BG100291A - 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они - Google Patents

9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они Download PDF

Info

Publication number
BG100291A
BG100291A BG100291A BG10029196A BG100291A BG 100291 A BG100291 A BG 100291A BG 100291 A BG100291 A BG 100291A BG 10029196 A BG10029196 A BG 10029196A BG 100291 A BG100291 A BG 100291A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
linear
branched alkyl
formula
substituted
Prior art date
Application number
BG100291A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61729B1 (bg
Inventor
Ulrich Niewoehner
Erwin Bischoff
Helmuth Schuetz
Elisabeth Perzborn
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100291A publication Critical patent/BG100291A/bg
Publication of BG61729B1 publication Critical patent/BG61729B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

9-заместен 2-(2-n-алкоксифенил)-пурин-6-они се получават чрез циклизиране на съответно заместени имидазоли, след което получените пурини се дериватизират. Съединенията могат да се влагат като активнивещества в лекарствени средства, особено в такива за лечение на възпаления, тромбоемболични заболявания и заболявания на сърцето и при нарушения в кръвообращението.

Description

Настоящето изобретение се отнася до 9-заместени 2-(2-палкоксифенил)пурин-6-они, метод за тяхното получаване и приложението им в лекарствени средства, особено за лечение на възпаления, тромбоемболични както и сърдечни заболявания, заболявания на кръвообращението и заболявания на урогениталната система.
Предшестващо състояние на техниката
От публикациите WO 94/00453 и WO 93/12095 са изВестни пуринони и хиназолинони със селективно cGMP PDE инхибиторно действие.
фосфодиестеразите (PDE) играят важна роля в регулацията на вътреклетъчните нива на cGMP и сАМР. От описаните досега изоензимни групи на фосфодиестераза PDE I go PDE V [номенклатура no Beavo и Reifsnyder (сравни Beavo, J.A. and
Reifsnyder, D.H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 (1990))] отговорни за метаболизма на cGMP са главно Са-калмодулин активираната PDE I , PDE II, която се стимулира от cGMP, и cGMP специфичната PDE V. Въз основа на различното разпределение в тъканта на тези PDS, метаболизиращи cGMP, според разпределението на съотВетния изоензим в тъканта са необходими селективни инхибитори, които повишават нивото на c-GMP в съответната тъкан. Това може да доведе до специфично антиагрегиращо, антиспастично, дилатериращо съдовете, антиаритмично и/или противовъзпалително действие.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до 9-заместени 2-(2-палкоксифенил)пурин-6-они с обща формула (I),
(I) където
А означава радикал с формула
-(СН2)а-СН3 където а означава число 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15,
Ri означава линеен или разклонен алкил с 2 до 10 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или с група с формула -SC^-NRpRp), където
R9 и Rio са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват 5- до 6-членен наситен хетероцикъл с до 2 други хетероатома от групата S, N и/или О, който евентуално, също и чрез свободна N-функция, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен с група с формула -NR|[R| 2, където Rg и Rp? имат по-горе дадените значения за R9 uRiq и са еднакви с тях или са различни от тях,
Rt означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или означава група с формула -OR13, ОSO2R14 или -NR15R16, където
R13 означава водород, хидроксизащитна група, линеен или разклонен ацил с до 6 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атоми или с група с формула -CO-NRpRis, i
където R| 7 u R^g са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R|4 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или означава фенил,
R15 и Rig са еднакви или различни и означават водород, аминозащитна група, линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 6 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO2R19, където R|q има по-горе даденото значение на R14 и е еднакъв с него или различен от него,
R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =0 или =n-or20 където R20 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил или с група с формула -NR21R22, където R21 и R22 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или *·*. разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R5 и Rg са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, R7 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който е заместен с група с формула -NR23R24?
където R23 u R24 са еднакви или различни и означават Водород или линеен или разклонен алкил с до 5 Въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO2NR25R26’ където R25 и R26 имат по-горе даденото значение за R9 и Rio,
D означава Водород или група с формула -SO2NR27R28, където R27 и R28 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и R^ и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 8 Въглеродни атоми, и техните таВтомери и соли.
Веществата съгласно изобретението могат да бъдат и под формата на соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.
физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобретението с неорганични или органични киселини. Предпочитат се соли с неорганични киселини като например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна или сярна киселина, или соли с органични карбонови или сулфоноВи киселини, като например оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, фенилеулфонова киселина, толуолеулфонова киселина или нафталиндисулфонова киселина.
Съединенията съгласно изобретението с обща формула (I) могат да бъдат в различни стереохимични форми, които се отнасят като огледални образи (енантиомери) или които не се отнасят като огледални образи (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до антиподите, така и до рацемичните форми и диастереоизомерните смеси. Рацемичните форми, както и диастереоизомерите могат да се разделят по познат начин на стереоизомерно еднородни части.
Един 5- до 6-членен цикъл, който е свързан чрез азотния атом и който освен това като хетероатоми може да съдържа до 2 кислородни, серни и/или азотни атоми, означава пиперидил, морфолинил, пиперазинил или пиролидинил. Особено се предпочитат пиперидил и морфолинил.
Хидроксизащитна група в рамките на по-горе даденото определение означава най-общо защитна група от редицата: триметилсилил, триетилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, трифенилсилил или бензил. Предпочитат се триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или бензил.
Аминозащитна група в рамките на изобретението са обичайните аминозащитни групи, използвани в пептидната химия.
Тук се предпочитат: бензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, формил или ацетил.
