ES2624853T3 - Composición y procedimiento para antagonistas del receptor del neuropéptido S (NPSR) - Google Patents

Composición y procedimiento para antagonistas del receptor del neuropéptido S (NPSR) Download PDF

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Abstract

Un antagonista del receptor de neuropéptido S que comprende un compuesto de estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** donde las líneas discontinuas denotan un enlace saturado o insaturado, con la condición de que, o bien todas las líneas discontinuas denotan un enlace insaturado, o sólo la línea discontinuas entre e y f es un enlace insaturado o ninguna de las líneas discontinuas denotan un enlace insaturado; X1 es CH, CH2, N o N-R3 y X2 es CH cuando X1 es N, X2 es CH2 cuando X1 es N-R3, X2 es N cuando X1 es CH y X2 es N-R3 cuando X1 es CH2; m es 0 o 1; las líneas onduladas representan enlaces conectados a átomos de carbono que tienen configuración cis o trans; Y1 es O o S; Y2 es O, N o CH2; R1 y R2 son, conjuntamente, la estructura (II): **Fórmula**donde p es 0 o 2 si el anillo B está presente y p es 2 si el anillo B no está presente; o R1 y R2 son cada uno, independientemente, alcohol metílico, fenilo, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 o heterociclo, arilo sustituido, tiofeno, furano o una de las siguientes estructuras: **Fórmula** donde Y3 puede estar en cualquier posición del anillo y es H, halógeno, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o CF3; **Fórmula** R3 es -C(>=NH)NH2, -CONH(CH2)3CH3, -CONH(CH2)4CH3, **Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
COMPOSICION Y PROCEDIMIENTO PARA ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL NEUROPEPTIDO S (NPSR) Campo
La materia que se divulga en la presente memoria se refiere a ligandos del receptor del neuropeptido S y, mas particularmente, se refiere a antagonistas del receptor del neuropeptido S para el tratamiento de una enfermedad o afeccion sensible al bloqueo del receptor del neuropeptido S.
Derechos de licencia del gobierno de EE. UU.
La presente invencion se realizo con apoyo del gobierno segun las subvenciones n.° 1R21MH081247-01 y 1R01MH087826-01A1 concedidas por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. El gobierno de EE. UU. tiene determinados derechos sobre la presente invencion.
Antecedentes
El neuropeptido S humano (NPS) es un peptido de 20 residuos que muestra la secuencia primaria: SFRNGVGTGMKKTSFQRAKS. Esta secuencia tambien esta bien conservada entre especies; en particular, el residuo N-terminal de serina (S) del NPS esta conservado en todas las especies examinadas hasta ahora. Cuando se relaciono con el NPS, el que hasta entonces se denominaba receptor huerfano acoplado a protemas G (GPCR) GPR154, paso a denominarse receptor de NPS y se abrevia NPSR.
El transcrito del peptido NPS se expresa predominantemente en un pequeno grupo de neuronas localizadas entre el locus ceruleo (LC), el nucleo de Barrington y los nucleos parabraquiales. El ARNm del NPSR se expresa en todo el sistema nervioso central, pero la concentracion mas alta se observa en las estructuras olfatorias, el complejo amigdaloide, el nucleo talamico paraventricular, el submulo y el hipotalamo lateral (HL), dorsomedial (HDM) y ventromedial (HVM). Parece que el NPSR participa en distintos procedimientos biologicos, tales como la excitacion, la ansiedad y la ingesta de alimentos.
Tewari et al. (J. Chem. Soc. 1929, 1642-1644) describieron colorantes obtenidos por condensacion de acido cincomeronico con fenol, resorcinol, floroglucinol, m-dietilaminofenol y m-fenilendiamina.
Epsztajn et al. (Tetrahedron Letters, 1980, 21, 3739-4742) describieron el comportamiento de las amidas del acido N,N-dimetil-, N,N-dietil- y N,N-diisopropilpiridilcarboxflico en las reacciones con Et2NLi e iPr2NLi, y una forma conveniente de smtesis de piridinas 2,3- y 3,4-disustituidas, mediante litiacion directa de N,N-diisopropilamidas que conduce posteriormente a la formacion de nuevos enlaces C-C en posicion orto.
