JPH08231546A - ９−置換２−（２−ｎ−アルコキシフエニル）−プリン−６−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ホスホジエステラーゼ類を阻害して治療的活
性を示し、特に炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病の処置
のための薬剤における活性化合物として用いることがで
きる、化合物を提供すること。 【解決手段】 本発明は一般式 【化１】 ［式中、Ａは式 【化２】 の基を示し、Ｄは水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−
ＮＲ²⁷Ｒ²⁸の基を示し、Ｅは炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示す］の９−置換２−（２−
ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類を提供す
る。本化合物は対応して置換されたイミダゾール類の環
化及びかくして得られるプリン類の誘導により９−置換
２−（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン
類を製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は９−置換２−（２−ｎ−アルコキ
シフェニル）−プリン−６−オン類、それらの製造法、
ならびに特に炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病、及び尿
生殖器系の疾患の処置のための薬剤におけるそれらの利
用に関する。

【０００２】選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害作用を有する
プリンオン類及びキナゾリノン類は公開ＷＯ ９４／０
０４５３及びＷＯ ９３／１２０９５から既知である。

【０００３】ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、
分子内ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰ量の調節において必須の役
割を果す。今日までに記載されているホスホジエステラ
ーゼアイソエンザイム群ＰＤＥ ＩからＰＤＥ Ｖの中
で［Ｂｅａｖｏ ａｎｄ Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒに従う
命名法（Ｂｅａｖｏ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｒｅｉｆｓｎｙ
ｄｅｒ，Ｄ．Ｈ．：Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｓｃｉ １１，１５０−１５５（１９９０）を
参照）］、Ｃａ−カルモジュリン−活性化ＰＤＥ Ｉ、
ｃＧＭＰ−刺激可能ＰＤＥ ＩＩ及びｃＧＭＰ−特異的
ＰＤＥ ＶがｃＧＭＰの代謝を本質的に担う。これらの
ｃＧＭＰ−代謝ＰＤＥ類の組織における分布が異なるの
で、対応するアイソエンザイムの組織分布に依存して選
択的阻害剤が対応する組織におけるｃＧＭＰ量を上げな
ければならない。これは特異的抗凝集（ａｎｔｉａｇｇ
ｒｅｇａｔｏｒｙ）、抗痙攣、血管拡張、抗不整脈及び
／又は抗炎症作用に導き得る。

【０００４】かくして本発明は一般式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】［式中、Ａは式

【０００７】

【化５】

【０００８】の基を示し、ここでａは９、１０、１１、
１２、１３、１４又は１５の数を示し、Ｒ¹は場合によ
りフェニルにより置換されていることができる炭素数が
２〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、該
フェニルはさらにハロゲン、ニトロ、シアノにより、炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ
り、又は式−ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されてい
ることができ、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、
水素、フェニル又は場合によりヒドロキシルにより置換
されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒
になって５−〜６−員の飽和ヘテロ環式基を形成し、そ
れはＳ、Ｎ及び／又はＯから成る系列からのさらに最高
２個のヘテロ原子を有し、場合により、遊離のＮ官能基
を介することを含んで、さらに場合によりヒドロキシル
により置換されていることができる炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているこ
とができ、及び／又はアルキルは場合により式−ＮＲ¹¹
Ｒ¹²の基により置換されていることができ、ここでＲ¹¹
及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと
同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又は式−ＯＲ¹³、
Ｏ−ＳＯ₂Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここ
でＲ¹³は水素、ヒドロキシル−保護基、炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであり、
それは場合によりカルボキシル又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換されている
ことができ、ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一
又は異なり、水素、アミノ−保護基、それぞれの場合に
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
アシル、ホルミル、ベンゾイル、あるいは式−ＳＯ₂Ｒ
¹⁹の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記のＲ¹⁴の意味を有し、
これと同一又は異なり、Ｒ³は水素を示すか、あるいは
Ｒ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基
を形成し、ここでＲ²⁰は水素又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により
フェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基により置換されている
ことができ、ここでＲ²¹及びＲ²²は同一又は異なり、水
素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素又は炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は
同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶は水素又は炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それ
は場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
でき、Ｒ⁷は炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、それは式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基により置換
されており、ここでＲ²³及びＲ²⁴は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、それは場合によりヒドロキシルにより置換さ
れていることができ、あるいはフェニルにより置換され
ており、該フェニルはさらに式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁵Ｒ²⁶の
基により置換されており、ここでＲ²⁵及びＲ²⁶は上記の
Ｒ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、Ｄは水素を示すか、あるい
は式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及び
Ｒ²⁸は同一又は異なり、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
し、それらと同一又は異なり、Ｅは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類、
ならびにそれらの互変異性体類及び塩類に関する。

【０００９】本発明の物質は塩類の形態であることもで
きる。本発明に関して、生理学的に許容し得る塩類が好
ましい。

【００１０】生理学的に許容し得る塩類は、無機又は有
機酸類との本発明の化合物の塩類であることができる。
好ましい塩類は無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸又は硫酸との塩類、あるいは有機カルボン酸類又は
スルホン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、あるいは
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸
との塩類である。

【００１１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像と
して挙動する（エナンチオマー類）又は鏡像として挙動
しない（ジアステレオマー類）種々の立体化学的形態で
存在することができる。本発明は鏡像体及びラセミ体の
両方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ラセ
ミ体は、ジアステレオマー類と同様に、既知の方法で立
体異性体的に均質な成分に分離することができる。

【００１２】窒素原子を介して結合し、さらに最高２個
の酸素、硫黄及び／又は窒素原子をヘテロ原子として含
むことができる５−〜６−員飽和ヘテロ環式基は一般に
ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジ
ニルを示す。ピペリジル及びモルホリニルが特に好まし
い。

【００１３】上記の定義に関し、ヒドロキシル−保護基
は一般に：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリ
ル、トリフェニルシリル又はベンジルから成る系列から
の保護基を示す。トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチルシリル又はベンジルが好ましい。

【００１４】本発明に関し、アミノ−保護基はペプチド
の化学で用いられる通常のアミノ−保護基である。

【００１５】これらには好ましくは：ベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、ホルミル又はアセチルが含まれ
る。

【００１６】好ましい化合物は、Ａが式

【００１７】

【化６】

【００１８】の基を示し、ここでａは９、１０、１１、
１２又は１３の数を示し、Ｒ¹は場合によりフェニルに
より置換されていることができる炭素数が２〜８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、該フェニルはさら
にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、又
は式−ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されていること
ができ、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素、
フェニル又は場合によりヒドロキシルにより置換されて
いることができる炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒になっ
てモルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環
又はピペラジニル環を形成し、それは場合により、遊離
のＮＨ官能基を介することを含んで、さらに場合により
ヒドロキシルにより置換されていることができる炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換
されていることができ、及び／又はアルキルは場合によ
り式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置換されていることがで
き、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
有し、それらと同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又
は式−ＯＲ¹³、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
の基を示し、ここでＲ¹³は水素、ベンジル、炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、それは場合によりカルボキシル又は炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルによ
り、あるいは式−ＣＯ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換され
ていることができ、ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶
は同一又は異なり、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル又はそれぞれの場合に炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はア
シル、ホルミル、ベンゾイル、あるいは式−ＳＯ₂Ｒ¹⁹
の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記のＲ¹⁴の意味を有し、こ
れと同一又は異なり、Ｒ³は水素を示すか、あるいはＲ²
及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基を
形成し、ここでＲ²⁰は水素又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフ
ェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基により置換されているこ
とができ、ここでＲ²¹及びＲ²²は同一又は異なり、水
素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素又は炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は
同一又は異なり、水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素又
は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、それは場合によりヒドロキシルにより置換されて
いることができ、Ｒ⁷は炭素数が２〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、それは式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基
により置換されており、ここでＲ²³及びＲ²⁴は同一又は
異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシルに
より置換されていることができ、あるいはフェニルによ
り置換されており、該フェニルはさらに式−ＳＯ₂−Ｎ
Ｒ²⁵Ｒ²⁶の基により置換されており、ここでＲ²⁵及びＲ
²⁶は同一又は異なり、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
し、Ｄが水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷Ｒ
²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は同一又は異なり、
上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと同一又は異
なり、Ｅが炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示す一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの
互変異性体類及び塩類である。