Предпочитат се съединения с обща формула (I), където
А означава радикал с формула
R3-H R1 Ri VRs R6 r7 ·—(CH2)a-CH3
където
а означава число 9, 10, 11, 12 или 13,
R j означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или група с формула -SO2-NR9R10, където
R9 и R10 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна NHфункиия, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен с група с формула -NR||R|2, където Rh и имат по-горе дадените значения за R9 и R|q и са еднакви с тях или са различни от тях,
R2 означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или означава група с формула -OR13, O-SO2R14 или -NR15R16, където
R | 3 означава водород, бензил, линеен или ра.жлонеи ацил с до 4 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атоми или с група с формула -CO-NRjyRxg, където R47 u R^g са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R14 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава фенил,
R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO7R19, където R19 има по-горе даденото значение за R34 и е еднакъв с него или различен от него,
R3 означава водород или
R? и R3 заедно образуват радикал с формула =0 или =n-or20 където R2q означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, които евентуално е заместен с фенил или с група с формула -NR2|R22, където R2| и R22 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R5 и Rg са еднакви или различни и означават водород или метил,
RZ) означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, които евентуално е заместен с хидрокси, R7 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми, който е заместен с група е формула -NR23R24, където R23 u R24 са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO2NR25R26» където R25 и R26 са еднакви или различни и имат погоре даденото значение за R9 и Rjq,
D означава водород или група с формула -SO2NR27R28? където R27 и R28 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и R^q и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
Особено се предпочитат съединения с обща формула (I) където
А означава радикал с формула
където а означава число 9, 10, 11 или 12,
Rj означава линеен или разклонен алкил с 2 до 7 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или група с формула -SO2-NR9R10, където
Rq ti R j 0 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна ΝΉфункция, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен с група с формула NR[|R)2, където Rp и R12 имат по-горе дадените значения за R9 uRio и са еднакви с тях или са различни от тях,
R2 означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава група с формула -OR13, O-SO2R14 или -NR15R16, където
R13 означава водород, линеен или разклонен ацил с до 3 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атоми или с група с формула -CO-NRiyRjg, където R17 и Rig са еднакви или различни и означават водород, метил или етил
R14 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава фенил, R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO2R19, където R19 има по-горе даденото значение за R14 и е еднакъв с него или различен от него,
R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =О или =N-OR2() където R20 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил или с група с формула NR21R22, където R21 и R22 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R5uR8 са еднакви или различни и означават водород или метил,
Rg означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, R7 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми, който е заместен с група е формула -NR23R24, където R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил е до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO2NR25R26, където R25 и R26 са еднакви или различни и имат погоре даденото значение за R9 и Rjq,
D означава водород или група с формула -SO2NR27R28, където R27 и R28 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и Rio и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
Освен това е открит метод за получаване на съединенията съгласно изобретението с обща формула (I), характеризиращ се с това, че най-напред съединения с обща формула (II)
(II) където
D, Е и А имат по-горе даденото значение, циклизират в инертни разтворители и в присъствие на база и в случай, че D = Н, най-напред чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина се получават съответните сулфонилхлориди и след това с амини (NR25R26) се получават съответните сулфонамиди, а заместителите R1 - R8 се вкарват чрез обичайни методи, като например алкилиране, ацилиране, аминиране, оксидиране или азиден обмен, и се получават съответно производни.
Методът съгласно изобретението може да се обясни на примера на следната формули а схема:
Схелш A:
(СН2)5-СН3
К2СО3 или NaOH сн3он, н2о
(СН2)5-СН3
C1SO3H
(СН2)5-СН3 + HN(Cz,H5)2
-
(СН2)5-СН3
SO2-Ν((?_2Η5)2
Схема Б:
(СН2)3-С6Н5
К2СО3 или NaOH
-------------------->.
МеОН, Н2О
(СН2)3-С6Н5
За метода са подходящи инертни органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Предпочитат се етери като, например, диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолмоно- или диметилетер, етилацетат, толуол, ацетонитрил, хексаметилфосфорилтриамид, пиридин и ацетон. Възможно е, разбира се, да се използват смеси от разтворители. Особено се предпочитат тетрахидрофуран, толуол или пиридин.
Като разтворители за циклизацията са подходящи обичайните органични разтворители. Тук се предпочитат алкохоли като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или етери като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид или диметилсулфоксид. Особено се предпочитат алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Също така е възможно да се използват и смеси от споменатите разтворители.
Като бази за циклизацията са подходящи обичайните неорганични бази. Тук се предпочитат хидроксиди на алкални и алкалоземни метали като, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, или карбонати на алкалните метали като натриев или калиев карбонат, или натриев бикарбонат, или алкохолати на алкалните метали като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат, калиев етанолат или калиев трет-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат и натриев хидроксид.
При провеждане на циклизацията базата обикновено се вкарва в количества от 2 до 6 mol, предимно от 3 до 5 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с формула (II).
Циклизацията обикновено се провежда в температурен диапазон от 0°С до 160°С, предимно при температурата на кипене на съответния разтворител.
Циклизацията се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче методът да се провежда и при повишено или понижено налягане (напр. в диапазона от 0.5 до 5 bar).
Хлорсулфонирането се извършва или без разтворител или в присъствие на един от горе изброените инертни разтворители.
Получаването на сулфонамидите се извършва обикновено в един от горе изброените разтворители, предимно в тетрахидрофуран или дихлорометан.
Хлорсулфонирането и амидирането се извършват обикновено в температурен интервал от -20 до +80°С, предимно от -10 до + 30°С и нормално налягане.
Като бази, освен горе изброените баз и, в някои случаи са подходящи триетиламин и/или диметиламинопиридин, DBU или DABCO. Възможно е също аминът да се влага в излишък.
Базата се внася в количества от 0.5 mol до 10 mol, предимно от 1 mol до 3 mol, отнесени към 1 mol от съответната хлорсулфонова киселина.
Алкилирането обикновено се провежда с алкилиращи средства като, например, ((ф-Сщ^-алкилхалогениди, естери на сулфоновата киселина или със заместени или незаместени (CjСк^-диалкил- или (С1-Сю)-диарилсулфонати, предимно с метилиодид или диметилсулфат.
Като разтворители за алкилирането също са подходящи обичайните органични разтворители, които при реакционните условия не се променят. Тук спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензол, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил или ацетон. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Предпочита се дихлорометан.
Алкилирането се провежда в горе изброените разтворители при температури от 0°С до +150°С, предимно при стайна температура до + 100°С, и при нормално налягане.
Отцепването на аминозащитната група се извършва по известен начин при кисели или базисни условия, или редукционно чрез каталитично хидриране например с Pd/C в органични разтворители като етери, например тетрахидрофуран или диоксан, или алкохоли, например метанол, етанол или изопропанол.
Отцепването на хидроксизащитната група от съответните естери се извършва по обичайните хидролитични методи.
Реакцията с алкилсулфонилхлоридите протича, изхождайки от съответните свободни хидроксилни съединения, в един от горе изброените разтворители и една от базите, предимно с дихлорометан и триетиламин, в температурен диапазон от -20°С до +20°С, предимно 0°С, и нормално налягане.
Въвеждането на азидния радикал се извършва обикновено чрез взаимодействие на съответните съединения, заместени с алкилсулфонилокси, с натриев азид в един от по-горе изброените разтворители, предимно диметилформамид, в температурен диапазон от 50°С до + 120°С, предимно 100°С, и нормално налягане.
Редукцията на азидозаместените съединения до съответните свободни амини се извършва обикновено чрез хидриране в един от горе изброените алкохоли, предимно метанол, с водород в присъствие на паладиев катализатор, предимно Pd/C в температурен диапазон от 0°С до +50°С, предимно 25°С.
Хидрирането обикновено се извършва при нормално налягане.
Ацилирането се извършва изхождайки от съответните свободни амино- съответно хидроксисъединения в един от горе изброените разтворители, предимно дихлорометан, и в присъствие на една от горе изброените бази, предимно триетиламин, с добавка на диметиламинопиридин (DMAP) в температурен диапазон от 0°С до + 80°С, предимно при +20°С до +40°С, и нормално налягане.