Okamura et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(3): 893-901) describieron la smtesis qmmica y la caracterizacion farmacologica de SHA66 (bencilamida del acido 3-oxo-1,1-difenil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazina-7-carboxflico) y SHA68 (4-fluoro-bencilamida del acido 3-oxo-1,1-difenil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazina-7-carboxflico), dos piperazinas bidclicas estrechamente relacionadas con propiedades antagonistas en el receptor de NPS (NPSR). Los compuestos bloquean la movilizacion de Ca2+ inducida por NPS y SHA 68 muestra union desplazable a NPSR en el rango nanomolar. La actividad antagonista de SHA 68 parece ser espedfica, ya que no afecta a la senalizacion de catorce receptores acoplados a protemas G no relacionados. El analisis de los parametros farmacocineticos de SHA 68 demuestra que el compuesto alcanza niveles farmacologicamente relevantes en plasma y en el cerebro tras la administracion intraperitoneal (i.p.). Ademas, en ratones, la administracion periferica de SHA 68 (50 mg/kg, i.p.) es capaz de antagonizar la actividad horizontal y vertical inducida por NPS, asf como el comportamiento estereotfpico. SHA 68 esta concebido para su aplicacion en la caracterizacion de las funciones fisiologicas y los parametros farmacologicos del sistema del NPS in vitro e in vivo.
En Yanan et al. (Bioorg Med. Chem Lett. 2008, 18 (14): pp 4064-4067) se sintetizaron una serie de 1,1-difenil- hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-onas 7-sustituidas y se evaluo la actividad antagonista de NPS. Entre los compuestos examinados, se identificaron la 4-fluorobencilurea y la bencilurea como los antagonistas mas potentes. La relacion entre la estructura y la actividad demuestra que se requiere un grupo funcional urea en la posicion 7 para obtener una potente actividad antagonista y que la alquilacion del nitrogeno de la urea o la sustitucion por carbono u oxfgeno resulta en una menor potencia. Ademas, los compuestos con sustitucion alfa-metilo o cadenas alqmlicas largas muestran menor potencia, lo que indica una tolerancia limitada en los sustituyentes de la posicion 7.
Sumario
En la presente memoria se proporciona un antagonista del receptor del neuropeptido S (NPSR) configurado para unirse al NPSR con alta afinidad. En algunos modos de realizacion, el antagonista de NPSR proporcionado puede servir como intermedio en la smtesis de compuestos biologicamente activos. En ciertos modos de realizacion, el antagonista de NPSR esta en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
Ademas, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un antagonista de NPSR y un vehmulo fisiologicamente aceptable. Tambien se proporciona un procedimiento de union de un NPSR en
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un sujeto que lo necesite, que comprende la administracion a dicho sujeto de una cantidad eficaz de antagonista de NPSR. En algunos modos de realizacion, el sujeto es un mairnfero, incluyendo pero sin limitarse a un humano.
En ciertos modos de realizacion, el procedimiento de union del NPSR comprende la administracion de una cantidad eficaz de un antagonista de NPSR a un sujeto que tiene un estado de enfermedad seleccionado entre el grupo que consiste en adiccion a los opiaceos, adiccion a la cocama, adiccion a la nicotina y la adiccion al alcohol. El compuesto se administra a veces por via oral, intravenosa o intramuscular.
En la presente memoria tambien se proporciona un procedimiento para prevenir y/o tratar al menos una enfermedad o afeccion atribuibles a la union de un agonista al NPSR en un mamffero, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un antagonista de NPSR o una sal del mismo a un mamffero. En ciertos modos de realizacion, la enfermedad o afeccion es el abuso de sustancias, recafda en el abuso de sustancias, trastorno de panico, fobia, trastorno de estres postraumatico y trastorno del sueno incluida la narcolepsia.
Ademas, en la presente memoria se proporciona un procedimiento para el uso de un antagonista de NPSR como se divulga en la presente memoria en la fabricacion de un agente profilactico y/o terapeutico o profarmaco para al menos una enfermedad o afeccion atribuibles a la union de un agonista al receptor del neuropeptido S. En algunos modos de realizacion, la enfermedad o afeccion es el abuso de sustancias, recafda en el abuso de sustancias, trastorno de panico, fobia, trastorno de estres postraumatico y trastorno del sueno incluida la narcolepsia.
En la presente memoria tambien se proporciona un procedimiento de smtesis para 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,4- c]piridin-1(3H)-onas alternativamente sustituidas y (trans y cis 3a,7a)-1-oxo-3,3-disustituido-hexahidrofuro[3,4- c]piridin-5(1H)-carboxamidas alternativamente sustituidas.
Breve descripcion de los dibujos
A fin de que las ventajas de los modos de realizacion de la invencion se entiendan facilmente, se presentara una descripcion mas concreta de los modos de realizacion que se describen brevemente mas arriba por referencia a modos de realizacion espedficos que se ilustran en los dibujos adjuntos. Entendiendo que estos dibujos representan unicamente algunos modos de realizacion y que no se consideraran como limitantes del alcance, los modos de realizacion se describiran y se explicaran con mayor especificidad y detalle mediante el uso de los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 ilustra un esquema sintetico para el Compuesto 1 de la presente memoria; la figura 2 ilustra un esquema sintetico representativo de los derivados del Compuesto 1; y
la figura 3 ilustra la actividad antagonista de antagonistas de NPS seleccionados, en donde Ke representa la capacidad de los compuestos de ensayo antagonistas para desplazar hacia la derecha la curva de la CE50 del NPS.
