CZ16896A3

CZ16896A3 - 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl) purin-6-ones, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use

Info

Publication number: CZ16896A3
Application number: CZ96168A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Dr Niewohner; Erwin Dr Bischoff; Helmuth Dr Schutz; Elisabeth Dr Perzborn; Matthias Dr Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1996-08-14
Also published as: EE9600020A; FI960226A0; CN1138583A; NO960221D0; PL312353A1; NO960221L; JPH08231546A; EP0722943A1; CA2167349A1; HRP960009A2; BG100291A; TR199600701A2; DE19501480A1; IL116771A; HU9600107D0; YU2896A; FI960226A; US5866571A; SV1996000004A; TNSN96005A1

Description

9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl) -purin-6-onů, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího a jejich použití v léčivech, obzvláště pro ošetření zánětů, thromboembolických onemocnění, onemocnění srdce a oběhového systému a onemocnění urogenitálního systému.

Dosavadní stav techniky

Z publikace VO 94/00453 a VO 93/12095 jsou známé purinony a quinazolinony se.selektivním cGMP PDE iňhibitorickým účinkem.

Fosfodiesterasy (PDE) hrají významnou roli v regulaci intracelulární hladiny cGMP a cAMP. Z dosud popsaných fosfodiesterasových isoenzymových skupin PDE I až PDE V [nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (viz Beavo,

J. A. a Reifsynder; D. H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 /1990/)] jsou Ca-calmodulinem aktivované PDĚ I , cGMP stimulovatelné PDE II a cGMP specifické PDE V v podstatě zodpovědné za metabolismus cGMP . Na základě různého * · .

rozdělení těchto cGMP metabolisovatelných PDE ve tkáních by se měla zvyšovat vždy podle rozdělení odpovídajícího iso2 enzymu ve tkáních hladina cGMP v odpovídající tkáni. Toto může vést ke secifickému anťíagregatorickému, antispastickému, cévně dilatačnímu, antiarytmickému a/nebo protizánětlivému účinku.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 9-substituované - 2-(2-n-aloxyfenyl)-purin-6-ony obecného vzorce I .fi ' *-»> ·. , .

o *

.ve kterém

A značí zbytek vzorce

R'

R‘ přičemž značí číslo

9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15,

značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná“ halogenem, nitroskupinou, ,*.

kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce _t přičemž a Rl® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo ♦ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovýmni atomy, která je popři** <0» pádě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří i

pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou funkci, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, ►

- a/nebo . . , je alkylová skupina popřípadě substituovaná 1119 skupinou vzorce -NR R přičemž

1112 9

R a R mají výše uvedený význam pro R a rIQ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R^z značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -NR¹⁵R¹⁶ ,

-0R

-O-SC^R^⁴ nebo přičemž

R¹^ značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskupiny, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíko——77— vým i- - atomy —kt e rá^—j e~p o př ípaděsub s t i t uo-^_vána karboxyskupinou,přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CO-NR¹⁷R¹⁸ , přičemž - ·· · - — —

1 fl

R^A a R jsou stejné nebo různé a značí ¹vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až .,4 uhlíkovými atomy.

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými' atomy'nebo fenylovou skupinu a a Rl⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, ochrannou skupinu aminoskupiny, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce -SO^R¹⁹ , přičemž

Rl⁹ má význam* uvedený výše pro R^ a je s ním stejný nebo různý, i

R.3 žiíačí vodíkový atom, ~ - — nebo *

R² a R^ tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =N-OR²⁰ , přičemž r20 Značí vodíkový atom nebo přímou nebo roz' větvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR²¹R²² , přičemž

R²¹ a R²² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový„atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r5 a R® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, *

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupi6 , nou a •7

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -NR²^R²⁴ , přičemž

A *

-... ~..,_ϊ£γ a-R- ^jsou—stejné-nebo^různé^- a“zn'ajĎT^-voďí~ kový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až '5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě^substituovaná . hydroxyskupinou, ___.. nebo j e_, subsíituovaná enylovou=skupinou,--- která je sama substituovaná skupinou vzorce

-so₂-nr²⁵r²⁶ , přičemž

5 9 x o

R^xr a R , . mají -význam uvedený výše pro R^y-a

R¹⁰ , · ř- . ' značí vodíkový atom nebo skupinu -S0₂-NR²^R²®, přičemž

28 č-^:

R a R _; jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^ a R^^ a jsou s nimi stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, jejich tautomery a soli.

Látky podle předloženého vynálezu se mohou také vysí kytovat jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

T *

Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými •i kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromo- .

j vodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s { organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarovái kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfo- ^Λ nova.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různých stereochemických formách,

r. .·>

které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomeryj, nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereoraerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

_t Pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus, vázaí ný přes dusíkový atom, který kromě toho může jako heterol ' atomy obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecně piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl, obzvláště výhodný je piperidyl a morfolinyl.

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedené

- 8 definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovóu skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž výhodná je trimethylsilylová skupina, terč.-butyl-dimethylsilylová skupina nebo benzylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin jsou v rámci předloženého vynálezu obvyklé ochranné skupiny aminoskupin, používané v chemii peptidů:

K těmto skupinám patří výhodně benzyloxykarbonylová“ skupina,_methoxykarboriylová = skupina.. _;.ethoxykar bony lovs ====£-—skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo acetylová skupina. ~ ,

Výhodné j sou sloučeniny obecného ve kterém:

vzorce I

-(CH₂)_a-CH₃

R¹ značí číslo 9, 10, 11, 12 nebo 13, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu

9·se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama • může být substituovaná fluorem, chlorem nebo bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, přímou ne^Λ bo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -SO^-NR^R^® , přičemž a R¹® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, s až 5 uhlíkovýmni atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří _v ' 'Λλ morfolinylový, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou _&

- * funkci, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s áž 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituova•s

......ná hydroxyskupinou, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce ‘-NrUrI² přičemž rH a R^·² mají výše uvedený význam pro R^ a řIO a jsou s nimi stejné nebo různé,

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -OR¹³ , -0-S0₂R¹⁴ nebo

-NR^lSR¹⁶ , .

přičemž

R¹³ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou _ ____ _______ skupinu...nebo _ přírapu-nebo-r-ozvět-venou-al-ky ---lovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která; je popřípadě substituována karboxyskupipou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CO-NR—R^® , .přičemž_______, ________________________________

18

R a R j sou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo | rozvětvenou alkylovou skupinu s až * . 3 uhlíkovými atomy, „

