｍが１を表し、ｎは２を表す第１−３
項のいずれか一つに記載の化合物。 ５．３−［８（Ｓ）−［１（ＲまたはＳ）−アミノプロ
ピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−
ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン。
【０１３６】６．３−［８（Ｓ）−［１（Ｓ）−アミノ
−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロ
ピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン。
【０１３７】７．次のものから選ばれる第１項記載の化
合物：３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−ア
ミノエチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン、３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノプロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,
２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン、３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノブチル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンお
よび３−［８（ＲまたはＳ）−１（ＲまたはＳ）−アミ
ノ−２−メチルプロピル］−６,７,８,９−テトラヒド
ロピリド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−
２,５−ジオン。
【０１３８】８ 次のものから選ばれる第１項記載の化
合物：３−［８（Ｓ）−１（Ｒ）−アミノ−２−メチル
プロピル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン、
３−［８（ＲまたはＳ）−［α（ＲまたはＳ）−アミノ
ベンジル］−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２
−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−
３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン、
３−［８（Ｓ）−［（ＲまたはＳ）−（アミノ）（シク
ロペンチル）メチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリ
ド［１,２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５
−ジオン、３−［２（ＲまたはＳ）−［１（Ｒまたは
Ｓ）−アミノ−２−メチルプロピル］−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］インドール−９−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−１Ｈ−ピ
ロール−２,５−ジオン、３−［８（ＲＳ）−［１（Ｒ
Ｓ）−アミノ−２−メチルプロピル］−７,８,９,１０
−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１,２−ａ］インド
ール−１１−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン、３−［７（Ｒ
Ｓ）−［１（ＲＳ）−アミノ−２−メチルプロピル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−９−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンおよび３−［８
（Ｓ）−［１（Ｓ）−アミノ−２−メチルプロピル］−
６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］インド
ール−１０−イル］−４−（１−フェニル−３−インド
リル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン。
【０１３９】９．一般式
【０１４０】
【化１５】
【０１４１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、第１項
に示した意味を有し、Ｒ3はウレタン保護基を表す］の
化合物。
【０１４２】１０．治療学的に活性な物質としての使用
のための第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物であ
って、特に、抗炎症性、免疫学的、腫瘍学的、肺気管支
の、皮膚科学的および心臓血管の活性物質として、喘
息、エイズもしくは糖尿病併発症の治療における活性物
質として、または毛髪成長の促進のための活性物質とし
ての使用である。
【０１４３】１１．第１〜８項のいずれか一つに記載の
化合物の製造方法であって、その方法は、一般式
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、第１項
に示した意味を有し、Ｒ3はウレタン保護基を表す］の
化合物から、Ｒ3で示された保護基を脱離すること、そ
して、必要ならば、得られた式Ｉの化合物のＲ2に存在
する反応性置換基を官能性に改変すること、そして、ま
た必要ならば、式Ｉの酸性化合物を薬学的に受容可能な
塩基との塩に転化すること、または式Ｉの塩基性化合物
を薬学的に受容可能な酸との塩に転化することを包含す
る。
【０１４６】１２．第１〜８項のいずれか一つに記載の
化合物および治療学的に不活性な担体材料を含有する薬
物、特に、抗炎症性、免疫学的、腫瘍学的、肺気管支、
皮膚科学的および心臓血管薬物、あるいは、喘息、エイ
ズもしくは糖尿病併発症の治療のため、または毛髪成長
の促進のための薬物。
【０１４７】１３．炎症性、免疫学的、腫瘍学的、肺気
管支、皮膚科学的および心臓血管の障害に対する、また
は喘息、エイズもしくは糖尿病併発症に対する薬物、あ
るいは、毛髪成長の促進のための薬物の製造についての
第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＹ ＡＤＹ 31/435 ＡＣＤ 31/435 ＡＣＤ 31/55 ＡＤＵ 31/55 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ １５０ １５０ (72)発明者 ジエフリー・ロートン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツ チン・セントイポリツツ・スチーブネイ ジロード・ガーデンフイールズ（番地な し) (56)参考文献 特開 平２−264776（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級シクロアルキル、
    アリールもしくは低級アラルキルを表し、Ｒ2は、水
    素、アリールまたは、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミ
    ノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）
    アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしく
    はアミノカルボニルによって任意に置換されている低級
    アルキルを表し、そしてｍおよびｎは、１もしくは２を
    表す］の化合物、ならびに薬学的に受容可能な、式Ｉの
    酸性化合物と塩基との塩類および式Ｉの塩基性化合物と
    酸との塩類。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、請求項１に示した意
    味を有し、Ｒ3はウレタン保護基を表す］の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１および２のいずれか一つに記載
    の化合物および治療学的に不活性な担体材料を含有する
    ことを特徴とする炎症、免疫学的もしくは腫瘍学的疾
    患、肺気管支炎、皮膚科学的もしくは心臓血管疾患、喘
    息、エイズまたは糖尿病性合併症の処置用医薬。
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