JP6381445B2

JP6381445B2 - ニューロペプチドｓレセプター（ｎｐｓｒ）アンタゴニストの組成物および方法

Info

Publication number: JP6381445B2
Application number: JP2014546080A
Authority: JP
Inventors: ラニヨン，スコット; ツァン，イェナン; ハスラー，カーラ; ギルモア，ブライアン
Original assignee: Research Triangle Institute
Current assignee: Research Triangle Institute
Priority date: 2011-12-08
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2018-08-29
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: EP2788359B1; EP2788359A4; EP2788359A1; US9150582B2; WO2013086200A1; CA2858571A1; JP2015500293A; CA2858571C; AU2012347758B2; ES2624853T3; AU2012347758A1; US20150057268A1

Description

分野
本明細書に開示される主題は、ニューロペプチドＳレセプターリガンドに関し、より特定的には、ニューロペプチドＳレセプターのブロッキングに反応する疾患または病態の治療のためのニューロペプチドＳレセプターアンタゴニストに関する。

政府のライセンス権
本発明は、国立衛生研究所（National Institute of Health）により授与された助成金番号１Ｒ２１ＭＨ０８１２４７−０１および１Ｒ０１ＭＨ０８７８２６−０１Ａ１に基づいて政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に関する一定の権利を有する。

背景
ヒトニューロペプチドＳ（ＮＰＳ）は、一次配列：ＳＦＲＮＧＶＧＴＧＭＫＫＴＳＦＱＲＡＫを示す２０残基のペプチドである。また、この配列は、種間でよく保存されており、特に、ＮＰＳのセリン（Ｓ）Ｎ末端残基は、これまでに調べられたすべての種間で保存されている。従前のオーファンＧタンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）ＧＰＲ１５４は、ＮＰＳと対形成した後ＮＰＳレセプターと命名され、ＮＰＳＲと略記された。

ＮＰＳペプチド転写物は、青斑核（ＬＣ）とバリントン核と傍小脳脚核との間に位置するニューロンの小集団で主に発現される。ＮＰＳＲｍＲＮＡは、中枢神経系全体にわたり発現され、嗅覚構造、扁桃体、視床室傍核、海馬台(subiculum)、ならびに視床下部外側部（ＬＨ）、視床下部背内側部（ＤＭＨ）、および視床下部腹内側部（ＶＭＨ）で最高濃度となる。ＮＰＳＲは、覚醒、不安、食物摂取などのいくつかの生物学的プロセスへの関与の可能性を示す。

概要
本明細書には、高い親和性を有してニューロペプチドＳレセプター（ＮＰＳＲ）に結合するように構成されたＮＰＳＲアンタゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、提供されるＮＰＳＲアンタゴニストは、生物学的活性化合物の合成の中間体としての役割を果たしうる。特定の実施形態では、ＮＰＳＲアンタゴニストは、薬学的に許容可能な塩の形態である。

さらに、有効量のＮＰＳＲアンタゴニストと生理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が提供される。また、それを必要とする被験体においてＮＰＳＲに結合させる方法も提供される。この方法は、有効量のＮＰＳＲアンタゴニストを被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、限定されるものではないがヒトを含む哺乳動物である。

特定の実施形態では、ＮＰＳＲに結合させる方法は、アヘン中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、およびエタノール中毒からなる群から選択される疾患状態を有する被験体に有効量のＮＰＳＲアンタゴニストを投与することを含む。化合物は、ときには、経口投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。

また、本明細書には、哺乳動物においてＮＰＳＲへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態の少なくとも１つを治療および／または予防する方法も提供される。この方法は、有効量のＮＰＳＲアンタゴニストまたはその塩を哺乳動物に投与することを含む。特定の実施形態では、疾患または病態は、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害である。

さらに、本明細書には、ニューロペプチドＳレセプターへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態の少なくとも１つに対する予防剤および／または治療剤またはプロドラッグの製造における本明細書に開示されたＮＰＳＲアンタゴニストの使用方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または病態は、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害である。

また、本明細書には、代替的に置換された(alternatively substituted)４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンおよび代替的に置換された（ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ３ａ，７ａ）−１−オキソ−３，３−二置換ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドの合成方法も提供される。

図面の簡単な説明
本発明の実施形態の利点が容易に理解されるように、添付の図面に例示された特定の実施形態を参照することにより、以上に簡潔に説明した実施形態のより具体的な説明を行う。これらの図面は単にいくつかの実施形態を示しているにすぎないので、範囲を限定するものとみなすべきではないことを理解したうえで、添付の図面を用いてさらに具体的かつ詳細に、実施形態を記載して説明する。

図１は、本明細書の化合物１の合成スキームを例示している。図２は、化合物１の誘導体の代表的な合成スキームを例示している。図３は、選択されたＮＰＳアンタゴニストのアンタゴニスト活性を例示している。ここで、Ｋｅは、アンタゴニスト試験化合物がＮＰＳＥＣ５０曲線を右方向にシフトする能力を示す。

詳細な説明
本明細書全体を通して、特徴、利点、または類似の言葉に関する言及は、特徴および利点のすべてがいずれか１つの実施形態で実現されうることを意味するものではない。もっと正確に言えば、特徴および利点に言及する言葉は、特定の特徴、利点、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味するものとみなされる。したがって、特徴および利点ならびに類似の言葉の考察は、本明細書全体を通して、同一の実施形態を言及するものでありうるが、必ずしもそうとはかぎらない。

さらに、実施形態に記載される特徴、利点、および特性は、任意の好適な形で組み合わせうる。当業者であれば、特定の実施形態の特定の特徴または利点の１つまたは複数を有することなく実施形態を実施しうることは、わかるであろう。他の場合には、すべての実施形態に存在していない場合があるさらなる特徴および利点が特定の実施形態で認識されることもありうる。

実施形態のこれらの特徴および利点は、以下の説明および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。またはこれ以降に示される実施形態の実施により、知ることもできる。当業者であればわかるであろうが、本発明の態様は、組成物、方法、および／またはシステムとして具現化されうる。

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「ある実施形態」、または類似の言葉に関する言及は、実施形態との関連で説明された特定の特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、「一実施形態では」、「ある実施形態では」という表現、および類似の言葉の出現は、本明細書全体を通して、すべて同一の実施形態を言及するものでありうるが、必ずしもそうとはかぎらず、特に明示的に示されていないかぎり、すべての実施形態でなく１つまたは複数の実施形態を意味する。「〜を含む(including)」、「〜を含む（comprising）」、「〜を有する(having)」という用語、およびそれらの変化形は、特に明示的に示されていないかぎり、「限定されるものではないが、〜を含む」ことを意味する。列挙された項目のリストは、特に明示的に示されていないかぎり、項目のいずれかまたはすべてが相互に排他的および／または相互に包括的であることを意味しない。また、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、特に明示的に示されていないかぎり、「１つまたは複数」を意味する。

さらに、実施形態に記載される特徴、構造、または特性は、任意の好適な形で組み合わせうる。実施形態は、特定の詳細事項の１つまたは複数を有することなく、または他の方法、成分、材料などを用いて、実施しうることは、当業者であればわかるであろう。他の場合には、周知の構造、材料、またはプロトコルは、実施形態の態様が曖昧にならないように、示されていないかまたは詳細に説明されていない。

緒言
本明細書に提供される分子は、高い親和性を有してＮＰＳＲに結合するので、ＮＰＳを排除または変位してアンタゴニストとして機能する。提供される分子は、コカイン中毒、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシー、他の病態を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。

レセプターアンタゴニスト
レセプターアンタゴニストは、レセプターに結合することにより生物学的反応そのものを誘発しないが、天然リガンドまたはアゴニストにより媒介さる反応をブロックまたは弱めるタイプのレセプターリガンドまたは薬剤である。薬理学では、アンタゴニストは、そのコグネイトレセプターに対して親和性を有するが効力はなく、結合は、レセプターにおいて、相互作用を破壊するか、またはアゴニストもしくはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニストは、レセプター上の活性部位もしくはアロステリック部位に結合することにより、その効力を発揮するか、またはレセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しないユニークな結合部位で相互作用しうる。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体の寿命に依存して可逆または不可逆でありうる。また、さらには、アンタゴニストレセプター結合の性質に依存する。薬剤アンタゴニストは、レセプター上の構造的に規定された結合部位で内因性リガンドまたは基質と競合することにより、それらの効力を達成しうる。

ニューロペプチドＳおよびニューロペプチドＳレセプター
神経科学では、推定伝達分子と未知機能「オーファン」レセプターとの結合は、新規な薬理学を呈するいくつか興味深いリガンド−レセプター対形成の同定に結びついてきた。ニューロペプチドＳレセプター（ＮＰＳＲ）系は、ＮＰＳとの対形成を実証することにより、サトウ（Sato）および共同研究者によりに脱オーファン化され（１）、睡眠、栄養、不安、薬物乱用、炎症などの様々な生理学的状態を変調することが示されてきた。

ニューロペプチドＳは、そのコグネイトＧｑまたはＧｓ結合ＧＰＣＲレセプター系の活性化を介してアゴニストとして機能する２０アミノ酸ペプチドである。ＮＰＳＲは、少なくとも３つの既知のアイソフォーム、野生型ＨＰＳＡｓｎ^１０７、ＳＮＰＡｓｎ ^１０７Ｉｌｅ、およびＮＰＳＣ−Ａｌｔを有する。各変異体は潜在的に機能差を有しうるので、各アイソフォームのアゴニスト感受性が評価された。［^１２５］Ｔｙｒ^１０−ＮＰＳの放射性リガンド結合は、レセプター変異体間で不変であった。しかしながら、カルシウムフラックスを用いた機能的感受性は、Ｉｌｅ１０７変異体では、Ａｓｎ１０７の５〜１０倍の向上が観察された。機能アッセイでは、ｈＮＰＳは、ＮＰＳＲ−Ｃ０Ａｌｔで最も効力がなかった（１０７Ｉ変異体の１／３０）。

ＮＰＳによるＮＰＳＲの活性化の結果として、ＮＰＳＲコグネイトタンパク質を介して細胞内カルシウムが増える。ＮＰＳアゴニスト活性に重要なアミノ酸は、Ａｌａスキャニング突然変異誘発を介して同定されてきた。特に、Ｐｈｅ２、Ａｒｇ３、Ａｓｎ４、およびＶａｌ６は、アゴニスト活性にきわめて重要であり、残基５〜１３は、αヘリックス認識配列を形成するという仮説が立てられている。ＮＰＳに関するＮＭＲおよび円二色性の試験では、レセプター活性化にきわめて重要なアミノ酸間で有意な可撓度が示唆されてきたので、現在入手可能なデータを用いた生物活性ＮＰＳコンフォーマーの同定は、困難になっている。

Ｘｕら（２）は、ＮＰＳが覚醒と不安の両方に関与すると判断した。ＮＰＳ（ｉ．ｃ．ｖ．）の投与では、馴化マウスおよびナイーブマウスの両方で自発運動活性が増大された。また、ＮＰＳ治療マウスは、高架式十字迷路(elevated plus maze)、明暗ボックス、およびガラス玉覆い隠し (marble burying)パラダイムで、抗不安様挙動を示した。より最近の試験では、Ｒｉｚｚｉら（３）は、自発運動活性の変化に影響を受けない行動モデルであるストレス起因性低体温症を用いて、ＮＰＳの覚醒促進性および抗不安促進性を確認した。

