ES2640638T3 - Compuestos de fenil-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno o metilo, en la que dicho metilo está opcionalmente sustituido con uno a tres flúor; R2 es fenilo sustituido con uno a cinco R3; R3, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-, cicloalcoxi C3-6- (CR4aR4b)m-, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-O- o (heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)-(CR4aR4b)m-; en la que dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-C1-6alquilo están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor y en el que dichos restos cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; o dos R3, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes del fenilo, y tomados juntos, pueden ser -(CH2)n-O-, -O-(CH2)o-O- o -(CH2)p-; R4a y R4b son independientemente hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o metoxi; m en cada aparición es independientemente 0, 1 o 2; n es 2 o 3; o es 1 o 2; y p es 3 o 4; o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Compuestos de fenil-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de molecula pequena y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que son inhibidores de la Enzima de escision 1 (BACE1) de la protema del precursor amiloide (APP) en el sitio p e inhibidores de BACE2. La presente invencion se refiere a inhibir la produccion de peptidos A-beta que pueden contribuir a la formacion de depositos neurologicos de protema amiloide. La presente invencion tambien se refiere a el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), y de otros trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, asf como al tratamiento de la diabetes en mairnferos, incluyendo seres humanos. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos de tioamidina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de utilidad para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, tales como la EA y el smdrome de Down, relacionados con la produccion del peptido A-beta.

Antecedentes de la invencion

La demencia es el resultado de una gran diversidad de procesos patologicos distintivos. Los procesos patologicos mas habituales que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer ("EA"), la angiopatfa cerebral amiloidea ("CM") y las enfermedades mediadas por priones (veanse, por ejemplo, Haan y col., Clin. Neurol. Neurosurg., 1990, 92(4):305-310; Glenner y col., J. Neurol. Sci., 1989, 94:1-28). La eA es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por alteraciones en la memoria y disfuncion cognitiva. La EA afecta casi a la mitad de las personas de mas 85 anos de edad, el segmento de poblacion de crecimiento mas rapido en Estados Unidos. Como tal, se espera que el numero de pacientes de EA en Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones aproximadamente en el 2050.

Se cree que la acumulacion de amiloide p (peptidos Afi)

es una de las causas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer (EA), que es la causa mas habitual del declive cognitivo entre los ancianos (Hardy y Allsop, Trends Pharmacol Sci., 1991;12(10):383-8; Selkoe, Behav. Brain Res., 2008; 192(1):106-13). Ap, el componente principal de la protema de las placas amiloides, se deriva de la escision secuencial de la protema de membrana integral de tipo I, protema del precursor amiloide (APP) mediante dos proteasas, p-secretasa y Y-secretasa. La escision proteolttica de APP mediante las enzimas de escision del APP del sitio p (BACE1 y BACE2) genera un ectodominio soluble en el extremo N de la APP (sAPPp) y en el fragmento C99 del extremo C. La posterior escision del

fragmento C99 unidos a membrana por la y-secretasa libera las diferentes especies de peptido de los que Ap40 and Ap42 son las formas mas predominantes (Vassar y col., J. Neurosci., 2009; 29(41): 12787-94; Marks & Berg, Neurochem. Res., 2010; 35:181-210). Por lo tanto, limitar la generacion de Ap directamente a traves de la inhibicion de BACE1 es uno de los enfoques mas atractivos para el tratamiento de la EA, ya que los inhibidores de BACE1 podnan inhibir eficazmente la formacion de todos los peptidos Ap predominantes.

Ademas, se ha determinado que los ratones con BACE1 desactivado geneticamente tiene un aclaramiento notablemente potenciados de los residuos axonales y de mielinas procedentes de fibras degeneradas, una regeneracion axonal acelerada, y una reinervacion mas temprana de las uniones neuromusculares, en comparacion con sus companeros de camada de control. Estos datos sugieren la inhibicion de BACE1 como enfoque terapeutico para acelerar la regeneracion y la recuperacion despues de una lesion en los nervios perifericos. (Vease Farah y col., J. Neurosci., 2011,31(15): 5744-5754).

La resistencia a la insulina y la alteracion en la homeostasia de la glucosa son indicadores importantes de la diabetes de Tipo 2, y son factores de riesgo tempranos de la EA. En particular, existe un elevado riesgo de EA esporadica en pacientes con diabetes de tipo 2 y los pacientes de EA son mas propensos a la diabetes de tipo 2 (Butler, Diabetes, 53:474-481, 2004.). Recientemente, se ha propuesto tambien que la EA debena reconsiderarse como una diabetes de Tipo 3 (de la Monte, J. Diabetes Sci. Technol., 2008; 2(6):1101-1113). De especial interes es el hecho que la EA y la diabetes de Tipo 2 comparten mecanismos patogenos comunes y posibles tratamientos (Park S. A., J. Clin. Neurol., 2011; 7:10-18; Raffa, Br. J. Clin. Pharmacol 2011,71(3):365-376). Niveles plasmaticos elevados de Ap, el producto de las actividades de BACE, se asociaron recientemente con la hiperglucemia y la obesidad en seres humanos (vease Meakin y col., Biochem J., 2012, 441(1):285-96.; Martins, Journal of Alzheimer's Disease, 8 (2005) 269-282). Ademas, una mayor produccion de Ap estimula el inicio de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en ratones (Cozar-Castellano, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 302:E1373-E1380, 2012; Delibegovic, Diabetologia (2011) 54:2143-2151). Finalmente, tambien se ha sugerido que el Ap en circulacion podna participar en el desarrollo de la aterosclerosis tanto en seres humanos como en ratones (De Meyer, Atherosclerosis 216 (2011) 54-58; Catapano, Atherosclerosis 210 (2010) 78-87; Roher, Biochimica et Biophysica Acta 1812 (2011) 1508-1514).

Por lo tanto, se cree que los niveles de BACE1 pueden tener un papel critico en la homeostasia de la glucosa y de los lfpidos en condiciones de un exceso de nutrientes cronico. Espedficamente, los inhibidores de BACE1 pueden ser potencialmente utiles para aumentar la sensibilidad a la insulina en el musculo esqueletico y el tugado, como se ilustra por el hecho de que una reduccion en BACE1 disminuye el peso corporal, protege contra la obesidad inducida

5

10

15

20

25

30

35

40

por la dieta y potencia la sensibilidad a la insulina en ratones (vease Meakin y col., Biochem. J. 2012, 441(1):285- 96). De igual interes es la identificacion de LRP1 como sustrato de BACE1 y su vinculacion potencial con la aterosclerosis (Strickland, Physiol. Rev., 88: 887-918, 2008; Hyman, J. Biol. Chem., Vol. 280, N.° 18, 17777-17785, 2005).

Igualmente, se ha propuesto la inhibicion de BACE2 como tratamiento de la diabetes de Tipo 2 con el potencial de preservar y restaurar la masa de celulas p y estimular la secrecion de insulina en pacientes prediabeticos y diabeticos (documento WO2011/020806). BACE2 es una proteasa enriquecida en celulas p que regula la funcion y la masa de las celulas p pancreaticas y es un homologo cercano de BACE1. La inhibicion farmacologica de BACE2 aumenta la funcion y la masa de las celulas p, llevando a la estabilizacion de Tmem27. (Vease Esterhazy y col., Cell Metabolism 2011, 14(3): 365-377). Se ha sugerido que los inhibidores de BACE2 son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con la inhibicion de BACE2 (por ejemplo, diabetes de Tipo 2, con el potencial de preservar y restaurar la masa de celulas p y estimular la secrecion de insulina en pacientes prediabeticos y diabeticos) (documento WO2011/020806).

Los compuestos de aminodihidrotiazina o tioamidina se describen en los documentos US 2010/093999, US 2009/0082560, WO 2009/091016 y WO 2010/038686 y son inhibidores utiles de la enzima p-secretasa. La solicitud PCT pendiente de tramitacion con la presente, WO 2013/030713, presentada por Pfizer Inc el 17 de agosto de 2012 y el documento WO 2013/164730 describen tambien compuestos de aminodihidrotiazina que son inhibidores utiles de la enzima p-secretasa. La presente invencion se refiere a novedosos compuestos de tioamidina y a su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA, asf como en el tratamiento de enfermedades y dolencias metabolicas tales como la diabetes y la obesidad.

Sumario de la invencion

Una primera realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I:

imagen1

en la que

R1 es hidrogeno o metilo, en la que dicho metilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres fluor;

R2 es fenilo sustituido con uno a cinco R3;

R3, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-, cicloalcoxi C3-6- (CR4aR4b)m-, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-O- o (heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)-(CR4aR4b)m-; en la que dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-C1-6alquilo estan, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno a tres fluor y en el que dichos restos cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) estan opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fluor, metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; o dos R3, cuando estan unidos a atomos de carbono adyacentes del fenilo, y tomados juntos, pueden ser -(CH2)n-O-, -O-(CH2)o-O- o -(CH2V;

R4a y R4b son independientemente hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o metoxi; m en cada aparicion es independientemente 0, 1 o 2; n es 2 o 3; o es 1 o 2; y p es 3 o 4

o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Otra realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende compuestos de Formula I, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero, y un vehfculo, diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

documento se pueden utilizar para inhibir la produccion de la protema amiloide p y para inhibir la enzima de escision 1 (BACE1) de la protema del precursor amiloide en el sitio beta; para tratar una enfermedad neurodegenerativa y, en particular, la enfermedad de Alzheimer; para inhibir la actividad de BACE1 y/o BACE2 para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de p-amiloide, incluida la diabetes o la diabetes de Tipo 2; para aumentar la sensibilidad a la insulina en el musculo esqueletico y el Imgado de un mairnfero, incluyendo seres humanos; y para tratar y/o prevenir la obesidad. Tambien se desvelan procedimientos de tratamiento que utilizan los compuestos de Formula I tales como:

(1) Procedimientos para inhibir la actividad de la enzima BACE, mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de tioamidina de cualquiera de las realizaciones de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, a un mai^ero o paciente que lo necesita.

(2) Procedimientos para tratar dolencias o enfermedades del sistema nervioso central, y trastornos neurologicos, en los que esta implicada la enzima p-secretasa (tales como migrana; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; lesion cerebral; ictus; enfermedades cerebrovasculares (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatfa cerebral amiloidea, hemorragia cerebral hereditaria, e hipoxia-isquemia cerebral); trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada a VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con farmacos, discinesia tardfa, mioclomas, distoma, delirio, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad del VIH, smdrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular o la debilidad, incluyendo temblores, y la alteracion cognitiva leve ("MCI"); deficiencia mental (incluyendo espasticidad, smdrome de Down y smdrome de X fragil); trastornos del sueno (incluyendo hipersomnia, trastornos del ritmo circadiano del sueno, insomnio, parasomnia, y privacion del sueno) y trastornos psiquiatricos tales como la ansiedad (incluyendo trastorno por estres agudo, trastorno por ansiedad generalizado, transtorno de ansiedad social, trastorno de panico, trastorno por estres postraumatico, agorafobia, y trastorno obsesivo-compulsivo); trastorno facticio (incluyendo mama alucinatoria aguda); trastornos del control de los impulsos (incluyendo juego compulsivo y trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado de animo (incluyendo el trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, mama, estado afectivo mixto, depresion mayor, depresion cronica, depresion estacional, depresion psicotica, depresion estacional, smdrome premenstrual (PMS), trastorno premenstrual disforico (PDD), y depresion postparto); trastorno psicomotor; trastornos psicoticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, esquizofreniforme y trastorno delirante); farmacodependencia (incluyendo dependencia de narcoticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adiccion a la cocama, dependencia de la nicotina, y smdrome de abstinencia); trastornos de la alimentacion (incluyendo anorexia, bulimia, trastorno por comer de forma copiosa, hiperfagia, obesidad, trastornos por alimentacion compulsiva y pagofagia); trastornos de disfuncion sexual; incontinencia urinaria; trastornos por lesion neuronal (incluyendo lesion ocular, retinopatfa o degeneracion macular del ojo, tinnitus, alteracion y perdida de la audicion, y edema cerebral), tratamiento de lesiones nerviosas (incluyendo acelerar la regeneracion y la recuperacion despues de una lesion en los nervios perifericos) y trastornos psiquiatricos pediatricos (incluyendo el trastorno por deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion por hiperactividad, trastornos de la conducta, y autismo) en un mamffero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Formula I tambien pueden ser utiles para mejorar la memoria (tanto la memoria a corto plazo como la memoria a largo plazo), y la capacidad de aprendizaje. La revision del texto de la cuarta edicion del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta diagnostica para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocera que existen nomenclaturas, nosologfas, y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, incluidos los descritos en el DMS-IV-TR, y que esta terminologfa y sistemas de clasificacion evolucionan junto con el progreso cientffico medico;

(3) Procedimientos para tratar un trastorno neurologico (tales como migrana; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Niemann-Pick tipo C; lesion cerebral; ictus; enfermedad cerebrovascular; trastorno cognitivo; trastorno del sueno) o un trastorno psiquiatrico (tales como ansiedad; trastorno facticio; trastorno del control de los impulsos; trastorno del estado de animo; trastorno psicomotor; trastorno psicotico; farmacodependencia; trastorno de la alimentacion; y trastorno psiquiatrico pediatrico) en un mamffero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

(4) Procedimientos para el tratamiento (por ejemplo, retrasar la progresion o el inicio) de la diabetes o de los trastornos relacionados con la diabetes incluyendo diabetes de Tipo 1 y Tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, y complicaciones diabeticas tales como ateroesclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, nefropatfa, hipertension, neuropatfa, y retinopatfa;

(5) Procedimientos para el tratamiento de las comorbilidades de la obesidad, tales como smdrome metabolico. El smdrome metabolico incluye enfermedades, dolencias o trastornos tales como dislipidemia, hipertension, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de Tipo 2) enfermedad de las arterias coronarias, e insuficiencia cardiaca. Para un informacion mas detallada sobre el smdrome metabolico, veanse, por ejemplo, Zimmet, P.Z. y col., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

the International Diabetes Federation Stand?," Medscape Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G. y col., "The Metabolic Syndrome -A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005); y

(6) Procedimientos para el tratamiento de la enfermedad del hugado graso no alcoholica (NAFLD) y la resistencia hepatica a la insulina;

Tambien se desvelan terapias de combinacion en las que los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar junto con otros agentes farmaceuticos para el tratamiento de las enfermedades, dolencias y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, tambien se desvelan procedimientos de tratamiento que incluyen la administracion de los compuestos de la presente invencion combinados con otros agentes farmaceuticos. Otras caractensticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas que describen la invencion. Debe apreciarse que tanto lo anterior como la siguiente descripcion detallada son meramente ilustrativas, y no son restrictivas de la invencion tal como se ha reivindicado.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se puede entender mas facilmente por referencia a la siguiente descripcion detallada de las realizaciones ilustrativas de la invencion y los ejemplos incluidos en el presente documento. Debe apreciarse que la presente invencion no esta limitada a procedimientos de smtesis espedficos, que por supuesto pueden variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa usada en el presente documento tiene como objeto describir solamente realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se citaran varios terminos que deberan definirse para que tengan los siguientes significados:

Tal como se usa en el presente documento, los "trastornos de la alimentacion" se refieren a enfermedades en las que el paciente padece perturbaciones en su conducta alimentaria y pensamientos y emociones relacionados. Los ejemplos representativos de trastornos de la alimentacion relacionados con la obesidad incluyen la ingesta en exceso, bulimia, trastorno por comer de forma copiosa, dieta de adelgazamiento compulsiva, trastorno de la alimentacion relacionado con el sueno nocturno, picoteo, smdrome de Prader-Williy smdrome de ingesta nocturna.

