ES2926533T3 - Antagonistas del receptor opioideo kappa y productos y métodos relacionados con los mismos - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan compuestos que antagonizan el receptor opioide kappa (KOR) y productos que contienen dichos compuestos, así como métodos para su uso y síntesis. Dichos compuestos tienen la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en la que X, Y, R1, R2, R4, R5 R6, R7, R8 y R11 son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor opioideo k y productos y métodos relacionados con los mismos
Campo de la invención
La invención se refiere a antagonistas de receptor opioideo k (KOR) y a productos que los contienen, así como a sus usos.
Antecedentes
El receptor opioideo k (KOR) está codificado por el gen OPRK1 y es un miembro de la familia de receptores opioideos que se une al péptido opioide dinorfina como el ligando endógeno primario. El KOR tiene una distribución amplia pero definida en el cerebro, la médula espinal y los tejidos periféricos, y, en particular, en las áreas del cerebro implicadas en la recompensa, la función cognitiva y la sensibilidad al estrés. Las pruebas indican que las dinorfinas se elevan en condiciones dolorosas y estresantes y que la alteración de KOR produce efectos antiestresantes. Tales hallazgos han llevado al desarrollo de antagonistas de KOR para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad, adictivos, así como otras afecciones psiquiátricas asociadas con el estrés. El desarrollo de antagonistas de KOR se resume en el artículo titulado "Antagonists of the Kappa Opioid Receptor" de Urbano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24: 2021-2032, 2014.
Estudios farmacológicos con antagonistas prototípicos de KOR (es decir, los ligandos derivados del morfinano no-BNI y GNTI, y el no morfinano JDTic), han confirmado el potencial terapéutico del sistema KOR/dinorfina. Sin embargo, dichos antagonistas prototípicos de KOR presentan un inicio de acción retardado en un intervalo de horas a días, seguido de efectos de antagonismo que duran semanas a dosis mínimamente eficaces. Asimismo, dichos compuestos mostraron escasa penetración de la barrera hematoencefálica. Por tanto, la investigación más reciente se ha centrado en el desarrollo de antagonistas de KOR de acción corta con farmacocinética mejorada.
Los antagonistas de KOR se han estudiado ampliamente porque bloquean una importante neuroadaptación inducida por el estrés; en concreto, expresión elevada de dinorfina en el núcleo accumbens (NAc). El NAc es un elemento del sistema mesolímbico que desempeña una función en la motivación y la patología de los trastornos psiquiátricos. El estrés, así como la exposición repetida a drogas, desencadena una secuencia compleja de acontecimientos intracelulares que implican el factor de transcripción CREB, una proteína de unión al elemento de respuesta AMPc, en el NAc. Como explican Carlezon et al. en "Kappa Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials" (.Depression and Anxiety, 33:895-906, 2016), Los aumentos de la expresión de dinorfina mediados por CREB producen signos depresivos, que los antagonistas de KOR mitigan. Según el modelo expuesto por Carlezon et al., el estrés activa CREB en el NAc, lo que conduce a un aumento de la expresión de dinorfina. El aumento de dinorfina, a su vez, promueve la activación de KOR. Los KOR se expresan en los cuerpos celulares y terminales de las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbicas (DA) y la activación de los KOR inhibe la liberación de DA. El tratamiento con un antagonista de KOR bloquea la acción de la dinorfina, lo que restaura la función de DA y, por lo tanto, proporciona efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico en diversos modelos animales.
Dichos mecanismos de acción, así como el desarrollo y las pruebas bastante extensos de los antagonistas de KOR hasta la fecha, incluidos los resultados de estudios clínicos recientes (p. ej., CERC-501 y ALKS-5461), proporcionan pruebas sólidas de que los antagonistas de KOR pueden tener efectos terapéuticos en seres humanos que padecen una amplia gama de trastornos, incluidos los trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad y trastornos por uso de sustancias según se definen, por ejemplo, en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (DSM). Otro marco para clasificar los trastornos psicopatológicos es el proyecto Research Domain Criteria (RDoC), que tiene como objetivo clasificar dichos trastornos en función de dimensiones de comportamiento observable y dimensiones neurobiológicas. En este contexto, los antagonistas de KOR tienen un efecto terapéutico en al menos dos tipos de dominios definidos por RDoC; en concreto, los relacionados con la recompensa y los relacionados con los efectos adversos del estrés. Dentro de estos dominios, se ha reconocido el uso de antagonistas de KOR para el tratamiento de la anhedonia ("sistema de valencia positiva") y para bloquear los efectos adversos del estrés ("sistema de valencia negativa").
Como resultado de los avances realizados en este campo, los antagonistas de KOR son reconocidos por su utilidad en el tratamiento de la depresión mayor y los trastornos relacionados con el abuso de sustancias o la adicción, particularmente en el contexto de tratamientos de acción rápida que evitan los inconvenientes asociados con los antagonistas prototípicos de KOR analizados anteriormente. Otros estudios han mostrado que los antagonistas de KOR pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de los síntomas mediados por el estrés, así como para tratar el trastorno de ansiedad social y las fobias. También se ha sugerido la terapia profiláctica para prevenir las condiciones adversas derivadas del estrés y, en este sentido, se ha propuesto el antagonismo de KOR como tratamiento preventivo del TEPT en individuos con riesgo de padecerlo. Otras aplicaciones terapéuticas del antagonismo de KOR incluyen el tratamiento del deterioro en la función relacionada con la recompensa, ya que se produce con frecuencia en pacientes con trastornos del espectro de ansiedad y del estado de ánimo, y que también puede producirse con otros tipos de afecciones, tales como la esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo.
El documento WO-A-2014028829 proporciona ligandos de receptores opioideos kappa (k), tales como los que se pueden usar para modular un receptor opioideo k, así como métodos de síntesis y métodos de uso.
Resumiendo, el antagonismo de KOR ofrece una promesa significativa para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y afecciones. Como resultado, actualmente se están desarrollando varios compuestos que son antagonistas de KOR altamente selectivos y potentes para tratar diversas afecciones, tales como trastornos por consumo de sustancias, depresión mayor, anhedonia y síntomas relacionados con el estrés. Sin embargo, y a pesar de los avances en este campo, sigue existiendo la necesidad de antagonistas de KOR nuevos y mejorados, así como de productos farmacéuticos que los contengan y métodos relacionados con su uso y fabricación.
Sumario de la invención
La materia objeto de la invención es como se establece en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención está dirigida a compuestos que antagonizan el receptor opioideo k (KOR), a composiciones que los contienen y a métodos para su preparación y uso para el tratamiento de una enfermedad o afección en donde el antagonismo de un KOR está médicamente indicado o es beneficioso.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura que se muestra a continuación o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición que comprende el compuesto mostrado anteriormente, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar una afección neuropsiquiátrica o conductual, ya sea orgánica, inducida por estrés o yatrógena, que se caracteriza por elevaciones de la prolactina sérica.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o a la composición anterior para usar en un método para tratar un trastorno relacionado con el abuso de sustancias o la adicción.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar un trastorno relacionado con el sistema nervioso central (SNC).
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar un trastorno de ansiedad, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en un trastorno de ansiedad social, fobia, un trastorno relacionado con el estrés, TEPT y TAG.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar un trastorno depresivo, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en depresión mayor y TDM.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar un trastorno del estado de ánimo, preferentemente, seleccionado del grupo que consiste en anhedonia, depresión mayor y TDM.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar una esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar la obesidad o un trastorno alimentario.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al compuesto anterior o la composición anterior para usar en un método para tratar la migraña, preferentemente profilaxis de la migraña.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la actividad del compuesto de la invención, compuesto 142, para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p. (figura 1A) y la dosificación por vía oral (figura 1B).
La figura 2 ilustra la actividad de un compuesto de referencia, compuesto 141, para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p. (figura 2A) y la dosificación por vía oral (figura 2B).
La figura 3 ilustra la actividad de un compuesto de referencia, compuesto 145, para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p. (figura 3A) y la dosificación por vía oral (figura 3B).
La figura 4 ilustra la actividad de un compuesto de referencia, compuesto 146, para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p. (figura 4A) y la dosificación por vía oral (figura 4B).
La figura 5 ilustra la actividad de un compuesto de referencia, compuesto 147, para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p. (figura 5A) y la dosificación por vía oral (figura 5B).
La figura 6 ilustra la actividad de la sal de tartrato del compuesto A para actuar como antagonista en una exposición a prolactina inducida por agonista de OPRK1 para ratones C57BL/6J macho de 8-10 semanas de edad después de la dosificación i.p.
La figura 7 ilustra la actividad del compuesto de la invención, compuesto 142, para actuar como un potente antagonista funcional en OPRK1 humana en respuesta a (a) (-)-U-50.488 y (b) dinorfina A. El compuesto 142 también es selectivo sobre (c) OPRM1 y (d) OPRD.
La figura 8 ilustra la actividad del compuesto de la invención, compuesto 142, como un ligando potente y selectivo en OPRK1 humana sobre OPRM1 en un ensayo de unión a radioligando usando [3H]diprenorfina.
La figura 9 ilustra que el compuesto 142 (30 mg/kg, por vía oral) administrado a 1 h, pero no 24 h, antes de (-)-U-50.488 (20 mg/kg, i.p.) bloqueó el efecto analgésico inducido por (-)-U-50.488 en el ensayo de retirada de la cola de ratón. (A) Tiempo de espera, (B) % de MPR (máximo efecto posible = [tiempo de espera posterior a la dosis - valor inicial)/(15 - valor inicial) * 100].
La figura 10 ilustra que la espiradolina (0,32 mg/kg, s.c.; agonista de OPRK1) aumentó significativamente las concentraciones de prolactina en plasma en ratas Sprague-Dawley (n=8-10/grupo) que fue suprimida por el compuesto 142 en los puntos temporales de 5 y 60 minutos y por LY-2456302/CERC-501 (antagonista de OPRK1) en los puntos temporales de 5, 30 y 60 min (*p<0,05 frente al valor inicial).
La figura 11 ilustra que las concentraciones estriatales del compuesto 142 (40 nM) fueron ~3 veces mayores que las identificadas en la vena yugular (~14 nM). También se midieron los niveles del compuesto 142 en plasma (concentración total). Media ± ETM. N = 4/grupo.
La figura 12 ilustra el tejido nativo utilizando cortes de cerebro horizontales (~150 pm) que contienen el área tegmental ventral (ATV) de Ratas Sprague-Dawley macho.
La figura 13 ilustra el modo de pinzamiento de tensión (Vm = -60 mV) que permite la medición de la tasa de disparo y/o el potencial de membrana de ATV de ratas Sprague-Dawley macho.
La figura 14 ilustra la curva de respuesta a la dosis indicada como % de inhibición de la corriente de salida inducida por U69593 producida en cada célula que responde por (figura 14A) el compuesto 142, (figura 14B) compuesto A, (figura 14C) PF-04455242 y (figura 14D) LY2456302.
La figura 15 ilustra la curva de respuesta a la dosis del bloqueo del compuesto 142 de la respuesta U69593 específicamente en neuronas de dopamina (DA) del ATV que se proyectan a la corteza prefrontal medial (mPFC).
La figura 16 ilustra la respuesta a la dosis inducida por el agonista de los receptores OPRM1 y OPRD frente al compuesto 142 y LY2456302.
La figura 17 ilustra el retorno de la respuesta inicial después de la eliminación de (a) compuesto 142, (b) compuesto A, (c) PF-04455242 y (d) LY2456302.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura mostrada a continuación o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en donde
X es O cuando Y es N o X es N cuando Y es O;
R1 es H, alquilo inferior o halo;
R2 es H o alquilo inferior;
R4 y R8 son cada una independientemente H, alquilo inferior, halo o ciano, en donde al menos uno de R4 y R8 no es H o cuando tanto R4 como R8 son H, R7 no es H;
R5 y R7 son cada una independientemente H, halo o ciano, en donde al menos uno de R5 y R7 es H;
R6 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, cicloalcoxi, alquinilo inferior, cicloalquilo, halo o ciano, en donde R6 no es alquilo inferior cuando R8 es alquilo inferior;
n es un número entero de 1-5.
En una divulgación se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
X es O cuando Y es N o X es N cuando Y es O;
R1 es H o F;
R4 y R8 cada uno de es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, halo o ciano, en donde al menos uno de R4 y R8 no es hidrógeno o cuando tanto R4 como R8 son hidrógeno, R7 no es hidrógeno;
R5 y R7 cada uno de es independientemente hidrógeno, halo o ciano, en donde al menos uno de R5 y R7 es H; R6 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, halo o ciano, en donde R6 no es alquilo inferior cuando R8 es alquilo inferior;
R11 es -(CH2)o-i R12 en donde
n es un número entero de 1-5.
En otra divulgación; se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
X es O cuando Y es N o X es N cuando Y es O;
R1 es H o F;
R2 es H o alquilo inferior;
R4 y R8 son cada una independientemente H, alquilo inferior, halo o ciano, en donde al menos uno de R4 y R8 no es H o cuando tanto R4 como R8 son H, R7 no es H;
R5 y R7 son cada una independientemente H, halo o ciano, en donde al menos uno de R5 y R7 es H;
R6 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, halo o ciano, en donde R6 no es alquilo inferior cuando R8 es alquilo inferior;
n es un número entero de 1-5.
En una divulgación, R1 es H o F.
Como se usa en el presente documento, "KOR" y "OPRK1" se refieren al receptor opioideo k (KOR) que está codificado por el gen OPRK1. "KOR" y "OPRK1" se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "DOR" y "OPRD" se refieren al receptor opioideo delta (DOR) que está codificado por el gen OPRD. "DOR" y "OPRD" se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "MOR" y "OPRM1" se refieren al receptor opioideo mu (MOR) que está codificado por el gen OPRM1. "MOR" y "OPRM1" se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, en algunas realizaciones de 1 a 6 átomos de carbono, en algunas realizaciones de 1 a 4 átomos de carbono y en algunas realizaciones de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Ejemplos de grupos alquilo inferior ramificado incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, /so-butilo, secbutilo, f-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Ciano" se refiere a -CN.
"Haloalquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente con uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, -CF3 , -CH2CF3 y similares.
"Alcoxi inferior" se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente unido mediante un átomo de oxígeno (es decir, -O-(alquilo inferior). Ejemplos de grupos alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi y similares.
"Haloalcoxi inferior" se refiere a un haloalquilo inferior como se ha definido anteriormente unido mediante un átomo de oxígeno (es decir, -O-(haloalquilo inferior). Ejemplos de grupos haloalcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, -OCF3 , -OCH2CF3 y similares.
"Isómero" se usa en el presente documento para abarcar todas las formas quirales, diastereoisómeras o racémicas de una estructura, a no ser que se indique específicamente una estereoquímica o forma isomérica concreta. Tales compuestos pueden ser isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos asimétricos como se desprende de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como
diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales pueden sintetizarse para que estén sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoisómeros, y todos ellos están dentro del alcance de ciertas realizaciones de la invención. Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos (es decir, son capaces de girar el plano de la luz polarizada plana y se designan como R o S).
"Isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente del isómero o isómeros ópticos correspondientes de la misma fórmula. Por ejemplo, el isómero aislado puede ser al menos aproximadamente el 80 %, al menos el 80 % o al menos el 85 % puro. En otras realizaciones, el isómero aislado es al menos 90 % puro o al menos 98 % puro, o al menos 99 % puro en peso.
"Sustancialmente enantiomérica o diastereoméricamente" pura significa un nivel de enriquecimiento enantiomérico o diastereomérico de un enantiómero con respecto al otro enantiómero o diastereómero de al menos aproximadamente el 80 % y más específicamente por encima del 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 %.
Los términos "racemato" y "mezcla racémica" se refieren a una mezcla a partes iguales de dos enantiómeros. Un racemato está etiquetado como "(±)" porque no es ópticamente activo (es decir, no rotará la luz polarizada en un plano en ninguna dirección ya que sus enantiómeros constituyentes se anulan entre sí).
Un "hidrato" es un compuesto que existe en combinación con moléculas de agua. La combinación puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se usa el término en el presente documento, un "hidrato" se refiere a una forma sólida; es decir, un compuesto en una solución de agua, que aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como se utiliza el término en el presente documento.
Un "solvato" es similar a un hidrato, excepto que está presente un disolvente distinto del agua. Por ejemplo, metanol o etanol puede formar un "alcoholato", que, de nuevo, puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como el término se usa en el presente documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida; es decir, un compuesto en una solución disolvente, que aunque puede estar solvatado, no es un solvato como se utiliza el término en el presente documento.
"Isótopo" se refiere a átomos con el mismo número de protones pero un número diferente de neutrones, y un isótopo de un compuesto de fórmula (I) incluye cualquier compuesto en donde uno o más átomos se reemplazan por un isótopo de ese átomo. Por ejemplo, carbono 12, la forma más común de carbono tiene seis protones y seis neutrones, mientras que el carbono 13 tiene seis protones y siete neutrones, y el carbono 14 tiene seis protones y ocho neutrones. El hidrógeno tiene dos isótopos estables, el deuterio (un protón y un neutrón) y el tritio (un protón y dos neutrones). Mientras que el flúor tiene varios isótopos, el flúor 19 es el más longevo. Por lo tanto, un isótopo de un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) incluye, entre otros, compuestos de fórmula (I) en donde uno o más átomos de carbono 12 están reemplazados por átomos de carbono 13 y/o 14, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio y/o tritio y/o en donde uno o más átomos de flúor se reemplazan por flúor 19.
"Sal" generalmente se refiere a un compuesto orgánico, tal como un ácido carboxílico o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, las sales formadas entre ácidos en su forma aniónica y cationes se denominan "sales de adición de ácido". Por el contrario, las sales formadas entre bases en forma catiónica y aniones se denominan "sales de adición de bases".
Las formas cocristalinas de compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) también se incluyen dentro del alcance de esta invención; a saber, sólidos que son materiales monofásicos cristalinos compuestos por dos o más compuestos moleculares y/o iónicos diferentes, generalmente en una proporción estequiométrica, que no son ni solvatos ni sales simples.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un agente que ha sido aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxico. Por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas (véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int J. Pharm., 33, 201-217, 1986).
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y de metales de transición, tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas fabricadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico oa partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse a partir de ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, alifático aromático, heterocíclico, carboxílicos y clases sulfónicas de ácidos
orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido acético fórmico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, hipúrico, malónico, oxálico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfonico, p-toluenesulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.
Aunque las sales farmacéuticamente no aceptables generalmente no se utilizan como medicamentos, dichas sales pueden ser útiles, por ejemplo, como productos intermedios en la síntesis de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I, por ejemplo, en su purificación mediante rescristalización.
En divulgaciones más específicas, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (II) a (XX). o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En divulgaciones adicionales, R2 es H y se proporcionan compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I-A) a (XX-A), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En divulgaciones adicionales, R1 es H y se proporcionan compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XVIII-A) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XVIII-A), (S,R)-(XVIII-A), (R,S)-(XVIII-A), (S,S)-(XVIII-A), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XIX-A) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XIX-A), (S,R)-(XIX-A), (R,S)-(XIX-A), (S,S)-(XIX-A), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XX-A) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XX-A), (S,R)-(XX-A), (R,S)-(XX-A), (S,S)-(XX-A), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XVIII-B) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XVIII-B), (S,R)-(XVIII-B), (R,S)-(XVIII-B), (S,S)-(XVIII-B), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XIX-B) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XIX-B), (S,R)-(XIX-B), (R,S)-(XIX-B), (S,S)-(XIX-B), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En una divulgación más específica, se proporcionan isómeros de compuestos de Fórmula (XX-B) que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (R,R)-(XX-B), (S,R)-(XX-B), (R,S)-(XX-B), (S,S)-(XX-B), o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es alquilo inferior, halo o ciano y R8 es H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es alquilo inferior y R8 es H, y más específicamente en donde R4 es metilo y R8 es H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es halo y R8 es H, y más específicamente en donde R4 es F o Cl y R8 es H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es ciano y R8 es H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es H y R8 es alquilo inferior, halo o ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es H y R8 es alquilo inferior, y más específicamente en donde R4 es H y R8 es metilo.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es H y R8 es halo, y más específicamente en donde R4 es H y R8 es F o Cl.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es H y R8 es ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 y R8 son cada uno independientemente alquilo inferior, halo o ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 y R8 son cada uno independientemente metilo, F, Cl o
ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es metilo y R8 es F, Cl o ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es F, Cl o ciano y R8 es metilo.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R5 y R7 son ambos H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R5 es H y R7 es F o ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R5 es halo o ciano y R7 es H, y más específicamente en donde R5 es F o ciano y R7 es H.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R6 es alquilo inferior, y más específicamente R6 es metilo o etilo.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R6 es haloalquilo inferior, y más específicamente R6 es -CH2CF3.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R6 es ciclopropilo.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R6 es alcoxi inferior, y más específicamente R6 es metoxi. En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es alquilo inferior, y más específicamente metilo.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo
o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R11 es y más
específicamente
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R4 es H;
R5 es H;
R6 es alquilo inferior, y más específicamente metilo o etilo;
R7 es H;
R8 es halo, y más específicamente, F o Cl.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R4 es alquilo inferior, y más específicamente metilo;
R5 es H;
R6 es alquilo inferior, y más específicamente metilo o etilo;
R7 es H;
R8 es halo, y más específicamente, F o Cl.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R4 es alquilo inferior, y más específicamente metilo;
R5 es H;
R6 es alquilo inferior, y más específicamente metilo o etilo;
R7 es H;
R8 es ciano.
En divulgaciones adicionales, se proporcionan los compuestos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (I-A) a (XX-A), Fórmulas (I-B) a (XX-B), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R4 es ciano;
R5 es H;
R6 es alquilo inferior, y más específicamente metilo o etilo;
R7 es H;
R8 es H o halo.
En una divulgación más específica, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en donde:
R1 es H o F;
R2 es H o alquilo inferior;
R4 es H, CH3 , Cl o CN;
R5 es H o F;
R6 es Cl, Br, F, CN, CH3 , CF3, CH2CH3, CHFCH3 , CF2CH3 , CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH3)2, CECCH3 , ciclopropilo, ciclobutilo, OCH3, OCF3 , OCH2CH3 u OCH(CH3)2;
R7 es H o F;
R8 es H, F, Cl o CN;
en donde
al menos uno de R5 y R7 es H;
cuando R2 es H, al menos uno de R4 y R8 no es H o cuando R2, R4 y R8 son H, R7 no es H; y
R6 no es alquilo inferior cuando R8 es alquilo inferior.
En una divulgación más específica, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (X), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en donde:
R1 es H o F;
R2 es H o alquilo inferior;
en donde
al menos uno de R5 y R7 es H;
cuando R2 es H, al menos uno de R4 y R8 no es H o cuando R2, R4 y R8 son H, R7 no es H; y
R6 no es alquilo inferior cuando R8 es alquilo inferior.
Los compuestos inventivos y de referencia incluyen los compuestos enumerados en la Tabla 1, así como enantiómeros, diastereómeros, racematos, hidratos, solvatos, isótopos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de referencia y Compuesto inventivo 142
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el principio activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobrecito, papel, u otro recipiente. Cuando el principio activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El principio activo se puede adsorber en un vehículo sólido granular, por ejemplo, contenido en un sobrecito. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, en solitario o mezclado con una cera.
Las formulaciones se pueden mezclar con agentes adyuvantes que no reaccionan de forma perjudicial con el compuesto activo. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para alterar la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención hasta el sitio de acción adecuado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, p. ej., rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una pomada, siendo preferida la vía oral.
Para administración parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes que ayuden a la solubilidad o actúen como conservantes. Asimismo, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares.
Para la administración tópica, el compuesto de la presente invención se puede formular utilizando bases suaves, hidratantes como pomadas o cremas.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación se puede formar en comprimidos, introducirse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o microesfera o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las formas de dosificación inyectables incluyen en general suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que se pueden preparar utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, pueden emplearse aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluidos aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o triglicéridos.
Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución adecuada, como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de estos incluyen, pero sin limitación, polvos liofilizados, secados por rotación o pulverizados, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. El compuesto se puede formular para su administración parenteral mediante inyección, tal como mediante inyección de embolada o infusión continua. Una forma farmacéutica unitaria para inyección puede ser en ampollas o recipientes multidosis.
Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por tanto, las formulaciones también se pueden formular para la liberación controlada o para la liberación lenta.
Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o un efecto de suministro. Por lo tanto, las formulaciones se pueden comprimir en microesferas o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, p. ej., poliláctido-poliglicólido. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en
un vehículo líquido, preferentemente un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, p. ej., propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Las formas farmacéuticas se pueden administrar una vez al día o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Como alternativa, las formas farmacéuticas se pueden administrar con frecuencia menor que la diaria, tal como en días alternos o semanalmente, si así lo encuentra aconsejable el médico prescriptor. Las pautas posológicas incluyen, por ejemplo, ajuste posológico en la medida necesaria o útil para la indicación que se va a tratar, permitiendo así que el organismo del paciente se adapte al tratamiento y/o minimice o evite los efectos secundarios no deseados asociados con el tratamiento. Otras formas farmacéuticas incluyen formas de liberación retardada o controlada. Las pautas posológicas y/o formas farmacéuticas adecuadas incluyen las establecidas, por ejemplo, en la última edición del Physicians' Desk Reference.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de una enfermedad o afección, los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección en particular generalmente incluyen los que tienen antecedentes familiares de la misma, o los que se han identificado mediante pruebas o cribados genéticos como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o afección.
La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica del mismo durante un periodo prolongado de tiempo, p. ej., por ejemplo, más de 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede continuar indefinidamente, por ejemplo, durante el resto de la vida del sujeto. En determinadas realizaciones, la administración crónica está destinada a proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, p. ej., dentro de la ventana terapéutica durante el periodo prolongado de tiempo.
En otra divulgación, se proporcionan métodos para preparar una composición de un compuesto descrito en el presente documento, incluida la formulación de un compuesto de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas realizaciones de este tipo, los métodos pueden incluir además la etapa de formular la composición en forma de comprimido o cápsula. En otras realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral. En algunas realizaciones de este tipo, los métodos incluyen además la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
En otra divulgación, se proporciona un método para antagonizar el KOR, comprendiendo el método poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda.
El término "antagonismo" se usa en el presente documento para abarcar moléculas que interactúan de alguna manera con un receptor y, de este modo, actúan como antagonista, ya sea uniéndose al receptor en el sitio de unión de su ligando natural o en ubicaciones distintas del sitio de unión. El "receptor opioideo k" o "KOR" es un miembro de la familia de receptores opioideos que se une al péptido opioideo dinorfina como ligando endógeno primario. La expresión "antagonismo de KOR" utilizada en el presente documento para abarcar moléculas que interactúan de alguna manera con KOR y, de este modo, actúan como antagonista, ya sea mediante unión a KOR en el sitio de dinorfina o en una ubicación distinta del sitio de unión (es decir, unión alostérica).