抗不安剤
中枢神経系（ＣＮＳ）へのレセプターおよびペプチドの両方の局在化を規定することにより、ＮＰＳ機能の第１の指標が提供された。ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーションでは、ＮＰＳＲｍＲＮＡは、ＣＮＳ全体にわたり広く発現されることが示された。特に、高レベルのＮＰＳＲｍＲＮＡは、視床、視床下部、皮質、海馬、および扁桃で同定された。しかしながら、ヒトＮＰＳ前駆体ｍＲＮＡは、主に脳幹の青斑核（ＬＣ）に発現され、アミノ酸ＡｒｇＬｙｓに近接する特異的切断部位で８９アミノ酸のシグナルペプチドから切断される。ＬＣへのｍＲＮＡ局在化に起因して、Ｘｕらは、ＮＰＳが覚醒、不安、またはその両方で役割を果たしうると推測した。

関連行動アッセイでは、一般に探索成分または自発運動成分を利用するので、自発運動刺激を増大させる薬剤に対する抗不安活性を評価するのは難しいことが多い。ＮＰＳは、標準的行動解析で識別することが困難な２つの生理学的状態を変調すると推定されたので、Ｘｕらは、互いに独立した形で覚醒活性および抗不安活性を測定した。

マウスは、新規な環境に導入された時に自発運動活性の増大を示す傾向がある。ＮＰＳ（ｉ．ｃ．ｖ．）の投与は、ナイーブマウスと対比して馴化マウスの自発運動活性の増加を引き起こしたので、不安緩解に依存しない覚醒が示唆される。また、ＮＰＳ治療マウスは、高架式十字迷路、明暗ボックス、およびガラス玉覆い隠しパラダイムで、抗不安様挙動を示した。より最近の試験で、Ｒｉｚｚｉら（３）は、自発運動活性の変化に影響を受けない行動モデルであるストレス起因性低体温症を用いてＮＰＳの覚醒促進性および抗不安促進性を確認した。

現在、ｉｎｖｉｖｏ予備試験では、ＮＰＳに対する非常にユニークな薬理学的プロファイルが示されているので、利用可能な治療標的としてＮＰＳおよびＮＰＳＲが有望視されている。本明細書に提供される分子は、不安を変調しうるうえに、パニック障害、恐怖症、および心的外傷後ストレス障害を含む病態の治療に有用でありうる。

ＮＰＳは睡眠を変調する
ＮＰＳレセプター系を用いた進行中の研究では、ＮＰＳ関連薬剤治療に反応性しうるいくつかの潜在的な疾患状態、たとえば、ナルコレプシー、パニック障害、肥満症、薬物乱用、心的外傷後ストレス障害、および不安が規定され始めている。ＮＰＳレセプター系を介して作用する新しい薬剤の開発は、現在利用されている治療に対して耐性がないまたはそれに反応しない個体に有意に奏効しうる。ＮＰＳレセプター系は、非鎮静抗不安剤の標的として有望であった。ＮＰＳ（ｉ．ｃ．ｖ．）の投与は、覚醒状態を増大させると同時に、齧歯動物で不安を低減し、しかも、ＮＰＳ媒介覚醒は、ノルアドレナリン作動性ニューロンにより制御されない。

二重ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション実験では、ＬＣのＮＰＳ発現ニューロンは、ノルエピネフリンを発現しないが、主にグルタミン酸作動性であることが示唆されている。また、ＮＰＳの同定は、これまではっきりしなかった細胞集団の発見に結びついてきた。現在、ＮＰＳ発現ニューロンは、バリントン核と固有ＬＣとの間の領域で同定された。これらの細胞は、ノルエピネフリンまたはコルチコトロピン放出因子のいずれも発現しないが、ＮＰＳを発現する。これらのＮＰＳ発現細胞に関するさらなる試験は、覚醒と睡眠における脳橋のこれまでに推測された役割の明確な証拠を提供しうる。

睡眠心臓試験（４）は、睡眠におけるＮＰＳの役割に関する追加の遺伝的データを提供した。参加者は、自身の睡眠時間、昼間眠気、および睡眠の質について質問された。次いで、参加者の遺伝子型が調べられ、有益な睡眠習慣との潜在的な遺伝的関連が規定された。通常の就寝時刻とＮＰＳＮ１０７ＩＳＮＰとの間で特異的関連性が見出された。この試験では、ＮＰＳが睡眠のメディエーターである可能性が高いと結論付けられた。

また、脳波および脊髄電図を用いて、ＮＰＳがマウスの睡眠覚醒パターンを改変する能力も評価された。マウスにおける低用量のＮＰＳ（０．１ｎＭｏｌ）は、生理食塩水と比較して最初の覚醒時間を４５％〜６９％増大させた。さらに、第１および第２の段階の徐波睡眠ならびにＲＥＭ睡眠の量は、生理食塩水と比較して有意に軽減された。

睡眠の変調へのＮＰＳの関与のこのレベルから、ＮＰＳ薬剤治療は、不眠症またはナルコレプシーに罹患している患者に奏効しうることが示唆される。本明細書に提供される分子は、睡眠を変調しうるうえに、不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害の治療に有用でありうる。

ＮＰＳはコカインの報酬効果を改変する
扁桃のＮＰＳレセプターは、薬物乱用および中毒に関与することがすでに示された領域に局在化する。それに加えて、ＮＰＳは、外側傍小脳脚核中にコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）と共に共局在化される。ＮＰＳは不安を低減するがＣＲＦは不安を増大させるので、ＮＰＳとＣＲＦとの共局在化は、興味深い。ＣＲＦは、薬物乱用挙動を変調することが示された。

薬物乱用におけるＮＰＳの潜在的な役割をよりよく規定するために、すでに消失されたコカイン探索行動を回復させるＮＰＳの能力を、これまでの研究により評価し、脳室内に投与されたＮＰＳが、用量依存的に、元々は消失されたコカイン探索行動を増大させることを見出した。ここで、本発明者らは、ＮＰＳアンタゴニストがラットにおいてコカイン自己投与を軽減すると判断した。本明細書に提供される分子は、物質乱用および物質乱用再発を含む薬物中毒の治療に有用でありうる。

ＮＰＳは学習および記憶を改変する
ＮＰＳＲｍＲＮＡは、傍梨状皮質／核および海馬台を含む学習および記憶の調節で知られる海馬領域で非常に高レベルで発現される。したがって、ＮＰＳは、記憶および記憶の固定に関与するように配置される。ＮＰＳ投与（ｉ．ｃ．ｖ．）は、新規な認識アッセイの性能を用量依存的に改善するので、記憶における生化学的役割が確認される。ＮＰＳは記憶および不安の両方を変調するので、部分的には記憶関連不安障害を治療できる可能性が示唆されることから、ＮＰＳが短期記憶から長期記憶（固定）への変換を改変する能力を調べた。

不安障害は、集団のかなりの部分で出現し、ベンゾジアゼフィンなどの現在の薬剤治療は、鎮静や潜在的依存性などの望ましくない副作用を有する。不安関連障害に対する適切な生物学的標的の選択では、恐怖を抱かせる生化学的機序を考慮するべきであるが、より重要なこととして、その持続性を解消する能力も考慮するべきである。Ｒｅｉｎｓｈｅｉｄら（５）による試験は、忌避記憶の固定の同時低減に加えて、急性抗不安様作用の誘導におけるＮＰＳの役割を特定し始めた。試験前、パブロフ恐怖条件付けに付したマウスにＮＰＳを投与した。

ＮＰＳ投与の予備試験では、恐怖反応（すくみ行動）が低減したが、ＮＰＳ投与の予備訓練では、恐怖反応に効果がなかった。このことから、ＮＰＳは、恐怖学習の阻害とは対照的に、恐怖発現の軽減に関与していることが示唆された。この試験から、ＮＰＳレセプターの活性化は、不安を軽減するうえで、二面的役割を有することが実証された。不安に対してＮＰＳが有する急性効果に加えて（高架式十字迷路、明暗ボックス、ガラス玉覆い隠し）、忌避記憶の消去を促進するというより重要な役割がここで規定された。このことから、小分子アゴニストを用いてＮＰＳＲを標的とすることにより、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの不安および不安関連障害を効果的に治療できる可能性を有しうることが実証された。

他の研究では、学習および記憶におけるＮＰＳの役割が解明された（Meisら(6)）。状況恐怖記憶想起と手掛かり恐怖記憶想起との選択的改変を明確化するために、ＮＰＳを扁桃体基底外側核（ＢＬＡ）に注入してすくみ行動のパーセントを評価した。訓練後、動物を嫌悪環境に配置した時、ＮＰＳ注入（０．１ｎＭ）が状況恐怖記憶を有意に低減した。ただし、来たるべきフットショックに先行して音を鳴らした時のパブロフの手掛り誘導恐怖記憶ではない。この低用量のＮＰＳでは抗不安活性は観察されなかったことから、増強された移動運動または抗不安行動は、状況すくみ事象の低減に関与しないことが示唆された。

状況恐怖記憶から長期記憶（ただし、手掛り誘導記憶ではない）への変換を阻止する能力は、記憶固定におけるＮＰＳ薬剤治療の特異的役割を示唆する。本明細書に提供される分子は、種々の恐怖症を含む状況誘導不安の治療に有用でありうる。

ＮＰＳＲアンタゴニスト分子
本明細書には、ＮＰＳレセプターの薬理学的特性解析のための小分子プローブとしておよびＮＰＳＲ変調病態に対する治療剤として有用なＮＰＳＲアンタゴニストが提供される。本明細書に規定されるアンタゴニスト分子は、ＮＰＳＲレセプターへのＮＰＳの結合により引き起こされるかまたはそれにより悪化する病態を軽減するために使用されうる。いくつかの実施形態では、本明細書に規定されるＮＰＳＲアンタゴニストは、２００ｎＭ未満のＫｅ結合活性を有する。特定の実施形態では、ＮＰＳＲアンタゴニストは、１００ｎＭ未満のＫｅ結合活性を有する。

本明細書に提供される構造は、すべての立体異性体、（＋）型および（−）型の異性体、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体のエナンチオマー、ならびに提供された分子のコンフォーマーを含むものとみなされる。いくつかの実施形態では、ニューロペプチドＳレセプターアンタゴニストは、構造（Ｉ）：

で示される化合物を含んで提供される。式中、点線は、飽和結合または不飽和結合を表し、ただし、すべての点線が不飽和結合を表すか、ｅとｆとの間の点線のみが不飽和結合であるか、またはどの点線も不飽和結合を表さないかのいずれかであり、Ｘ_１は、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｎ、またはＮ−Ｒ_３であり、かつＸ_２は、Ｘ_１がＮのときＣＨであり、Ｘ_２は、Ｘ１がＮ−Ｒ_３のときＣＨ_２であり、Ｘ_２は、Ｘ_１がＣＨのときＮであり、かつＸ_２は、Ｘ１がＣＨ_２のときＮ−Ｒ_３であり、ｍは、０または１であり、かつ波線は、シス配置またはトランス配置を有する炭素に結合された結合を示す。Ｙ_１は、ＯまたはＳであり、かつＹ_２は、Ｏ、Ｎ、またはＣＨ_２である。Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３に対する置換基は、以下に記載される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＮＰＳＲアンタゴニストは、構造式（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）からなる群から選択される。式（１）中、Ｘ_１は、ＣＨおよびＮの一方であり、かつＸ_２は、ＣＨおよびＮの他方である。式（２）、（３）、（４）、および（５）中、Ｘ_１は、ＣＨ_２およびＮ−Ｒ_３の一方であり、かつＸ_２は、ＣＨ_２およびＮ−Ｒ_３の他方である。

