FR2816941A1

FR2816941A1 - Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2816941A1
Application number: FR0015141A
Authority: FR
Inventors: Francis Barth; Daniel Bichon; Franck Bolkenius; Dorsselaer Viviane Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-11-23
Filing date: 2000-11-23
Publication date: 2002-05-24
Anticipated expiration: 2020-11-23
Also published as: FR2816941B1

Abstract

L'invention conceme des dérivés de benzimidazole, de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbone;et dans le cas où X représente un atome d'azoteR3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,R4 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C6) alkyle; un groupe (C3C7) cycloalkyle; un groupe benzyle éventuellement substitué; un groupe hétéroaryle; un groupe (C1-C6) alcoxycarbonyle; un groupe furylcarbonyle; un groupe (C1-C4) alkylcarbonyle; un groupe - (CH2 ) p COOR; un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué ou bien; un groupe phényle éventuellement substituéet dans le cas où X représente un atome de carboneR3 représente un atome d'hydrogène; un groupe -NR5R6; un groupe -NHCOR7; un groupe -CONHR5; un groupe -COR7; un groupe -NHCONH2 ; un groupe -OH ou un groupe -CH2 OH, R4 représente un atome d'hydrogène; un groupe phényle éventuellement substitué; un hétéroaryle ou bien; un groupe -NR7R8,Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOL, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (1)

rT-A// N X-LL. R4 ""'1 CH, M-R2 dans laquelle

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy,
R2 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe phényléthyle,

un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl, un groupe pyridazinyl ou un groupe imidazolyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle, un groupe pyridyl, un groupe pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C 1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe

(C1-C4) alcoxy, un groupe (C1-C4) alkylamino, un groupe (C1-C4) dialkylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4) alcoxy,

un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyl, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl ou un groupe pyridazinyl ou bien, un groupe- (CHNR7R8, où t est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle,
Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de dlasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (Cq-Cr) alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de q à r atomes de carbone, q et r étant des nombres entiers ; On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyl, n-propyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, n-butyle, pentyl, etc - un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - un groupe (C3-C7) cycloalkyl, un groupe alkyle cyclique comportant de 3

à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl ou heptyl.

Parmi les composé de formule (1) objets de la présente invention on peut citer les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R2'représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl, un groupe benzyl, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl ou pyrimidinyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe diméthylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino,
Ou bien encore les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle R2'représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe - NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyl, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle ou un groupe pyridyl, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle,
Parmi ces composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (1) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle et R2'un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote,

m est égal à 1ou 2,

R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire, ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyl, un groupe pyridyl, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyl ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe-NHCHO,
Ou bien encore on préfère tout particulièrement les composés de formule (1) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2'un atome d'hydrogène
X représente un atome de carbone, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe-NH2,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe -NR7R8, un groupe imidazolyle éventuellement substitué par un groupe méthyle,
R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle,
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaisons hétérolytique, avec départ d'une paire électronique Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groups partant sont, par exemple les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle,

triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partant ainsi que des références de préparation sont données dans Advances Organic Chemistry , J. march, 3rd
Edition, Wiley Interscience, p 310-316
On procède selon le schéma de synthèse 1 ci-dessous. Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de formule (il), dans laquelle R1, R2 et R2'sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une amine de formule (111), dans laquelle X, R2, R3 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane ou le TGME (triéthyleneglycol monométhylether), la diméthylformamide ou bien un hydrocarbure tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant pour obtenir le composé de formule (1). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2,6lutidine, le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou J.

Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875-6879.

Lorsque le composé de formule (1) comporte une fonction amine primaire ou secondaire libre, il peut également être obtenu par réaction d'un dérivé de formule (ici) avec une amine de formule (ici) dans laquelle ladite fonction amine est protégée par un groupe classique de protection d'amine tel qu'un tertiobutylcarbamate (BOC). Le composé de formule (1) à fonction amine protégée ainsi obtenu est ensuite traité selon une des méthodes connues pour obtenir le composé (1) à fonction amine libre désiré Des exemples de groupes protecteurs d'amine et de méthodes de déprotection sont notamment citées dans T. W. Greene, P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Ed., 1991.

schéma de synthèse 1

Les composés de formule (11) peuvent être préparés par une réaction de Schmidt à partir de composés de formule (X) d'après le schéma 2, selon les conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction avec l'azidure de sodium dans le chloroforme en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique. Les composés de formule (X) peuvent alternativement être préparés en une ou deux étapes en utilisant une réaction de Beckmann, soit en faisant réagir l'oxime préparée à partir de la cétone et de l'hydroxylamine avec par exemple du pentachlorure de phosphore, soit en traitant directement la cétone avec de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique en présence d'acide formique.