Los métodos de tratamiento enumerados en los párrafos siguientes en el contexto de la invención deben entenderse como pertenecientes a la o las sustancias citadas para su uso en métodos para tratar las enfermedades/afecciones citadas.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de una afección neuropsiquiátrica o conductual, ya sea orgánica, inducida por estrés o yatrógena, que se caracteriza por elevaciones de la prolactina sérica y responde a la administración de antagonistas de KOR con una reducción de la prolactina sérica. Dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la invención o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
En una divulgación adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mal estado en un sujeto para el que está médicamente indicado el antagonismo del KOR. Dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, p. ej., simios y monos; ganado bovino; caballos; ovejas; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
"Tratar" o "tratamiento" dentro del significado del presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno en determinadas condiciones.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el uso de un compuesto de la invención para proporcionar terapia a un sujeto que padece un trastorno o mal estado mediado por KOR se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para unirse como antagonista al KOR en los tejidos del individuo, en donde el KOR está implicado en el trastorno, en donde dicha unión se produce en una medida suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso sobre el sujeto.
La expresión "mal estado" se utiliza para describir cualquier enfermedad, trastorno o afección, y se usan indistintamente, y, en el contexto de esta solicitud, se refiere a una enfermedad, trastorno o afección en donde KOR desempeña una función en los mecanismos bioquímicos implicados en el mal estado, o síntomas del mismo, de manera que se puede lograr un efecto terapéuticamente beneficioso actuando sobre dicho KOR.
En determinadas divulgaciones, la presente invención proporciona un método para antagonizar un KOR con un compuesto de la invención. El método implica poner en contacto el receptor con una concentración adecuada del compuesto para antagonizar el receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de inhibición de KOR de un compuesto de la invención que se somete a experimentación relacionada con una presentación para aprobación reguladora.
En determinadas divulgaciones, el método para antagonizar un KOR también se puede llevar a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de prueba (denominado "sujeto" en el presente documento). Los compuestos divulgados se pueden suministrar al organismo vivo a través de una de las rutas descritas anteriormente, p. ej., por vía oral, o se puede proporcionar localmente dentro de los tejidos del cuerpo. En presencia del compuesto de la invención, tiene lugar la inhibición del receptor y se puede estudiar su efecto.
Los métodos de tratamientos proporcionados por la invención incluyen la administración del compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente farmacológicamente activo o un segundo medicamento a un sujeto o paciente que tiene un mal estado para el que está médicamente indicado antagonizar el KOR, tal como: un trastorno adictivo, incluidos los trastornos relacionados con el abuso de sustancias o la adicción; trastornos relacionados con el SNC; trastornos de ansiedad; trastornos depresivos; trastornos del estado de ánimo; esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos; trastornos relacionados con el estrés; obesidad y trastorno alimentario; migraña; depresión puerperal; enfermedades y trastornos neurodegenerativos, incluidos los trastornos del estado de ánimo y del comportamiento asociados con enfermedades neurodegenerativas; depresión puerperal; anestesia y/o sedación; epilepsia; estado epiléptico; y crisis epiléptica.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno adictivo, incluidos los trastornos relacionados con el abuso de sustancias o la adicción, y el comportamiento compulsivo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Los trastornos relacionados con el abuso de sustancias o la adicción, como se describen en el presente documento, pueden incluir la ludopatía, drogadicción, abuso de drogas, alcoholismo, abuso del alcohol, depresión inducida por sustancias y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias tales como el alcohol, la nicotina, la anfetamina, la metanfetamina, la cocaína, adicción a los opiáceos, adicción a la heroína, benzodiacepinas y similares.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Los trastornos relacionados con el SNC incluyen trastornos relacionados con el abuso de sustancias y/o síndromes de abstinencia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos del espectro de la esquizofrenia, dolor, trastornos de personalidad, trastornos del espectro autista, trastorno alimentario; trastorno del sueño; trastornos de la memoria y/o cognición, choque craneal y traumatismo craneoencefálico; enfermedades vasculares y trastornos cognitivos.
Las afecciones del SNC ilustrativas incluyen trastornos por abuso de sustancias y/o síndromes de abstinencia (incluida la adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol); trastornos del estado de ánimo (incluidos la depresión, el trastorno
distímico, el trastorno bipolar); trastornos de ansiedad e incluidos trastornos compulsivos tales como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el trastorno de ansiedad social; el estrés, el trastorno por estrés postraumático (TEPT); trastornos del espectro de la esquizofrenia (incluidos esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo); dolor (incluidos migraña, dolor neuropático, síndromes de dolor relacionados con lesiones, dolor agudo, dolor crónico); trastornos de la personalidad (incluidos el trastorno de la personalidad antisocial, el trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad); trastornos del espectro autista (TEA) (incluidos el autismo, las causas monogenéticas del autismo tales como la sinaptopatía, p. ej., síndrome de Rett, síndrome de X frágil, síndrome de Angelman); trastornos alimentario; trastornos del sueño (incluido el insomnio); trastornos de la memoria y/o la cognición (incluidos los trastornos de la atención (p. ej., trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)), demencia (incluida la demencia de tipo Alzheimer, demencia de tipo cuerpos de Lewis, demencia de tipo vascular), choque craneal y traumatismo craneoencefálico (TCE); enfermedades vasculares (incluidos el ictus, la isquemia, las malformaciones vasculares) y trastornos cognitivos (incluidas la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia).
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de ansiedad, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
El trastorno de ansiedad es una expresión general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anómalos y patológicos. Los criterios de diagnóstico psiquiátrico actuales reconocen una amplia diversidad de trastornos de ansiedad, incluidos el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastornos relacionados con el estrés, trastorno obsesivo compulsivo, fobia, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad por separación y trastorno por estrés postraumático (TEPT). En una realización, el trastorno de ansiedad es un trastorno de ansiedad social. En una realización, el trastorno de ansiedad es fobia. En una realización, el trastorno de ansiedad es un trastorno relacionado con el estrés. En una realización, el trastorno relacionado con la ansiedad es el TEPT.
El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común que se caracteriza por una ansiedad prolongada que no se enfoca en ningún objeto o situación. Una persona que padece ansiedad generalizada experimenta miedo y preocupación persistentes inespecíficos y se preocupa demasiado por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más habitual que afecta a los adultos mayores.
En el trastorno de angustia, una persona padece breves ataques de intenso terror e inquietud, con frecuencia marcados por temblores, sacudidas, confusión, mareo, náuseas, disnea. Estas crisis de angustia, definida por la APA como miedo o malestar que surge abruptamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, puede durar varias horas y puede desencadenarse por el estrés, miedo o incluso ejercicio; aunque la causa específica no siempre es evidente. Además de las crisis de angustia inesperadas y recurrentes, un diagnóstico de trastorno de angustia también requiere que dichas crisis tengan consecuencias crónicas: bien preocupación por las implicaciones potenciales de la crisis, miedo persistente a crisis futuras o cambios significativos en el comportamiento relacionado con las crisis. Por consiguiente, la personas que padecen trastorno de angustia experimentan síntomas incluso fuera de episodios de angustia específicos. Con frecuencia, un enfermo de angustia nota los cambios normales en los latidos del corazón, lo que le lleva a pensar que algo anda mal con su corazón o que están a punto de tener otra crisis de angustia. En algunos casos, se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento del cuerpo durante las crisis de angustia, en donde cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondría extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiosas, persistentes y compulsivas) y compulsiones (impulsos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC puede compararse con las supersticiones en la medida en que implica la creencia en una relación causal donde, en realidad, no la hay. Con frecuencia, el proceso es completamente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar en un determinado patrón puede emplearse para aliviar la obsesión del daño inminente. Además, en muchos casos, la compulsión es del todo inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual provocado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de TOC pueden experimentar solo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de enfermos experimenta solo compulsiones.
La categoría más grande de trastornos de ansiedad es la de la fobia, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad son desencadenados por un estímulo o situación específicos. Los enfermos suelen anticipar consecuencias aterradoras al encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde fobia social, fobia específica, agorafobia, fobia de un animal a un lugar o a un líquido corporal.
El trastorno por estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede resultar de una situación extrema, tal como la guerra, una violación, situaciones de rehenes o incluso accidentes graves. También puede resultar de la exposición a largo plazo (crónica) a un factor estresante grave, por ejemplo, soldados que soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente a un combate continuo. Los síntomas comunes incluyen analepsias, conductas de evitación y depresión.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno depresivo, depresión o enfermedad depresiva, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto. Los ejemplos de tales trastornos incluyen depresión mayor, depresión resistente a fármacos, distimia y trastorno bipolar. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo o un trastorno afectivo que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Los ejemplos de un trastorno del estado de ánimo o un trastorno afectivo incluyen el trastorno depresivo mayor (TDM); trastorno bipolar; anhedonia; distimia; depresión mayor, depresión mayor psicótica (DMP) o depresión psicótica; depresión puerperal; trastorno afectivo estacional (TAE); y la depresión catatónica es una forma rara y grave de la depresión mayor que implica alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas.
Las expresiones "anhedonia" y "síntoma anhedónico" se usan indistintamente y se definen como la incapacidad de experimentar placer en actividades que generalmente resultan placenteras, p. ej., ejercicio, aficiones, música, actividades sexuales o interacciones sociales. Las expresiones "anhedonia" y "síntoma anhedónico" están estrechamente relacionados con el criterio de "trastorno depresivo con características melancólicas" que se define en el DSM-5 como depresión melancólica caracterizada por una pérdida de placer en la mayoría o todas las actividades, una falta de reactividad a los estímulos placenteros, una cualidad del estado de ánimo depresivo más pronunciada que la del duelo o la pérdida, un empeoramiento de los síntomas en las horas matutinas, despertar temprano en la mañana, enlentecimiento psicomotor, adelgazamiento excesivo o exceso de culpabilidad. La expresión "tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas" comprende el tratamiento tanto del trastorno depresivo como de las características melancólicas asociadas con el mismo. En una realización, el trastorno del estado de ánimo es la anhedonia. En una realización, el trastorno del estado de ánimo es la depresión mayor. En una realización, el trastorno del estado de ánimo es el trastorno afectivo estacional (TAE).
En otras realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de una esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
En otras realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad o un trastorno alimentario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto. La obesidad y los trastornos alimentarios que se describen aquí pueden incluir bulimia, anorexia nerviosa y similares.
En otras realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de la migraña, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la invención, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto. En otra realización, se proporciona terapia profiláctica para prevenir la migraña. En este sentido, se propone el antagonismo de KOR como tratamiento preventivo de la migraña en individuos con riesgo de padecerla.
En una divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de la depresión puerperal, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Inmediatamente después del nacimiento, los niveles de progesterona disminuyen drásticamente, lo que conduce a la aparición de la depresión puerperal (DP). Los síntomas de DP van desde depresión leve hasta psicosis que requiere hospitalización. La DP también se asocia con ansiedad e irritabilidad graves. La depresión asociada a DP no es susceptible de tratamiento con antidepresivos clásicos y las mujeres que experimentan DP muestran una mayor incidencia de síndrome premenstrual (SPM).
En otras divulgaciones, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, incluidos los trastornos del estado de ánimo y del comportamiento asociados con enfermedades neurodegenerativas; anestesia y/o sedación; epilepsia; crisis epiléptica; diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética; trastornos sexuales/reproductivos; hipertensión; hemorragia cerebral; insuficiencia cardíaca congestiva; aterosclerosis; artritis reumatoide; hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglucemia, hiperlipoproteinemia; trastornos del comportamiento compulsivo (tales como lamerse la pata en los perros) y daño en la columna vertebral,
que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
En una divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y del comportamiento asociados con una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
La expresión "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades y trastornos que están asociados con la pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas, o muerte de las neuronas. Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer (incluidos los síntomas asociados de deterioro cognitivo leve, moderado o grave); esclerosis lateral amiotrófica (ELA); lesiones anóxicas e isquémicas; ataxia y convulsión (incluso para el tratamiento y prevención y prevención de crisis causadas por el trastorno esquizoafectivo o por fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia); mala memoria benigna; edema cerebral; ataxia cerebelosa que incluye el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (SNM); traumatismo craneoencefálico cerrado; coma; lesiones por contusión (p. ej., lesión de la médula espinal y traumatismo craneoencefálico); demencias, incluidas demencia por múltiples infartos y demencia senil; alteraciones de la consciencia; síndrome de Down; parkinsonismo inducido por drogas o medicamentos (tal como acatisia aguda inducida por neurolépticos, distonía aguda, Parkinsonismo o discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno o temblor postural inducido por medicamentos); epilepsia; síndrome del cromosoma X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; traumatismo craneal; deterioro y pérdida de la audición; enfermedad de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia inducida por levodopa; retraso mental; trastornos del movimiento que incluyen acinesias y síndromes acinéticos (rígidos) (que incluyen calcificación de los ganglios basales, degeneración corticobasal, atrofia multisistémica, complejo de demencia de parkinsonismo-ELA, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico y parálisis supranuclear progresiva); espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad o debilidad muscular, incluida corea (tal como corea hereditaria benigna, corea inducida por fármacos, hemibalismo, enfermedad de Huntington, neuroacantocitosis, corea de Sydenham y corea sintomática), discinesia (incluidos tics tales como tics complejos, tics simples y tics sintomáticos), mioclono (incluidos mioclono generalizado y cicloclono focal), temblor (tal como temblor en reposo, temblor postural y temblor intencional) y distonía (incluyendo distonía axial, calambre del escritor distónico, distonía hemipléjica, distonía paroxística y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular y disfonía espasmódica y tortícolis); daño neuronal, incluidos daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo; lesión neurotóxica que sigue a un ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y paro cardíaco; enfermedad de Parkinson; crisis epiléptica; estado epiléptico; ictus; acúfenos; esclerosis tubular y neurodegeneración inducida por infección vírica (p. ej., causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y encefalopatías). Las enfermedades neurodegenerativas también incluyen, pero sin limitación, lesión neurotóxica que sigue a un ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y paro cardiaco. Los métodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa también incluyen tratar o prevenir la pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.
En una divulgación, se proporciona un método de anestesia y/o sedación, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
La anestesia es un estado inducido farmacológicamente y reversible de amnesia, analgesia, pérdida de reactividad, pérdida de reflejos del músculo esquelético, disminución de la respuesta al estrés o todas estas simultáneamente. Estos efectos se pueden obtener de un solo fármaco que por sí solo proporcione la combinación correcta de efectos u ocasionalmente con una combinación de fármacos (p. ej., hipnóticos, sedantes, paralizantes, analgésicos) para conseguir combinaciones de resultados muy concretas. La anestesia permite que los pacientes se sometan a cirugía y otros procedimientos sin la angustia y el dolor que de otro modo experimentarían. La sedación es la reducción de la irritabilidad o agitación mediante la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o un procedimiento de diagnóstico. La sedación y la analgesia incluyen un continuo de estados de conciencia que van desde la sedación mínima (ansiólisis) hasta la anestesia general.
La sedación mínima también se conoce como ansiólisis. La sedación mínima es un estado inducido por fármacos durante el cual el paciente responde normalmente a las órdenes verbales. Se pueden alterar la función cognitiva y la coordinación. Las funciones ventilatorias y cardiovasculares normalmente no se ven afectadas.
La sedación/analgesia moderada (sedación consciente) es una depresión de la conciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente responde deliberadamente a órdenes verbales, ya sea solo o acompañado de una ligera estimulación táctil. Habitualmente, no se necesitan intervenciones para mantener una vía respiratoria permeable.
Normalmente, es suficiente la ventilación espontánea. Habitualmente, se mantiene la función cardiovascular.
La sedación/analgesia profunda es una depresión de la conciencia inducida por fármacos durante la cual no es fácil despertar al paciente, pero responde deliberadamente (no retirada refleja por un estímulo doloroso) después de una estimulación repetida o dolorosa. La función ventilatoria independiente puede verse afectada y el paciente puede necesitar ayuda para mantener una vía respiratoria permeable. La ventilación espontánea puede ser insuficiente. Habitualmente, se mantiene la función cardiovascular.
La anestesia general es una pérdida de conciencia inducida por fármacos durante la cual no se puede despertar al paciente, incluso ante estímulos dolorosos. La capacidad de mantener una función de ventilación independiente con frecuencia se altera y, a menudo, es necesaria asistencia para mantener una vía respiratoria permeable. La ventilación con presión positiva puede ser necesaria debido a la depresión de la ventilación espontánea o a la depresión de la función neuromuscular inducida por fármacos. La función cardiovascular puede alterarse. La sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) permite la depresión de la consciencia de los pacientes sobre el medio ambiente y la reducción de su respuesta a la estimulación externa. Puede desempeñar una función en el cuidado del paciente en estado crítico y abarca un amplio espectro de control de síntomas que variará entre pacientes y entre individuos a lo largo del transcurso de sus enfermedades. La sedación intensa en cuidados intensivos se ha utilizado para facilitar la tolerancia del tubo endotraqueal y la sincronización del ventilador, a menudo con agentes bloqueadores neuromusculares.
La duración de la sedación (p. ej., sedación a largo plazo, sedación continua) se induce y mantiene en la UCI durante un periodo de tiempo prolongado (p. ej., 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). Los agentes de sedación a largo plazo pueden tener una acción de larga duración. Los agentes de sedación en la UCI pueden tener una semivida de eliminación corta. La sedación y analgesia quirúrgica, también conocida como sedación consciente, es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permita a un sujeto tolerar procedimientos desagradables mientras mantiene la función cardiorrespiratoria.
En una divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de la epilepsia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por crisis repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, pero sin limitación, la epilepsia generalizada, p. ej., epilepsia de ausencia infantil, epilepsia nioclónica juvenil, epilepsia con crisis de gran mal al despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, p. ej., epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia focal benigna de la infancia.
En una divulgación, se proporciona un método para el tratamiento del estado epiléptico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
El estado epiléptico (EE) puede incluir, p. ej., estado epiléptico convulsivo, p. ej., estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, p. ej., estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis convulsivas de estado epiléptico y puede incluir estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico temprano se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera y segunda línea, y generalmente se administra anestesia general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y anestesia general durante 24 horas o más.
El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, p. ej., estado epiléptico focal no convulsivo, p. ej., estado epiléptico parcial complejo no convulsivo, estado epiléptico parcial simple no convulsivo, estado epiléptico sutil no convulsivo; estado epiléptico generalizado no convulsivo, p. ej., estado epiléptico no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico no convulsivo de ausencia atípico o estado epiléptico no convulsivo de ausencia típico.
En una divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de las crisis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) a (XVII), o un isómero, racemato, hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica
que lo comprenda, con una frecuencia y una duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.
Una crisis son los hallazgos físicos o cambios en el comportamiento que se producen después de un episodio de actividad eléctrica anómala en el cerebro. El término "crisis" se usa con frecuencia indistintamente con "convulsión". Las convulsiones son cuando el cuerpo de una persona tiembla rápida e incontrolablemente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y relajan repetidamente. Según el tipo de comportamiento y la actividad cerebral, las crisis se dividen en dos grandes categorías: generalizada y parcial (también denominada local o focal). Clasificar el tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene o no epilepsia.
Las crisis generalizadas son producidas por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera las crisis se denomina, en ocasiones, foco.
Hay seis tipos de crisis generalizadas. El más común e intenso, y por lo tanto el más conocido, es la convulsión generalizada, también denominada crisis de gran mal. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y habitualmente se desmaya. La pérdida del conocimiento se sigue de una rigidez corporal generalizada (denominada fase "tónica" de la crisis) durante 30 a 60 segundos, a continuación mediante sacudidas violentas (la fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, después de lo cual el paciente entra en un sueño profundo (la fase "postictal" o posterior a la crisis). Durante las crisis de gran mal, se pueden producir lesiones y accidentes, tales como morderse la lengua e incontinencia urinaria.
Las crisis de ausencia provocan una breve pérdida del conocimiento (solo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, con más frecuencia un niño, interrumpe normalmente su actividad y se queda mirando fijamente. Estas crisis comienzan y terminan abruptamente y pueden ocurrir varias veces al día. Habitualmente, los pacientes no son conscientes de que están teniendo una convulsión, excepto que pueden ser conscientes de "perder tiempo". Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, habitualmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes describen en ocasiones las sacudidas como descargas eléctricas breves. Cuando son violentas, estas crisis pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos. Las crisis clónicas son sacudidas rítmicas repetitivas que implican ambos lados del cuerpo al mismo tiempo. Las crisis tónicas se caracterizan por la rigidez de los músculos. Las crisis atónicas consisten en una pérdida repentina y generalizada del tono muscular, en particular, en los brazos y las piernas, lo que da lugar, con frecuencia, a una caída.
Las crisis descritas en el presente documento pueden incluir crisis epilépticas; crisis repetitivas agudas; crisis en racimo; crisis continuas; crisis incesantes; crisis prolongadas; crisis recurrentes; crisis de estado epiléptico, p. ej., estado epiléptico convulsivo refractario, crisis de estado epiléptico no convulsivo; crisis refractarias; crisis mioclónicas; crisis tónicas; crisis tónico-clónicas; crisis parciales simples; crisis parciales complejas; crisis secundariamente generalizadas; crisis de ausencia atípicas; crisis de ausencia; crisis atónicas; crisis rolándicas benignas; crisis febriles; crisis emocionales; crisis focales; crisis gelásticas; crisis de inicio generalizado; espasmos infantiles; crisis jacksonianas; crisis de mioclonías bilaterales masivas; crisis multifocales; crisis de inicio neonatal; crisis nocturnas; crisis del lóbulo occipital; crisis postraumáticas; crisis sutiles; crisis de Sylvan; crisis de reflejo visual; o crisis por abstinencia.
Se pueden sintetizar compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), así como las subestructuras para Fórmulas (II) a (XVII), usando técnicas sintéticas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención y los compuestos de referencia se pueden sintetizar utilizando los procedimientos sintéticos generales establecidos en los esquemas 1 y 2.
Para este fin, las reacciones, los procesos y los métodos sintéticos descritos en el presente documento no se limitan a las condiciones específicas descritas en la siguiente sección experimental, sino que se pretende que sean una guía para alguien con la habilidad adecuada en este campo. Por ejemplo, las reacciones pueden llevarse a cabo en cualquier disolvente adecuado u otros reactivos para realizar las transformaciones necesarias. En general, los disolventes adecuados son disolventes próticos o apróticos que son sustancialmente no reactivos con los reactivos, los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones (es decir, temperaturas que pueden oscilar entre las temperaturas de congelación y de ebullición). Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente.
Dependiendo de la reacción particular, pueden emplearse disolventes adecuados para un tratamiento posterior particular de la reacción.
Esquema 1
Reactivos y condiciones: i) A (1,0equiv.), B (1,2equiv.), POCI3 , 110 °C, 1h; ii) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), EtOH, 120 °C, 18 h, 33 % (en dos etapas); iii) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2 h, rendimiento cuantitativo; iv) amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcoH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano (DCE), temperatura ambiente (TA), 18 h, rendimiento del 93 %.
Esquema 2
Reactivos y condiciones: i) DMF (2,5 equiv.), POCI3 (7,0 equiv.), 0 a 75 °C, 48 h, 36-39 %; ii) NaH2PO4 (5,0 equiv.), NaClO2 (3,0 equiv.), Na2SO3 (4,0 equiv.), CH3CN, 94-98 %; iii) a) 15 (1,0 equiv.), SOCh (3,0 equiv.), CH2O 2 , DMF (catalítica), 50 °C, 2h, a) Acetamidoxima (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, 100 °C, 4 h, 48-54 %; iv) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIp Ea (2,0 equiv.), EtOH, 125 °C, durante una noche, 70-73 %; v) H2SO4 ac. al 10%, THF, 45 °C, 2 h, 73-78 %; vi) Amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)a (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, en los que los ejemplos 1 a 141 y 143 a 265 describen la síntesis de compuestos de referencia. Los ejemplos siguientes no son limitativos y son meramente representativos de varios aspectos de la invención. Las cuñas sólidas y punteadas dentro de las estructuras divulgadas en el presente documento ilustran la estereoquímica relativa, con la estereoquímica absoluta representada solo cuando se establece o delinea específicamente.
Métodos generales
La cromatografía líquida de alto rendimiento analítica-espectrometría de masas (HPLC-EM) se realizó utilizando el sistema HPLC Shimadzu LC-2030C, emparejado con el detector de masas Shimadzu LC-2020 (ionización por electropulverización, IEN). La columna de RP-HPLC fue Shimadzu C18 (3 um, 50x4,6 mm). Método HPLC 1: acetonitrilo al 50~100 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) como fase móvil, caudal 1,0 ml/min y 5 min de tiempo de ejecución. Método HPLC 2: acetonitrilo al 10~100 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) como fase móvil, caudal 1,0 ml/min y 10 min de tiempo de ejecución.
La purificación por HPLC preparativa se realizó utilizando el sistema Interchim PF4250, y la recolección de fracciones se activó mediante absorbancia UV a 254 nm. La columna de HPLC de fase inversa fue Phenomenex 00D-4454-U0-AX (Gemini 5 um NX-C18, 100x30 mm). Método HPLC prep. 1: acetonitrilo al 5-85 % en agua como fase móvil, caudal 35 ml/min y 20 min de tiempo de ejecución. Método HPLC prep. 2: acetonitrilo al 5-85 % en agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %) como fase móvil, caudal 35 ml/min y 20 min de tiempo de ejecución.
La cromatografía en columna ultrarrápida de fase normal se realizó utilizando el sistema Biotage Isolera One o el
sistema Interchim PF4250. Las columnas de gel de sílice se adquirieron de Teledyne (RediSep Rf) o Biotage (SNAP Ultra). La fase móvil fue acetato de etilo en hexanos o metanol en diclorometano con varias proporciones, y la recolección de fracciones se desencadenó mediante absorbancia UV a 254 nm.
La reacción de microondas se realizó en Biotage Initiator (máx. 400 W con monitor de temperatura interna).
Todos los materiales de partida y los reactivos están disponibles comercialmente y se usaron tal cual.
EJEMPLO 1
Etapa 1: Síntesis del Compuesto Int-1-1c
Una mezcla de anilina Int-1-1a (1,52 g, 6,5 mmol), ácido oxadiazol Int-1 -1b (1,12 g, 7,9 mmol) y POCl3 (10 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCh se retiró a presión reducida. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina Int-1-1c en bruto precipitada se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El producto en bruto Int-1-1c se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis del Compuesto Int-1-1d
A una suspensión de cloroquinolina Int-1-1c en bruto (2,33 g, 6,5 mmol) y DIPEA (1,4 ml, 7,9 mmol) en EtOH (33 ml), se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,0 ml, 7,9 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar la quinolina Int-1-1d en forma de un sólido de color pardo oscuro (1,0 g, rendimiento del 33 % en dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 463, 465.