式中、Ｙ_１は、ＯまたはＳであり、かつＹ_２は、Ｏ、Ｎ、またはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、構造（ＩＩ）：

である。式中、ｐは、環Ｂが存在するとき０または２であり、かつｐは、環Ｂが存在しないとき２である。他の選択肢の表現では、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、次の構造の１つである（結合炭素はボールド体で示される）。

また、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、メチルアルコール、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、またはヘテロ環、置換アリール、チオフェン、またはフランでありうる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、３位および４位に独立してハロゲンを有するアリール、２位および３位に独立してアルコキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシルを有するアリール、４位にトリフルオロメチルを有するアリール、または以下の構造：

の１つである。式中、Ｙ_３は、環上の任意の位置に存在してもよく、かつ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、またはＣＦ_３を含む。

種々の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、以下の構造の１つである。

Ｒ^３は、以下の構造の１つである。

ただし、ｎ＝０〜３

式中、Ｒ_５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロ環、置換アリール、置換チオフェン、フラン、ピロール、天然アミノ酸側鎖、またはノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、２−アミノイソ酪酸、３−シクロペンチルアラニン、ノルバリン、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択される非天然アミノ酸側鎖であり、かつＲ_４は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロ環、置換アリール、置換チオフェン、フラン、ピロール、またはＨ、または

である。式中、Ｙ_４は、ＯまたはＳでありうる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３に対する置換基は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、

として表されうる。式中、Ｒ_６は、環上の任意の位置に存在してもよく、かつＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ハロゲン、

（ただし、ｎは０〜３である）

または以上で（３ａ）〜（３ｚ）と記された構造の１つである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６に対する置換基は、環上のオルト位またはパラ位に存在しうる。

本開示で用いられる場合、「アルキル基（alkyl group）」または「アルキル基（alkyl radical）」という用語は、それらのすべての構造異性体、たとえば、線状、分岐状、および環状のアルキル基および部分を包含する。特に明記されていないかぎり、本明細書に記載されるすべてのアルキル基は、すべての特定値および部分範囲、たとえば、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を含めて、１〜８個の炭素原子を有しうる。

アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、１個以上の二重結合または三重結合を有しうる。容易にわかるであろうが、アルケニル基またはアルキニル基がヘテロ原子に結合される場合、ヘテロ原子に直接に結合される炭素原子との二重結合や三重結合は、形成されない。

アリール基は、１個以上のＣ_１〜４アルキル基置換基を有していてもよい炭化水素アリール基、たとえば、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基である。

構造式（１）および（２）として参照される化合物は、図１に記載される一般的な反応シーケンスに従って合成されうる。３０超の適切なｐＫａを有する好適な塩基、たとえば、リチウムジイソプロピルアミドを用いてジエチルエーテル中で４−ジイソプロピルアミドピリジンを脱プロトン化すると、アニオンが得られ、次いで、これを適切に置換されたケトン、たとえば、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン１−オンと縮合させると、適切に置換された中間体、たとえば、３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピリジン−４−カルボキサミドが提供される。次いで、中間体を酸で処理すると環化が誘導されて、置換化合物、たとえば、３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチルフロ［３，４ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンが提供される。得られた［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−１および類似の化合物は、１０〜４０ｐｓｉの圧力下で等価量の酸、酸化白金などの金属、および水素で処理することにより還元可能であり、構造式（２）に見られる化合物が提供される。

特に、構造式（３）として参照される化合物は、ホウ化ニッケルを用いて適切に置換された４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンをさらに還元することにより得られ、Ｒ０６０３９−２１１を含めて構造式（３）で参照される化合物で示されるシス配置を与える。３，７位のシス配置から３，７位のトランス配置へのエピマー化は、非プロトン性またはプロトン性の溶媒中でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いることにより達成可能であり、Ｒ０６００３９−２１２を含めて構造式（４）および（５）で参照される化合物を提供する。ＢＯＰなどのカップリング試薬およびトリエチルアミンなどの非求核性塩基を用いて適切に置換されたカルボン酸と構造式（２）〜（５）（式中、Ｒ_３＝Ｈ）とを縮合すると、構造式（２ｂ）〜（３ｌ）によりあらわされる目標化合物が得られる。

Ｘ位にＮおよびＮ−Ｒ_３を有する構造式（１）〜（５）として参照される化合物は、合成で出発物質として４−ジイソプロピルアミドピリジンの代わりに３−ジイソプロピルアミドピリジンを利用する以外は構造式（１）〜（５）に関連して記載したのと同様に、合成可能である。他の反応条件はすべて、同様である。

化合物（２ａ）は、ＤＭＦおよびトリエチルアミン中、５０℃で２０時間にわたり、３−フェニル−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−２−チオプソイドウレアおよび塩化水銀で処理することにより、調製される。

本明細書に規定されるように、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンの代替的に置換された類似体は、酸化白金、水素、および１当量の強酸を用いて調製される。この還元は、完全に還元された類似体ではなくテトラヒドロ誘導体のみを与えるように最適化された。さらには、還元用のホウ化ニッケルおよびエピマー化用のアルコキシド塩基を用いて高収率の方法が提供される。この方法は、いくつかの実施形態では、代替的に置換された４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンおよび代替的に置換された（ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ３ａ，７ａ）−１−オキソ−３，３−二置換ヘキサヒドロフロ［３、４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドを調製すために使用される。

製剤および投与
本明細書に提供される化合物は、好適な酸を用いてアミンのプロトン化により薬学的に許容可能な塩の形態をとりうる。当業者に公知の好適な酸としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、およびギ酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書に提供される化合物およびその中間体の塩は、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性のアミノ酸との塩により例示されうる。金属塩の好適な例としては、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびバリウム塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

塩は、薬学的に許容可能なものでありうる。たとえば、化合物が酸性官能基を有する場合、無機塩、たとえば、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）など、アンモニウム塩などが挙げられうる。化合物が塩基性官能基を有する場合、無機酸、たとえば、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩、または有機酸、たとえば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられうる。

化合物が酸性官能基を有する場合、無機塩、たとえば、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）など、アンモニウム塩などが挙げられうる。化合物が塩基性官能基を有する場合、無機酸、たとえば、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩、または有機酸、たとえば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられうる。

本明細書に規定される化合物は、水和物または非水和物のいずれかでありうる。水和物は、０．５水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物などにより例示されうる。

必要であれば、本明細書に提供される化合物は、不斉合成、光学分割などのそれ自体公知の方法を用いることにより、所望のＲ−異性体またはＳ−異性体として取得可能である。

本明細書に提供する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で酵素、胃酸などのｉｎｖｉｖｏ反応により開示化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的酸化、還元、加水分解などにより開示化合物に変化する化合物、または胃酸による加水分解などにより本明細書に提供される化合物に変化する化合物を意味する。

本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、開示化合物のアミノ基のアシル化、アルキル化、またはリン酸化から生じる化合物［たとえば、開示化合物のアミノ基が、エイコサノイル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの形態である化合物］、開示化合物のヒドロキシ基のアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ素化から生じる化合物［たとえば、開示化合物のヒドロキシ基が、アセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマリル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどの形態である化合物］、開示化合物のカルボキシ基のエステル化またはアミド化から生じる化合物［たとえば、開示化合物のカルボキシ基が、エチルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、（５−メチル２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル、メチルアミドなどの形態である化合物］、またはそれらの類似物により例示されうる。これらの化合物は、当技術分野でそれ自体公知の方法により本明細書に提供される化合物から生成可能である。また、本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で本明細書に提供される化合物に変化する化合物でありうる。

本明細書に提供される化合物は、以上に述べた活性を有してＮＰＳレセプターに対して選択性があるＮＰＳアンタゴニストである。Ｋｅは、ＩＣ５０を達成するのに必要なモル濃度を表す。いくつかの実施形態では、Ｋｅは、５００ｎＭ以下である。ＮＰＳＲアンタゴニストがＮＰＳに対して選択性がある特定の実施形態では、ＮＰＳとＮＰＳＲとの結合を妨害する。

提供された有効量のＮＰＳＲアンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与すると、ＮＰＳレセプターに結合して、治療効果を生じうる。被験体は、ヒトまたは他の哺乳動物であってもよく、さらには鳥、爬虫動物、魚、または両生動物であってよい。

治療効果としては、ＮＰＳＲへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態を予防または治療することが挙げられうる。そのような疾患または病態としては、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。物質乱用としては、アヘン中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、およびエタノール中毒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

特定の実施形態では、本明細書に提供されるＮＰＳＲアンタゴニストは、限定されるものではないが、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害をはじめとする、ニューロペプチドＳレセプターへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態の少なくとも１つの予防剤および／または治療剤の製造に使用される。

本明細書に提供されるＮＰＳＲアンタゴニストは、さまざまな方法により投与されうる。したがって、経口経路により活性である製品は、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、舌下用および頬腔内用の錠剤、軟質ゼラチンカプセルで使用される溶液を含む軟質ゼラチンカプセル剤、水性または油性の懸濁剤、エマルション剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、錠剤、シロップ剤またはエリキシル剤などで投与されうる。非経口投与で活性な本明細書の化合物の製品は、デポ注射剤、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）および生分解性インプラントを含むインプラント剤、皮膚パッチ剤、スキンクリーム剤、エアロゾル剤、トローチ剤、ボーラス剤、坐剤、または筋肉内および静脈内注射剤により投与されうる。

組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製されうる。また、そのような組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有しうる。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤、たとえば、メイズデンプンまたはアルギン酸、結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、および滑沢剤、たとえば、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での破砕および吸着を遅延することにより、より長期間にわたり持続作用を提供すべく、公知の技術によりコーティングされていてもよい。たとえば、単独またはワックス併用のグリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を利用してもよい。

また、経口使用に供される製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として、提供されうる。

本明細書の化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム、および分散剤または湿潤剤、たとえば、天然に存在するホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖状脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールアンヒドリドから誘導される部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。また、水性懸濁剤は、１種または複数種の保存剤、たとえば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の風味剤、および１種または複数種の甘味剤、たとえば、スクロース、アスパルテーム、またはサッカリンを含有しうる。眼科製剤は、当技術分野で公知のように、浸透圧が調整されるであろう。

油性懸濁剤は、植物油、たとえば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより、製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば、ビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤は、嗜好性がよい経口製剤を提供するために添加された。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されうる。

水の添加により水性懸濁を調製するのに好適な本明細書の化合物の分散性粉末および顆粒は、分散剤、懸濁化剤、および／または湿潤剤ならびに１種または複数種の保存剤と混合して活性成分から製剤化されうる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、以上に開示されたものにより例示される。また、追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、風味剤、および着色剤も存在しうる。

また、本明細書の化合物の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態でありうる。油性相は、植物油、たとえば、オリーブ油もしくは落花生油、鉱油、たとえば、流動パラフィン、またはこれらの混合物でありうる。好適なエマルション剤としては、天然に存在するガム、たとえば、アカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、たとえば、大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトールアンヒドリドとから誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、エマルション剤は、甘味剤および風味剤を含有しうる。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化されうる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、風味剤、または着色剤を含有しうる。