"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, ganado, cabras, oveja, caballos, monos, chimpances, y seres humanos.

El termino "farmaceuticamente aceptables" significa que la sustancia o composicion debe ser compatible, qrnmica y/o toxicologicamente, con el resto de ingredientes que comprenden una formulacion, y/o el marnffero que se trata con el mismo.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad, dolencia o trastorno concreto, (ii) atenua, mejora, o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad, dolencia o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o mas smtomas de la enfermedad, dolencia o trastorno particular descritos en el presente documento.

El termino "tratar", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, significa invertir, mitigar, inhibir el progreso de, retrasar el progreso de, retrasar el inicio de, o prevenir el trastorno o afeccion a la que se aplica tal termino, o uno o mas smtomas de dicho trastorno o afeccion. El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido “tratar” inmediatamente con anterioridad. El termino "tratar" tambien incluye el tratamiento de un sujeto con tratamientos auxiliares y complementarios. Para evitar dudas, la referencia que se haga en el presente documento a un "tratamiento" incluye referencias a un tratamiento curativo, paliativo y profilactico, y a la administracion de un medicamente para su uso en dicho tratamiento.

El termino "alquilo” se refiere a un sustituyente de hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo por eliminacion de un hidrogeno); en una realizacion que contiene de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares.

El termino "alcoxi" se refiere a un sustituyente de hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada unido a un radical oxfgeno (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo alcoholico por eliminacion de un hidrogeno del OH); en una realizacion que contiene de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de dichos sustituyentes incluyen metoxi, etoxi, propoxi (incluyendo n-propoxi e isopropoxi), butoxi (incluyendo n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi), pentoxi, hexoxi y similares.

En algunos casos, el numero de atomos de carbono de un sustituyente de hidrocarbilo (es decir, alquilo, cicloalquilo, etc.) se indica por el prefijo "Cx-Cy-" o "Cx-y", en la que x es el numero mmimo e y es el numero maximo de atomos de carbono del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6” o "alquilo CW se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. A modo de ilustracion adicional, cicloalquilo C3-C6o cicloalquilo C3-6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

se refiere a un grupo cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo.

El termino "cicloalquilo” se refiere a un sustituyente carbodclico obtenido al eliminar un hidrogeno de una molecula de carbodclico saturado, por ejemplo una que tenga de tres a seis atomos de carbono. El termino "cicloalquilo C3-6" significa un radical de un anillo de tres a seis miembros que incluye los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El termino "cicloalcoxi C3-6" se refiere a un grupo cicloalquilo de tres a seis miembros unido a un radical oxfgeno. Los ejemplos incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi y ciclohexoxi.

En algunos casos, el numero de atomos de un sustituyente dclico que contiene uno o mas heteroatomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica por el prefijo "x a y miembros", en la que x es el numero mmimo e y es el numero maximo de atomos que forman el resto dclico del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 4 a 6 atomos, incluyendo de uno a tres heteroatomos, en el resto dclico del heterocicloalquilo. Los heteroatomos presentes en estos sistemas de anillo se seleccionan entre N, O y S.

El termino "hidroxi" o "hidroxilo” se refiere a -OH. Cuando se usan junto con otro(s) termino(s), el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que se une el prefijo esta substituido con uno o mas sustituyentes hidroxi. Los compuestos que tienen un atomo de carbono al que se unen uno o mas sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenil.

El termino "halo" o "halogeno" se refiere a fluor (que se puede representar como -F), cloro (que se puede representar como -CI), bromo (que se puede representar como -Br), o yodo (que se puede representar como -l).

El termino "heterocicloalquilo” se refiere a un sustituyente obtenido eliminando un hidrogeno de una estructura de anillo saturado o parcialmente saturado que contiene un total del numero especificado de atomos, tal como de 4 a 6 atomos en el anillo, en el que al menos uno de los atomos del anillo es un heteroatomo (es decir, oxfgeno, nitrogeno, o azufre), seleccionandose independientemente el resto de los atomos entre el grupo que consiste en carbono, oxfgeno, nitrogeno, y azufre. En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el atomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que esta unido al grupo puede ser un heteroatomo de nitrogeno, o puede ser un atomo de carbono del anillo. De manera similar, si el sustituyente heterocicloalquilo esta a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o el sustituyente puede estar unido a un heteroatomo de nitrogeno, o puede estar unido a un atomo de carbono del anillo. En una realizacion determinada, el heterocicloalquilo puede estar condensado con el grupo fenilo en R2.

El termino "fenilo” se refiere a un sustituyente obtenido al eliminar un hidrogeno de un anillo de benceno. En el caso de la presente invencion, el fenilo esta sustituido con uno a tres grupos R3 que son como se definen en el presente documento.

Si los sustituyentes se describen como "independientemente" teniendo mas de una variable, cada instancia de un sustituyente selecciona independientemente de los demas entre la lista de variables disponible. Por tanto, cada sustituyente puede ser identico o diferente del resto de sustituyente(s).

Si se describe que los sustituyentes estan "seleccionados independientemente" de un grupo, cada instancia de un sustituyente selecciona independientemente del resto. Por tanto, cada sustituyente puede ser identico o diferente del resto de sustituyente(s).

Tal como se usa en el presente documento, el termino "Formula I" puede denominarse a partir de ahora en el presente documento como "compuesto(s) de la invencion", "la presente invencion", y "compuesto de Formula I". Dichos terminos tambien se definen para incluir todas las formas del compuesto de Formula I, incluyendo hidratos, solvatos, isomeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos, y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. Cuando el disolvente o el agua estan fuertemente unidos, el complejo tendra una estereoqmmica bien definida independientemente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estan unidos debilmente, como en los solvatos de canal y en los compuestos higroscopicos, el contenido en agua/disolvente dependera de la humedad y de las condiciones de secado. En esos casos, la no estequiometna sera lo habitual.

Los compuestos de la invencion pueden existir en forma de clastratos u otros complejos. Incluidos en el ambito de la invencion se encuentran complejos como los clastratos, complejos de inclusion farmaco-hospedador en los que el farmaco y el hospedador estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Tambien estan incluidos complejos de los compuestos de la invencion que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos, que pueden estar en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revision de dichos complejos, vease J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).

Los compuestos de la invencion tienen atomos de carbono asimetricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invencion se pueden representar graficamente en el presente documento usando una linea continua (---------), una cuna continua 0 una cuna discontinua (.....11111). El uso de una linea continua para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

representar enlaces a atomos de carbono asimetricos pretende indicar que todos los posibles estereoisomeros (por ejemplo, enantiomeros espedficos, mezclas racemicas, etc.) de dicho atomo de carbono estan incluidos. El uso de una cuna tanto continua como discontinua para representar enlaces a atomos de carbono asimetricos pretende indicar que se pretende incluir solamente el estereoisomero mostrado. El posible que los compuestos de Formula I puedan contener mas de un atomo de carbono asimetrico. En dichos compuestos, el uso de una lmea continua para representar enlaces a atomos de carbono asimetricos pretende indicar que pretenden incluir todos los posibles estereoisomeros. Por ejemplo, salvo que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos de Formula I puedan existir como enantiomeros y diastereomeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una lmea continua para representar enlaces a uno o mas atomos de carbono asimetricos en un compuesto de Formula I y el uso de una cuna continua o discontinua para representar enlaces a otros atomos de carbono asimetricos en el mismo compuesto pretende indicar que esta presente una mezcla de diastereomeros.

Los estereoisomeros de Formula I incluyen isomeros cis y trans, isomeros opticos tales como enantiomeros R y S, diastereomeros, isomeros geometricos, isomeros rotacionales, isomeros conformacionales, y tautomeros de los compuestos de la invention, incluyendo compuestos que muestran mas de un tipo de isomeria; y mezclas de los mismos (tales como racematos y parejas diastereoisomericas). Tambien estan incluidas las sales de adicion de acido o las sales de adicion de base en las que el contraion es opticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racemico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racemico (racemato verdadero) anteriormente citado, en el que se produce una forma de cristal homogeneo que contiene ambos enantiomeros en cantidades de equimolares. El segundo tipo es la mezcla racemica o conglomerado en el que las dos formas del cristal se producen en cantidades equimolares, comprendiendo cada una de ellas un unico enantiomero.

Los compuestos de Formula I pueden mostrar el fenomeno de tautomerismo; dichos tautomeros tambien se consideran compuestos de la invencion. Por ejemplo, los compuestos de Formula I pueden existir en varias formas tautomeras, incluida la forma de la 2-aminodihidrotiazina, la, y la forma de la 2-imino-tetrahidrotiazina, Ib. Todas estas formas tautomericas, y mezclas de las mismas, estan incluidas en el ambito de los compuestos de Formula I. Los tautomeros existen como mezclas de una configuration tautomerica en disolucion. En forma solida, predomina usualmente un tautomero. Incluso aunque solamente se describa un tautomero, la presente invencion incluye todos los tautomeros de los compuestos de Formula I y sales de los mismos. Los ejemplos de tautomeros se describen mediante los compuestos de Formula la y Ib y, de una forma colectiva y general, se citan como compuestos de Formula I.

imagen2

Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en forma de sales obtenidas a partir de acidos inorganicos u organicos. Dependiendo del compuesto concreto, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o mas de las propiedades ffsicas de la sal, tal como una estabilidad farmaceutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto tambien se puede utilizar como auxiliar en el aislamiento, purification, y/o resolution del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposicion a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal es preferentemente una sal farmaceuticamente aceptable. La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada mediante la combination de un compuesto de Formula I con un acido cuyo anion, o con una base cuyo cation, se considere generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmaceuticamente aceptables son especialmente utiles como productos de los procedimientos de la presente invencion debido a su mayor solubilidad en medio acuoso con respecto al compuesto precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invencion son "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas.Las sales abarcadas por la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos de la presente invencion que se preparan, de forma general, mediante reaction entre la base libre y un acido organico o inorganico adecuado.

Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion, cuando sea posible, incluyen los obtenidos a partir de acidos inorganicos, tales como los acidos clortidrico, bromtidrico,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

fluorhudrico, borico, fluoroborico, fosforico, metafosforico, mtrico, carbonico, sulfonico, y sulfurico, y acidos organicos tales como los acidos acetico, bencenosulfonico, benzoico, cftrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isotionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metanosulfonico, trifluorometanosulfonico, succmico,

toluenosulfonico, tartarico, y trifluoroacetico. Los acidos organicos adecuados incluye, de forma general, por ejemplo, clases de acidos organicos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, aralifaticos, heterodclicos, carbox^licos y sulfonicos.

Los ejemplos espedficos de acidos organicos adecuados habituales incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glucolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, acido tartarico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p- hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, acido algenico, acido p- hidroxibutmco, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2- naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, y undecanoato.

Ademas, donde los compuestos de la invencion llevan un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir las sales de metales alcalinos mas ligeros, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realizacion, se forman sales de bases a partir de bases que forman sales no toxicas, incluyendo aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y zinc.

Las sales organicas se pueden preparar a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina), y procama. Los grupos basicos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de alquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una realizacion, tambien se pueden formar hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

La presente invencion tambien incluye compuestos isotopicamente marcados, que son identicos a los enumerados en la Formula I, salvo por el hecho de que uno o mas atomos estan sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invencion, profarmacos de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profarmacos que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del ambito de la presente invencion. Algunos compuestos de la presente invencion isotopicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son utiles en analisis de la distribucion en tejidos del farmaco o sustrato. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y los isotopos de carbono-14, es decir, 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede conseguir determinadas ventajas terapeuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificacion inferior y, de este modo, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de Formula I isotopicamente marcados de la presente invencion y los profarmacos de los mismos se pueden preparar, generalmente, llevando a cabo los procedimientos desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente. Una segunda realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion del primer aspecto el que R2 es

imagen3

y

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, fluor, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, y 1-metoxietilo; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

10

15

20

25

30

35

40

Una tercera realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la segunda realizacion en el que R1 es hidrogeno; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una cuarta realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la segunda realizacion en el que R1 es metilo; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una quinta realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la tercera realizacion seleccionado entre el grupo que consiste en:

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8as)-6-(4-clorofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8as)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-

d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][l,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-etoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][l,3]tiazin-2-amina;

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(metoximetil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(1-metoxietil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-

2-amina; 4-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-

il]benzonitrilo; y (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(difluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-amina; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una sexta realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la cuarta realizacion seleccionado entre el grupo que consiste en: (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4-metil- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; y (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-cianofenil)-4- metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; o un tautomero del mismo o una sal

farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una septima realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion en el que R1 es hidrogeno o metilo;

R2 es

imagen4

y

R3 se selecciona entre fluor, ciano, trifluorometilo o metoximetilo; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una octava realizacion de un primer aspecto de la invencion es el compuesto de la septima realizacion seleccionado entre el grupo que consiste en: (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(metoximetil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; 3- [(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]benzonitrilo; y

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-cianofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una novena realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion en el que R1 es hidrogeno; y R2 es

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

40

o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una decima realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la novena realizacion seleccionado entre (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-

d][1,3]tiazin-2-amina; y (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-

d][1,3]tiazin-2-amina;

o un tautomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una undecima realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto del primer aspecto en el que R1 es hidrogeno; y R2 es

p3

A^R

!

o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una duodecima realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la undecima realizacion en el que R3 en cada aparicion se selecciona independientemente entre fluor, metilo o metoxi; o los dos R3, cuando estan unidos a atomos de carbono adyacentes del fenilo, y tomados juntos, pueden ser -(CH2VO- o -O- (CH2)o-O-; n es 2; y o es 1; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una decimotercera realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la duodecima realizacion seleccionado entre el grupo que consiste en: (4aR,6R,8aS)-6,8a-bis(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidro-pirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano [3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8as)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][l,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][l,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][l,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; y (4aR,6R,8aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-8a-(2,4-

difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una decimocuarta realizacion de un primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion en el que R1 es hidrogeno;

R2 es

imagen6

y R3 en cada aparicion se selecciona independientemente entre fluor, metilo y metoxi; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una decimoquinta realizacion del primer aspecto de la presente invencion es el compuesto de la decimocuarta realizacion seleccionado entre el grupo que consiste en (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; (4aR,6R,8as)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-5-metilfenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][l,3]tiazin-2-amina; y (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-

metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Otra realizacion mas de la presente invencion es un compuesto de Formula I en la que R1 es hidrogeno o metilo, en la que dicho metilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres fluor; R2 es fenilo que esta condensado con un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros contiene de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

uno a dos heteroatomos seleccionados entre N, O y S; y en el que dicho fenilo puede estar adicionalmente sustituido con de uno a dos R3; y R3, R4a y R4b son como se han descrito anteriormente para la primera realizacion; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.