Etapa 3: Síntesis del Compuesto Int-1-1e
A una suspensión del compuesto Int-1 -1d (0,85 g, 1,83 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0,09 mmol) y P(/Bu)3 TIBF4 (32 mg, 0,11 mmol) en THF (10 ml), se le añadió ZnBr2 1 M en THF (0,55 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla, se le añadió /PrMgCl 2 M en THF (3,3 ml, 6 , 6 mmol) durante 30 min a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en hielo y se repartió entre EtOAc (50 ml) y HCl ac. al 1 % (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 1-10% en CH2O 2), después TLC preparativa para dar 6 -isopropilquinolina Int-1-1e en forma de un aceite de color amarillo (0,37 g, rendimiento del 47 %). CLEM: (M+1) m/z = 427.
Etapa 4: Síntesis del Compuesto Int-1-1f
A una solución de Int-1-1e (0,23 g, 0,55 mmol) en THF (2,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (5 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-1-1f (aceite de color amarillo) se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (210 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 383.
Etapa 5: Síntesis del Compuesto 1
Una mezcla del Int-1-1f (10,5 mg, 0,027 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,054 mmol) y DIPEA (10 pl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (17,4 mg, 0,081 mmol) y AcOH (5 pl, 0,081 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 96:4) para dar el Compuesto 1 (rendimiento del 93 %). CLEM: (M+1) m/z = 468.
EJEMPLOS 2-7
El procedimiento del Ejemplo 1 se usó para producir los Compuestos 2-7, excepto que tetrahidro-2H-piran-4-amina en la Etapa 5 se reemplazó por (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina para producir el Compuesto 2, CLEM: (M+1) m/z = 468; (S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina para producir el Compuesto 3, CLEM: (M+1) m/z = 468); (R)-tetrahidrofurano-3-amina para producir el Compuesto 4, CLEM: (M+1) m/z = 454); (S)-tetrahidrofurano-3-amina para producir el Compuesto 5, CLEM: (M+1) m/z = 454); ciclopropilmetanamina para producir el Compuesto 6, CLEM: (M+1) m/z = 438); and ciclobutilmetanamina para producir el Compuesto 7, CLEM: (M+1) m/z = 452), respectivamente.
EJEMPLOS 8-10
Síntesis del Compuesto 8
Se preparó el Int-8-5 a partir del Int-11 -42 y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en dos etapas usando condiciones análogas a los métodos generales para la síntesis del Int-1 -1d y el Int-1 -1f.
Una mezcla de Int-8-5, (11 mg, 0,029 mmol) y ciclopropilmetanamina (4,1 mg, 0,058 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) y AcOH (3,3 pl, 0,058 mmol). La mezcla resultante se agitó TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2 :MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 8 en forma de un sólido de color amarillo (8,8 mg, 0,020 mmol). CLEM: (M+1) m/z = 436, 437.
Síntesis del Compuesto 9
Una mezcla de Int-8-5 (11 mg, 0,029 mmol), clorhidrato de ciclobutilmetanamina (7,0 mg, 0,058 mmol) y DIPEA (10 pl, 0,058 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) y AcOH (3,3 pl, 0,058 mmol). La mezcla resultante se agitó TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 9 en forma de un sólido de color amarillo (9,0 mg, 0,020 mmol). CLEM: (M+1) m/z = 450, 451.
Síntesis del Compuesto 10
Una mezcla del Int-8-5 (11 mg, 0,029 mmol), clorhidrato de (S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (7,9 mg, 0,058 mmol) y DIPEA (10 pl, 0,058 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) y AcOH (3,3 pl, 0,058 mmol). La mezcla resultante se agitó TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 10, sólido de color amarillo (9,7 mg, 0,021 mmol). CLEM: (M+1) m/z = 466, 467.
EJEMPLOS 11-12
Una mezcla del bromuro Int-11-1 (1,0equiv.), ciclopropiltrifluoroborato potásico (3,0 equiv.), K3 PO4 (3,3equiv.) y Pd(PPh3)4(0,02 equiv.) en tolueno:H2O (3:1) se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/CH2Cl2 (9:1). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 39-41 %. CLEM: (M+1) m/z = 194.
Síntesis de 42
Una mezcla del Int-11 -40 (1,0 equiv.) y el Int-11-41 (1,0 equiv.) en POCl3 se calentó a 80 °C durante 1 h. El exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. El residuo se inactivó con hielo y la mezcla se agitó durante 15 min. El producto de color pardo pálido se recogió por filtración y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento del 53-55 %). CLEM: (M+1) m/z = 318.
Síntesis del Compuesto 11
Una mezcla del Int-11 -42 (1,0 equiv.), Int-11-44 (2,0 equiv.) y DIPEA (4,0 equiv.) en etanol se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 11 con un rendimiento del 62-64 % en forma de un aceite de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 466.
Síntesis del Compuesto 12
Una mezcla del Int-11 -42 (1,0 equiv.), Int-11-43 (2,0 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) en etanol se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 12 con un rendimiento del 67-69 % en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 466.
EJEMPLOS 13-14
Compuesto 13 y Compuesto 14 se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto 11 y el Compuesto 12, empleando los intermedios apropiados. Se obtuvo el Compuesto 13 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 69 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 452. Se obtuvo el Compuesto 14 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 73 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 452.
E JE M P L O S 15-16
Síntesis del Int-15-2
A una mezcla del Int-1 -1d (227 mg, 0,49 mmol), ciclobutiltrifluoroborato potásico (159 mg, 0,98 mmol), Cs2CO3 (479 mg, 1,47 mmol), CataCXium (18 mg, 0,049 mmol) y Pd(OAc)2 (11 mg, 0,049 mmol), se le añadieron tolueno (1,8 ml) y H2O (0,16 ml). La mezcla de reacción se desgasificó al vacío y se purgó con nitrógeno, después se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró (filtros de jeringa Whatman, tamaño de poro de 0,2 |j M), se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para proporcionar el Int-15-2 en forma de un sólido de color amarillo (86 mg, rendimiento del 39 %). CLEM: (M+1) m/z = 439.
Síntesis de 3
A una solución del Int-15-2 (68 mg, 0,15 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (1,1 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-15-3 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (56 mg, rendimiento cuantitativo). CLe M: (M+1) m/z = 395.
Síntesis del Compuesto 15
Una mezcla del Int-15-3 (10 mg, 0,025 mmol), clorhidrato de (S)-tetrahidro-2H-p¡ran-3-amina (7 mg, 0,051 mmol) y DIPEA (9 jl, 0,051 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (11 mg, 0,051 mmol) y AcOH (3 jl, 0,051 mmol). La mezcla resultante se agitó TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 15 en forma de un sólido de color amarillo (10,2 mg, rendimiento del 84%). CLEM: (M+1) m/z = 480, 481.
Síntesis del Compuesto 16
Una mezcla del Int-15-3 (10 mg, 0,025 mmol) y (S)-tetrahidrofurano-3-amina (4,4 mg, 0,051 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (11 mg, 0,051 mmol) y AcOH (3 jl, 0,051 mmol). La mezcla resultante se agitó TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 16 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, rendimiento del 84 %). CLEM: (M+1) m/z = 466, 467.
A una solución de 1-(6-cidobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-15-3, 12 mg, 0,03 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-am¡na (6,2 mg, 0,061 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml), se le añadió ácido acético (3,7 mg, 0,061 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (13 mg, 0,061 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 h. La reacción se interrumpió con metanol y una solución acuosa de carbonato sódico a pH~10. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el Compuesto 17 (8,0 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+1) m/z = 480; Tiempo de retención: 2,79 min (Método 1).
EJEMPLO 18
La preparación del Compuesto 18 fue la misma como 1-(6-c¡clobut¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-iOquinoNn^-iO-A/^tetrahidro^H-piran^-iOpipendin^-amina (Compuesto 17) reemplazando tetrahidro-2H-piran-4-amina con clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) y ^W-diisopropiletilamina (2,0 equiv.). CLEM: (M+1) m/z = 480; Tiempo de retención: 3,10 min (Método 1).
EJEMPLO 19
La preparación del Compuesto 19 fue la misma como 1-(6-c¡clobut¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-iOquinoNn^-iO-A/^tetrahidro^H-piran^-iOpipendin^-amina (Compuesto 17) reemplazando tetrahidro-2H-piran-4-amina con clorhidrato de (R)-tetrahidrofurano-3-amina (2,0 equiv.) y W,A/-dMsopropNetMamina (2,0 equiv.). CLEM: (M+1) m/z = 466; Tiempo de retención: 2,67 min (Método 1).
E JE M P L O S 20 -29
Int-2
Et: Compuesto 20 Compuesto 21 Compuesto 22 Compuesto 23 Compuesto 24
cPr: Compuesto 25 Compuesto 26 Compuesto 27 Compuesto 28 Compuesto 29
Reactivos y condiciones: i) DMF (2,5 equiv.), POCI3 (7,0 equiv.), 0 a 75 °C, 48 h, 36-39 %; ii) NaH2PO4 (5,0 equiv.), NaClO2 (3,0 equiv.), Na2SO3 (4,0 equiv.), CH3CN, 94-98 %; iii) a) 15 (1,0 equiv.), SOCI2 (3,0 equiv.), CH2Cl2 , 50 °C, 2h, a) Acetamidoxima (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, 100 °C, 4 h, 48-54%; iv 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DiPeA (2,0 equiv.), EtOH, 125 °C, durante una noche, 70-73 %; v) 16 (1,0 equiv.), Et3B (2,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (1 /20equiv.), THF, 70 °C, 1,5 h, 27-29 %; vi) H2SO4 ac. al 10%, THF, 45 °C, 2 h, 73-78%; vii) Amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante toda la noche; viii) cPrMgBr (3,2 equiv.), Pd(OAc)2 (0,2 equiv.), P(tBu)3-BF4 (0,1 equiv.), ZnBr21 M en THF (0,3 equiv.), THF, TA, 25-28 %.
Síntesis del Int-20-14
Se añadió lentamente DMF (2,5 equiv.) a POCI3 (7,0 equiv.) a 0 °C, la mezcla se agitó a TA durante 30 min adicionales, seguido de la adición de la amida Int-20-13 en una sola porción. La mezcla se agitó a TA durante 30 min y después durante 48 h a 75 °C. La mezcla se inactivó con hielo-agua y se agitó durante 30 min. El sólido Int-20-14 se recogió y se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 287, 2 8 9.
Síntesis del Int-20-15
A una mezcla suspendida del aldehido Int-20-14 (1,0 equiv.) en CH3CN, se le añadió lentamente una solución acuosa de NaH2PO4 (5,0 equiv.) seguido de la adición de N aC Ó (3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se inactivó con Na2SO3 y se agitó durante 30 min a t A seguido de acidificación (pH 1-2) con HCl 2 M. El producto se extrajo con EtOAc cuatro veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El Int-20-15 en bruto se usó sin purificación CLEM adicional: (M-1) m/z = 301, 303.
Síntesis del Int-20-16
A una mezcla del ácido Int-20-15 (1,0 equiv.) y SOCl2 (3,0 equiv.) en CH2Cl2, se le añadió una gota de DMF y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en dioxano anhidro y se añadió lentamente a una solución de acetamidoxima (1,2 equiv.) y DIPEA (1,2 equiv.) en dioxano a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 30 min y 4 h a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, y el sólido se recogió y se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 441,443.
Una solución del producto de la etapa previa (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) en EtOH se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-20-16 en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 449, 451.
Síntesis del Int-20-17
A una suspensión del Int-20-16 (1,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 'CH2Cl2 (1/20 equiv.) en THF, se le añadió una solución 1 M de Et3B (2,0 equiv.) en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-20-17 en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 399.
Síntesis del Int-20-18
Una solución del cetal Int-20-17 (1,0 equiv.) en THF y H2SO4 ac. al 10 % se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con NaOH ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar la cetona Int-20-18 en forma de un sólido de color amarillento pálido (rendimiento del 90-95 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 355.
Síntesis de los Compuestos 20-24
Una mezcla de la cetona Int-20-18 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar los productos deseados. Se obtuvo el Compuesto 20 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 92-94 %. CLEM: (M+1) m/z = 440. Se obtuvo el Compuesto 21 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 78-80 %. CLEM: (M+1) m/z = 440. Se obtuvo el Compuesto 22 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 79-80 %. CLEM: (M+1) m/z = 440. Se obtuvo el Compuesto 23 en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 82-83 %. CLEM: (M+1) m/z = 426. Se obtuvo el Compuesto 24 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 86-87 %. CLEM: (M+1) m/z = 426.
Síntesis del Int-20-19
A una suspensión del compuesto Int-20-16 (1,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,2 equiv.) y P(fBu)3 -HBF4 (0,1 equiv.) en THF anhidro, se le añadió ZnBr21 M en THF (0,3 equiv.) a TA. A la mezcla, se le añadió cPrMgBr 1 M en THF (3,2 equiv.) durante 30 min a TA y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con una solución de hielo/NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación adicional porque no se observó diferencia en Fr entre el bromuro restante Int-20-16 (~30 %) y el producto Int-20-19. CLEM: (M+1) m/z = 411.
Síntesis del Int-20-20
Una solución de la mezcla anterior en THF/H2SO4 ac. al 10 % se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con NaOH ac. sat. y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc, y se obtuvo la cetona Int-20-20 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 20-25 %). CLEM: (M+1) m/z = 367.
Síntesis de los Compuestos 25-29
Una mezcla de la cetona Int-20-20 (1,0 equiv.), la amina apropiada (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar los compuestos del título. Se obtuvo el Compuesto 25 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 87-88 %. CLEM: (M+1) m/z = 452. Se obtuvo el Compuesto 26 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 68-69 %. CLEM: (M+1) m/z = 452. Se obtuvo el Compuesto 27 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 72-73 %. CLEM: (M+1) m/z = 452. Se obtuvo el Compuesto 28 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 69-70 %. CLEM: (M+1) m/z = 438. Se obtuvo el Compuesto 29 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 75-76 %. CLEM: (M+1) m/z = 438.
E JE M P L O 30
Etapa 1:
A una solución de 8-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Int-1 -1d, 258 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se le añadió una solución de ácido sulfúrico (ac, al 10 %, 3 ml), y la reacción se agitó a 45 °C durante 3 h. La mezcla se neutralizó con una solución de carbonato sódico a pH 10, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-30-11f) en forma de un sólido de color pardo (248 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (IEN): m/z 419 (M+H); Tiempo de retención: 2,93 min (Método 1).
Etapa 2:
La preparación del Compuesto 30 fue la misma como 1-(6-ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 17) reemplazando 1 -(6-ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona con 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-30-11f). CLEM (IEN): m/z 504 (M+H); Tiempo de retención: 2,34 min (Método 1).
La preparación del Compuesto 31 fue la misma como la Etapa 2 en el Ejemplo 30, donde tetrahidro-2H-piran-4-am¡na se remplazó con clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-am¡na (2,0 equiv.) y W,W-d¡isoprop¡let¡lam¡na (2,0 equiv.). CLEM (IEN): m/z 504 (M+H); Tiempo de retención: 2,48 min (Método 1).
EJEMPLO 32
El procedimiento para fabricar el Compuesto 32 fue el mismo como la Etapa 2 en el Ejemplo 30 donde tetrahidro-2H-piran-4-amina se reemplazó con tetrahidro-2H-piran-4-am¡na con clorhidrato (S)-tetrahidro-2H-piran-3-am¡na (2,0 equiv.) y W,W-di¡soprop¡let¡lamina (2,0 equiv.). CLEM (IEN): m/z 504 (M+H); Tiempo de retención: 2,45 min (Método 1).
EJEMPLOS 33-35
Síntesis de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzo¡co Int-33-14b
A una suspensión de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico Int-33-14a (15,36 g, 99 mmol) en CH2O 2 (247,5 ml), se le añadió W-bromosuccinimida (17,62 g, 99 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se recogió por filtración al vacío para dar ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico Int-33-14b en forma de un sólido de color blanquecino (20,81 g, rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 232, 234.
n es s e - -a m ¡n o - -m e o x ¡- - uo ro en ¡ e an on a
Una mezcla del Int-33-14b (13,38 g, 57,17 mmol), clorhidrato de W,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (10 g, 102,9 mmol), DIPEA (19,9 ml), EDCI (13,15 g, 6 8 , 8 mmol) y HOBt (9,27 g, 6 8 , 6 mmol) en DMF (142 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. Después, la reacc¡ón se d¡luyó con 100 ml de EtOAc y se lavó secuenc¡almente con NaOH 1 M, HCl 1 M y salmuera para obtener el Int-33-14c en forma de un ace¡te de color pardo (8 , 6 g, rend¡m¡ento del 85 %), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM: (M+1) m/z = 277, 279.
A una soluc¡ón del Int-33-14c (6,0 g, 22 mmol) en CH2O 2 (75 ml) a 0 °C, se le añad¡ó TEA (3,6 ml, 26 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (3,9 ml, 28 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después, se añad¡ó una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 y la fase orgán¡ca se separó y se lavó con agua. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporc¡onar el Int-33-14d en forma de un sól¡do de color amar¡llo (9,4 g, rend¡m¡ento del 80 %), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM: (M+1) m/z = 371, 373.
A una soluc¡ón del Int-33-14d (0,180 g, 0,554 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C, se le añad¡ó una soluc¡ón 3 M de MeMgCl en THF (0,66 ml, 2,22 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La reacc¡ón se vert¡ó en h¡elo, se ac¡d¡f¡có a pH 2 con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para proporc¡onar el Int-33-14e en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM: (M+1) m/z = 328.
A una soluc¡ón del Int-33-14e (0,138 g, 0,370 mmol) en MeOH (0,75 ml), se le añad¡ó una soluc¡ón ac. 2 M de NaOH (0,75 ml), la reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Se añad¡ó agua y el producto se extrajo con EtOAc y se concentró a sequedad. Se obtuvo el Int-33-14f en forma de un sól¡do de color amar¡llo (0,110 g, rend¡m¡ento del 92 %), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM: (M+1) m/z = 232.
Síntes¡s de 2-cloroqu¡nol¡na Int-33-14h
Una soluc¡ón de ác¡do 2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)acét¡co Int-33-14 g (72 mg, 0,50 mmol) en POCh (1,5 ml) se ag¡tó a 50 °C durante 5 m¡n, antes de añad¡rse la cetona Int-33-14f (92 mg, 0,50 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 1 h. El exceso de POCl3 se ret¡ró al vacío. Al res¡duo se le añad¡ó una soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3, y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar 2-cloroqu¡nol¡na Int-33-14h en forma de un sól¡do de color amar¡llo (69 mg, rend¡m¡ento del 45 %). CLEM: (M+1) m/z = 357.
ín te s is de l ce ta l In t-33 -14 i
A una suspensión del Int-33-14h (56 mg, 0,182 mmol) en EtOH (0,4 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (29 mg, 0,200 mmol) y DIPEA (38 pl, 0,218 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 110 °C durante 45 min. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-33-14i en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, rendimiento del 80 %). CLEM: (M+1) m/z = 464.
Síntesis de 8-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-1,4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4.51decano Int-33-14j
A un vial corrugado de microondas, se le añadieron Int-33-14i (1,08 g, 2,89 mmol), Pd2(dba)3 (0,119 g, 0,130 mmol), tBuXPhos (0,116 g, 0,275 mmol) y KB(OMe)4 (1,51 g, 8 , 6 8 mmol) y la atmósfera se cambió tres veces con nitrógeno antes de añadir DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para proporcionar el Int-33-14j en forma de un sólido de color amarillo (0,348 g, rendimiento del 37 %). CLEM: (M+1) m/z = 415.
Síntesis de cetona Int-33-14k
A una solución del cetal Int-33-14j (60 mg, 0,145 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (0,71 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar la cetona Int-33-14k en forma de un aceite de color amarillo (224 mg, rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 371.
Síntesis del Compuesto 33
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), HCl de 3-(R)-aminotetrahidropirano (5,6 mg, 0,040 mmol), DIPEA (4 pl, 0,030 mmol) y AcOH (2 pl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 33 en forma de un sólido de color amarillo (4,3 mg, rendimiento del 35 %). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Síntesis del Compuesto 34
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (20 mg, 0,054 mmol), 3-(R)-aminotetrahidrofurano (7,1 mg, 0,081 mmol) y AcOH (5 pl, 0,11 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de añadir
NaBH(OAc)3 (22,9 mg, 0,108 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 34 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, rendimiento del 42 %). CLEM: (M+1) m/z = 442.
Síntesis del Compuesto 35
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3-oxetanoamina (3,0 mg, 0,040 mmol) y AcOH (2,0 pl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 35 en forma de un sólido de color amarillo (2,5 mg, rendimiento del 22 %). CLEM: (M+1) m/z = 428.
EJEMPLOS 36-39
Síntesis del Int-36-7
A un vial corrugado de microondas, se le añadieron Int-33-14d (1,08 g, 2,89 mmol), Pd2(dba)3 (0,119 g, 0,130 mmol), tBuXPhos (0,116 g, 0,275 mmol) y KB(OMe)4 (1,51 g, 8 , 68 mmol) y la atmósfera se cambió tres veces con nitrógeno antes de llenar con añadir DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-36-5 en forma de un sólido de color amarillo (0,348 g, rendimiento del 27,9 %). CLEM: (M+1) m/z = 325.
A una solución del Int-36-5 (0,180 g, 0,554 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C, se le añadió una solución de 3 M de MeMgCl en THF (0,66 ml, 2,22 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se vertió en hielo, se acidificó (pH = 2) con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el Int-36-6 en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 280.
A una solución del Int-36-6 (0,138 g, 0,370 mmol) en MeOH (0,75 ml), se le añadió una solución ac. 2 M de NaOH (0,75 ml), la reacción se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Se añadió agua y el producto se extrajo en EtOAc y se concentró al vacío para obtener el Int-36-7 en forma de un sólido de color amarillo (0,110 g, rendimiento del 92 %), que se usó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional. CLEM: (M+1) m/z = 182.
Síntesis del Int-36-14h
Una solución de ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético Int-33-14 g (72 mg, 0,50 mmol) en POCI3 (1,5 ml) se agitó a 50 °C durante 5 min antes de añadir la cetona Int-36-7 (92 mg, 0,50 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 1 h. El exceso de POCl3 se retiró al vacío. Al residuo se le añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar 2-cloroquinolina Int-36-14h en forma de un sólido de color amarillo (69 mg, rendimiento del 45 %). CLEM: (M+1 ) m/z = 307, 309.
Síntesis del Int-33-14i
A una suspensión del Int-36-14h (56 mg, 0,18 mmol) en EtOH (0,4 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (29 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (38 pl, 0,22 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 110 °C durante 45 min. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-33-14j en forma de un aceite de color amarillo (60 mg, rendimiento del 80%). CLEM: (M+1) m/z = 415.
Síntesis del Int-33-14k
A una solución del cetal Int-33-14j (60 mg, 0,15 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (0,71 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar la cetona Int-33-14k en forma de un aceite de color amarillento (224 mg, rendimiento del rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 371.
Síntesis del Compuesto 36
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 4-aminotetrahidropirano (4,1 mg, 0,040 mmol) y AcOH (2,0 pl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para proporcionar el Compuesto 36 en forma de un sólido de color amarillo (2,5 mg, rendimiento del 2 0 %). CLEM: (M+1 ) m/z = 456.
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3-(S)-aminotetrahidropirano HCl (4,1 mg, 0,030 mmol), DIPEA (4 |jl, 0,030 mmol) y AcOH (2 jl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para proporcionar el Compuesto 37 en forma de un sólido de color amarillo (2,3 mg, rendimiento del 18,7 %). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Síntesis del Compuesto 38
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3-(S)-aminotetrahidrofurano (3,5 mg, 0,040 mmol) y AcOH (2 jl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 38 en forma de un sólido de color amarillo (2,5 mg, rendimiento del 20 %). CLEM: (M+1) m/z = 442.
Síntesis del Compuesto 39
Una mezcla de la cetona Int-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), ciclopropilmetanamina (2,9 mg, 0,040 mmol) y AcOH (2 jl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., antes de añadir NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 39 en forma de un sólido de color amarillo (2,5 mg, rendimiento del 20 %). CLEM: (M+1) m/z = 426.
EJEMPLOS 40-82
Síntesis del Compuesto 40
Etapa 1: Una mezcla de (3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 1,38 mmol), metanosulfonato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo (344 mg, 2,07 mmol) y K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 72-85 °C durante 18 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de Sílice, MeOH al 0-10 %/DCM) para dar (3S,4R/)-3-fluoro-4-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (129 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN): m/z 289 (M+H); Tiempo de retención: 1,47 min (Método 1).
Etapa 2: Una solución del producto anterior (65 mg, 0,22 mmol) en TFA (0,35 ml, 4,5 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se agitó a 25 °C durante 1 h. La solución se diluyó con CH2O 2 y MeOH, se lavó por NaHCO3 (sat. ac.), se secó sobre MgSO4 y finalmente se concentró a presión reducida. El residuo se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN): m/z 189 (M+H).
Etapa 3: Esta etapa fue similar a la última etapa en la síntesis del Compuesto 134, los disolventes se seleccionaron entre dixoano, etanol, acetonitrilo y/o DMF, y la temperatura varió de 120 °C a 155 °C. Se obtuvo el Compuesto 40 (20 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación RP-HPLC. CLEM (IEN): m/z 460 (M+H); Tiempo de retención: 2,00 min (Método 1).
Se obtuvieron los Compuestos 41-43 como se divulgan anteriormente para el Compuesto 40 usando lao las piperidinas sustituidas con flúor apropiadas con la estereoquímica deseada y las aminas apropiadas. Se obtuvo el Compuesto 41 (10,9 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco después de la purificación TLC
prep. CLEM (IEN): m/z 460 (M+H); Tiempo de retención: 4,18 min (Método 2). Se obtuvo el Compuesto 42 (2,9 mg, rendimiento del 6,4 %) en forma de un sólido de color blanco después de la purificación TLC prep. CLEM (IEN): m/z 460 (M+H); Tiempo de retención: 1,74 min (Método 1). Se obtuvo el Compuesto 43 (25 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación RP-HPLC. CLEM (IEN): m/z 460 (M+H); Tiempo de retención: 1,88 min (Método 1).
Se obtuvieron los Compuestos 44-59 como se divulgan a continuación para los Compuestos 134-137 usando las aminas apropiadas con la estereoquímica deseada y el intermedio Int-36-14h descrito anteriormente para la preparación de los Compuestos 36-39.