本明細書の化合物の医薬組成物は、滅菌注射用製剤、たとえば、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤の形態でありうる。この懸濁剤は、以上に挙げた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤または懸濁剤、たとえば、１，３−ブタンジオールの溶液剤でありうる。利用しうる許容可能な媒体および溶媒に属するものとしては、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来方式で利用されうる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用されうる。それに加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用されうる。滅菌は、当業者に公知の従来の方法により、たとえば、無菌濾過または照射により行われうる。

水性製剤（すなわち、水中油型エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、および注射用製剤）は、最適安定性のｐＨを達成するように製剤化されうる。最適ｐＨの決定は、当業者に公知の従来の方法により行われうる。製剤のｐＨを維持するために、好適な緩衝液もまた使用されうる。

医薬組成物中の本明細書の化合物の含有率は、調製の形態に依存して異なりうるが、含有率は、全医薬組成物の約０．０１〜１００重量％、０．１〜５０重量％、および０．５〜２０重量％でありうる。

医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体の含有率は、調製の形態に依存して異なりうるが、含有率は、全中間範囲を含めて、全医薬組成物の約１〜９９．９９重量％でありうる。

また、本明細書の化合物の化合物は、薬剤の直腸投与に供される坐剤の形態で投与されうる。これらの組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性賦形剤と、を混合することにより調製することが可能であるので、直腸中で溶けて薬剤を放出するであろう。そのような材料の例は、ココアバターおよびポリエチレングリコールであるが、これらに限定されるものではない。

また、坐剤、吹送剤、粉末剤、およびエアロゾル製剤を含めて、それらは、鼻腔内、眼内、腟内、および直腸内経路により投与されうる。

好ましくは局所経路により投与される本明細書の化合物の製品は、アプリケータスティック剤、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、粉末剤、およびエアロゾル剤として投与されうる。

本明細書の化合物は、任意の温血哺乳動物、たとえば、ヒト、家庭用愛玩動物、および農場動物に投与されうる。家庭用愛玩動物としては、イヌ、ネコ、トリなどが挙げられる。農場動物としては、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが挙げられる。

単回用量製剤を製造するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、治療疾患、哺乳動物種、および特定の投与形態に依存して異なるであろう。

治療上有効量は、通常の実験により、および類似のステロイド化合物で同一の疾患状態を治療するために使用される量から類推して、決定されうる。たとえば、ステロイドの単位用量は、好ましくは０．１ミリグラム〜１グラムの活性成分を含有しうる。単位用量は、０．００１〜０．５グラムでありうる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、当業者には周知のとおり、利用される特定の化合物の活性、治療個体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事、投与時間および投与経路、排泄速度、すでに投与されてきた他の薬剤、ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度をはじめとするさまざまな因子に依存することは、理解されよう。

実施形態は、他の特定の形態で実施されうる。記載の実施形態は、あらゆる点で単に例示的なものであり、限定的なものとみなされるべきではない。したがって、本発明の範囲は、以上の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲内の均等物の意味および範囲に該当する変更はすべて、その範囲内に包含されるべきである。

本明細書に提供される化合物は、図１および２ならびに以下の実施例に概説される手順に従って作製されうる。

実施例
合成
実施例１：Ｒ０６０３９−４５５の全合成
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン−１−オン。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、反応混合物を加熱して１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、混合物中に６ＮＨ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）および氷（５００ｍＬ）を注加し、次いで、０℃で３０分間撹拌した。水性層をエチルアセテート（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜４０％ジエチルエーテル／ジクロロメタン１：１）により精製し、無色油として１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン−１−オンを得た（３．７２ｇ、４２％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 2.29 (dt, J=13.47, 6.64 Hz, 1 H), 2.81 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 7.06-7.19 (m, 2 H), 7.94-8.02 (m, 2 H); MS m/z 172 (ダイマー−OH)⁺⁺。

化合物１
３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチルフロ［３、４ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。−７８℃の無水ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中の４−ジイソプロピルアミドピリジン（３．２ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル（２３．２７ｍＬ）中のＬＤＡの１Ｍ溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン−１−オン（３．５ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で反応系を３０分間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。粗混合物を６ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）と共に１２時間撹拌で、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜４０％エチルアセテート）により精製し、灰白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチルフロ［３，４ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（２９６ｍｇ、７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-0.91 (m, 6 H), 1.54-1.66 (m, 1 H), 2.06 (dd, J=14.88, 6.97 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J=15.07, 5.27 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 2 H), 7.46-7.56 (m, 2 H), 7.77 (dd, J=5.09, 0.94 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=4.90 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H); MS m/z 286 (M+H)⁺。

化合物２
３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（２９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の１ＮＨＣｌを添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、濾過し、沈殿した塩酸塩を高真空中に１時間乾燥させた。沈殿物をエタノール（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＰｔＯ_２（４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉで３０分間水素化した。混合物を珪藻土（真空中で濃縮濾液）のパッドに通して濾過した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液と共に撹拌し、次いで、２０分間濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）により精製し、３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（１６０ｍｇ、５３％。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83-0.98 (m, 6 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.65 (ddd, J=13.37, 6.59, 5.27 Hz, 1 H), 1.72-1.81 (m, 1 H), 2.15-2.38 (m, 3 H), 2.84-3.05 (m, 2 H), 3.34-3.50 (m, 1 H), 3.58-3.73 (m, 1 H), 7.00-7.12 (m, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H); MS m/z 290 (M+H)⁺, 288 (M−H)⁻。

Ｒ０６０３９−４５５
３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用し３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸（１７４ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（６４ｍｇ、２７％）。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）および半分取ＨＰＬＣにより精製した。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-0.99 (m, 6 H), 1.56-1.71 (m, 7 H), 1.78 (dd, J=14.51, 7.35 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J=14.69, 4.90 Hz, 1 H), 2.37-2.59 (m, 6 H), 2.62-2.83 (m, 5 H), 3.41 (dt, J=13.37, 6.50 Hz, 1 H), 3.66-3.79 (m, 1 H), 3.96 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.01-7.15 (m, 2 H), 7.28-7.38 (m, 2 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, クロロホルム-d) δ ppm −113.6; MS m/z 429 (M+H)⁺; HPLC >96.8% (AUC), t_R = 26.24分(30分で5〜66 % CH₃CN)。

実施例２

Ｒ０６０３９−２７５
Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温に加温し、濃縮乾固させた。残渣を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に再溶解させ、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）（３−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−オン（３Ｈ）、スキーム１に関連して記載した方法に従って調製した）の溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜３０％エチルアセテート）により精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）メチル）フェニルカルバメートを得た（６８ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78-0.97 (m, 6 H), 1.50-1.55 (m, 9 H), 1.55-1.69 (m, 1 H), 1.77 (dd, J=14.51, 7.35 Hz, 1 H), 2.22-2.42 (m, 3 H), 3.12-3.46 (m, 1 H), 3.50-3.63 (m, 1 H), 3.88 (d, J=18.84 Hz, 1 H), 3.89-3.90 (m, 1 H), 4.25-4.36 (m, 2 H), 4.44 (d, J=18.84 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=5.65 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=7.54, 1.13 Hz, 1 H), 7.14-7.26 (m, 2 H), 7.26-7.42 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 8.46-8.57 (m, 1 H); MS m/z 542 (M+Na)⁺, 518 (M−H)⁻。

実施例３

Ｒ０６０３９−４０９
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４０９に関連して記載した手順を利用して３−（ピペリジン−１−イル）塩化プロパノイル（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３４ｍｇ、７１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74-0.91 (m, 6 H), 1.30-1.55 (m, 8 H), 1.80-1.97 (m, 1 H), 2.16-2.41 (m, 10 H), 2.57 (t, J=6.59 Hz, 1 H), 2.78-3.13 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 3.80-3.99 (m, 1 H), 4.23 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.37-4.57 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.20 (dd, J=4.90, 2.26 Hz, 1 H), 7.28-7.54 (m, 6 H), 7.68 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); MS m/z 559 (M+H)⁺, 558 (M−H)⁻。

実施例４

Ｒ０６０３９−４１０
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４０９に関連して記載した手順を利用して３−（ピペリジン−１−イル）塩化プロパノイル（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３４ｍｇ、７１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74-0.91 (m, 6 H), 1.30-1.55 (m, 8 H), 1.80-1.97 (m, 1 H), 2.16-2.41 (m, 10 H), 2.57 (t, J=6.59 Hz, 1 H), 2.78-3.13 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 3.80-3.99 (m, 1 H), 4.23 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.37-4.57 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.20 (dd, J=4.90, 2.26 Hz, 1 H), 7.28-7.54 (m, 6 H), 7.68 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); MS m/z 559 (M+H)⁺, 558 (M−H)⁻。

実施例５

Ｒ０６０３９−４１２
Ｎ−（−ベンズアミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４０９に関連して記載した手順を利用して塩化ベンゾイル（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−ベンズアミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（２４ｍｇ、３９％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-0.96 (m, 6 H), 1.57-1.72 (m, 1 H), 1.72-1.86 (m, 1 H), 1.72-1.87 (m, 1 H), 2.21-2.48 (m, 2 H), 3.20-3.36 (m, 1 H), 3.50 (m, J=13.60 Hz, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.88 (d, J=18.84 Hz, 1 H), 4.28-4.46 (m, 2 H), 5.16-5.28 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=7.35, 1.32 Hz, 1 H), 7.27-7.44 (m, 7 H), 7.45-7.65 (m, 3 H), 7.90-8.00 (m, 1 H), 8.05-8.16 (m, 2 H), 10.28 (s, 1 H); MS m/z 524 (M+H)⁺, 546 (M+23)⁺, 522 (M−H)⁻。

実施例６

Ｒ０６０３９−４１３
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（２−（２−フェニルアセトアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−イソブチル−１−オキソ３−フェニル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン５−カルボキサミド）メチル）フェニルカルバメート（６２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、濃縮乾固し、粗Ｎ−（２−アミノベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド、４および６を得た。残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フェニル酢酸（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜１００％エチルアセテート）により精製し、無色油とし３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（２−（２−フェニルアセトアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドを得た（６６ｍｇ、９３％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-0.98 (m, 6 H), 1.65 (dd, J=11.87, 6.59 Hz, 1 H), 1.73-1.84 (m, 1 H), 2.24-2.47 (m, 4 H), 3.30 (dt, J=13.19, 6.22 Hz, 1 H), 3.52 (dt, J=13.56, 5.09 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.91 (d, J=18.84 Hz, 1 H), 4.21-4.48 (m, 2 H), 5.22 (br. s., 1 H), 6.97-7.09 (m, 1 H), 6.99-7.10 (m, 1 H), 7.18 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.23-7.47 (m, 9 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 9.65 (br. s., 1 H); MS m/z 538 (M+H)⁺, 560 (M+23)⁺,536 (M−H)⁻。

実施例７

Ｒ０６０３９−４１４
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（４−フェニルブタンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４１３に関連して記載した手順を利用し４−フェニルブタン酸（３２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（４−フェニルブタンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３９ｍｇ、７２％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83-0.96 (m, 6 H), 1.56-1.70 (m, 1 H), 1.71-1.85 (m, 1 H), 1.99-2.15 (m, 2 H), 2.23-2.41 (m, 3 H), 2.43-2.53 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 3.22-3.33 (m, 1 H), 3.51 (dt, J=13.56, 5.27 Hz, 1 H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 4.27-4.44 (m, 3 H), 5.23 (d, J=4.90 Hz, 1 H), 7.01-7.11 (m, 1 H), 7.13-7.41 (m, 12 H), 8.05 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H); MS m/z 566 (M+H)⁺, 566 (M+23)⁺, 564 (M−H)⁺。