Кетоните се получават по известни методи (окисление по Swern), изхождайки от съответните хидроксисъединения.
Получаването на оксим обикновено става чрез взаимодействие на съответните кетони с хидроксиламини в един от горе изброените алкохоли, предимно метанол, при температура на кипене под обратен хладник и нормално налягане.
Енантиомерно чистите съединения се получават по обичайните методи, например чрез хроматография на рацемичните съединения с обща формула (I) върху хирални фази.
Съединенията с обща формула (II) са отчасти известни или нови и могат да се получат като съединения с обща формула (III)
О
А (III) където
А има по-горе даденото значение, взаимодействат с 2-п-алкоксибензоилхлориди с обща формула (IV)
Е-0
D (IV) където
D и Е имат по-горе даденото значение, в инертни разтворители и в присъствие на база.
Като разтворители са подходящи по-горе изброените разтворители, при което се предпочитат толуол и тетрахидрофуран.
Като бази обикновено са подходящи хидриди или алкохолати на алкалните метали като, например, натриев хидрид или калиев трет-бутилат, или циклични амини като, например, пиперидин, nupuguH, диметиламинопиридин, или С^-Сд-алкиламини като, например, триетиламин. Предпочитани са натриев хидрид, пиридин и диметиламинопиридин.
Базата обикновено се внася в количества от 1 до 4 mol, предимно от 1.2 до 3 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с обща формула (III).
Реакционната температура варира обикновено в по-голям диапазон. Обикновено се работи в диапазона от -20°С до 200°С, предимно от 0°С до 25°С.
В един вариант реакцията протича в пиридин, към който е прибавено каталитично количество DMAP. Евентуално може да се добави и толуол.
Съединенията с обща формула (IV) са известни.
Съединенията с обща формула (III) са повечето известни и могат да се получат, например, като 2-амино-2-цианоацетамид с формула (V)
(V) взаимодейства със съединения с обща формула (VI)
NH2
А (VI) където
А има по-горе даденото значение, в инертни разтворители, в присъствие на триетилортоформиат.
Kamo разтворители за отделните етапи на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които при реакционните условия не се променят. Тук спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензол, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил, ацетон или диметоксиетан. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Особено се предпочита ацетонитрил.
Методът съгласно изобретението се провежда обикновено в температурен интервал от 0°С до + 180°С, предимно от + 30°С до + 150°С.
Етапите на метода съгласно изобретението се провеждат обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче да се работи и при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в областта от 0.5 до 5 bar).
Съединението с формула (V) е известно [сравни Logemann, G.Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542].
Амините c обща формула (VI) са отчасти известни или нови и могат да се получат по известни методи [сравни L.R.Krepski et al. Synthesis, 1986, 301-303].
Съединенията, съгласно изобретението, с обща формула (I) показват един неочакван ценен фармакологичен спектър на действие.
Те инхибират една или няколко от c-GMP метаболизиращите фосфодиестерази (PDE I, PDE II и PDE V). Това води до диференцирано повишаване на c-GMP. Повишаване на нивото на c-GMP може да доведе до антитромботично, вазодилаторно, антиаритмично и/или противовъзпалително действие. Селективността се определя и от разпределението на изоензимите в тъканта.
Освен това съединенията съгласно изобретението подсилват действието на вещества, като например EDRF (произхождащ от ендотела релаксиращ фактор) и ANP (атриални натриуретични пептиди), които повишават нивото на cGMP.
Затова те могат да се влагат в лекарства за лечение на възпалителни заболявания, като например астма, възпалителни дерматози, за лечение на високо кръвно налягане, устойчива и неустойчива ангина, заболявания на периферните и сърдечните съдове, аритмии, за лечение на тромбоемболични заболявания и исхемии като миокарден инфаркт, мозъчен удар, временни и исхемични атаки, Angina pectoris, нарушения на периферното оросяване, предотвратяване на повторни стенози след тромболизна терапия, перкутанни транслуминални ангиопластии (РТА) и байпас, перкутанни транслуминални коронарни ангиопластии (РТСА), байпас, септичен июк и болести на урогениталната система, като например хипертрофия на простатата, импотентност и инконтиненция.
Активност на фосфодиестеразите (PDE)
PDE II, която се стимулира от c-GMP, PDE III, потискана от c-GMP, и сАМР специфичната PDE IV се изолират или от миокард на свиня или от миокард на говедо. PDE I, която се стимулира от Са-калмодулин, се изолира от аорта на свиня или от мозък на свиня. c-GMP специфичната PDE V се изолира от тънко черво на свиня, от аорта на свиня и/или от човешки кръвни плочки. Пречистването се провежда с анионна обменна хроматография върху MonoQR Pharmacia, по метода на М. Ноеу и Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990).
Определянето на ензимната активност се извършва с проба от 100 μΐ в 20 тМ буфер от Tris/HCl с pH 7.5, която съдържа 5 тМ MgCG, 0.1 mg/ml албумин от говежди серум и или 800 Bq lie AMP, или 'HcGMP. Крайната концентрация на съответните нуклеотиди е 10'6 mol/ί. Реакцията се стартира чрез прибавяне на ензима, количеството ензим се измерва така, че за 30 min инкубационно време да взаимодейства 50 % от субстрата. За да се изследва PDE II, която се стимулира от cGMP, като субстрат се използва 'НсАМР и към пробата се прибавят 10_6 Mol/Ι небелязан cGMP. За да се тества Са-калмодулин-зависимата PDE I, към реакционната проба се прибавят още CaCh 1 μΜ и калмодулин 0.1 μΜ. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 μΐ ацетонитрил, който съдържа 1 тМ сАМР и 1 тМ АМР. 100 μΐ от реакционната проба се разделят с високоразделителна течна хроматография и разделените продукти Online се определят количествено с поточен сцинтилационен брояч. Измерва се концентрацията на веществото, при която реакционната скорост намалява с 50%.
Инхнбиране на фосфодиестерази in vitro
Пример No. PDE I IC5o [μΜ] PDE II IC5o [μΜ] PDE V IC5o [μΜ]
3 50 6 0.1
4 2 1 5
5 1 0.5 2
11 0.5 0.3 0.5
37 2 2 1
57 0.3 0.3 0.1
Антихипертензивната активност се измерва след интравенозно прилагане върху SHR-плъхове.
За определяне на цикличните нуклеотиди, сърцето и аортата се изваждат и непосредствено след това се подлагат на дълбоко замразяване. Пробите се пулверизират под течен N2, екстрахират се със 70% етанол и съдържанието на cGMP и сАМР се определя с търговски радиоимунологичен кит (Amersham).