EJEMPLOS 55 Y 58
Síntesis del Compuesto 55
Se obtuvo el Compuesto 55 (1,3 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación RP-h PlC. CLEM (IEN): m/z 474 (M+H); Tiempo de retención: 2,00 min (Método 1). Se obtuvo el Compuesto 58 (41 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino después de la purificación RP-HPLC. CLEM (IEN): m/z 444 (M+H); Tiempo de retención: 2,03 min (Método 1).
Síntesis de los Compuestos 60-61
Se obtuvieron los Compuestos 60-61 de acuerdo con el procedimiento descrito para los Compuestos 40-59, empleando la amina Int-60-3 con la estereoquímica, y el intermedio Int-118-7, preparación que se describe en el ejemplo 118.
S ín tes is de los C o m p u e s to s 62 -66
Se obtuvieron los Compuestos 62-66 como se divulgan a continuación para el Compuesto 141 partiendo del intermedio Int-62-1 y de acuerdo con el método sintético empleado para el Compuesto 35.
Síntesis de los Compuestos 67-71
Se obtuvieron los Compuestos 67-71 de la manera divulgada anteriormente para los Compuestos 36-39.
Síntesis de los Compuestos 72-76
Se obtuvieron los Compuestos 72-76 de la manera divulgada anteriormente para los Compuestos 36-39, partiendo con el intermedio Int-156-28 descrito para la preparación de los Compuestos 156-158 a continuación.
Síntesis de los Compuestos 77-82
Se obtuvieron Compuestos 77-82 de la manera divulgada anteriormente para el Compuesto 35.
Se obtuvo el Compuesto 78 en forma de un sólido de color blanquecino después de la purificación RP-HPLC. CLEM (IEN): m/z 456 (M+H); Tiempo de retención: 4,00 min (Método 2).
Se obtuvo el Compuesto 80 en forma de un sólido de color blanquecino después de la purificación RP-HPLC. CLEM (IEN): m/z 470 (M+H); Tiempo de retención: 3,88 min (Método 2).
EJEMPLOS 83-84
Síntesis del Int-83-2
A una suspensión del Int-33-14h (1009 mg, 2,830 mmol) en EtOH (0,4 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (449,8 mg, 3,141 mmol) y DIPEA (0,59 ml, 3,4 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 45 min. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-83-2 en forma de un aceite de color amarillo (1198 mg, rendimiento del 91,4%). CLEM: (M+1) m/z = 463, 465.
Síntesis del Int-83-3
Un vial corrugado de microondas se cargó con un dímero de cloruro de alilpaladio (2,0 mg, 0,0054 mmol), Cs2CO3 (527,4 mg, 1,619 mmol), RockPhos (7,6 mg, 0,015 mmol) y Int-83-2 (500 mg, 1,07 mmol). La atmósfera se cambió 3 veces con nitrógeno antes de que se añadieran isopropilalcohol (163 ul, 2,15 mmol) y tolueno (2 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se diluyó con EtOAc. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía de fase inversa (ACN al 20 100 %:H2O) para proporcionar el Int-83-3 en forma de un sólido de color amarillo (52 mg, rendimiento del 15 %). CLEM (M+1) m/z = 443.
Síntesis del Int-83-4
A una solución del cetal Int-83-3 (60 mg, 0,14 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (0,71 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar la cetona Int-83-4 en forma de un aceite de color amarillento (224 mg, rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 399.
Síntesis del Compuesto 83
Una mezcla de la cetona Int-83-4 (10 mg, 0,025 mmol), HCl de 3-(R)-aminotetrahidropirano (5,2 mg, 0,038 mmol), DIPEA (4,0 |jl, 0,03 mmol) y AcOH (2 jl, 0,050 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (10,6 mg, 0,0502 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 83 en forma de un sólido de color amarillo (1,83 mg, rendimiento del 15,1 %). CLEM: (M+1) m/z =
484.
Síntesis del Compuesto 84
Una mezcla de la cetona Int-83-4 (10 mg, 0,025 mmol), 3-(R)-aminotetrahifurano (3,3 mg, 0,037 mmol) y AcOH (2 pl, 0,050 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadirse NaBH(OAc)3 (10,6 mg, 0,050 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 84 en forma de un sólido de color amarillo (2,8 mg, rendimiento del 20 %). CLEM: (M+1) m/z = 470.
EJEMPLO 85
Síntesis del Int-85-40
A una solución de Int-85-38 (1,0 equiv.) en CH2Cl2, se le añadió NBS (1,05 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando CH2Ch. CLEM: (M+1) m/z = 283, 285. Una mezcla del intermedio aldehido (1,0 equiv.), Int-85-39 (2,0 equiv.) y NH4OAc (5,0 equiv.) en dioxano se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se concentró y el producto en bruto se diluyó con agua (3X) y se extrajo con hexanos:EtOAc (9:1) (2X). La solución orgánica se concentró a presión reducida y el producto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 332, 334.
Síntesis del Int-85-41
Una mezcla del Int-85-40 (1,0 equiv.) y POCl3 se calentó a 120 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se inactivó con hielo/agua y se basificó con NaHCO3. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3X), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto (Int-85-41) se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 350, 352.
Síntesis del Int-85-42
Una mezcla del Int-85-41 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) en iPrOH se
calentó a 110 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos) para dar el cetal correspondiente. CLEM: (M+1) m/z = 458, 460.
Una mezcla de cetal (1,0 equiv.), NH2OH.HCl (5,0 equiv.) y Na2CO3 (5,0 equiv.) en iPrOH se calentó a 120 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a TA, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 491,493.
Una mezcla de amidoxima (1,0 equiv.), AC2O (1,1 equiv.) y DIPEA (1,1 equiv.) en dioxano se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos:EtOAc para producir el Int-85-42. CLEM: (M+1) m/z = 515, 517.
Síntesis del Int-85-43
Una mezcla del Int-85-42 (1,0 equiv.), KI (1,0 equiv.), cianuro de cinc (3,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,2 equiv.), dppe (0,3 equiv.), Na2CO3 (3,0 equiv.) y Tm EDA (1,0 equiv.) en DMF se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3X). La fase orgánica se concentró y el producto se purificó por TLC preparativa. CLEM: (M+1) m/z = 462.
Una mezcla del producto previo en THF/H2SO4 ac. al 10% se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. y el producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar la cetona Int-85-43, que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 418.
Síntesis del Compuesto 85
Una mezcla de la cetona Int-85-43 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el Compuesto 85 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 84-86 %. CLEM: (M+1) m/z = 503.
EJEMPLO 86
Se obtuvo el Compuesto 86 de acuerdo con el procedimiento divulgado a continuación para el Compuesto 8 8 , partiendo de la cetona Int-88-24 y la amina oportuna, en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 49-51 %. CLEM: (M+1) m/z = 470.
Síntesis del Int-87-2
A una suspensión de ácido 2-amino-3-clorobenzoico Int-87-1 (4,57 g, 26,6 mmol) en CH2CI2 (100 ml), se le añadió N-bromosuccimida (4,74 g, 26,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El producto se filtró, se lavó con CH2Cl2 y se secó a presión reducida para dar el Int-87-2 en forma de un sólido de color blanquecino (5,67 g, rendimiento del 85 %). CLEM: (M-1) m/z = 248, 250.
Síntesis del Int-87-3
A una solución del Int-87-2 (5,41 g, 21,6 mmol) en THF (50 ml), se le añadió una solución 1 M de complejo de BH3 THF en THF (108 ml, 108 mmol) gota a gota a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. Después de la retirada de los volátiles a presión reducida, el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto Int-87-3 en forma de un sólido de color rosa se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional
(rendimiento cuantitativo).
Síntesis del Int-87-4
Una mezcla de Int-87-3 (5,10 g, 21,6 mmol) y MnO2 activado (11,2 g, 129,4 mmol) en CH2CI2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó con una columna corta de gel de sílice para dar el Int-87-4 en forma de un sólido de color amarillo (5,06 g, rendimiento cuantitativo).
Síntesis del Int-87-6
Una mezcla del aldehído Int-87-4 (1,52 g, 6,48 mmol), oxadiazol éster Int-87-5 (1,10 g, 6,48 mmol) y p-TSA (0,15 g, 10% en peso) se calentó a 150 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron CH2Cl2 :MeOH (9:1, v/v, 20 ml) y hexanos:EtOAc (8:2, v/v, 20 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. El producto deseado precipitó de la solución durante la evaporación del disolvente a presión reducida. El sólido se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El producto 6 en forma de un sólido de color pardo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (338 mg, rendimiento del 15 %). CLEM: (M+1) m/z = 340, 342.
Síntesis del Int-87-7
Una mezcla del Int-87-6 (0,50 g, 1,47 mmol) y POCh (5 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida para dar el Int-87-7 en forma de un sólido de color pardo pálido, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (447 mg, rendimiento del 85 %).
Síntesis del Int-87-8
Una mezcla del Int-87-7 (272 mg, 0,76 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,20 ml, 1,52 mmol) y DIPEA (0,26 ml, 1,52 mmol) en EtOH (7,6 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-87-8 en forma de un aceite de color amarillo (287 mg, rendimiento del 82 %). CLEM: (M+1) m/z = 465, 467.
Síntesis del Int-87-9
A una mezcla del Int-87-8 (287 mg, 0,62 mmol), K2CO3 (170 mg, 1,24 mmol) y Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,062 mmol) en THF (12 ml), se le añadió una solución 1 M de Et2B en THF (1,3 ml, 1,24 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-87-9 en forma de un aceite de color amarillo (70 mg, rendimiento del 27 %). CLEM: (M+1) m/z = 415.
Síntesis del Int-87-10
A una solución del Int-87-9 (70 mg, 0,17 mmol) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (2 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-87-10, un sólido de color amarillo, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (62 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 371.
Síntesis del Compuesto 87
Una mezcla de la cetona Int-87-10 (10,9 mg, 0,029 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (6,0 mg, 0,058 mmol) y DIPEA (10 |jl, 0,058 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (18,4 mg, 0,087 mmol) y AcOH (5 jl, 0,087 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAcTPrOH = 9:1) para dar el Compuesto 87 en forma de un aceite de color amarillo (12,0 mg, rendimiento del 91 %). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Reactivos y condiciones: i) DMF (2,5 equiv.), POCI3 (7,0 equiv.), 0 a 75 °C, 48 h, 36-39 %; ii) NaH2PO4 (5,0 equiv.), NaClO2 (3,0 equiv.), Na2SO3 (4,0 equiv.), CH3CN, 94-98 %; iii) a) Int-20-15 (1,0 equiv.), SOCI2 (3,0 equiv.), CH2Ch, 50 °C, 2h, a) Acetamidoxima (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, 100 °C, 4 h, 48-54%; iv 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EtOH, 125 °C, durante una noche, 70-73%; v) Int-20-16 (1,0 equiv.), Et3B (2,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.), Pd(dppf)CI2.CH2Cl2 (1 /20 equiv.), THF, 70 °C, 1,5 h, 27-29%; vi) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2 h, 73-78 %; vii) Amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante toda la noche; viii) cPrMgBr (3,2 equiv.), Pd(OAc)2 (0 , 2 equiv.), P(fBu)3 -HBF4 (0,1 equiv.), ZnBr2 1 M en THF (0,3 equiv.), THF, TA, 25-28 %.
Síntesis del Int-88-15
Una suspensión del ácido Int-88-14 (1,0 equiv.) y NBS (1,0 equiv.) en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se recogió por filtración para dar el ácido Int-88-15 en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 84-86 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 247, 249. Síntesis del Int-88-16
Una mezcla del Int-88-15 (1,0 equiv.), clorhidrato de W,0-(7-dimetilhidroxilamina (1,8 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EDCI (1,2 equiv.) y HOBt (1,2 equiv.) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO3 ac. sat. y salmuera y se concentró al vacío para obtener el Int-88-16 en forma de un aceite de color pardo (rendimiento del 84-86 %). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 292, 294.
Síntesis del Int-88-17
A una solución del Int-88-16 (1,0 equiv.) y TEA (1,2 equiv.) en CH2O 2 a 0 °C, se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera (2X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el Int-88-17 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 90-92 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 386, 388.
Síntesis del Int-88-18
A una suspensión del Int-88-17 (1,0 equiv.), se le añadieron Cs2CO3 (3,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0,02 equiv.) en THF una solución 1 M de Et3B en THF (3,0 equiv.) y la reacción se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-88-18 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 45-47 %). CLEM: (M+1) m/z = 339.
Síntesis del Int-88-19
A una solución del Int-88-18 (1,0 equiv.) en THF a 0 °C, se le añadió una solución 1,4 M de MeMgBr en THF:Tolueno (5,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se interrumpió con hielo, se acidificó a pH 2 con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el Int-88-19 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 85-87 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 294.
Síntesis del Int-88-20
A una solución del Int-88-19 (1,0 equiv.) en MeOH, se le añadió una solución ac. 2 M de NaOH (1,7 equiv.) y la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y el sólido se recogió por filtración para obtener el Int-88-20 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 80-82 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 198.
Síntesis del Int-88-21
Una mezcla de la cetona Int-88-20 (1,0 equiv.), Int-88-8 (2,0 equiv.) y p-TsOH (cat.) se agitó a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó de manera consecutiva con EtOAc:hexanos (8:2, v/v) (2X) y agua para dar la quinolona Int-88-21 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 19 21 %). CLEM: (M+1) m/z = 304.
Síntesis del Int-88-22
Una suspensión del Int-88-21 in POCl3 se agitó a 110 °C durante 2 h. El exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. El producto en bruto se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar la 2-cloroquinolina Int-88-22 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 97-98 %). CLEM: (M+1) m/z = 322, 324.
Síntesis del Int-88-23
Una suspensión del Int-88-22 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) en EtOH se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-88-23 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 73-75 %). CLEM: (M+1) m/z = 429.
Síntesis del Int-88-24
A una solución del cetal Int-88-23 en THF, se le añadió H2SO4 ac. al 10 % y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3X), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la cetona Int-88-24 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 83-85 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 385.
Síntesis del Compuesto 88
Una mezcla de la cetona Int-88-24 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,5 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 88 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 89-90 %). CLEM: (M+1) m/z = 470.
EJEMPLO 89
Se obtuvo el Compuesto 89 de acuerdo con el procedimiento divulgado a continuación para el Compuesto 91 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 96 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 447.
Síntesis del Int-90-11
A una suspensión del ácido 2-amino-5-bromobenzoico Int-90-8 (10,80 g, 50,0 mmol) en CH2CI2 (200 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (11,25 g, 50,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El producto se filtró, se lavó con CH2Cl2 y se secó a presión reducida para dar ácido yodobenzoico Int-90-9 en forma de un sólido de color pardo claro. A una solución del Int-90-9 (13,51 g, 39,5 mmol) en THF (100 ml), se le añadió gota a gota una solución de complejo de BH3THF (1 M en THF, 200 ml, 200 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante MeOH a 0°C lentamente. Después de la retirada del disolvente a sequedad, el alcohol en bruto Int-90-10 se disolvió en CH2Ch (200 ml) y se añadió MnO2 activado (20,60 g, 237 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se purificó con un camino de gel de sílice corto para dar el aldehído Int-90-11 en forma de un sólido de color amarillo (10,3 g, rendimiento del 63 % durante tres etapas). CLEM: (M-1) m/z = 324, 326.
Síntesis del Int-90-14
Una mezcla del aldehído Int-90-11 (4,50 g, 13,8 mmol), ácido oxadiazol Int-90-12 (2,36 g, 16,6 mmol) y POCh (14 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. A este residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El cloruro en bruto Int-90-13 se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. A una suspensión del Int-90-13 en EtOH (70 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,5 ml, 27,6 mmol) y DIPEA (4,8 ml, 27,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar quinolina Int-90-14 en forma de un aceite de color amarillo (2,61 g, rendimiento del 34 % en dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 557, 559.
Síntesis del Int-90-15
Una mezcla del Int-90-14 (2,35 g, 4,22 mmol), Zn(CN)2 (0,50 g, 4,22 mmol), polvo de Zn (30 mg, 0,42 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,50 g, 0,42 mmol) en THF/DMF ( 60 ml, 1:1 (v/v)) se calentó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar la cianoquinolina Int-90-15 en forma de un aceite de color amarillo (0 , 8 6 g, rendimiento del 45 %). CLEM: (M+1 ) m/z = 456, 458.
Síntesis del Int-90-16
A una mezcla del Int-90-15 (0,86 g, 1,88 mmol), K2CO3 (0,52 g, 3,76 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol) en DMF (20 ml), se le añadió una solución 1 M de Et3B en THF (3,8 ml, 3,80 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre salmuera (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar la etilquinolina 16 en forma de un aceite de color amarillo (0,23 g, rendimiento del 30 %). CLEM: (M+1) m/z = 406.
Síntesis del Int-90-17
A una solución del Int-90-16 (0,14 g, 0,35 mmol) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (5 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-90-17 en forma de un sólido de color amarillo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (116 mg, 92 % de rendimiento). CLEM: (M+1) m/z = 362.
Síntesis del Compuesto 90
Una mezcla de la cetona Int-90-17 (14,4 mg, 0,04 mmol), clorhidrato de (S)-3-aminotetrahidropirano (11,0 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (14 pl, 0,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se le añadieron NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) y AcOH (7 pl, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 90 en forma de un aceite de color amarillo (15,6 mg, rendimiento del 88 %). CLEM: (M+1) m/z = 447.
EJEMPLO 91
Reactivos y condiciones: i) Int-91-18 (1,0equiv.), PylCI (1,0equiv.), MeOH, reflujo, 18 h, 69%; ii) Int-91-19 (1,0equiv.), Int-91-12 (1,2equiv.), POCh, 110 °C, 1 h; iii) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EtOH, 120 °C, 18 h, 30 % (dos etapas); iv) Zn(CN)2 (1,0 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), THF/DMF, 80 °C, 18 h, 8 6 %; v) Et3B (2,0 equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), DMF, 70 °C, 57 %; vi) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2 h, 89 %; vii) amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, 18 h, 93 %.
Síntesis del Int-91-19
Una mezcla de 2-amino-5-bromoacetofenona Int-91-18 (4. 6 g,21,5 mmol) y yodocloruro de piridinio (5,2 g, 21,5 mmol) en MeOH (54 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar yodoacetofenona Int-91-19 en forma de un sólido de color amarillo (5,04 g, rendimiento del 69 %). CLEM: (M+1) m/z = 340, 342.
Síntesis del Int-91-21
Una mezcla de cetona Int-91-19 (5,02 g, 14,8 mmol), ácido oxadiazol Int-91-12 (2,52 g, 17,7 mmol) y POCI3 (15 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. A este residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El cloruro en bruto Int-91-20 se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. A una suspensión del Int-91-20 en EtOH (74 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,8 ml, 29,6 mmol) y DIPEA (5,2 ml, 29,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar quinolina Int-91-21 en forma de un aceite de color amarillo (2,54 g, rendimiento del 30 % en dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 571, 573.
Síntesis del Int-91-22
Una mezcla del Int-91-21 (1,28 g, 2,24 mmol), Zn(CN)2 (0,26 g, 2,24 mmol), polvo de Zn (15 mg, 0,22 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,22 mmol) en THF/DMF (22 ml, 1:1 (v/v)) se calentó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar cianoquinolina Int-91-22 en forma de un sólido de color verde claro (0,90 g, rendimiento del 86 %). CLEM: (M+1) m/z = 470, 472.
Síntesis del Int-91-23
A una mezcla del Int-91-22 (0,90 g, 1,91 mmol), K2CO3 (0,53 g, 3,82 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol) en DMF (20 ml), se le añadió una solución 1 M de Et3B en THF (3,8 ml, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre salmuera (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar etilquinolina Int-91-23 en forma de un aceite de color amarillo (0,45 g, rendimiento del 57 %). CLEM: (M+1) m/z = 420.
Síntesis del Int-91-24
A una solución del Int-91-23 (0,45 g, 1,08 mmol) en THF (4 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (12 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-91-24 en forma de un sólido de color naranja se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (0,36 g, 89 % de rendimiento). CLEM: (M+1) m/z = 376.
Síntesis del Compuesto 91
Una mezcla de la cetona Int-91-24 (15,1 mg, 0,04 mmol), clorhidrato del ('RJ-3-aminotetrahidropirano (11,0 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (14 pl, 0,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se le añadieron NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) y AcOH (7 pl, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:/PrOH = 9:1) para dar el Compuesto 91 en forma de un sólido de color amarillo (17,2 mg, rendimiento del 93 %). CLEM: (M+1) m/z = 461.
Reactivos y condiciones: i) Int-92-1 (1,0 equiv.), Int-142-9(1,5 equiv.), NaH (1,0 equiv.), DMF, 120 °C, 4h; ii) POCI3 , 110 °C, 1,5 h, 19 % en dos etapas; iii) Int-92-4 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), 1,4-dioxano, 80 °C, 3 h, 11 % para el Int-92-5 (y 48 % para el Int-92-6); iv) 5 (1,0 equiv.), Et3B (1,2 equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), THF/DMF, 70 °C, durante una noche, 67 %; v) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2 h, 80%; vi) Int-92-8 (1 , 0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, Ta , durante una noche, 62%; vii) 7 (1,0 equiv.), KCN (2,0 equiv.), DMSO, 110 °C, durante una noche, 30 %; viii) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 1,5 h, rendimiento cuantitativo; ix) Int-92-11 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, 18 h, 61 %.
Síntesis del Int-92-3
A una suspensión de NaH (al 60 % en aceite, 0,83 g, 20,7 mmol) en DMF (60 ml), se le añadió oxadiazol éster Int-92-2 (5,30 g, 31,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min seguido de la adición de anhídrido 5-bromoisatoico Int-92-1 (5,00 g, 20,7 mmol). Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de H2O y se acidificó con HCl conc. (pH = 4~5 mediante papel pH). La mezcla se extrajo con CH2O 2 (X3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-92-3, un aceite de color pardo oscuro, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Síntesis del Int-92-4
Una mezcla del Int-92-3 (6,67 g, 20,7 mmol) y POCI3 (5 ml) se agitó a 110 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCh se retiró a presión reducida. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se repartió entre CH2Ch y NaHCO3ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (X2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-92-4 en forma de un sólido de color amarillo (1,41 g, rendimiento del 19 % en dos etapas).
Síntesis del Int-92-5
Una mezcla del Int-92-4 (4,29 g, 11,95 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,0 ml, 23,90 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,38 g, 1 , 12 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-92-5 en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,59 g, rendimiento del 11 %) y el Int-92-64-aminado en forma de un cristal de color amarillo pálido (2,67 g, rendimiento del 48 %). La estructura del Int-92-6 se confirmó por cristalografía de rayos X. CLEM: (M+1) m/z = 465, 467.
Síntesis del Int-92-7
A una mezcla del Int-92-5 (590 mg, 1,27 mmol), K2CO3 (350 mg, 2,54 mmol) y Pd(PPh3)4 (146 mg, 0,127 mmol) en THF/DMF (1:1, v/v, 12 ml), se le añadió una solución 1 M de Et3B en THF (1,52 ml, 1,52 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-92-7 en forma de un aceite de color amarillo (352 mg, rendimiento del 67 %). CLEM: (M+1) m/z = 415.
Síntesis del Int-92-8
A una solución del Int-92-7 (125 mg, 0,30 mmol) en THF (3 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (5 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-92-8 en forma de un aceite de color amarillo (88,7 mg, rendimiento del 80 %). CLEM: (M+1) m/z = 371.
Síntesis del Compuesto 92
Una mezcla de la cetona Int-92-8 (10,0 mg, 0,027 mmol), 4-aminotetrahidropirano (5,5 mg, 0,054 mmol) y DIPEA (10 |jl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (17,0 mg, 0,081 mmol) y AcOH (5 jl, 0,081 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 93:7) para dar el Compuesto 92 en forma de un aceite de color amarillo (7,6 mg, rendimiento del 62 %). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Síntesis del Int-92-10
Una mezcla de Int-92-7 (334 mg, 0,805 mmol) y KCN (105 mg, 1,61 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) seguido de TLC preparativa (Hexanos:EtOAc = 6:1) para dar el Int-92-10 en forma de un sólido de color amarillo (97 mg, rendimiento del 30 %). CLEM: (M+1) m/z = 406.
Síntesis del Int-92-11
A una solución del Int-92-10 (23 mg, 0,057 mmol) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (1 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-92-11 en forma de un aceite de color amarillo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (20,5 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 362.
Síntesis del Compuesto 93
Una mezcla de la cetona Int-92-11 (10,2 mg, 0,028 mmol), (R)-3-aminotetrahidropirano (7,7 mg, 0,056 mmol) y DIPEA (10 jl, 0,056 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (17,8 mg, 0,084 mmol) y AcOH (5 jl, 0,084 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó
por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 93 en forma de un aceite de color naranja (7,7 mg, rendimiento del 61 %). CLEM: (M+1) m/z = 447.
EJEMPLOS 94-96
Síntesis del Int-94-2
Una solución de Int-33-14h (1,753 g, 4,92 mmol) y tributil-(1 -etoxivinil)estaño (2,33 ml, 6,89 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (172,7 mg, 0,245 mmol, 5 mol%) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró en un lecho de celite. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexanos:EtOAc = 90:1) para proporcionar el Int-94-2 en forma de un sólido de color blanco (537 mg, rendimiento del 31 %). CLEM: (M+1) m/z = 348, 350.
Síntesis del Int-94-3
A una mezcla del Int-94-2 (537 mg, 1,54 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se le añadió ácido clorhídrico 2 M (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se retiró 1,4-dioxano a presión reducida. El producto se recogió por filtración al vacío, se aclaró secuencialmente con agua y hexanos para proporcionar el Int-94-3 en forma de un sólido de color blanquecino (480 mg, rendimiento del 97 %). CLEM: (M+1) m/z = 320, 322.
Síntesis del Int-94-4
A una mezcla del Int-94-3 (100 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (1,5 ml), se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,25 ml, 1,88 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre adicional (0,21 ml, 1,58 mmol) a 0 °C, y la reacción se mantuvo en agitación a TA durante 48 h adicionales. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa
(Hexanos:EtOAc = 80:20) para proporcionar el Int-94-4 en forma de un sólido de color blanco (62,4 mg, rendimiento del 59 %). CLEM: (M+1) m/z = 342, 344.
Síntesis del Int-94-5
A una suspensión del Int-94-4 (40 mg, 0,12 mmol) en EtOH (0,5 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,030 ml, 0,24 mmol) y DIPEA (0,041 ml, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 130 °C durante 40 min. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa (Hexanos:EtOAc = 80:20) para proporcionar el Int-94-5 en forma de un sólido de color amarillo (43 mg, rendimiento del 89 %). CLEM: (M+1) m/z = 449.
Síntesis del Int-94-6
A una solución de Int-94-5 (43 mg, 0,096 mmol) en THF (0,4 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (0,8 ml) a TA. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. saturado y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-94-6 (38 mg, 98 %; aceite de color amarillo) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 405.