実施例８

Ｒ０６０３９−４１７
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４１３に関連して記載した手順を利用して３−フェニルプロピオン酸（２９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３４ｍｇ、７１％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-0.97 (m, 6 H), 1.59-1.70 (m, 1 H), 1.75 (d, J=14.32 Hz, 1 H), 2.21-2.48 (m, 2 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 2 H), 3.21-3.33 (m, 1 H), 3.49 (d, J=13.56 Hz, 2 H), 3.89 (s, 1 H), 4.20-4.44 (m, 3 H), 5.02-5.13 (m, 1 H), 7.06 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 7.14-7.39 (m, 12 H), 8.05 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H); MS m/z 553 (M+H)⁺, 575 (M+23)⁺, 551 (M−H)⁻。

実施例９

Ｒ０６０３９−４１８
（Ｅ）−Ｎ−（２−桂皮アミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４１３に関連して記載した手順を利用してｔｒａｎｓ−フェニルプロペン酸（２１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−Ｎ−（２−桂皮アミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（３１ｍｇ、７９％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78-0.97 (m, 6 H), 1.59-1.69 (m, 1 H), 1.69-1.84 (m, 1 H), 2.25 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 1 H), 2.31-2.50 (m, 2 H), 3.24-3.39 (m, 1 H), 3.54 (dt, J=13.56, 5.09 Hz, 2 H), 3.92 (dt, J=18.84, 2.64 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J=6.40, 1.88 Hz, 2 H), 5.16 (br. s., 1 H), 6.86 (d, J=15.45 Hz, 1 H), 7.02-7.12 (m, 1 H), 7.16-7.50 (m, 10 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.76 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 10.05 (br. s., 1 H); MS m/z 551 (M+H)⁺, 573 (M+23)⁺, 549 (M−H)⁻。

実施例１０

Ｒ０６０３９−４１９
Ｎ−（２−ヘキサンアミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−４１３に関連して記載した手順を利用してヘキサン酸（１７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−ヘキサンアミドベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドに変換した（２８ｍｇ、７６％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-0.98 (m, 9 H), 1.33-1.43 (m, 4 H), 1.61-1.85 (m, 4 H), 2.26-2.46 (m, 5 H), 3.22-3.39 (m, 1 H), 3.46-3.61 (m, 1 H), 3.82-3.96 (m, 1 H), 4.28-4.48 (m, 3 H), 5.16 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=7.16 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=7.54, 1.51 Hz, 1 H), 7.24-7.46 (m, 6 H), 8.07 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 9.58 (br. s., 1 H); MS m/z 519 (M+H)⁺, 540 (M+23)⁺, 517 (M−H)⁻。

実施例１１

Ｒ０６０３９−４１１
３−イソブチル−３−フェニル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−２７５に関連して記載した手順を利用して１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（１３０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（２７ｍｇ、８％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-0.99 (m, 6 H), 1.66 (dd, J=6.78, 4.90 Hz, 1 H), 1.75-1.86 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=14.69, 4.90 Hz, 1 H), 2.47 (td, J=4.99, 2.45 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.29 (dd, J=6.78, 4.90 Hz, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 3.51 (t, J=5.84 Hz, 1 H), 3.77-3.90 (m, 1 H), 4.12-4.23 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 7.07 (dd, J=5.27, 3.77 Hz, 1 H), 7.12-7.22 (m, 3 H), 7.28-7.44 (m, 5 H); MS m/z 431 (M+H)⁺, 453 (M+23)⁺, 429 (M−H)⁻。

実施例１２

Ｒ０６０３９−４１６
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ＴＨＦ中（５ｍＬ）の２−（２−ニトロフェニル）酢酸（７９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ試薬（１４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜１００％エチルアセテート）により精製し、白色固体として３−イソブチル５−（２−（２−ニトロフェニル）アセチル）−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（５７ｍｇ、６０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-1.01 (m, 6 H), 1.54-1.73 (m, 1 H), 1.74-1.87 (m, 1 H), 2.20-2.36 (m, 1 H), 2.37-2.63 (m, 2 H), 3.42-3.58 (m, 1 H), 3.76-3.92 (m, 1 H), 3.93-4.14 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.75 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.19-7.42 (m, 6 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.64 (m, 1 H), 8.04-8.16 (m, 1 H); MS m/z 435 (M+H)⁺, 457 (M+23)⁺, 433(M−H)⁻。

実施例１３

Ｒ０６０３９−４２１
３−イソブチル５−（２−（２−ニトロフェニル）アセチル）−３フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。ＴＨＦ中（５ｍＬ）の２−（２−ニトロフェニル）酢酸（７９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−１（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ試薬（１４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜１００％エチルアセテート）により精製し白色固体として３−イソブチル５−（２−（２−ニトロフェニル）アセチル）−３フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（５７ｍｇ、６０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-1.01 (m, 6 H), 1.54-1.73 (m, 1 H), 1.74-1.87 (m, 1 H), 2.20-2.36 (m, 1 H), 2.37-2.63 (m, 2 H), 3.42-3.58 (m, 1 H), 3.76-3.92 (m, 1 H), 3.93-4.14 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.75 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.19-7.42 (m, 6 H), 7.42-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.64 (m, 1 H), 8.04-8.16 (m, 1 H); MS m/z 435 (M+H)⁺, 457 (M+23)⁺, 433(M−H)⁻。

実施例１４

Ｒ０６０３９−４２２
（Ｅ）３−イソブチル−５−（３−（２−ニトロフェニル）アクリロイル）−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用してＥ−３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸（８４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−イソブチル−５−（３−（２−ニトロフェニル）アクリロイル）−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（９０ｍｇ、９２％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82-0.89 (m, 3 H), 0.92-1.00 (m, 3 H), 1.54-1.77 (m, 1 H), 1.79-1.90 (m, 1 H), 2.35 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 1 H), 2.49 (br. s., 2 H), 3.45-3.64 (m, 1 H), 3.83-3.99 (m, 1 H), 4.02-4.19 (m, 1 H), 4.81 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=15.45 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H), 7.49-7.71 (m, 3 H), 7.97 (d, J=15.45 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.91 Hz, 1 H); MS m/z 447 (M+H)⁺, 469 (M+23)⁺, 445 (M−H)⁻。

実施例１５

Ｒ０６０３９−４２３
５−（３−（２−アミノフェニル）プロパノイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。エタノール／エチルアセテート／（３：１、２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−イソブチル５−（３−（２−ニトロフェニル）アクリロイル）−の溶液に３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。Ｈ_２（ｇ）雰囲気下、室温で反応混合物を１時間激しく撹拌した。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜５０％エチルアセテート）により精製し、５−（３−（２−アミノフェニル）プロパノイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−オン（３Ｈ）−１を得た（５４ｍｇ、６４％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82-0.98 (m, 6 H), 1.59-1.71 (m, 1 H), 1.73-1.87 (m, 1 H), 2.18-2.37 (m, 2 H), 2.72 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.87 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 3.22-3.33 (m, 1 H), 3.46-3.66 (m, 2 H), 3.77-3.89 (m, 2 H), 3.92-4.04 (m, 1 H), 4.60-4.74 (m, 1 H), 6.59-6.64 (m, 2 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 7.28-7.44 (m, 5 H); MS m/z 419 (M+H)⁺。

実施例１６

Ｒ０６０３９−４２４
５−（２−（２−アミノフェニル）アセチル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２３に関連して記載した手順を利用して３−イソブチル−５−（２−（２−ニトロフェニル）アセチル）−３フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを５−（２−（２−アミノフェニル）アセチル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（４０ｍｇ、７５％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-0.96 (m, 6 H), 1.58-1.70 (m, 1 H), 1.72-1.85 (m, 1 H), 2.14-2.40 (m, 2 H), 3.43 (ddd, J=13.56, 7.91, 5.27 Hz, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.80-4.02 (m, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 4.32 (br. s., 2 H), 4.73 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 6.64-6.75 (m, 2 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 7.29-7.45 (m, 5 H); MS m/z 405 (M+H)⁺, 427 (M+23)⁺, 403 (M−H)⁻。

実施例１７

Ｒ０６０３９−４２７
５−（２−ナフトイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に２−ナフトイルクロリド（３５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。粗混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜３０％エチルアセテート）により精製し、白色固体として５−（２−ナフトイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（６８ｍｇ、８７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77-1.08 (m, 6 H), 1.63-1.78 (m, 1 H), 1.79-1.95 (m, 1 H), 2.28-2.59 (m, 3 H), 3.28-3.60 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 1 H), 4.09-4.27 (m, 1 H), 4.85 (br. s., 1 H), 7.29-7.51 (m, 6 H), 7.52-7.62 (m, 2 H), 7.77-7.98 (m, 4 H); MS m/z 426 (M+H)⁺, 449 (M+23)⁺, 424 (M−H)⁻。

実施例１８

Ｒ０６０３９−４２８
３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−フェニルプロピオロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して３−フェニルプロピオル酸（５４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−フェニルプロピオロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（３０ｍｇ、４１％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84-0.99 (m, 6 H), 1.60-1.75 (m, 1 H), 1.77-1.93 (m, 1 H), 2.27-2.38 (m, 1 H), 2.42-2.56 (m, 2 H), 3.68 (ddd, J=13.37, 7.72, 5.27 Hz, 1 H), 3.98-4.09 (m, 1 H), 4.16-4.26 (m, 1 H), 4.72-4.84 (m, 1 H), 7.29-7.50 (m, 9 H), 7.52-7.62 (m, 1 H); MS m/z 400 (M+H)⁺, 422 (M+23)⁺, 398 (M−H)⁻。

実施例１９

Ｒ０６０３９−４２９
５−シンナモイル−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用してケイ皮酸（５５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を５−シンナモイル−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-0.99 (m, 6 H), 1.56-1.74 (m, 1 H),1.84 (dd, J=14.69, 7.16 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 1 H), 2.48 (d, J=1.88 Hz, 2 H), 3.51 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.93 (dt, J=9.04, 4.52 Hz, 1 H), 4.01-4.12 (m, 1 H), 4.85 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=15.45 Hz, 1 H), 7.28-7.45 (m, 8 H), 7.47-7.60 (m, 2 H), 7.69 (d, J=15.45 Hz, 1 H); MS m/z 402 (M+H)⁺, 424 (M+23)⁺, 400 (M−H)⁻。

実施例２０

Ｒ０６０３９−４３２
３−イソブチル−３−フェニル−^５−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌの溶液にＢＯＰ試薬（１４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中２０％ピペリジンに再溶解し、室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜１００％エチルアセテート）により精製し、白色固体の形態でジアステレオ異性体の混合物として３−イソブチル−３−フェニル−５−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（５４ｍｇ、６８％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-1.01 (m, 6 H), 1.59-1.74 (m, 1 H), 1.75-1.88 (m, 1 H), 2.26-2.52 (m, 3 H), 2.71-2.85 (m, 1 H), 2.87-3.10 (m, 1 H), 3.37-3.72 (m, 2 H), 3.76-3.99 (m, 2 H), 4.00-4.15 (m, 3 H), 4.62-4.86 (m, 1 H), 7.01-7.22 (m, 4 H), 7.28-7.45 (m, 5 H); MS m/z 431 (M+H)⁺, 429 (M−H)⁻。