Una primera realizacion de un segundo aspecto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero, y un vehmulo, diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable.

Realizaciones adicionales de la presente invencion incluyen un compuesto de Formula I para su uso en procedimientos de tratamiento. Una primera realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento para inhibir la produccion de la protema amiloide p en un paciente; comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero a un paciente que necesita inhibir la produccion de la protema amiloide p.

Una segunda realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento para inhibir la enzima de escision 1 (BACE1) de la protema del precursor amiloide en el sitio beta en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero a un paciente que necesita inhibir la enzima de escision 1 (BACE1) de la protema del precursor amiloide en el sitio beta.

Una tercera realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero a un paciente que necesita tratamiento del mismo.

Una cuarta realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento de la tercera realizacion del tercer aspecto en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.

Una quinta realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso un procedimiento para tratar o prevenir la diabetes en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero a un paciente que necesita tratamiento o prevencion del mismo.

Una sexta realizacion de un tercer aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento de la quinta realizacion del tercer aspecto, en el que la diabetes es diabetes de Tipo 2. Tambien se desvela el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones primera a decimoquinta del primer aspecto de la presente invencion en la preparacion de un medicamento util para tratar las dolencias, enfermedades y trastornos que se describen en el presente documento.

Tfpicamente, un compuesto de la invencion se administra en una cantidad eficaz para tratar una dolencia que se describe en el presente documento. Los compuestos de la invencion se administran por cualquier via adecuada en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha via, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Una persona normalmente experta en la materia puede dilucidar facilmente las dosis terapeuticamente eficaces de los compuestos necesarias para tratar el progreso de la dolencia medica usando enfoques clmicos y preclmicos habituales en las tecnicas medicas.

Los compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral. La administracion oral puede incluir deglucion, de tal forma que el compuesto entra en el tracto intestinal, o bien se puede utilizar la administracion bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sangumeo directamente desde la boca.

En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse directamente en el torrente sangumeo, dentro del musculo, o en un organo interno. Los medios adecuados para administracion parenteral incluyen la administracion intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutanea. Los dispositivos adecuados para administracion parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y tecnicas de infusion.

En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via topica a la piel o mucosa, es decir, por via dermica o transdermica. En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via intranasal o por inhalacion. En otra realizacion, los compuestos de la invencion pueden

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

administrate por via rectal o vaginal. En otra realizacion, los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse directamente en el ojo o en el ofdo.

El regimen de dosificacion para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en una variedad de factores, incluidos el tipo, edad, peso, sexo y dolencia medica del paciente; de la gravedad de la dolencia; la via de administracion; y la actividad del compuesto particular empleado. De esta forma, el regimen de dosificacion puede variar ampliamente. Niveles de dosificacion del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por dfa son utiles en el tratamiento de las dolencias anteriormente indicadas. En una realizacion, la dosis diaria total de un compuesto de la invencion (administrada en dosis unitarias o divididas) es tfpicamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realizacion, la dosis diaria total del compuesto de la invencion es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realizacion, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invencion por kg de peso corporal). En una realizacion, la dosificacion es de 0,01 a 10 mg/kgMa. En otra realizacion, la dosificacion es de 0,1 a 1,0 mg/kg/dfa. Las composiciones en dosis unitaria pueden contener dichas cantidades o submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, la administracion del compuesto se repetira una pluralidad de veces en un dfa (tfpicamente, no mas de 4 veces). Se pueden usar tfpicamente multiples dosis por dfa para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Para administracion oral, la composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra realizacion, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por via intravenosa, las dosis pueden estar comprendidas de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante.

Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invencion incluyen sujetos mairnferos. Los mairnferos de acuerdo con la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, can, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates, y similares, y abarcan los mairnferos en el utero. En una realizacion, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier sexo y estar en cualquier estado del desarrollo.

En otra realizacion, se desvela el uso de uno o mas compuestos de la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las dolencias citadas en el presente documento.

Para el tratamiento de las dolencias a la que se ha hecho referencia anteriormente, el compuesto de la invencion se pueden administra como un compuesto por sf mismo. Como alternativa, las sales farmaceuticamente aceptables son adecuadas en aplicaciones medicas debido a su mayor solubilidad en medio acuoso con respecto al compuesto precursor.

En otra realizacion, la presente invencion comprende composiciones farmaceuticas. Dichas composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto de la invencion presentado con un vehfculo farmaceuticamente aceptable. El transportador puede ser un solido, un lfquido, o ambos, y se puede formular con el compuesto en forma de composicion en dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05% al 95% en peso de los principios activos. Un compuesto de la invencion se puede acoplar con polfmeros adecuados como vehfculos farmacologicos dirigibles. Tambien pueden estar presentes otras sustancias farmacologicamente activas.

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por cualquier via adecuada, preferentemente, en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha via, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos activos y las composiciones, por ejemplo, se pueden administrar por via oral, por via rectal, parenteral o topica.

La administracion oral de una forma farmaceutica solida puede, por ejemplo, presentarse en unidades discretas, tales como capsulas duras o blandas, pfldoras, sellos, pastillas para chupar, o comprimidos, conteniendo cada una de ellos una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invencion. En otra realizacion, la administracion oral puede ser en forma de polvos o granulos. En otra realizacion, la forma farmaceutica oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas de dosificacion solidas, los compuestos de Formula I se suelen combinar con uno o mas adyuvantes. Dichas capsulas o comprimidos pueden contener una formulacion de liberacion controlada. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion pueden tambien comprender agentes tamponantes, o se pueden preparar con revestimientos entericos.

En otra realizacion, la administracion oral puede ser en una forma farmaceutica lfquida. Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente usados en la tecnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones pueden tambien comprender adyuvantes, tales como agentes mojantes, emulsionantes, de suspension, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o agentes perfumantes.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma farmaceutica parenteral. La "administracion parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutaneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales, e infusion. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles) pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes suspensores adecuados.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma farmaceutica topica. "Administraciones topicas" incluye, por ejemplo, administracion transdermica, tales como parches transdermicos, o dispositivos de iontoforesis, administracion intraocular, o intranasal o administracion por inhalacion. Las composiciones para administracion topica tambien incluyen, por ejemplo, geles topicos, pulverizadores, pomadas y cremas. Una formulacion topica puede incluir un compuesto que potencia la absorcion o penetracion del principio activo a traves de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invencion se administran mediante un dispositivo transdermico, la administracion se llevara a cabo usando un parche, bien del tipo de deposito y membrana porosa o de la variedad de matriz solida. Las formulaciones tfpicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, formulaciones para empolvado, aderezos, espumas, pelfculas, parches cutaneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Tambien pueden usarse liposomas. Los vehfculos tfpicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetracion; veanse, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (Octubre de 1999).

Las formulaciones adecuadas para administracion topica al ojo incluyen, por ejemplo, colirios en los que el compuesto de la presente invencion se disuelve o suspende en un transportador adecuado. Una formulacion tfpica adecuada para administracion ocular o aural puede ser en forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en suero salino isotonico esteril de pH ajustado. Otras formulaciones para administracion ocular o aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colageno) y no biodegradable (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partfculas o vesfculas, tales como niosomas o liposomas. Un polfmero tal como un poli(acido acnlico) reticulado, poli(alcohol vimlico), acido hialuronico, un polfmero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, o metil celulosa, o un polfmero de heteropolisacarido, por ejemplo, goma gellan, se puede incorporar con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones tambien pueden administrarse mediante iontoforesis.

Para la administracion intranasal o la administracion por inhalacion, los compuestos activos de la invencion se administran de manera conveniente en forma de una solucion o suspension desde un recipiente pulverizador con bomba que el paciente sacude o bombea o en forma de una presentacion en forma de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para administracion intranasal se administran tipicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como partfculas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolfpidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa electrodinamica para producir una niebla fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

En otra realizacion, la presente invencion comprende una forma farmaceutica rectal. Dichas formas farmaceuticas rectales pueden estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base para supositorios tradicional, pero pueden usarse varias alternativas, segun sea necesario.

Tambien se pueden usar otros materiales transportadores y modos de administracion conocidos en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar mediante cualquiera de las tecnicas bien conocidas de farmacia, tales como las formulaciones eficaces y procedimientos de administracion. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones eficaces y los procedimientos de administracion son bien conocidas en la materia y se describen en los libros de texto habituales. Las formulaciones de farmacos se describen en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman y col., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe y col., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar, solos o junto con otros agentes terapeuticos, en el tratamiento de varias dolencias o patologfas. El uno o varios compuestos de la presente invencion y otros agentes terapeuticos se pueden administrar simultaneamente (bien en la misma forma de dosificacion o en formas de dosificacion independientes) o secuencialmente.

Dos o mas compuestos se pueden administrar simultaneamente, de forma paralela o secuencial. Ademas, la administracion simultanea puede realizarse mezclando los compuestos antes de su administracion o administrando los compuestos en el mismo punto temporal pero en diferentes sitios anatomicos o usando diferentes rutas de administracion.

Las expresiones “administracion paralela”, "coadministracion", "administracion simultanea," y "administrado de forma simultanea" significan que los compuestos se administran en combinacion.

La presente invencion desvela una combinacion de un compuesto inhibidor de BACE tal como se proporciona en la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Formula I y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales. Si se administra una combinacion de principios activos, entonces, se pueden administrar secuencialmente o simultaneamente, en formas de dosificacion independientes o combinados en una unica forma de dosificacion. Por consiguiente, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmaceuticamente activo; y (c) un transportador, vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar junto con otros agentes farmaceuticos para el tratamiento de las enfermedades, dolencias y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, tambien se desvelan procedimientos de tratamiento que incluyen la administracion de los compuestos de la presente invencion combinados con otros agentes farmaceuticos. Los agentes farmaceuticos adecuados que se pueden usar junto con los compuestos de la presente invencion incluyen, sin limitacion:

(i) agentes antiobesidad (incluyendo supresores del apetito), incluye inhibidores de MTP selectivos del intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, agonistas de CCKa (por ejemplo, W-bencil-2-[4-(1H-indol-3- ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azulen-6-il]-W-isopropil-acetamida descrita en la publicacion PCT n.° WO 2005/116034 o en la publicacion estadounidense n.° 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidores de la lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3.36 (tal como se usa en el presente documento "PYY3-36" incluye analogos, tales como PYY3-36 pegilado, por ejemplo, los descritos en la publicacion estadounidense 2006/0178501), antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (n.° CAS. 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, bromocriptina, orlistat, AOD-9604 (n.° CAS. 221231-10-3) y sibutramina.

(ii) agentes antidiabeticos, tales como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) que se describe en los documentos WO 2009144554, WO 2003072197, WO 2009144555 y WO 2008065508, un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), tales como los que se describen en los documentos WO 09016462 o WO 2010086820, AZD7687 o LCQ908, un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), un inhibidor de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de la a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de la a-glucosido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de la a-glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina Q, y salbostatina), un agonista de PPAR y (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), un agonista de PPAR a/Y (por ejemplo, CLX- 0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador del peptido 1 analogo al glucagon (GLP-1) tal como un antagonista (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924, TTP-054, un inhibidor de la tirosina fosfatasa-1B (PTP-1 B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal, y los compuestos desvelados por Zhang, S. y col., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), un inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, los del documento WO 2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de la insulina, un inhibidor de la oxidacion de acidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de la quinasa c-jun del extremo amino (JNK), un activador de la glucoquinasa (GKa) como los descritos en los documentos wO 2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimetico de la insulina, un inhibidor de la glicogeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un agonistas del receptor VPAC2, un inhibidor de SGLT2, tales como los descritos en E.C. Chao y col., Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (julio 2010) incluidas dapagliflozina, canagliflozina, BI-10733, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211 asf como los del documento WO 2010023594, un modulador del receptor del glucagon como los descritos en Demong, D.E. y col., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, un modulador de GPR119, especialmente un agonista, tales como los descritos en los documentos WO 2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. y col., en Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), un derivado o analogo de FGF21 tales como los descritos en Kharitonenkov, A. y col., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4), 359-364, moduladores del receptor TGR5 (tambien denominado GPBAR1), particularmente los agonistas, tales como los descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 e INT777, un agonista de GPR40, tales como los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, que incluyen, aunque no de forma limitativa, TAK-875, un modulador de GPR120, especialmente un agonista, un activador del receptor del acido nicotmico de alta afinidad (HM74A), y un inhibidor de SGLT1, tal como GSK1614235. Un listado representativo adicional de agentes antidiabeticos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invencion se puede encontrar, por ejemplo, de la pagina 28, lmea 35 hasta la pagina 30, lmea 19 del documento WO 2011005611. Los agentes antidiabeticos preferidos son la metformina y los inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabeticos podnan incluir inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores del receptor mineralocorticoideo, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de isoformas de PKC (por ejemplo, PKCa, PKCb, PKCg), inhibidores de la acido graso sintetasa, inhibidores de la serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GpR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, protema 4 de union a retinol, receptor glucocorticoideo, receptores de la somatostaina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia de IL1, incluidas ILIbeta, y moduladores de RXRalfa. Ademas, los agentes antidiabeticos adecuados incluyen los mecanismos listados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51;

(iii) agentes antihiperglicemiantes, por ejemplo, los descritos desde la pagina 31, lmea 31 hasta la pagina 32, lmea 18 del documento WO 2011005611;

(iv) agentes hipolipemiantes (por ejemplo, los descritos desde la pagina 30, lmea 20 hasta la pagina 31, lmea 31 del documento WO 2011005611), y agentes antihipertensivos (por ejemplo, los descritos desde la pagina 31, lmea 31 hasta la pagina 32, lmea 18 del documento WO 2011005611);

(v) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT®, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM®), sulfato de fisostigmina (ESERINE), ganstigmina, rivastigmina (EXELON®), ladostigilo, NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), tacrina (COGNEX®), tolserina, memoquina, huperzina A (HUP-A; Neuro-Hitech), fenserina, bisnorcimserina (tambien conocida como BNC), e INM-176;

(vi) amiloide p (o sus fragmentos), tales como AP1-15 conjugados con el panepttopo de union HLA DR (PADRE®), ACC-001 (Elan/Wyeth), y Affitope;