Descripcion detallada
A lo largo de esta memoria descriptiva, las referencias a caractensticas, ventajas u otras expresiones similares no implican que todas las caractensticas y ventajas se puedan realizar en cada uno de los modos de realizacion. Mas bien, estas expresiones que se refieren a las caractensticas y ventajas se entiende que significan que una caractenstica o ventaja espedfica se incluye en al menos un modo de realizacion. Por lo tanto, el analisis de las caractensticas y ventajas, y expresiones similares, en toda esta memoria descriptiva puede referirse, pero no necesariamente, al mismo modo de realizacion.
Ademas, las caractensticas y ventajas descritas de los modos de realizacion se pueden combinar de cualquier manera adecuada. Un experto en la tecnica relevante reconocera que los modos de realizacion se pueden poner en practica sin una o mas de las caractensticas o ventajas espedficas de un modo de realizacion particular. En otros casos, se pueden reconocer caractensticas y ventajas adicionales en ciertos modos de realizacion que pueden no estar presentes en todos los modos de realizacion.
Dichas caractensticas y ventajas de los modos de realizacion se haran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion y de las reivindicaciones adjuntas, o se pueden aprender por la practica de modos de realizacion tal como se exponen a continuacion en la presente memoria. Como apreciara un experto en la tecnica, aspectos de la presente invencion se pueden realizar como una composicion, procedimiento y/o sistema.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "un modo de realizacion" o expresiones similares significa que un rasgo, estructura o caractenstica particulares descritos relativos al modo de realizacion se incluye en al menos un modo de realizacion. Por lo tanto, cuando aparece la frase "en un modo de realizacion" y expresiones similares a lo largo de esta memoria descriptiva pueden referirse todos, pero no necesariamente, al mismo modo de realizacion, pero quieren decir "uno o mas, pero no todos los modos de realizacion" a menos que se especifique expresamente lo contrario. Los terminos "incluyendo", "que comprende", "que tiene" y variaciones de los mismos significan "incluyendo, pero no limitado a" a menos que se especifique expresamente lo contrario. Una lista enumerada de elementos no implica que cualquiera o todos los elementos sean mutuamente excluyentes y/o mutuamente
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incluyentes, a menos que se especifique expresamente lo contrario. Los terminos "un", "una", "el" y "ella" tambien se refieren a "uno o mas" a menos que se especifique expresamente lo contrario.
Ademas, los rasgos, estructuras o caractensticas descritos de los modos de realizacion se pueden combinar de cualquier manera adecuada. Un experto en la tecnica relevante reconocera que los modos de realizacion se pueden poner en practica sin uno o mas de los detalles espedficos, o con otros procedimientos, componentes, materiales, etc. En otros casos, no se muestran o describen en detalle estructuras, materiales o protocolos bien conocidos para evitar complicar aspectos de un modo de realizacion.
Introduccion
Las moleculas proporcionadas en la presente memoria se unen con alta afinidad a NPSR, excluyendo o desplazando asf a NPS y funcionando como antagonistas. Las moleculas proporcionadas pueden ser utiles en el tratamiento de la adiccion a la cocama, el abuso de sustancias, recafda en el abuso de sustancias, trastorno de panico, fobia, trastorno de estres postraumatico y trastorno del sueno incluida la narcolepsia y otras afecciones.
Antagonistas del receptor
Un antagonista de un receptor es un tipo de ligando de receptor o medicamento que no provoca una respuesta biologica por sf mismo cuando se une a un receptor, sino que bloquea o atenua las respuestas mediadas por el ligando o agonista natural. En farmacologfa, los antagonistas tienen afinidad pero no eficacia en sus receptores afines, y la union interrumpira la interaccion e inhibira la funcion de un agonista o agonista inverso en los receptores. Los antagonistas realizan sus efectos mediante la union al sitio activo o a los sitios alostericos en los receptores, o pueden interactuar en sitios de union unicos que normalmente no participan en la regulacion biologica de la actividad del receptor. La actividad antagonista puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la longevidad del complejo antagonista-receptor que, a su vez, depende de la naturaleza de la union antagonista al receptor. Los farmacos antagonistas pueden alcanzar su potencia compitiendo con ligandos endogenos o sustratos en sitios de union definidos estructuralmente en los receptores.