実施例２１

Ｒ０６０３９−４３３
５−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ試薬（１４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜３０％エチルアセテート）により精製した。精製画分をジクロロメタン（５ｍＬ）中に再溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）と共に室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、白色固体の形態でジアステレオ異性体の混合物として５−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（５５ｍｇ、６７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-1.01 (m, 6 H), 1.58-1.88 (m, 2 H), 2.25-2.54 (m, 5 H), 2.65-2.97 (m, 2 H), 3.52 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 3.75-3.95 (m, 2 H), 3.98-4.11 (m, 3 H), 4.56-4.86 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.59-6.73 (m, 1 H), 6.95 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 7.28-7.45 (m, 5 H); MS m/z 447 (M+H)⁺。

実施例２２

Ｒ０６０３９−４３４
３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して３−（ピペリジニル）プロパン酸（５８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（３５ｍｇ、４６％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82-1.00 (m, 6 H), 1.44 (m, J=5.30 Hz, 1 H), 1.53-1.72 (m, 6 H), 1.79 (dd, J=14.51, 7.35 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 1 H), 2.37-2.52 (m, 6 H), 2.55-2.70 (m, 4 H), 3.30-3.44 (m, 1 H), 3.73 (dt, J=13.94, 4.90 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.29-7.47 (m, 5 H); MS m/z 411 (M+H)⁺, 409 (M−H)⁻。

実施例２３

Ｒ０６０３９−４４８
３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸１（５３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（１０ｍｇ、１５％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-1.00 (m, 6 H), 1.59-1.73 (m, 1 H), 1.74-1.88 (m, 4 H), 2.31 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 2 H), 2.42 (d, J=1.88 Hz, 2 H), 2.47-2.59 (m, 4 H), 2.59-2.70 (m, 2 H), 2.70-2.89 (m, 2 H), 3.37 (dt, J=13.37, 6.50 Hz, 1 H), 3.73 (dt, J=13.85, 4.94 Hz, 1 H), 3.89-4.05 (m, 1 H), 4.72 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.28-7.47 (m, 5 H); MS m/z 397 (M+H)⁺, 395 (M−H)⁻。

実施例２４

Ｒ０６０３９−４７８
３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ジアゼパン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して３−（ジアゼパン−１−イル）プロパン酸１（５３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル−５−（３−（ジアゼパン−１−イル）プロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−１に変換した（４０ｍｇ、５２％）。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）および半分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として特性解析した。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-0.89 (m, 3 H), 0.94 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.56-2.05 (m, 11 H), 2.10-2.51 (m, 2 H), 3.01 (d, J=4.90 Hz, 4 H), 3.27-3.76 (m, 5 H), 4.01 (d, J=19.59 Hz, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 7.30-7.49 (m, 5 H), 11.33-11.59 (m, 1 H); MS m/z 425 (M+H)⁺。

実施例２５

Ｒ０６０３９−４４０
（Ｅ）−５−（３−（２−アミノフェニル）アクリロイル）− ３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。（Ｅ）−３−イソブチル５−（３−（２−ニトロフェニル）アクリロイル）−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）水和物（８３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１５ｍＬ）中で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、エチルアセテート（２０ｍＬ）中に再溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０〜５％のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム８０：１８：２）により精製し、白色固体として（Ｅ）−５−（３−（２−アミノフェニル）アクリロイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83-1.01 (m, 6 H), 1.62-1.75 (m, 1 H), 1.84 (dd, J=14.69, 7.16 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=14.69, 4.52 Hz, 1 H), 2.43-2.55 (m, 2 H), 3.51 (m, J=5.70 Hz, 1 H), 3.82-4.00 (m, 3 H), 4.09 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 4.84 (d, J=19.21 Hz, 1 H), 6.66-6.86 (m, 3 H), 7.18 (t, J=7.54 Hz, 1 H), 7.29-7.48 (m, 6 H), 7.83 (d, J=15.07 Hz, 1 H); MS m/z 417 (M+H)⁺, 439 (M+23)⁺, 415 (M−H)⁻。

実施例２６

Ｒ０６０３９−４４１
５−シンナモイル−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−１（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒド（４９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１７ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜２０％エチルアセテート）により精製し、白色固体として５−シンナモイル−３−イソブチル３−フェニル−_４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを得た（４５ｍｇ、６３％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73-1.05 (m, 6 H), 1.54-1.84 (m, 2 H), ².20-2.48 (m, 3 H), 2.52-2.66 (m, 1 H), 2.73-2.89 (m, 1 H), 2.99-3.14 (m, 1 H), 3.19-3.37 (m, 2 H), 3.43 (d, J=17.71 Hz, 1 H), 6.23 (dt, J=15.82, 6.59 Hz, 1 H), 6.44-6.57 (m, 1 H), 7.20-7.46 (m, 10 H); MS m/z 388 (M+H)⁺, 410 (M+23)⁺, 386 (M−H)⁻。

実施例２７

Ｒ０６０３９−４４４
５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）− ３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（２６ｍｇ、３５％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79-1.02 (m, 6 H), 1.62-1.77 (m, 1 H), 1.85 (dd, J=14.51, 7.35 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=14.69, 4.52 Hz, 1 H), 2.46-2.71 (m, 2 H), 3.73-3.89 (m, 1 H), 4.19-4.43 (m, 2 H), 4.82 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 6.76 (br. s., 1 H), 7.10-7.22 (m, 1 H), 7.27-7.48 (m, 7 H), 7.68 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 9.10 (br. s., 1 H); MS m/z 415 (M+H)⁺, 437 (M+23)⁺, 413 (M−H)⁻。

実施例２８

Ｒ０６０３９−４４５
５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４３２に関連して記載した手順を利用して（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜１０％クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム８０：１８：２）により精製し、白色固体として単離した（３８ｍｇ、４７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77-1.01 (m, 6 H), 1.59-1.87 (m, 2 H), 1.89-2.23 (m, 1 H), 2.30 (dd, J=14.51, 4.71 Hz, 1 H), 2.68-3.05 (m, 4 H), 3.15-3.63 (m, 3 H), 3.83-4.00 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=19.59, 6.40 Hz, 1 H), 6.93-7.46 (m, 10 H); MS m/z 419 (M+H)⁺, 441 (M+23)⁺, 417 (M−H)⁻。

実施例２９

Ｒ０６０３９−４４６
５−ベンゾイル−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２７に関連して記載した手順を利用して塩化ベンゾイル（３５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を５−ベンゾイル−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（３８ｍｇ、５５％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.78-1.06 (m, 6 H), 1.62-1.96 (m, 2 H)^, 2.27-2.59 (m, 3 H), 3.20-3.45 (m, 1 H), 3.54-3.81 (m, 1 H), 4.10 (d, J=19.97 Hz, 1 H), 4.67-4.97 (m, 1 H), 7.30-7.56 (m, 10 H); MS m/z 376 (M+H)⁺, 398 (M+23)⁺, 374 (M−H)⁻。

実施例３０

Ｒ０６０３９−４４７
３−イソブチル−３−フェニル−５−（（Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４３３に関連して記載した手順を利用して（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を３−イソブチル−３−フェニル５−（（Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（１５ｍｇ、１９％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81-1.03 (m, 6 H), 1.58-1.74 (m, 1 H), 1.80 (dd, J=14.69, 7.16 Hz, 1 H), 1.93-2.18 (m, 1 H), 2.26-2.64 (m, 3 H), 2.71-2.85 (m, 1 H), 2.98 (dd, J=16.58, 11.30 Hz, 1 H), 3.36-3.76 (m, 1 H), 3.78-4.07 (m, 3 H), 4.08-4.17 (m, 2 H), 4.79 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 6.99-7.23 (m, 4 H), 7.29-7.46 (m, 5 H); MS m/z 431 (M+H)⁺, 429 (M−H)⁻。

実施例３１

Ｒ０６０３９−４４９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（３−イソブチル−１−オキソ３−フェニル−６，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン２−イル）ベンズアミド。Ｒ０６０３９−４２７に関連して記載した手順を利用して塩化ベンゾイル（６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に変換し、Ｎ−（（２Ｓ）−１−（３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−６，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン２−イル）ベンズアミドを得た。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ_２、ヘキサン中０〜１００％ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製し、無色油として単離した（１３ｍｇ、６９％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.76-0.95 (m, 6 H), 1.46-1.92 (m, 4 H), 2.06-2.39 (m, 2 H), 2.99-3.37 (m, 2 ^H), 3.40-3.62 (m, 1 H), 3.82-4.07 (m, 1 H), 4.60 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 5.15-5.30 (m, 1 H), 5.31-5.50 (m, 1 H), 6.94-7.57 (m, 13 H), 7.70-7.85 (m, 2 H); MS m/z 523 (M+H)⁺, 521 (M−H)⁻。

実施例３２

Ｒ０６０３９−４５０およびＲ０６０３９−４５１
５−（インドリン−２−カルボニル）−３−イソブチル^−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（ジアステレオ異性体の混合物）。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用してインドリン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を５−（インドリン−２−カルボニル）−３−イソブチル−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）により精製し、ジアステレオマーの混合物として単離した。ジアステレオマーＡ（上側ＴＬＣスポット）、無色油（２８ｍｇ、３６９％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.76-1.05 (m, 6 H), 1.60-1.87 (m, 2 H), 2.23-2.60 (m, 3 H), 3.09 (dd, J=15.64, 5.09 Hz, 1 H), 3.44-3.61 (m, 2 H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 4.04 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 4.24-4.46 (m, 1 H), 4.49-4.77 (m, 2 H), 6.67-6.86 (m, 2 H), 6.97-7.14 (m, 2 H), 7.28-7.47 (m, 5 H); MS m/z 417 (M+H)⁺, 439 (M+23)⁺, 415 (M−H)⁻。ジアステレオマーＢ（下側ＴＬＣスポット）、無色油（２８ｍｇ、３６％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-1.01 (m, 6 H), 1.48-1.85 (m, 2 H), 2.25-2.56 (m, 2 H), 3.15 (dd, J=15.64, 5.46 Hz, 1 H), 3.31-3.62 (m, 2 H), 3.74-3.87 (m, 1 H), 3.94-4.20 (m, 2 H), 4.35-4.46 (m, 1 H), 4.55-4.77 (m, 2 H), 6.70-6.83 (m, 2 H), 7.07 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 7.29-7.49 (m, 5 H); MS m/z 417 (M+H)⁺, 439 (M+23)⁺, 415 (M−H)⁻。

実施例３３

Ｒ０６０３９−４５２
ｔｒａｎｓ−３−イソブチル−３−フェニル−５−（２つのフェニルシクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用してｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルカルボン酸（６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−３−イソブチル−３−フェニル−５−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（２９．３ｍｇ、３８％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83-0.99 (m, 6 H), 1.28-1.38 (m, 2 H), 1.59-1.74 (m, 2 H), 1.80 (dd, J=14.51, 7.35 Hz, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.25-2.56 (m, 3 H), 3.37-3.59 (m, 1 H), 3.80-4.04 (m, 1 H), 3.88-3.89 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=19.59, 14.69 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 7.17-7.43 (m, 8 H); MS m/z 417 (M+H)⁺, 439 (M+23)⁺, 415 (M−H)⁻。