R¹⁴ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou _r skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹^ á jsou stejné liěbo různé a značí vodíkový atom, teřc.-butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až '4 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce -SO₂R^^ , přičemž nebo má význam uvedený výše pro R¹* a je s ním stejný nebo různý, • -t iznačí vodíkový atom,

R^ a R^ tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =N-OR přičemž

,20

I značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^R^Ž , přičemž

R^l a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, r5 a r8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,.

r6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupi12 nou a . ,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -NR²^R²^ , přičemž _ ___________—R_j s ou_ s.t ej né-nebo-různéa -značí-vodí----.

kový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s áž 4 uhlíkovými atomy:; která je popřípadě substituovaná, hydroxyskupinou,

- - Λ - * .....

nebo je substituovana fenylovou skupinou,^ která je sama substituovaná skupinou vzorce -so₂-nr²⁵r²⁶ , přičemž

- -· Os *7 Λ

R a R~ jsou stejné nebo. různé a mají . význam uvedený výše pro R^ a R^ ,

D značí vodíkový atom nebo skupinu -SO₂-NR²^R²®, přičemž ♦

28 - » *

R a R ^: jsou stejné nebo různé á mají význam uve<’ děný výše pro a R^-θ a jsou s nimi stejné nebo různé a

E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, a jejich tautomery a soli.

v

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí zbytek vzorce

•(CH₂)_a-CH₃ znáči číslo 9, 10, 11 nebo 12,

R¹ ' značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná fluorem, chlorem nebo bromem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou: vzorce -St^-NR^RlQ ', . přičemž ....

a rIQ jsou stejné nebo různé a značí vodí·'. kový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovýmni atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

- nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou funkci, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkový14 mi atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR^^R·^² přičemž ______ —·__————-——-—

R¹¹ a R^·² mají výše uvedený význam pro a .in *

R a jsou s nimi stejné nebo,různé, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou -alkylovou skupinu s až „ 3 jihlíkovými „atomy .nebo—. skupinu vzorce -0R¹³ , -0-S0₂R¹⁴ nebo

-nr¹⁵rI⁶ , - ' .

přičemž

R*⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituována karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou álkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CQ-NR17r18 , přičemž

R¹? a R¹® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou *

skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹^ a R¹^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce -SO₂R¹⁹ , _ V > Μ V pricemz

R^3-9 má význam uvedený, výše pro R^3-*³ a je

I s ním stejný nebo různý, značí vodíkový atom, nebo

R² a R² tvoří společně zbytek vzorce =Ú nebo =N-OR²⁰ , přičemž í

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^23-R²² , přičemž

R^23- a R²² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou sku16 pinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

8 * y a_R _ j.spu_st:ejné-nebo-různé-a—znači— vodíkový^_atom= nebo methylovou skupinu,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou* nebo rozvět-ve# nou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, > která je popřípadě.substituovaná-hydroxyskupi- *nou a.... . ._______________^..,,,=^^======-========= 'S

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -NR²²R²⁴ , přičemž/ ..._ . ...... ...... — -- -- -

R^ZJ a R^z* jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydróxýskupinou, / nebo je substituovaná fenylovou skupinou, která je sama substituovaná skupinou vzorce -so₂-nr²⁵r²⁶ , ' přičemž

R ^J a R^zo jsou stejné, nebo různé a mají význam q in uvedený výše pro R⁷ a R ,

28

D značí vodíkový atom nebo skupinu -SO2-NR R , přičemž - - - ... .. . ...

R²⁷ a R²® jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé a

E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, *

a jejich tautomery a soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále Způsob výroby. 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purín-6-onů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve cyklisují sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém mají D, E a A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za. přítonosti base, a v případě, že D značí vodíkový atom, nejprve se reakcí s chlorsulfonovou kyselinou vyrobí odpovídající chloridy 25 26 sulfonových kyselin a potom se reakcí s aminy (NR^R^⁰) vyrobí odpovídající sulfonamidy, a substtituenty až R^ 'se pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, acylace, aminace, oxidace nebo ažidová výměna, zavádějí, popřípadě derivatisují.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

Schéma A:

K₂CO₃₍ .NaOH —--► (CHjJj-HC(CHj)₅-CH₃ CH₃OH, H₂O

ciso₃h

HN(C₂H₅)₂ i 4 £

Schéma B:

Pro způsob podle předloženého vynálezu jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, a dále ethylester kyseliny octové, toluen, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné pyridin a aceton. Samozřejmě je také ' | * možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, toluen nebo pyridin.

*

Jako rozpouštědla pro cyklisaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako ie například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je* například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo diraethylsulfoxid? Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol.,.......

I

Jako base přicházejí v úvahu pro cyklisaci vhodné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný; Obzvláště výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.

Při provádění cyklisace se všeobecně se používá base v množství 2 mol až 6 mol, výhodně 3 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .

i . '

Cyklisace se provádí‘Všeobecně při teplotě v rozmezí0 °C až 160 °C , výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Cyklisace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Reakce s chloridy alkylsulfonových kyselin probíhá buď bez rozpouštědla, nebo v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel. >

Výroba sulfonamídů se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu.

Clorsulfonace a amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako baše jsou zde vhodné vedle výše uvedených basí, ob^v2^tě_Jt.někic.rých._pří pádech,--t-r-iethy lam i n-aynebo^dlmet^ hylaminopyridin, DBU nebo DABCO. Je rovněž možné použít v přebytku používaný amin. %

Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně^ 1 mol až 3 mol /^vztaženo na-jeden-mol’ odpovídaj ící chlorsulfonové kyseliny.__ .. ... _

Alkylace še provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 10 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 10 — uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty s 5 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.

Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou rovněž vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxah, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlorraethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethyl ester kyseliny octové, acetonitril, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné...a aceton. Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan.

....... .

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.

Odštěpování ochranné skupiny araínoskupiny se provádí o sobě známým způsobem za kyselých nebo basických podmínek, nebo reduktivně katalytickou hydrogenací, například na Pd/C v organických rozpouštědlech, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol.

Odštěpování ochranné skupiny hydroxyskupiny z odpovídajících esterů, se provádí pomocí obvyklých hydrolytických metod.

Reakce s chloridy alkylsulfonových kyselin se provádí při vycházení z volných hydroxysloucenin v některém z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně s dichlormethanem a triethylaminem, při teplotě v rozmezí -20 °C až 20 °C , výhodně 0 °C a za normálního tlaku. .

Zavádění azidového zbytku se provádí všeobecně reakcí odpovídajících alkylsulfonyloxysubstituovaných sloučenin s azidem sodným v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 50 °C až 120 °C , výhodně 100 °C a za normálního tlaku.