El neuropeptido S y el receptor del neuropeptido S
En la ciencia neurologica, el acoplamiento de moleculas transmisoras putativas con receptores "huerfanos" de funcion desconocida ha llevado a la identificacion de varios emparejamientos ligando-receptor interesantes que exhiben una novedosa farmacologfa. El sistema del receptor del neuropeptido S (NPSR) dejo de ser huerfano gracias al trabajo de Sato y colaboradores (1) al demostrar su emparejamiento con NPS y se ha demostrado que modula una variedad de estados fisiologicos tales como el sueno, la alimentacion, la ansiedad, el abuso de drogas y la inflamacion.
El neuropeptido S es un peptido de 20 aminoacidos que funciona como un agonista mediante la activacion de su sistema del receptor GPCR afm acoplado a Gq o Gs. El NPSR tiene al menos tres isoformas conocidas, la de tipo natural HPSAsn , la SNP Asn107 Ile y la NPS C-Alt. Dado que cada variante podna tener funciones diferentes, se evaluo la sensibilidad como agonista de cada isoforma. La union del radioligando de 1 JTyr -NPS permanecio inalterada en todas las variantes del receptor. Sin embargo, se observo una mejora de cinco a diez veces en la sensibilidad funcional usando el flujo de calcio para la variante Ile con respecto a la Asn . En un ensayo funcional, hNPS fue el menos potente en NPSR-C0Alt (30 veces menor en comparacion con la variante 107I).
La activacion de NPSR por el NPS da lugar a un aumento del calcio intracelular a traves de las protemas afines a NPSR. Los aminoacidos importantes para la actividad agonista del NPS se han identificado a traves de mutagenesis de barrido con Ala. En particular, Phe 2, Arg 3, Asn 4 y Val 6 son cnticos para la actividad agonista, mientras se plantea la hipotesis de que los residuos 5-13 forman una secuencia de reconocimiento en helice alfa. Estudios de RMN y dicrofsmo circular sobre el NPS han indicado un grado significativo de flexibilidad entre los aminoacidos cnticos para la activacion del receptor, dificultando la identificacion del conformero bioactivo de NPS a partir de los datos actualmente disponibles.
Xu y colaboradores (2) determinaron que el NPS estaba involucrado tanto en la excitacion como en la ansiedad. La administracion del NPS (ICV) aumento la actividad locomotora en ratones habituados y no expuestos. Los ratones tratados con NPS tambien mostraron comportamientos de tipo ansiolttico en los paradigmas del laberinto en cruz elevado, la caja clara-oscura y el enterramiento de esferas. En estudios mas recientes, Rizzi y colaboradores (3) confirmaron las propiedades promotoras de la excitacion y ansiolfticas del NPS utilizando la hipotermia inducida por estres, que es un modelo de comportamiento insensible a las alteraciones en la actividad locomotora.
Ansiolftico
La definicion de la localizacion del receptor y del peptido en el sistema nervioso central (SNC) proporciono la primera indicacion de la funcion del NPS. La hibridacion in situ mostro que el ARNm del NPSR se expresa ampliamente en todo el SNC. En particular, se identificaron altos niveles de ARNm del NPSR en el talamo, el hipotalamo, la corteza, el hipocampo y la airngdala. El ARNm precursor de NPS humano, sin embargo, se expresa en gran medida en el locus ceruleo (LC) del tronco encefalico y se escinde de un peptido senal de 89 aminoacidos en un sitio de escision
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espedfico adyacente a los aminoacidos Arg Lys. Gracias a la localizacion de ARNm en el LC, Xu y colaboradores plantearon la hipotesis de que el NPS puede desempenar un papel en la excitacion, la ansiedad, o ambos.
A menudo es diffcil evaluar la actividad ansiolttica de los medicamentos que aumentan la estimulacion locomotora debido a que los ensayos de comportamiento asociados emplean generalmente un componente exploratorio o locomotor. Dado que se postulo que el NPS modula dos estados fisiologicos que pueden ser diffciles de distinguir en un analisis de comportamiento estandar, Xu y colaboradores midieron la excitacion y la actividad ansiolttica de maneras independientes entre st
Los ratones tienen tendencia a mostrar una mayor actividad locomotora cuando se introducen en un nuevo entorno. La administracion de NPS (ICV) causo un aumento en la actividad locomotora de los ratones habituados en comparacion con los ratones no expuestos, lo que sugiere que la excitacion es independiente de la ansiolisis. Los ratones tratados con NPS tambien mostraron comportamientos ansiolttico en los paradigmas del laberinto en cruz elevado, la caja clara-oscura y el enterramiento de esferas. En estudios mas recientes, Rizzi y colaboradores (3) confirmaron las propiedades promotoras de la excitacion y ansiolfticas del NPS utilizando la hipotermia inducida por estres, que es un modelo de comportamiento insensible a las alteraciones en la actividad locomotora.