(vii) anticuerpos dirigidos contra el amiloide p (o sus fragmentos), tales como ponezumab, solanezumab, bapineuzumab (tambien conocido como AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), Gantenerumab, Ig intravenosa (GAMMAGARD®), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly), y los desvelados en las publicaciones de patente internacional con numeros WO 04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las publicaciones de patentes estadounidenses numeros US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, en las publicaciones de patente europea numeros EP0994728 y 1257584, y en la patente de Estados Unidos n.° 5.750.349;

(viii) agentes que disminuyen o inhiben el amiloide (incluyendo los que reducen la produccion, acumulacion y fibrilizacion del amiloide) tales como eprodisato (KIACTA®), celecoxib, lovastatina, anapsos, colostrinina, pioglitazona, clioquinol (tambien conocido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (ANSAID®, FROBEN®) y su enantiomero R tarenflurbilo (FLuRiZAN®), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (fEnOPRON, NALFON®), ibuprofeno (ADVIL®, MOTRIN®, NUROFEN®), lisinato de ibuprofeno, acido meclofenamico, meclofenamato sodio (MECLOMEN®), indometacina (INDOClN®), diclofenaco sodio (VOLTAREN®), diclofenaco potasio, sulindaco (CLINORIL®), disulfuro de sulindaco, diflunisal (DOLOBID®), naproxeno (nApROSYN®), naproxeno sodio (ANAPROX®, ALEVE®), enzima degradadora de la insulina (tambien conocida como insulisina), el extracto de gingko biloba EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), tramiprosato (CEREBRIL®, ALZHEMED®), neprilisina (tambien conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), esciloinositol (tambien conocidos como escilitol), atorvastatina (LIPITOR®), simvastatina (ZOCOR®), ibutamoreno mesilato, inhibidores de BACE tales como lY450139 (Lilly), BMS-782450, y GSK-188909; moduladores e inhibidores de la gamma secretasa tales como ELND-007, BmS-708163 (Avagacestat), y DSP8658 (Dainippon); e inhibidores de RAGE (receptor de productos finales de la glicacion avanzada), tales como TTP488 (Transtech) y TTP4000 (Transtech), y los desvelados en la patente de Estados Unidos n.° 7.285.293, incluyendo PTI-777;

(ix) agonistas del receptor alfa-adrenergico, y agentes bloqueantes del receptor beta-adrenergico (beta- bloqueantes); anticolinergicos; anticonvulsionantes; antipsicoticos; bloqueantes de los canales de calcio; inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT); estimulantes del sistema nervioso central; corticoesteroides; agonistas y antagonistas del receptor de la dopamina; inhibidores de la recaptacion de la dopamina; agonistas del receptor del acido gamma-aminobutmco (GABA); inmunosupresores; interferones; agonistas del receptor muscarmico; farmacos neuroprotectores; agonistas del receptor nicotmico; inhibidores de la recaptacion de la norepinefrina (noradrenalina); quinolinas; y factores troficos;

(x) agonistas de la histamina 3 (H3), tales como PF-3654746 y los desvelados en las publicaciones de patentes estadounidenses numeros US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007- 1079175, y US2008-0176925; publicaciones de patentes internacionales con numeros WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431, y WO2007/088462; y en la patente de Estados Unidos n.° 7.115.600);

(xi) agonistas del receptor de W-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CaMpRAL), besonprodilo, ketamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxano, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodilo, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMOrAn), metadona, (DOLOPHINE), neramexano, perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (tambien conocida como MK-801), ibogama, voacangina, tiletamina, riluzol (RlLUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel, y remacimida;

(xii) inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (I- deprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegilina, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (pArNATE), moclobemida (AURORlX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (MaRpLAN), nialamida (NlAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (tambien conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYvOxID), y pargilina (EuDaTIN, SUPIRDYL);

(xiii) inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), incluyendo (a) inhibidores de PDE1 (b) inhibidores de PDE2 (c) inhibidores de PDE3 (d) inhibidores de PDE4 (e) inhibidores de PDE5 (f) inhibidores de PDE9 i(por ejemplo, PF-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) y los desvelados en las publicaciones de patente estadounidense numeros US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035, y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo de 2008)), y (g) inhibidores de PDE10 tales como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]fenoxi}metil)quinolina (PF-2545920);

(xiv) antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT-ia), tales como espiperona, levo- pindolol, lecozotan;

(xv) agonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina, y zicronapina; agonistas/antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tales como PRX-03140 (Epix) y PF-04995274;

(xvi) antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 3C (5-HT3c), tales como Ondansetron (Zofran);

(xvii) antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HTa), tales como mianserina (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (tambien conocida como metitepina), ritanserina, SB-271046, Sb-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S), SAM-760, y PRX-07034 (Epix);

(xviii) inhibidores de la recaptacion de serotonina (5-Ht) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXiL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PRoZaC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnaciprano (IXEL), paroxetina (PAXlL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina y tesofensina;

(xix) Inhibidores del transportador 1 de la glicina tales como paliflutina, ORG-25935, y ORG-26041; y moduladores de mGluR tales como AFQ-059 y amantidina;

(xx) moduladores del receptor del glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, GSK-729327, y A/-{(3S,4S)-4-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenoxi]tetrahidrofurano-3-il}propano-2-sulfonamida;

(xxi) inhibidores de P450, tales como ritonavir;

(xxii) dianas de la terapia tau, tales como davunetida; y similares.

La presente invencion comprende ademas kits que son adecuados para su uso para llevar a cabo los procedimientos de tratamiento anteriormente descritos. En una realizacion, el kit contiene una primera forma de dosificacion que comprende uno o mas de los compuestos de la presente invencion y un envase para la dosificacion, en cantidad suficiente para llevar a cabo los procedimientos de la presente invencion.

En otra realizacion, el kit de la presente invencion comprende uno o mas compuestos de la invencion.

Esquemas sinteticos generales

Los compuestos de Formula I se pueden preparar segun los procedimientos descritos a continuacion, junto con los procedimientos sinteticos conocidos en la tecnica de la qmmica organica, o modificaciones o transformaciones que son conocidas de las personas normalmente expertas en la tecnica. Los materiales de partida utilizados en el presente documento estan disponibles en el mercado o se pueden preparar por procedimientos rutinarios conocidos en la tecnica [tales como los procedimientos desvelados en los libros de referencia habituales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitacion, los descritos a continuacion.

Durante cualquiera de las secuencias sinteticas siguientes puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorporan al presente documento por referencia mediante la presente.

Los compuestos de Formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de reaccion que se analizan seguidamente en el presente documento. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes de los Esquemas son como se han definido anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se lleva a cabo segun procedimientos convencionales, que son conocidos de un qmmico normalmente experto.

Un experto en la tecnica reconocera que, en muchos casos, los compuestos de los Esquemas 1 hasta 6 se generara como una mezcla de diastereomeros y/o enantiomeros; estos se pueden separar en diferentes etapas de los esquemas sinteticos usando tecnicas convencionales o una combinacion de dichas tecnicas, tales como, aunque no de forma limitativa, cristalizacion, cromatograffa en fase normal, cromatograffa en fase invertida y cromatograffa quiral, para dar como resultado los enantiomeros unicos de la invencion.

Un experto en la tecnica entendera que los diferentes sfmbolos, supermdices y subrndices usados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se utilizan por comodidad de la representacion y/o reflejan el orden en el que se introducen en los esquemas, y no esta previsto que necesariamente se correspondan con los sfmbolos, supermdices o subrndices de las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los procedimientos utiles para

sintetizar los compuestos de la presente invencion. No limitan el ambito de la invencion en forma alguna.

El Esquema 1 se refiere a la preparacion de compuestos de Formula I. Con respecto al Esquema 1, el compuesto de Formula I se puede preparar a partir del compuesto de Formula II mediante la eliminacion del grupo protector P1. P1 en este caso se refiere a grupos bien conocidos del experto en la tecnica para la proteccion de aminas. Por ejemplo, 5 P1 puede ser un grupo benzoilo (Bz), que se puede escindir en condiciones acidas, o mediante tratamiento con 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en metanol. Como alternativa P1 puede ser uno de los muchos grupos protectores adecuados para aminas, incluidos 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o ferc-butoxicarbonilo (BOC) y se pueden escindir en condiciones convencionales conocidas del experto en la tecnica.

Esquema 1

10

imagen7

El Esquema 2 se refiere a la preparacion de los compuestos II en los que P1 es Bz o Fmoc. El tratamiento de las lactonas de Formula III con base, por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), y N-(5-cloropiridin-2-il)- 1,1,1-trifluoro-N-[(trifluorometil)sulfonil]-metanosulfonamida (reactivo de Comins) proporciona compuestos de Formula IV. La reaccion de enol triflato IV con el correspondiente acido boronico que contiene R2 usando 15 condiciones de reaccion de Suzuki convencionales (A. Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 147168; N. Miyaura y A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028) sustituye el triflato por R2; la posterior reduccion del enol eter resultante utilizando condiciones de reduccion convencionales, por ejemplo trimetilsilil trifluorometanosulfonato (TMSOTf) y trietilsilano, proporciona compuestos de Formula II. Como alternativa, el correspondiente yoduro de heteroarilo que contiene R2 se puede 20 acoplar con el compuesto de Formula IV en condiciones mediadas por paladio con hexabutildiestannano. El compuesto II se puede convertir en un compuesto de Formula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1.

Esquema 2

imagen8

El Esquema 3 se refiere a la preparacion de los compuestos II en los que P1 es Bz o Boc. La adicion de un derivado 25 organometalico (magnesiato o litiato) de R2 a los compuestos de Formula III en condiciones anionicas convencionales, por ejemplo en tetrahidrofurano (THF) a -78 °C, proporciona compuestos de Formula V. La posterior reduccion del lactol resultante usando condiciones de reduccion convencionales, por ejemplo trimetilsilil trifluorometanosulfonato (TMSOTf) y trietilsilano, proporciona compuestos de Formula II. El compuesto II se puede convertir en un compuesto de Formula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1.

30 Esquema 3

imagen9

5

10

15

20

25

El Esquema 4 se refiere a la preparacion de compuestos de Formula III en los que P1 es Bz o Fmoc. Las isoxazolidinas de Formula VI (que se pueden obtener mediante la qmmica representada graficamente en el Esquema 6, utilizando un grupo benciloximetilo en lugar de R2) se someten a condiciones reductoras, por ejemplo zinc en acido acetico, dando como resultado compuestos de Formula VII. Los aminoalcoholes VII se tratan con un isotiocianato, por ejemplo isotiocianato de benzoilo, para proporcionar toreas de Formula VIII. La ciclacion se induce usando un acido fuerte, que incluye, por ejemplo acido sulfurico o, como alternativa, condiciones de Mitsunobu convencionales, para dar compuestos de Formula IX. La escision del eter de bencilo en condiciones convencionales, por ejemplo usando tricloruro de boro, proporciona alcoholes de Formula X. La oxidacion de los compuestos de Formula X se puede ver afectada por numerosos protocolos de oxidacion convencionales, por ejemplo usando peryodinano de Dess-Martin o sulfuro de trioxidepiridina con dimetilsulfoxido (condiciones de Parikh-Doering). Los aldetudos de Formula XI se someten a condiciones basicas, por ejemplo carbonato potasico en acetonitrilo, y se atrapan usando el antndrido adecuado, por ejemplo antndrido acetico, para dar como resultado eteres enolicos protegidos de Formula XII, en la que P2 es un grupo acilo. La escision oxidativa del resto enol resultante usando condiciones convencionales, incluyendo por ejemplo cloruro de rutenio y peryodato sodico, da como resultado las lactonas de Formula III. El compuesto III se puede convertir en un compuesto de Formula I de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas 2 o 3, y 1.

Esquema 4

imagen10

El Esquema 5 se refiere a la preparacion de los compuestos II en los que P1 es Bz o Fmoc. Las isoxazolidinas de Formula XIII se someten a condiciones reductoras, por ejemplo zinc en acido acetico, dando como resultado compuestos de Formula XIV. Los aminoalcoholes resultantes se tratan con un isotiocianato, por ejemplo isotiocianato de benzoilo, para proporcionar tioureas de Formula XV. La ciclacion se induce usando un acido fuerte, que incluye, por ejemplo acido sulfurico o, como alternativa, condiciones de Mitsunobu convencionales, para dar compuestos de Formula II. El compuesto II se puede convertir directamente en un compuesto de Formula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1.

Esquema 5

imagen11

El Esquema 6 se refiere a la preparacion de compuestos XIII. El alcohol homoalilico XVI se alquila con 2-bromo-1,1- dimetoxietano en condiciones basicas, tal como tratamiento con hidruro potasico, para proporcionar el

5

10

15

20

25

30

35

correspondiente eter XVII. El acetal se escinde en condiciones acidas, una solucion acuosa de HCl como ejemplo, para dar el aldetffdo XVIII. La condensacion con una sal de hidroxilamina, como sulfato de hidroxilamina, proporciona una mezcla geometrica de la correspondiente oxima XIX. La cicloadicion para formar la isoxazolina XX puede realizarse por tratamiento de la oxima XIX con un agente oxidante, tal como hipoclorito sodico o N- clorosuccinimida. La reaccion de la isoxazolina XX con un reactivo arilmetalico adecuado (por ejemplo, un arillitio tal como as 2,4-difluorofenillitio, o el correspondiente reactivo de Grignard de arilo) a baja temperatura, por ejemplo, -78 °C, proporciona compuestos de Formula XIII. Una persona normalmente experta en la materia reconocera que la estereoqmmica de la adicion del reactivo arilmetalico viene determinada por la estereoqmmica del centro metino adyacente, proporcionando una mezcla racemica de diastereomeros condensados en cis, que se puede convertir en los compuestos de Formula I de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas 5 y 1.

Esquema 6

imagen12

Procedimientos experimentales y Ejemplos de trabajo

Lo siguiente ilustra la smtesis de varios compuestos de la presente invencion. Otros compuestos dentro del ambito de la presente invencion se pueden preparar usando los procedimientos ilustrados en dichos Ejemplos, tanto en solitario o junto con otras tecnicas conocidas de forma general en la materia.

Los experimentos se llevaron a cabo de forma general en atmosfera inerte (nitrogeno o argon), especialmente en los casos donde se emplearon reactivos o compuestos intermedios sensibles al oxfgeno o a la humedad. Se utilizaron de forma general disolventes y reactivos comerciales sin purificacion adicional, incluyendo disolventes anhidros en los casos adecuados (por lo general, productos AcroSeal® de Acros Organics o productos DriSolv® de EMD Chemicals.). De forma general, los productos se secaron al vacfo antes de iniciar reacciones posteriores, o enviarse para ensayos biologicos. Los datos de espectrometna de masas se notificaron tanto para la cromatograffa ffquida- espectrometna de masas (CLEM), la ionizacion qmmica a presion atmosferica (APCI), o la cromatograffa de gases- espectrometna de masas (GCMS). Los desplazamientos qmmicos en los datos de resonancia magnetica nuclear (RMN) se expresan en partes por millon (ppm, 8) referidos a los picos residuales de los disolventes deuterados utilizados.

