SK7696A3

SK7696A3 - 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing these subtances and their use

Info

Publication number: SK7696A3
Application number: SK76-96A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Niewohner; Erwin Bischoff; Helmuth Schutz; Elisabeth Perzborn; Matthias Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1996-08-07
Also published as: CN1138583A; NO960221L; EE9600020A; IL116771A; CZ16896A3; AR002704A1; FI960226A0; PL312353A1; BR9600149A; TNSN96005A1; SG47379A1; TR199600701A2; SV1996000004A; AU4097796A; NZ280829A; EP0722943A1; FI960226A; CO4700524A1; HU9600107D0; MA23779A1

Description

9-SUBSTITUOVANÉ 2-(2-N-ALKOXYFENYL)-PURÍN-6-ÓNY,

SPÔSOB ICH VÝROBY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI A ICH POUŽITIE

Oblasť techniky

Vynález sa týka 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)purín-6-ónov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostriedku tieto látky obsahujúceho a ich použitia v liekoch, najmä na ošetrenie zápalov, tromboembolických ochorení, ochorení srdca a obehového systému a ochorenia urogenitálneho systému.

Doterajší stav techniky

Z publikácie WO 94/00453 a WO 93/12095 sú známe purinóny a quinazolinóny so selektívnym cGMP PDE inhibitorickým účinkom.

Fosfodiesterázy (PDE) hrajú intracelulárnej hladiny cGMP a fosfodiesterázových izoenzýmových

V (nomenklatúra podlá Beava významnú cAMP. Z úlohu v doteraz skupín a Reifsyndera regulácii popísaných až PDE

PDE I (pozri Beavo, J. A.

a Reifsynder, D. H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155 (1990))) sú Ca-calmodulínom aktivované PDE I, cGMP stimulovatelné

PDE II a cGMP špecifické PDE V v podstate zodpovedné za metabolizmus cGMP. Na základe rôzneho rozdelenia týchto cGMP metabolizovatelných PDE v tkanivách by sa mala zvyšovať vždy podlá rozdelenia zodpovedajúceho izoenzýmu v tkanivách hladina cGMP v zodpovedajúcom tkanive. Toto môže viesť k špecifickému antiagregačnému, antispastickému, cievne dilatačnému, antiarytmickému a/alebo protizápalovému účinku.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú 9-substituované

2-(2-n-alkoxyfenyl)-purín-6-óny všeobecného vzorca I v ktorom

ω,

A znamená zvyšok vzorca

-(CH₂)_a-CH₃ pričom a znamená číslo 9, 10, 11, 12, 13, 14 alebo 15,

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až uhlíkovými atómami, ktorá je· prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -SO₂-NR⁹R¹Q, pričom

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne, tiež cez volnú dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou vzorca pričom

R¹¹ a R¹² majú vyššie uvedený význam pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R² znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -CO-NR¹⁷R¹⁸, pričom

R·¹·⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, ochrannú skupinu aminoskupiny, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO₂R¹⁹, pričom

R¹⁹ má význam uvedený vyššie pre R¹⁴ a je s nim rovnaký alebo rôzny,

R³ znamená vodíkový atóm, alebo n q o n

R^z a R tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =N-0R , pričom

R²⁰ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo

skupinou vzorca	-NR²¹R²²,
pričom
R²¹ a R²² sú	rovnaké alebo	rôzne	a znamenajú
vodíkový	atóm, fenylovú	skupinu	alebo priamu

alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, r5 a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou a

R⁷ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -NR²³R²⁴, pričom

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂-NR²⁵R²⁶, pričom

R²⁵ a R²⁶ majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

7 o q

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SC^-NR^'R^ , pričom

R²⁷ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R^⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry a soli.

Látky podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať v rôznych stereochemických formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diasteroméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem a-diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus, viazaný cez dusíkový atóm, ktorý okrem toho môže ako heteroatómy obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, znamená všeobecne piperidyl, morfolinyl, pyrolidinyl alebo piperazinyl, obzvlášť výhodný je piperidyl a morfolinyl.

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, trifenylsilylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom výhodná je trimetylsilylová skupina, terc.-butyl-dimetylsilylová skupina alebo benzylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin sú v rámci predloženého vynálezu zvyčajné ochranné skupiny aminoskupin, používané v chémii peptidov.

K týmto skupinám patria výhodne benzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, formylová skupina alebo acetylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená zvyšok vzorca

-(CH₂)_a-CH₃ pričom a znamená číslo 9, 10, 11, 12, alebo 13,

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, kyanoskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -so₂-nr⁹r¹⁰, pričom

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je pripadne, tiež cez volnú dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR¹³R¹² pričom

R¹¹ a R¹² majú vyššie uvedený význam pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,.

R² znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami , ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou až 4 uhlíkovými

Ί *7 Ί R atómami alebo skupinou vzorca -CO-NR R , pričom

Ί 7 Ί Q

R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO₂R¹⁹, pričom r!9 _má význam uvedený vyššie pre R¹⁴ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³ znamená vodíkový atóm, alebo

R² a R³ tvoria spoločne zvyšok vzorca -0 alebo =N-OR²⁰, pričom

R²⁰ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou skupinou alebo

Ο Ί η ?

skupinou vzorca -NR R , pričom

9-1 99

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou a

R⁷ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -NR²³R²⁴, pričom

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzpe a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂-NR²⁵R²⁶, pričom

R²⁵ a R²⁶ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SO₂-NR²⁷R²⁸, pričom

7 o Q . ,

R a R sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry a soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

A znamená zvyšok vzorca

pričom a znamená číslo 9, 10, 11, alebo 12, r! znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, nitroskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -so₂-nr⁹r¹⁰, pričom

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je prípadne, tiež cez νοϊηύ dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo je alkylová skupina pripadne substituovaná skupinou vzorca -NR¹¹R¹² pričom

R² znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -CO-NR¹⁷R¹⁸, pričom

R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu,

R·*·⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO₂R¹⁹, pričom

R¹⁹ má význam uvedený vyššie pre R¹⁴ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³ znamená vodíkový atóm, alebo

7 9 Π

R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =N-0R , pričom

R²⁰ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo 9 Ί 9 9 skupinou vzorca -NRR, pričom

R²¹ a R²² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, r5 a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou a

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂~NR²⁵R²⁶, pričom

R²⁵ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

7 2 P

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SC^-NR R , pričom

R²⁷ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry a soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby 9substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ónov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa najprv cyklizujú zlúčeniny všeobecného vzorca II

(Π) v ktorom majú D, E a A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, a v prípade, že D znamená vodíkový atóm, najprv sa reakciou s chlórsulfónovou kyselinou vyrobia .zodpovedajúce chloridy sulfónových kyselín a potom sa reakciou s amínmi (NR²^R²^) vyrobia zodpovedajúce sulfonamidy, a substituenty R^x až R sa pomocou bežných metód, ako je napríklad alkylácia, acylácia, aminácia, oxidácia alebo azidová výmena, zavádzajú, prípadne derivatizujú.

Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

Schéma A:

(CH₂)₅-CH₃

SO₂-N(C₂H₅)₂

Schéma B:

(CH₃)₃-C₆H₅

Pre spôsob podľa predloženého vynálezu sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter a ďalej etylester kyseliny octovej, toluén, acetonitril, triamid a acetón. Samozrejme, rozpúšťadiel. Obzvlášť kyseliny hexametylfosforečnej, pyridín je tiež možné použiť zmesi uvedených výhodný je tetrahydrofurán, toluén alebo pyridín.

Ako rozpúšťadlá pre cyklizáciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Samozrejme je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodné sú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol.

Ako bázy prichádzajú do úvahy pre cyklizáciu vhodné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad draselný alebo hydrogénuhličitan alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan sodný, alebo alkoholáty metanolát sodný, metanolát draselný, etanolát sodný, etanolát draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.

Pri vykonávaní cyklizácie sa všeobecne používa báza v množstve 2 mól až 6 mól, výhodne 3 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Cyklizácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí O’C až 160 C, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla.

Cyklizácia sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad pri tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Reakcia s chloridmi alkylsulfónových kyselín prebieha buď bez rozpúšťadla alebo v niektorom z vyššie uvedených inertných rozpúšťadiel.

Výroba sulfonamidov sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne.

Chlórsulfonácia a amidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 ’C až 80 C, výhodne pri -10 ’C až 30 °C a pri normálnom tlaku.

Ako bázy sú tu vhodné okrem vyššie uvedených báz, najmä v niektorých prípadoch, trietylamín a/alebo dimetylaminopyridín, DBU alebo DABCO. Je rovnako možné použiť v prebytku používaný amín.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej chlórsulfónovej kyseliny.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 10 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo diarylsulfonáty s 5 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne metyljodid alebo dimetylsulfát.

Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú rovnako vhodné bežné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, acetonitril, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a acetón. Samozrejme je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán.

Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 ’C, pri normálnom tlaku.

Odštepovanie ochrannej skupiny aminoskupiny sa vykonáva známym spôsobom za kyslých alebo bázických podmienok, alebo reduktivne katalytickou hydrogenáciou, napríklad na Pd/C v organických rozpúšťadlách, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo alkoholy, napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol.

Odštepovanie ochrannej skupiny hydroxyskupiny zo zodpovedajúcich esterov sa vykonáva pomocou bežných hydrolytických metód.

Reakcia s chloridmi alkylsulfónových kyselín sa vykonáva pri vychádzaní z voľných hydroxyzlúčenín v uvedených rozpúšťadiel a za prítomnosti niektorom z vyššie niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne s dichlórmetánom a trietylamínom, pri teplote v rozmedzí -20 “C až 20 °C, výhodne 0 ’C a pri normálnom tlaku.

Zavádzanie azidového zvyšku sa vykonáva všeobecne reakciou zodpovedajúcich alkylsulfonyloxysubstituovaných zlúčenín s azidom sodným v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí 50 ’C až 120 °C, výhodne 100 °C a za normálneho tlaku.

Redukcia azidosubstituovaných zlúčenín na zodpovedajúce voľné aminy sa vykonáva všeobecne hydrogenáciou v niektorom z vyššie uvedených alkoholov, výhodne v metylalkohole, vodíkom za prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne Pd/C, pri teplote v rozmedzí 0 “C až 50 ’C, výhodne 25 C.

Hydrogenácia sa vykonáva všeobecne pri normálnom tlaku.