Действието, предизвикващо ерекция, се изследва върху зайци под наркоза. (C.G. Stief et al., World Journal Urology 1990, 233-236).
Веществата се прилагат в дозировки от 0.1 до 10 mg/kg директно в Corpus cavernosum, интрадуоденално, ректално, орално, трансдермално или интравенозно.
Новите активни вещества могат да се приготвят по познат начин в обичайните форми като таблетки, дражета, хапчета, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори при използване на инертни, нетоксични, подходящи за фармацевтични цели носители или разтворители. Терапевтично ефективното съединение трябва да бъде съответно в концентрация от 0.5 до 90% (тегловни) от цялата смес, т. е. в количества, достатъчни за достигане на посочения обхват на дозиране.
Формите се получават например чрез смесване на активните вещества с разтворители и/или носители, евентуално при използване на емулгатори и/или диспергатори, при което в случай на използване например на вода като разредител, като спомагателни разтворители могат да се използват евентуално органични разтворители.
Прилагането се извършва по обичаен начин, предимно орално, парентерално, транедермално, през езика или интравенозно.
При интравенозното прилагане обикновено е целесъобразно подаването на количества от 0.01 до 10 mg/kg, предимно около 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло за постигане на ефикасни резултати.
Въпреки това, понякога може да се наложи отклонение от посочените количества и то в зависимост от телесното тегло, респективно от начина на прилагане, от индивидуалната реакция към лекарството, от вида на лекарствената форма и от момента, респективно интервала на подаването му. Така в някои случай, може да е задоволително използването на по-малки от посочените минимални количества, докато 6 други случай трябва да се превиши посочената горна граница. В случай на прилагане на по-големи количества е препоръчително, те да се разпределят в повече единични дози за деня.
Примери за изпълнение на изобретението
Изходни съединения
Обща инструкция за синтез на 1-заместени 5-(2-палкоксибензоиламино)имидазол-4-карбоксамиди с формула (IV)
Метод А:
mmol 1-заместен 5-аминоимидазол-4-карбоксамид и 15 mmol NaH (съотв. 30 mmol NaH, ако един от горе дадените радикали Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 или Rg съдържа хидроксигрупа) се разбъркват в 50 ml абе. THF в продължение на 3 часа при 20°С (при трудноразтворими имидазоли се загрява на обратен хладник до 12 часа). При 20°С се прибавят на капки 10 mmol 2-палкоксибензоилхлорид (съотв. 20 mmol при наличие на хидроксигрупа) в 25 ml абе. THF и се бърка през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат и се екстрахира е вода. Органичната фаза се суши над КаоВОд, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.
Ако 5-аминоимидазол-4-карбоксамидът съдържа в радикалите R^, R2, R3, R4, R5, R$, R7 или R§ свободна хидроксигрупа, то тя е под формата на 2-п-алкоксибензоилестер, който може да се осапуни по известен метод (In NaOH, СН3ОН). Възможно е обаче, естерите директно да се циклизират с NaOH като база до пуриноните, при което естерът също се хидролизира.
Метод Б:
mmol 1-заместен 5-аминоимидазол-4-карбоксамид и 50 mg DMAP се разтварят при стайна температура в 20 ml сух пиридин. Прибавя се на капки разтвор от 10 mmol п-алкоксибензоилхлорид в 10 ml абе. толуол и се бърка при стайна температура, докато реакцията завърши в DC (тънкослойна хроматография) (30 минути до 16 часа). Утайката се филтрува и разтворителят се изпарява под вакуум в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 30 ml метиленхлорид и се измива с 30 ml 1 п НС1 и 30 ml 1ЬО. След сушене над Na2SO4 и се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография или прекристализация.
По тези два метода се получават изброените в таблица I 1заместени 5-(2-п-алкоксибензоиламино)имидазол-5-карбоксамиди:
Таблица I
Пр. No. A D Добив (% om meop.) T.m’C/Rf
I OH H 41
II r OH x/\/vH’ H 38
HI нзс\[/^\/\/\/снз OH H 52
IV H3C Y 0] -\z\ н L 4Z H 57
V H3C / OH Z4 H 11 104 (emep)
VI OH H 12
VII cyVv^jO OH H 41
VIII h3cz /снз H 30
Пр. No. A D Добив (% от теор.) T.m°C/Rf
μχ I 1 Н 26. 6
X сн3 Н 46
XI Н 30
XII Н 50
XIII сн3 Н 26
XIV /СА \/N ЧС2Н. Н 27
XV (<Η2)1Γ(Ή; Н 41
XVI V-OH Н 8
!Пр. No. А D Добив (% от meop.) T.m°C/Rf
XVII н’с\/ '\А/ о -O2S—1/ 27
XVIII н3с А /ч сн3 -O2S—1/ \> 33
XIX Н3С 7 он /X -O2S—N\ \) 53
XX н3с/ ХЧ. -O2S—l·/ \> 38
Примери за получаване
Обща инструкция за синтез на 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они с обща формула (I)
mmol 1-заместен 5-(2-п-алкоксибензоиламино)имидазол-4карбоксамид (IV) и 40 mmol К2СО3 се загряват през нощта под обратен хладник В смес от 100 ml етанол и 50 ml вода. Разтворителят се се отстранява чрез вакуумна дестилация, остатъкът се разтваря в етилацетат и се екстрахира два пъти с вода. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат се изпарява и остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.
По тази инструкция се получават изброените в таблица II съединения:
Таблица II
Ο
D
Πρ. No. A D Добив (% om meop.) T.m°C/Rf
1 A/V oh H 63 186
2 Дал/Н:' OH H 87 0. 33 a)
3 H3CyXv/\/Z\/CH3 OH H 67 113
4 н-'су\/Х oh I XX H 39 82
5 НзСЛ\/ OH XX Xx H 51 104
6 OH xJI H 27 68
Пр. No. A D Добив (% om meop.) T.m°C/Rf
7 OH H 31 91
8 H 75 0.58 a)
9 H 54 0.6 a)
10 H3CyJ\/\/\/ CH3 CH3 H 58 0. 44 6)
11 J* Н(/\/\z X^4s H 95 0.54 a)
12 1 H3C 1 A z P H 71 0. 58 a)
(13 H3C JI / CH3 p H 63 0. 59 a)
14 zc2h5 V2H5 H 50 143
15 (CH2)irCH3 H 42 80
16 H 56 188
Пр. No. А D Добив (% от теор.) T.m°C/Rf
17 хч ОН н 23 0.33 а)
18 н3а / хч -O2S—1/ \) 80 165
19 Н3О СБ Х^Ч -O2S—1/ \) 33 0.44 б)
20 Н3С > ОН хч чх -O2S— 25 172
21 XX -O2S—l/ \) 57 170
а) Елуент: СНоОз/МеОН 10:1 б) Елуент: толуол/ацетон 1:1
Пример 22
9- (2-метансулфонилокси- 3-нонил)- 2- (2-п-прогюксифенил)пурин-6- он
OSOoCH,
412 mg (1 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)nypuH-6-oH (пример 3) се охлаждат до 0°С в 10 ml CH2CI2· След добавяне на 0.5 ml триетиламин се изкапват 138 mg (1.2 mmol) метансулфонилхлорид в 2 ml CH2CI2 и се бърка още 30 минути. Изсипва се върху 20 ml ледена вода, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира още веднъж с 20 ml CH2CI2. Обединените СНоСЬ-фази се изсушават над Na2SO4, изпаряват се под вакуум и масленият остатък се кристализира чрез стриване в етер.