Redukce azidosubstituovaných sloučenin na odpovídající volné aminy se provádí všeobecně’hydrogenací v některém z výše uvedených alkoholů, výhodně v methylalkoholu, vodíkem za přítomnosti palladiového katalysátoru, výhodně Pd/C , při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C , výhodně 25 °C .

Hydrogenace se provádí všeobecně za normálního tlaku.

Acylace se provádí za vycházeni-z odpovídaj-ících voL·-nýčh aminosloučenin nebo hydroxysloučenin v některém z výše uvedených rozpouštědelvýhodně dichlormethanu a za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, za přídavku dimethylaminopyridinu (DMAP), při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , výhodně 20 °C až 40 °C a za normál-ní ho tlaku. . ______

Ketony se vyrobí z odpovídajících hydroxysloučenin pomocí známých metod (Schvernova oxidace).

Tvorba oximů se provádí všeobecně.reakcí odpovídajícího ketonu s hydroxylaminy v některém z výše uvedených alkoholů, výhodně methylalkoholu, při teplotě varu pod zpětným chladičem a za normálního tlaku.

Enantiomerně čisté sloučeniny jsou dostupné pomocí známých metod, například chromatografií racemických sloučenin obecného vzorce I na chirálních fázích.

Sloučeniny obecného vzorce II./ jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají·reagovat sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém má A výše uvedený význam, s chloridem kyseliny 2-n-alkoxybenzoové obecného vzorce IV

ve kterém mají D a E výše uvedený význam.

v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base.

Jako rozpouštědla jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla, přičemž výhodný je toluen a tetrahydrofuran.

Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný, cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Výhodný je hydrid sodný, pyridin a dimethylaminopyridin.

I k '

Všeobecně se používá base v množství 1 mol až 4 mol, * výhodně 1,2 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny furan, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, dimethylformamid, tfiamid kyseliny hexamethylfosforečné a aceton.. Samozřejmě .je^-také-možné—použ-í-t—směsí—uvedených—rozpouštěďeTT^Obzvlaste“ výhodný je acetonitril.

Způsob podle předloženého vynálezu še provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 180 °C , výhodně v rozmezí 30. ?C až 150 PC . . - ~ — --------Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního.tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v roz1 mezí ,0,05 až 0,5 MPa . ....... .. . ... -½

Sloučenina vzorce V je známá (viz Logemann, G. Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542).

Aminy obecného vzorce VI jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit pomocí známých metodm (viz L. R. Krepski a kol..Synthesis, 1986, 30Í-303).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují nepředpokládatelné cenné farmakologické spektrum účinku.

Tyto sloučeniny inhibují jednu nebo ,více c-GMP metabolisujících fosfodiesteráz (PDE I , PDÉ II a PDE V). Toto vede k diferenciovanému vzestupu c-GMP. Zvýšení hladiny c-GMP může vést k antithrombotickému', vasodilatorickému, antiarytmickému a/nebo protizánětlivému účinkuí Selektivita je spoluurčována rozdělením: isoenzymů ve tkáních.

Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí, jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriuretic peptide) , které zvyšují hladinu c-GMP.

Mohou se tedy použít v léčivech pro ošetření zánět livých onemocnění, jako jé například astma, zánětlivých dermatos, pro ošetření vysokého krevního tlaku, stabilní . a instabilní angíny, onemocnění periferních a kardiálních cév a árytmií, přo ošetření tromboembolytických onemocnění a aischemíí, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy . periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po trombolysních terapiích, pereutánních transluminálních angioplastiích (PTA) á bypasšu, pereutánních transluminálních koronárních angioplastiích (PTCA) a bypassu, pro ošetření septického šoku-a onemocnění urogenitálního systému, jako je, například hypettrofie prostaty, impotence a inkontinence.

Aktivita fosfordiesteráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE II , c-GMP inhibovatelňá PDE III a c-AMP specifická DDE-IV byly isolovány z vepřového nebo hovězího srdečního myokardu. Ca-Cal-modulinstimulovatelná PDE'1 byla isolována z vepřové aorty nebo vepřového mozku. C-GMP-specifická PDE V byla získána z vepřového tenkého střeva, vepřové aorty a/nebo lidských krevních destiček. Čištění se provádí pomocí aniontové výměnné chromatografie na MonoQ Pharmacia v podstatě podle metody

M. Hoeyho a Miles D. Houslayho, Biocheraical Pharmacology, díl 40, 193-202 (1990).

Stanovení enzymové aktivity se provádí v testovací vsázce 100 μΐ ve 20 mM Tris/Hcl-pufru pH 7,5 , který obsahuje 5 mM MgCl₂ , 0,1 mg/ml albuminu z hovězího séra a buď 800 Bq ^HcGMP nebo ^HčAMP . Konečná koncentrace ___odpoyí^aj.ípjch^ nukleotidů-je^-lOC^mol/l ^. Reakce -se-na—-.— startuje přídavkem enzymu, množství enzymu je odměřeno tak, aby během inkubačni doby 30 minut zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby se. otestovala cGMPstimuloyatelná PDE II,. použije se substrát ^HcAMP a do vsázky se přidá 10⁸ neznačené _cGMP. Aby seotestovala .Ca-calmodulinzávislá PDE. <

I , přidá se do reakčni vsázky. 1 ^gM^CaCl·, _a__0,1.^μΜ. calmo^.__________________ dulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΐ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP . 100 μΐ reakční * vsázky se rozdělí na HPLC a štěpné produkty se on line

Ί kvantitativně stanoví pomocí průtokového scintilačního-počítače. Měří se koncentrace substrátu, při kterése. rychlost reakce sníží o 50 % .

Tabu Inhibice	1 k a	4
fosfodiesteráz	in vitro
Př.	PDE I	PDE II	PDE V
	IC₅₀(hM)	IC⁵⁰(gM)	IC₅₀(_MH)
3	50 _t &	6	Ó,1
4	2 ' *	1	5
5	1	0,5 '	2
11	0,5	0,3	0,5
37	2	2	1
57	0,3 .	0,3	0,1

Antihypertensivní aktivita se měří po intravenosní aplikaci na SHR-krysách.

Pro stanovení cyklických nukleotidů se odejme tkáň srdce a aorty a bezprostředně po tom se hluboce, zmrazí. Vzorky se pod kapalným dusíkem rozemelou na prášek, extrahují se 70% ethylalkoholem a stanoví se obsah cGMP a cAMP pomocí komerčních radioimunoassay (Amersham).

Erekci vyvolávající účinek se měří na narkotisovaných králících (C. G. Stief a kol., Vorld Journal Urology, str.

233-236).