Acylácia sa vykonáva vychádzajúc zo zodpovedajúcich voľných aminozlúčenin alebo hydroxyzlúčenín v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne dichlórmetáne a za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylaminu, za prídavku dimetylaminopyridínu (DMAP), pri teplote v rozmedzí 0°C až 80 ” C, výhodne 20 °C až 40 “C a pri normálnom tlaku.

Ketóny sa vyrobia zo zodpovedajúcich hydroxyzlučenin pomocou známych metód (Schwernova oxidácia).

Tvorba oximov sa vykonáva všeobecne reakciou zodpovedajúceho ketónu s hydroxylaminmi v niektorom z vyššie uvedených alkoholov, výhodne metylalkoholu, pri teplote varu pod spätným chladičom a pri normálnom tlaku.

Enantiomérne čisté zlúčeniny sú dostupné pomocou známych metód, napríklad chromatografiou racemických zlúčenín všeobecného vzorca I na chiralnych fazach.

Zlúčeniny všeobecného vzorca nové a môžu sa vyrobiť tak, že všeobecného vzorca III

II sú čiastočne známe alebo sa nechajú reagovať zlúčeniny

(III) v ktorom má A vyššie uvedený význam, s chloridom kyseliny 2-n-alkoxybenzoovej všeobecného vzorca IV

E----O
I	_XCO-CI	(IV)
D v ktorom majú D a E vyššie	uvedený	význam,

v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy.

Ako rozpúšťadlá sú vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá, pričom výhodný je toluén a tetrahydrofurán.

Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc.-butylát draselný, cyklické aminy, ako je napríklad piperidín, pyridin a dimetylaminopyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamin. Výhodný je hydrid sodný, pyridin alebo dimetylaminopyridín.

Všeobecne sa používa báza v množstve 1 mól až 4 mól, výhodne 1,2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v širokom rozmedzí, zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 C, výhodne 0 “C až 25 °C.

Pri jednom variante sa reakcia vykonáva v pyridíne, do ktorého sa pridáva katalytické množstvo dimetylaminopyridínu. Prípadne sa môže tiež pridať toluén.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú z väčšej časti nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa nechá reagovať 2-amino-2kyanoacetamid vzorca V

O

H

CN

so zlúčeninou všeobecného vzorca VI h₂n - A (VI), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti trietylortoformiátu.

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné bežné inertné organické rozpúšťadlá, ktorá sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, acetonitril, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a acetón. Samozrejme, je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je acetonitril.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 “C až 180 °C, výhodne v rozmedzí 30 °C až 150 ’C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad pri tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčenina vzorca V je známa (pozri Logemann, G. Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), str. 541 - 542).

í

Amíny všeobecného vzorca VI sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa vyrobiť pomocou známych metód (pozri L. R. Krepski a kol., Synthesis, 1986, str. 301 - 303).

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a la vykazujú nepredpokladatelné cenné farmakologické spektrum účinku.

Tieto zlúčeniny inhibujú jednu alebo viacero c-GMP metabolizujúcich fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vedie k diferencovanému vzostupu c-GMP. Zvýšenie hladiny c-GMP môže viesť k antitrombotickému, vazodilatačnému, antiarytmickému a/alebo protizápalovému účinku. Selektivita je spoluurčovaná rozdelením izoenzýmov v tkanivách.

Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu účinok substancií, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriuretic peptide), ktoré zvyšujú hladinu c-GMP.

Môžu sa teda použiť v liekoch na ošetrenie zápalových ochorení ako je napríklad astma, zápalových dermatóz, na ošetrenie vysokého krvného tlaku, stabilnej a instabilnej angíny, ochorení periférnych a kardiálnych ciev a arytmií, na ošetrenie tromboembolytických ochorení a ischémii ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastiách (PTA) a bypasse, perkutánnych transluminálnych koronárnych angioplastiách (PTCA) a bypasse, na ošetrenie septického šoku a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, impotencia a inkontinencia.

Aktivita fosfodiesteráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE II, c-GMP inhibovatelná PDE III a c-AMP špecifická DDE-IV boli izolované z bravčového alebo hovädzieho srdečného myokardu. Ca-Cal-modulinstimulovatelná PDE I bola izolovaná z bravčovej aorty alebo bravčového mozgu. C-GMP-špecifická PDE V bola získaná z bravčového tenkého čreva, bravčovej aorty a/alebo ludských krvných doštičiek. Čistenie sa vykonáva pomocou aniónovej výmennej chromátografie na MonoQ^RPharmacia v podstate podľa metódy M. Hoeyho a Miles D. Houslayho, Biochemical Pharmacology, diel 40, 193 - 202 (1990).

Stanovenie enzýmovej aktivity sa vykonáva v testovacej vsádzke 100 μΐ v 20 mM Tris/Hcl-pufre pH 7,5, ktorý obsahuje 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml albumínu z hovädzieho séra a buď 800 Bq ³HcGMP alebo ³HcAMP. Konečná koncentrácia zodpovedajúcich nukleotidov je 10^-6 mól/1. Reakcia sa naštartuje prídavkom enzýmu, množstvo enzýmu je odmerané tak, aby počas inkubačnej doby 30 minút zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby sa otestovala cGMP stimulovateľná PDE II, použije sa pridá 10^-6 neznačenej cGMP calmodulinzávislá PDE I, pridá sa a 0,1 μΜ calmodulínu. Reakcia acetonitrilu, ktorý obsahuje 1 reakčnej vsádzky sa rozdelí na

O substrát ^JHcAMP a do vsádzky sa

Aby sa otestovala Cado reakčnej vsádzky 1 μΜ CaCl₂sa ukončí prídavkom 100 μΐ mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΐ HPLC a štiepne produkty sa on line kvantitatívne stanovia pomocou prietokového scintilačného počítača. Meria sa koncentrácia substrátu, pri ktorej sa rýchlost reakcie zníži o 50 %.