実施例３４

Ｒ０６０３９−４５３
ｃｉｓ−３−イソブチル−３−フェニル−５−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用してｃｉｓ−２−フェニルシクロプロピルカルボン酸（６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−３−イソブチル−３−フェニル−５−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（２５ｍｇ、３３％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77-0.93 (m, 6 H), 1.18-1.38 (m, 2 H), 1.48-1.80 (m, 3 H), 1.88 (dt, J=12.62, 6.12 Hz, 1 H), 2.11-2.30 (m, 2 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.07 (ddd, J=13.85, 9.51, 4.14 Hz, 1 H), 3.43-3.55 (m, 1 H), 4.00-4.14 (m, 1 H), 4.70 (d, J=19.59 Hz, 1 H), 7.03-7.43 (m, 10 H); MS m/z 417 (M+H)⁺, 439 (M+23)⁺, 415 (M−H)⁻。

実施例３５

Ｒ０６０３９−４５４
５−（１−ナフトイル）−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン。Ｒ０６０３９−４２１に関連して記載した手順を利用して１−ナフトエ酸（６３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を５−（１−ナフトイル）−３−イソブチル３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンに変換した（１５．６ｍｇ、２０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80-1.07 (m, 6 H), 1.65-1.82 (m, 1 H), 1.84-2.01 (m, 1 H), 2.23 (br. s., 1 H), 2.36-2.53 (m, 1 H), 3.04-3.30 (m, 1 H), 3.43 (td, J=8.95, 4.33 Hz, 1 H), 3.63-4.12 (m, 1 H), 4.25 (t, J=19.78 Hz, 1 H), 4.96-5.27 (m, 1 H), 7.31-7.59 (m, 8 H), 7.62-7.79 (m, 1 H), 7.81-7.98 (m, 3 H); MS m/z 426 (M+H)⁺, 448 (M+23)⁺, 424 (M−H)⁻。

実施例３６

Ｒ０６０３９−２３７
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニルＮ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボチオアミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−フェニル−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（イソチオシアナトエチル）ピペリジン（４５．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（５２ｍｇ、６４．０％）。¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 0.87 (t, J = 6.0, 3H), 0.96 (t, d = 6.0, 3H), 1.40-1.63 (m, 6H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.30-2.60 (m, 10H), 2.58-2.70 (m, 3H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.26 (d, J = 18.0, 1H), 5.17 (d, J = 18.0, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H)。

実施例３７

Ｒ０６０３９−２４４
Ｎ−ベンジル−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（４３ｍｇ、６１．６％）。¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 1.84 (s, 3H), 2.38 (br s, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.79 (d, J = 18.0, 1H), 4.37-4.30 (m, 3H), 4.94 (t, J = 6.0, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.87-6.94 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 11H)。

実施例３８

Ｒ０６０３９−２４３
Ｎ−ベンジル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（４８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を与えた（６８ｍｇ、５８．８％）。¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 1.82 (s, 3H), 2.39 (br s, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.94 (d, J = 18.0, 1H), 4.25-4.40 (m, 3H), 4.97 (t, J = 6.0, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 7.15-7.38 (m, 7H)。

実施例３９

Ｒ０６０３９−２４２
Ｎ−ベンジル−３−（３−クロロフェニル）−３−イソブチル−１−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）−３イソブチル−４，５，６，７−［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびベンジルテトラヒドロフロイソシアネート（４２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（１０５ｍｇ、１００％）。¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 0.85 (d, J = 6.0, 3H), 0.93 (d, J = 6.0, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 3H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.89 (d, J = 18.0, 1H), 4.39 (d, J = 3.0, 2H), 4.48 (d, J = 18.0, 1H), 5.22 (t, J = 6.0, 1H), 7.14-7.38 (m, 9H)。

実施例４０

Ｒ０６０３９−２４６
３−イソブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキシミドアミド。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−フェニル−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１、３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−２−チオプソイドウレア（３４６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（２８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０ｈ攪拌した。反応を室温に冷却し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を濾液に添加し、混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、粗生成物を得た。さらなる精製を行うことなく、材料を次の工程で使用した。

以上の化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応を１５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をエチルアセテート／石油エーテル中で再結晶し、ジ−ＴＦＡ塩として最終生成物を得た（両方工程にわたり４．６ｍｇ、１．３％）。¹H NMR (300 Hz, CD₃OD) δ 1.95-2.00 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H)。

実施例４１

Ｒ０６０３９−２２２
Ｎ−ベンジル−３−ブチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−フェニル−３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０１８ｇ、５０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.06-1.33 (m, 4 H), 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.14-2.43 (m, 3 H), 3.18-3.31 (m, 1 H), 3.36-3.51 (m, 1 H), 3.85 (dt, J=18.84, 2.64 Hz, 1 H), 4.26-4.39 (m, 3 H), 4.90 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 7.11-7.36 (m, 10 H)。

実施例４２

Ｒ０６０３９−２２５
Ｎ，３−ジベンジル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（．０２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−フェニル−３−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０３６ｇ、５０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.93-2.08 (m, 1 H), 2.11-2.23 (m, 1 H), 3.11-3.35 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 3.52-3.62 (m, 1 H), 3.97-4.08 (m, 1 H), 4.42 (dd, J=5.27, 2.64 Hz, 2 H), 4.59 (dt, J=19.12, 2.12 Hz, 1 H), 4.90 (t, J=5.46 Hz, 1 H), 7.15-7.47 (m, 15 H)。

実施例４３

Ｒ０６０３９−２２６
Ｎ−ベンジル−３−イソブチル−１−オキソ３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（．０２の９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−フェニル−３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０５１ｇ、６８％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 0.89-0.98 (m, 3 H), 1.65 (ddd, J=13.56, 6.78, 4.90 Hz, 1 H), 1.73-1.87 (m, 1 H), 2.24-2.40 (m, 3 H), 3.27 (ddd, J=13.56, 7.35, 5.09 Hz, 1 H), 3.54 (dt, J=13.66, 5.23 Hz, 1 H), 3.92 (dt, J=18.84, 2.64 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.49 (dt, J=19.12, 2.12 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=5.46 Hz, 1 H), 7.21-7.42 (m, 10 H)。

実施例４４

Ｒ０６０３９−２２１
Ｎ−ベンジル−１’−オキソ−１’，４’，６’，７’，１０，１１−ヘキサヒドロ−５’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−５’−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１’，４’，６’，７’，１０，１１−ヘキサヒドロ−５’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５，３−’フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０４８ｇ、７６％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.49 (tt, J=5.32, 2.59 Hz, 2 H), 3.05-3.19 (m, 4 H), 3.44 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 4.08-4.12 (m, 2 H), 4.34 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 4.85 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 7.12-7.34 (m, 13 H)。

実施例４５

Ｒ０６０３９−２３３
Ｎ−ベンジル−１’−オキソ−６，６’，７，７’，８，９−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−５，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−５」（４’Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の６’，７，７’，８，９−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−５，３’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０６８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０７１ｇ、７１％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62-1.77 (m, 1 H), 1.79-2.11 (m, 4 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 2 H), 2.78-2.92 (m, 1 H), 2.99-3.12 (m, 1 H), 3.53 (td, J=5.56, 2.07 Hz, 2 H), 4.18-4.32 (m, 1 H), 4.33-4.45 (m, 3 H), 5.14 (t, J=5.46 Hz, 1 H), 6.91-6.98 (m, 1 H), 7.07-7.38 (m, 8 H)。

実施例４６

Ｒ０６０３９−２４０
Ｎ−ベンジル３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０６９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニル３−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．１２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．１０１ｇ、５１％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.18-2.47 (m, 2 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.63 (dt, J=13.75, 4.99 Hz, 1 H), 3.94-4.07 (m, 3 H), 4.07-4.18 (m, 1 H), 4.35 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=18.84 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.15-7.25 (m, 4 H), 7.27-7.42 (m, 6 H)。

実施例４７

Ｒ０６０３９−２４１
（５−（ベンジルカルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メチルアセテート。Ｒ０６０３９−２４０（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮＥｔ３（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で３０分間攪拌し、濃縮乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％エチルアセテート）により精製し、（５−（ベンジルカルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）メチルアセテートを得た（０．０３１ｇ、５７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.00 (s, 3 H), 2.42 (tt, J=4.85, 2.68 Hz, 2 H), 3.33 (ddd, J=13.66, 6.50, 5.09 Hz, 1 H), 3.58-3.69 (m, 1 H), 4.01 (dt, J=18.84, 2.64 Hz, 1 H), 4.35-4.45 (m, 3 H), 4.50 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 4.94 (t, J=5.46 Hz, 1 H), 7.23-7.45 (m, 10 H)。

実施例４８

Ｒ０６０３９−２４５
Ｎ−ベンジル−３−ネオペンチル−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニル−３−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０４３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０４１ｇ、６３％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.87 (s, 9 H), 1.88 (d, J=14.88 Hz, 1 H), 2.28-2.43 (m, 2 H), 2.38 (d, J=14.88 Hz, 1 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.96 (dt, J=19.03, 2.50 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 4.88-4.99 (m, 1 H), 7.20-7.41 (m, 10 H)。

実施例４９

Ｒ０６０３９−２７０
Ｎ−ベンジル−３，３−ジイソブチル−１−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，３−ジイソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ））の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０４２ｇ、３６％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.75-0.93 (m, 12 H), 1.39-1.60 (m, 4 H), 1.77-1.92 (m, 2 H), 2.28-2.45 (m, 2 H), 3.36-3.55 (m, 2 H), 4.03-4.18 (m, 2 H), 4.34-4.48 (m, 2 H), 4.85-5.03 (m, 1 H), 7.17-7.39 (m, 5 H)。

実施例５０

Ｒ０６０３９−２８６
３−イソブチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。Ｒ０６０３９−２７５に関連して記載したのと類似した手順によりトリホスゲンおよびトリエチルアミンを用いて［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミンを３−シクロヘキシル−３−イソブチル−Ｎ−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−１−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド変換した。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82-0.90 (m, 3 H), 0.90-1.00 (m, 3 H), 1.58-1.73 (m, 1 H), 1.74-1.88 (m, 1 H), 2.25-2.46 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.49-2.67 (m, 4 H), 2.98 (t, J=4.90 Hz, 4 H), 3.23-3.38 (m, 1 H), 3.55 (dt, J=13.56, 5.09 Hz, 1 H), 3.93 (dt, J=19.21, 2.64 Hz, 1 H), 4.43-4.59 (m, 3 H), 6.05 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 7.02-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.43 (m, 7 H)。

実施例５１

Ｒ０６０３９−２０２
Ｎ−ベンジル−３−オキソ−１，１−ジフェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。３−ジイソプロピルアミドピリジンをベンゾフェノンにカップリングして中間体１，１−ジフェニルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを得たこと以外はＲ０６０３９−２２２と同様にして、標記化合物を合成した。１，１−ジフェニルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを同様にして３，３−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２）に還元し、１，１−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを得た。次いで、ベンジルイソシアネート（０．０２３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０３８ｇ、５０％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.66-3.70 (dd, 2H, J = 6Hz), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.34-4.42 (dd, 2H, J = 6Hz), 5.09 (t, 1 H, J = 6Hz), 7.20-7.38 (m, 15 H)。

実施例５２

Ｒ０６０３９−２１１
（ｃｉｓ３ａ，７ａ）−Ｎ−ブチル−１−オキソ−３，３−ジフェニルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。１０℃のＭｅＯＨ中の３，３−ジフェニル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）をＮａＢＨ_４（０．１１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２水和物（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は黒色に変化した。これを２時間かけて室温に達するようにした。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた油をシリカ（クロロホルム／ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、８０：１８：２）で精製し、０．６７ｍｇ（４２％）のｃｉｓ１，１−ジフェニル−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを得た。Ｒ０６０３９−２２１と同様にして生成物をブチルイソシアネートで処理し、（ｃｉｓ３ａ，７ａ）−Ｎ−ブチル−１−オキソ−３，３−ジフェニルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミドを得た。