Para las smtesis que hagan referencia a los procedimientos de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reaccion (duracion de la reaccion y la temperatura) pueden variar. En general, las reacciones fueron seguidas por cromatograffa en capa fina o espectrometna de masas, y se sometieron a elaboracion en caso preciso. Las purificaciones puede variar entre experimentos: por lo general, los disolventes y las relaciones de disolvente utilizadas para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar valores adecuados de Rf o de tiempo de retencion.

Preparacion P1

N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

(P1)

imagen13

A una solucion de (2R)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (167 g, 1,02 mol) en tetrahidrofurano (2 l) se anadio yoduro de cobre (I) (11,62 g, 61,02 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 5 minutos, despues se enfrio a - 5 78 °C. Una solucion de bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 1,12 l, 1,12 mol) se anadio gota a gota

durante 1 hora mientras que la temperatura de reaccion se mantuvo por debajo de -70 °C. Tras terminar la adicion, el bano de refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuacion se inactivo mediante adicion lenta de una solucion acuosa de cloruro de amonio (200 ml). Despues de diluir con una solucion acuosa de cloruro de amonio (1,5 l) y acetato de etilo (1,5 l), la capa acuosa se 10 extrajo con acetato de etilo (1 l) y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de amonio (1,5 l), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vado. Se realizaron tres lotes de esta reaccion, que se combinaron para dar el producto en forma de un aceite de color naranja. Rendimiento: 600 g, 3,1 mol, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,28-7,40 (m, 5H), 5,78-5,90 (m, 1 H), 5,08-5,17 (m, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,86-3,94 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 9,6, 7,4 Hz, 1 H), 2,26-2,34 (m, 3 H).

15 Etapa 2. Smtesis de ({[(2R)-2-(2,2-dietoxietoxi)pent-4-en-1-il]oxi}metil)benceno (C2).

Esta reaccion se realizo en dos experimentos identicos. A una suspension a 0 °C de hidruro sodico (60% en aceite mineral, 124,8 g, 3,12 mol) en tetrahidrofurano (1 l) se anadio una solucion de (2R)-1-(benciloxi)pent-4-en-2-ol (C1) (200 g, 1,04 mol) en tetrahidrofurano (500 ml). La reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, despues de lo cual, se anadio 2-bromo-1,1-dietoxietano (528 g, 2,68 mol), y la mezcla de reaccion se calento a 20 reflujo durante 18 horas. La mezcla se inactivo cuidadosamente con agua (2 x 300 ml) y los experimentos combinados se concentraron al vado. El residuo acuoso se repartio entre acetato de etilo (5 l) y agua (5 l). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (5 l), se seco, y se concentro. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (Eluyente: eter de petroleo / acetato de etilo 20:1) proporciono el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 300 g, 0,97 mol, 47%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,26-7,37 (m,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

5H), 5,78-5,90 (m, 1H), 5,01-5,13 (m, 2 H), 4,61 (t, J =5,3 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,48-3,74 (m, 9H), 2,30-2,36 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).

Etapa 3. Smtesis de 2-{[(2R)-1-(benciloxi)pent-4-en-2-il]oxi}-W-hidroxietanimina (C3).

Una solucion de ({[(2R)-2-(2,2-dietoxietoxi)pent-4-en-1-il]oxi}metil)benceno (C2) (234 g, 0,759 mol) en acido formico (400 ml) y agua (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Un analisis mediante CLEM revelo una pequena cantidad de material de partida remanente, se anadio acido formico (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos mas. La mezcla de reaccion se diluyo con etanol (1 l) y agua (400 ml). Se anadieron sulfato de hidroxilamina (435 g, 2,65 mol) y acetato sodico (217 g, 2,64 mol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo (500 ml) y agua (1 l), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (2 x 500 ml), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite de color naranja. Segun la RMN 1H, este material consisffa en una mezcla aproximadamente 1:1 de isomeros de oxima. Rendimiento: 234 g, que se llevo directamente a la siguiente etapa. CLEM m/z 250,1 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla), picos caracteristicos: 8 [7,52 (t, J=5,5 Hz) y 6,96 (t, J=3,6 Hz), total 1 H], 7,28-7,39 (m, 5H), 5,745,87 (m, 1 H), 5,04-5,14 (m, 2 H), 4,55 y 4,56 (2 s, total 2 H), {4,45-4,55 (m) y [4,27 (dd, mitad del patron ABX, J=13,2, 5,4 Hz) y 4,21 (dd, mitad del patron ABX, J=13,2, 5,6 Hz)], total 2 H}, 2,30-2,37 (m, 2 H).

Etapa 4. Smtesis de (3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]-3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C4).

Una solucion acuosa de hipoclorito sodico (solucion al 14,5%, 600 ml) se anadio gota a gota a una solucion a 0 °C de 2-{[(2R)-1-(benciloxi)pent-4-en-2-il]oxi}-A/-hidroxietanimina (C3) (224 g procedente de la etapa anterior, <0,759 mol) en diclorometano (1 l), mientras que la temperatura interna se mantema por debajo de 15 °C. Tras finalizar la adicion, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 0 °C durante 1,5 horas, a continuacion se diluyo con agua (1 l) y diclorometano (500 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (500 ml), agua (500 ml) y de nuevo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (500 ml). Posteriormente se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacm. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (Gradiente: 0% al 25% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un aceite incoloro. La estereoqmmica relativa indicada del compuesto C4 se asigno segun los estudios de mejora nuclear Overhauser, que revelaron una interaccion entre los protones del metino en los atomos de carbono 3a y 5. Rendimiento: 85,3 g, 345 mmol, 45% en 2 etapas. CLEM m/z 248,1 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,27-7,40 (m, 5H), 4,77 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,544,65 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 13,5, 1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 11,7, 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,57 (dd, mitad del patron ABX, J=10,1, 5,9 Hz, 1 H), 3,49 (dd, mitad del patron ABX, J=10,1,4,3 Hz, 1H), 3,39-3,5 (m, 1 H), 2,20 (ddd, J =12,9, 6,5, 1,6 Hz, 1H), 1,51-1,62 (m, 1 H).

Etapa 5. Smtesis de (3aR,5R,7aS)-5-[(benciloxi)metil]-7a-(2,4-difluorofenil)hexahidro-1H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C5).

Se anadio dietileterato de trifluoruro de dietilo (60,1 mol, 474 mmol) a una solucion de (3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]- 3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C4) (50,0 g, 202 mmol) en una mezcla 1:1 de tolueno y diisopropil eter (2 l) a una temperatura interna de -76 °C. La reaccion se agito a esta temperatura durante 30 minutos, despues se trato con 2,4-difluoro-1-yodobenceno (27,1 mol, 226 mmol). Mientras la temperatura de reaccion se mantema de - 76 a -71 °C, n-butillitio (2,5 M en hexanos, 85,7 mol, 214 mmol) se anadio lentamente. La mezcla de reaccion se agito a -76 °C durante 1,5 horas, a continuacion se inactivo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (1 l) y se repartio entre agua (1 l) y acetato de etilo (750 ml). Despues de que la mezcla heterogenea se calento a temperatura ambiente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (550 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La cromatograffa sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 70% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 48,14 g, 133,2 mmol, 66%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,94 (ddd, J = 9, 9, 7 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,80 (ddd, J =12,0, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,60 (AB cuatriplete, Jab=12,1 Hz, Avab=21,4 Hz, 2 H), 4,14 (dda, J=12,8, 1,3 Hz, 1 H), 3,823,90 (m, 2 H), 3,72 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,54-3,60 (m, 2 H), 3,50 (dd, mitad del patron ABX, J=10,3, 4,1 Hz, 1 H), 3,043,13 (m, 1H), 1,86 (ddd, J =14,0, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 1,49-1,61 (m, 1 H).

Etapa 6. Smtesis de [(2R,4R,5S)-5-amino-2-[(benciloxi)metil]-5-(2,4-difluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-il]metanol (C6).

(3aR,5R,7aS)-5-[(Benciloxi)metil]-7a-(2,4-difluorofenil)hexahidro-1H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C5) (48,1 g, 133 mmol) se disolvio en acido acetico (444 ml) y se trato con polvo de zinc (113 g, 1,73 mol). Se preparo la mezcla de reaccion, que se habfa calentado a 40 °C, se dejo enfriar a temperatura ambiente se agito durante 16 horas. El material insoluble se retiro por filtracion a traves de un lecho de tierra de diatomeas, y el lecho se lavo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Los filtrados combinados se neutralizaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2,5 l), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (1 l), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

presion reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso de color amarillo, que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Rendimiento: 48,7 g, supuestamente cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos caractensticos: 8 7,62-7,80 (m a, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5H), 6,94-7,06 (m, 1H), 6,83 (ddd, J =12,7, 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,61 (AB cuatriplete, el doblete a campo alto esta ampliado, Jab=12,2 Hz, Avab=30,5 Hz, 2 H), 4,22 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,83-3,92 (m a, 1 H), 3,62-3,73 (m a, 1 H), 3,56 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 3,34-3,41 (m, 1H), 2,26-2,43 (m a, 1 H), 2,00-2,17 (m a, 1 H), 1,65 (ddd, J=14,1, 4,5, 2,5 Hz, 1 H).

Etapa 7. Smtesis de N-{[(3S,4R,6R)-6-[(benciloxi)metil]-3-(2,4-difluorofenil)-4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3- il]carbamotioil}benzamida (C7).

Se anadio isotiocianato de benzoilo (17,8 mol, 132 mmol) a una solucion de [(2R,4R,5S)-5-amino-2-[(benciloxi)metil]- 5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metanol (C6) (48,7 g, 134 mmol) en diclorometano (1.34 l), y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas. La retirada del disolvente al vacm dio como resultado el producto en forma de un solido de color blanco, que se uso sin purificacion adicional. Rendimiento: 72,2 g, supuestamente cuantitativo. CLEM m/z 527,2 [M+H+]. RmN 1H (400 MHz, CD3OD), picos caractensticos: 8 7,897,93 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2 H), 7,42-7,54 (m a, 1 H), 7,31-7,36 (m, 2 H), 7,17-7,28 (m, 3H), 6,86-6,98 (m, 2 H), 4,57 (AB cuatriplete, Jab=11,9 Hz, Avab=11,8 Hz, 2 H), 3,84-3,91 (m, 1 H), 3,64 (dda, mitad del patron ABX, J=10,6, 6,0 Hz, 1 H), 3,58 (dd, mitad del patron ABX, J=10,6, 3,8 Hz, 1 H), 3,44-3,54 (m a, 1 H), 2,322,59 (m a, 1 H), 1,82-2,06 (m, 2 H).

Etapa 8. Smtesis de N-[(4aR,6R,8aS)-6-[(benciloxi)metil]-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C8).

Se anadio piridina (11,0 mol, 137 mmol) a una solucion de N-{[(3S,4R,6R)-6-[(benciloxi)metil]-3-(2,4-difluorofenil)-4- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]carbamotioil}benzamida (C7) (19,00 g, 36,08 mmol) en diclorometano (150 ml), y la solucion resultante se enfrio de -50 a -60 °C. Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (12,1 ml, 71,9 mmol) en diclorometano (50 ml) gota a gota, y la mezcla de reaccion se calento gradualmente hasta -5 °C durante 3 horas. Se anadio agua, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacm. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (Gradiente: 20% a 40% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de una espuma de color amarillo. Rendimiento: 15,51 g, 30,50 mmol, 85%. CLEM m/z 509,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,23 (d a, J=7 Hz, 2 H), 7,37-7,57 (m a, 4 H), 7,24-7,36 (m, 5H), 6,85-6,97 (m, 2 H), 4,58 (AB cuatriplete, las senales a campo alto estan algo ampliadas, Jab=11,9 Hz, Avab=23,5 Hz, 2 H), 4,17 (d a, J=12 Hz, 1 H), 3,90-3,97 (m, 1 H), 3,83 (d a, J=12 Hz, 1 H), 3,64 (dd, mitad del patron ABX, J=10,1,

6.4 Hz, 1 H), 3,50 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 4,4 Hz, 1 H), 3,11-3,21 (m a, 1 H), 3,02 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1 H), 2,64 (d a, J=13 Hz, 1 H), 1,92-2,05 (m a, 1 H), 1,71 (d a, J=13 Hz, 1 H).

Etapa 9. Smtesis de N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P1).

Tricloruro de boro (solucion 1 M en heptano, 89,7 ml, 89,7 mmol) se anadio a una solucion a 0 °C de N- [(4aR,6R,8aS)-6-[(benciloxi)metil]-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C8) (15,20 g, 29,89 mmol) en diclorometano (150 ml). Despues de 15 minutos, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. A continuacion se anadio metanol (50 ml), en primer lugar, gota a gota {Precaucion: reaccion violenta} y a continuacion a velocidad constante, mientras que el interior del matraz se purgo abundantemente con nitrogeno gaseoso. La mezcla se calento a reflujo durante 30 minutos, se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro al vacm. El residuo se volvio a disolver en metanol, se agito y se concentro al vacm. El material resultante se recogio en diclorometano y se lavo sucesivamente con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M, agua, y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion cromatografica sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 3% de metanol en acetato de etilo) proporciono el producto en forma de una espuma de color amarillo. Rendimiento: 11,97 g, 28,60 mmol, 96%. CLEM m/z 419,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,13 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,02-7,11 (m, 2 H), 4,13 (dd, J = 11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 3,72-3,80 (m, 1 H), 3,59 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,14-3,24 (m a, 1 H), 2,96 (dd, mitad del patron ABX, J=13,1, 4,1 Hz, 1 H), 2,75 (dd, mitad del patron ABX, J=13,1, 2,7 Hz, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 1,70 (ddd, J =13,4, 4,2,

2.4 Hz, 1 H).

Preparacion P2

Acido (4aR,6R,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazina-6-

carboxflico (P2)

5

10

15

20

25

30

35

imagen14

Se anadio perrutenato de tetrapropilamonio (1,09 g, 3,10 mmol) a una mezcla de N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4- difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P1) (13,0 g, 31,1 mmol) y N-oxido de 4-metilmorfolina monohidrato (25,2 g, 186 mmol) en acetonitrilo (207 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente. Despues de la adicion de 2-propanol (100 ml), se agito durante 2 horas mas y despues se concentro al vacio. El residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 0,5 M. La capa organica se extrajo dos veces con solucion acuosa de hidroxido sodico 0,5 M, y las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta un pH de aproximadamente 1 con una solucion acuosa de acido clorhidrico 2 M, a continuation se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida; el residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con agua y con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacio. La purification por cromatografia sobre gel de silice (Gradiente: 0% a 20% de metanol en diclorometano) proporciono el producto en forma de un solido de color rojizo. Rendimiento: 12,36 g, 28,58 mmol, 92%. CLEM m/z 433,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,09-8,13 (m, 2 H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,03-7,11 (m, 2 H), 4,35 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,0, 1,4 Hz, 1 H), 3,97 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 3,20-3,27 (m, 1 H), 2,96 (dd, mitad del patron ABX, J=13,1, 4,0 Hz, 1 H), 2,78 (dd, mitad del patron ABX, J=13,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,03-2,15 (m, 2 H).