Tabulka Inhibicia fosfodiesteráz in vitro

Pr.	PDE I IC₅₀ (nM)	PDE II IC₅₀ (nM)	PDE V ^IC50
3	50	6	0.1
4	2	1	5
5	1	0.5	2
11	0.5	0.3	0.5
37	2	2	1
57	0.3	0.3	0.1

Antihypertenzívna aktivita sa meria po intravenóznej aplikácii na SHR-krysách.

Na stanovenie cyklických nukleotidov sa odoberie tkanivo srdca a aorty a bezprostredne potom sa hlboko zmrazí. Vzorky sa pod kvapalným dusíkom rozomelú na prášok, extrahujú sa 70 % etylalkoholom a stanoví sa obsah cGMP a cAMP pomocou komerčných rádioimunoassay (Amersham).

Erekciu vyvolávajúci účinok sa meria na narkotizovaných králikoch (C. G. Stief a kol., World Journal Urology, str. 233 - 236) .

Substancie sa aplikujú v dávkach 0,1 až 10 mg/kg buď priamo do corpus cavernosum, alebo intraduodenálne, rektálne, orálne, transdermálne alebo intravenózne.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na bežné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade vody ako zrieďovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne, parenterálne, transdermálne, perlinguálne alebo intravenózne.

Všeobecne sa ukázalo na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,01 až asi 10 mg/kg, výhodne asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, pripadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatial čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekolko jednotlivých dávok v priebehu dňa.

PríkladytŔfcuťbčftenia vynálezu

Východiskové látky

Všeobecný pracovný predpis pre syntézu 1-substituovaných

5-(2-n-alkoxybenzoylamino-imidazol)-4-karboxamidov (vzorec IV)

Metóda A mmól l-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karboxamidu a 15 mmól hydridu sodného (prípadne 30 mmól hydridu sodného, ak R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ alebo R⁸ obsahuje hydroxyskupinu) sa v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu mieša po dobu 3 hodiny pri teplote 20 °C (ťažko rozpustné imidazoly sa až 12 hodín refluxujú). Pri teplote 20 °C sa prikvapká 10 mmól chloridu kyseliny 2-n-alkoxybenzoovej (prípadne 20 mmól pri prítomnosti hydroxylovej skupiny) v 25 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa čistí rekryštalizáciou alebo okamihovou chromatografiou.

Keď obsahuje 5-amino-imidazol-4-karboxamid vo zvyškoch R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷ alebo R⁸ volnú hydroxylovú skupinu, potom sa vyskytuje táto ako ester 2-n-alkoxybenzoovej kyseliny, ktorý sa môže pomocou známej metódy zmydelniť (1 n NaOH, metylalkohol). Je však ale tiež možné cyklizovať ester priamo s hydroxidom sodným ako bázou na purinóny, pričom sa ester rovnako hydrolyzuje.

Metóda B mmól l-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karboxamidu a 50 mg DMAP sa predloží pri teplote miestnosti do 20 ml vysušeného pyridínu. K tomu sa prikvapká 10 molov chloridu kyseliny n-alkoxybenzoovej v 10 ml absolútneho toluénu a reakčná zmes sa pri teplote miestnosti mieša až do skončenia reakcie (DC kontrola, 30 minút až 16 hodín). Zrazenina sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml metylénchloridu a premyje sa 30 ml ln kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahusti. Získaný zvyšok sa čistí pomocou

- 29 okamihovej chromátografie alebo rekryštalizáciou.

Pomocou obidvoch týchto spôsobov sa vyrobia 1-substituované

5-(2-n-alkoxybenzoylamino)-imidazol-5-karboxamidy, uvedené v nasledujúcej tabulke I:

Tabuľka I

Pr.	A	D	výťažok (%)	t. t .(°C) t R_f
I	OH	H	41
n	OH	H	38
m	OH	H	52
IV	^H‘^cyk^y^ OH LO	H	57
v	OH	H	11	104 (éter)
VI	OH L· J	H	12

Pr .	A	D	výťažok (%)	t.t.CQ/ R_f
νπ	^Η >^C CH	H	41
vm	XH, h,c	H	30
[X		H	26,6
x	H,C CH, CH,	H	46
XI	„VJO	H	30
χπ		H	50
ΧΠΙ	CH,	H	26
XIV	C,H, v< c₂h₅	H	27
XV	1 (CH₂)„-CH₃	H	41
XVI	1 ^CH3	H	8

Pr .	A	D	výťažok (%)	t.t.CQ/ Rf
xvn		-o₂s-t/ \>	27
χντπ	ch₃	ΛΆ -OjS-N^__o	33
XIX	OH	-o,s-t/ \> \—/	53
XX		-O₂S-t/ \)	38

Výrobné príklady

Všeobecný pracovný predpis pre 9-substituované

2-(2-n-alkoxyfenyl)purín-6-óny všeobecného vzorca I

N

A mmól 1-substituovaného 5-(2-n-alkoxybenzoylamino)imidazol-4-karboxamidu (IV) a 40 mmólov uhličitanu draselného sa vari pod spätným chladičom cez noc v zmesi 100 ml etylalkoholu a 50 ml vody. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a dvakrát sa vytrepe vodou. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo odparí a získaný zvyšok sa čistí * rekryštalizáciou alebo okamihovou chromatografiou.