【００１９】特に好ましい化合物は、Ａが式

【００２０】

【化７】

【００２１】の基を示し、ここでａは９、１０、１１又
は１２の数を示し、Ｒ¹は場合によりフェニルにより置
換されていることができる炭素数が２〜７の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、該フェニルはさらにフッ
素、塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、又は式−
ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されていることがで
き、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素、フェ
ニル又は場合によりヒドロキシルにより置換されている
ことができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒になってモ
ルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環又は
ピペラジニル環を形成し、それは場合により、遊離のＮ
Ｈ官能基を介することを含んで、さらに場合によりヒド
ロキシルにより置換されていることができる炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
ていることができ、及び／又はアルキルは場合により式
−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置換されていることができ、こ
こでＲ¹¹及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、
それらと同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又は式−
ＯＲ¹³、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を
示し、ここでＲ¹³は水素、炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりカルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、あるいは式−Ｃ
Ｏ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換されていることができ、
ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異なり、水素、メチル又
はエチルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶
は同一又は異なり、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、それぞれの場合に炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はアシル、ホルミル、ベンゾイル、
あるいは式−ＳＯ₂Ｒ¹⁹の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記
のＲ¹⁴の意味を有し、これと同一又は異なり、Ｒ³は水
素を示すか、あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ
又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基を形成し、ここでＲ²⁰は水素又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、それは場合によりフェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基
により置換されていることができ、ここでＲ²¹及びＲ²²
は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素
又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一又は異なり、水素又はメチル
を示し、Ｒ⁶は水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキ
シルにより置換されていることができ、Ｒ⁷は炭素数が
２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それ
は式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基により置換されており、ここでＲ
²³及びＲ²⁴は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
あるいはフェニルにより置換されており、該フェニルは
さらに式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁵Ｒ²⁶の基により置換されてお
り、ここでＲ²⁵及びＲ²⁶は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
有し、Ｄが水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷
Ｒ²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は同一又は異な
り、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと同一又
は異なり、Ｅが炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示す一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれ
らの互変異性体類及び塩類である。

【００２２】さらに、一般式（ＩＩ）

【００２３】

【化８】

【００２４】［式中、Ｄ、Ｅ及びＡは上記の意味を有す
る］の化合物を最初に不活性溶媒中で、及び塩基の存在
下において環化させ、Ｄ＝Ｈの場合、最初にクロロスル
ホン酸との反応により対応するスルホン酸クロリド類を
製造し、次いでアミン類（ＮＲ²⁵Ｒ²⁶）を用いて対応す
るスルホンアミド類を製造し、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁸を通常の
方法、例えばアルキル化、アシル化、アミノ化、酸化又
はアジド交換により導入又は誘導することを特徴とする
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ
た。

【００２５】本発明の方法は例えば次式により例示する
ことができる： 式Ａ：

【００２６】

【化９】

【００２７】式Ｂ：

【００２８】

【化１０】

【００２９】反応条件下で変化しない不活性有機溶媒類
が方法に適している。好ましくはこれらにはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン又はグリコールモノ−もしくはジメチルエーテ
ル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ピリジン及びアセトンが含まれ
る。もちろん溶媒類の混合物を用いることができる。テ
トラヒドロフラン、トルエン又はピリジンが特に好まし
い。

【００３０】環化に適した溶媒類は通常の有機溶媒類で
ある。これらには好ましくはアルコール類、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
又はブタノール、あるいはエーテル類、例えばテトラヒ
ドロフラン又はジオキサン、あるいはジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシドが含まれる。アルコール
類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又は
イソプロパノールの使用が特に好ましい。上記の溶媒類
の混合物も用いることができる。

【００３１】環化に適した塩基類は通常の無機塩基類で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物類又
はアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアル
カリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム又は重炭酸ナトリウム、あるいはアルカリ金属アル
コレート類、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウ
ムエタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタ
ノレート又はカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートが含まれ
る。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に好まし
い。

【００３２】環化を行う場合、塩基は一般に式（ＩＩ）
の化合物の１モル当たり２〜６モル、好ましくは３〜５
モルの量で用いられる。

【００３３】環化は一般に０℃〜１６０℃の温度範囲、
好ましくは特定の溶媒の沸点において行われる。

【００３４】環化は一般に常圧下で行われる。しかし高
圧又は減圧下で方法を行うこともできる（例えば０．５
〜５バールの範囲において）。

【００３５】クロロスルホン化は溶媒を用いずに、又は
上記の不活性溶媒類の１つの存在下で行われる。

【００３６】スルホンアミド類の製造は一般に上記の溶
媒類の１つにおいて、好ましくはテトラヒドロフラン又
はメチレンクロリド中で行われる。

【００３７】クロロスルホン化及びアミド化は一般に−
２０℃〜＋８０℃、好ましくは−１０℃〜＋３０℃の温
度範囲において常圧下で行われる。

【００３８】これに適した塩基類は、上記の塩基類に加
え、いくつかの場合に好ましくはトリエチルアミン及び
／又はジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ又はＤＡＢＣＯ
である。用いられるアミンを過剰に用いることもでき
る。

【００３９】塩基は対応するクロロスルホン酸の１モル
当たり０．５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モ
ルの量で用いられる。

【００４０】アルキル化は一般にアルキル化剤、例えば
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類又は置換もしくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−ジアル
キル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−ジアリールスルホネー
ト類、好ましくはヨウ化メチル又はジメチルサルフェー
トを用いて行われる。

【００４１】アルキル化に適した溶媒類は同様に、反応
条件下で変化しない通常の有機溶媒類である。これらに
は好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン又はグリコールジメチル
エーテル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留
分、あるいはハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、アセトニトリル又はアセトンが含まれ
る。上記の溶媒類の混合物を用いることもできる。メチ
レンクロリドが好ましい。

【００４２】アルキル化は上記の溶媒類中で、０℃〜＋
１５０℃、好ましくは室温〜＋１００℃の温度におい
て、常圧下で行われる。

【００４３】アミノ−保護基は酸又は塩基性条件下にお
いてそれ自体既知の方法で、又は例えば有機溶媒類、例
えばテトラヒドロフラン又はジオキサンを例とするエー
テル類又はメタノール、エタノール又はイソプロパノー
ルを例とするアルコール類中でＰｄ／Ｃを用いた接触水
添により還元的に切断される。

【００４４】ヒドロキシル−保護基は通常の加水分解法
により対応するエステル類から切断される。

【００４５】アルキルスルホン酸クロリド類との反応
は、対応する遊離のヒドロキシ化合物から出発し、上記
の溶媒類の１つ及び塩基類の１つ中において、好ましく
はメチレンクロリド及びトリエチルアミンを用いて、−
２０℃〜＋２０℃の温度範囲で、好ましくは０℃におい
て、常圧下で行われる。