Preparation P3

N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-formil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P3)

imagen15

Se anadio trietilamina (16,7 ml, 120 mmol) en una portion rapida a una solucion de N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4- difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (Pi) (4,18 g, 10,0 mmol) en diclorometano (200 ml) que estaba sumergida en un bano de agua a temperatura ambiente. Despues de 5 minutos, se anadio rapidamente dimetilsulfoxido anhidro (9,94 ml, 140 mmol), seguido inmediatamente por complejo de trioxido de azufre y piridina (98%, 13,0 g, 80,0 mmol) solido en una sola porcion. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 6,5 horas, a continuacion, se diluyo con una mezcla 1:1 de agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (200 ml) y se agito durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (100 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en heptano) dio el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 2,81 g, 6,75 mmol, 67%. CLEM m/z 414,9 [M- H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,71 (s, 1 H), 8,20 (d a, J=7 Hz, 2 H), 7,50-7,56 (m, 1 H), 7,36-7,49 (m, 3H), 6,866,99 (m, 2 H), 4,23 (d a, J=12,1 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 12,1,2,9 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 13,1, 4,1 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 13,1, 2,9 Hz, 1 H), 2,02-2,14 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1 H).

Preparacion P4

5

10

15

20

25

30

35

imagen16

Etapa 1. Smtesis de acetato de (4aR,6S,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-ilo (C9).

A una solucion de acido (4aR,6R,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazina-6-carboxflico (P2) (3,0 g, 6,9 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y acido acetico (15 ml) se anadio acetato de plomo (IV) (19,3 g, 43,5 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en heptano), dando como resultado el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 1,38 g, 3,09 mmol, 45%. CLEM m/z 445,1 [M-H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,21 (d a, J=7 Hz, 2 H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 3H), 6,87-6,98 (m, 2 H), 6,31 (d a, J=3 Hz, 1 H), 4,55 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 3,59 (d a, J=12 Hz, 1 H), 3,44-3,52 (m, 1H),

3,05 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,0, 2,8 Hz, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (dda, J=14, 4 Hz, 1 H).

Etapa 2. Smtesis de W-[(4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexa hidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida (C10).

La reaccion se realizo en dos lotes. A una solucion de acetato de (4aR,6S,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4- difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-ilo (C9) (2,5 g, 5,6 mmol / 1,66 g, 3,72 mmol) en acetonitrilo (25 ml / 15 ml) se anadio acido trifluoroacetico (6 ml / 4 ml) a temperatura ambiente, seguido de clorocromiato de piridinio (6,02 g, 28 mmol / 3,98 g, 18,5 mmol) en una porcion. Las mezclas de reaccion resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 3,5 horas, a continuacion se combinaron y se vertieron lentamente en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (350 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (100 ml) y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (100 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en eter de petroleo) proporciono el producto en forma de una espuma de color blanco que contema diclorometano residual. Rendimiento corregido: 2,51 g, 6,24 mmol, 67%. CLEM m/z 403,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,03 (d a, J=7 Hz, 2 H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2 H), 7,31-7,39 (m, 1H), 6,88-6,99 (m, 2 H), 4,90 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 4,29 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 2,94-3,05 (m, 2 H), 2,84 (dd, mitad del patron ABX, J=18,5, 7,6 Hz, 1 H), 2,68 (dd, J = 13,2, 3,1 Hz, 1 H).

Etapa 3. Smtesis de trifluorometanosulfonato de (4aR,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,8,8a- tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-ilo (P4).

Una mezcla de W-[(4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

il]benzamida (C10) [2,51 g, 6,24 mmol; destilada azeotropicamente con tolueno (2 x 10 ml)] y N-(5-cloropiridin-2-il)- 1,1,1-trifluoro-W-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (reactivo de Comins, 96%, 10,2 g, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrio a -78 °C. Una solucion de bis(trimetilsilil)amida de potasio (solucion 0,5 M en

tolueno, 62,4 ml, 31,2 mmol) se anadio gota a gota durante 20 minutes, y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1,1 horas; despues de anadir una solucion acuosa de bicarbonato sodico (50 ml), se dejo calentar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografia en gel de silice (Gradiente: 0% a 60% de 5 acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color amarillo palido. Rendimiento: 2,43 g, 4,55 mmol, 73%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,99 (d a, J=8 Hz, 2 H), 7,55-7,60 (m, 1 H), 7,49 (dda, J=8, 7 Hz, 2H), 7,39 (ddd, J =9, 9, 6,4 Hz, 1 H), 6,94-7,00 (m, 1 H), 6,90 (ddd, J =12,4, 8,4, 2,6 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,63-3,69 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,3, 4,3 Hz, 1 H).

10 Sintesis alternativa de W-[(4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida (C10), a partir de W-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-formil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P3)

imagen17

Etapa 1. Sintesis de acetato de [(4aR,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4a,5,8,8a-tetrahidropirano[3,4- 15 d][1,3]tiazin-6(4H)-ilideno]metilo (C11).

Se anadio anhidrido acetico (1,5 ml, 16 mmol) a una suspension de W-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-formil- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P3) (661 mg, 1,59 mmol) y carbonato potasico (1,34 g, 9,70 mmol) en acetonitrilo (16 ml). Una vez que el matraz se hubo purgado con nitrogeno, la mezcla de reaccion se calento a temperatura de reflujo durante 2,5 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente, y en 20 agitacion durante 18 horas. La suspension se diluyo con acetato de etilo y se filtro; los solidos se lavaron con acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron al vacio. La purificacion usando cromatografia sobre gel de silice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color blanco, al que se asigno una mezcla aproximadamente 4:1 de isomeros geometricos segun la RMN 1H. Rendimiento: 437 mg, 0,953 mmol, 60%. ClEm m/z 459,1 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh), solamente el isomero 25 principal: 5 8,09-8,32 (s a, 2 H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 6,85-6,99 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,7, 1,2 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,13-3,26 (m, 1 H), 2,97-3,07 (m, 1 H), 2,70-2,87 (m, 2 H), 2,19 (s, 3H), 2,17-2,25 (m, 1 H).

Etapa 2. Sintesis de W-[(4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida (C10).

30 Una solucion de acetato de [(4aR,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4a,5,8,8a-tetrahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-6(4H)-ilideno]metilo (Cl1) (430 mg, 0.938 mmol), cloruro de rutenio(III) (5,8 mg, 28 |jmol) y peryodato sodico (98,5%, 407 mg, 1,87 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) y una mezcla 1:1 de 1,2-dicloroetano y agua (5 ml) se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, despues se dejo reposar durante 18 horas sin agitacion. Despues de la dilucion con una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico (25 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 35 x 50 ml), y las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografia en gel de silice (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 237 mg, 0,589 mmol, 63%. CLEM m/z 403,1 [M+H+]. RMN 1H (400

MHz, CDCI3) 5 7,99 (d a, J=8 Hz, 2 H), 7,49-7,54 (m, 1 H), 7,43 (dda, J=8, 7 Hz, 2H), 7,32 (ddd, J =9,0, 9,0, 6,3 Hz, 1H), 6,81-6,93 (m, 2 H), 4,85 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,24 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 3,35-3,44 (m, 1 H), 2,87-2,97 (m, 2 H),

2,80 (dd, mitad del patron ABX, J=18,7, 7,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1 H).

Preparacion P5

5 W-[(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-c(][1,3]tiazin-2-

iljbenzamida (P5)

imagen18

Etapa 1. Smtesis de (2R)-1-(benciloxi)hex-4-en-2-ol (C12).

10 El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento usado para la smtesis de (2R)-1-(benciloxi)pent-4-en-2-ol (C1) en la Preparacion P1, salvo que se uso bromuro de 1-propenilmagnesio uso en lugar de bromuro de vinilmagnesio. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color pardo, que se uso sin purificacion adicional; segun la RMN 1H, este material consistfa en una mezcla 1:1 de isomeros geometricos. Rendimiento: 140 g, 0,679 mol, 100%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,28-7,42 (m, 5H), 5,39-5,67 (m, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,80-3,92 (m, 1 H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

3,48-3,57 (m, 1 H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 2,36-2,50 (m a, 1 H), 2,24-2,33 (m, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), [1,68 (d a, J=6 Hz) y 1,64 (d a, J=7 Hz), total 3 H].

Etapa 2. Smtesis de ({[(2R)-2-(2,2-dietoxietoxi)hex-4-en-1-il]oxi}metil)benceno (C13).

(2R)-1-(Benciloxi)hex-4-en-2-ol (C12) (150 g, 0,73 mol) se convirtio en el producto de acuerdo con el procedimiento usado para la smtesis de ({[(2R)-2-(2,2-dietoxietoxi)pent-4-en-1-il]oxi}metil)benceno (C2) en la Preparacion P1, excepto que la combinacion inicial de reactivos se realizo a 0 °C. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color pardo (400 g, <0,73 mol), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Segun el analisis mediante RMN 1H, este material contema una mezcla aproximadamente 1:1 de isomeros geometricos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos caractensticos del producto: 8 7,25-7,38 (m, 5H), 5,38-5,60 (m, 2 H), 4,55 y 4,55 (2 s, total 2 H), 2,222,37 (m, 2 H), 1,60-1,68 (m, 3 H).

Etapa 3. Smtesis de {[(2R)-1-(benciloxi)hex-4-en-2-il]oxi}acetaldelffdo (C14).

A una solucion de ({[(2R)-2-(2,2-dietoxietoxi)hex-4-en-1-il]oxi}metil)benceno (C13) (350 g procedente de la etapa anterior, <0,64 mol) en tetrahidrofurano (1,4 l) se anadio una solucion acuosa de acido clorlffdrico (2 M, 700 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 75 °C durante 1 hora. El disolvente se retiro al vado y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (3 x 500 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color pardo palido (210 g, <0,64 mol), que se llevo directamente a la siguiente etapa.

Etapa 4. Smtesis de 2-{[(2R)-1-(benciloxi)hex-4-en-2-il]oxi}-A/-hidroxietanimina (C15).

A una mezcla de {[(2R)-1-(benciloxi)hex-4-en-2-il]oxi}acetaldelffdo (C14) (207 g, <0,63 mol) y acetato sodico (342 g, 4,17 mol) en una sodico acuosa de etanol (etanol / agua 2:1, 2,1 l) se anadio clorhidrato de hidroxilamina (207 g, 2,98 mol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 18 horas, despues se concentro al vado y se extrajo con acetato de etilo (2,0 l). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice (Eluyente: acetato de etilo en eter de petroleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo. Segun la RMN 1H, se le asigno una mezcla de isomeros geometricos para los grupos funcionales oxima y olefina. Rendimiento: 117 g, 0,444 mol, 70% en tres etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCla), picos caractensticos: 8 [7,42-7,48 (m) y 6,88-6,92 (m), total 1 H], 7,207,36 (m, 5H), 5,29-5,61 (m, 2 H), [4,48-4,54 (m) y 4,41-4,45 (m), total 3 H], 2,13-2,32 (m, 2 H), 1,54-1,65 (m, 3 H).

Etapa 5. Smtesis de (3S,3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C16) and (3R,3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C17).

Una solucion acuosa de hipoclorito sodico (solucion al 6,15%, 6,6 l) se anadio lentamente a una solucion de 2-{[(2R)- 1-(benciloxi)hex-4-en-2-il]oxi}-W-hidroxietanimina (C15) (660 g, 2,51 mol) y trietilamina (19 g, 0,19 mol) en diclorometano (6,6 l) a 25 °C. Tras finalizar la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 30 minutos. La capa organica se lavo con agua (3 x 3 l), se seco con sulfato sodico, se filtro y se concentro al vado. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (Eluyente: acetato de etilo en eter de petroleo) proporciono (3S,3aR,5R)-5- [(benciloxi)metil]-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C16) en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 90 g, 0,34 mol, 14%. La estereoqmmica relativa indicada del compuesto C16 se asigno segun los estudios de mejora nuclear Overhauser, que revelo interacciones entre el proton del metino en el atomo de carbono 3a tanto con los protones del grupo metilo en el atomo de carbono 3 como con el proton del metino en el atomo de carbono 5. CLEM m/z 261,9 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,24-7,39 (m, 5H), 4,69 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,57 (AB cuatriplete, Jab=12,2 Hz, Avab=13,8 Hz, 2 H), 4,13-4,25 (m, 2 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 3,55 (dd, mitad del patron ABX, J=10, 6 Hz, 1 H), 3,47 (dd, mitad del patron ABX, J=10, 4 Hz, 1H), 2,93 (ddd a, J=11,11, 7 Hz, 1H), 2,11 (dd a, J=12,6, 6,8 Hz, 1 H), 1,45-1,56 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).

De la separacion cromatografica, tambien se obtuvo el (3R,3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro- 7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C17), en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 126 g, 0,482 mol, 19%. La estereoqmmica relativa indicada del compuesto C17 se asigno segun los estudios de mejora nuclear Overhauser, que revelo interacciones entre el proton del metino en el atomo de carbono 3a tanto con el proton del metino del atomo de carbono 3 como con el proton del metino en el atomo de carbono 5. CLEM m/z 261,9 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,26-7,39 (m, 5H), 4,76-4,86 (m, 1H), 4,75 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,58 (AB cuatriplete, Jab=12,2 Hz, Avab=12,4 Hz, 2 H), 4,19 (dd, J = 13,5, 1,2 Hz, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,57 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 6,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, mitad del patron ABX, J=10,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,36 (ddd a, J=11,4, 11,4, 6,3 Hz, 1H), 1,86 (ddd, J =12,8, 6,4, 1,2 Hz, 1H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Etapa 6. Smtesis de (3S,3aR,5R,7aS)-5-[(benciloxi)metil]-7a-(2,4-difluorofenil)-3-metilhexahidro-1H-pirano[3,4- c][1,2]oxazol (C18).

El producto, obtenido en forma de un aceite de color amarillo, se preparo a partir de (3S,3aR,5R)-5-[(benciloxi)metil]-

3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-7H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C16) de acuerdo con el procedimiento general para la smtesis de (3aR,5R,7aS)-5-[(benciloxi)metil]-7a-(2,4-difluorofenil)hexahidro-1H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C5) en la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Preparacion P1. Rendimiento: 21,5 g, 57,2 mmol, 48%. CLEM m/z 376,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,98 (ddd, J = 9,1, 9,1, 6,8 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,80 (ddd, J =11,9, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,60 (AB cuatriplete, Jab=12,1 Hz, Avab=19,9 Hz, 2 H), 3,99-4,06 (m, 1 H), 3,97 (dd, mitad del patron ABX, J=12,9, 2,0 Hz, 1H), 3,80-3,88 (m, 2 H), 3,56 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 6,3 Hz, 1H), 3,49 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 4,1 Hz, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,04 (ddd, J =14,2, 7,6, 2,8 Hz, 1H), 1,48-1,59 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

Etapa 7. Smtesis de (1S)-1-[(2R,4R,5S)-5-amino-2-[(benciloxi)metil]-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]etanol (C19).