Substance se aplikují v dávkách 0,1 až 10 mg/kg bud přímo do corpus cavernosum, nebo intraduodenálně, rektálně, orálně, transdermálně nebo intravenosně.

------- Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako i ^u_tablety., dražé,_pilul ky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom.by měla.Být. přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.

Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za

I použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě vody jako zřeďovacího činidla se popřípadě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně, parenterálně, transdermálně, perlinguálně nebo intrave^; nosně. ‘ /

Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci v celkovém množství as,i 0,01 až asi 10 mg/kg , výhodně asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislostí na tělesné hmotnosti-popřípadě na typu aplikace, na tíží onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí látky · .....<

,_T.

Všeobecný pracovní předpis pro syntesu 1-substituovaných

5-(2-n-alkoxybenzoylamino-imidazol)-4-karboxamidů (vzorec ^:

IV) ^:

Metoda A ^J . ·χ mmol 1-substituovaného 5-anino~imidazol-4-karboxamidu a 15 mmol hydridu sodného (popřípadě 30 mmol hydridu sodného,- pokud R¹, R^, r\ R⁴, R-\ r\ R? nebo R® obsahuje hydroxyskupinu) se v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C (těžko rozpustné imidazoly se až 12 hodin refluxují). Při teplotě 20 °C se přikape 10 mmol chloridu kyseliny 2-n-alkoxybenzoové (popřípadě 20 mmol při přítomnosti hydroxylové skupiny) ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí rekrystalisací nebo mžikovou chromatografií.

Když obsahuje 5-amino-imidazol-4-karboxamid ve zbytcích Rl, R^, r\ R⁴,’ r5 _{t ne}|j_O p8 volnou hydroxylovou skupinu, potom se vyskytuje jako ester 2-n-alkoxybenzoové kyseliny, který se může pomoci známé metody_-jf.l-n-NaOH,.

' ......* methylalkohol) .. Je však ale také možné cyklisovat ester přímo s- hydroxidem sodným jako basí na purinony, přičemž se ester rovněž hydrolysuj_;ě.

Metoda B mmol 1-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karboxamidu a 50 mg DMAP se předloží při teplotě místnosti do 20 ml vysušeného pyridinu. K tomu se přikape 10 mmol chloridu kyseliny n-alkoxybenzoové v 10 ml absolutního toluenu a reakční směs se při teplotě místnosti míchá až do ukončení reakce (DC-kontrola, 30 minut až 16 hodin)). Sra ženina se odfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyjme do 30 ml methylenchloridu a promyje se 30 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a 30 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomoci mžikové chromá- , tografie nebo rekrystalisací. Ú

Pomocí obou těchto způsobů se vyrobí 1-substituované 5- (2-n-alkoxybenžoylamino) -imidazol-5-kárboxamidy, uvedené v následující tabulce I :

Tabulka I ϊ

Př.	Α	D *	výtěžek (%)	t.trc)/ R_f
I	OH	H	41
Π	OH	H	38	·-. h
ΠΙ	n^yVyy/-'⁴: OH	H	⁵²	• -
IV	xSo	H	57
V	OH	H	11	104 (Ether)
VI	OH _t ^11	H	12

Λ

Γ .ί, *£···'

Př.	1 ^A		D	výtěžek (%)	t.t.CQ/ ' i
VH		I i	H	41	A
	CH		,1		t
Vffl.....		X^CHÍ	......H- . .	.....30........	- -......
---.....------- —	_í.i_. ----- Λ--------- ......	... _ .	. .------------... . —	. _— .	U J . --A.- .
IX *		J;CH,	H	26,6 ••.v. ••y
X	'•Vyk/X/N	<^CH>	/ H	46
w ¹ v ww ·.	CH,
XI	1 IÍ		H	30

ΧΙΓ ~		<~-xn	H	50

xm	1 Íí		H	26
		J
	í ^CH3
XIV	, C.H,		H ' : k	• 27
	C₂H₅			*
,xv	1 rcw i .ru . '2>11 -¹ ‘3	H	41
XVI	Uý.		H	8
		^S0H

Př.	A	D	výtěžek (%J	t.t.CO/ Rf
χνπ		r~x -O.S-N 0 ² V_/	27.....	-'.....
xvm	^k CH, 4	/~~\ -CLS-N 0 ² vy	33
χκ	OH	r~\ -O.S-N 0 ¹ vy	53
XX		ΛΛ -O.S-N 0 ² V?	. 38

Výrobní příklady ,

Všeobecný pracovní předpis pro 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)purin-6-ony obecného vzorce I

mmol 1-substituovaného 5-(2-n-alkoxybenzoylamino)-iraidazol-4-karboxamiďu (IV) a 40 mmol uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem přes noc ve směsi 100 ml ethylalkoholu a 50 ml vody. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se vytřepe vodou. Po vysušení organické táze pomoci bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odpaří a získaný zbytek se čistí rekrystalisací nebo mžikovou chromatografií.

Podle tohoto předpisu se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce II • i

Př.	A	D	^ěžeK	ř<5? Rf
1	OH	H.	63	186
2	OH	H	87	0,33 a)
3	OH	H	67	113
4 P		H	* 39	82 -
5	OH .	H	51	104
6	HjC χΑ/χ/κ^ν’ OH	H	27	68

	Př.	A	D	výtěžek (·/.)	t.t. (°Q/ Kf
	Ί	VvA/\/	jO	H '	31	91
		I OH
	8	. JL _Λ ~ rw	H	75	0,58 a)
		H₃C' ^v	3
	9		X^<>^CH3	H	7 54	0,6 a)	>·’
• . 1	40	” “ Γ ~.....- ’ ch₃	Z\/^CH3.	. H	5S.	0,44 b)	..... ₌.^,
,.	11	1	Π	H	95	0,54 a)’
	12	i	A	H	⁷¹	0,58 a)
						4
	13	·>		i ^H	63	0,59 a).	·.
		-^H3^cy\/\	i /\7
		ch₃				>	*
ir	14	c₂h₅		H	50	143
		La c₂h_s					J
	15	1 (CH^-CH,	H	42	.80
	16	A	^OH	H	56	188

a) pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol 10 : l

b) pohyblivá fáze : toluěn/aceton 1:1

Př .	A	D	výtěžek (%)·, ,·	t .t. TO/
17	z/ \ ^x '-O \|	H 4- *	23	0,33 a)
18		-°,S-N^O	80	165
19	ch₃	-ο,ε-Ν^ο	<5 JJ	0,44 ^b)
20	OH	ΛΑ_η ^S-N^O	25 »	172
21	_H3CXx^jO	-O.S-N 0 W	57	170

P ř ί k 1 a d 22

9- (2-methansulfonyloxy-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-fenyl) -purin-6-on

412 mg (1 mmol) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 3) se v__10 ml dichlormet^ hanu ochladí na teplotu 0 °C . Po přídavku 0,5 ml triethy laminu se přikape 138 mg (1,2 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové ve 2 ml dichlormethanu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se rakční směs vlije do 20 ml ledovét;Vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 20 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a olej ovitý zbytek se nechá vykrystalisovat rozetřením s diethyletherem.