Les composés de formule (X) peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, R2'et n et sont tels que définis précédemment avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de phosphoryle.

Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon un procédé décrit dans le schéma de synthèse 2 ci-dessous. Selon une variante de ce procédé, une diamine de formule (V), dans laquelle R1, R2, R2'et n sont tels que définis précédemment est condensée avec un dérivé du phosgène tel que le carbonyle diimidazole (CDI). Selon une autre variante, un dérivé de formule (VI), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment est alkylé par un agent alkylant de formule (vil, R= (C1-C4) alkyle) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir les produits de formule (Vil) où R2'=H, ou de formule (IX, R= (C1-C4) alkyle et Y est un groupe partant), dans laquelle R2 et R2'sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (vil) où R2 et R2' sont différents de H. Les composés (VII) ainsi obtenus sont ensuite transformés en acides carboxyliques (vil, R=H) ou en dérivés d'acides tel que des chlorures d'acides (Vll, R=CI) puis cyclisés selon des conditions opératoires connues de

l'homme de métier pour obtenir directement les intermédiaires de formule (X). Une approche similaire à cette deuxième variante est notamment décrite dans la demande de brevet JP 55111406 ou dans Tetrahedron Letters (1995) 36 1387- 1390
Schéma 2

Alternativement, les composés de formule (X) dans lesquels R2 et R2'ne représentent pas des atomes d'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés (X) correspondants dans lesquels R2'représente un atome d'hydrogène par alkylation avec un réactif de type R2'Z dans lequel Z représente un groupe partant de préférence l'iode. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant de type diméthylformamide, éther ou tétrahydrofurane en présence d'une base, selon les méthodes connues de l'homme de métier.

Les composés de formules (ici), (V), (vil), (VIII) et (IX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier.

La présente invention a aussi pour objet les intermédiaires de synthèse de formule (II) qui sont nouveaux.

Les exemples suivants illustrent la présente invention,
Exemple 1 : Préparation d'intermédiaires de formule (tut).

1. 1. Préparation du 2-chloro-5, 6-dihydro-imidazo [4, 5, 1-j, k] [1, 4 benzodiazepin-7 (4monte (A = CI, R1 = R2 = R3 = H)
1. 1.1. 2-chloro-4, 5-dihydro-6H-imidazo[4, 5, 1-ij]quinoléin-6-one
Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo [4, 5,-ij]-quinoléin- 2, 6- (1H, 5H) dione (IV), décrit dans le brevet Japonais : JP 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un PH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 7, 8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 4, 5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).

1. 1. 2. 2-chloro-5, 6-dihydro-imidazo [4, 5, 1-j, k][1, 4]benzodiazépin- 7 (4hone
Dans un tricot de 1 L sous atmosphère d'argon avec agitation magnétique, thermomètre à contact et ampoule d'addition, on introduit le 2-chloro-4, 5-dihydro- 6H-imidazo [4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one (4 g, 19,35 mmoles) en solution dans le chloroforme (48,5 ml, présence d'un léger insoluble). On refroidt le mélange à 0 C (température interne), on introduit d'abord l'acide sulfurique (20 ml) goutte à goutte sur 10 minutes puis l'azidure de sodium (4,72 g, 72,6 mmoles) sous forme solide, par portions (la réaction est très exothermique au début) et enfin on laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution saturée de carbonate de sodium (-300 ml, pH > 7) et extrait au chloroforme (3 x 200 ml), les phases organiques sont lavées à l'eau, rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Après

filtration et concentration, le résidu est chromatographié avec un gradient d'éther de pétrole/acétate d'éthyle de 50/50 à 100% d'acétate d'éthyle, puis avec un gradient d'acétate d'éthyle/méthanol de 95/5 à 80/20 pour donner le produit attendu (1,81 g, 42%) et l'amide isomère (0,77 g, 18%). RMN 1H (200 MHz, 8 ppm)

DMSO D6 : 3, 63 (m, 2H), 4, 32 (m, 2H), 7, 38 (dd, 1H), 7, 84 (d, 1H), 7, 91 (d, 1H), 8, 45 (m, 1H).