El producto, obtenido en forma de un aceite de color amarillo, se preparo a partir de (3S,3aR,5R,7aS)-5- [(benciloxi)metil]-7a-(2,4-difluorofenil)-3-metilhexahidro-1H-pirano[3,4-c][1,2]oxazol (C18) de acuerdo con el

procedimiento general para la smtesis de [(2R,4R,5S)-5-amino-2-[(benciloxi)metil]-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H- piran-4-il]metanol (C6) en la Preparacion P1. Rendimiento: 13,96 g, 37,00 mmol, 98%. CLEM m/z 378,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla), picos caracteristicos: 5 7,65-7,78 (m a, 1 H), 7,27-7,40 (m, 5H), 6,93-7,02 (m a, 1 H),

6,80 (ddd, J =12,6, 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,2, 3,7 Hz, 1H), 2,50-2,61 (m a, 1 H), 1,62 (ddd, J =14, 4, 2,5 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

Etapa 8. Smtesis de W-{[(3S,4R,6R)-6-[(benciloxi)metil]-3-(2,4-difluorofenil)-4-[(1 S)-1-hidroxietil]tetrahidro-2H-piran-3- il]carbamotioil}benzamida (C20).

El producto se preparo a partir de (1S)-1-[(2R,4R,5S)-5-amino-2-[(benciloxi)metil]-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H- piran-4-il]etanol (C19) de acuerdo con el procedimiento general para la smtesis de W-{[(3S,4R,6R)-6- [(benciloxi)metil]-3-(2,4-difluorofenil)-4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]carbamotioil}benzamida (C7) en la

Preparacion P1. En este caso, tras concentrar la mezcla de reaccion al vacm, el residuo se cromatografio sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar el producto en forma de una espuma de color amarillo. Rendimiento: 13,36 g, 24,71 mmol, 67%. CLEM m/z 539,2 [M-H+].

Etapa 9. Smtesis de W-[(4R,4aR,6R,8aS)-6-[(benciloxi)metil]-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C21).

Se anadio azodicarboxilato de dietilo (21,3 ml, 136 mmol) gota a gota a una solucion de trifenilfosfina (35,7 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (850 ml), y la mezcla se agito durante 30 minutos antes de enfriarse en un bano de hielo. Una solucion de W-{[(3S,4R,6R)-6-[(benciloxi)metil]-3-(2,4-difluorofenil)-4-[(1 S)-1-hidroxietil]tetrahidro-2H-piran-3- il]carbamotioil}benzamida (C20) (24,5 g, 45,3 mmol) en tetrahidrofurano (115 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion, que a continuacion se agito durante 1 hora con enfriamiento por hielo. Despues de concentrar al vacm, el residuo se cargo sobre una columna de gel de sflice que se habfa equilibrado con diclorometano, y la columna se eluyo con de acetato de etilo / heptano 1:1. Las fracciones que conteman el producto se combinaron y se concentraron a presion reducida; el material resultante se trituro con acetato de etilo al 15 % en heptano, y el solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vacm y se cromatografio sobre gel de sflice (Gradiente: 20% a 40% de acetato de etilo en heptano), dando como resultado el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 17,23 g, 32,97 mmol, 73%. CLEM m/z 523,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,23 (d a, J=6,5 Hz, 2 H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,24-7,36 (m, 5H), 6,84-6,96 (m, 2 H), 4,58 (AB cuatriplete, Jab=12,0 Hz, Avab=25,0 Hz, 2 H), 4,18 (dd, J = 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,63 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 6,4 Hz, 1 H), 3,50 (dd, mitad del patron ABX, J=10,2, 4,4 Hz, 1 H), 3,23-3,31 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 2 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

Etapa 10. Smtesis de W-[(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P5).

El producto se preparo a partir de W-[(4R,4aR,6R,8aS)-6-[(benciloxi)metil]-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C21) de acuerdo con el procedimiento general para la smtesis de W-[(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (Pi) en la Preparacion P1. En este caso, el producto en bruto combinado procedente de dos reacciones similares se trituro con diclorometano en lugar de purificarse mediante cromatograffa. El filtrado de la trituracion se concentro al vacm, y se obtuvo una segunda cosecha de material mediante una segunda trituracion con diclorometano, dando como resultado el producto, en ambos casos, en forma de un solido de color blanco. Rendimiento total: 23,12 g, 53,46 mmol, 79%. CLEM m/z 433,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,12 (d a, J=7 Hz, 2 H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,02-7,11 (m, 2 H), 4,15 (d a, J=12 Hz, 1 H), 3,91 (d, J=11,9 Hz, 1 H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,60 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,19-3,28 (m a, 1 H), 2,97-3,06 (m a, 1 H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,49-1,62 (m, 1H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).

Preparacion P6

5

10

15

20

25

30

35

imagen19

Etapa 1. Smtesis de acido (4R,4aR,6R,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-c][1,3]tiazina-6-carboxflico (C22)

El producto, obtenido en forma de un solido de color rosa/blanco, se prepare a partir de N-[(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4- difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (P5) de acuerdo con el procedimiento para la smtesis de acido (4aR,6R,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-c][1,3]tiazina-6-carboxflico (P2) en la Preparation 2. Rendimiento: 2,92 g, 6,54 mmol, 95%. CLEM m/z 447,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,08-8,12 (m, 2 H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,02-7,11 (m, 2 H), 4,34 (dd, J = 12,1,2,7 Hz, 1 H), 4,20 (d a, J=11,9 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,06 (ddd, J=12,1,3,9, 3,9 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J =13,6, 4,0, 2,9 Hz, 1H), 1,71-1,83 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

Etapa 2. Smtesis de acetato de (4R,4aR,6S,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-c][1,3]tiazin-6-ilo (C23).

A una solution de acido (4R,4aR,6R,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-

hexahidropirano[3,4-c][1,3]tiazina-6-carboxflico (C22) (5,0 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (130 ml) y acido acetico (25 ml) se anadio acetato de plomo(IV) (31,2 g, 70,4 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reaction se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en heptano), dando como resultado el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 2,75 g, 5,98 mmol, 50%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) picos caracteristicos 5 8,20 (d a, J=7,0 Hz, 2 H), 7,35-7,55 (m, 4H), 6,87-7,01 (m, 2 H), 6,34 (d a, J=2,5 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,21-3,31 (m, 2 H), 1,84 (dd, J = 14,6, 3,4 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

Etapa 3. Smtesis de N-[(4R,4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-

d|[1,3]tiazin-2-il]benzamida (C24).

La reaccion se realizo en dos lotes. A una solucion de acetato de (4R,4aR,6S,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4- difluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-c][1,3]tiazin-6-ilo (C23) (2,75 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio acido trifluoroacetico (11,5 ml) a temperatura ambiente, seguido de clorocromiato de piridinio (6,57 g, 29,9 mmol) en una portion. Las mezclas de reaccion resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuation se combinaron y se vertieron lentamente en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (350 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (100 ml) y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (100 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La purification por cromatografia sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en eter de petroleo) proporciono el producto en forma de una espuma de color blanco que contema diclorometano residual. Rendimiento: 1,36 g, 3,27 mmol, 55%. CLEM m/z 417,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,01 (s a, 2 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,49-7,53 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 6,88-7,01 (m, 2 H), 4,92 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,20-3,26 (m, 2 H), 2,78

2,81 (m, 2 H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Una mezcla de W-[(4R,4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-6-oxo-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida (C24) [1,36 g, 3,27 mmol; destilada azeotropicamente con tolueno (2 x 10 ml)] y W-(5-cloropiridin-2-il)- 1,1,1-trifluoro-N-[(trifluorometil) sulfonil]metanosulfonamida (reactivo de Comin, 96%, 5,34 g, 13,1 mmol) en tetrahidrofurano (53 ml) se enfrio a -78 °C. Una solucion de bis(trimetilsilil)amida de potasio (solucion 0,5 M en tolueno, 32,7 ml, 16,3 mmol) se anadio gota a gota durante 20 minutos, y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1,1 horas; despues de anadir una solucion acuosa de bicarbonato sodico (30 ml), se dejo calentar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La cromatograffa en gel de sflice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color amarillo palido. Rendimiento: 1,55 g, 2,83 mmol, 87%. CLEM m/z 549,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,97-7,99 (m, 2 H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2 H), 7,35 (d t, J=9,0, 6,5 Hz, 1H), 6,87-6,97 (m, 2 H), 4,83 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 3,43 (d a, J=2,0 Hz, 1 H), 3,12 (cd, J=7,0, 2,4 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).

Ejemplos 1-30

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-fenil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-aminas (1 -30)

imagen20

En el esquema anterior, se debe entender que el acido boronico adecuadamente sustituido puede tener un grupo R3 tal como se ha representado graficamente o bien hasta tres grupos R3 seleccionados independientemente. Entonces, los compuestos finales tienen, en correspondencia, entre uno y tres grupos R3 en el fenilo.

Etapa 1. Smtesis de (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-fenil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- aminas (1-30).

A los acidos arilboronicos necesarios (0,15 mmol, 2.0 equiv.) en viales de 2 dracmas (7,2 ml) se anadio una solucion de (trifluorometanosulfonato de 4aR,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-6-il (P4) (40 mg, 75 pmol, 1.0 equiv.) en tetrahidrofurano (1 ml). Una solucion acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,19 ml, 0,38 mmol, 5,0 equiv.) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (~3 mg, 4 pmol, 0,05 equiv.) se anadieron a cada vial. Las reacciones se desgasificaron u se agitaron a 65 °C durante 17 horas. Cada una de las mezclas de reaccion se repartio entre agua (1,5 ml) y acetato de etilo (2,4 ml) y la capa organica se separo. La extraccion se repitio dos veces y las fases organicas de cada reaccion individual se combinaron y se hicieron pasar a traves de cartuchos de extraccion en fase solida que conteman sulfato sodico (cartucho de 6 ml, peso del lecho aproximadamente 1 g). Los filtrados se concentraron al vado. Los residuos brutos (~0,1 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (0,25 ml) y se enfriaron en una caja de hielo seco durante ~2 minutos. Se anadieron trietil silano (0,25 ml, 1,5 mmol, 15 equiv.) y acido trifluoroacetico (0,25 ml), y los viales se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reaccion se concentraron y cada residuo se repartio entre una solucion semisaturada de bicarbonato sodico (1,5 ml) y acetato de etilo (2,5 ml). La extraccion se repitio dos veces y las fases organicas de cada reaccion individual se combinaron y se hicieron pasar a traves de cartuchos de extraccion en fase solida que conteman sulfato sodico (cartucho de 6 ml, peso del lecho aproximadamente 1 g). Los filtrados se concentraron al vado. Los residuos brutos (~75 pmol) se disolvieron en metanol (0,5 ml) y se anadio 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13 pl, 85 pmol, 1 equiv.). Los viales de reaccion se agitaron a 65 °C durante 16 horas y despues se concentraron al vado. Las fases organicas de cada reaccion individual se combinaron y se hicieron pasar a traves de cartuchos de extraccion en fase solida que conteman sulfato sodico (cartucho de 6 ml, peso del lecho aproximadamente 1 g). Despues de concentrar al vado, se llevo a cabo la disolucion en dimetilsulfoxido (1 ml) y la filtracion a traves de una placa filtrante de Waters Oasis® para retirar el material en forma de partfculas, la purificacion se llevo a cabo mediante una HPLC de fase invertida (Columna: Waters XBridge C18, 5 pm; Fase movil A: hidroxido de amonio al 0,03% en agua (v/v); Fase movil B: hidroxido de amonio al 0,03% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B, o 5% a 100% de B). Vease la Tabla 1 donde se incluyen los datos de caracterizacion.

TABLA 1

imagen21

Ejemplo N°

Estructura

,R2

Nf

PM exacto calc.

Espec. Masas m/z (M+H+)

Tiempo de retention HPLC (min)

imagen22

378,10

379,38

2,451

imagen23

378,10

379,42

2,281

imagen24

378,10

379,44

2,301

imagen25

396,09

397,38

2,351

imagen26

396,09

397,37

2,511

imagen27

374,13

375,40

2,551

imagen28

374,13

375,44

2,341

1

2

3

4

5

6

7

imagen29

Ejemplo N°

Estructura

,R2

PM exacto calc.

Espec. Masas m/z (M+H+)

Tiempo de retention HPLC (min)

imagen30

392,12

393,45

2,431

imagen31

392,12

393,45

2,441

10

imagen32

392,12

393,45

2,451

11

imagen33

392,12

393,45

2,441

12

imagen34

394,07

395,32

2,451

13

imagen35

428,10

429,40

2,531

14

imagen36

428,10

429,41

2,551

8

9

imagen37

Ejemplo N°

Estructura

,R2

V

PM exacto calc.

Espec. Masas m/z (M+H+)

Tiempo de retention HPLC (min)

15

imagen38

444,09

445,41

2,601

16

imagen39

390,12

391,45

2,251

17

imagen40

390,12

391,45

2,301

18

imagen41

408,11

409,41

2,291

19

imagen42

408,11

409,45

2,601

20

imagen43

408,11

409,46

2,351

21

imagen44

408,11

409,46

2,371

imagen45

Ejemplo N°

Estructura

,R2

V

PM exacto calc.

Espec. Masas m/z (M+H+)

Tiempo de retention HPLC (min)

22

imagen46

408,11

409,43

2,361

23

imagen47

404,14

405,46

2,401

24

imagen48

404,14

405,46

2,201

25

imagen49

404,14

405,46

2,191

26

imagen50

402,12

403,39

2,261

27

imagen51

404,10

405,39

2,231

28

imagen52

418,15

419,47

2,301

imagen53

Ejemplo N°

Estructura >2

V

R‘

PM exacto calc.

Espec. Masas m/z (M+H+)

Tiempo de retention HPLC (min)

29

imagen54

385,11

386,06

2,391

30

imagen55

410,11

411,33

2,371

1. Condiciones de HPLC: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 ^m; Fase movil A: acido trifluoroacetico al 0,05% en agua (v/v); Fase movil B: acido trifluoroacetico al 0,05% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 5% a 95% de B, lineal durante 4,0 minutos; Caudal: 2 ml/min.

Ejemplo 31

4-[(4aR,6R,8aS)-2-Amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d\[1,3]tiazin-6-il\benzonitrilo (31)

imagen56

Etapa 1. Smtesis de W-[(4aR,8aS)-6-(4-cianofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- 5 il]benzamida (C25).