【００４６】アジド基の導入は一般に、上記の溶媒類の
１つ、好ましくはジメチルホルムアミド中で、５０℃〜
＋１２０℃の温度範囲、好ましくは１００℃において、
常圧下で対応するアルキルスルホニルオキシ−置換化合
物をナトリウムアジドと反応させることにより行われ
る。

【００４７】対応する遊離のアミン類を与えるアジド−
置換化合物の還元は一般に、上記のアルコール類の１
つ、好ましくはメタノール中で水素を用い、パラジウム
触媒、好ましくはＰｄ／Ｃの存在下で、０℃〜＋５０℃
の温度範囲、好ましくは２５℃において水添することに
より行われる。

【００４８】水添は一般に常圧下で行われる。

【００４９】アシル化は、対応する遊離のアミノ又はヒ
ドロキシ化合物から出発し、上記の溶媒類の１つ、好ま
しくはメチレンクロリド中で、及び上記の塩基類の１
つ、好ましくはトリエチルアミンの存在下でジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、０℃〜＋８０℃の温
度範囲、好ましくは＋２０℃〜＋４０℃において、常圧
下で行われる。

【００５０】ケトン類は対応するヒドロキシ化合物から
出発して既知の方法（Ｓｗｅｒｎ酸化）により製造され
る。

【００５１】オキシム形成は一般に、上記のアルコール
類の１つ、好ましくはメタノール中で、還流温度におい
て常圧下で、対応するケトンをヒドロキシルアミン類と
反応させることにより行われる。

【００５２】エナンチオマー的純粋化合物は通常の方法
により、例えばキラル相上における一般式（Ｉ）のラセ
ミ化合物のクロマトグラフィーにより得られる。

【００５３】一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合
は既知であり、あるいは新規であり、一般式（ＩＩＩ）

【００５４】

【化１１】

【００５５】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を不活性溶媒類中で、及び塩基の存在下で一般式（Ｉ
Ｖ）

【００５６】

【化１２】

【００５７】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］
の２−ｎ−アルコキシ安息香酸クロリド類と反応させる
方法により製造することができる。

【００５８】適した溶媒類は上記の溶媒類であり、トル
エン及びテトラヒドロフランが好ましい。

【００５９】適した塩基類は一般にアルカリ金属水素化
物類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリウム又は
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、あるいは環状アミン
類、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンである。水素化ナトリウム、ピリジン及び
ジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００６０】塩基は一般に、それぞれの場合に一般式
（ＩＩＩ）の化合物の１モル当たり１モル〜４モル、好
ましくは１．２モル〜３モルの量で用いられる。

【００６１】反応温度は一般に比較的広範囲内で変化さ
せることができる。反応は一般に−２０℃〜２００℃、
好ましくは０℃〜２５℃の範囲で行われる。

【００６２】１つの変法において反応は、触媒量のＤＭ
ＡＰが加えられたピリジン中で行われる。適宜、トルエ
ンも加えることができる。

【００６３】一般式（ＩＶ）の化合物はそれ自体既知で
ある。

【００６４】一般式（ＩＩＩ）の化合物はほとんどの場
合に新規であり、例えば式（Ｖ）

【００６５】

【化１３】

【００６６】の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを
一般式（ＶＩ）

【００６７】

【化１４】

【００６８】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物と、不活性溶媒類中でトリエチルオルトホルメートの
存在下で反応させる方法により製造することができる。

【００６９】方法の各段階に適した溶媒類は、反応条件
下で変化しない通常の有機溶媒類である。これらには好
ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン又はグリコールジメチルエー
テル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留
分、あるいはハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン又はジメトキ
シエタンが含まれる。上記の溶媒類の混合物も用いるこ
とができる。アセトニトリルが特に好ましい。

【００７０】本発明の方法は一般に０℃〜＋１８０℃、
好ましくは＋３０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行われ
る。

【００７１】本発明の方法は一般に常圧下で行われる。
しかし高圧又は減圧下で方法の段階を行うこともできる
（例えば０．５〜５バールの範囲において）。

【００７２】式（Ｖ）の化合物は既知である［Ｌｏｇｅ
ｍａｎｎ，Ｇ．Ｓｈａｗ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９８０（１３），５４１−５４
２を参照］。

【００７３】一般式（ＶＩ）のアミン類はいくつかの場
合には既知であり、あるいは新規であり、その場合それ
らは既知の方法により製造することができる［Ｌ．Ｒ．
Ｋｒｅｐｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
１９８６，３０１−３０３を参照］。

【００７４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
有用な薬理学的作用範囲を示す。

【００７５】それらは１種又はそれ以上のｃＧＭＰ−代
謝ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥＩ、ＰＤＥ ＩＩ及
びＰＤＥ Ｖ）を阻害する。これはｃＧＭＰにおける個
別の増加に導く。ｃＧＭＰ量の増加は抗血栓、血管拡
張、抗不整脈及び／又は抗炎症作用を生ずることができ
る。組織におけるアイソエンザイムの分布により選択性
も決定される。

【００７６】本発明の化合物はさらに、例えばｃＧＭＰ
量を増加させるＥＤＲＦ（内皮−誘導弛緩因子）及びＡ
ＮＰ（動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド）などの物質
の作用を強化する。

【００７７】従ってそれらは炎症性疾患、例えば喘息、
炎症性皮膚病の処置のため、高血圧、安定及び不安定狭
心症、末梢及び心臓血管病及び不整脈の処置のため、血
栓塞栓症及び虚血、例えば心筋梗塞、脳卒中、一過性及
び虚血性発作、狭心症、末梢循環系障害の処置のため、
例えば血栓処置、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）及びバイ
パス、経皮経管大動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、バイパス
の後の再狭窄、敗血症性ショックならびに尿生殖器系の
疾患、例えば前立腺肥大、不能症及び失禁症の予防のた
めの薬剤において用いることができる。

【００７８】ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）の活
性 ｃＧＭＰ−刺激可能ＰＤＥ ＩＩ、ｃＧＭＰ−阻害可能
ＰＤＥ ＩＩＩ及びｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ ＩＶはブ
タ又はウシ心筋から単離した。Ｃａ−カルモジュリン−
刺激可能ＰＤＥ−Ｉはブタ大動脈又はブタ脳から単離し
た。ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ Ｖはブタ小腸、ブタ大動
脈及び／又はヒト血小板から得た。精製は、本質的に
Ｍ．Ｈｏｅｙ ａｎｄ Ｍｉｌｅｓ Ｄ．Ｈｏｕｓｌａ
ｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．４０，１９３−２０２（１９９０）の方法
により、ＭｏｎｏＱ^R Ｐｈａｒｍａｃｉａ上のアニオ
ン交換クロマトグラフィーにより行った。

【００７９】酵素活性は、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．１
ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び８００Ｂｑの³Ｈ
ｃＡＭＰ又は³ＨｃＧＭＰを含む、ｐＨが７．５の２０
ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中で、１００μｌの試験バ
ッチにおいて決定する。対応するヌクレオチド類の最終
的濃度は１０^-6モル／ｌである。酵素の添加により反応
を開始し、基質の約５０％が３０分のインキュベーショ
ン時間の間に反応するように酵素の量を選ぶ。ｃＧＭＰ
−刺激可能ＰＤＥ ＩＩの試験のために、³ＨｃＡＭＰ
を基質として用い、１０^-6モル／ｌの非標識ｃＧＭＰを
バッチに加える。Ｃａ−カルモジュリン−依存性ＰＤＥ
Ｉの試験のために、１μＭのＣａＣｌ₂及び０．１μ
Ｍのカルモジュリンも反応バッチに加える。１ｍＭのｃ
ＡＭＰ及び１ｍＭのＡＭＰを含む１００μｌのアセトニ
トリルの添加により反応を停止する。１００μｌの反応
バッチをＨＰＬＣカラム上で分離し、フロー−スルー
（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）シンチレーションカウン
ターを用いて切断生成物を「オンライン」で定量的に決
定する。反応の速度が５０％低下する物質濃度を測定す
る。