Точка на топене: 158 °C.
Добив: 380 mg (81%) Пример 23
9- (2-метансулфонилокси-5-фенил-3-пентил)-2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(2-хидрокси-5фенил-3-метил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 4). Rf = 0.52 (CH2CI2/CH3OH 10:1) Добив: 95.3% Пример 24 9-(2-метансулфонилокси-6-фенил-3-хексил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(2-хидрокси-6фенил-3-хексил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 5). Rf = 0.52 (СН2С12/СН3ОН 10:1) Добив: 82.7% Пример 25 9-(2-метансулфонилокси-7-фенил-3-хептил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(2-хидрокси-7фенил-3-хептил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 6). Rf = 0.55 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 90.3%
Пример 26
9- (2-метансулфонилокси- 8-фенил- 3-октил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(2-хидрокси-8фенил-3-октил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-7-он (пример 7). Rf - 0.58 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 89%
Пример 27 9-(1-метансулфонилокси-5-фенил-2-пентил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(1-хидрокси-5фенил-3-пентил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 17). Rf = 0.49 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 28.5%
Пример 28 9-(2-метансулфонилокси-3-нонил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 22, като се изходи от 9-(2-хидрокси-3нонил)- 2- (2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 20).
Rf = 0.48 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 51.4%
Пример 29 9-(2-азидо-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
474 mg (1 mmol) 9-(2-метансулфонилокси-3-нонил)-2-(2-ппропоксифенил)-пурин-6-он (пример 22) и 78 mg (1.2 mmol) натриев азид се бъркат в 5 ml DMF 6 часа (DC-контрол) при 100°С. След охлаждане се прибавят 20 ml етилацетат и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml вода, 1 път с 50 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na2SO4 органичната фаза се изпарява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: толуол/ацетон 4:1).
Rf = 0.64 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 369 mg (88.4%)
Пример 30 9-(2-азидо-5-фенил-3-пентил)-2-(2-п-пропоксифенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(2метансулфонилокси-5-фенил-3-пентил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 23).
Rf = 0.54 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 87.4%
Пример 31
9- (2- азид о-6-фенил-3-хексил)- 2- (2-п-пропоксифенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(2метансулфонилокси-6-фенил- 3-хексил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-
6-он (пример 24).
Rf = 0.55 (СН2С12/СНзОН 10:1)
Добив: 74.9%
Пример 32
9- (2-азид о-7-фенил- 3-хептил)- 2- (2-п-пропоксифенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(2метансулфонилокси- 7-фенил- 3-хептил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-
6-он (пример 25).
Rf = 0.6 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Добив: 67%
Пример 33
9- (2-азид о- 8-фенил- 3-октил)- 2- (2-п-пропоксифенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(2метансулфонилокси-8-фенил- 3-октил)-2- (2-п-пропоксифенил)пурин6-он (пример 26).
Rf = 0.61 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 88%
Пример 34
9-(1-азидо-5-фенил-2-пентил)-2-(2-п-пропоксифенил)-пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(1метансулфонилокси-5-фенил- 2-пентил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 27).
Rf = 0.56 (СН2С12/МеОН 10:1)
Добив: 98%
Пример 35 9-(2-азидо-3-нонил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолинсулфонилфенил)пурин-6-он ο
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се изходи от 9-(2метансулфонилокси- 3-нонил)- 2- (2-п-пропокси-5-морфолинсулфонилфенил)пурин-6-он (пример 28).
Rf = 0.55 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 38%
Пример 36
9- (2-амино- 3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
5.3 g (12.13 mmol) 9-(2-азидо-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 29) се хидрират в 70 ml абе. метанол в присъствие на 0.1 g Pd/C (10%) с водород при нормално налягане и стайна температура. След 4 часа катализаторът се филтрува, разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (елуент СН2С12/СН3ОН 20:1).
Rf = 0.28 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Добив: 4.1 g (82.3%)
Пример 37
9- (2-ацетамино- 3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
210 mg (0.5 mmol) 9-(2-амино-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) се разтварят в 20 ml абе. СН2С12. При стайна температура се прибавят 101 mg (1 mmol) триетиламин, след това се прибавят на капки 78 mg (1 mmol) ацетилхлорид в 2 ml СН2С12. След престояване 1 час при стайна температура органичната фаза се екстрахира е 10 ml 2 п НС1 и с 10 ml наситен разтвор на NaHCO3. След сушене на органичната фаза над Na2SC>4 разтворителят се изпарява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: СН2С12/СН3ОН 40:1).
Rf = 0.37 (СНоС^СНзОН 10:1)
Добив: 174 mg (77%) Пример 38
9- (2- бензоиламино- 3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)п урин-6-он ο
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 37, като се изходи от 9-(2-амино-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) и бензоилхлорид.
Точка на топене: 184°С (толуол)
Добив; 59%
Пример 39
9- (2-метилсулфониламино- 3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 37, като се изходи от 9-(2-амино-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) и метилсулфонилхлорид.
Rf = 0.46 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 78.2%
Пример 40
9-(2-фенилсулфониламино-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 37, като се изходи от 9-(2-амино-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) и фенилсулфонилхлорид.
Точка на топене: 112°С (толуол/етер)
Добив: 62.9%
Пример 41
9- (2- ацетокси- 3 -нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин- 6- он
206 mg (0.5 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3), 47 mg (0.6 mmol) ацетилхлорид, 47 mg (0.6 mmol) пиридин и 5 mg DMAP се бъркат в 10 ml абе. СЕЬСЬ в продължение на 1 час при 25°С, след това 1 час при 40°С.
Екстрахира се 2 пъти с по 10 ml 2 п НС1 и 2 пъти с по 10 ml наситен разтвор на ИаНСОз и 1 път с наситен разтвор на NaCl. След сушене на органичната фаза над Na2SO4 разтворителят се изпарява под вакуум, а остатъкът се суши под висок вакуум.
Rf = 0.53 (CH2CI2/CH3OH 100:1)
Добив: 90.5%
Пример 42
9-( 1-ацетокси-2-октил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 41, като се изходи от 9-(1-хидрокси-2октил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 2).