Výtěžek : 380 mg (81 %)

t.t· ¹: 158 °C 9 , · i

P ř í’ k 1 a d 23

9- (2-methansulfonyloxy-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 4) .

Výtěžek : 95,3 %

Rf = 0,52 (dichlorrnethan/methylalkohol 10 : 1).

, » ►+

P ř í k 1 a d 24 ' . ’ č ' V·“

9- (2-methansulfonyloxy-6-fenyl-3-hexyl) -2- (2-n-propoxyfe- nyl)-purin-6-on\ > -_tS.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-6-fenyl-3-hexyl)-2- (2-n-propoxyfenylj -purin-6-onu (příklad 5) .

Výtěžek : 82,7 %

Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 25

9- (2-methansulfonyloxy-7-fenyl-3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-7-fenýl-3-heptyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 6) .

Výtěžek : 90,3 %

Rf = 0,55 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

*

Příklad 26

9-(2-methansulfonyloxy-8-fenyl-3-oktýl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

OSOjClý

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-8-fenyl-3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 7) . , '

Výtěžek : 89 96

Rf = 0,58 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

P í i k 1 a d· 27

9-(l-methansulfonyloxy-5-fenyl-2-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin- 6 -on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(1-hydróxy-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 17)

Výtěžek : 28,5 %

Rf » 0,49 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Příklad 28

9-(2-methansulfonyioxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purin-6-oň \ .

je popsáno v příkladě 22 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2- (2-n-propoxy>5-morfolinosulfonyl-fenyl) -purin-6-onu (příklad 20) .

Výtěžek : 51,4 %

k. u. . _ Λ- · « - W’

Rf = 0,48 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 29

9- (2-azido-3-nonyl)-2- (2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

474 mg (1 mmol) 9-(2-methansulfonyloxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 22) a 78 mg (1,2 mmol) azidu sodného se míchá v 5 ml dimethylformamidu po dobu 6 hodin při teplotě 100 °C (DC-kontrola) . Po ochlazení se přidá 20 ml ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vytřepání se vysuší organická fáze pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (eluční činidlo : toluen/aceton 4:1). »

Výtěžek,: 369 mg (88,4 %) » 0,64 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

P ř_;í k 1 a d 30

9- (2-azido-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(2-methansulfonyloxy-5-fenyl-3-pentyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 23) .

. t

Výtěžek :87,4%

Rf = 0,54 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

P ř í k 1 a d 31

9-(2-azido-6-fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v’příkladě 29 , když se vychází z '9-(2-methansulfonyloxy-6-fenyl-3-heíčyl) -2- (2-n-propoxyfěnyl) ^-purin-ó-onu (příklad 24) .

Výtěžek : 74,9 %

Příklad 32

9- (2-azido-7-fenyl-3-heptyl) -2- (2-n-propoxy-feny.l) -purin-ó-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(2-methansulfonyloxy-7-fenyl-3-heptyl) -2- (2-n-propoxyfenyl) -purin-6-onu (příklad 25).

Výtěžek : 67 %

Rf = 0,6 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 33..... '

9- (2-azido-8-fenyl-3-oktyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin- 6 - on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí, analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(2-methansulfonyloxy-8-fenyl-3-oktyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 26) .

Výtěžek : 88 %

Rf = 0,61 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

P ř i k 1 a d 34 r

9-(l-azido-5-fenyl-2-pentyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(l-methansulfonyloxy-5-fenyl-2-pentyl) -2- (2-n-propoxyfenyl) -purin-6-onu (příklad 27) .

Výtěžek : 98 %

Rf = 0,56 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 35__

9- (2-azido-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-5-morfolipsulfonyl-fenyl)-purin-6-on έ, , <

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(2-methansulfonyloxy-3^Lnonyl) -2- (2-n-propoxy-5-morfolinsúlfonyl-fenyl)-purin-6-onu (příklad 28).

Výtěžek : 38 % *

Rf = 0,55 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 36

9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

CH3

5,3 g (12,13 mmol) 9-(2-azido-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin- 6-onu (příklad 29) se hydrogenuje v 70 ml absolutního methylalkoholu za přítomnosti 0,1 g Pd/C (10%) vodíkem za normálního tlaku a teploty místnosti. Po 4 hodinách se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se čistí na silíkagelu pomocí mžikové chromatografie (elušní činidlo : dichlormethan/methylalkohol 20 : 1) .

Výtěžek : 4,1 g (82,3 %)

Rf = 0,28 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 37

9-(2-acetamino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

210 mg (0,5 mmol) 9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 36) se rozpustí ve 20 ml absolutního dichlormethanu a při teplotě místnosti se přidá 101 mg (1 mmol) triethy laminu, načež se přikape 78 mg , (l mmol) acetylchloridu ve 2 ml absolutního dichlormethanu.

Po jedné hodině při teplotě místnosti se organická fáze vytrepe 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo v_e .y.akuu „odpař í a-z í s kaný—zby-t-ek— se-č is t í— p omoč r mž ik o v é~ chromatografie (eluční činidlo : dichlormethan/methylalkohol 40 : 1). ··.

Výtěžek : 174 mg (77%)/? .^;Γ

R_f = 0,37 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Příklad _38^_._____ . . .=..=,.

*

9- (2-benzoylamino-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-fenyl) -purin-6-ση

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 37 , když se vychází z 9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 36) a benzoylchloridu.

- Výtěžek : 59 % t.t. : 184 °C (toluen).

Příklad 39

9- (2-methylsulfonylamino-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-fenyl) -pu rin-6-on

V názvu uvedená* sloučenina se vyrobí analogicky jako jé popsáno v příkladě 37 ,· když se vychází z 9-(2-amino-^>-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 36) a methylsulfonylchloridu.

Výtěžek : 78,2 %

R^ = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol 10' : 1).

Příklad 40 i · + *

9- (2-fenylsulfonylamino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 37 , když se vychází z 9-(2-amino-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 36) a fenylsulfonylchloridu.

Výtěžek : 62,9 %

t.t. : 112 °C (toluen/diethylether).