Síntesis del Compuesto 94
Una mezcla del Int-94-6 (11 mg, 0,027 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (5,5 mg, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(oAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) y AcOH (3 pl, 0,054 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 94 en forma de un sólido de color blanquecino (6,0 mg, rendimiento del 45 %). CLEM: (M+1) m/z = 490.
Síntesis del Compuesto 95
Una mezcla del Int-94-6 (11 mg, 0,027 mmol), clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (7,4 mg, 0,054 mmol) y DIPEA (9,4 pl, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) y AcOH (3 pl, 0,054 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 95 en forma de un sólido de color blanco (6,0 mg, rendimiento del 45 %). CLEM: (M+1) m/z = 490.
Síntesis del Compuesto 96
Una mezcla del Int-94-6 (11 mg, 0,027 mmol) y (R)-tetrahidrofurano-3-amina (4,7 mg, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,2 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(oAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) y AcOH (3 pl, 0,054 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 96 en forma de un sólido de color blanquecino (2,0 mg, rendimiento del 16 %). CLEM: (M+1) m/z = 476.
EJEMPLOS 97-98
Una mezcla del Int-97-1 (1,37 g, 6,89 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-am¡na Int-97-2 (1,395 g, 13,79 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (2,92 g, 3,79 mmol) y AcOH (0,78 ml, 13,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de Na2CO3 y EtOAc. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2:MeOH = 97:3) para proporcionar el Int-97-3 en forma de un aceite de color amarillo (1,716 g, rendimiento del 88 %). CL-EM: (M+1) m/z = 285.
Síntesis del Int-97-4
A una solución de Int-97-3 (1,716 g, 6,03 mmol) en CH2O 2 (10 ml), se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (9,2 ml, 120,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después el disolvente ay el exceso de ácido trifluoroacético se evaporaron a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución 2 M de NaOH y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2x5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para proporcionar el Int-97-4 en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1 , 1 g, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Síntesis del Int-97-5
Igual que la síntesis del intermedio Int-94-3 descrito anteriormente para los Compuestos 94-96.
Síntesis del Int-97-6
Se suspendieron el dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (0,38 mg, 0,6 pmol) y (1R,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (0,55 mg, 1,5 pmol) en agua (0,25 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, después se calentó a 70 °C durante 90 min en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar a TA. Se añadieron la cetona Int-97-5 (40 mg, 0,125 mg), formiato sódico (42,5 mg, 0,625 mmol) y THF anhidro (0,12 ml) y la reacción se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con
EtOAc y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (Hexanos:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33,0 mg, rendimiento del 82 %, ee no determinado). CLEM: (M+1) m/z = 322, 324.
Síntesis del Int-97-7
Se añadió gota a gota N-(trimetilsilil)morfolina (60 pl, 0,336 mmol) a una solución de DAST (43 pl, 0,328 mmol) en CH2Cl2 seco (0,2 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de (R)-1-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-6-il)etan-1-ol Int-97-6 (33 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 seco (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 10 ml de una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 adicional (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (Hexanos:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (14,6 mg, rendimiento del 45 %, ee no determinado). CLEM: (m 1) m/z = 324, 326.
Síntesis del Compuesto 97
Una mezcla de (S)-5-(2-cloro-8-fluoro-6-(1-fluoroetil)-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol Int-97-7 (13,8 mg, 0,0426 mmol), W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina 4 (9 mg, 0,047 mmol) y DIPEA ( 8 pl, 0,047 mmol) en DMF (0,2 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 96:4) para proporcionar el Compuesto 97 en forma de un sólido de color amarillo (5,0 mg, rendimiento del 25 %, ee no determinado). CLEM: (M+1) m/z = 472.
Síntesis del Int-97-6
Se suspendieron un dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (1,13 mg, 1,8 pmol) y (1S,2S)-(+)-W-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (1,63 mg, 4,4 pmol) en agua (0,74 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, después se calentó a 70 °C durante 90 min en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar a TA. Se añadieron la cetona Int-97-5 (120 mg, 0,37 mmol), formiato sódico (125,8 mg, 1,85 mmol) y THF anhidro (0,37 ml) y la reacción se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Hexanos:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (109 mg, rendimiento del 91 %, ee no determinado). CLEM: (M+1 ) m/z = 322, 324.
Síntesis del Int-97-7
Se añadió gota a gota N-(trimetilsilM)morfolina (92 pl, 0,52 mmol) a una solución de DAST (67 pl, 0,508 mmol) en CH2CI2 seco (0,2 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de (S)-1-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-6-il)etan-1 -ol Int-97-6 (50 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 seco (0,46 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 10 ml de una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 adicional (3x10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (20,5 mg, rendimiento del 41 %) (ee no determinado). CLEM: (M+1) m/z = 324, 326.
Síntesis del Compuesto 98
Una mezcla de (R)-5-(2-cloro-8-fluoro-6-(l-fluoroetil)-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol Int-97-7 (8,0 mg, 0,024 mmol), W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Int-97-4 (6 , 8 mg, 0,036 mmol) y DIPEA ( 6 pl, 0,036 mmol) en DMF (0,2 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (2x5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 96:4) para proporcionar el Compuesto 98 en forma de un sólido de color amarillo (2,6 mg, rendimiento del 23 %) (ee no determinado). CLEM: (M+1) m/z = 472.
EJEMPLOS 99-101
Reactivos y condiciones: i) Int-99-21 (1,0 equiv.), Int-99-22 (1,1 equiv.), PPh3 (0,06 equiv.), PdCl2 (1 /12 equ¡v.), Cs2CO3 (3,0 equiv.), THF/H2O 85 °C, 24 h, 69-72%; ii) Int-99-23 (1,0 equiv.), BH3 Me2S (2,06 equiv.), H2O2 , NaOH, THF, 50 °C, 2 h, 44-46 %; iii) Int-99-24 (1,0 equiv.), DAST (1,1 equiv.), CH2O 2 , 0 °C, 2,5 h; iv) Int-99-25 (1,0 equiv.), H2SO4 ac. al 10%, THF, 45 °C, 2 h, 54-57% (dos etapas); v) Int-99-26 (1,0 equiv.), Amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante una noche.
Síntesis del Int-99-23
Una suspensión del Int-99-21 (1,0 equiv.), viniltrifluoroborato potásico (1,1 equiv.), PPh3 (0,06 equiv.), PdCl2 (1/12 equiv.) y Cs2CO3 (3,0 equiv.) en THF/H2O (9/1) se calentó a 85 °C durante 24 h. Después de enfriar a TA, el producto en bruto se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-99-23 en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 411.
S ín te s is de l Int-99-24
Una solución de BH3.Me2S (2 M, 2,06 equiv.) en THF se añadió lentamente a una solución del Int-99-23 (1,0 equiv.) en THF a 0 °C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La solución se enfrió a 0 °C y se inactivó con H2O2 acuoso al 30 % (7 equiv.) y NaOH (1 M, 1,4 equiv.) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc). CLEM: (M+1) m/z = 429. Síntesis del Int-99-25
A una solución del Int-99-24 (1,0 equiv.) en CH2O 2 anhidro a 0 °C, se le añadió lentamente una solución de DAST (1,1 equiv.) en CH2Cl2 y la reacción se agitó durante 2,5 h a 0-5 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó sin purificación adicional (mezcla del Int-99-25 y Int-99-23). CLEM: (M+1) m/z = 431.
Síntesis del Int-99-26
Una solución del Int-99-25 y del Int-99-23 en THF/H2SO4 ac. al 10 % se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con NaOH ac. sat. y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc y se obtuvo la cetona Int-99-26 en forma de un sólido de color amarillento pálido (rendimiento del 54 57 % durante dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 387.
Síntesis del Compuesto 99. Compuesto 100 y Compuesto 101
Una mezcla de la cetona Int-99-26 (1,0 equiv.), la amina apropiada (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar los compuestos deseados. Se obtuvo el Compuesto 99 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 91-92 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 472. Se obtuvo el Compuesto 100 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 62-64 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 472. Se obtuvo el Compuesto 101 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 81-83 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 458.
EJEMPLO 102
Reactivos y condiciones: i) Int-102-1 (1,0 equiv.), Br2 (1,2 equiv.), Fe (15 % mol), NaHCO3 (1,0 equiv.), CH2Ci2 , 50 °C, durante una noche, 88 %; ii) Int-102-2 (1,0 equiv.), nBuLi (2,2 equiv.), THF, -78 °C, 1 h, seguido de DMF (2,0 equiv.), -78 °C ~ 0 °C, 2 h, 11 %; iii) Int-102-3 (1,0 equiv.), cianoacetato de etilo (2,0 equiv.), NFi4OAc (5,0 equiv.), 1,4-dioxano, 95 °C, durante una noche, 90 %; iv) HCl conc., 1,4-dioxano, 100 °C, 2 h, 83 %; v) 5 (1,0 equiv.), POCh, 110 °C, 2 h, seguido de N-hidroxiacetamidina (1,2 equiv.), DIPEA (3,0 equiv.), 1,4-dioxano, 110 °C, 1,5 h, 35%; vi) Int-102-6 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), /PrOH, 110 °C, durante una noche, 62%; vii) H2SO4 ac. al 10%, TFIF, 45 °C, 2 h, 90%; viii) Int-102-8 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)a (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche, 73 %-83 %.
S ín te s is de l Int-102-2
A una suspensión de la anilina Int-102-1 (5,0 g, 27,9 mmol), polvo de hierro (0,23 g, 4,2 mmol, 15 % mol) y NaHCO3 (2,34 g, 27,9 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se le añadió Br2 (1,73 ml, 33,5 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo a 50 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre NaOH 2 N y CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-102-2 en forma de un sólido de color amarillo (6,35 g, rendimiento del 88 %).
Síntesis del Int-102-3
A una solución de Int-102-2 (6,35 g, 24,6 mmol) en THF (30 ml), se le añadió una solución 2,5 M de nBuLi en hexanos gota a gota a -78 °C. Después de 1 h de agitación a -78 °C, se añadió DMF (3,8 ml, 49,2 mmol) a la misma temperatura. La temperatura se incrementó a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-102-3 en forma de un sólido de color amarillo (0,56 g, rendimiento del 11 %).
Síntesis del Int-102-4
La mezcla del Int-102-3 (560 mg, 2,68 mmol), cianoacetato de etilo (605 mg, 5,36 mmol) y NH4OAc (1,03 g, 13,4 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó y se calentó a 95 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-102-4, un sólido de color amarillo pálido, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (620 mg, rendimiento del 90 %).
Síntesis del Int-102-5
La suspensión del compuesto Int-102-4 (620 mg, 2,41 mmol) en HCl conc. (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió H2O (20 ml). El producto precipitado se filtró y se secó. El producto Int-102-5, un polvo de color amarillo pálido, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (550 mg, rendimiento del 83 %).
Síntesis del Int-102-6
La mezcla del ácido Int-102-5 (550 mg, 2,0 mmol) y POCl3 (5 ml) se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadieron N-hidroxiacetamidina (178 mg, 2,4 mmol) y DIPEA (1,04 ml, 6,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 1,5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó con un camino de gel de sílice corto usando EtOAc al 15 % en Hexanos para dar el Int-102-6 en forma de un sólido de color amarillo pálido (232 mg, rendimiento del 35 %).
Síntesis del Int-102-7
A una solución del Int-102-6 (184 mg, 0,55 mmol) y DIPEA (0,19 ml, 1,1 mmol) en /PrOH (3 ml), se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,14 ml, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-102-7 en forma de un sólido de color amarillo (150 mg, rendimiento del 62 %). CLEM: (M+1) m/z = 439.
Síntesis del Int-102-8
A una solución del Int-102-7 (150 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (4 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-102-8 en forma de un aceite de color amarillo (128 mg, rendimiento del 90 %). CLEM: (M+1) m/z = 395.
Síntesis del Compuesto 102
Una mezcla del Int-102-8 (9,0 mg, 0,023 mmol), (S)-3-aminotetrahidropirano (6,3 mg, 0,046 mmol) y DIPEA ( 8 pl, 0,046 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (14,5 mg, 0,069 mmol) y AcOH (4 pl, 0,069 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC (ACN al 10-95 % en H2O durante 12 min) para dar el Compuesto 102 en forma de un sólido de color amarillo pálido (8,0 mg, rendimiento del 73 %). CLEM: (M+1) m/z = 480.
EJEMPLO 103
Reactivos y condiciones: i) Int-103-10 (1,0equiv.), HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (1,8equiv.), EDCI (1,2equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), DMF, TA, 18 h, 80%; ii) Int-103-11 (1,0 equiv.), (CFsCO^O (1,2 equiv.), TEA (1,2 equiv.), DCM, 0 °C-TA, 5 h, 93 %; iii) 12 (1,0 equiv.), MeMgBr (4,0 equiv.), THF, TA, 6 h, 76 %; iv) Int-103-13 (1,0 equiv.), NaOH 2 N (1,7 equiv.), MeOH, 90 °C, 1,5 h, 99 %; v) Int-103-14 (1,0 equiv.), PylCI (1,0 equiv.), MeOH, 100 °C, 18 h, 79%; vi) Int-103-15 (1,0 equiv.), ácido oxadiazol (1,2 equiv.), POCls, 110 °C, 1h; vii) Int-103-16 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), EtOH, 120 °C, 18 h, 22% en dos etapas; viii) Int-103-17 (1,0 equiv.), FO2SCF2CO2Me (5,0 equiv.), Cul (2,0 equiv.), DMF, 8 %; ix) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 50 °C, 1,5 h, rendimiento cuantitativo; x) Int-103-19 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, 18 h, 82 %.
Síntesis del Int-103-11
Una mezcla de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 10 (10,3 g, 66,4 mmol), HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (11,7 g, 119,5 mmol), EDCI (15,3 g, 79,7 mmol), HOBt (12,2 g, 79,7 mmol) y DIPEA (23 ml, 132,8 mmol) en DMF (166 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N, HCI ac. al 10 % y salmuera secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-103-11 en forma de un aceite de color pardo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (10,48 g, rendimiento del 80 %).
Síntesis del Int-103-12
A una solución del Int-103-11 (10,48 g, 52,9 mmol) y TEA (8 , 8 ml, 63,4 mmol) en CH2O 2 (200 ml), se le añadió (CF3CO)2O (8 , 8 ml, 63,4 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-103-12 en forma de un sólido de color pardo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (14,47 g, rendimiento del 93 %). CLEM: (M+1) m/z = 295.
Síntesis del Int-103-13
A una solución del Int-103-12 (14,47 g, 49,2 mmol) en THF anhidro (200 ml), se le añadió una solución 3 M de MeMgBr en éter dietílico ( 66 ml, 196,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la mezcla se vertió en hielo picado para interrumpir la reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl ac. al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-103-13 en forma de un aceite de color pardo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (9,36 g, rendimiento del 76 %).
A una solución de Int-103-13 (9,36 g, 37,5 mmol) en MeOH (32 ml), se le añadió NaOH 2 N a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre salmuera y CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-103-14 en forma de un aceite de color pardo oscuro se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (5,70 g, rendimiento del 99 %).
Síntesis del Int-103-15
Una mezcla del Int-103-14 (5,7 g, 37,2 mmol) y PylCl (9,0 g, 37,2 mmol) en MeOH (125 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-103-15 en forma de un sólido de color amarillo (7,91 g, rendimiento del 76 %). CLEM: (M+1) m/z = 280.
Síntesis del Int-103-16
Una mezcla del Int-103-15 (2,20 g, 7,9 mmol), ácido oxadiazol (1,34 g, 9,5 mmol) y POCl3 (10 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró al vacío. El residuo se repartió entre H2O y CH2O 2. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo Int-103-16 se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Síntesis del Int-103-17
A una suspensión de Int-103-16 en bruto (2,70 g, 6,7 mmol) y DIPEA (1,4 ml, 8,0 mmol) en EtOH (50 ml), se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,0 ml, 8,0 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-103-17 en forma de un sólido de color pardo (0,75 g, rendimiento del 2 2 % en dos etapas). CLEM: (M+1 ) m/z = 511.
Síntesis del Int-103-18
A una suspensión del 17 (200 mg, 0,39 mmol) y Cul (148 mg, 0,78 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (0,24 ml, 1,95 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC (ACN al 50-95 % en H2O durante 15 min) para dar el Int-103-18 en forma de un sólido de color naranja (14,8 mg, rendimiento del 8 %). CLEM: (M+1) m/z = 453.
Síntesis del Int-103-19
A una solución del Int-103-18 (14,8 g, 0,033 mmol) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (2 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-103-19 en forma de un sólido de color amarillo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (13,3 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 409.
Síntesis del Compuesto 103
Una mezcla del Int-103-19 (13,3 mg, 0,033 mmol), 4-aminotetrahidrapirano (6 , 6 mg, 0,066 mmol) y DIPEA (11 pl, 0,066 mmol) en 1 ,2 -dicloroetano (1,5 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (2 0 , 8 mg, 0,099 mmol) y AcOH ( 6 pl, 0,099 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC (ACN al 10-95 % en H2O durante 12 min) para dar el Compuesto 103 en forma de un sólido de color naranja pálido (13,2 mg, rendimiento del 82 %). CLEM: (M+1) m/z = 494.
EJEMPLOS 104-107
Se obtuvieron los Compuestos 104-107 de acuerdo con el procedimiento divulgado anteriormente para el Compuesto 103. Se obtuvo el Compuesto 104 en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 494. Se obtuvo el Compuesto 105 en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 494. Se obtuvo el Compuesto 106 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 97 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 480. Se obtuvo el Compuesto 107 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 84 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 480.
-
Reactivos y condiciones: i) Int-36-4 (1,0 equiv.), MeMgBr (4,0 equiv.), THF, 0 °C a ta, 2,5 h, 64-66 %; ii) Int-108-25 (1,0 equiv.), NaOH (1,7 equiv.), MeOH:H
2
O 1:1, 90 °C, 3 h, 90-93%; iii) Int-103-2 (1,0equiv.), BH
3
THF (3,0 equiv.), t Hf , ta, 18h; iv) 27 (1,0 equiv.), MnO
2
(6,0 equiv.), CH
2
Cl
2
, ta, durante una noche, 69-71 % en dos etapas; v) B
2
pin
2
(1,2 equiv.), Pd(dppf)CI
2
-CH
2
Cl
2
(0,1 equiv.), KOAc (3,0 equiv.), dioxano, 80 °C, 18 h, 63-65 %; vi) CF
3
CH
2
I (2,0 equiv.), Pd
2
(dba)
3
(0,1 equiv.), XantPhos (0,2 equiv.), Cs
2
CO
3
(4,0 equiv.), dioxano, H
2
O (1,8 equiv.), 80 °C, 18h; vii) 9 (1,0 equiv.), POCl
3
, 110 °C, 1,5 h; viii) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EtOH, 110 °C, durante toda la noche; ix) H
2
SO
4
ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2h; x) 4-aminotetrahidropirano (2,0 equiv.), NaBH(OAc)
3
(2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, 18h.
Síntesis del Int-108-26
A una solución de Int-36-4 (1,0 equiv.) en THF (200 ml) a 0 °C, se le añadió una solución 1,4 M de MeMgBr (4,0 equiv.) en THF:tolueno (1:3) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, la reacción se vertió en hielo, se acidificó con HCl 2 M a pH 2 y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 25 en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 64-66 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 325, 327. A una solución del Int-108-25 (1,0 equiv.) en MeOH, se le añadió una solución ac. 2 M de NaOH (1,7 equiv.) y la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido se recogió por filtración para obtener el Int-108-26 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 90-93 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 231,233.
Síntesis del Int-108-28
A una solución del Int-108-2 (1,0 equiv.) en THF (60 ml), se le añadió gota a gota una solución de complejo de BH3
THF (3,0 equiv.) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente 18h. La reacción se interrumpió con MeOH a 0 °C, se concentró, se volvió a suspender en EtOAc y se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el alcohol Int-108-27, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 219, 221. A una solución del alcohol 27 en CH2O 2 , se le añadió lentamente MnO2 activado (6,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el aldehído Int-108-28 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 69-71 % en dos etapas), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+23) m/z = 239, 241.
Síntesis del Int-108-29 y del Int-108-30
Una mezcla del Int-108-28 (1,0 equiv.), bispinacolatodiboro (1,2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (0,1 equiv.) y KOAc (3,0 equiv.) en dioxano se calentó a 80 °C durante 18h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar boronato Int-108-30 en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 63-65 %). CLEM: (M+1) m/z = 266.
Se obtuvo el boronato Int-108-29 usando las mismas condiciones de reacción en forma de un sólido de color gris con un rendimiento del 93-95 %. CLEM: (M+1) m/z = 280.
Síntesis del Int-108-31 y del Int-108-32
A una suspensión de Pd2(dba)3 (0,1 equiv.), XantPhos (0,2 equiv.) y Cs2CO3 (4,0 equiv.) en dioxano en un vial cerrado herméticamente, se le añadió una solución del boronato Int-108-30(1,0 equiv.) y CF3CH2 I (2,0 equiv.) en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, después se añadió H2O (1,8 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el Int-108-32 en forma de un sólido de color naranja (rendimiento del 95-97 %). CLEM: (M+1) m/z = 222.
La cetona Int-108-31 se obtuvo de una manera similar en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 77-79 %. CLEM: (M+1) m/z = 236.
Síntesis del Int-108-33 y del Int-108-34
Una mezcla del aldehído Int-108-32 (1,0 equiv.), ácido Int-108-9 (1,0 equiv.) y POCl3 se agitó a 110 °C durante 1,5 h. El exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió de nuevo en una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para producir la quinolina Int-108-34 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 15-17 %). CLEM: (M+1) m/z = 346.
La quinolina Int-108-33 se obtuvo de una manera similar en forma de un sólido de color gris pálido con un rendimiento del 28-30 %. CLEM: (M+1) m/z = 360
Síntesis del Int-108-35 y del Int-108-36
Una mezcla del Int-108-34 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el cetal 36 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 61-64 %). CLEM: (M+1) m/z = 453.
El cetal Int-108-35 se obtuvo de una manera similar en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 84-86 %. CLEM: (M+1) m/z = 467.
Síntesis del Int-108-37 y del Int-108-38
A una solución del cetal Int-108-36 (1,0 equiv.) en THF. se le añadió H2SO4 ac. al 10 %. La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (hexanos:EtOAc 7:3) para dar la cetona Int-108-38 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 54-56 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 409.
La cetona Int-108-37 se obtuvo de una manera similar en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 88-90 %. CLEM: (M+1) m/z = 423
ín te s is del C o m p u e s to 108 y de l C o m p u e s to 109
Una mezcla de la cetona Int-108-38 (1,0equiv.), 4-aminotetrahidropirano (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (EtOAc:'PrOH, 95:5) para dar el Compuesto 108 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 19-21 %). CLEM: (M+1) m/z = 494.
Se obtuvo el Compuesto 109 siguiendo el mismo procedimiento, en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 22-24 %. CLEM: (M+1) m/z = 508.
EJEMPLO 110
Se obtuvo el Compuesto 110 de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto 109 partiendo de la cetona Int-108-37 y la amina correspondiente, en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 49-51 %. CLEM: (M+1) m/z = 508.
EJEMPLOS 111-115
Reactivos y condiciones: i) Int-111-1 (1,0 equiv.), B2pin2 (1,2 equiv.), Pd(dppf)CI2-CH2Cl2 (0,03 equiv.), KOAc (3,0 equiv.), 1,4-dioxano, 90 °C, durante una noche, 55%; ii) Int-111-2 (1,0 equiv.), CF3CH2 I (2,0 equiv.), Pd2(dba)2 (0,1 equiv.), XantPhos (0,1 equiv.), Cs2CO3 ( 4 equiv.), H2O (2,0 equiv.), 1,4-dioxano, 80 °C, durante una noche, 78 %; iii) Int-111-3 (1 , 0 equiv.), PylCI (1,05 equiv.), MeOH, 90 °C, durante una noche, 67 %; iv) 4 (1 , 0 equiv.), ácido oxadiazol (1,2 equiv.), POCh, 110°C, 1 h; v) Int-111-5 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (2 , 0 equiv.), EtOH, 120 °C, durante una noche, 2 6 % (en dos etapas); vi) Int-111-6 (1,0 equiv.), Zn(CN)2 (1,0 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), THF/DMF, 80 °C, durante una noche, 84%; vii) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 50 °C, 2 h, rendimiento cuantitativo; viii) Int-111-8 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcOH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche, 89 %~rendimiento cuantitativo.
Síntesis del Int-111-2
Una mezcla del Int-111-1 (6,42 g, 30,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (9,14 g, 36,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) CH2O 2 (0,73 g, 0,9 mmol) y KOAc (8 , 82 g, 90,0 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó a 90 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-111-2 en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,31 g, rendimiento del 55 %).
Síntesis del Int-111-3
Una mezcla del Int-111-2 (1,70 g, 6,51 mmol), Pd2(dba)2 (0,62 g, 0,65 mmol), XantPhos (0,38 g, 0,65 mmol), Cs2CO3
(8,50 g, 26,04 mmol) y CF3CH2 I (1,3 ml, 13,02 mmol) en 1,4-dioxano (32 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 min. A esta, se le añadió H2O (0,23 ml, 13,02 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche en un recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-111-3 en forma de un sólido de color amarillo (1,11 g, rendimiento del 78 %). CLEM: (M+1) m/z = 218.
Síntesis del Int-111-4
Una mezcla del Int-111-3 (1,11 g, 5,11 mmol) y PylCl1 (1,30 g, 5,36 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a 90 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-111-4 en forma de un sólido de color amarillo (1,17 g, rendimiento del 67 %). CLEM: (M+1) m/z = 344.
Síntesis del Int-111-5
Una mezcla del Int-111-4 (1,17 g, 3,41 mmol), ácido oxadiazol (0,58 g, 4,09 mmol) y POCl3 (7 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina 5 en bruto precipitada, se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El producto en bruto Int-111-5 se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Síntesis del Int-111-6
A una suspensión de la cloroquinolina Int-111-5 en bruto (1,59 g, 3,41 mmol) y DIPEA (1,2 ml, 6,82 mmol) en EtOH, se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (4,09 ml, 7,9 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-111-6 en forma de una espuma de color pardo oscuro (513 mg, rendimiento del 26 % en dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 575.
Síntesis del Int-111-7
Una mezcla del Int-111-6 (513 mg, 0,89 mmol), Zn(CN)2 (105 mg, 0,89 mmol), Zn ( 6 mg, 0,09 mmol) y Pd(PPh3)4 (103 mg, 0,09 mmol) en THF/DMF (12 ml, 1:1, v/v) se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-111-7 en forma de un sólido de color amarillo (356 mg, rendimiento del 84 %). CLEM: (M+1) m/z = 474.