Los estudios preliminares in vivo demuestran ahora el perfil farmacologico unico de NPS indicativo de un prometedor papel del NPS y del NPSR como dianas terapeuticas viables. Las moleculas proporcionadas en la presente memoria pueden modular la ansiedad y pueden ser utiles en el tratamiento de afecciones. incluyendo los trastornos de panico, fobias y trastorno de estres postraumatico.
El NPS modula el sueno
La investigacion en curso con el sistema del receptor de NPS ha comenzado a identificar una serie de posibles estados de enfermedad tales como la narcolepsia, los trastornos de panico, la obesidad, el abuso de drogas, el trastorno de estres postraumatico y la ansiedad que pueden ser sensibles a tratamientos farmacologicos relacionados con NPS. El desarrollo de nuevos farmacos que actuan a traves del sistema del receptor de NPS puede beneficiar significativamente a los individuos intolerantes, o que no responden a las terapias actualmente empleadas. El sistema del receptor de NPS ha demostrado ser prometedor como diana para ansioltticos no sedantes. La administracion de NPS (ICV) aumento la vigilia al tiempo que redujo la ansiedad en roedores, sin embargo, la excitacion mediada por NPS no esta controlada por las neuronas noradrenergicas.
Los experimentos de doble hibridacion in situ han indicado que las neuronas que expresan NPS en el LC no expresan norepinefrina, sino que son principalmente glutamatergicas. La identificacion del NPS tambien ha llevado al descubrimiento de una poblacion previamente indefinida de celulas. Ahora, se han identificado neuronas que expresan NPS en un area entre el nucleo de Barrington y el propio LC. Estas celulas no expresan norepinefrina ni factor de liberacion de corticotropina a pesar de que expresan NPS. El estudio adicional de estas celulas que expresan NPS puede proporcionar la prueba definitiva de un papel hasta ahora hipotetico del puente troncoencefalico en la excitacion y el sueno.
El estudio Sleep Heart Study (SHS) (4) proporciono datos geneticos adicionales sobre el papel del NPS en el sueno. Los participates en dicho estudio fueron interrogados acerca de la duracion del sueno, la somnolencia diurna y la calidad del sueno. Los participates se genotiparon para identificar posibles relaciones geneticas con habitos de sueno beneficiosos. Se descubrio una relacion espedfica entre la hora habitual de acostarse y el NPS N107I SNP. Este estudio concluyo que el NPS es un mediador probable del sueno.
La capacidad del NPS de alterar los patrones de sueno-vigilia de los ratones tambien se evaluo utilizando electroencefalogramas y electromiogramas. Dosis bajas de NPS (0,1 nM) en ratones aumentaron la primera hora de la vigilia de un 45 % a un 69 % en comparacion con la solucion salina. Ademas, la cantidad de sueno de ondas lentas etapas 1 y 2 y sueno REM se redujo significativamente en comparacion con la solucion salina.
Este nivel de implicacion del NPS en la modulacion del sueno demuestra que las terapias farmacologicas con NPS pueden beneficiar a los pacientes que sufren insomnio o narcolepsia. Las moleculas proporcionadas en la presente memoria pueden modular el sueno y pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos del sueno, como el insomnio y la narcolepsia.
El NPS altera los efectos gratificantes de la cocaina
Los receptores de NPS en la airngdala se localizan en areas que previamente se han demostrado que participan en el abuso y la adiccion a sustancias. Ademas, el NPS se localiza al igual que el factor de liberacion de corticotropina (CRF) en el nucleo parabraquial lateral. La localizacion conjunta del NPS y el CRF es de interes porque el NPS disminuye la ansiedad, mientras que el CRF aumenta la ansiedad. Se ha demostrado que el CRF modula la conducta de abuso de drogas.
Con el fin de definir mejor un posible papel del NPS en el abuso de drogas, estudios previos han evaluado la capacidad del NPS para restablecer conductas de busqueda de cocaina previamente extinguidas y han encontrado que el NPS administrado ICV aumenta de forma dosis-dependiente las conductas de busqueda de cocaina
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previamente extinguidas en ratones. En la presente memoria, los inventores han determinado que los antagonistas de NPS reducen la autoadministracion de cocama en ratas. Las moleculas proporcionadas en la presente memoria pueden ser utiles en el tratamiento de la adiccion a drogas, como el abuso de sustancias y la recafda en el abuso de sustancias.
El NPS altera el aprendizaje y la memoria
El ARNm del NPSR se expresa a niveles muy altos en areas del hipocampo que se sabe que regulan el aprendizaje y la memoria, como la corteza/nucleo endopiriforme y el subfculo. Por lo tanto, el NPS esta en una localizacion que le permite participar en la memoria y la consolidacion de la memoria. La administracion de NPS (ICV) mejora el rendimiento de forma dosis-dependiente en nuevos ensayos de reconocimiento, lo que confirma un papel bioqmmico en la memoria. Dado que el NPS modula tanto la memoria como la ansiedad, la capacidad del NPS para alterar la transformacion de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo (consolidacion) se ha investigado en parte debido a las posibles implicaciones en el tratamiento de trastornos de ansiedad relacionados con la memoria.