1. 2 Préparation du 2-chloro-5, 6-dihydro-5-méthyl-imidazo[4, 5, 1j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4) one (A = CI, R1 = H, R2 = CH3, R2'= H) 1. 2. 1 2-chloro-5-méthyl-4, 5-dihydro-6H-imidazo [4, 5, 1-ij] qu ! no ! é) n-6-one 1. 2.1. 1 Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3- (2-chloro- benzimidazole-1-yl) propionique Dans un tricol de 1 L sous atmosphère d'azote avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit le 2-chloro-IH-benzimidazole (15,25 g, 100mmoles) en solution dans du chloroforme (100 mL). On ajoute ensuite le

Triton B (47 ml, 110 mmoles) et le méthacrylate de méthyle (107 ml, 1 mole). On maintient la réaction au reflux pendant 2 heures, laisse refroidir puis évapore le chloroforme. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique 3 fois à l'eau et 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium.

Une flash chromatographie du brut (16,0 g) sur du gel de silice (1 kg) avec un gradient d'elution 30 à 70 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet

l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (10, 1 g, 40%).

RMN 1H (300 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 1, 15, (d, 3H), 3, 05 (m, 1H), 3, 50 (s, 3H), 4, 25 (dd, 1H), 4, 50 (dd, 1H), 7, 25 (m, 2H), 7, 60 (m, 2H) 1. 2. 1. 2 Acide 1-méthyl-3- (2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique, sel de lithium Dans un ballon monocol de 0, 5L avec agitation magnétique, on introduit l'ester éthylique de l'étape précédente (10,11 g, 40 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (120 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1,678 g, 40 mmoles, 60ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à

température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther éthylique (2L) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther éthylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (9,48 g, 97%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

RMN 1H (300 MHz, ö ppm) DMSO D6 + s D20 : 1, 35 (d, 3H), 2, 60 (m, 1H), 4, 10 (dd, 1 H), 4, 40 (dd, 1 H), 7, 25 (m, 2H), 7, 55 (d, 1 H), 7, 60 (d, 1 H) LC-MS : MH+ = 239 (acide).

1. 2. 1. 3 2-ch) oro-5-méthyt-4, 5-d ! hydro-6H-) midazo [4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one
Dans un tricol de 1L sous atmosphère d'argon, avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule d'addition on introduit le sel de lithium décrit ci-dessus (4,74 g, 19,38 mmoles) puis ajoute du 1, 2-dichloroéthane fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore (0,5 L). On ajoute rapidement sous agitation le chlorure d'oxalyle (3,40 mL, 38, 75mmoles) et chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes vers 40oC. On ajoute au chlorure d'acide intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure d'aluminium (7,75 g, 58 mmoles) et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir puis verse sur un mélange glace/sel et extrait au 1, 2-dichloroéthane, lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore le solvant. Une flash chromatographie du brut (4,84 g) sur gel de silice (420 g) avec élution par un gradient de 100% de dichlorométhane à un mélange 90/10 : dichlorométhane/ acétate d'éthyle permet t'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (3,36 g, 78%).

RMN 1 H (300 MHz, ö ppm) DMSO D6 : 1,40 (d, 3H), 3, 20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1 H), 7, 45 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7, 85 (d, 1 H) LC-MS : MH+ = 221.

1. 2-ch) oro-5, 6-dihydro-5-méthy)- : midazo [4, 5,1j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4H) one On opère comme dans l'exemple 1. 1.2, en faisant réagir 2,6 g de dérivé chloré de formule (X), 30 ml de chloroforme, 2,85 g d'azidure de sodium et 12 MI d'acide sulfurique. On obtient après 2 chromatographies sur gel de silice le produit attendu

(1, 87 g, 68%) et des traces de l'amide isomère (0, 08 g, 3%). RMN 1H (300 MHz, ô ppm) CDC13 : 1, 45 (d, 3H), 4, 00 (m, 1H), 4, 11 (m, 1H), 4, 42 (d, 1H), 7, 37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1 H), 8, 05 (d, 1H).

Exemple 2 2- (4-phény !-pipérazin-1-y))-5, 6-dihydro-imidazo [4, 5,1- j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4H) one (R1 = R2 = R2'= H, R4 =-, X = N, R3 = phényle, m = 1).