Rf - 0.52 (CH2CI2/CH3OH 100:1)
Добив: 88.5%
Пример 43
9- (2- бензоилокси-3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
О
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 41, като се изходи от 9-(2-хидрокси-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3) и бензоилхлорид.
Rf = 0.57 (СН2С12/СН3ОН 100:1)
Добив: 89%
Пример 44
9-(2-метокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
ОСН3 mg 60%-ен NaH (1.2 mmol) се суспендират при 20°С в 2 ml абе. THF. Прибавят се на капки 206 mg (0.5 mmol) 9-(2-хидрокси-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3) в 3 ml абе. THF. След престояване 15 мин. при 20°С се прибавят на капки 85 mg (0.6 mmol) метилйодид в 3 ml абе. THF и се бърка през нощта при 20°С. Разтворителят се изпарява под вакуум в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в 10 ml етилацетат и се промива с 20 ml вода. След сушене на органичната фаза с Na2SO4 се изпарява в ротационен изпарител и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: толуол/ацетон 5:1)
Rf = 0.58 (CH2CI2/CH3OH 100:1)
Добив: 74.2% Пример 45 9-(2-етоксикарбонилметиленокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Ο
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 44, като се изходи от 9-(2-хидрокси-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3) и етилов естер на бромоцетната киселина.
Rf = 0.55 (CH2CI2/CH3OH 100:1)
Добив: 85.8%
Пример 46
9- (2-карбоксиметиленокси- 3-нонил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6 он
498 mg (1 mmol) от естера от пример 45 се бъркат 1 час при 20°С в 4 ml 1 п NaOH и 5 ml МеОН. Метанолът се дестилира под вакуум. След прибавяне на 5 ml Н2О се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 4 ml 2 п НС1 и се екстрахира 2 пъти с по 10 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се сушат над Na2SO4 и след това се изпаряват.
Rf = 0.27 (СНпС^СНзОН 10:1)
Добив: 88.5%
Пример 47
9-(2-амидокарбонилметиленокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 45, като се изходи от 9-(2-хидрокси-3нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3) и бромоацетамид.
Rf = 0.26 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 31.6%
Пример 48
9-(2-оксо-3-нонил) - 2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
О
Към 0.19 ml (2.2 mmol) оксалилхлорид в 5 ml CH2CI2 се прибавят на капки при -60°С в продължение на 10 мин. 0.31 ml абе. DMSO (4.4 mmol) в 3 ml абе. CH2CI2 и след това се бърка 20 мин.
.4........
След това в продължение на 45 мин. се прибавят на капки 824 mg (2 mmol) 9-( 2- хидрокси- З-метил)- 2- (2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 3) в 5 ml абе. СН2С12, след което се бърка 1 час при -60°С. Към този разтвор в продължение на 30 мин. се прибавят на капки 1.39 ml (10 mmol) триетиламин в 5 ml абе. СН2С12, след което се бърка 15 мин. при -60°С. Оставя се температурата да се покачи до 20°С, прибавят се 10 ml Н2О, фазите се разделят и органичната фаза се промива с 20 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na2SO4 разтворителят се изпарява, а остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: CH2CI2/CH3OH 40:1).
Точка на топене: 83°С (етер/циклохексан)
Добив: 535 mg (65.2%)
Пример 49
9-(2-етилоксимино- 3-нонил)- 2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он
О
412 mg (1 mmol) 9-(2-оксо-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 48) се разтварят в 10 ml метанол и се смесват с 117 mg (1.2 mmol) етилхидроксиламинхидрохлорид, разтворен в
1.5 ml вода. Загрява се 2 часа под обратен хладник, охлажда се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 10 ml етилацетат и се промива с 10 ml наситен разтвор на NaHCO3. След сушене на органичната фаза е Na2SO4 разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: толуол/ацетон 4:1)
Rf = Ο .53 (толуол/ацетон 1:1)
Добив: 366 mg (80.8%)
По тази инструкция се получават представените в таблица III оксими като се използват съответните хидроксиламинхидрохлориди (всички оксими са под формата на цис/транс-смеси).
Таблица III:
Пр. No. А Добив (% от теор.) T.m°C/Rf
50 Н 69.4 111
51 С(СН3)3 79.4 0.56 a)
52 -СН2-С6Н5 98.4 0.55 a)
53 zQHs —CHoOL-N с2н5 70.2 0.29 б)
а) Елуент: толуол / ацетон 1:1 б) елуент: СЕЬСЬ / МеОН 10:1
Пример 54
9- (2- ацетокси- 3-нонил)- 2- (2-п-пропокси-5-диетиламиносулфонилфенил)пурин-6-он ο
1.28 g (2.82 mmol) 9-(2-ацетокси-3-нонил)-2-(2-п-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 41) се прибавят на порции при 0°С към 4 ml хлорсулфонова киселина и се бъркат през нощта при 20°С. Пробата се изкапва в 30 ml ледена вода и водната фаза се екстрахира 2 пъти с по 20 ml етилацетат. Обединените органични фази се сушат над Na£SO4 и разтворителят се дестилира под вакуум.
Добив: 0.9 g (57.8%)
Rf = 0.52 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Остатъкът без допълнително пречистване се разтваря в 30 ml абе. етанол, смесва се с 5.1 ml диетиламин и се бърка 6 часа (DC-контрол) при 25°С. Етанолът се отстранява чрез вакумна дестилация, остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат и се промива 2 пъти с по 50 ml ЩО. След сушене над Na2SO4 органичната фаза се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: толуол/ацетон 3:1). Rf = 0.52 (CH2CI2/CH3OH 10:1) Добив: 549 mg (57.2%)
Представените в таблица IV съединения се получават аналогично на инструкцията от пример 54 от съответния пуринон и съответния амин:
Таблица TV:
X
Пр. No. X A Добив (% от теор.) Т. т° C/Rf
55 ГЛ —N 0 w осо-сн3 37.4 0.53 а)
56 Λ12Η5 -Ν ЧС2Н5 72.3 0.58 а)
57 ΛΑ —N 0 \_/ 80.9 0.51 а)
58 —ν'7 \ι. \__/ ΟΗ Нзс\^Жч/хх\хСН3 78.4 0.39 а)
59 Γ~Λ —N 0 \_У Н3сА-^^/®з 35.9 0.3 б)
60 ΛΑ —N 0 v_y НзСХ^Х^ХХ^Х^снз СН3 58 0.52 а)
Пр. No. X А Добив (% om meop.) T. nf C/Rf
61 /~\ —N 0 \ / SO,— ΝΖ Ο — / L \ ! Λ ... 1 J 41 0.27 6)
62 —N 0 \__/ SO,—N V) h:< x,,... JL J 26.5 0.33 6)
63 г~\ —N 0 \ / SO,-1/ V,· 1 Γ Ύ H3C, X J i CH3 76.3 0.35 6)
64 /“Л —N О / \ SO,—N 0 HX J-.. ,1 J ... OCO-CH3 37 0.39 6)
а) Елуент: CH2CI2 / CH3OH 10:1 б) елуент: толуол / ацетон 1:1 Пример 65
9- (2-xugpokcu- 3-нонил)- 2- (2-п-пропокси-5 -диетиламиносулфонилфенил)пурин-6-он
140 mg (0.24 mmol) 5-(2-ацетокси-3-нонил)-2-(2-п-пропокси-5диетиламиносулфонил-фенил)пурин-6-он диетиламиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 54) се разтварят в 5 ml метанол. След прибавяне на 0.5 ml 1 п воден разтвор на NaOH се бърка 2 часа при 25°С. Добавят се 0.25 ml 2п воден разтвор на НС1, метанолът се дестилира под вакуум и се смесва с 10 ml етилацетат в 10 ml вода. Органичната фаза се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуент: CH2CI2/CH3OH 40:1
Rf = 0.47 (CH2CI2/CH3OH 10:1) Добив: 112 mg (85%)
Пример 66 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 65, като се изходи от 9-(2-ацетокси-3нонил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 55).