Los trastornos de ansiedad estan presentes en una proporcion significativa de la poblacion y los tratamientos farmacologicos actuales tales como benzodiazepinas conllevan efectos secundarios no deseados tales como sedacion y potencial dependencia. La eleccion de una diana biologica adecuada para los trastornos relacionados con la ansiedad debe tener en cuenta los mecanismos bioqmmicos que llevan a la adquisicion de miedo, pero lo mas importante, la capacidad para eliminar su persistencia. Un estudio realizado por Reinsheid y colaboradores (5) ha comenzado a identificar el papel del NPS en la induccion de efectos agudos de tipo ansiolftico, ademas de la reduccion simultanea de la consolidacion de los recuerdos aversivos. A los ratones sometidos a condicionamiento pavloviano del miedo se les administro NPS antes de la prueba.
La administracion de NPS antes de las pruebas disminuyo la respuesta al miedo (bloqueo), mientras que la administracion de NPS antes del entrenamiento no tuvo ningun efecto sobre la respuesta al miedo. Esto indico que el NPS participa en la mitigacion de la expresion del miedo en lugar de inhibir el aprendizaje del miedo. Este estudio demostro que la activacion del receptor de NPS posefa un doble papel en la mitigacion de la ansiedad. Ademas de los efectos agudos que tiene el NPS sobre la ansiedad (laberinto en cruz elevado, caja clara-oscura, enterramiento de esferas), ahora se ha identificado el papel mas importante de facilitar la extincion de los recuerdos aversivos. Esto demuestra que un tratamiento dirigido al NPSR con agonistas de molecula pequena se puede utilizar para tratar eficazmente la ansiedad y trastornos relacionados con la ansiedad como el trastorno de estres postraumatico (TEPT).
Otros estudios han elucidado el papel del NPS en el aprendizaje y la memoria (Meis y colaboradores (6)). Con el fin de aclarar la alteracion selectiva de la recuperacion de la memoria del miedo contextual en comparacion con la recuperacion de la memoria del miedo inducido por estfmulos condicionados, el NPS se inyecto en la airngdala basolateral (ABL) y se evaluo el porcentaje de comportamientos de bloqueo. Las inyecciones de NPS (0,1 nM) redujeron significativamente los recuerdos de miedo contextual cuando los animales se colocaron en el entorno aversivo despues del entrenamiento, pero no los recuerdos de miedo inducido por estfmulos condicionados pavlovianos, cuando despues de un tono se aplicaba una descarga electrica. No se observo actividad ansiolttica a esta baja dosis de NPS, lo que sugiere que la mejorada accion ansiolttica o de locomocion no era responsable de la reduccion de los eventos de bloqueo contextual.
La capacidad de bloquear la conversion del miedo contextual en recuerdos a largo plazo, pero no los recuerdos inducidos por estfmulos condicionados indica un papel espedfico para los tratamientos farmacologicos con NPS en la consolidacion de la memoria. Las moleculas proporcionadas en la presente memoria pueden ser utiles en el tratamiento de la ansiedad inducida contextualmente, incluyendo varias fobias.
Moleculas antagonistas de NPSR
En la presente memoria se proporcionan antagonistas de NPSR que son utiles como sondas de molecula pequena para la caracterizacion farmacologica de receptores de NPS y como agentes terapeuticos para afecciones moduladas por NPSR. Las moleculas antagonistas tal como se proporcionan en la presente memoria se pueden usar para aliviar afecciones causadas o agravadas por la union del NPS al receptor NPSR. En algunos modos de realizacion, un antagonista de NPSR tal como se proporciona en la presente memoria tiene una actividad de union con una Ke inferior a 200 nM. En ciertos modos de realizacion, un antagonista de NPSR tiene una actividad de union con una Ke inferior a 100 nM.