Síntesis del Int-111-8
A una solución del Int-111-7 (356 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % ( 6 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-111-8 en forma de un sólido de color amarillo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (322 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 430.
Síntesis del Compuesto 111. Compuesto 112. Compuesto 113. Compuesto 114. Compuesto 115
Una mezcla del Int-111-8 (11 mg, 0,026 mmol), la amina apropiada (0,052 mmol) y DIPEA (9 pl, 0,052 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (16,3 mg, 0,078 mmol) y AcOH (5 pl, 0,078 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (ACN al 10-95 % en H2O durante 12 min) para dar los compuestos del título: Compuesto 111, 11,8 mg, sólido de color amarillo, rendimiento del 89%. CLEM: (M+1) m/z = 515; Compuesto 112, 13,2 mg, sólido de color amarillo, rendimiento del 89 %. CLEM: (M+1) m/z = 515; Compuesto 113, 13,2 mg, sólido de color amarillo, rendimiento del 89 %. CLEM: (M+1) m/z = 515; Compuesto 114, 12,8 mg, sólido de color amarillo, rendimiento del 89 %. CLEM: (M+1) m/z = 501; y Compuesto 115, 12,8 mg, sólido de color amarillo, rendimiento del 89 %. CLEM: (M+1) m/z = 501.
EJEMPLOS 116-117
Síntesis del Compuesto 116
A una solución del Compuesto 30 (30 mg, 0,060 mmol) y tributil(prop-1-in-1-il)estannano (78 mg, 0,24 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml), se le añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,3 mg, 4,8 pmol), y la reacción se sometió a microondas en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 45 min. La mezcla se filtró y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el Compuesto 16 (5,0 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+1) m/z = 464; Tiempo de retención: 2,50 min (Método 1).
Síntesis del Compuesto 117
La preparación del Compuesto 117 fue la misma como el Compuesto 116 excepto que se reemplazó 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Compuesto 30 con (R)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina. Cl Em : (M+1) m/z = 464; Tiempo de retención: 2,55 min (Método 1).
EJEMPLO 118
Reactivos y condiciones: i) Int-118-14 (1,0equiv.), NBS (1,0equiv.), CH2O 2, ta, 18 h, 84-86%; ii) Int-118-15 (1,0 equiv.), (MeO)NH(Me).HCI (1,8 equiv.), EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,2 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), DMF, ta, 4 h, 84 86 %; iii) Int-118-16 (1,0 equiv.), (CFaCo^O (1,3 equiv.), TEA (1,2 equiv.), CH2Ch, 0 °C a ta, durante una noche, 90 92 %; iv) Int-118-17 (1,0 equiv.), BEts (3,0 equiv.), Cs2COa (3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,02 equiv.), THF, 70 °C, 1,5 h, 45-47 %; v) Int-118-18 (1,0 equiv.), MeMgBr (5,0 equiv.), THF, 0 °C a ta, 2,5 h, 85-87 %; vi) Int-118-19 (1,0 equiv.), NaOH (1,7 equiv.), MeOH:H2O 1:1, 90 °C, 3 h, 80-82 %; vii) Int-118-20 (1,0 equiv.), 8 (2,0 equiv.), p-TsOH (cat), 150 °C, 2 h, 19-21%; viii) 21, POCls, 110 °C, 2 h, 97-98 %; ix) Int-118-22 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EtOH, 110 °C, durante una noche, 73-75 %; x) H2SO4 ac. al 10%, THF, 45 °C, 2 h, 83-85 %; xi) Int-118-24 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,5 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante una noche, 89-90 %.
S ín te s is de l Int-118-2
A una suspensión del ácido 2-amino-3-fluorobenzoico Int-118-1 (15,0 g, 96,7 mmol) en CH2CI2 (250 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (17,2 g, 96,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se filtró, se lavó con CH2O 2 y se secó a presión reducida para dar el Int-118-2 en forma de un sólido de color pardo pálido (24,7 g, rendimiento del 91 %).
Síntesis del Int-118-3
Una mezcla del Int-118-2 (6,2 g, 22,06 mmol), HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (3,9 g, 39,71 mmol), EDCl (5,1 g, 26,47 mmol), HOBt (4,1 g, 26,47 mmol) y DIPEA (7,7 ml, 44,12 mmol) en DMF (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N, HCl ac. al 10% y salmuera secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-118-3 en forma de un aceite de color pardo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (6,9 g, rendimiento del 96 %).
Síntesis del Int-118-4
A una solución del Int-118-3 (6,9 g, 21,3 mmol) y TEA (3,6 ml, 25,6 mmol) en CH2Cl2 (70 ml), se le añadió (CF3CO)20 (3,9 ml, 27,7 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto Int-118-4, en forma de un aceite de color pardo oscuro, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (8 , 8 g, rendimiento del 98 %). CLEM: (M+1) m/z = 421.
Síntesis del Int-118-5
A una solución del Int-118-4 (4,47 g, 10,6 mmol) en THF anhidro (100 ml), se le añadió una solución 1,4 M de MeMgBr en éter dietílico (42 ml, 59,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se vertió en hielo picado para interrumpir la reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl ac. al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad.
El producto Int-118-5 en forma de un aceite de color naranja oscuro, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (1 , 68 g, rendimiento del 60 %).
Síntesis del Int-118-6
A una solución de Int-118-5 (1,22 g, 4,63 mmol) en MeOH (7 ml), se le añadió NaOH 2 N (4 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-118-6 en forma de un sólido de color amarillo, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (0,73 g, rendimiento del 94 %).
Síntesis del Int-118-7
Una mezcla del Int-118-6 (371 mg, 2,22 mmol), ácido oxadiazol (380 mg, 2,67 mmol) y POCI3 (4,5 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCI3 se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el compuesto Int-118-7 en forma de un sólido de color pardo pálido (0,25 g, rendimiento del 39 %). CLEM: (M+1) m/z = 292.
Síntesis del Compuesto 118
Una mezcla del Int-118-7 (30 mg, 0,103 mmol), amina (127 mg, 0,309 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (18 pl, 0,103 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 150 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 118 en forma de un sólido de color amarillo pálido (23 mg, rendimiento del 51 %). CLEM: (M+1) m/z = 440.
EJEMPLOS 119-120
Síntesis del Int-119-12
A una suspensión de 8-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Int-83-2, 100 mg, 0,22 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (14 mg, 18 umol) en dioxano (5 ml), se le añadió dimetilcinc (10 % en peso en hexanos, 0,50 ml) y la reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió por metanol y una solución de ácido cítrico (5 % ac.) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 8-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Int-119-12) en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 49 %). CLEM (IEN): m/z 399 (M+H); Tiempo de retención: 3,05 min (Método 1). Síntesis del Int-119-13
Se sintetizó el Int-119-13 usando el procedimiento general usado para 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-30-11f) reemplazando 8-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Int-1 -1d) con 8-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Int-119-12). CLEM (IEN): m/z 355 (M+H); Tiempo de retención: 2,60 min (Método 1).
Síntesis del Compuesto 119
El procedimiento es el mismo como (R)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 31) reemplazando 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-30-11f) con 1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (Int-119-13) para producir el Compuesto 119. CLEM (IEN): m/z 440 (M+H); Tiempo de retención: 2,41 min (Método 1).
Síntesis del Compuesto 120
El procedimiento es el mismo como el Compuesto 119 reemplazando clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) con clorhidrato de (S)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) para producir el Compuesto 120. CLEM (IEN): m/z 440 (M+H); Tiempo de retención: 2,44 min (Método 1).
EJEMPLOS 121-133
Los Compuestos 121-128 se obtuvieron de la manera divulgada a continuación para los Compuestos 134-137 utilizando la amina con la estereoquímica apropiada y la cetona apropiada.
Los Compuestos 129-133 se obtuvieron de la manera divulgada a continuación para los for Compuestos 147-152 o de la manera descrita anteriormente para los Compuestos 67-71.
EJEMPLOS 134-137
Reactivos y condiciones: i) Int-134-44 (1,0equiv.), Int-134-45 (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOH (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante toda la noche; ii) TFA (10 equiv.), CH2Ó 2 , ta, 2h; iii) Int-134-46 (2,0 equiv.), Int-134-47 (1,0 equiv.), DIPEA (4,0 equiv.), EtOH, 110 °C, durante una noche, 65-68 % (3 etapas).
Síntesis del Int-134-46
Una mezcla del Int-134-44 (1,0 equiv.), Int-134-45 (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en DCE se agitó a TA durante una noche. La mezcla se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto se extrajo con CH2Cl2 (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 303. Una mezcla del producto previo y TFA (10,0 equiv.) en CH2O 2 se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 203.
Síntesis del Compuesto 134
Una mezcla del Int-134-46 (2,0 equiv.), Int-134-47 (1,0 equiv.) y DIPEA (4,0 equiv.) en EtOH se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 96:4) para dar el Compuesto 134 con un rendimiento del 65-68 % (3 etapas).
Síntesis del Compuesto 135. Compuesto 136 y Compuesto 137
Se prepararon el Compuesto 135, el Compuesto 136 y el Compuesto 137 de la misma manera como el Compuesto 134, reemplazando el material de partida Int-134-44 con los estereoisómeros apropiados. Compuesto 135, un sólido de color gris pálido; Compuesto 136, un sólido de color amarillo pálido, Compuesto 137, un sólido de color gris pálido.
EJEMPLO 138
Reactivos y condiciones: i) Int-138-1 (1,0 equiv.), NIS (1,0 equiv.), CH2Cl2, TA, 6 h, 76 %; ii) Int-138-2 (1,0 equiv.), BH3-THF (5,0 equiv.), THF, TA, 6 h, rendimiento cuantitativo; iii) Int-138-3 (1,0 equiv.), MnO2 (6,0 equiv.), CH2Ch, t A, durante una noche, rendimiento cuantitativo; iv) Int-138-4 (1,0 equiv.), Zn(CN)2 (1,0 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.), DMF, 80 °C, durante una noche, 42%; v) Int-138-5 (1,0 equiv.), ácido oxadiazol (1,2 equiv.), POCh, 110 °C, 1 h, 92%; vi) Int-138-6 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), CH3CN, 120 °C, durante una noche, 17 %.
Síntesis del Int-138-2
A una suspensión del ácido 2-amino-3-clorobenzoico Int-138-1 (17,16 g, 100 mmol) en CH2Cl2 (250 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (17,80 g, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El producto se filtró, se lavó con CH2O 2 y se secó a presión reducida. El producto Int-138-2 en forma de un sólido de color blanquecino se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (22,61 g, rendimiento del 76 %). CLEM: (M-1) m/z = 296.
Síntesis del Int-138-3
A una suspensión de Int-138-2 (22,61 g, 76,0 mmol) en THF (100 ml), se le añadió gota a gota una solución del complejo de BH3 THF (1 M en THF, 380 ml, 380 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C y la mezcla se concentró a sequedad. El producto Int-138-3, en forma de un sólido de color rosa, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (21,54 g, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M-1) m/z = 282.
Síntesis del Int-138-4
Una mezcla del Int-138-3 (21,54 g, 76,0 mmol) y MnO2 activado (40,0 g, 456,0 mmol) en CH2Cl2 (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para dar el Int-138-4 en forma de un sólido de color amarillo (21,39 g, rendimiento cuantitativo).
Síntesis del Int-138-5
Una mezcla del Int-138-4 (9,95 g, 35,35 mmol), Zn(CN)2 (4,15 g, 35,35 mmol), polvo de Zn (0,23 g, 3,54 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,04 g, 1,77 mmol) en DMF (70 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-138-5 en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,68 g, rendimiento del 42 %). CLEM: (M+1) m/z = 181.
Síntesis del Int-138-6
Una mezcla del Int-138-5 (180 mg, 1,00 mmol), ácido oxadiazol (175 mg, 1,23 mmol) y POCh (3 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto Int-138-6,en forma de un sólido de color pardo, se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (281 mg, rendimiento del 92 %).
Síntesis del Compuesto 138
Una mezcla del Int-138-6 (17 mg, 0,056 mmol), amina (33 mg, 0,112 mmol) y DIPEA (19 pl, 0,112 mmol) en CH3CN (1 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5 a 90:10) para dar el Compuesto 138 en forma de un aceite de color amarillo (4,3 mg, rendimiento del 17 %). CLEM: (M+1) m/z = 453.
EJEMPLO 139
S ín te s is de l Int-139-28
A una suspensión del ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 25 (15,0 g, 96,7 mmol) en CH2CI2 (250 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (17,2 g, 96,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se filtró, se lavó con CH2O 2 y se secó a presión reducida para dar ácido yodobenzoico 26 en forma de un sólido de color blanquecino. A una solución del Int-139-Int-139-26 (22,48 g, 80,0 mmol) en THF (200 ml), se le añadió gota a gota una solución del complejo de BH3THF (1 M en THF, 400 ml, 400 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante MeOH a 0 °C lentamente. Después de la retirada del disolvente a sequedad, el alcohol en bruto Int-139-Int-139-27 se disolvió en CH2Cl2 (500 ml) y se añadió MnO2 activado (41,7 g, 480 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se purificó por un camino de gel de sílice corto (Hexanos: EtOAc, 1:1) para dar el aldehído Int-139-Int-139-28 en forma de un sólido de color amarillo (11,4 g, rendimiento del 45 % durante tres etapas). CLEM: (M-1) m/z = 264.
Síntesis del Int-139-Int-139-30
Una mezcla del aldehído Int-139-Int-139-28 (5,74 g, 21,6 mmol), ácido oxadiazol Int-139-Int-139-12 (3,69 g, 26,0 mmol) y POCl3 (22 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. A este residuo, se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El cloruro 29 en bruto se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. A una suspensión del 29 en EtOH (100 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (5,5 ml, 43,2 mmol) y DIPEA (7,5 ml, 43,2 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar la quinolina Int-139-Int-139-30 en forma de un aceite de color amarillo (2,50 g, rendimiento del 23 % en dos etapas). CLe M: (M+1) m/z = 497.
Síntesis del Int-139-31
Una mezcla del Int-139-30 (2,50 g, 5,04 mmol), Zn(CN)2 (0,59 g, 5,04 mmol), polvo de Zn (33 mg, 0,50 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,50 mmol) en THF/DMF (50 ml, 1:1 (v/v)) se calentó a 80 °C durante 5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar la cianoquinolina Int-139-31 en forma de un aceite de color amarillo (0,93 g, rendimiento del 47 %). CLEM: (M+1 ) m/z = 396.
Síntesis del Int-139-32
A una solución del Int-139-31 (0,47 g, 1,19 mmol) en THF (5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (12 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar la cetona Int-139-Int-139-32 en forma de un sólido de color amarillo (308 mg, rendimiento del 74 %). CLe M: (M+1 ) m/z = 352.
Síntesis del Compuesto 139
Una mezcla de la cetona Int-139-32 (15,8 mg, 0,045 mmol), clorhidrato de (S)-3-aminotetrahidropirano (12,4 mg, 0,09 mmol) y DIPEA (16 pl, 0,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (28,6 mg, 0,135 mmol) y AcOH ( 8 pl, 0,135 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 139 en forma de un aceite de color amarillo (18,1 mg, rendimiento del 92 %). CLEM: (M+1) m/z = 437.
EJEMPLO 140
Síntesis del Int-140-36
A una suspensión del ácido 2-aminobenzoico 33 (6 , 6 g, 48,1 mmol) en CH2CI2 (150 ml), se le añadió N-yodosuccinimida (17,1 g, 96,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se filtró, se lavó con CH2O 2 y se secó a presión reducida para dar ácido yodobenzoico Int-140-34 en forma de un sólido de color blanquecino. A una solución del Int-140-34 (12,53 g, 32,2 mmol) en THF (100 ml), se le añadió gota a gota una solución de complejo de BH3THF (1 M en THF, 161 ml, 161 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante MeOH a 0 °C lentamente. Después de la retirada del disolvente a sequedad, el alcohol en bruto Int-140-35 se disolvió en CH2Cl2 (200 ml) y se añadió MnO2 activado (16,8 g, 193,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se purificó con un camino de gel de sílice corto para dar el aldehído Int-140-36 en forma de un sólido de color amarillo (5,83 g, rendimiento del 32 % durante tres etapas). CLEM: (M+1) m/z = 374.
Síntesis del Int-140-38
Una mezcla de aldehído Int-140-36 (4,81 g, 12,9 mmol), ácido oxadiazol 12 (3,69 g, 15,5 mmol) y POCl3 (13 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. A este residuo, se le añadió H2O a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El cloruro en bruto Int-140-37 se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. A una suspensión del Int-140-37 en EtOH (65 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,3 ml, 25,8 mmol) y DIPEA (4,5 ml, 25,8 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar quinolina Int-140-38 en forma de un aceite de color amarillo (1,56 g, rendimiento del 20 % en dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 605.
Síntesis del Int-140-39
Una mezcla del Int-140-38 (1,56 g, 2,58 mmol), Zn(CN)2 (0,61 g, 5,16 mmol), polvo de Zn (34 mg, 0,52 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,60 g, 0,52 mmol) en THF/DMF (30 ml, 1:1 (v/v)) se calentó a 80 °C durante 5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos/EtOAc) para dar la cianoquinolina Int-140-39 en forma de un aceite de color amarillo (0,62 g, rendimiento del 60 %). CLEM: (M+1 ) m/z = 403.
Síntesis del Int-140-40
A una solución del Int-140-39 (0,57 g, 1,42 mmol) en THF (5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (12 ml, v/v). La mezcla se agitó a 45 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La cetona Int-140-40 en forma de un sólido de color naranja se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. (513 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 359.
S ín te s is de l C o m p u e s to 140
Una mezcla de la cetona Int-140-40 (13,0 mg, 0,036 mmol), clorhidrato de (S)-3-aminotetrahidropirano (10,0 mg, 0,072 mmol) y DIPEA (13 pl, 0,072 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se le añadieron NaBH(OAc)3 (23,0 mg, 0,108 mmol) y AcOH ( 6 pl, 0,108 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 140 en forma de un aceite de color amarillo (14,1 mg, rendimiento del 88 %). CLEM: (M+1) m/z = 444.
EJEMPLO 141
Síntesis del Int-141-2
A una solución de Int-141-1 (2,04 g, 9,38 mmol) en EtOH (14 ml), se le añadieron malonato de dietilo (1,99 ml, 13,1 mmol) y cantidad catalítica de piperidina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío aclarando con EtOH para proporcionar Int-141-2 en forma de un sólido de color blanco (2,6 g, rendimiento del 88 %). CLEM: (M-1) m/z = 313.
Síntesis del Int-141-3
Una mezcla del Int-141-2 (806 mg, 2,56 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (5 ml) se calentó a 110 °C durante 1 h. Se retiró oxicloruro de fósforo (V) a presión reducida. Se añadió agua al residuo y el precipitado se recogió por filtración al vacío para proporcionar el Int-141-3 en forma de un sólido de color blanco (850 mg, rendimiento cuantitativo).
Síntesis del Int-141-4
A una solución del Int-141-3 (720 mg, 2,16 mmol) en THF (3,5 ml), se le añadieron NaOH (519 mg, 13,0 mmol) y agua (7 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadieron resina Amberlite IRN77 y MeOH (15 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min, después la resina se retiró por filtración. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el Int-141-4 en forma de un sólido de color blanquecino (660 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M-1) m/z = 303.
Síntesis del Int-141-5
Una mezcla del Int-141-4 (660 mg, 2,16 mmol) en diclorometano (4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se trató con cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 4 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (4 ml) y W,A/-dimetilformamida (4 ml), después
se trató con W-hidroxiacetamida (160 mg, 2,16 mmol) y DIPEA (1,13 ml, 6,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. Se retiró diclorometano al vacío. Se añadieron EtOAc y agua al residuo. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (3x20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad, seguido de cromatografía en columna (Hexanos: EtOAc = 92:8) para proporcionar el Int-141-5 en forma de un sólido de color amarillo (178 mg, rendimiento del 24 %). CLEM: (M+1) m/z = 342, 344.
Síntesis del Int-141-6
Una mezcla del Int-141-5 (150 mg, 0,44 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5] decano (0,11 ml, 0,88 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) en EtOH (3 ml) se calentó con microondas a 120 °C durante 50 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos: EtOAc = 92:8) para proporcionar el Int-141-6 en forma de un sólido de color amarillo (190 mg, rendimiento del 96 %). CLEM: (M+1) m/z = 449, 451.
Síntesis del Int-141-7
Una mezcla del Int-141-6 (190 mg, 0,42 mmol), trietilborano (1 M en THF, 0,85 ml), K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol) y Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) en DMF (2 ml) se desgasificó con nitrógeno, y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró sobre celite y el producto se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el Int-141-7 en forma de un sólido de color amarillo (45 mg, rendimiento del 27 %). CLEM: (M+1) m/z = 399.
Síntesis del Int-141-8
Al compuesto Int-141-7 (34 mg, 0,084 mmol), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (0,28 ml) a TA. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. saturado y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para proporcionar el Int-141-8 en forma de un sólido de color amarillo (29 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 355.
Síntesis del Compuesto 141
Una mezcla del Int-141-8 (30 mg, 0,084 mmol), clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina (15 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (20 |jl, 0,11 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (27 mg, 0,13 mmol) y AcOH (7 jl, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (CH2Ch: MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 141 en forma de un sólido de color amarillo (32 mg, rendimiento del 87 %). CLEM: (M+1) m/z = 440.
EJEMPLOS 142-146
Síntesis del Int-142-A
A una suspensión de N-hidroxiacetamidina (29 g, 0,39 mol) y DIPEA (102 ml, 0,58 mol) en 1,4-dioxano (200 ml), se le añadió gota a gota etil malonil cloruro (50 ml, 0,39 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 20 min, después se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y éter. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con un camino de gel de sílice corto eluyendo con EtOAc al 20 % en Hexano para dar el Int-142-A en forma de un líquido de color pardo claro (40,28 g, rendimiento del 61 %).
Síntesis del Int-142-9
A una solución de oxadiazol éster Int-142-A (10,0 g, 58,9 mmol) en THF (50 ml), se le añadió NaOH ac. 2 M (59 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. A esta, se le añadió resina Amberlite IR 120 (H+) para ajustar el pH a pH 4. La resina se retiró por filtración y se lavó con H2O. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se secó sobre P2O5 al vacío para proporcionar el Int-142-9 y se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Síntesis del Int-142-2
A una suspensión del ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 1 (20,0 g, 129 mmol) en CH2CI2 (300 ml), se le añadió N-bromosuccinimida (22,9 g, 129 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se recogió por filtración al vacío para dar ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico Int-142-2 en forma de un sólido de color blanquecino (27 g, rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 232, 234.
Síntesis del Int-142-3
Una mezcla del Int-142-2 (8,5 g, 36,3 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (6,4 g, 65,3 mmol), DIPEA (12,6 ml), EDCI (8,4 g, 43,6 mmol) y HOBt (6,7 g, 43,6 mmol) en DMF (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la reacción se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M, HCl 1 M y salmuera para obtener el Int-142-3 en forma de un aceite de color pardo (8 , 6 g, rendimiento del 85 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 277, 279.
Síntesis del Int-142-4
A una solución del Int-142-3 (8 , 6 g, 31 mmol) en CH2Ch (100 ml) a 0 °C, se le añadió TEA (5,2 ml, 37 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (5,6 ml, 40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y la fase orgánica se separó y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el Int-142-4 en forma de un sólido de color amarillo (9,4 g, rendimiento del 80 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 373, 375.
Síntesis del Int-142-5
A una suspensión del Int-142-4 (4,3 g, 11,5 mmol), Cs2CO3 (11,0 g, 34,6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (170 mg, 0,23 mmol) en THF (25 ml), se le añadió una solución 1 M de BEt3 en THF (34,6 ml, 34,6 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-142-5 en forma de un sólido de color amarillo (2,5 g, rendimiento del 54 %). CLEM: (M+1) m/z = 323.
Síntesis del Int-142-6
A una solución del Int-142-5 (2,0 g, 6,2 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C, se le añadió una solución 1,4 M de MeMgBr en THF:Tolueno (22 ml, 31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se vertió en hielo, se acidificó a pH = 2 con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el Int-142-6 en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 276.
Síntesis del Int-142-7
A una solución del Int-142-6 (2,0 g, 7,2 mmol) en MeOH ( 6 ml), se le añadió una solución ac. 2 M de NaOH ( 6 ml), la reacción se calentó a 90 °C durante 1,5 h. Se añadió agua y el sólido se recogió por filtración para obtener el Int-142-7 en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, rendimiento del 92 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 182.
Síntesis del Int-142-11
Una mezcla de la cetona Int-142-7 (250 mg, 1,38 mmol), ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético 9 (235 mg, 1,65 mmol) y POCl3 (2,5 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. El exceso de POCl3 se retiró al vacío. Al residuo se le añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar la 2-cloroquinolina Int-142-11 en forma de un sólido de color blanco (176 mg, rendimiento del 42 %). CLEM: (M+1) m/z = 306, 308.
Síntesis del Int-142-12
A una suspensión del Int-142-11 (220 mg, 0,72 mmol) en EtOH (5 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (184 pl, 1,44 mmol) y DIPEA (250 pl, 1,44 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-142-12 en forma de un aceite de color amarillo (278 mg, rendimiento del 93 %). CLEM: (M+1) m/z = 413.
Síntesis del Int-142-13
A una solución del cetal Int-142-12 (278 mg, 0,67 mmol) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (5 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar la cetona Int-142-13 en forma de un aceite de color amarillento (224 mg, rendimiento del 90 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 369.
Síntesis del Compuesto 142 (Compuesto de la invención)
Una mezcla de la cetona Int-142-13 (160 mg, 0,43 mmol), 4-aminotetrahidropirano ( 66 mg, 0,65 mmol), NaBH(OAc)3 (182 mg, 0,86 mmol) y AcOH (50 pl, 1,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH, 95:5) para dar el Compuesto 142 en forma de un sólido de color amarillo (178 mg, rendimiento del 91 %). CLEM: (M+1) m/z = 454.