‘ Podlá tohto predpisu sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke II

Tabuľka II

N

N \

A

Pr.	A	D	výťažok (%;	écjľ R,
1	OH	H	63	186
2	OH	H	87	0,33 a)
3	^H3^C Y^\Z\/^K/ ^CH3 OH	H	67	113
4	^Η3°\Α^/Χ/Κ OH LO	H	39	82
5	^Η3^Ογ^χ^χ^^^ OH	H	51	104
6	^H3^CX_rAx^X^X^\ OH LJ	H	27	68

Pr .	A	D	výťažok (%;	t .t. (°C) / Rf
7	OH	H	31	91
8	Á XX XX X, h₃c ³	H	75	0,58 a)
9	H,C CH,	H	54	0,6 a)
10	H,C ch, CH,	H	58	0,44 b)
H	XJO	H	95	0,54 a)
12	^H3^C^Jx/^xO	H	71	0,58 a)
13	^H3^CX^J\^X^zX^ ch₃	H	63	0,59 a)
14	c₂h₅ x c₂h₅	H	50	143
15	1 (CH₂)„-CH₃	H	42	80
16	X/'	H	56	188

a) pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1

b) pohyblivá fáza: toluén/acetón 1 : 1

Pr	A	D	výťažok (%)	t. t. (°Q/ Rf
17		H	23	0,33 a)
18		OiS-N,⁰	80	165
19	ch₃	Λ~\ -0^ °	33	0,44 ^b)
20	OH	0₂s-n^0	25	172
21	J—0	o,s-n^o	57	170

Príklad 22

9-(2-metánsulfonyloxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ón

CH)

412 mg (1 mmól) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ónu (príklad 3) sa v 10 ml dichlórmetánu ochladí na teplotu 0 C. Po prídavku 0,5 ml trietylamínu sa prikvapká 138 mg (1,2 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej v 2 ml dichlórmetánu a mieša sa po dobu 30 minút. Potom sa reakčná zmes vleje do 20 ml ľadovej vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte raz extrahuje v 20 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparia a olejovitý zvyšok sa nechá vykryštalizovat rozotrením s dietyléterom.

Výťažok: 380 mg (81 %)

t.t.: 158 “C

Príklad 23

9-(2-metánsulfonyloxy-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón '4

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-5-fenyl3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 4).

Výťažok: 95,3 % Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 24

9-(2-metánsulfonyloxy-6-fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-6-fenyl3-hexyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 5).

Výťažok: 82,7 %

R_f = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 25

9-(2-metánsulfonyloxy-7-fenyl-3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-7-fenyl3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 6).

Výťažok: 90,3 % Rf = 0,55 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 26

9-(2-metánsulfonyloxy-8-feny1-3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

oso₂ch₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-8-fenyl3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 7).

Výťažok: 89 %

Rf = 0,58 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 27

9-(1-metánsulfonyloxy-5-fenyl-2-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(l-hydroxy-5-fenyl3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 17). Výťažok: 28,5 % Rf = 0,49 (dichlórmetán/metylalkohol 10 :.1).

Príklad 28

9-(2-metánsulfonyloxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5morfolínosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 22, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 20) .

Výťažok: 51,4 % Rf = 0,48 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 29

9-(2-azido-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

474 mg (1 mmól) 9-(2-metánsulfonyloxy-3-nonyl)-2-(2-npropoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 22) a 78 mg (1,2 mmól) azidu sodného sa mieša v 5 ml dimetylformamidu po dobu 6 hodín pri teplote 100 °C (DC - kontrola). Po ochladení sa pridá 20 ml etylesteru kyseliny octovej a vytrepe sa trikrát vždy 50 ml vody a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vytrepani sa vysuší organická fáza pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa čisti pomocou okamihovej chromatografie (eluačné činidlo: toluén/acetón 4:1).

Výťažok: 369 mg (88,4 %) Rf = 0,64 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 30

- (2-azido-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 29, keď sa vychádza z 9-(2-metánsulfonyloxy-

5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ónu (príklad 23). Výťažok: 87,4 %

Rf - 0,54 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 31

9-(2-azido-6-fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ón

6-fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 24). Výťažok: 74,9 %

Rf = 0,55 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 32

9-(2-azido-7-fenyl-3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 29, keď sa vychádza z 9-(2-metánsulfonyloxy44

7-fenyl-3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 25).

Výťažok: 67 %

Rf - 0,6 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 33

- (2-azido-8-fenyl-3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purin-6-ón

8-fenyl-3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 26). Výťažok: 88 %

Rf = 0,61 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 34

- (l-azido-5-fenyl-2-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 29, keď sa vychádza z 9-(1-metánsulfonyloxy5-fenyl-2-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 27). Výťažok: 98 %

Rf = 0,56 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 35

9-(2-azido-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-

-fenyl)-purín-6-ón r

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 29, keď sa vychádza z 9-(2-metánsulfonyloxy3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolínsulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 28 ).