Se entiende que las estructuras proporcionadas en la presente memoria incluyen todos los estereoisomeros, isomeros mas y menos, diastereoisomeros, enantiomeros de los diastereoisomeros y conformeros de las moleculas proporcionadas. En modos de realizacion, se proporciona un antagonista del receptor de neuropeptido S que comprende un compuesto de estructura (I):
imagen1
donde las lmeas discontinuas denotan un enlace saturado o insaturado, con la condicion de que, o bien todas las lmeas discontinuas denotan un enlace insaturado, o solo la lmea discontinuas entre e y f es un enlace insaturado o ninguna de las lmeas discontinuas denotan un enlace insaturado; Xi es CH, CH2, N o N-R3 y X2 es CH cuando Xi es 5 N, X2 es CH2 cuando X1 es N-R3, X2 es N cuando X1 es CH y X2 es N-R3 cuando X1 es CH2; m es 0 o 1; y las lmeas
onduladas representan enlaces conectados a atomos de carbono que tienen configuracion cis o trans. Yi es O o S e Y2 es O, N o CH2. Los sustituyentes para Ri, R2 y R3 se describen a continuacion. Los compuestos 1,1-difenil- furo[3,4-c]piridin-(1H)-3-ona, 3,3-difenil-furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona y 3,3-di-(4-hidroxifenil)-furo[3,4-c]piridin-1- (3H)ona quedan excluidos.
10 En algunos modos de realizacion, los antagonistas de NPSR proporcionados en la presente memoria se seleccionan del grupo que consiste en las formulas estructurales (1), (2), (3), (4) y (5). En la formula (1), X1 es uno de CH y N y X2 es el otro de CH y N. En las formulas (2), (3), (4) y (5), X1 es uno de CH2 y N-R3 y X2 es el otro de CH2 y N-R3.
imagen2
imagen3
donde Yi es O o S e Y2 es O, N o CH2.
En modos de realizacion, Ri y R2 son, conjuntamente, la estructura (II):
imagen4
donde p es 0 o 2 si el anillo B esta presente y p es 2 si el anillo B no esta presente. En una representacion alternativa, R1 y R2 son conjuntamente una de las siguientes estructuras (los carbonos que forman el enlace aparecen en negrita):
5
imagen5
o
Ri y R2 tambien pueden ser cada uno, independientemente, alcohol metilico, fenilo, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo Ca-io o heterociclo, arilo sustituido, tiofeno o furano.
En algunos modos de realizacion, Ri y R2 son cada uno, independientemente, arilo que tiene halogenos en la 10 posicion 3 y 4 de forma independiente, arilo que tiene un grupo alcoxi, metoxi, etoxi, benciloxi o hidroxilo en las posiciones 2 y 3 de forma independiente, arilo que tiene un grupo trifluorometilo en la posicion 4, o una de las siguientes estructuras:
imagen6
donde Y3 puede estar en cualquier posicion del anillo y comprende H, halogeno, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o CF3.
5
En diversos modos de realizacion, R1 y R2 son independientemente una de las siguientes estructuras;
imagen7
(lh)
imagen8
R3 es una de las siguientes estructuras:
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donde n = 0 a 3
imagen10
imagen11

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un antagonista del receptor de neuropeptido S que comprende un compuesto de estructura (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    5 (I)
    donde las lmeas discontinuas denotan un enlace saturado o insaturado, con la condicion de que, o bien todas las lmeas discontinuas denotan un enlace insaturado, o solo la lmea discontinuas entre e y f es un enlace insaturado o ninguna de las lmeas discontinuas denotan un enlace insaturado;
    Xi es CH, CH2, N o N-R3 y X2 es CH cuando X1 es N, X2 es CH2 cuando X1 es N-R3, X2 es N cuando X1 es CH y X2
    10 es N-R3 cuando Xi es CH2;
    m es 0 o 1;
    las lmeas onduladas representan enlaces conectados a atomos de carbono que tienen configuracion cis o trans; Yi es O o S; Y2 es O, N o CH2;
    Ri y R2 son, conjuntamente, la estructura (II):
    15
    imagen2
    (II)
    donde p es 0 o 2 si el anillo B esta presente y p es 2 si el anillo B no esta presente; o
    R1 y R2 son cada uno, independientemente, alcohol metilico, fenilo, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 o heterociclo, arilo sustituido, tiofeno, furano o una de las 20 siguientes estructuras:
    (1d)
    imagen3
    donde Y3 puede estar en cualquier posicion del anillo y es H, halogeno, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o CF3;
    (1f)
    (ig)
    5
    (1h)
    (1i)
    imagen4
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    o
    imagen8
    10 R3 es -C(=NH)NH2, -CONH(CH2)3CH3, -CONH(CH2)4CH3,
    imagen9
    donde R6 puede estar en cualquier posicion del anillo y es H, NH2, NHCOCH3, -OCH2CH3,
    NHCO(CH2)4CH3, N(CH3)2, NHCOOC(CH3)3, halogeno
    imagen10
    \_J
    5 , en la que n es 0 a 3
    imagen11
    imagen12
    o
    (3a)
    imagen13
    (3c)
    (3d)
    5
    (3e)
    (3f)
    10 (3g)
    imagen14
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    (3h)
    (3i)
    (3j)
    5
    (3k)
    (3l)
    10 (3m)
    imagen20
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    (3n)
    (3o)
    5 (3p)
    (3q)
    (3r)
    10
    (3s)
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    (3t)
    (3u)
    5
    (3v)
    (3w)
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    imagen34
    XN
    imagen35
    imagen36
    (3y)
    imagen37
    donde R5 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10, heterociclo, arilo sustituido, tiofeno 5 sustituido, furano, pirrol, una cadena lateral de aminoacido natural o una cadena lateral de aminoacido no natural seleccionado del grupo que consiste en norleucina, ciclohexilalanina, homociclohexilalanina, ciclohexilglicina, acido 2-amino isobutmco, 3-ciclopentilalanina, norvalina y homofenilalanina; y R4 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10, heterociclo, arilo sustituido, tiofeno sustituido, furano, pirrol o H; o
    (3z)
    10
    imagen38
    donde Y4 puede ser O o S.