Síntesis del Compuesto 143, Compuesto 144, Compuesto 145, Compuesto 146
La síntesis del Compuesto n.° 143-146 se realizó de manera similar al Compuesto 142 mediante la aminación reductora del intermedio 13 y la amina apropiada. Compuesto 143, un sólido de color amarillo pálido, para la última etapa (amin. red.): rendimiento del 89 %. CLEM: (M+1) m/z = 424; Compuesto 144, un sólido de color amarillo pálido, para la última etapa (amin. red.): rendimiento del 59 %. CLEM: (M+1) m/z = 454; Compuesto 145, un sólido de color amarillo pálido, para la última etapa (amin. red.): rendimiento del 59 %. CLEM: (M+1) m/z = 440; Compuesto 146,un sólido de color amarillo pálido, para la última etapa (amin. red.): rendimiento del 75 %. CLEM: (M+1) m/z = 440. EJEMPLO 147
Síntesis del Int-147-11
Una mezcla de la cetona Int-147-7 (1,0 equiv.), 2-cianoacetato de etilo Int-147-8 (2,0 equiv.) y NH4OAC (5,0 equiv.) en dioxano se agitó a 90 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido se lavó secuencialmente con agua y EtOAc/hexanos (1:9) (2X). El sólido de color amarillo pálido se usó sin purificación adicional (rendimiento del 83-85 %). CLEM: (M+1) m/z = 231. Una suspensión del Int-147-10 (1,0 equiv.) en POCl3 se agitó a 110 °C durante 1,5 h. El exceso de POCh se retiró a presión reducida. El producto en bruto se inactivó con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El producto en bruto se recogió por filtración y se lavó con agua (3X). El producto Int-147-11 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo. CLEM: (M+1) m/z = 249.
Síntesis del Int-147-12
Una mezcla del Int-147-11 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,5 equiv.) y DIPEA (1,5 equiv.) en EtOH se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc. El producto Int-147-12 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido en un 97-98 %. CLEM: (M+1) m/z = 356.
Síntesis del Int-147-13
Una mezcla del Int-147-12 (1,0 equiv.), NH2OH.HCI (5,0 equiv.) y Na2CO3 (5,0 equiv.) en isopropanol anhidro se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el producto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 389. Una mezcla de amidoxima (1,0 equiv.), anhídrido acético (1,2 equiv.) y DIPEA (1,2 equiv.) en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, después la mezcla se calentó a 100 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc, el sólido de color pardo pálido se obtuvo con un rendimiento del 64-66 % (dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 413. A una solución del cetal Int-147-13 (1,0 equiv.) en THF (1 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (4X), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar la cetona Int-147-14 de color pardo pálido con un rendimiento cuantitativo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 369.
Síntesis del Compuesto 147
Una mezcla de la cetona Int-147-14 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) y AcOH (1,5 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH, 95:5) para dar el Compuesto 147 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 90-92 %. CLEM: (M+1) m/z = 454.
EJEMPLO 148
Síntesis de 3
Una mezcla del Int-148-1 (500 mg, 2,53 mmol), clorhidrato de (R)-tetrahidro-2H-piran-3-amina 2 (384 mg, 2,79 mmol) y DIPEA (0,485 ml, 2,78 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (803 mg, 3,79 mmol) y AcOH (0,22 ml, 3,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de Na2CO3 y EtOAc. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:/PrOH = 80:20) para proporcionar el Int-148-13 en forma de un aceite de color pardo ámbar (705 mg, rendimiento del 98 %). CL-EM: (M+1) m/z = 285.
Síntesis del Int-148-14
Al Int-148-13 (703 mg, 2,47 mmol) en CH2O 2 (5 ml), se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3,78 ml, 49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después el disolvente y el exceso de ácido trifluoroacético se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Int-148-14 en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,01 g, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Síntesis del Compuesto 148
A una solución del Int-148-15 (24,4 mg, 0,08 mmol) en EtOH (0,4 ml) y 2-propanol (0,2 ml), se le añadieron el Int-148-14 bis trifluoroacetato de (R)-W-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina (33 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (55 |jl,0,32 mmol) La mezcla de reacción se calentó con microondas a 140 °C durante 140 min, después se enfrió a TA y se purificó por TLC preparativa (CH2Ch:MeOH = 96:4) (2,6 g, rendimiento del 8 8 %) para proporcionar el Compuesto 148 en forma de un sólido de color amarillo (10 , 0 mg, rendimiento del 27 %) CLe M: (M+1 ) m/z = 454.
EJEMPLOS 149-152
Los Compuestos 149-152 se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto 147 partiendo de la cetona Int-147-14 y la amina correspondiente. Se obtuvo el Compuesto 149 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 88-90 %. CLEM: (M+1) m/z = 440. Se obtuvo el Compuesto 150 en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 89-90%. CLEM: (M+1) m/z = 440. Se obtuvo el Compuesto 151 en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 82-83%. CLEM: (M+1) m/z = 454. Se obtuvo el Compuesto 152 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 71-75 %. CLEM: (M+1) m/z = 454.
EJEMPLOS 153-155
Reactivos y condiciones: i) Int-153-15 (1,0equiv.), Int-153-8 (2,0 equiv.), NH4OAc (5,0 equiv.), 90 °C, 8 h, 95-97% ; ii) POCla , 110 °C, 1,5 h, cuantitativo; Mi) Int-153-17 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,1 equiv.), DIPEA (1,1 equiv.), iPrOH, 120 °C, durante una noche, 96-98%; iv) Int-153-18 (1,0 equiv.), BEt3 (2,0 equiv.), CS2 CO3 (2,0 equiv.), Pd(dppf)CI2.CH2Cl2 (0,05 equiv.), THF, 70 °C, 1,5 h, 96-98%; v) Int-153-19 (1 , 0 equiv.), NH2OH.HCI (5,0 equiv.), Na2CO3 (5,0 equiv.), iPrOH, 90 °C, durante toda la noche; vi) (AcO)2O (1 , 2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, ta a 90 °C, 8 h, 28-30 % dos etapas; vii) H2SO4 ac. al 10 %, THF, 45 °C, 2 h, 52-54%; viii) 4-aminotetrahidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.), AcOH (1,5 equiv.), 1,2-dicloroetano, ta, durante una noche, 78-80 %.
Síntesis del Int-153-16
Una mezcla del aldehido Int-153-15 (1,0 equiv.), 2-cianoacetato de etilo Int-153-8 (2,0 equiv.) y NH4OAC (5,0 equiv.) en dioxano se agitó a 90 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido se lavó secuencialmente con agua y EtOAc/hexanos (1:9) (2X). El Int-153-16, sólido de color amarillo, se usó sin purificación adicional (rendimiento del 95-97 %). CLEM: (M+1) m/z = 266, 268.
Síntesis del Int-153-17
Una suspensión del Int-153-16 (1,0 equiv.) en POCl3 se agitó a 110 °C durante 1,5 h. El exceso de POCl3 se retiró a presión reducida. El producto en bruto se inactivó con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El producto en bruto se recogió por filtración y se lavó con agua (3X) para dar el Int-153-17 en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo. CLEM: (M+1) m/z = 284, 286.
Síntesis del Int-153-18
Una mezcla de 17 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,1 equiv.) y DIPEA (1,1 equiv.) en iPrOH se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc. El producto Int-153-18 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido en un 96-98 %. CLEM: (M+1) m/z =392, 394.
Síntesis del Int-153-19
A una suspensión del Int-153-18 (1,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,05 equiv.) en THF, se le añadió una solución 1 M de BEt3 en THF (2,0 equiv.) y la reacción se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-153-19 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 96-98 %). CLEM: (M+1) m/z = 342.
Síntesis del Int-153-20
Una mezcla del Int-153-19 (1,0 equiv.), NH2OH.HCI (5,0 equiv.) y Na2CO3 (5,0 equiv.) en isopropanol anhidro se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La fase orgánica se
concentró a presión reducida y el producto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 375. Una mezcla de la amidoxima (1,0equiv.), anhídrido acético (1,2equiv.) y DIPEA (1,2equiv.) en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, después la mezcla se calentó a 90 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc, un sólido de color amarillo Int-153-20 se obtuvo con un rendimiento del 28-30 %. CLEM: (M+1) m/z = 399.
Síntesis del Int-153-21
A una solución del cetal Int-153-20 (1,0 equiv.) en THF, se le añadió H2SO4 ac. al 10 % y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (4X), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos:EtOAc para dar la cetona Int-153-21 de color amarillo con un rendimiento del 52-54 %. CLEM: (M+1) m/z = 355.
Síntesis del Compuesto 153
Una mezcla de la cetona Int-153-21 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) y AcOH (1,5 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH, 95:5) para dar el Compuesto 153 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 78-80 %. CLEM: (M+1) m/z = 440.
Síntesis del Compuesto 154 y del Compuesto 155
Los Compuestos 154-155 se prepararon de la misma manera a partir de la cetona Int-153-21. El Compuesto 155 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 85-86 %. CLEM: (M+1) m/z = 426. El Compuesto 154 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 89-90 %. CLEM: (M+1) m/z = 426.
EJEMPLOS 156-158
A una suspensión del ácido 2-amino-3,4-difluorobenzoico 27 (1,0 equiv.) en CH2Cl2, se le añadió W-bromosuccinimida (1,01 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 48h. El producto se recogió por filtración para dar el ácido Int-156-28 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 92-95 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 251,253.
Síntesis del Int-156-29
Una mezcla del Int-156-28 (1,0 equiv.), clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), EDCI (1,5 equiv.) y HOBt (1,5 equiv.) en DMF se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se recogió por filtración en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 294, 296. A una solución de la amida Weinreb (1,0 equiv.) y TEA (1,2 equiv.) en CH2Cl2 a 0 °C, se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,2 equiv.). La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se diluyó con agua. El sólido se recogió por filtración y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 388, 390.
Síntesis del Int-156-30
Una solución 1 M de Et3B (3,0 equiv.) en THF se añadió a una suspensión del Int-156-29 (1,0 equiv.), Cs2CO3 (3,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.) en THF y la reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Después de enfriar a TA, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc) para proporcionar el producto apropiado con un rendimiento del 9-11 %. CLEM: (M+1) m/z = 341. A una solución del producto anterior (1,0 equiv.) en THF a 0 °C, se le añadió MeMgBr (1,4 M) en THF:Tolueno (4,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se vertió en hielo, se acidificó a pH 2 con HCl 2 M y el producto se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar la cetona correspondiente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M-1) m/z = 294. A una solución de cetona (1,0 equiv.) en MeOH, se le añadió una solución ac. 2 M de NaOH (2,0 equiv.), y la reacción se calentó a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con HCl 1 M. El producto se extrajo con EtOAc (3X) y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos:EtOAc para dar el Int-156-30 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 50-54 %, dos etapas). CLEM: (M+1 ) m/z = 2 0 0.
Síntesis del Int-156-31
Una mezcla de la cetona Int-156-30 (1,0 equiv.), ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético 2 (1,0 equiv.) y POCl3 (2,5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. El exceso POCl3 se retiró a presión reducida. Se añadió hielo/agua al residuo y el sólido se recogió por filtración. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 324, 326.
Síntesis del Int-156-32
Una suspensión del Int-156-31 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.) y DIPEA (1,2 equiv.) en ¡PrOH se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos:EtOAc) para dar el cetal Int-156-32 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 47-49 %, dos etapas). CLEM: (M+1 ) m/z = 431.
Síntesis del Int-156-33
Una suspensión del cetal Int-156-32 (1,0 equiv.) en H2SO4 ac. al 10 % se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 y el producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la cetona Int-156-33 en forma de un sólido de color amarillento que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 387.
Síntesis del Compuesto 156. Compuesto 157 y Compuesto 158
Una mezcla de la cetona Int-156-33 (1,0 equiv.), la amina apropiada (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar los compuestos del título. El Compuesto 156 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 96-97 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 472. El Compuesto 157 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 79-81 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 472. El Compuesto 158 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 94-96 % (última etapa). CLEM: (M+1) m/z = 458.
EJEMPLOS 159-160
Síntesis del Int-159-2
A una solución del Int-159-1 (1,23 g, 5 mmol) en THF (25 ml), se le añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en Hexano, 6 ml, 15 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió acetaldehído (1,1 ml, 20 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. La reacción se interrumpió con una solución ac. sat. de NH4Cl y el producto se extrajo con EtOAc (3X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el Int-159-2 en forma de un líquido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 290.
Síntesis del Int-159-3
A una solución del Int-159-2 en CH2O 2 (30 ml), se le añadió DMP (3,18 g, 7,5 mmol) y NaHCO3 (0,84 g, 10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 hora. Se añadieron hexanos (30 ml) a la mezcla y la suspensión combinada se filtró a través de una columna de gel de sílice corta. La columna se lavó con hexanos/EtOAc (4:1, 50 ml x 3). La solución orgánica combinada se concentró para proporcionar el Int-159-3 en forma de un sólido de color amarillo (1,34 g, rendimiento del 93 % en 2 etapas), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+23) m/z = 312.
Síntesis del Int-159-7
A una solución del Int-159-3 (288 mg, 1 mmol) en THF (4 ml), se le añadió Pd(OAc)2 (6,7 mg, 0,03 mmol), XPhos (28,6 mg, 0,06 mmol), Et3B (1,0 M en THF, 3 ml, 3 mmol) y Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto en bruto se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos:EtOAc) para proporcionar el Int-159-7 en forma de un líquido de color amarillo (176 mg, rendimiento del 51 %). CLEM: (M+23) m/z = 304.
Síntesis del Int-159-8
Una mezcla del Int-159-7 (150 mg, 0,53 mmol) y TFA (1 ml) en CH2Cl2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 hora. La reacción se interrumpió con una solución ac. sat. de Na2CO3 y el producto se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el Int-159-8 en forma de un líquido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 182.
Síntesis del Int-159-9
Una mezcla del Int-159-8, ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético (110 mg, 0,77 mmol) y POCh (1,5 ml) se agitó a 110 °C durante una noche. El exceso de POCh se retiró al vacío. Al residuo se le añadió una solución ac. sat. de NaHCO3, y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el Int-159-9 en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, rendimiento del 39 % en 2 etapas). CLEM: (M+1) m/z = 306.
Síntesis del Int-159-10
A una suspensión del Int-159-9 (50 mg, 0,16 mmol) en EtOH (1,6 ml), se le añadieron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (41 pl, 0,32 mmol) y DIPEA (56 pl, 0,32 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-159-10 en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, rendimiento del 91 %). CLEM: (M+1) m/z = 413.
Síntesis del Int-159-11
A una solución del Int-159-10 (1,0 equiv.) en la acetona, se le añadió una solución ac. 2 M de HCl y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución ac. de Na2CO3 y salmuera para dar el Int-159-11 en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 91-93 %, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: (M+1) m/z = 369.
Síntesis del Compuesto 159
Una mezcla de la cetona Int-159-11 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) y AcOH (1,5 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el Compuesto 159 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 91-93 %. CLEM: (M+1) m/z = 454.
Síntesis del Compuesto 160
El Compuesto 160 se obtuvo de la misma manera que el Compuesto 159, usando el intermedio cetona Int-159-11 y la amina correspondiente, en forma de un aceite de color amarillo pálido; rendimiento del 81 %. CLEM: (M+1) m/z = 454.
EJEMPLOS 161-165
Síntesis del Int-161-2
A una suspensión de la anilina Int-161-1 (1,0 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml), se le añadió NBS (1,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el Int-161-2 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 57-59 %). CLEM: (M+1) m/z = 223, 225.
Síntesis del Int-161-3
A una solución del Int-161-2 (1,0 equiv.) en THF a -78 °C, se le añadió gota a gota una solución 2,0 M de nBuLi (2,2 equiv.) en hexanos. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió DMF (1,4 equiv.) a la misma temperatura. La temperatura se incrementó a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH4CI ac. sat. y el producto se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se lavó con salmuera (3X), se secó sobre sulfato sódico
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-161-3 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 53-55 %). CLEM: (M+1) m/z = 174.
Síntesis del Int-161-5
La mezcla del Int-161-3 (1,0 equiv.) y 4 (1,2 equiv.) en POCh se agitó 110 °C durante 1,5 h. El exceso de POCl3 se concentró a presión reducida. El producto en bruto se inactivó con hielo y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (2X). El sólido se purificó con un camino corto de gel de sílice usando hexanos/EtOAc para dar el compuesto Int-161-5 con un rendimiento del 17-19 % en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+1) m/z = 397, 399.
Síntesis del Int-161-6
A una solución de Int-161-5 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) en /PrOH se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el Int-161-6 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 82-84 %). CLEM: (M+1) m/z = 405.
Síntesis del Int-161-7
A una solución del Int-161-6 (1,0 equiv.) en THF, se le añadió H2SO4 ac. al 10 % a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de Hexanos/EtOAc) para dar el Int-161-7 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 63-65 %). CLEM: (M+1) m/z = 361.
Síntesis del Compuesto 161
Una mezcla del Int-161-7 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) y AcOH (2,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa usando CH2Cl2/MeOH. Se obtuvo el Compuesto 161 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 71-73 %. CLEM: (M+1) m/z = 446.
Síntesis del Compuesto 162, Compuesto 163, Compuesto 164, Compuesto 165
Los compuestos del título se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto 160 partiendo de la cetona Int-161-14 y la amina correspondiente. Se obtuvo el Compuesto 162 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 65-67 %. CLEM: (M+1) m/z = 446. Se obtuvo el Compuesto 163 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 6 6 - 6 8 %. CLEM: (M+1) m/z = 446. Se obtuvo el Compuesto 164 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 59-61 %. CLEM: (M+1) m/z = 432. Se obtuvo el Compuesto 165 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 72-74 %. CLEM: (M+1) m/z = 432.
EJEMPLO 166
Se preparó el Compuesto 166 usando la cetona Int-33-14k descrita anteriormente para la síntesis de los Compuestos 33-35. Una mezcla de la cetona Int-33-14k (15 mg, 0,040 mmol), oxetan-3-ilmetanamina (5,3 mg, 0,060 mmol) y AcOH (5|jl, 0,081 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir NaBH(OAc)3 (17,2 mg, 0,081 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (CH2Ch:MeOH, 95:5) para dar el Compuesto 166 en forma de un sólido de color amarillo (2,3 mg, rendimiento del 12,9 %). CLEM: (M+1) m/z = 442.
EJEMPLOS 167-169
Se obtuvieron los Compuestos 167-169 como se divulgan anteriormente para los Compuestos 40-59 y los Compuestos 134-137 usando las aminas apropiadas con la estereoquímica apropiada y el Int-36-14h descrito anteriormente para la preparación de los Compuestos 36-39.
EJEMPLOS 170-171
Síntesis del Int-170-1a
Se obtuvo el Intermedio Int-170-1a partiendo del Int-91-22 divulgado anteriormente para la síntesis de Compuesto 91 y como se divulgó para el Int-33-14j descrito anteriormente para la síntesis de los Compuestos 33-35.
Síntesis de 1b
Se obtuvo el Intermedio Int-170-1b como se divulga para el Int-33-14k descrito anteriormente para la síntesis de los Compuestos 33-35.
Síntesis del Compuesto 170 y del Compuesto 171
Se obtuvieron el Compuesto 170 y el Compuesto 171 a partir del Int-170-1b y la amina oportuna, como se divulga anteriormente para la síntesis de los Compuestos 33-35.
EJEMPLO 172
Reactivos y condiciones (Int-172-4 y Int-172-13 como ejemplos): i) Int-172-1 (1,0 equiv.), amina (Int-172-2, 1,2 equiv.), NaBH(OAc)a (1,5 equiv.), AcOH (1,5 equiv.), 1,2-dicloroetano, t.a., 18 h, 87-97 %; ii) Int-172-3 (1,0 equiv.), TFA (20 equiv.), CH2O 2, t.a., 40 min; iii) Int-172-1 (1,0 equiv.), Int-172-11 (2,0 equiv.), DIPEA (3,0 equiv.), CH3CN, 95 °C, 48 h, 68-95 %.
Síntesis de 2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo Int-172-3
A una solución de la amina Int-172-1 (40 mg, 0,187 mmol) y la cetona Int-172-2 (20,8 pl, 0,22 mmol) en DCE (300 pl), se le añadieron NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmol) y AcOH (15,5 pl, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc (4X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto Int-172-3 en forma de un sólido de color gris pálido (54 mg, rendimiento del 97 %). CLEM: (M+1) m/z = 299.
Síntesis de (2R,4R)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Int-172-4
Una mezcla del Int-172-3 (54 mg, 0,18 mmol) y TFA (277 pl, 3,61 mmol) en CH2O 2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se añadieron lentamente gotas de NaOH ac. concentrado. El H2O se retiró mediante la adición de MgSO4 anhidro y el sólido se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc (3X). El filtrado se concentró y el producto se usó sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). Se obtuvo el Int-172-4 en forma de un aceite de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 199.
Síntesis de (2R,4S)-2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Int-172-6
A una solución de la amina Int-172-5 (40 mg, 0,187 mmol) y la cetona Int-172-2 (20,8 jl, 0,22 mmol) en DCE (300 |jl), se le añadieron NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmol) y AcOH (15,5 jl, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc (4X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto Int-172-6 en forma de un sólido de color gris pálido (53 mg, rendimiento del 97 %). CLEM: (M+1) m/z = 299.
Síntesis de (2R4S)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Int-172-7
Una mezcla del Int-172-6 (53 mg, 0,18 mmol) y TFA (277 jl, 3,61 mmol) en CH2O 2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se añadieron lentamente gotas de NaOH ac. concentrado. El H2O se retiró mediante la adición de MgSO4 anhidro y el sólido se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc (3X). El filtrado se concentró y el producto se usó sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). Se obtuvo el Int-172-7 en forma de un aceite de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 199.
Síntesis de (2S,4S)-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Int-172-10
Se sintetizó el Compuesto (2S,4S)-2-metil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Int-172-10 de un modo similar, con un rendimiento del 94 % (en dos etapas) y se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido. CLEM: (M+1) m/z = 199.
Síntesis de (2R4ffl-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-13
Una mezcla del Int-172-1 (1,0 g, 4,6 mmol), Se calentaron el Int-172-11 (3,3 g, 14 mmol) y DIPEA (2,44 ml, 14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) 95 °C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando CH2Ch/MeOH en fase móvil para dar 1,0 g de sólido de color gris pálido (rendimiento del 76 %). CLEM: (M+1) m/z = 285.
Una mezcla del Int-172-12 (1 g, 3,51 mmol) y TFA (5,38 ml, 70,3 mmol) en CH2O 2 se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se añadieron lentamente gotas de NaOH ac. concentrado. El H2O se retiró mediante la adición de MgSO4 anhidro y el sólido se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc (3X). El filtrado se concentró y el producto se usó sin purificación adicional (640 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Síntesis de (2R4ffl-2-metil-A/-((ft)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-16
Una mezcla del Int-172-1 (1,0 g, 4,6 mmol), Int-172-14 (3,3 g, 14 mmol) y DIPEA (2,44 ml, 14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó 95 °C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando CH2Ch/MeOH como fase móvil. Se obtuvieron 1,26 g de un sólido de color gris pálido (rendimiento del 95 %). CLEM: (M+1) m/z = 285.
Una mezcla del Int-172-15 (1260 mg, 4,43 mmol) y TFA (6,78 ml, 88 , 6 mmol) en CH2O 2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se volvió a disolver en EtOAc y se añadieron lentamente gotas de NaOH ac. concentrado. El H2O se retiró mediante la adición de MgSO4 anhidro y el sólido se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc (3X). El filtrado se concentró y el producto se usó sin purificación adicional (810 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Síntesis de (2R4S)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-18
Se sintetizó el Compuesto (2R,4S)-2-metil-W-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-18 de un modo similar. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 46 % (dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Síntesis de (2S,4S)-2-metil-N-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-20
Se sintetizó el Compuesto (2S,4S)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Int-172-20 de un modo similar. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 33 % (dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 185.
Reactivos y condiciones (Int-172-26 como ejemplo): i) Int-172-21 (1,0 equiv.), NIS (1,05 equiv.), AcOH, t.a., 67-74 %; ii) Int-172-22 (1,0 equiv.), Int-172-23 (6,0 equiv.), K2CO3 (1,2 equiv.), DPPP (0,05 equiv.), Pd(OAc)2 (0,01 equiv.), tolueno/H2O (1:9) 90 °C, 24-40 h, 10-37%; iii) Int-172-24 (1,0 equiv.), Int-172-25 (1,2 equiv.), POCh, 80 °C, 1 h, 17-95%; iv) Int-172-42 (1,0 equiv.), NBS (1,05 equiv.), CH2Cl2, t.a., 18 h, 56%; v) Int-172-38 (1,0 equiv.), benzofenona imina (1,2 equiv.), Pd2(dba)3 (0,025 equiv.), XantPhos (0,1 equiv.), NaOtBu (1,2 equiv.), 1,4-dioxano, 100 °C, 18 h; seguido de HCI (1 M ac.), THF, t.a., 1 h, 30 %.
Síntesis de 5-(2.8-d¡cloro-4.6-d¡met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1,2.4-oxad¡azol Int-172-26
Síntesis de 2-cloro-6-yodo-4-metilan¡l¡na Int-172-22.
A una mezcla del Int-172-21 (5,0 g, 35,3 mmol) en ácido acético (50 ml), se le añadió en ujna sola porción NIS (8,34 g, 37,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con salmuera (3 x) y una solución ac. sat. de NaHCO3 (2X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color rojo pálido con un rendimiento del 74 % (7 g). CLEM: (M+1) m/z = 267.
Síntesis de 1-(2-amino-3-cloro-5-met¡lfenil)etanona Int-172-24
Una mezcla del Int-172-22 (7 g, 26,17 mmol), 23 (14,09 ml, 157 mmol), K2CO3 (4,34 g, 31,4 mmol), DPPP (521 mg, 1,3 mmol) y Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) en 60 ml de H2O/tolueno (9:1) se calentó a 90 °C durante 24 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (15 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) y se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,3 g) con un rendimiento del 27 %. CLEM: (M+1) m/z = 184.
Síntesis de 5-(2.8-d¡cloro-4.6-d¡met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1,2.4-oxad¡azol Int-172-26
Una mezcla del Int-172-24 (1,3 g, 7,08 mmol) y 25 (1,2 g, 8,5 mmol) en POCl3 (5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se inactivó con hielo/H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el producto se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) y el producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 19 % (430 mg). CLEM: (M+1 ) m/z = 308.
Síntesis de 5-(2.6-d¡ch¡oro-8-fluoro-4-met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol 29
Síntesis de 1-(2-amino-5-cloro-3-fluorofen¡l)etan-1-ona Int-172-28.
Una mezcla del Int-172-27 (5 g, 18,4 mmol), 23 (9,9 ml, 110,5 mmol), K2CO3 (3,05 g, 22,1 mmol), DPPP (366 mg, 0,92 mmol) y Pd(OAc)2 (41 mg, 0,18 mmol) en 60 ml FLO/tolueno (9:1) se calentó a 90 °C durante 24 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (14 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) y se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido (1,3 g) con un rendimiento del 37 %. CLEM: (M+1) m/z = 188.
Síntesis de 5-(2.6-d¡cloro-8-fluoro-4-met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-29
Una mezcla del Int-172-28 (1,25 g, 6 , 66 mmol) y 25 (1,04 g, 7,33 mmol) en POCl3 (5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se inactivó con hielo/H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el producto se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) y el producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 17 % (350 mg). CLEM: (M+1) m/z = 312.