Se anadio acido (4-cianofenil)boronico (55 mg, 0,37 mmol, 2,0 equiv.) a una solution de trifluorometanosulfonato de (4aR,8aS)-2-(benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-ilo (P4) (100 mg, 0,19 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (1,5 ml). Se anadieron una solucion acuosa de carbonato de cesio 2 M (0,47 ml, 0,935 mmol, 5,0 equiv.) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,4 mg, 9 ^mol, 0,05 equiv.). La reaction se

5

10

15

20

25

30

35

desgasifico y se agito a 65 °C durante 17 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la capa organica se separo. La extraction se repitio dos veces y los extractos organicos combinados se lavaron con una solution acuosa saturada de cloruro sodico (10 ml), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacm. La cromatograffa sobre gel de silice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 64 mg, 70%. CLEM m/z 488,3 [M+H+].

Etapa 2. Smtesis de W-[(4aR,6R,8aS)-6-(4-cianofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C26).

W-[(4aR,8aS)-6-(4-Cianofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C25)

(64 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) se disolvio en 1,2-dicloroetano (2,0 mol) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron trietilsilano (0,32 ml, 2,0 mmol, 15 equiv.) y acido trifluoroacetico (0,5 mol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo mediante la adicion de una solucion saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacm. La cromatograffa sobre gel de sflice (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 37 mg, 58%. CLEM m/z 490,3 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,24 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,63-7,66 (m, 2 H), 7,41-7,56 (m, 5H), 6,90-7,01 (m, 2 H), 4,78 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 12,3, 1,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,32-3,36 (m, 1 H), 3,07 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 2,12-2,22 (m, 1 H), 1,91-1,96 (m, 1 H).

Etapa 3. Smtesis de 4-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6- il]benzonitrilo (31).

W-[(4aR,6R,8aS)-6-(4-Cianofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C26) (37 mg, 76 ^mol, 1 equiv.) se disolvio en metanol (1,9 ml) y se anadio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]un-dec-7-eno (0,01 ml, 0,06 mmol, 0,8 equiv.). La reaccion se agito a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacm. La cromatograffa sobre gel de silice (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etilo en heptano) proporciono el producto en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 27 mg, 91%. CLEM m/z 386,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,64-7,67 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2 H), 7,4 (d t, J=9,0, 6,7 Hz, 1 H), 6,82-6,95 (m, 2 H), 4,73 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,11-3,17 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 1 H).

Ejemplos 32 - 34

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-fenil-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-aminas (32

34)

imagen57

En el esquema anterior, se debe entender que el acido boronico adecuadamente sustituido puede tener un grupo R3 tal como se ha representado graficamente o bien hasta tres grupos R3 seleccionados independientemente. Entonces, los compuestos finales tienen, en correspondencia, entre uno y tres grupos R3 en el fenilo.

Etapa 1. Smtesis de W-[(4R,4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-6-fenil-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-

5

10

15

20

25

2-il]benzamidas (C27-C29).

(4R,4aR,8aS)-2-(Benzoilamino)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il trifluorometanosulfonato (P6) se convirtio en los productos usando el procedimiento descrito para la smtesis de C25 como en el Ejemplo 31.

Etapa 2. Smtesis de N-[(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-6-fenil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamidas (C30-32).

N-[(4R,4aR,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-4-metil-6-fenil-4,4a,8,8a-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamidas (C27-C29) se convirtieron en los correspondientes productos usando el procedimiento descrito para la smtesis de N- [(4aR,6R,8aS)-6-(4-cianofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (C26) como en el Ejemplo 31.

Etapa 3. Smtesis de (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-fenil-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-

d][1,3]tiazin-2-aminas (32-34).

N-[(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-6-fenil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamidas (C30-C32) se convirtieron en los correspondientes productos usando el procedimiento descrito para la smtesis de 4-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-

il]benzonitrilo (31) como en el Ejemplo 31. Vease la Tabla 1A para ver los datos de caracterizacion de los ejemplos 32-34.

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina (32); Rendimiento: 27 mg, 65%.

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina (33); Rendimiento: 14 mg, 58%.

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-Difluorofenil)-6-(3-cianofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina (34); Rendimiento: 16 mg, 83%.

TABLA 1A

R1h 2 s^^yR H2NX*V'N'/ R1 = Me V F

Ejemplo N°

Estructura , ,»R2 X RMN 1H (400 MHz, CD3OD), 6 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z [M+H+]

33

,or 7,64-7,68 (m, 2 H), 7,53-7,55 (m, 2 H), 7,38 (d t, J=9,0, 6,7 Hz, 1 H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,84 (ddd, J =12,0, 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,7 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,22 (cd, J=7,0, 3,1 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 1,78-1,83 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3 H); 400,2

34

Cl 7,75 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 7,67 (dt, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d t, J=9,0, 6,7 Hz, 1H), 6,81-6,92 (m, 2 H), 4,68 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,21 (cd, J=7,0, 3,3 Hz, 1H), 2,88 (dt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 1,78-1,83 (m, 1H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3 H); 400,3

Ensayos Biologicos

Ensavo BACE1 sin celulas: La beta-secretasa (BACE) es una de las enzimas implicadas en la generacion del

5

10

15

20

25

30

35

40

peptido beta amiloide que se encuentra en las placas amiloides de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Este ensayo mide la inhibicion de la enzima beta-secretasa, ya que esta escinde el peptido no nativo.

Un sustrato APP sintetico que se puede escindir mediante una beta-secretasa que tiene una biotina en el extremo N y que se ha convertido en fluorescente mediante la union covalente de Oregon Green al resto Cys se utiliza para analizar la actividad beta secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores. El sustrato es Biotina- KEISEISYEVEFR-C(Oregon green)-KK-OH. La enzima BACE1 es un material purificado por afinidad procedente de un medio acondicionado de celulas CHO-K1 que se han transfectado con una construccion BACE soluble (BACE1deltaTM96His). Los compuestos se incubaron en una curva de respuesta a dosis semilogantmica desde una concentracion maxima de 100 pM con enzima BACE1 y el peptido biotinilado fluorescente en placas de 384 pocillos de color negro (Thermo Scientific n.° de catalogo 4318). BACE1 esta a una concentracion final de 0,1 nM con una concentracion final del sustrato peptfdico de 150 nM en un volumen de reaccion de 30 pl de tampon de ensayo [acetato sodico 100 mM, pH 4,5 (llevado hasta el pH con acido acetico) y Tween-20 al 0,001%]. Las placas se cubrieron y se incubaron durante 3 horas a 37 °C. La reaccion se detuvo con la adicion de 30 pl de Estreptavidina

1.5 pM (Pierce, n.° de catalogo 21125). Despues de una incubacion de 10 minutos a temperatura ambiente, las placas se leyeron en un instrumento PerkinElmer EnVision para determinar la polarizacion de fluorescencia (Ex485 nm/ Em530 nm). La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por los cambios en la polarizacion de fluorescencia que se producen cuando el sustrato se escinde mediante la enzima. La incubacion en presencia del compuesto inhibidor demuestra la inhibicion espedfica de la escision enzimatica de la beta-secretasa del sustrato APP sintetico.

Ensayo en celulas completas (ensayo in vitro sAPPP): Celulas de neuroglioma humano H4 que expresan en exceso el APP695 humano natural se trataron durante 18 horas con compuesto a una concentracion final en DMSO al 1%. Los niveles de sAPPp se midieron usando TMB-ELISA con el anticuerpo de captura del extremo N de APP (Affinity BioReagents, OMA1-03132), el indicador p192 espedfico de sAPPp natural (Elan), y anticuerpo terciario dirigido contra IgG de raton-HRP (GE Healthcare).

Ensayo BACE2: Este ensayo mide la inhibicion de la enzima BACE2, ya que esta escinde un peptido no natural. Un sustrato sintetico que se puede escindir mediante una BACE2 que tiene una biotina en el extremo N y que se ha convertido en fluorescente mediante la union covalente de Oregon Green al resto Cys se utiliza para analizar la actividad BACE2 en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores. El sustrato es Biotina-KEISEISYEVEFR- C(Oregon green)-KK-OH. La enzima BACE2 esta disponible de Enzo Life Sciences (n.° cat. BML-SE550). Los compuestos se incubaron en una curva de respuesta a dosis semilogantmica desde una concentracion maxima de 100 pM con enzima BACE2 y el peptido biotinilado fluorescente en placas de 384 pocillos de color negro (Thermo Scientific n.° de catalogo 4318). BACE2 esta a una concentracion final de 2,5 nM con una concentracion final del sustrato peptfdico de 150 nM en un volumen de reaccion de 30 pl de tampon de ensayo [acetato sodico 100 mM, pH

4.5 (llevado hasta el pH con acido acetico) y Tween-20 al 0,001%]. Las placas se cubrieron y se incubaron durante 3 horas a 37 °C. La reaccion se detuvo con la adicion de 30 pl de Estreptavidina 1,5 pM (Pierce, n.° de catalogo 21125). Despues de una incubacion de 10 minutos a temperatura ambiente, las placas se leyeron en un instrumento PerkinElmer EnVision para determinar la polarizacion de fluorescencia (Ex485 nm/ Em530 nm). La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por los cambios en la polarizacion de fluorescencia que se producen cuando el sustrato se escinde mediante la enzima. La incubacion en presencia del compuesto inhibidor demuestra la inhibicion espedfica de la escision enzimatica de la BACE2 del sustrato sintetico.

Los datos de los ensayos biologicos de los Ejemplos 1-34 se encuentran a continuacion en la Tabla 2:

Tabla 2

Ejemplo N.°

Nombre IUPAC Ensayo sin celulas BACE1 CI50 (pM)a Ensayo con celulas completas sAPPp CI50 (nM)a

1

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,014 0,006

2

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,022 0,009

3

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,086 0,055

4

(4aR,6R,8aS)-6,8a-bis(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,039 0,025

Ejemplo N.°

Nombre IUPAC Ensayo sin celulas BACE1 CI50 (pM)a Ensayo con celulas completas sAPPp CI50 (nM)a

5

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofeml)-6-(3,4-difluorofenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,010 0,007

6

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-metilfeml)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,024 0,005

7

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofeml)-6-(2-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,970 0,665

8

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metilfeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,006 0,008

9

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metilfeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,013 0,012

10

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-metilfeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,016 0,038

11

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-5-metilfeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,021 0,017

12

(4aR,6R,8aS)-6-(4-clorofenil)-8a-(2,4-difluorofeml)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,015 0,016

13

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,097 0,222

14

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometil)feml]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina n.d.c 0,176

15

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometoxi)feml]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,021 0,142

16

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-metoxifeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,029 0,018

17

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metoxifeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 2,212 0,691

18

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,214 0,095

19

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metoxifeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,044 0,023

20

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-4-metoxifeml)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,083 0,039

Ejemplo N.°

Nombre IUPAC Ensayo sin celulas BACE1 CI50 (pM)a Ensayo con celulas completas sAPPp CI50 (nM)a

21

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,335 0,216

22

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-5-metoxifenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,397 0,248

23

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-etoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,011 0,021

24

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(metoximetil)fenil]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,161 0,071

25

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(metoximetil)fenil]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,022 0,010

26

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2,3-dihidro-1-benzofuran- 5-il)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,006 0,005

27

(4aR,6R,8aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-8a-(2,4-difluorofenil)- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,019 0,008

28

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(1-metoxietil)fenil]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,210 0,055

29

3-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]benzonitrilo 0,099 0,012

30

4-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a- hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]benzonitrilo 0,042 0,022

31

(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(difluorometil)fenil]- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,028 0,004

32

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4-metil- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,015b 0,004b

33

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-cianofenil)-4-metil- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,011b 0,006b

34

(4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-cianofenil)-4-metil- 4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina 0,014b 0,004b

a. Los valores de CI50 notificados son la media geometrica de 2-3 determinaciones. b. Los valores de CI50 para una sola determinacion. c. Sin determinar

Claims (19)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   1. Un compuesto de Formula I

   REIVINDICACIONES

   imagen1

   en la que

   R1 es hidrogeno o metilo, en la que dicho metilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres fluor;

   R2 es fenilo sustituido con uno a cinco R3;

   R3, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-, cicloalcoxi C3-6- (CR4aR4b)m-, cicloalquil C3-6-(CR4aR4b)m-O- o (heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)-(CR4aR4b)m-; en la que dicho alquilo C1-6, alcoxi Ci-6 o alcoxi Ci-6-Ci-6alquilo estan, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno a tres fluor y en el que dichos restos cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) estan opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fluor, metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; o dos R3, cuando estan unidos a atomos de carbono adyacentes del fenilo, y tomados juntos, pueden ser -(CH2)n-O-, -O-(CH2)o-O- o -(CH2)p-;

   R4a y R4b son independientemente hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o metoxi; m en cada aparicion es independientemente 0, 1 o 2; n es 2 o 3; o es 1 o 2; y p es 3 o 4

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R2 es

   imagen2

   y

   R3 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, fluor, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, y 1-metoxietilo;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que R1 es hidrogeno;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2. en el que R1 es metilo;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, seleccionado del grupo que consiste en:

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

   (4aR,6R,8as)-6-(4-clorofenil)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

   (4aR,6R,8as)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-etoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(metoximetil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(1-metoxietil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   4-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]benzonitrilo; y

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[4-(difluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, seleccionado del grupo que consiste en

   (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluorofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina; y

   (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno o metilo;

   R2 es

   imagen3

   y

   R3 se selecciona entre fluor, ciano, trifluorometilo o metoximetilo;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, seleccionado del grupo que consiste en

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-[3-(metoximetil)fenil]-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

   amina;

   3-[(4aR,6R,8aS)-2-amino-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-6-il]benzonitrilo; y (4R,4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-cianofenil)-4-metil-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina;

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno; y

   R2 es

   imagen4

   o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
10. 10. El compuesto de la reivindicacion 9, seleccionado entre

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina; y (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    o un tautomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno; y R2 es

    imagen5

    o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
12. 12. El compuesto de la reivindicacion 11, en el que

    R3 en cada aparicion se selecciona independientemente entre fluor, metilo o metoxi; o los dos R3, cuando estan unidos a atomos de carbono adyacentes del fenilo, y tomados juntos, pueden ser -(CH2)n-O- o -O-(CH2)o-O-; n es 2; y o es 1;

    o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
13. 13. El compuesto de la reivindicacion 12, seleccionado del grupo que consiste en

    (4aR,6R,8aS)-6,8a-bis(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina;

    (4aR,6R,8as)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4- d][1,3]tiazin-2-amina; y

    (4aR,6R,8aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-8a-(2,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
14. 14. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno;

    R2 es

    imagen6

    y

    R3 en cada aparicion se selecciona independientemente entre fluor, metilo y metoxi; o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, seleccionado del grupo que consiste en

    10

    15

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(2-fluoro-5-metilfenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2- amina; y

    (4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-difluorofenil)-6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4,4a,5,6,8,8a-hexahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-2-

    amina;

    o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero.
16. 16. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero, y un vehfculo, diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable.
17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto o tautomero, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o diabetes.
18. 18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
19. 19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que diabetes es diabetes de Tipo 2.