【００８０】試験管内におけるホスホジエステラーゼ類
の阻害

【００８１】

【表１】

【００８２】抗高血圧活性をＳＨＲラットへの静脈内投
与の後に測定した。

【００８３】環状ヌクレオチド類を決定するために、心
臓及び大動脈組織を取り出し、直後に深冷凍結した。試
料を液体Ｎ₂下で粉末とし、７０％エタノールで抽出
し、市販のラジオイムノアッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
を用いてｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの含有量を決定した。

【００８４】麻酔されたウサギにつき、勃起−誘導作用
を測定した（Ｃ，Ｇ．Ｓｔｉｅｆｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｌ
ｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９０，ｐａ
ｇｅｓ２３３−２３６）。

【００８５】物質は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で
海綿中に直接、又は十二指腸内、直腸内、経口的、経皮
的又は静脈内に投与した。

【００８６】新規な活性化合物は既知の方法で、不活
性、無毒性な製薬学的に適した担体類又は溶媒類を用
い、通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、
顆粒、エアゾール、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に
変換することができる。この場合、治療的活性化合物
は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量
％の濃度で、すなわち述べられている投薬量範囲を達成
するのに十分な量で存在しなければならない。

【００８７】調剤は、例えば活性化合物を溶媒類及び／
又は担体類で、適宜、乳化剤及び／又は分散剤を用いて
伸展することにより調製することができ、例えば希釈剤
として水が用いられる場合、適宜、補助溶媒類として有
機溶媒類を用いることができる。

【００８８】調剤は通常の方法で、好ましくは経口的、
非経口的、経皮的、経舌的又は静脈内に投与される。

【００８９】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を達
成するために体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１０ｍｇ、
好ましくは約０．１〜１０ｍｇの量を投与するのが有利
であることが証明された。

【００９０】それにかかわらず、特に体重及び投与経路
の性質、薬剤に対する患者の挙動、その調剤の性質、な
らびに投与が行われる時間又は間隔の関数として、適宜
上記の量から変動させることが必要であり得る。かくし
ていくつかの場合には上記の最少量より少量で処置する
のが十分であり得るが、他の場合には上記の上限が越え
られねばならない。比較的大量の投与の場合、これらを
１日の経過をかけた数回の個別の投薬量に分けるのが良
い。

【００９１】

【実施例】出発化合物 式（ＩＶ）の１−置換５−（２−ｎ−アルコキシベンゾ
イルアミノ）−イミダゾール−４−カルボキシアミド類
の製造に関する一般的作業指示方法Ａ： １０ミリモルの１−置換５−アミノ−イミダゾ
ール−４−カルボキシアミド及び１５ミリモルのＮａＨ
（上記の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＲ⁸
の１つがヒドロキシル基を含む場合、３０ミリモルのＮ
ａＨを用いる）を５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中
で２０℃において３時間撹拌する（ほとんど可溶性でな
いイミダゾール類の場合、混合物を最高１２時間還流す
る）。２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１０ミリ
モルの２−ｎ−アルコキシ安息香酸クロリド（ヒドロキ
シル基が存在する場合は２０ミリモル）を２０℃におい
て滴下し、混合物を室温で終夜撹拌する。それを蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルに取り上げ、水と共に振ること
により混合物を抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、蒸発させ、残留物を再結晶又はフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。

【００９２】５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキ
シアミドが基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷又は
Ｒ⁸に遊離のヒドロキシル基を含む場合、これは２−ｎ
−アルコキシ安息香酸エステルの形態であり、それは既
知の方法により（１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ₃ＯＨ）加水分
解することができる。しかし塩基としてＮａＯＨを用
い、エステルを直接環化してプリンオン類を得、同様に
エステルを加水分解することもできる。

【００９３】方法Ｂ：１０ミリモルの１−置換５−アミ
ノ−イミダゾール−４−カルボキシアミド及び５０ｍｇ
のＤＭＡＰを最初に２０ｍｌの乾燥ピリジン中に室温で
導入する。１０ｍｌの無水トルエン中の１０ミリモルの
ｎ−アルコキシ安息香酸クロリドの溶液を滴下し、混合
物を薄層クロマトグラフィーにおいて反応が終了するま
で（３０分〜１６時間）室温で撹拌する。沈澱を濾過
し、溶媒を真空中において回転蒸発器で除去する。残留
物を３０ｍｌのメチレンクロリドに取り上げ、混合物を
３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ及び３０ｍｌのＨ₂Ｏで洗浄す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、混合物を真空中で蒸発
させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー又は再結
晶により精製する。

【００９４】これらの指示に従い、表１に挙げる１−置
換５−（２−ｎ−アルコキシベンゾイルアミノ）−イミ
ダゾール−５−カルボキシアミド類を製造する：

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】製造実施例 一般式（Ｉ）

【００９９】

【化１５】

【０１００】の９−置換２−（２−ｎ−アルコキシフェ
ニル）プリン−６−オン類のための一般的作業指示 １０ミリモルの１−置換５−（２−ｎ−アルコキシベン
ゾイルアミノ）−イミダゾール−４−カルボキシアミド
（ＩＶ）及び４０ミリモルのＫ₂ＣＯ₃を１００ｍｌのエ
タノール及び５０ｍｌの水の混合物中で終夜還流する。
溶媒を真空中で蒸留し、残留物を酢酸エチルに取り上
げ、混合物を水と共に振ることにより２回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、それを蒸発
させ、残留物を再結晶又はフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製する。

【０１０１】これらの指示に従い、表ＩＩに挙げる化合
物を製造する：

【０１０２】

【表５】

【０１０３】

【表６】

【０１０４】

【表７】

【０１０５】実施例２２ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−フェニル）−プリン−６−オ
ン

【０１０６】

【化１６】

【０１０７】４１２ｍｇ（１ミリモル）の９−（２−ヒ
ドロキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−プリン−６−オン（実施例３）を１０ｍｌの
ＣＨ₂Ｃｌ₂中で０℃に冷却する。０．５ｍｌのトリエチ
ルアミンの添加後、２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１３８ｍｇ
（１．２ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを滴下
し、続いて混合物を３０分間撹拌する。それを２０ｍｌ
の氷−水上に注ぎ、有機相を分離し、水相を２０ｍｌの
ＣＨ₂Ｃｌ₂でもう一度抽出する。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂相
をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発させ、油状残留
物をエーテルを用いた摩砕により結晶化する。

【０１０８】融点：１５８℃ 収量：３８０ｍｇ（８１％）実施例２３ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−５−フェニル−３
−ペンチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン

【０１０９】

【化１７】

【０１１０】９−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−３
−メチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）プリ
ン−６−オン（実施例４）から出発し、実施例２２の指
示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１１１】 Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：９５．３％実施例２４ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−６−フェニル−３
−ヘキシル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン

【０１１２】

【化１８】

【０１１３】９−（２−ヒドロキシ−６−フェニル−３
−ヘキシル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン（実施例５）から出発し、実施例２２
の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１１４】 Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８２．７％実施例２５ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−７−フェニル−３
−ヘプチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン

【０１１５】

【化１９】

【０１１６】９−（２−ヒドロキシ−７−フェニル−３
−ヘプチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン（実施例６）から出発し、実施例２２
の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１１７】 Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：９０．３％実施例２６ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−８−フェニル−３
−オクチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン

【０１１８】

【化２０】

【０１１９】９−（２−ヒドロキシ−８−フェニル−３
−オクチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン（実施例７）から出発し、実施例２２
の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１２０】 Ｒ_f＝０．５８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８９％実施例２７ ９−（１−メタンスルホニルオキシ−５−フェニル−２
−ペンチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
プリン−６−オン

【０１２１】

【化２１】

【０１２２】９−（１−ヒドロキシ−５−フェニル−３
−ペンチル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）プ
リン−６−オン（実施例１７）から出発し、実施例２２
の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１２３】 Ｒ_f＝０．４９（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：２８．５％実施例２８ ９−（２−メタンスルホニルオキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−
フェニル）−プリン−６−オン

【０１２４】

【化２２】

【０１２５】９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２０）から出発
し、実施例２２の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１２６】 Ｒ_f＝０．４８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：５１．４％実施例２９ ９−（２−アジド−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１２７】

【化２３】

【０１２８】４７４ｍｇ（１ミリモル）の９−（２−メ
タンスルホニルオキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−
プロポキシフェニル）−プリン−６−オン（実施例２
２）及び７８ｍｇ（１．２ミリモル）のナトリウムアジ
ドを５ｍｌのジメチルホルムアミド中で１００℃におい
て６時間撹拌する（薄層クロマトグラフィーにより監
視）。冷却後、２０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を
各回５０ｍｌの水と共に３回、及び５０ｍｌの飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液と共に１回振ることにより抽出する。Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥した後、有機相を真空中で蒸発させ、残留
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：トルエン／アセトン ４：１）。

【０１２９】 Ｒ_f＝０．６４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収量：３６９ｍｇ（８８．４％）実施例３０ ９−（２−アジド−５−フェニル−３−ペンチル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−フェニル）−プリン−６−オ
ン

【０１３０】

【化２４】

【０１３１】９−（２−メタンスルホニルオキシ−５−
フェニル−３−ペンチル）−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２３）から出発
し、実施例２９の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１３２】 Ｒ_f＝０．５４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８７．４％実施例３１ ９−（２−アジド−６−フェニル−３−ヘキシル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１３３】

【化２５】

【０１３４】９−（２−メタンスルホニルオキシ−６−
フェニル−３−ヘキシル）−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２４）から出発
し、実施例２９の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１３５】 Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：７４．９％実施例３２ ９−（２−アジド−７−フェニル−３−ヘプチル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１３６】

【化２６】

【０１３７】９−（２−メタンスルホニルオキシ−７−
フェニル−３−ヘプチル）−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２５）から出発
し、実施例２９の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１３８】 Ｒ_f＝０．６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：６７％実施例３３ ９−（２−アジド−８−フェニル−３−オクチル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１３９】

【化２７】

【０１４０】９−（２−メタンスルホニルオキシ−８−
フェニル−３−オクチル）−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２６）から出発
し、実施例２９の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１４１】 Ｒ_f＝０．６１（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８８％実施例３４ ９−（１−アジド−５−フェニル−２−ペンチル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１４２】

【化２８】

【０１４３】９−（１−メタンスルホニルオキシ−５−
フェニル−２−ペンチル）−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−プリン−６−オン（実施例２７）から出発
し、実施例２９の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１４４】 Ｒ_f＝０．５６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：９８％実施例３５ ９−（２−アジド−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシ−５−モルホリンスルホニル−フェニル）−プリ
ン−６−オン

【０１４５】

【化２９】

【０１４６】９−（２−メタンスルホニルオキシ−３−
ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリン
スルホニル−フェニル）−プリン−６−オン（実施例２
８）から出発し、実施例２９の指示と同様にして標題化
合物を製造する。

【０１４７】 Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：３８％実施例３６ ９−（２−アミノ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１４８】

【化３０】

【０１４９】５．３ｇ（１２．１３ミリモル）の９−
（２−アジド−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−プリン−６−オン（実施例２９）を７０
ｍｌの無水メタノール中で、０．１ｇのＰｄ／Ｃ（１０
％）の存在下に、常圧下で室温において水素を用いて水
添する。４時間後、触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸留
し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ
２０：１）。

【０１５０】 Ｒ_f＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₂ＯＨ １０：１） 収量：４．１ｇ（８２．３％）。

【０１５１】実施例３７ ９−（２−アセトアミド−３−ノニル）−２−（２−ｎ
−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１５２】

【化３１】

【０１５３】２１０ｍｇ（０．５ミリモル）の９−（２
−アミノ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−プリン−６−オン（実施例３６）を２０ｍｌ
の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。１０１ｍｇ（１ミリモ
ル）のトリエチルアミンを室温で加え、次いで２ｍｌの
無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７８ｍｇ（１ミリモル）のアセチル
クロリドを滴下する。室温で１時間後、有機相を１０ｍ
ｌの２Ｎ ＨＣｌと共に、及び１０ｍｌの飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液と共に振ることにより抽出する。有機相をＮａ₂
ＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ４０：１）。

【０１５４】 Ｒ_f＝０．３７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₂ＯＨ １０：１） 収量：１７４ｍｇ（７７％）。

【０１５５】実施例３８ ９−（２−ベンジルアミノ−３−ノニル）−２−（２−
ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１５６】

【化３２】

【０１５７】９−（２−アミノ−３−ノニル）−２−
（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３６）及びベンゾイルクロリドから出発し、実
施例３７の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１５８】融点：１８４℃（トルエン） 収率：５９％実施例３９ ９−（２−メチルスルホニルアミノ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１５９】

【化３３】

【０１６０】９−（２−アミノ−３−ノニル）−２−
（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３６）及びメチルスルホニルクロリドから出発
し、実施例３７の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０１６１】 Ｒ_f＝０．４６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：７８．２％実施例４０ ９−（２−フェニルスルホニルアミノ−３−ノニル）−
２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オ
ン

【０１６２】

【化３４】

【０１６３】９−（２−アミノ−３−ノニル）−２−
（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３６）及びフェニルスルホニルクロリドから出
発し、実施例３７の指示と同様にして標題化合物を製造
する。

【０１６４】融点：１１２℃（トルエン／エーテル） 収率：６２．９％実施例４１ ９−（２−アセトキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−
プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１６５】

【化３５】

【０１６６】２０６ｍｇ（０．５ミリモル）の９−（２
−ヒドロキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−プリン−６−オン（実施例３）、４７ｍ
ｇ（０．６ミリモル）のアセチルクロリド、４７ｍｇ
（０．６ミリモル）のピリジン及び５ｍｇのＤＭＡＰを
１０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中で２５℃において１時間、
次いで４０℃において１時間撹拌する。混合物を各回１
０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ溶液と共に２回、及び各回１０ｍ
ｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液と共に２回振ることにより抽
出し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機相をＮａ
₂ＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を高真空下で乾燥する。

【０１６７】 Ｒ_f＝０．５３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００：１） 収率：９０．５％実施例４２ ９−（１−アセトキシ−２−オクチル）−２−（２−ｎ
−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１６８】

【化３６】

【０１６９】９−（１−ヒドロキシ−２−オクチル）−
２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オ
ン（実施例２）から出発し、実施例４１の指示と同様に
して標題化合物を製造する。

【０１７０】 Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００：１） 収率：８８．５％実施例４３ ９−（２−ベンゾイルオキシ−３−ノニル）−２−（２
−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１７１】