Přiklad 41

9-(2-acetoxy-3-nonyl) -2t,( 2-n-propoxy-fenyl) -purin-6-on

206 mg (0,5 mmol) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 3) , 47 mg (0,6 mmol) acetylchloridu, 47 mg (0,6 mmol) pyridinu a 5 mg DMAP se v 10 ml absolutního dichlorraethanu míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C a potom po:· dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C ; . Potom se reakční směs vytřepe dvakrát vždy 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se usuší za vysokého vakua.

Výtěžek : 90,5 % * ,

Rf « 0,53 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

P ř í k 1 a d 42 .4

9- (l-acetoxy-2-oktyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 41 , když se vychází z 9-(l-hydroxy-2-oktyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 2) . Výtěžek : 88,5 %

Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 43

9- (2-benzoyloxy-2-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-on

O

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 41 .když se vychází z 9-(2-hydroxy -3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (přiklad 3) a benzoylchloridu.

Výtěžek : 89'%

Rf = 0,57 (dichlormethan/methylalkohol 100 : 1).

Příklad 44

9- (2-methoxy-3-nonyl)-2- (2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

mg 60% hydridu sodného (1,2 mmol) se při teplotě 20 °C suspenduje ve 2 ml absolutního tetrahydrofura nu a připape se 206 mg (0,5 mmol) 9-(2-hydroxy-3-nonyl) -2-(2-n-propoxyfenyl)-purin-6-onu (příklad 3) ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě 2Ó °C se přikape; 85 mg (0,6 mmol) ý- raethyljodidu ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 20 °C -i Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 10 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se 20.ml vody. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštěd lo odpaří a produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (eluční činidlo : toluen/aceton 5:1).

Výtěžek : 74,2 % = O,58;(dichlormethan/methylalkohol 100 : 1).,

Příklad 45 /. '

9- (2-ethoxykarbonylmethylenoxy-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-fenyl) -purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 44 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 3) a ethylesteru kyseliny bromoctové’.

Výtěžek : 85,8 % = 0,55 (dichlormethan/methylalkohol 100 : 1).

· J·

Příklad 46

9-(2-karbonylmethylenoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fe- ¹nyl)-purin-6-on

Sr ·<

5Ί mg (1 mmol) esteru z příkladu 45 se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 2Q °C ve 4 ml 1 n hydroxidu sodného a 5 ml methylalkoholu, načež se methylalkohol ve vakuu oddestiluje. Po přídavku 5 ml vody se směs vytřepe ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se okyselí 4 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se vytřepe vždy 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se vy suší pomoci bezvodého síranu sodnéh o_a odpaří .. .. .... __

Výtěžek : 88,5 %

Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10

Příklad 47

9- (2-aminokarbonylmethylenoxy-3-nony1)-2- (2-n-propoxyTfe^_______ nyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se.vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 45 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 3) a amidu kyseliny bromoctové.

Výtěžek : 31,6 %

Rj: = 0,26 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příkladě

9- (2-oxo-3.-nonyl) -2- (2-n-propoxy-fenyl) -purin-6-on

K 0,19 ml (2,2 mmol) oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se při* teplotě -60 °C přikape v průběhu 10 minut 0,31 ml (4,4 mmol) absolutního dimethylsulfoxidu ve 3 ml absolutního dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Potom se v průběhu 45 minut přikape 824 mg (2 mmol) 9-(2-hydroxy-3-methyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin-6-onu (příklad 3) v 5 ml absolutního díchlormethanu a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -60. °C . K tomuto roztoku se v průběhu 30 minut přikape

Λ '

1,39 ml (10 mmol) triethylaminu v 5 ml absolutního dichlormethanu a míchá se po dobu 15 minut při teplotě -60 °C . Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu 20 °C, přidá se 10 ml vody, fáze se oddělí, organická fáze še promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného,- vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného'a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové^chromatografie (eluční činidlo : dichlormethan/methylalkohol 40 : 1). ,

Výtěžek : 535 mg (65,2 %)

t.t. : 83 °C (ethylether/cyklohexan).

Příklad 49

9- (2-exhyloximino-3-nonyl) -2- (2-n-propoxyfenyl) -purin-6-on

412 mg (1 mmol) 9-(2-oxo-3-nonyl)-2-(2-n-propoxyfenyl) -purin-6-onu (příklad 48) se rozpustí__v 10 ml methyl alkoholů a smísí se se 117 mg (1,2 mmol) hydrochloridu ethyl-hydroxylaminu, rozpuštěných v 1,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem a· potom se ochladí a ve vakuu se odpaří. Získaný.» draselného *

nu sodného zbytek se vyjme do 10 ml ethylesteru kyseliny octové a^: . .. promyje se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu

Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síra rozpouštědlo se ve vakuu odpaří, a získaný zbytek se čisti pomocí mžikové chromatografie (eluční činidlo : toluen/aceton 4:1).

Výtěžek : 366 mg (80,8 %)

Rf =0,53 (toluén/aceton 1:1). ΐ

Podle tohoto předpisu se vyrobí oximy, uvedené v následující tabulce III za použití odpovídajících hydroxylamin-hydrochloridů (všechny oximy se vyskytují jako cis/trans-směsi).

- 62 Tabulka III

CH3 •*k

Ρ?·	R²⁰	výtěžek (%)	t.t. (°C)/R_f
50	H	69,4	¹¹¹
51	C(CH₃)₃	79,4 .	0,56 a)
52	-CH₂-C₆H₅	98,4	0,55 a)
53	_z ^C2^H5 -CHjCH_fN c₂h₅	70,2	0,29 b)

a) pohyblivá fáze : toluen/aceton 1:1

b) pohyblivá fáze : ďichlormexhan/mexhylalkohol 10 : 1

Přiklad. 54

9- (2-acetoxy-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-5-diethylaminosulfonyl-fenyl)-purin-ó-on

1,28 g (2,82 mmol) 9-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-fenyl)-purin-6-onu (příklad 41) se po částech přidá při teplotě 0 °C ke 4 ml kyseliny chlorsulfonové a přes noc se míchá při teplotě 20 °CVsázka se potom, nakape do 30 ml ledové vody á vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové.’ Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu oddestíluje.

Výtěžek : 0,9 g (57,8 %)

Rf = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Získaný zbytek se bez dalšího čištění vyjme do 30 ml absolutního ethylalkoholu, smísí se s 5,1 ml diethylaminu a míchá se po dobu 6 hodin (DC-kontrola) při teplotě 25 °C . Ethylalkohol se potom ve vakuu oddestíluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dva krát se promyje vždy - 50 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ye vakuu se odpaří a zíš64 kaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (eluční činidlo : toluen/aceton 3:1).