Výťažok: 38 % R_f = 0,55 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 36

9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

CHj

5,3 g (12,13 mmól) 9-(2-azido-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 29) sa hydrogenuje v 70 ml absolútneho metylalkoholu za prítomnosti 0,1 g Pd/C (10 %) vodíkom pri normálnom tlaku a teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa katalyzátor odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje a získaný zvyšok sa čisti na silikagéli pomocou okamihovej chromatografie (eluačné činidlo: dichlórmetán/metylalkohol 20 : D .

Výťažok: 4,1 g (82,3 %)

Rf = 0,28 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 37

9-(2-acetamino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

210 mg (0,5 mmól) 9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ónu (príklad 36) sa rozpustí v 20 ml absolútneho dichlórmetánu a pri teplote miestnosti sa pridá 101 mg (1 mmól) trietylamínu, načo sa prikvapká 78 mg (1 mmól) acetylchloridu v 2 ml absolútneho dichlórmetánu. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa organická fáza vytrepe 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu i

sodného. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (eluačné činidlo: dichlórmetán/metylalkohol 40 : 1).

Výťažok: 174 mg (77 %) Rf = 0,37 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 38

9-(2-benzoylamino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 37, keď sa vychádza z 9-(2-amino-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 36)a benzoylchloridu. Výťažok: 59 %

t.t.: 184 °C (toluén).

Príklad 39

9-(2-metylsulfonylamíno-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purin-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 37, keď sa vychádza z 9-(2-amino-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 36).

Výťažok: 78,2 % Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 40

9-(2-fenylsulfonylamino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) purín-6-ón

sorA\ h

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 37, keď sa vychádza z 9-(2-amino-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 36) a fenylsulfonylchloridu.

Výťažok: 62,9 %

t.t.: 112 ’C (toluén/dietyléter).

Príklad 41

9-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ón

206 mg (0,5 mmól) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ónu (príklad 3), 47 mg (0,6 mmól) acetylchloridu, 47 mg (0,6 mmól) pyridínu a 5 mg DMAP.sa v 10 ml absolútneho dichlórmetánu mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 25 °C a potom po dobu jednej hodiny pri teplote 40 ’C. Potom sa reakčná zmes vytrepe dvakrát vždy 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa usuší za vysokého vákua.

Výťažok: 90,5 %

R_f = 0,53 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 42

9-(1-acetoxy-2-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 41, keď sa vychádza z 9-(l-hydroxy-2-oktyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 2).

Výťažok: 88,5 % Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 43

9-(2-benzoyloxy-2-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 41, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 3) a benzoylchloridu. Výťažok: 89 %

R_f = 0,57 (dichlórmetán/metylalkohol 100 : 1).

Príklad 44

9-(2-metoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

mg 60 % hydridu sodného (1,2 mmól) sa pri teplote 20 °C suspenduje v 2 ml absolútneho tetrahydrofuránu a prikvapká sa 206 mg (0,5 mmól) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-propoxyfenyl)-purín -6-ónu (príklad 3) v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote 20 °C sa prikvapká 85 mg (0,6 mmól) metyljodidu v 3 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 20 C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa 20 ml vody. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo odparí a produkt sa čisti pomocou stĺpcovej chromátografie (eluačné činidlo: toluén/acetón 5:1).

Výťažok: 74,2 % R_f = 0,58 (dichlórmetán/metylalkohol 100 : 1).

Príklad 45

9-(2-etoxykarbonylmetylénoxy-3-nonyl)-2-(2-npropoxyf enyl )-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 44, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ónu (príklad 3) a etylesteru kyseliny brómoctovej.

Výťažok: 85,8 % R_f = 0,55 (dichlórmetán/metylalkohol 100 : 1).

Príklad 46

9-(2-karbonylmetylénoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purin-6-ón

498 mg (1 mmól) esteru z príkladu 45 sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 20 ^ÔC v 4 ml 1 n hydroxidu sodného a 5 ml metylalkoholu, načo sa metylalkohol vo vákuu oddestiluje. Po prídavku 5 ml vody sa zmes vytrepe etylesterom kyseliny octovej, vodná fáza sa okyslí 4 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa vytrepe vždy 10 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a odparia.

Výťažok: 88,5 % Rf = 0,27 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 47

9-(2-aminokarbonylmetylénoxy-3-nonyl)-2-(2-npropoxyf enyl )-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 45, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 3) a amidu kyseliny brómoctovej.

Výťažok: 31,6 %

R_f = 0,26 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 48

9-(2-oxo-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

K 0,19 ml (2,2 mmól) oxalylchloridu v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote -60 °C prikvapká v priebehu 10 minút 0,31 ml (4,4 mmól) absolútneho dimetylsulfoxidu v 3 ml absolútneho dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút. Potom sa v priebehu 45 minút prikvapká 824 mg (2 mmól) 9-(2-hydroxy -3-metyl-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-ónu (príklad 3) v 5 ml absolútneho dichlórmetánu a mieša sa ešte po dobu jednu hodinu pri teplote -60 C. K tomuto roztoku sa v priebehu 30 minút prikvapká 1,39 ml (10 mmól) trietylamínu v 5 ml absolútneho dichlórmetánu a mieša sa po dobu 15 minút pri teplote -60 'C. Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu 20 °C, pridá sa 10 ml vody, fáza sa oddelí, organická fáza sa premyje 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromá tograf ie (.eluačné činidlo: dichlórmetán/metylalkohol 40 : 1).