Rf = 0.45 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 80.6%
Пример 67
9- (2-хидрокси-8-(4-морфолиносулфонилфенил)- 3-октил)- 2-(2-ппропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 65, като се изходи от 9-(2-ацетокси-8-(4морфолиносулфонилфенил)-3-октил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 64).
Rf = 0.35 (толуол/ацетон 1:1)
Добив: 79.6%
Пример 68
9- (2-оксо- 3-нонил)- 2-( 2-п-пропокси-5 -морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 48, като се изходи от 9-(2-хидрокси-3нонил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 66).
Rf = 0.52 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 63.2%
Пример 69 9-(2-оксо-8-(4-морфолиносулфонилфенил)-3-октил)-2-(2-п-пропокси-
5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 48, като се изходи от 9-(2-хидрокси-8-(4морфолиносулфонилфенил)-3-октил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 67).
Rf = 0 .41 (толуол/ацетон 1:1)
Добив: 51.1%
Пример 70 9-(2-оксо-6-фенил-3-хексил)-2-(2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 48, като се изходи от 9-(2-хидрокси-6фенил- 3-хексил)- 2- (2-п-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-
6-он (пример 20).
Rf = 0.6 (CH2CI2/CH3OH 10:1)
Добив: 51%
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (10)

1. 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они с обща формула (I).
(I) където
А означава радикал с формула или _(СН,)а-СН3 където а означава число 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15,
Ri означава линеен или разклонен алкил с 2 до 10 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или с група с формула -SC^-NRpRfo, където
Rp и R10 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват 5- до 6-членен наситен хетероцикьл с go 2 други хетероатома от групата S, N и/или О, който евентуално, също и чрез свободна N-функция, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен е група с формула -NR]jRjo, където Иц и R12 имат по-горе дадените значения за R9 и Rpj и са еднакви с тях или са различни от тях,
R2 означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или означава група е формула -OR13, ОSO2R14 или -NR15R16, където
R13 означава водород, хидроксизащитна група, линеен или разклонен ацил с до 6 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атоми или е група е формула -CO-NRpRig, където R17 и Rjg са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R14 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или означава фенил,
R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, аминозащитна група, линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 6 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO2R19, където Ry) има по-горе даденото значение на R14 и е еднакъв с него или различен от него.
R3 означава водород или
R? и R3 заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR20 където R2q означава водород или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил или с група с формула -NR2jR22, където R2i и R22 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R5 и Rg са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, R(} означава водород или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, R7 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който е заместен с група с формула -NR23R24, където R22 и R24 са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO2NR25R26, където R25 и R26 имат по-горе даденото значение за R9 и R10,
D означава водород или група с формула -SChNRoyRog, където R27 и R2g са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и R^q и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
2. 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они с формула (I) съгласно претенция 1, където
А означава радикал с формула
R4xVR5 R3 iT R1 R2 v*8 -(СН2)а-СН; където
а означава число 9, 10, 11, 12 или 13, Ri означава линеен или разклонен алкил с 2 до 8 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, е линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или с група с формула -SO2-NR9R10, където
R9 и Rig са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна NHфункция, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен с група с формула -NR11R12, където Rfj u Rf2 имат по-горе дадените значения за R9 и Rfo и са еднакви с тях или са различни от тях,
R2 означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми или означава група с формула -OR13, O-SO2R14 или -NRf5Rf6, където
Rj3 означава водород, бензил, линеен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атоми или с група с формула -CO-NRjjRig, където Rp и Rfg са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, r14 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава фенил,
R15 и Rig са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO2R19, където Rf9 има по-горе даденото значение за R14 и е еднакъв с него или различен от него,
R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR20 където Rjo означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил или с група с формула -NR21R22, където R21 и R?2 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R5 и Rg са еднакви или различни и означават водород или метил,
Rg означаВа водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, R7 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми, който е заместен с група с формула -NR23R24, където R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO2NR25R26» където R25 и R25 са еднакви или различни и имат погоре даденото значение за R9 и Rjo,
D означава водород или група с формула -SO2NR27R28, където R27 и R28 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и Rjo и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
3. 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, където
А означава радикал с формула
R<l R1 r2 ι<Α- ““ -(CH2)a-CH3 където
а означава число 9, 10, 11 или 12,
R1 означава линеен или разклонен алкил с 2 до 7 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор, бром, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или с група с формула -SCb-NRpRio, където
R9 и Иц) са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна NHфункция, е заместен с линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, евентуално заместен с група с формула -NR11R42, където Rg и R12 имат по-горе дадените значения за R9 uRio и са еднакви с тях или са различни от тях,
R2 означава водород, азидо, линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава група с формула -OR13, O-SO2R14 или -NRfsR μ,, където
R13 означава водород, линеен или разклонен ацил е до 3 въглеродни атоми, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с карбокси или с линеен или разклонен алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атоми или с група с формула -CO-NRpRfg, където Rр и R|ч са еднакви или различни и означават водород, метил или етил
Rf4 означава линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми или означава фенил,
R15 и са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, линеен или разклонен алкил или ацил със съответно до 3 въглеродни атоми, формил, бензоил или група с формула -SO2R] 9^ където R19 има по-горе даденото значение за R14 и е еднакъв с него или различен от него,
R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =О или =N-OR2q където R2q означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с фенил или с група с формула -NR2 [R22, където R2χ и R22 са еднакви или различни и означават водород, фенил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R4 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми,
R5 и Rg са еднакви или различни и означават водород или метил,
R) ( означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 Въглеродни атоми, които евентуално е заместен с хидрокси, Ry означава линеен или разклонен алкил е 2 до 6 въглеродни атоми, които е заместен е група с формула -NR23R24?