Výtěžek : 549 mg (57,2 %)

R^-=-0-,5-2 (dichlormethan/methylalkohol 10 1) ......... .......

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce IV se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 54 z odpovídajícího purinonu a odpovídajícího aminu.

I

X

.· Př.	X	A	výtěžek (%) ,	t.t.(°C)/ Rf	k
	...... ΖΞλ· . —N 0' V_7	OCO-CH₃	37,4	0,53 a) ~
56	r* i_i /^'*5 '^Nx' - - C_ÍH_S		TI 1 ....	0,58 i)'¹ ::
57	Γ\ —N 0 \_Z		80,9 ’	0,51 a)
58	- r~\	HjC ^CH3	78,4	0,39 a)
59	/”λ — N - 0	X ^ch₃ h₃c	35,9	0,3 b)
60	4 γλ —N 0 v_y	^Η3°γ^Χ/\Ζ^^εΗ’ CHj	58 ta	0,52 a)

Př.	X	A	výtěžek (%)	R_r
61	/—\ —N 0 \_/		41	0,27 b)
62	/~\ —N 0	. írt—H ‘ 0	26,5	0,33 b)
63	— N 0 VA	r\ _ so—N □ O,	76,3	0,35 b)
64	—N 0 \_7	v— OCOOi,	37	0,39 b)

dichlormethan/methylalkohol 10 toluen/aceton 1:1.

a) pohyblivá fáze «η. .·. - . u

b) pohyblivá fáze · · V—- 67

Příklad 65

9- (2-hydroxy-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-5-diethylaminosulf o-

140 mg (0,24 mmol) 5-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-diethylaminosulfonyl-fenyl)-purinr6-onu . (příklad 54) se rozpustí v 5 ml methylalkoholu a po přídavku

Π C —Ί 1 — —___J J..___1_ÍL^__— —

U1J_ v uuiivnu x íl XUitUAU II^UIUAIUU 2SUUX1C11U 3C 1U4.LUN mícha po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C ) Potom se přidá 0,25 ml vodného 2 n roztoku kyseliny, chlorovodíkové, methylalkohol se ve vakuu oddestiluje a zbytek se smísí s 10 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml vody. Organická

Í-, fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chroraatografie (eluční činidlo : dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Výtěžek : 112 mg (85 96)

Rf = 0,47 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 66

9- (2-hyďroxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfo nyl-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě - 65 ·,« když se vychází z 9-(2-acetoxy-3-nonyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-puřin-6-onu (příklad 55) .

Výtěžek : 80,6 %

R^ = 0,45 (dichlormethan/methylalkohoi 10 : lj.

Příklad 67

9-(2-hydroxy-8-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)-2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě . .65 , když se vycházíýž 9-(2r-acetoxy-8- (4-morfolinosulfonyl-fenyl) -3-oktyl) -2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purin-6-onu (příklad 64) .

Výtěžek : 79,6 %

35~(toluen/aceton’1' : l) . ---- -=

Příklad 68 y - \x-uxut j -nuny ±) - í- (^-n-yrupuxy- □ -uiui'±ux±iiuauxx<jny ±7x1x117 χ j -purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky j ako je popsáno v příkladě 48 , když se vychází z 9-(2-hydroxy70 ι

-3-nonyl) -2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl) -purin-6-onu (příklad 66) .

Výtěžek : 63,2 %

R^= 0,52 (dichlOrmethán/methylálkóhoI 10 : Ϊ).

P ř í k 1 a d 69

9- (2-oxo-8-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl) -purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 48 , když se vychází z 9-(2-hýdřoxý-8-(4-morfolinosulfonyl-fenyl)-3-oktyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulfonyl-fenyl)-purin-6-onu (příklad 67) .

Výtěžek : 51,1 %

Rj ~ 0,41 (toluen/aceton 1 : 1).

Příklad 70

9-(2-oxo-6-fenyl-3-hexyl)-2-(2-n-propoxy-5-morfolinosulf onyl-fenyl)-purin-6-on

je popsáno v příkladě 48 , když se vychází z 9-(2-hydroxy’4ó-fériyl-3-hexyl) -2- (2-n-propoxy-5-morfolinosulfónyl-fenyl) '•-púrin-6-ohu⁼(při3clád'“20)--^-===^=--=====--Výtěžek : 51 % = 0,6 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony obecného vzorce I lPJd ve kterém

N \\ (I).

,í?. .1.0 IM15 v 1Λ ',β',3λ?;: avy!?.

'8 t

01500 značí zbytek vzorce ,5

Η 1 i; M 0 'f‘3

-(CH₂)_a-CH₃ značí číslo 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -SC^-NR^rIO „ přičemž a R^{10 * * * *} jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovýmni atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou funkci, .. substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná’ hydroxyskupinou, a/nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná

... xm 11 n 12 on. Lip-1-1 IVU. — ill\ IX přičemž.......

R a R mají výše uvedený význam pro R a rIQ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R značí vodíkový atom, přihnou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až .6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -OR^ , -O-SC^R^ nebo -NR¹⁵R¹⁶ , přičemž

R^i-Í značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskupiny, přímou nebo rozvětvenou . acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituována kařboxyskupinóu, přímou něbo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CO-NR¹⁷R¹⁸ , přičemž t

17 18

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, i . '

T r!4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R^5 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, ochrannou skupinu amino, skupiny, přímou nebo rozvětvenou alkylo⁺ vou tiebo ačylóvoů skupíňu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce

-so₂r¹⁹ , přičemž * ( ' ' ’

Rí⁹ má význam uvedený výše pro R^ a je s ním stejný nebo různý,

R značí vodíkový atom, nebo
2 3

R a R , tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo =N-OR²⁰ ,' přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná“fenylióvou“skupinou“nebo”skupi'nou ; vzorce -NR²¹R²² , přičemž

21 22

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou sku--------------------- —- —-—p j.im - nebo - pí i.niov -nebo xosvěxvénou-------alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atnm nebo přímnu nebn rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, r6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou . a

K* značí přímou nebo^rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -NR²²R²^ , . přičemž

I

A 4 A A í

R^z a R^z jsou stejné nebo různé a značí vodí--·-· kovy atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo je substituovaná fenylovou skupinou, která je sama substituovaná skupinou vzorce . -SO₂-NR²⁵R²⁶ , přičemž

25 2fi > Q

R a R ° mají význam uvedený výše pro R^y a

R¹⁰ ,

D značí vodíkový atom nebo skupinu -SO₂-NR²⁷R²⁸, přičemž

27 28

R , a R jsou stejné nebo různé a máji význam uvedený výše pro R⁹ a R^ a jsou s nimi

.....stejné nebo různé á

E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, a j ej ich tautomery a soli .

s

2. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí zbytek vzorce

-(CH₂)_a-CH₃ přičemž a žňaSI“č'íšlo 9, 10, 11, 12 nebo Ϊ3, ~ r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná fluorem, chlorem nebo bromem, kyanoskupinouj ⁼nitroskupinou; přímou ne bo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíko vými atomy nebo skupinou vzorce -SC^-NR^rIO , přičemž jtp* ·.