On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (ici) du point 1.1 (0,2 g,

0, 903 mmole), 1 ml de triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la 2, 6-lutidine (0, 116 ml, 0, 993 mmole), le fluorure de césium (0, 137 g, 0, 903 mmole) et la 1-phénylpipérazine (0, 152 ml, 0, 993 mmole) en solution dans du TGME (1ml). On chauffe le mélange réactionnel à 140oC pendant 3 heures, laisse refroidir, et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2) et obtient le composé attendu (0,167g, 53%). LC-MS : MH+ = 348. RMN 1H (360 MHz, ô ppm) DMSO D6 : 3,32 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,38 (m, 1H).

Exemple 3 2-[4-(4-pyridiyl)-pipérazin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4, 5,1-

j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4) one (R1 = R2 = R2'= H, R4 =-, X = N, R3 = 4-pyridyl, m = 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1. 1 (0,2 g,

0, 907 mmole), du TGME (1ml), la 2, 6-lutidine (0, 117 ml, 0, 998 mmole), le fluorure de césium (0,138 g, 0, 907 mmole) et la 1- (4-pyridyl) pipérazine (0,163 g, 0,998 mmole) en solution dans 1mi de TGME. On chauffe le mélange réactionnel à 120oC pendant 3 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et extrait 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H : 95/5/0,1) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide presque blanc (0,128 g, 41%). LC-MS : MH+ = 348. RMN 1H

(500 MHz, ô ppm) DMSO D6 : 3, 40 (m, 4H), 3, 49 (m, 6H), 4, 21 (t, 2H), 6, 89 (d, 2H), 7, 18 (dd, 1H), 761 (m, 2H), 8, 2 (d, 2H), 8, 35 (t, 1H) Exemple 4 2- [4- (1-pipéridyl)-pipéridin-1-yl]-5, 6-dihydro-imidazo [4, 5, 1j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4hlone (R1 = R2 = R2'= R4 = H, X = C, R3 = 1-pipéridyle, m = 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1.1 (0,2 g, 0,907 mmole), la TGME (1ml), la 2, 6-lutidine (0,125 ml, 1,066 mmole), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et la 4-pipéridinopipéridine (0,180 g, 1,066 mmole) en solution dans 1ml de TGME. On chauffe le mélange réactionnel à 140oC pendant 4 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle et 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H : 85/15/0,1) et cristallise le composé obtenu dans un mélange chloroforme/éther pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc (0,155 g, 49%). LCMS : MH+ = 353. RMN 1 H (500 MHz, ô ppm) DMSO D6 : 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2, 88 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3, 47 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,31 (t, 1H) Exemple 5 2- [4- (5-méthyl-1 H-imidazo-4-yl)-piperidin-1-yl]-5, 6-dihydro-

imidazol4, 5, 1-j, k] [1, 4] benzodiazépin-7 (4H) one (R1 = R2 = R2'= R4 = H, X = C, R3 = 5-méthyl-1H-imidazo-4-yle, m = 1) On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1. 1 (0,2 g, 0,907 mmole),

la DMF (1, 5 ml), la 2, 6-lutidine (0, 117 ml, 0, 998 mmole), le fluorure de césium (0,138 g, 0,907 mmole) et la 4- (5-méthyl-1H-imidazo-4-yl)-pipéridine (0,375 g, 2,27 mmoles) en solution dans 1ml de DMF. On chauffe le mélange réactionnel à 140oC pendant 2 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH4OH :

90/10/0, 1) et cristallise le composé obtenu dans un mélange méthanol (minimum)/dichlorométhane/éther pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0, 175 g, 55%). LC-MS : MH+ = 350. RMN 1H (500 MHz, ô ppm) DMSO D6 : 1, 71 (m, 2H), 1, 94 (m, 2H), 2, 14 (m, 3H), 2, 79 (m, 1H), 3, 01 (m, 2H), 3, 50 (m, 2H), 3, 69 (m, 2H), 4, 15 (m, 2H), 7, 16 (dd, 1H), 7, 34 (s, 1H), 7, 58 (d, 2H), 8, 33 (m, 1H), 11, 54 (m, 1H) Exemple 6 2- (4-phenyl-piperazin-1-yl)-5, 6-dihydro-5-methyl-imidazo [4, 5, 1-j, k][1, 4]benzodiazepin-7 (4H) one (R1 = R2'= H, R4 =-, R2 = Me, X = N, R3 = phenyl, m = 1) On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (11) du point 1. 2 (0, 2 g, 0, 849 mmole), du TGME (1 ml), la 2, 6-lutidine (0, 109 ml, 0, 934 mmole), le fluorure de césium (0, 129 g, 0, 849 mmole) et la 1-phenylpipérazine (0, 152g, 0. 934mmole) en solution dans du TGME (1ml). On chauffe le mélange réactionnel à 140oC pendant 3 heures, laisse refroidir, et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le composé attendu est obtenu par cristallisation dans un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (0, 2 g, 65%). LC-MS : MH+ = 362. RMN 1H (500 MHz, ô ppm) DMSO D6 : 1, 27 (d, 3H), 3, 27 (m, 2H), 3, 36 (m, 4H), 3, 50 (m, 2H), 3, 79 (m, 1H), 4, 10 (m, 2H), 6, 81 (t, 1 H), 7, 00 (d, 2H), 7, 18 (dd, 1H), 7, 24 (t, 2H), 7, 60 (d, 2H), 8, 18 (d 1H) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la PARP ou Poly (ADPribose) polymerase.