【化３７】

【０１７２】９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３）及びベンゾイルクロリドから出発し、実施
例４１の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１７３】 Ｒ_f＝０．５７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００：１） 収率：８９％実施例４４ ９−（２−メトキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１７４】

【化３８】

【０１７５】４８ｍｇの６０％濃度ＮａＨ（１．２ミリ
モル）を２ｍｌの無水テトラヒドロフランに２０℃にお
いて懸濁させる。３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
２０６ｍｇ（０．５ミリモル）の９−（２−ヒドロキシ
−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）
−プリン−６−オン（実施例３）を滴下する。２０℃に
おいて１５分後、３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
８５ｍｇ（０．６ミリモル）のヨウ化メチルを滴下し、
混合物を２０℃において終夜撹拌する。溶媒を真空中に
おいて回転蒸発器上で除去し、残留物を１０ｍｌの酢酸
エチルに取り上げ、混合物を２０ｍｌの水で洗浄する。
有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、それを回転蒸発器上
で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより
精製する（溶離剤：トルエン／アセトン ５：１）。

【０１７６】 Ｒ_f＝０．５８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００：１） 収率：７４．２％実施例４５ ９−（２−エトキシカルボニルメチレンオキシ−３−ノ
ニル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン
−６−オン

【０１７７】

【化３９】

【０１７８】９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３）及びブロモ酢酸エチルから出発し、実施例
４４の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１７９】 Ｒ_f＝０．５５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００：１） 収率：８５．８％実施例４６ ９−（２−カルボキシメチレンオキシ−３−ノニル）−
２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オ
ン

【０１８０】

【化４０】

【０１８１】４９８ｍｇ（１ミリモル）の実施例４５か
らのエステルを４ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ及び５ｍｌのＭ
ｅＯＨ中で、２０℃において１時間撹拌する。メタノー
ルを真空中で蒸留する。５ｍｌのＨ₂Ｏの添加後、混合
物を酢酸エチルと共に振ることにより抽出する。水相を
４ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、各回１０ｍｌの酢酸
エチルと共に２回振ることにより抽出する。合わせた酢
酸エチル相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させる。

【０１８２】 Ｒ_f＝０．２７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８８．５％実施例４７ ９−（２−アミドカルボニルメチレンオキシ−３−ノニ
ル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−
６−オン

【０１８３】

【化４１】

【０１８４】９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン
（実施例３）及びブロモアセトアミドから出発し、実施
例４５の指示と同様にして標題化合物を製造する。

【０１８５】 Ｒ_f＝０．２６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：３１．６％実施例４８ ９−（２−オキソ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１８６】

【化４２】

【０１８７】３ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．３１ｍｌ
の無水ジメチルスルホキシド（４．４ミリモル）を、５
ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．１９ｍｌ（２．２ミリモル）
のオキザリルクロリドに−６０℃において１０分かけて
滴下し、続いて混合物を２０分間撹拌する。次いで５ｍ
ｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の８２４ｍｇ（２ミリモル）の９
−（２−ヒドロキシ−３−メチル）−２−（２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−プリン−６−オン（実施例３）を
４５分かけて滴下し、続いて混合物を−６０℃で１時間
撹拌する。５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．３９ｍｌ
（１０ミリモル）のトリエチルアミンをこの溶液に３０
分かけて滴下し、続いて混合物を−６０℃において１５
分間撹拌する。それを２０℃とし、１０ｍｌのＨ₂Ｏを
加え、相を分離させ、有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄する。混合物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、
それを蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製する（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ
４０：１）。

【０１８８】 融点：８３℃（エーテル／シクロヘキサン） 収量：５３５ｍｇ（６５．２％）実施例４９ ９−（２−エチルオキシミノ−３−ノニル）−２−（２
−ｎ−プロポキシフェニル）−プリン−６−オン

【０１８９】

【化４３】

【０１９０】４１２ｍｇ（１ミリモル）の９−（２−オ
キソ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−プリン−６−オン（実施例４８）を１０ｍｌのメ
タノールに溶解し、１．５ｍｌの水に溶解した１１７ｍ
ｇ（１．２ミリモル）のエチルヒドロキシルアミン塩酸
塩を加える。混合物を２時間煮沸還流し、冷却し、真空
中で蒸発させる。残留物を１０ｍｌの酢酸エチルに取り
上げ、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄する。有
機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒を真空中で蒸留
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
する（溶離剤：トルエン／アセトン ４：１）。

【０１９１】 Ｒ_f＝０．５３（トルエン／アセトン １：１） 収量：３６６ｍｇ（８０．８％） 対応するヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、これらの指
示に従って表ＩＩＩに挙げるオキシム類を製造する（す
べてのオキシムはシス／トランス混合物の形態であ
る）。

【０１９２】

【表８】

【０１９３】実施例５４ ９−（２−アセトキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−
プロポキシ−５−ジエチルアミノスルホニル−フェニ
ル）−プリン−６−オン

【０１９４】

【化４４】

【０１９５】１．２８ｇ（２．８２ミリモル）の９−
（２−アセトキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシフェニル）−プリン−６−オン（実施例４１）を
０℃において４ｍｌのクロロスルホン酸に分けて加え、
混合物を２０℃において終夜撹拌する。バッチを３０ｍ
ｌの氷−水に滴下し、水相を各回２０ｍｌの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、溶媒を真空中で蒸留する。

【０１９６】収量：０．９ｇ（５７．８％） Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 残留物をこれ以上精製せずに３０ｍｌの無水エタノール
に取り上げ、５．１ｍｌのジエチルアミンを加え、混合
物を２５℃において６時間撹拌する（薄層クロマトグラ
フィーにより監視）。エタノールを真空中で蒸留し、残
留物を５０ｍｌの酢酸エチルに取り上げ、混合物を各回
５０ｍｌのＨ₂Ｏで２回洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
した後、有機相を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：トルエ
ン／アセトン ３：１）。

【０１９７】 Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収量：５４９ｍｇ（５７．２％） 対応するプリンオン及び対応するアミンから実施例５４
の指示と同様にして、表ＩＶに挙げる化合物を製造す
る。

【０１９８】

【表９】

【０１９９】

【表１０】

【０２００】実施例６５ ９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−
プロポキシ−５−ジエチルアミノスルホニル−フェニ
ル）−プリン−６−オン

【０２０１】

【化４５】

【０２０２】１４０ｍｇ（０．２４ミリモル）の５−
（２−アセトキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシ−５−ジエチルアミノスルホニル−フェニル）−
プリン−６−オン（実施例５４）を５ｍｌのメタノール
に溶解する。０．５ｍｌの１ＮＮａＯＨ水溶液の添加
後、混合物を２５℃で２時間撹拌する。０．２５ｍｌの
２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、メタノールを真空中で蒸留
し、１０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの水を加える。
有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させる。
残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ４０：１）。

【０２０３】 Ｒ_f＝０．４７（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収量：１１２ｍｇ（８５％）実施例６６ ９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−
プロポキシ−５−モルホリノスルホニルフェニル）−プ
リン−６−オン

【０２０４】

【化４６】

【０２０５】９−（２−アセトキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−
フェニル）−プリン−６−オン（実施例５５）から出発
し、実施例６５の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０２０６】 Ｒ_f＝０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：８０．６％実施例６７ ９−（２−ヒドロキシ−８−（４−モルホリノスルホニ
ル−フェニル）−３−オクチル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシ−５−モルホリノスルホニル−フェニル）−プリ
ン−６−オン