Q -1Λ

R a R jsou stejné nebo různé á značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovýmni atomy, která je popři pádě substituovaná hydroxyskupinou,

- ú; nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový, pyrřolidínylový, piperidinylový nebo piperazinylovy kruh, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou funkci, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkový mi atomy, která sama může být substituova ná hydroxyskupinou, a/ňebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR^^R¹² přičemž . ' '

R¹¹ a R¹² mají výše uvedený význam pro R^ a R¹® a jsou s nimi stejné nebo různé,

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -0R¹³ , -O-SC^R¹⁴ nebo

-NR¹⁵R¹⁶ , přičemž ' ^{r 1} -r

R^³ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až. 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4¹uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituována karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CO-NR^⁷R·*“® , přičemž

17 18

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁴ značí.přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fe79 nylovou skupinu a . .

R¹^ a R^6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, formylovou.skupinu, benzoylovou ______:_ τ o _ skupinu nebo skupinu vzorce -S0₂R , přičemž < ,, r!9. má význam uvedený výše pro R^⁴ a j s ním stejný nebo různý, značí -.vodíkový - atom ,-----^==-:==============---=-=====^=-=-==-----nebo

R a . tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo' • - =N-OR^{* 20} , - · - - - - -přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou/skupinou nebo skupinou vzorce -NR²¹R²² , přičemž

21 22

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovým atomy,

4,,, ' ⁵·

R* značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou- alkylovou- skupinu saž ~3 uhlíkovými'atomy,

5 8·

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu t

še 2 až' 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -NR²²R²⁴ , přičemž

Λ Λ Λ J

R^z a R^z jsou.stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo je substituovaná fenylovou skupinou, která je sama substituovaná skupinou vzorce -so₂-nr²⁵r²⁶ , přičemž .

O ť o ň

R . a R^z jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R¹^ ,

D značí vodíkový atom nebo skupinu -SO2-NR²^R^®, přičemž

27 28

R7' _a R^° jsou stejné nebo různé a mají význam uve děný výše pro R^ a R¹^ a jsou s nimi stejné.nebo různé a

E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery a soli.
3. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony podle nároku 1 obecného·vzorce I , ve kterém

A , značí zbytek vzorce

-(CH₂)_a-CH₃ přičemž a značí číslo 9, 10, 11 nebo 12, r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se . 2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná fluorem, chlorem nebo bromem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkoQ 10 výrai atomy nebo skupinou vzorce -SO₂-NR R , přičemž a Rl® jsou stejné nebo různé a značí vodí...... -kový atom,- fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkóvýrani atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo piperazinylový kruh, který je popřípadě, také přes volnou dusíkovou funkci, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, ' a/nebo je alkylová 'skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR^^R^^ přičemž

RH a mají výše uvedený význam pro a rIO a jsou s nimi stejné nebo různé, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -NR¹⁵R¹⁶ ,

-0R

-O-SC^R^ nebo pncemz

R¹^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s áž 3 uhlíko83 vými atomy, benzoylovou skupinu nebo pří- , mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3. uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituována karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -CO-NR^⁷R^·® , . přičemž

17 1 ft * ·*'·

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu¹, rA.4 - značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou .

_A--------s kupí nu 4 s.= áž.^ 3™uhl í kovými = at oray nebo.. f e -.

nylovou skupinu a rIS a rI^ j sou stejné nebo různé a značí ...vodíkový atom,, terč.-butoxykarbonylovou

............- skupinu, přímou nebo rozvětvenou .alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, formylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce

-sq₂r^X9 , přičemž ' ·

R¹^ má význam uvedený výše pro R¹⁴ a je s ním stejný nebo různý,

R^ značí vodíkový atom, nebo

2 3

R a R tvoří společně zbytek vzorce =0 nebo ‘ =N-OR²⁰ , přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi- tuovaná fenylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR²¹R²² , přičemž

R²^ a R²² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až '3 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

5 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,....._r. .· . ..

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou a

R⁷ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která je substi23 24 tuovaná skupinou vzorce -NR R , ; , .

přičemž

R²² a R²^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo je substituovaná fenylovou skupinou, která je sama substituovaná skupinouvzorce

----:------ -SO₂-NR-^R?^-,--._,_™_:_t.

přičemž ,

Λ ' ‘1

R²^ a R^2ť\ jsou stejné nebo různé á mají význam _t uvedený výše pro R⁹ a R¹® ,

-2--=1.____D_— .značí ^vod.íkový^.aťQm _TPgbo. skupinu -JSOg-NR^R²^,______________<______ v v w * priceraz

R^{27 * 5 * * *} a R²⁸ jsou stejné nebo různé a mají význam uve’ . děný výše pro R⁹ a R*® a jsou s nimi

...... ....... stejné .nebo .různé. ,a........... .... _ ..............

E značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

5 uhlíkovými atomy, «

a jejich tautomery a soli.
4. 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony podle .3 nároku 1 až 3 pro terapeutické použití.

* ¹
5. Způsob výroby 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-onů obecného vzorce I , podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se nejprve cyklisují sloučeniny obecného vzorce II (Π) ve kterém mají D, E a A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítonosti base, τ · a v případě, že D značí vodíkový atom, nejprve sé reakcí s chlorsulfonovou kyselinou vyrobí odpovídající chloridy sulfonových kyselin a potom se reakcí s aminy (NR R ) vyrobí odpovídající sulfonamidy

I R a substtituenty R až R se pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, acylace, aminace, oxidace nebo ažidová výměna, zavádějí, popřípadě derivatisuji;
6. Léčivo, obsahující 9-substituované 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-6-ony podle nároku 1 až 3 .

4.
7. Léčivo podle nároku 6 , pro ošetření zánětů,’ thromboembolických onemocnění jakož i onemocnění srdce a krevního oběhu.

*
8. Léčiva podle nároku .6 a 7 pro ošetření impotence.
9.. Použití 9-substituovaných 2-(2-n-alkoxyfenyl)-purin-; -6-onů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
10 Použití podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetření žánetů~throiinbpeinbo'l'ickýchonemocnění-7]akož”ř“onemocnění---srdce a krevního oběhu.