Les composés de l'invention ont été soumis au test suivant : Effets des composés sur l'activité enzymatique de la PARP
La PARP-1 humaine recombinante (hPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner et al, Gene (1992) 114279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0, 7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de TrisHCL, 10 mM de MgCb, 20 J. JM d'acétate de zinc, 1,5 mM de dithiothreitol, 0,2 pg d'histone et 0,1 pg d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 ut, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HC104 (1,2 M) à 4 C. Après centrifugation, les supernageants sont analysés en HPLC (colonne Shandon Ultrabase C8). L'élution isocratique est réalisée par un tampon phosphate (0,1 M) de pH 4,5 contenant 6% d'acétonitrile, injecté à 1,25 ml/min pendant 6 minutes. Le nicotinamide formé est détecté en mesurant l'absorbance UV de l'éluat à 265 nm et quantifié par rapport au pic formé par un standard externe de nicotinamide (2 nmoles). L'activité hPARP-1 résiduelle mesurée en présence de concentrations variables de composés de l'invention est comparée à celle obtenue en leur absence. Toutes les mesures sont faites au moins en duplicate et les Oso sont calculées en utilisant l'équation de la sigmoïde de l'effetdose.

Les composés les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des Clso comprises entre 5 et 500 nM.

Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la PARP.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la PARP, ces médicaments trouvent leur emploi en

thérapeutique notamment dans la prévention ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.

Enfin, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasal, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les

formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasal, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/jour par voie orale, parentérale ou rectale.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention.

Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl, un groupe pyridazinyl ou un groupe imidazolyl,

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,

X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :

R2 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,

R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy,

R1 N 1\/R3 R1-4- ! -N X - i CH, 0) HT"R2' dans laquelle

Revendications 1. Composé répondant à la formule (1)

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R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl ou un groupe pyridazinyl ou bien, un groupe- (CH2) tNR7R8, où t est égal à 0 ou 1,

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe - NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,

(C1-C4) alcoxy, un groupe (C1-C4) alkylamino, un groupe (C1-C4) dialkylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, et dans le cas où X représente un atome de carbone :

un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle, un groupe pyridyl, un groupe pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe

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R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,

sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
2. Composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que

R1 représente un atome d'hydrogène,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,

R2'représente un atome d'hydrogène,

X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,

R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl, un groupe benzyl, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl ou pyrimidinyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyl,

<Desc/Clms Page number 22>

R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant

R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle ou un groupe pyridyl, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe - NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,

X représente un atome de carbone, m est égal à 1,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R2' représentent un atome d'hydrogène,

R1 représente un atome d'hydrogène,

Ou bien

un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C 1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe diméthylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino,

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R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et
3. Composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que

R1 représente un atome d'hydrogène,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2' représentent un atome d'hydrogène,

X représente un atome d'azote, m est égal à 1ou 2,

R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyl, un groupe pyridyl, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyl ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe-NHCHO,

Ou bien

R1 représente un atome d'hydrogène,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2' représentent un atome d'hydrogène,

X représente un atome de carbone, m est égal à 1,

R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe-NH2

<Desc/Clms Page number 24>

R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe - NR7R8, un groupe imidazolyle éventuellement substitué par un groupe méthyle,
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (ici),

dans laquelle R1, R et R2'sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente un groupe partant, en présence d'une amine de formule (ici),

dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant qui peut être un alcool, un éther, la diméthylformamide ou bien un hydrocarbure pour obtenir le composé de formule (1) selon la revendication 1, la réaction pouvant s'effectuer en présence d'une base, en présence d'halogénures de métal alcalin ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel.
5. Composé de formule (tut) selon la revendication 4, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse.

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6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
8. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase ou PARP est impliquée.
9. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, t'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.