【０２０７】

【化４７】

【０２０８】９−（２−アセトキシ−８−（４−モルホ
リノスルホニル−フェニル）−３−オクチル）−２−
（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−フ
ェニル）−プリン−６−オン（実施例６４）から出発
し、実施例６５の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０２０９】Ｒ_f＝０．３５（トルエン／アセトン
１：１） 収率：７９．６％実施例６８ ９−（２−オキソ−３−ノニル）−２−（２−ｎ−プロ
ポキシ−５−モルホリノスルホニル−フェニル）−プリ
ン−６−オン

【０２１０】

【化４８】

【０２１１】９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−
フェニル）−プリン−６−オン（実施例６６）から出発
し、実施例４８の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０２１２】 Ｒ_f＝０．５２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：６３．２％実施例６９ ９−（２−オキソ−８−（４−モルホリノスルホニル−
フェニル）−３−オクチル）−２−（２−ｎ−プロポキ
シ−５−モルホリノスルホニル−フェニル）−プリン−
６−オン

【０２１３】

【化４９】

【０２１４】９−（２−ヒドロキシ−８−（４−モルホ
リノスルホニル−フェニル）−３−オクチル）−２−
（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−フ
ェニル）−プリン−６−オン（実施例６７）から出発
し、実施例４８の指示と同様にして標題化合物を製造す
る。

【０２１５】 Ｒ_f＝０．４１（トルエン／アセトン １：１） 収率：５１．１％実施例７０ ９−（２−オキソ−６−フェニル−３−ヘキシル）−２
−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホリノスルホニル−
フェニル）−プリン−６−オン

【０２１６】

【化５０】

【０２１７】９−（２−ヒドロキシ−６−フェニル−３
−ヘキシル）−２−（２−ｎ−プロポキシ−５−モルホ
リノスルホニル−フェニル）−プリン−６−オン（実施
例２０）から出発し、実施例４８の指示と同様にして標
題化合物を製造する。

【０２１８】 Ｒ_f＝０．６（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１） 収率：５１％ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０２１９】１．一般式（Ｉ）

【０２２０】

【化５１】

【０２２１】［式中、Ａは式

【０２２２】

【化５２】

【０２２３】の基を示し、ここでａは９、１０、１１、
１２、１３、１４又は１５の数を示し、Ｒ¹は場合によ
りフェニルにより置換されていることができる炭素数が
２〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、該
フェニルはさらにハロゲン、ニトロ、シアノにより、炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ
り、又は式−ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されてい
ることができ、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、
水素、フェニル又は場合によりヒドロキシルにより置換
されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒
になって５−〜６−員の飽和ヘテロ環式基を形成し、そ
れはＳ、Ｎ及び／又はＯから成る系列からのさらに最高
２個のヘテロ原子を有し、場合により、遊離のＮ官能基
を介することを含んで、さらに場合によりヒドロキシル
により置換されていることができる炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているこ
とができ、及び／又はアルキルは場合により式−ＮＲ¹¹
Ｒ¹²の基により置換されていることができ、ここでＲ¹¹
及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと
同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又は式−ＯＲ¹³、
Ｏ−ＳＯ₂Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここ
でＲ¹³は水素、ヒドロキシル−保護基、炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであり、
それは場合によりカルボキシル又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換されている
ことができ、ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一
又は異なり、水素、アミノ−保護基、それぞれの場合に
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
アシル、ホルミル、ベンゾイル、あるいは式−ＳＯ₂Ｒ
¹⁹の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記のＲ¹⁴の意味を有し、
これと同一又は異なり、Ｒ³は水素を示すか、あるいは
Ｒ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基
を形成し、ここでＲ²⁰は水素又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により
フェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基により置換されている
ことができ、ここでＲ²¹及びＲ²²は同一又は異なり、水
素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素又は炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は
同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶は水素又は炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それ
は場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
でき、Ｒ⁷は炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、それは式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基により置換
されており、ここでＲ²³及びＲ²⁴は同一又は異なり、水
素又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、それは場合によりヒドロキシルにより置換さ
れていることができ、あるいはフェニルにより置換され
ており、該フェニルはさらに式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁵Ｒ²⁶の
基により置換されており、ここでＲ²⁵及びＲ²⁶は上記の
Ｒ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、Ｄは水素を示すか、あるい
は式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及び
Ｒ²⁸は同一又は異なり、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
し、それらと同一又は異なり、Ｅは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類、
ならびにそれらの互変異性体類及び塩類。

【０２２４】２．Ａが式

【０２２５】

【化５３】

【０２２６】の基を示し、ここでａは９、１０、１１、
１２又は１３の数を示し、Ｒ¹は場合によりフェニルに
より置換されていることができる炭素数が２〜８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、該フェニルはさら
にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、又
は式−ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されていること
ができ、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素、
フェニル又は場合によりヒドロキシルにより置換されて
いることができる炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒になっ
てモルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環
又はピペラジニル環を形成し、それは場合により、遊離
のＮＨ官能基を介することを含んで、さらに場合により
ヒドロキシルにより置換されていることができる炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換
されていることができ、及び／又はアルキルは場合によ
り式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置換されていることがで
き、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
有し、それらと同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又
は式−ＯＲ¹³、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
の基を示し、ここでＲ¹³は水素、ベンジル、炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、それは場合によりカルボキシル又は炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルによ
り、あるいは式−ＣＯ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換され
ていることができ、ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異な
り、水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶
は同一又は異なり、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル又はそれぞれの場合に炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はア
シル、ホルミル、ベンゾイル、あるいは式−ＳＯ₂Ｒ¹⁹
の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記のＲ¹⁴の意味を有し、こ
れと同一又は異なり、Ｒ³は水素を示すか、あるいはＲ²
及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基を
形成し、ここでＲ²⁰は水素又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフ
ェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基により置換されているこ
とができ、ここでＲ²¹及びＲ²²は同一又は異なり、水
素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素又は炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は
同一又は異なり、水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素又
は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、それは場合によりヒドロキシルにより置換されて
いることができ、Ｒ⁷は炭素数が２〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、それは式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基
により置換されており、ここでＲ²³及びＲ²⁴は同一又は
異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシルに
より置換されていることができ、あるいはフェニルによ
り置換されており、該フェニルはさらに式−ＳＯ₂−Ｎ
Ｒ²⁵Ｒ²⁶の基により置換されており、ここでＲ²⁵及びＲ
²⁶は同一又は異なり、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
し、Ｄが水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷Ｒ
²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は同一又は異なり、
上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと同一又は異
なり、Ｅが炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示す上記１項に記載の式（Ｉ）の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類、
ならびにそれらの互変異性体類及び塩類。