Výťažok: 535 mg (65,2 %) t.t.: 83 C (etyléter/cyklohexán).

Príklad 49

9-(2-etyloximino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ón

412 mg (1 mmól) 9-(2-oxo-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)purín-6-ónu (príklad 48) sa rozpustí v 10 ml metylalkoholu a zmieša sa so 117 mg (1,2 mmól) hydrochloridu etylhydroxylamínu_r rozpustených v 1,5 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu dve hodiny k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (eluačné činidlo: toluén/acetón 4 : 1).

Výťažok: 366 mg (80,8 %) Rf = 0,53 (toluén/acetón 1 : 1).

Podľa tohto predpisu sa vyrobia oximy, uvedené v nasledujúcej tabuľke III za použitia zodpovedajúcich hydroxylamín-hydrochloridov (všetky oximy sa vyskytujú ako cis/transzmesi).

Tabuľka III

Pr.	R²⁰	výťažok(%}	t.t.(°Q/R_f
50	H	69,4	111
51	C(CH₃)₃	79,4	0,56 a)
52	-CH₂-C₆H₅	98,4	0,55 a)
53	_z ^C2H₅ -ch₂ch₂-n ^Xc₂h₅	70,2	0,29 b)

a) pohyblivá fáza: toluén/acetón 1 : 1

b) pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1

Príklad 54

9-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-dietylaminosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

HjC CH₃

1,28 g (2,82 mmól) 9-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purín-6-ónu (príklad 41) sa po častiach pridá pri teplote 0 “C k 4 ml kyseliny chlórsulfónovej a cez noc sa mieša pri teplote 20 C. Vsádzka sa potom nakvapká do 30 ml ľadovej vody a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje.

Výťažok: 0,9 g (57,8 %) Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Získaný zvyšok sa bez ďalšieho čistenia vyberie do 30 ml absolútneho etylalkoholu, zmieša sa s 5,1 ml dietylamínu a mieša sa po dobu 6 hodín (DC-kontrola) pri teplote 25 ’C. Etylalkohol sa potom vo váku oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml etylesteru kyseliny octovej a dvakrát sa premyje vždy 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromátografie (eluačné činidlo: toluén/acetón 3 : 1). Výťažok: 549 mg (57,2 %)

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke IV sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade 54 zo zodpovedajúceho purinónu a zodpovedajúceho amínu.

X

Pr.	X	A	výťažok (%)	t.t.(°C)/ Rf
55	f~~\ —N 0	OCO-CH₃	^X/^CH3	37,4	0,53 a)
56	-^Nx c₂h₅		zX^CH,	72,3	0,58 a)
57	/Ά — N 0 W		,^ΧΗ,	80,9	0,51 a)
58	/—\ —H H, λ.		^X/^CH3	78,4	0,39 a)
59	ΓΛ —N 0 \_/		\/^CH3	35,9	0,3 b)
60	— ^N\ /°	^h^^cyV^	/^^CH3	58	0,52 a)
		CH,

Pr.	X	A	výťažok (%)	^Rr
61	—n \> \_/		41	0,27 b)
62	—ν' V \—/	/~Λ _ ςη—n o	26,5	0,33 b)
63	—-ί/ )	λλ _Λ SO —^N 0 CH>	76,3	0,35 b)
64	/~\ — N 0 \_/	/-\ _ so —n 0 OCOCH,	37	0,39 b)

a) pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1

b) pohyblivá fáza: toluén/acetón 1 : 1

Príklad 65

9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-dietylaminosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

140 mg. (0,24 mmól) 5-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-ropoxyfenyl-5-dietylaminosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 54) sa rozpustí v 5 ml metylalkoholu a po prídavku 0,5 ml vodného ln roztoku hydroxidu sodného sa roztok mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 25 C. Potom sa pridá 0,25 ml vodného 2 n roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metylalkohol sa vo vákuu oddestiluje a zvyšok sa zmieša s 10 ml etylesteru kyseliny octovej a 10 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (eluačné činidlo:

dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Výťažok: 112 mg (85 %) Rf = 0,47 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 66

9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 65, ked’ sa vychádza z 9-(2-acetoxy-3-nonyl)2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 55).

Výťažok: 80,6 % Rf = 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 67

9-(2-hydroxy-8-(4-morfolínosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)2—(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 65, keď sa vychádza z 9-(2-acetoxy-8-(4morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 64).

Výťažok: 79,6 % Rf = 0,35 (toluén/acetón 1 : 1).

Príklad 68

9-(2-oxo-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfony1fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 48, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad

66).

Výťažok: 63,2 %

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad 69

9-( 2-ΟΧΟ-8-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 48, keď sa vychádza z 9-(2-hydroxy-8-(4morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ónu (príklad 67).

Výťažok: 51,1 %

Rf = 0,41 (toluén/acetón 1 : 1).

Príklad 70

9-(2-oxo-6-fenyl-3-hexy1)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purín-6-ón

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 48, ked’ sa vychádza z 9-(2-hydroxy-6fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolínosulfonyl-fenyl)-purín6-ónu (príklad 20).