実施例５３

Ｒ０６００３９−２１２
（ｔｒａｎｓ３ａ，７ａ）−Ｎ−ブチル−１−オキソ−３，３−ジフェニルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ｃｉｓ１，１−ジフェニルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＮａＨ（６０％、０．０４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、シス異性体とトランス異性体との混合物として油を得た。Ｒ０６０３９−２２１と同様にして混合物をブチルイソシアネートで処理した。シス異性体とトランス異性体との得られた混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、収率２３％で純粋なトランス異性体を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.30-1.71 (m, 6 H), 2.10-2.43 (m, 2 H), 2.59-2.90 (m, 2 H), 3.16-3.38 (m, 2 H), 3.74 (d, J=12.43 Hz, 1 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.96 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 7.12-7.22 (m, 2 H), 7.28-7.44 (m, 6 H), 7.51-7.59 (m, 2 H)。

実施例５４

Ｒ０６０３９−２３１
Ｎ−ベンジル３−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −１−オキソ−３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボキサミド。ベンジルイソシアネート（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニル３−（２−ジメチルアミノ）エチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（化合物２と同様にして調製された０．０３７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカで精製し、所望の生成物を得た（０．０１５ｇ、２７％）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.15-2.19 (m, 6 H), 2.20-2.53 (m, 6 H), 3.23-3.38 (m, 1 H), 3.59 (d, J=13.56 Hz, 1 H), 3.86-3.98 (m, 1 H), 4.38-4.44 (m, 2 H), 4.49 (t, J=2.07 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 1 H), 7.20-7.44 (m, 10 H)。

生物学的性質
インビトロ
実施例５５：結合アッセイ
機能決定：ＮＰＳレセプターでの機能的アンタゴニストの同定では、無差別性(promiscuous)Ｇｑタンパク質Ｇａ１６を安定して過剰発現するＣＨＯ細胞系ＲＤ−ＨＧＡ１６細胞（Molecular Devices）を利用した。各ＮＰＳレセプター変異体（ＮＰＳＩｌｅ２６０１０７およびＡｓｎ１０７）を安定に発現する２つの個別の細胞系を形成した。細胞にカルシウム感受性色素calcium3（Molecular Devices）を１時間負荷し、化合物を、FlexStationアッセイにおけるカルシウム動員による測定で、固有活性およびＮＰＳ活性阻害能に関して独立した実験でアッセイした。単一濃度の試験化合物の存在下および不在下で８点半対数ＮＰＳ濃度反応曲線を作成することにより、試験化合物のＫｅ値を決定した。ＮＰＳ（Ａ）およびＮＰＳ＋試験化合物（Ａ０）に対してＥＣ５０値を計算し、これらを用いて試験化合物Ｋｅを計算した。Prism（v5 forWindows, GraphPad Software; San Diego, CA）を用いて３パラメーターロジスティック式を濃度反応データにあてはめて、ＥＣ５０値を計算した。

少なくとも２つの異なる濃度の試験化合物をこれらの実験に使用し、少なくともＮＰＳＥＣ５０が４倍の右方向シフトを引き起こすようにこれらを選択した。Ｋｅは、式：Ｋｅ＝［Ｌ］／（ＤＲ−１）から計算した。式中、［Ｌ］は、アッセイにおける試験化合物の濃度に等しく、かつＤＲは、用量比（Ａ０／Ａ）に等しい。データは、少なくとも３つの独立した実験からの平均値±ＳＥを示す。

インビボ
ＮＰＳ誘導自発運動刺激の阻害方法：すべての試験で雄Ｃ５７ＢＬ６マウスを使用する。マウスの脳室内にＮＰＳ（０．０１、０．１、１ｎｍｏｌ）または対照として生理食塩水（全量体積：２μｌ）を注入する。同時に、アンタゴニストを腹腔内注入で投与し、自発運動活動をモニターする。オープンフィールドは、自動ビデオ運動システム（PolyTrack, San Diego Instruments）によりモニターされる４つの近接した活動チャンバー（各５０×５０×５０ｃｍ）からなる。自発運動活動を１０分間にわたり記録する。仮想中心ゾーンを各観察範囲の中央の１５×１５ｃｍ^２と規定する。中心ゾーンの照明は１５０ルクスである。立上り活動、よじ登り活動、および水平活動を定量して統計的有意性を評価する。

高架式十字迷路(elevated plus maze)。高架式十字迷路は、中心プラットフォーム（５×５ｃｍ）により接続された２つの開放アーム（３０×５ｃｍ）および２つの壁包囲アーム（３０×５×１５ｃｍ）からなる。開放アームの光強度は１５０ルクスである。装置は床から７５ｃｍ高くなっている。動物が通常最初に入る閉鎖アームに面した中央領域にマウスを配置することにより、行動試験を開始する。５分間にわたりオープンフィールドに関して同一のビデオ運動システムにより探索行動をモニターする。開放アームへの進入回数、開放アームおよび開閉アームに移動した時間および距離、一般的な活動、および最初の開放アームへの進入が記録されて自動定量化されるまでの待ち時間。進入は、動物の生体中心が新しいゾーンに入るものとして規定される。試験化合物の投与は、オープンフィールド試験で説明したように行われる。

参照文献
(1) Sato, S.S., Y.; Miyajima, N.; Yoshimura, K., 2002. Novel G-protein coupled receptor protein and DNA thereof. World Patent Application WO 02/31145 A1
(2) Xu, Y. L.; Reinscheid, R. K.; Huitron-Resendiz, S.; Clark, S. D.; Wang, Z.; Lin, S. H.; Brucher, F. A.; Zeng, J.; Ly, N. K.; Henriksen, S. J.; de Lecea, L.; Civelli, O. Neuropeptide S: a neuropeptide promoting arousal and anxiolytic-like effects. Neuron 2004, 43, 487-497.
(3) Rizzi, A.; Vergura, R.; Marzola, G.; Ruzza, C.; Guerrini, R.; Salvadori, S.; Regoli, D.; Calo, G. Neuropeptide S is a stimulatory anxiolytic agent: a behavioural study in mice. Br. J. Pharmacol. 2008.
(4) Reinscheid, R. K.; Xu, Y. L.; Okamura, N.; Zeng, J.; Chung, S.; Pai, R.; Wang, Z.; Civelli, O. Pharmacological characterization of human and murine neuropeptide s receptor variants. J Pharmacol Exp Ther 2005, 315, 1338-1345.
(5) Meis, S.; Bergado-Acosta, J. R.; Yanagawa, Y.; Obata, K.; Stork, O.; Munsch, T. Identification of a neuropeptide S responsive circuitry shaping amygdala activity via the endopiriform nucleus. PLoS ONE 2008, 3, e2695.
(6) Gottlieb, D. J.; O'Connor, G. T.; Wilk, J. B. Genome-wide association of sleep and circadian phenotypes. BMC Med Genet 2007, 8 Suppl 1, S9.

Claims

構造（Ｉ）：

［式中、
点線は、飽和結合または不飽和結合を表し、ただし、すべての点線が不飽和結合を表すか、ｅとｆとの間の点線のみが不飽和結合であるか、またはどの点線も不飽和結合を表さないかのいずれかであり、
Ｘ_１は、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｎ、またはＮ−Ｒ_３であり、かつＸ_２は、Ｘ_１がＮのときＣＨであり、Ｘ_２は、Ｘ_１がＮ−Ｒ_３のときＣＨ_２であり、Ｘ_２は、Ｘ_１がＣＨのときＮであり、かつＸ_２は、Ｘ_１がＣＨ_２のときＮ−Ｒ_３であり、
ｍは、０または１であり、
波線は、シス配置またはトランス配置を有する炭素に結合された結合を示し、
Ｙ_１は、ＯまたはＳであり、Ｙ_２はＯ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、構造（ＩＩ）：

（ここで、ｐは、環Ｂが存在するとき０または２であり、かつｐは、環Ｂが存在しないとき２である）
であり、または
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、メチルアルコール、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、またはヘテロ環、置換アリール、チオフェン、フラン、または以下の構造：

（ここで、Ｙ_３は、環上の任意の位置に存在してもよく、かつ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、またはＣＦ_３である）

の１つであり、かつ
Ｒ^３は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、

｛ここで、Ｒ^６は、環上の任意の位置に存在してもよく、かつ、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、ハロゲン、

（ただし、ｎは０〜３である）

である｝
であり、
またはＲ^３は、
以下の構造：

｛ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロ環、置換アリール、置換チオフェン、フラン、ピロール、天然アミノ酸側鎖、またはノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、２−アミノイソ酪酸、３−シクロペンチルアラニン、ノルバリン、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択される非天然アミノ酸側鎖であり、かつＲ_４は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロ環、置換アリール、置換チオフェン、フラン、ピロール、またはＨ、または

（ここで、Ｙ_４は、ＯまたはＳである）
である）
の１つである｝
で示されるニューロペプチドＳレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩（但し、当該アンタゴニストは、
１，１−ジフェニル−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−（１Ｈ）−３−オン、
３，３−ジフェニル−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン又は
３，３−ジ−（４−ヒドロキシフェニル）−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−（３Ｈ）−オン
ではない）を含む、医薬組成物。
Ｒ_１がフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_２がイソブチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１がフェニルであり、かつＲ_２がイソブチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｘ_２がＮ−Ｒ_３であり、かつＸ_１がＣＨ_２である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、３位および４位に独立してハロゲンを有するアリール、２位および３位に独立してアルコキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシルを有するアリール、４位にトリフルオロメチルを有するアリール、または以下の構造：

（ここで、Ｙ_３は、環上の任意の位置に存在してもよく、かつ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、またはＣＦ_３である）
の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
更に生理学的に許容可能な担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
それを必要とする被験体においてニューロペプチドＳレセプターに結合させるための医薬組成物であって、請求項１に記載のニューロペプチドＳレセプターアンタゴニストの有効量を含み、被験体に投与される、医薬組成物。
医薬組成物の投与が、鳥、両生動物、魚、および哺乳動物からなる群から選択される被験体において効果を提供する、請求項８に記載の医薬組成物。
有効量の請求項１に記載のニューロペプチドＳレセプターアンタゴニストを含み、哺乳動物に投与される、哺乳動物において、ニューロペプチドＳレセプターへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態の少なくとも１つを予防および／または治療するための医薬組成物であって、
当該疾患または病態が、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害からなる群から選択される、医薬組成物。
物質乱用が、アヘン中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、およびエタノール中毒からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
経口摂取、注射、静脈内注射、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エアロゾル剤、トローチ剤、ボーラス剤、坐剤、軟膏剤、粉末剤、溶液剤、分散剤、エマルション剤、および懸濁剤からなる群から選択される経路を介して投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の医薬組成物。
ニューロペプチドＳレセプターへのアゴニストの結合に起因する疾患または病態の少なくとも１つの予防剤および／または治療剤の製造のための、請求項１に記載のニューロペプチドＳレセプターアンタゴニストの使用であって、
当該疾患または病態が、物質乱用、物質乱用再発、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、およびナルコレプシーを含む睡眠障害からなる群から選択される、使用。
物質乱用が、アヘン中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、およびエタノール中毒からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。