【０２２７】３．Ａが式

【０２２８】

【化５４】

【０２２９】の基を示し、ここでａは９、１０、１１又
は１２の数を示し、Ｒ¹は場合によりフェニルにより置
換されていることができる炭素数が２〜７の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、該フェニルはさらにフッ
素、塩素、臭素、ニトロ、シアノにより、炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、又は式−
ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されていることがで
き、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素、フェ
ニル又は場合によりヒドロキシルにより置換されている
ことができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、あるいは窒素原子と一緒になってモ
ルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環又は
ピペラジニル環を形成し、それは場合により、遊離のＮ
Ｈ官能基を介することを含んで、さらに場合によりヒド
ロキシルにより置換されていることができる炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
ていることができ、及び／又はアルキルは場合により式
−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基により置換されていることができ、こ
こでＲ¹¹及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、
それらと同一又は異なり、Ｒ²は水素、アジド、炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、又は式−
ＯＲ¹³、Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁴もしくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を
示し、ここでＲ¹³は水素、炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は炭素数が最高３の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりカルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、あるいは式−Ｃ
Ｏ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換されていることができ、
ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異なり、水素、メチル又
はエチルを示し、Ｒ¹⁴は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶
は同一又は異なり、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、それぞれの場合に炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はアシル、ホルミル、ベンゾイル、
あるいは式−ＳＯ₂Ｒ¹⁹の基を示し、ここでＲ¹⁹は上記
のＲ¹⁴の意味を有し、これと同一又は異なり、Ｒ³は水
素を示すか、あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ
又は＝Ｎ−ＯＲ²⁰の基を形成し、ここでＲ²⁰は水素又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、それは場合によりフェニル又は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基
により置換されていることができ、ここでＲ²¹及びＲ²²
は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴は水素
又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ⁵及びＲ⁸は同一又は異なり、水素又はメチル
を示し、Ｒ⁶は水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキ
シルにより置換されていることができ、Ｒ⁷は炭素数が
２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それ
は式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基により置換されており、ここでＲ
²³及びＲ²⁴は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができ、
あるいはフェニルにより置換されており、該フェニルは
さらに式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁵Ｒ²⁶の基により置換されてお
り、ここでＲ²⁵及びＲ²⁶は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を
有し、Ｄが水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷
Ｒ²⁸の基を示し、ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は同一又は異な
り、上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、それらと同一又
は異なり、Ｅが炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示す上記１項に記載の式の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類、
ならびにそれらの互変異性体類及び塩類。

【０２３０】４．治療的利用のための上記１〜３項に記
載の９−置換２−（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリ
ン−６−オン類。

【０２３１】５．一般式（ＩＩ）

【０２３２】

【化５５】

【０２３３】［式中、Ｄ、Ｅ及びＡは上記の意味を有す
る］の化合物を最初に不活性溶媒中で、及び塩基の存在
下において環化させ、Ｄ＝Ｈの場合、最初にクロロスル
ホン酸との反応により対応するスルホン酸クロリド類を
製造し、次いでアミン類（ＮＲ²⁵Ｒ²⁶）を用いて対応す
るスルホンアミド類を製造し、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁸を通常の
方法、例えばアルキル化、アシル化、アミノ化、酸化又
はアジド交換により導入又は誘導することを特徴とする
上記１〜３項に記載の９−置換２−（２−ｎ−アルコキ
シフェニル）プリン−６−オン類の製造法。

【０２３４】６．上記１〜３項に記載の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類を
含む薬剤。

【０２３５】７．炎症、血栓塞栓症及び心臓血管病の処
置のための上記６項に記載の薬剤。

【０２３６】８．不能症の処置のための上記６及び７項
に記載の薬剤。

【０２３７】９．上記１〜３項に記載の９−置換２−
（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン−６−オン類
の、薬剤の製造のための利用。

【０２３８】１０．薬剤が炎症、血栓塞栓症及び心臓血
管病の処置のためであることを特徴とする上記８項に記
載の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＶ (72)発明者 ヘルムート・シユツツ ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク３ (72)発明者 エリザベート・ペルツボルン ドイツ42327ブツペルタール・アムテシヤ ーブツシユ13 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ51375レーフエルクーゼン・フンペ ルデインクシユトラーセ15

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは式 【化２】 の基を示し、 ここでａは９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５
   の数を示し、 Ｒ¹は場合によりフェニルにより置換されていることが
   できる炭素数が２〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
   キルを示し、該フェニルはさらにハロゲン、ニトロ、シ
   アノにより、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
   アルキルにより、又は式−ＳＯ₂−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により
   置換されていることができ、 ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なり、水素、フェニル
   又は場合によりヒドロキシルにより置換されていること
   ができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
   キルを示すか、 あるいは窒素原子と一緒になって５−〜６−員の飽和ヘ
   テロ環式基を形成し、それはＳ、Ｎ及び／又はＯから成
   る系列からのさらに最高２個のヘテロ原子を有し、場合
   により、遊離のＮ官能基を介することを含んで、さらに
   場合によりヒドロキシルにより置換されていることがで
   きる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
   により置換されていることができ、 及び／又はアルキルは場合により式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基に
   より置換されていることができ、 ここでＲ¹¹及びＲ¹²は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
   し、それらと同一又は異なり、 Ｒ²は水素、アジド、炭素数が最高６の直鎖状もしくは
   分枝鎖状アルキル、又は式−ＯＲ¹³、Ｏ−ＳＯ₂Ｒ¹⁴も
   しくは−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、 ここでＲ¹³は水素、ヒドロキシル−保護基、炭素数が最
   高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、ベンゾイル又は
   炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであ
   り、それは場合によりカルボキシル又は炭素数が最高６
   の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルによ
   り、あるいは式−ＣＯ−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸の基により置換され
   ていることができ、 ここでＲ¹⁷及びＲ¹⁸は同一又は異なり、水素又は炭素数
   が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ¹⁴は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
   ル又はフェニルを示し、 Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一又は異なり、水素、アミノ−保護
   基、それぞれの場合に炭素数が最高６の直鎖状もしくは
   分枝鎖状アルキル又はアシル、ホルミル、ベンゾイル、
   あるいは式−ＳＯ₂Ｒ¹⁹の基を示し、 ここでＲ¹⁹は上記のＲ¹⁴の意味を有し、これと同一又は
   異なり、 Ｒ³は水素を示すか、 あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｏ
   Ｒ²⁰の基を形成し、 ここでＲ²⁰は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは
   分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフェニル又
   は式−ＮＲ²¹Ｒ²²の基により置換されていることがで
   き、 ここでＲ²¹及びＲ²²は同一又は異なり、水素、フェニル
   又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
   を示し、 Ｒ⁴は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
   状アルキルを示し、 Ｒ⁵及びＲ⁸は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高３
   の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ⁶は水素又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
   状アルキルを示し、それは場合によりヒドロキシルによ
   り置換されていることができ、 Ｒ⁷は炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
   ルを示し、それは式−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基により置換されて
   おり、 ここでＲ²³及びＲ²⁴は同一又は異なり、水素又は炭素数
   が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、そ
   れは場合によりヒドロキシルにより置換されていること
   ができ、 あるいはフェニルにより置換されており、該フェニルは
   さらに式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁵Ｒ²⁶の基により置換されてお
   り、 ここでＲ²⁵及びＲ²⁶は上記のＲ⁹及びＲ¹⁰の意味を有
   し、Ｄは水素を示すか、あるいは式−ＳＯ₂−ＮＲ²⁷Ｒ
   ²⁸の基を示し、 ここでＲ²⁷及びＲ²⁸は同一又は異なり、上記のＲ⁹及び
   Ｒ¹⁰の意味を有し、それらと同一又は異なり、Ｅは炭素
   数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］
   の９−置換２−（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリン
   −６−オン類、ならびにそれらの互変異性体類及び塩
   類。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｄ、Ｅ及びＡは上記の意味を有する］の化合物
   を最初に不活性溶媒中で、及び塩基の存在下において環
   化させ、Ｄ＝Ｈの場合、最初にクロロスルホン酸との反
   応により対応するスルホン酸クロリド類を製造し、次い
   でアミン類（ＮＲ²⁵Ｒ²⁶）を用いて対応するスルホンア
   ミド類を製造し、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁸を通常の方法、例えば
   アルキル化、アシル化、アミノ化、酸化又はアジド交換
   により導入又は誘導することを特徴とする請求項１に記
   載の９−置換２−（２−ｎ−アルコキシフェニル）プリ
   ン−６−オン類の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の９−置換２−（２−ｎ
   −アルコキシフェニル）プリン−６−オン類を含む薬
   剤。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の９−置換２−（２−ｎ
   −アルコキシフェニル）プリン−６−オン類の、薬剤の
   製造のための利用。