Výťažok: 51 %

Rf = 0,6 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

¥£~9ζ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9-substituované
2-(2-n-alkoxyfenyl)-purín-6-óny všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená zvyšok vzorca pričom a znamená číslo 9, 10, 11, 12, 13, 14 alebo 15,

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až

10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami Q Ί A alebo skupinou vzorca -SO₂~NR R , pričom

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je pripadne, tiež cez volnú dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR¹¹R¹² pričom

R¹¹ a R¹² majú vyššie uvedený význam pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R² znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až

6 uhlíkovými

-CO-NR¹⁷R¹⁸, atómami alebo skupinou vzorca pričom

R¹⁷ a R¹⁸ sú vodíkový rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, ochrannú skupinu aminoskupíny, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu,

Ί Q benzoylovu skupinu alebo skupinu vzorca -SO₂R , pričom

R·*·^ má význam uvedený vyššie pre R^⁴ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

7 ....

R znamena vodíkový atóm, alebo o *7 9 0

R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =N-OR , pričom

R²⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR²¹R²², pričom

R²¹ _{a r}22 _sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou a

R⁷ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -NR²³R²⁴, pričom

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂~NR²⁵R²⁶, pričom

R²⁵ a R²⁶ majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SO₂-NR²⁷R²⁸,

- 71 pričom

R²⁷ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R·'·⁸ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry a soli.

2. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purín-6-óny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená zvyšok vzorca

-(CH₂)_a-CH₃ pričom a znamená číslo 9, 10, 11, 12, alebo 13,

R·¹· znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, kyanoskupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -so₂-nr⁹r¹⁰, pričom sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je pripadne, tiež cez voľnú dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR¹¹R¹² pričom

R¹¹ a R¹² majú vyššie uvedený význam pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R znamena vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, alebo rozvetvenú acylovú atómami, benzoylovú skupinu rozvetvenú alkylovú skupinu s až ktorá benzylovú skupinu, priamu skupinu s až 4 uhlíkovými alebo atómami, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou atómami alebo skupinou vzorca je priamou skupinou prípadne alebo priamu alebo

4 uhlíkovými substituovaná rozvetvenou

4 uhlíkovými

-CO-NR¹⁷R¹⁸, s až pričom

17 1 Q

R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁹ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, > Ί Q benzoylovu skupinu alebo skupinu vzorca -SC^R , pričom

R¹⁹ má význam uvedený vyššie pre R¹⁴ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³ znamená vodíkový atóm, alebo

R² a R³ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =N-OR²⁰, pričom n n

R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR²¹R²², pričom

R²¹ a R²² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

C o

R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou a

7 _x

R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 az 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -NR²³R²⁴, pričom

R^ÓJ a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂-NR²⁵R²⁶, pričom

R²^ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SO₂-NR²⁷R²⁸, pričom

9 7 9 Q ,

R a R su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie

- 75 pre R⁹ a

R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry a soli.
3. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenvl)-purín-6-óny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, «

A znamená zvyšok vzorca

-(CH₂)_a-CH₃ pričom a znamená číslo 9, 10, 11, alebo 12,

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, nitroskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -so₂-nr⁹r¹⁰, pričom

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktorý je prípadne, tiež cez volnú dusíkovú funkciu, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, a/alebo » je alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR¹¹!^² *

pričom

ΊΊΊ9 · * Q Ί Π

R a R majú vyššie uvedený význam pre R a R a su s nimi rovnaké alebo rôzne,

R^ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -OR¹³, -O-SO₂R¹⁴ alebo -NR¹⁵R¹⁶, * pričom i

R¹³ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -co-nr¹⁷r¹⁸, pričom

R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, formylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO₂R¹^, pričom

R·¹·^ má význam uvedený vyššie pre R¹⁴ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³ znamená vodíkový atóm, alebo

R² a R³ tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =N-OR²®, pričom

R²⁰ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo n n n n skupinou vzorca -NR R , pričom

R²¹ a R²² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou a

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -NR²³R²⁴, pričom

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama substituovaná skupinou vzorca -SO₂-NR²⁵R²⁶, » pričom

R²⁵ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰,

2 7 o q

D znamená vodíkový atóm alebo skupinu -SO₂~NR R , pričom

R²⁷ a R²⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

E znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

- 79 a ich tautoméry a soli.
4. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purín-6-óny podlá nároku 1 až 3 pre terapeutické použitie.
5. Spôsob výroby 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)purin- 6-ónov všeobecného vzorca I, podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa najprv cyklizujú zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú D, E a A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, a v prípade, že D znamená vodíkový atóm, najprv sa reakciou s chlórsulfónovou kyselinou vyrobia zodpovedajúce chloridy sulfónových kyselín a potom sa reakciou s amínmi (NR²⁵R²⁶) vyrobia zodpovedajúce sulfonamidy,

Ί Q > .

a substituenty R až R sa pomocou bežných metód, ako je napríklad alkylácia, acylácia, aminácia, oxidácia alebo azidová výmena, zavádzajú, prípadne derivatizujú.
6. Liek, obsahujúci 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)purín-6-óny podlá nároku 1 až 3.
7. Liek podlá nároku 6, na ošetrenie zápalov, tromboembolických ochorení, ako i ochorení srdca a krvného obehu.
8. Lieky podlá nároku 6 a 7 na ošetrenie impotencie.
9. Použitie 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfeny1)-purín-6ónov podlá nárokov 1 až 3 na výrobu liekov.
10. Použitie podlá nároku 9 na výrobu liekov na ošetrenie zápalov, tromboembolických ochorení ako i ochorení srdca a krvného obehu.