където R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атоми, който евентуално е заместен с хидрокси, или е заместен е фенил, който от своя страна е заместен е група с формула -SO2NR25R26» където R25 и R26 са еднакви или различни и имат погоре даденото значение за R9 и Rjq,
D означава водород или група с формула -SO2NR27R28» където R27 и R28 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R9 и Riq и са еднакви с тях или различни от тях,
Е означава линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атоми, и техните тавтомери и соли.
4. 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они претенция 1 до 3 за терапевтично приложение.
5. Метод за получаване на 9-заместени алкоксифенил)пурин-6-они съгласно претенция 1 характеризиращ се с това, че най-напред съединения с обща формула (II) съгласно
2-(2-пдо 3, (П) където
D, Е и А имат по-горе даденото значение, циклизират в инертни разтворители и в присъствие на база и в случай, че D = Н, най-Hanpecj чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина се получават съответните сулфонилхлориди и след това с амини (NR25R26) се получават съответните сулфонамиди, а заместителите Rf - Rg се вкарват чрез обичайни методи, като например алкилиране, ацилиране, аминиране, оксидиране или азиден обмен, и се получават съответно производни.
6. Лекарствени средства, съдържащи 9-заместени 2-(2-палкоксифенил)пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3.
7. Лекарствени средства съгласно претенция 6 за лечение на възпаления, тромбоемболични заболявания и заболявания на сърцето и кръвообращението.
8. Лекарствени средства съгласно претенция 6 и 7 за лечение на импотентност.
9. Приложение на 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за получаване на лекарствени средства.
10. Приложение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че се отнася до лекарствени средства за лечение на възпаления, тромбоемболични заболявания и заболявания на сърцето и кръвообращението.
BG100291A 1995-01-19 1996-01-18 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они BG61729B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501480A DE19501480A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100291A true BG100291A (bg) 1996-07-31
BG61729B1 BG61729B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=7751828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100291A BG61729B1 (bg) 1995-01-19 1996-01-18 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5866571A (bg)
EP (1) EP0722943A1 (bg)
JP (1) JPH08231546A (bg)
KR (1) KR960029335A (bg)
CN (1) CN1138583A (bg)
AR (1) AR002704A1 (bg)
AU (1) AU4097796A (bg)
BG (1) BG61729B1 (bg)
BR (1) BR9600149A (bg)
CA (1) CA2167349A1 (bg)
CO (1) CO4700524A1 (bg)
CZ (1) CZ16896A3 (bg)
DE (1) DE19501480A1 (bg)
EE (1) EE9600020A (bg)
FI (1) FI960226A (bg)
HR (1) HRP960009A2 (bg)
HU (1) HUP9600107A3 (bg)
IL (1) IL116771A (bg)
MA (1) MA23779A1 (bg)
NO (1) NO960221L (bg)
NZ (1) NZ280829A (bg)
PE (1) PE10597A1 (bg)
PL (1) PL312353A1 (bg)
SG (1) SG47379A1 (bg)
SK (1) SK7696A3 (bg)
SV (1) SV1996000004A (bg)
TN (1) TNSN96005A1 (bg)
TR (1) TR199600701A2 (bg)
YU (1) YU2896A (bg)
ZA (1) ZA96399B (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6064072A (en) * 1997-05-12 2000-05-16 Cymer, Inc. Plasma focus high energy photon source
DE19838300A1 (de) * 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
AUPQ515700A0 (en) * 2000-01-19 2000-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole compounds
AU8444401A (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Tanabe Seiyaku Co Preparations for oral administration
AU2002230217B2 (en) * 2001-02-15 2005-02-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tablets quickly disintegrated in oral cavity
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
BRPI0207215B8 (pt) * 2001-12-13 2022-11-01 Daiichi Suntory Biomedical Res Limited Derivados de pirazolopirimidinona tendo ação de inibição de pde7
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US20050154202A1 (en) * 2002-04-05 2005-07-14 Hagmann William K. Substituted aryl amides
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) * 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) * 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1138583A (zh) 1996-12-25
NO960221L (no) 1996-07-22
EE9600020A (et) 1996-08-15
IL116771A (en) 1999-06-20
CZ16896A3 (en) 1996-08-14
SK7696A3 (en) 1996-08-07
AR002704A1 (es) 1998-04-29
FI960226A0 (fi) 1996-01-17
PL312353A1 (en) 1996-07-22
BR9600149A (pt) 1998-01-06
TNSN96005A1 (en) 2005-03-15
SG47379A1 (en) 1998-04-17
TR199600701A2 (tr) 1996-08-21
SV1996000004A (es) 1997-02-19
AU4097796A (en) 1996-07-25
NZ280829A (en) 1998-04-27
EP0722943A1 (de) 1996-07-24
FI960226A (fi) 1996-07-20
CO4700524A1 (es) 1998-12-29
HU9600107D0 (en) 1996-03-28
MA23779A1 (fr) 1996-10-01
HRP960009A2 (en) 1997-12-31
ZA96399B (en) 1996-08-14
PE10597A1 (es) 1997-06-13
JPH08231546A (ja) 1996-09-10
CA2167349A1 (en) 1996-07-20
NO960221D0 (no) 1996-01-18
YU2896A (sh) 1999-03-04
HUP9600107A3 (en) 1999-06-28
US5866571A (en) 1999-02-02
HUP9600107A2 (en) 1997-05-28
DE19501480A1 (de) 1996-07-25
KR960029335A (ko) 1996-08-17
IL116771A0 (en) 1996-05-14
BG61729B1 (bg) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014400628B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
CA2237221C (en) Protein kinase c inhibitor
EP2183253B1 (en) Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
US8487101B2 (en) Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors
BG100291A (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
ES2948793T3 (es) Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA
HU211336A9 (en) Heterocyclic derivatives
WO1994005661A1 (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
BG65257B1 (bg) 2-фенил-заместени имидазотриазинони като фосфодиестеразни инхибитори
HU211968A9 (en) Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and inflammation of the respiratory tract
BG100292A (bg) 2,9-дизаместени пурин-6-они
HU217691B (hu) Purin-6-on-származékok, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA3125900A1 (en) 15-pgdh inhibitor
US5017578A (en) N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents
EP2021324B1 (en) Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist
WO2005009392A2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2007039580A1 (en) Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
WO2007039578A1 (en) Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds
JP7404553B2 (ja) ２－［２－メチルアゼチジン－１－イル］－４－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－ピリミジン化合物
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
WO2024017880A1 (en) Imidazotriazine derivatives as il-17 modulators
CA2244136A1 (en) 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
EP1597234B1 (en) Novel compounds
JP2011504164A (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体