    con la condicion de que el compuesto no es 1,1-difenil-furo[3,4-c]piridin-(1H)-3-ona, 3,3-difenil-furo[3,4-c]piridin- 1(3H)-ona o 3,3-di-(4-hidroxifenil)furo[3,4-c]piridin-(1H)-3-ona.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es fenilo.
    15 3. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R2 es isobutilo.
  3. 4. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es fenilo y R2 es isobutilo.
  4. 5. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que X2 es N-R3 y X1 es CH2.
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 son cada uno, independientemente, arilo que tiene
    halogenos en la posicion 3 y 4 de forma independiente, arilo que tiene un grupo alcoxi, metoxi, etoxi, benciloxi o
    20 hidroxilo en las posiciones 2 y 3 de forma independiente, arilo que tiene un grupo trifluorometilo en la posicion 4, o una de las siguientes estructuras:
    imagen39
    donde Y3 puede estar en cualquier posicion del anillo y es H, halogeno, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o CF3.
  6. 7. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se une a receptor(es) del neuropeptido S, excluyendo el neuropeptido S de dicho(s) receptor(es).
  7. 8. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se une a receptor(es) del neuropeptido S, desplazando el neuropeptido S de dicho(s) receptor(es).
    5 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de un
    receptor del neuropeptido S de la reivindicacion 1 y un vehfculo fisiologicamente aceptable.
  8. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de al menos una enfermedad o afeccion atribuibles a la union de un agonista al receptor del neuropeptido S en un sujeto que se selecciona del grupo que consiste en aves, anfibios, peces y mairnferos, en el que la enfermedad o afeccion
    10 se selecciona del grupo que consiste en abuso de sustancias, recafda en el abuso de sustancias, trastornos de panico, fobias, trastorno de estres postraumatico y trastornos del sueno incluida la narcolepsia.
  9. 11. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el abuso de sustancias se selecciona del grupo que consiste en adiccion a los opiaceos, adiccion a la cocama, adiccion a la nicotina y adiccion al alcohol.
    imagen40
    Los reactivos y condiciones comprenden: 1) LDA, Et2O, -78 °C, 4-fluorofenil-isovalerofenona; b) HCl 6 N; c) H2 (40 psi), PtO2, EtOH, HCl.
    FIG. 1
    b o c
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    imagen47
    Reactivos y condiciones: a) trifosgeno, NEt3 2-(aminometil)-fenilcarbamato de terc-butilo. THF, 0 °C a Ta; b) 1. TFA, CH2CI2; 2. -NEt3-cloruro de acetilo. CH2Cl2; c) 1. TFA, C^Ch; 2. BOP, N,N- diisopropiletilamina, acido acetico. CH2Cl2; d) BOP, N,N-diisopropiletilamina, acido E-3-(2-
    nitrofenil)acrflico. CH2Cl2; e) H2 (1 atm), Pd/C al 10%, EtOH/EtOAc; f) NEt3, cloruro de E-3-(2- nitrofenil)acriloflo, THF; g) 1. BOP, N,N-diisopropiletilamina, acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-
    il)metoxi)carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxflico; 2. piperidina, DMF: h) 1. BOP, N,N- diisopropiletilamina, Acido (S)-2-fterc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carbox[lico; 2. TFA, CH2Cl2; i) trans-cinamaldehido, NaHB(OAc)3, THF.
    FIG. 2
    Curvas de Ke de Ga16-NPS variante I
    E
    3
    LL.
    o'
    imagen48
    NPS
    Inferior
    = -242,7
    Superior
    = 11271
    LogCE50
    -0,2614
    CE50
    0,5477
    Rango
    = 11514
    R06039-268 (5 pM) = -242,7 =11271 0,6754 4,736 = 11514
    R06039-2447 (10 pM) = -242,7 = 11271 0,6361 4,326 = 11514 FIG. 3
    R06039-478 (0,5 pM)
    = -242,7
    = 11271
    0,9802
    9,554
    = 11514
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