Síntesis de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-met¡l-6-(tr¡fluorometox¡)qu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-33
Síntesis de 2-fluoro-6-yodo-4-(trifluorometox¡)an¡l¡na Int-172-31
Una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno Int-172-38 (12,8 g, 49,4 mmol), benzofenona imina (10 ml, 59,3 mmol), Pd2(dba)3 (1,1 g, 1,23 mmol), XantPhos (2 , 8 g, 4,9 mmol) y NaOtBu (5,7 g, 59,3 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. Después, el residuo se repartió entre EtOAc y H2O y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 5 % en hexanos). El producto se disolvió en THF (100 ml) y se añadió HCl acuoso 1 M (50 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos). El producto 30 se obtuvo en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 30 % (5,4 mg). CLe M: (M+1 ) m/z = 196.
A una mezcla del Int-172-30 (310 mg, 1,58 mmol) en ácido acético (5 ml), se le añadió en una sola porción NIS (373 mg, 1,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3X) y Na2CO3 ac. sat. (2 X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 67 % (340 mg).
Síntesis de 1-(2-am¡no-3-fluoro-5-(trifluorometox¡)fen¡l)etanona Int-172-32
Una mezcla del Int-172-31 (340 mg, 1,06 mmol), Int-172-23 (0,5 ml, 5,30 mmol), K2CO3 (176 mg, 1,27 mmol), DPPP (22 mg, 0,053 mmol) y Pd(OAc)2 (2,4 mg, 0,0106 mmol) en 1 ,4 -dioxano/H2O (2 ml, 9:1 v/v) se calentó a 90 °C durante una noche.
Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (1 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (128 mg) con un rendimiento del 51 %. CLEM: (M+1) m/z = 238.
Síntesis de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-met¡l-6-(tr¡fluorometox¡)qu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1,2.4-oxad¡azol Int-172-33
Una mezcla del Int-172-32 (128 mg. 0.54 mmol) y Int-172-25 (92 mg. 0.65 mmol) en POCh (2 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. el exceso de POCh se retiró al vacío. Al residuo. se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina Int -172-33 en bruto precipitada. se filtró. se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El residuo. en forma de un sólido de color pardo oscuro se usó sin purificación adicional (185 mg. rendimiento del 95 %). CLEM: (M+1) m/z = 362.
Síntesis de 2-cloro-4.6-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo Int-172-37
Síntesis de 2-am¡no-3-yodo-5-metilbenzon¡tr¡lo Int-172-35.
A una mezcla del Int-172-34 (5.0 g. 37.8 mmol) en ácido acético (50 ml). se le añadió en una sola porción NIS (8.9 g.
39.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con salmuera (3X) y solución sat. de NaHCO3 (2X). La fase orgánica se secó sobre Na2CO3 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) como fase móvil. Se obtuvo 35 en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 71 % (6.9 g). CLEM: (M+1) m/z = 258.
Síntesis de 3-acetil-2-am¡no-5-met¡lbenzon¡tr¡lo Int-172-36.
Una mezcla del Int-172-35 (2 g. 7.75 mmol). Int-172-23 (4.17 ml. 46.5 mmol). K2CO3 (1.28 g. 9.3 mmol). DPPP (154 mg. 0.39 mmol) y Pd(OAc)2 (17 mg. 0.08 mmol) en 40 ml LLO/tolueno (9:1) se calentó a 90 °C durante 24 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente. se añadió HCl concentrado ( 8 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) y se obtuvieron en forma de un sólido de color amarillo pálido (203 mg) con un rendimiento del 15 %. CLEM: (M+1) m/z = 175.
Síntesis de 2-cloro-4.6-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo Int-172-37
Una mezcla del Int-172-36 (408 mg. 2.3 mmol) y Int-172-25 (400 mg. 2.8 mmol) en POCl3 (4 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se inactivó con hielo/H2O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el producto se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) y el producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 28 % (190 mg). CLe M: (M+1 ) m/z = 299.
Síntesis de 5-(2-cloro-6.8-d¡fluoro-4-met¡lqu¡nolin-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-41
Síntesis de 1-(2-amino-3.5-d¡fluorofen¡l)etanona Int-172-40
Una mezcla del Int-172-39 (3.02 g. 11.84 mmol). 23 (5.3 ml. 59.20 mmol). K2CO3 (2.0 g. 14.20 mmol). DPPP (0.24 g.
0.59 mmol) y Pd(OAc)2 (27 mg. 0.12 mmol) en 1.4 -dioxano/H2O (25 ml. 9:1. v/v) se calentó a 90 °C durante 2 días. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente. se añadió HCl concentrado ( 6 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 28 % (0.56 g). CLEM: (M+1) m/z = 172.
Síntesis de 5-(2-cloro-6.8-d¡fluoro-4-met¡lqu¡nolin-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-41
Una mezcla del Int-172-40 (0.56 g. 3.28 mmol) y del Int-172-25 (0.56 g. 3.94 mmol) en POCl3 (10 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. el exceso de POCl3 se retiró al vacío. Al residuo. se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina Int -172-41 en bruto precipitada. se filtró. se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 25 % (0.25 g). CLEM: (M+1) m/z = 296.
Síntesis de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nolin-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-45
Síntesis de 2-bromo-6-fluoro-4-(trifluoromet¡l)an¡l¡na Int-172-43
A una solución del Int-172-42 (8,5 g, 47,45 mmol) en CH2CI2 (100 ml), se le añadió en una sola porción NBS (8,9 g, 49,83 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentración al vacío, la mezcla se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 56 % (6 , 8 g).
Síntesis de 1-(2-am¡no-3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)etanona Int-172-44
Una mezcla del Int-172-43 (6 , 8 g, 26,35 mmol), Int-172-23 (12 ml, 131,75 mmol), K2CO3 (4,4 g, 31,62 mmol), DPPP (0,55 g, 1,32 mmol) y Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano/^O (60 ml, 9:1, v/v) se calentó a 95 °C durante 40 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (14 ml) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 10 % (0,58 g). CLEM: (M+1) m/z = 222.
Síntesis de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol Int-172-45
Una mezcla del Int-172-44 (0,58 g, 2,64 mmol) y del Int-172-25 (0,45 g, 3,17 mmol) en POCl3 (5 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró al vacío. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina Int -172-45 en bruto precipitada, se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 26 % (0,24 g). CLEM: (M+1) m/z = 346, 348.
Reactivos y condiciones: i) Int-172-46 (1,0 equiv.), amina (1,5 equiv.), KF (2,5 equiv.), DMF, 125 °C, 18 h, 10-21 %.
Síntesis de (2R4S)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 172)
Una mezcla del Int-172-46 (10 mg, 0,033 mmol), 7 (9,7 mg, 0,049 mmol) y KF (4,7 mg, 0,08 mmol) en DMF (150 pl) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 172 en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 21 % (3,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 4 6 8.
Se obtuvo (2S,4S)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Compuesto 173 en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 10 % (4,1 mg).). CLEM: (M+1) m/z = 468.
EJEMPLOS 174-176
Reactivos y condiciones: i) Int-174-26 (1,0 equiv.), amina (1,5 equiv.), KF (2,5 equiv.), DMSO, 125 °C, 14h, 17-20 %. Síntesis de (2R4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 1741
Una mezcla del Int-174-26 (20 mg, 0,062 mmol), Int-174-4 (19 mg, 0,097 mmol) y KF (9,4 mg, 0,163 mmol) en DMSO (200 |jl) se calentó a 125 °C durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Cl2/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 174 en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 17 % (5,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 470.
Se obtuvo (2R,4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 175) en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 20 % (5,8 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Se obtuvo (2R,4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina Compuesto 176 en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 20 % (5,8 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456.
EJEMPLOS 177-179
Reactivos y condiciones: i) Int-177-29 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), KF (2,5 equiv.), DMSO, 125 °C, 14h, 14-33 %. Síntesis de (2R4ft)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na (Compuesto 1771
Una mezcla del Int-177-29 (20 mg, 0,064 mmol), Int-177-4 (25 mg, 0,127 mmol) y KF (9,3 mg, 0,159 mmol) en DMSO (200 j l) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 177 en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 14 % (4,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 474.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 178) en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 33 % (9,7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 460.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)
tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 179) en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 30 % (8,7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 460.
EJEMPLO 180
Reactivos y condiciones: i) Int-180-33 (1,0 equiv.), Int-180-13 (1,5 equiv.), KF (2,0 equiv.), DIPEA (3,0 equiv.), DMSO, 140 °C, 18 h, 10 %.
Síntesis de (2R4ft)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina (Compuesto 180)
Una mezcla del Int-180-33 (15 mg, 0,041 mmol), Int-180-13 (11 mg, 0,062 mmol), KF (4,7 mg, 0,082 mmol) y DIPEA (21 |jl, 0,123 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 140 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2O 2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (96:4), después EtOAc:/PrOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 180 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 10 % (2,0 mg). CLEM: (M+1) m/z = 510.
EJEMPLOS 181-183
Reactivos y condiciones: i) Int-181-37 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), KF (2,5 equiv.), DMSO, 125 °C, 14h, 14-17 %. Síntesis de 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R4ft)-2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 181}
Una mezcla del Int-181-37 (20 mg, 0,066 mmol), Int-181-4 (18,4 mg, 0,1 mmol) y KF (9,6 mg, 0,165 mmol) en DMSO (200 j l) se calentó a 125 °C durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 181 en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 14 % (4,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 461.
Se obtuvo 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4-(((S)-tetrahidrofurano-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolin-8-carbonitrilo (Compuesto 182) en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 17 % (5,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 447.
Se obtuvo 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolin-8-carbonitrilo (Compuesto 183) en forma de un aceite de color pardo pálido con un rendimiento del 15 % (4,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 447.
EJEMPLOS 184-186
Reactivos y condiciones: i) Int-184-41 (1,0equiv.), amina (1,5equiv.), KF (2,0 equiv.), DIPEA (3,0 equiv.), DMSO, 125 °C, 18 h, 6-22%.
Síntesis de (2R4ffl-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((ft)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 1841
Una mezcla del Int-184-41 (25 mg, 0,084 mmol), Int-184-16 (23 mg, 0,126 mmol), KF (10 mg, 0,168 mmol) y DIPEA (44 |jl, 0,252 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2O 2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3), después CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 184 en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 6 % (2,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 444.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-W-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 185) en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 12 % (4,5 mg). CLEM: (M+1) m/z = 444.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 186) en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 22 % (7,5 mg). CLEM: (M+1) m/z = 458.
EJEMPLOS 187-189
Reactivos y condiciones: i) Int-187-45 (1,0 equiv.), amina (1,5 equiv.), KF (2,0 equiv.), DIPEA (3,0 equiv.), DMSO, 125 °C, 18 h, 14-33%.
Síntesis de (2R4ft)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-(trifluorometil)quinolin-2-il)-2-metil-N-((ft)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina (Compuesto 187)
Una mezcla del Int-187-45 (25 mg, 0,072 mmol), Int-187-16 (20 mg, 0,108 mmol), KF (8,4 mg, 0,144 mmol) y DIPEA (38 jl, 0,216 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2O 2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (98:2), después CH2Ch/MeOH (97:3). Se obtuvo Compuesto 187 en forma de un sólido de color naranja pálido con un rendimiento del 14 % (4,8 mg). CLEM: (M+1) m/z = 494.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-6-(tr¡fluorometil)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 188) en forma de un sól¡do de color naranja pálido con un rend¡m¡ento del 31 % (11,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 494.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-6-(tr¡fluorometil)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 189) en forma de un sól¡do de color naranja pálido con un rend¡m¡ento del 33 % (12,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 508.
EJEMPLOS 190-192
React¡vos y cond¡c¡ones: ¡) Int-190-47 (1,0 equ¡v.), am¡na (2,0 equ¡v.), KF (2,5 equ¡v.), DMSO, 125 °C, 14h, 23-24 %.
Síntes¡s de (2R4ft)-1-(8-cloro-6-et¡l-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-metil-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 190)
Una mezcla del Int-190-47 (20 mg, 0,062 mmol), Int-190-4 (15 mg, 0,074 mmol) y KF (9 mg, 0,155 mmol) en DMSO (200 |jl) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una soluc¡ón 1 M de NaOH (3X). La fase orgán¡ca se secó sobreNa2SO4, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto se pur¡f¡có por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 190 en forma de un ace¡te de color naranja pálido con un rend¡m¡ento del 23 % (7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 484.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-cloro-6-et¡l-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-il)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-((S)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 191) en forma de un ace¡te de color pardo pálido con un rend¡m¡ento del 23 % (6 , 8 mg). CLEM: (M+1) m/z = 470.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-cloro-6-et¡l-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-il)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 192) en forma de un ace¡te de color naranja pálido con un rend¡m¡ento del 24 % (7,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 470.
EJEMPLOS 193-194
Reactivos y condiciones: ¡) Int-193-48 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), KF (2,5 equiv.), DMSO, 125 °C, 14h, 18-21 %.
Síntesis de (2R4ft)-1-(6-c¡cloprop¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-metil-A/-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na (Compuesto 193)
Una mezcla del Int-193-48 (10 mg, 0,031 mmol), Int-193-4 (7,4 mg, 0,037 mmol) y KF (4,5 mg, 0,078 mmol) en DMSO (200 j l) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 193 en forma de un aceite de color naranja pálido con un rendimiento del 21 % (3,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 480.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6-c¡cloprop¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 194) en forma de un ace¡te de color amar¡llo pálido con un rend¡m¡ento del 18 % (3,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 466.
EJEMPLOS 195-197
React¡vos y cond¡c¡ones: ¡) Int-195-46 (1,0 equ¡v.), am¡na (1,5 equ¡v.), KF (2,5 equ¡v.), DMF, 125 °C, 18 h, 10-22 %.
Síntes¡s_______de______ (2R4ffl-1-(6-et¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-((S)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 195)
Una mezcla del Int-195-46 (15 mg, 0,049 mmol), Int-195-13 (15,6 mg, 0,074 mmol) y KF (7 mg, 0,123 mmol) en DMSO (200 |jl) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una soluc¡ón 1 M de NaOH (3X). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto se pur¡f¡có por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 195 en forma de un ace¡te de color pardo pálido con un rend¡m¡ento del 22 % (4,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 454.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6-et¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 196) en forma de un ace¡te de color pardo pálido con un rend¡m¡ento del 12 % (2,6 mg). CLEM: (M+1) m/z = 454.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(6-et¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 197) en forma de un ace¡te de color amar¡llo pál¡do con un rend¡m¡ento del 10 % (3,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 468.
EJEMPLOS 198-203
React¡vos y cond¡c¡ones:
¡) Int-198-49 (1,0 equ¡v.), am¡na (1,5 equ¡v.), KF (2,0 equ¡v.), DIPEA (3,0 equ¡v.), DMSO, 125 °C, 18 h, 50-56 %; ¡¡) Int-198-50 (1,0equ¡v.), NaB(OCH3)4 (4,0 equ¡v.), Pd2(dba)3 (2,5% equ¡v.), tBuXPhos (5,5% equ¡v.), 1,4-d¡oxano, 125 °C, 2 h, 6-10 %.
Síntes¡s del Int-198-50
Una mezcla de Int-198-49 (100 mg, 0,28 mmol), am¡na Int-195-13 en el ejemplo 195-197 (77 mg, 0,42 mmol), KF (33 mg, 0,56 mmol) y DIPEA (150 jl, 0,84 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se diluyó con CH2CÍ2 y se lavó con salmuera. La fase orgán¡ca se separó,
se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0-50 % en hexanos, después MeOH al 0-10 % en CH2Ch). El producto se obtuvo en forma de un aceite de color verde con un rendimiento del 54 % (77 mg). CLEM: (M+1) m/z = 504. 506.
Reacción con el Int-187-16 en el Ejemplo 187-189; 79 mg, aceite de color verde, rendimiento del 56 %. CLEM: (M+1) m/z = 504, 506.
Reacción con el Int-187-4 en el Ejemplo 193-194; 73 mg, sólido de color verde, rendimiento del 50 %. CLEM: (M+1) m/z = 518, 520.
Preparación de NaB(OMe)4 antes de la síntesis del Int-198-51
Una solución de NaBH4 (0,5 g) en MeOH (25 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío a sequedad y se usó sin purificación adicional.
Síntesis del Int-198-51 (a: Compuesto 198, b: Compuesto 199, c: Compuesto 200) y 52 (a: Compuesto 201, b: Compuesto 202, c: Compuesto 203)
Una mezcla del Int-198-50 (77 mg, 0,15 mmol), NaB(OMe)4 (96 mg, 0,61 mmol), Pd2(dba)3 (3,5 mg, 2,5% mol) y tBuXPhos (3,6 mg, 5,5 mol%) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se agitó a 125 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3). Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-W-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 198) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 6 % (4,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456; el subproducto, (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 201), se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo en 3 % (2,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 426.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 199) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 10% (7,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 200) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 6 % (4,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 470.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 202) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 5 % (3,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 426.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 203) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 0,8 % (0,5 mg). CLEM: (M+1) m/z = 440.
EJEMPLO 204
Reactivos y condiciones:
i) Int-204-49 (1,0 equiv.), Int-172-18 (1,0 equiv.), KF (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), DMSO, 125 °C, 18 h, 38%; ii) Int-204-53 (1,0 equiv.), NaB(OCH3)4 (4,0 equiv.), Pd2(dba)3 (2,5% equiv.), tBuXPhos (5,5% equiv.), 1,4-dioxano, 125 °C, 2 h, 8 %.
Síntesis_____ de_____ (2R4S)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina Int-204-53
Una mezcla del Int-204-49 (45,2 mg, 0,127 mmol), amina Int-172-18 en el ejemplo 172 (23,4 mg, 0,127 mmol), KF (15 mg, 0,254 mmol) y DIPEA (44 pl, 0,254 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) y después CH2Ch/MeOH (MeOH del 0 al 10 % en CH2O 2) como fase móvil. El producto Int-204-53 se obtuvo en forma de un aceite de color verde con un rendimiento del 38 % (24 mg). CLEM: (M+1) m/z = 505.
Síntesis_____ de_____(2R4S)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina (Compuesto 204)
Una mezcla del Int-204-53 (24 mg. 0.047 mmol). NaB(OMe)4 (30 mg. 0.19 mmol). Pd2(dba)3 (1 mg. 2.5% mol) y tBuXPhos (1 mg. 5.5 mol%) en 1.4-dioxano (1 ml) se agitó a 125 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3). Se obtuvo el Compuesto 204 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 8 % (1.7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456.
EJEMPLO 205
Reactivos y condiciones: i) Int-205-49 (1.0 equiv.). Int-172-20 (1.0 equiv.). KF (2.0 equiv.). DIPEA (2.0 equiv.). DMSO.
125 °C. 18 h. 51 %;
ii) Int-205-54 (1.0 equiv.). NaB(OCH3)4 (4.0 equiv.). Pd2(dba)3 (2.5 % equiv.). tBuXPhos (5.5 % equiv.). 1.4-dioxano.
125 °C. 2 h. 4%.
Síntesis_____de_____ (2S.4S)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nolin-2-¡l)-2-met¡l-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina Int-205-54
Una mezcla del Int-205-49 (33.2 mg. 0.093 mmol). amina Int-172-20 en el ejemplo 172 (17.2 mg. 0.093 mmol). KF (11 mg. 0.186 mmol) y DIPEA (32 pl. 0.186 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-50 % en hexanos. y después MeOH al 0-10 % en CH2O 2). El producto Int-205-54 se obtuvo en forma de un aceite de color verde con un rendimiento del 51 % (24 mg). CLEM: (M+1) m/z = 504. 506.
Síntesis_____de_____ (2S.4S)-1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina (Compuesto 2051
Una mezcla del Int-205-54 (24 mg. 0.047 mmol). NaB(OMe)4 (30 mg. 0.19 mmol). Pd2(dba)3 (1 mg. 2.5% mol) y tBuXPhos (1 mg. 5.5 mol%) en 1.4-dioxano (1 ml) se agitó a 125 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3). Se obtuvo el Compuesto 205 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 4 % (0.9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 456.
EJEMPLOS 206-208
Reactivos y condiciones: i) Int-206-50 (1,0equiv.), NaB(OCD3)4 (4,0 equiv.), Pd2(dba)3 (2,5% equiv.), tBuXPhos (5,5 %equiv.), 1,4-dioxano, 125 °C, 18 h, 1-11 %.
Síntesis de (2R4ffl-1-(8-fluoro-6-(metoxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 206)
Una solución de NaBH4 (0,1 g) en CD3OD (5 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío a sequedad y se usó sin purificación. Una mezcla del Int-206-50 (70,5 mg, 0,14 mmol), NaB(OCD3)4 (95 mg, 0,56 mmol), Pd2(dba)3 (3,2 mg, 2,5 mol%) y tBuXPhos (3,2 mg, 5,0 mol%) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se agitó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3). Se obtuvo el Compuesto 206 en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 4 % (2,7 mg). CLe M: (M+1 ) m/z = 459.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-(metoxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 207) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 1 % (0,6 mg). CLEM: (M+1) m/z = 459.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-(metoxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 208) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 11 % ( 6 mg). CLEM: (M+1) m/z = 473.
EJEMPLOS 209-211
Reactivos y condiciones: i) Int-209-50 (1,0 equiv.), ¡PrMgCI (3,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), P(tBu)3 HBF4 (0,12 equiv.), ZnBr2 (0,5 equiv.), THF, 25 °C, 2 h, 8-13 %.
Síntesis de (2R4ffl-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina (Compuesto 209)
A una suspensión del Int-209-50 (70,5 mg, 0,14 mmol), Pd(OAc)2 (3,1 mg, 0,014 mmol), P(tBu)3 HBF4 (4,9 mg, 0,017 mmol), ZnBr2 (70 pl, 1 M en THF) en THF (1,5 ml), se le añadió una solución 2 M de /PrMgCl (0,21 ml, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla después se vertió en hielo-agua, y el producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. al 1 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (97:3) y CH2Ch:MeOH
(96:4). Se obtuvo el Compuesto 209 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 8 % (5,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 468.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 210) en forma de un sólido de color amarillo, rendimiento del 8 % (5,2 mg). CLEM: (M+1) m/z = 468.
Se obtuvo (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 211) en forma de un aceite de color amarillo, rendimiento del 13 % (7,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 482.
EJEMPLOS 212-213
Reactivos y condiciones: i) Int-212-55 (1,0 equiv.), Int-172-16 (1,5 equiv.), KF (2,0 equiv.) DIPEA (3,0 equiv.), DMSO, 125 °C, 18 h, 48 %;
ii) Int-212-56 (1,0 equiv.), Zn(CN)2(1 , 0 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPha)4(0 ,1 equiv.), THF/DMF (1:1, v/v), 80 °C, 18 h, 2 % (para el Compuesto 2 1 2 ) y 58 % (para el Int-212-57);
iii) Int-21-57 (1,0 equiv.), EtB(OH)2 (1,4 equiv.), PCy3 (0,1 equiv.), K3PO4 (3,6 equiv.), Pd(OAc)2 (5 % equiv.), Tolueno, H2O, 100 °C, 18 h, 18 %.
Síntesis_____ de_____ (2R4ffl-1-(6-bromo-8-yodo-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((ft)-tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-amina Int-212-56 Una mezcla del Int-212-55 (150 mg, 0,32 mmol), amina Int-172-16 Ejemplo 172 (89 mg, 0,48 mmol), KF (37 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,96 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) y después CH2Ch/MeOH (MeOH del 0 al 10 % en CH2Ch) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color verde oscuro con un rendimiento del 48 % (94,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 612, 614.
Síntesis de 4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R4ft)-2-metil-4-(((ffl-tetrahidrofurano-3-il)amino)piperidin-1-¡l)qu¡nol¡n-6 ,8 -d¡carbon¡tr¡lo (Compuesto 212) y 57
Una mezcla del Int-212-56 (94,3 mg, 0,154 mmol), Zn(CN)2 (18,0 mg, 0,154 mmol), polvo de Zn (1,0 mg, 0,0154 mmol) y Pd(PPh3)4 (17,8 mg, 0,0154 mmol) en THF/d Mf ( 2 ml, 1 :1 , v/v) se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (98:2) para producir el Compuesto 212 en forma de un sólido de color amarillo (1,4 mg, rendimiento del 2 %) y 57 en forma de un sólido de color amarillo en 58 % (45,6 mg). CLEM: (M+1) m/z = 511, 513.
Síntesis_______ de_______6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R4ffl-2-metil-4-(((ffl-tetrahidrofurano-3-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 213)
Una mezcla del Int-212-57 (45,6 mg, 0,089 mmol), EtB(OH)2 (9,2 g, 0,125 mmol), P(Cy)3 (2,5 mg, 0,0089 mmol), Pd(OAc)2 (1,0 mg, 0,0045 mmol) y K3PO4 ( 6 8 mg, 0,32 mmol) en tolueno (2 ml) y H2O (40 pl) se agitó y se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (98:2), después CH2Ch/MeOH (97:3). El producto Compuesto 213 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 18 % (7,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 461.
EJEMPLOS 214-215
Reactivos y condiciones: i) Int-214-58 (1,0equiv.), Et3B (1,5equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (5% equiv.), THF/DMF (1:1, v/v), 80 °C, 1,5 h, 6 6 %; ii) Int-214-59 (1,0 equiv.), NIS (1,05 equiv.), AcOH, TA, 1,5 h, 88 %; iii) Int-214-60 (1,0 equiv.), POCh, 100 °C, 1 h, 44 %; iv) Int-214-61 (1,0 equiv.), amina (1,5 equiv.), KF (2,0 equiv.) DIPEA (3,0 equiv.), DMSO, 125 °C, 18 h, 32-41 %; v) Int-214-62 (1,0 equiv.) Zn(CN)2 (1,5 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), DMF, 80 °C, 18 h, 13-17 %.
Síntesis del Int-214-59
A una mezcla del Int-214-58 (6,0 g, 28,0 mmol), K2CO3 (7,7 g, 56,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,6 g, 1,4 mmol) en THF/DMF (60 ml, 1:1 v/v), se le añadió una solución 1 M de Et3B en TITF (42 ml, 42,0 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto Int-214-59 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 6 6 % (3,0 g). CLEM: (M+1) m/z = 164.
Síntesis del Int-214-60
A una mezcla del Int-214-59 (2,5 g, 15,6 mmol) en ácido acético (50 ml), se le añadió en una sola porción NIS (3,7 g, 16,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con salmuera (3X) y solución sat. de NaHCO3 (2X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 88 % (4,0 g). CLEM: (M+1) m/z = 290.
Síntesis del Int-214-61
Una mezcla del Int-214-60 (2,09 g, 7,23 mmol) y del Int-214-25 (1,13 g, 7,95 mmol) en POCh (14 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl3 se retiró al vacío. Al residuo, se le añadió H2O a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La cloroquinolina Int -214-61 en bruto precipitada, se filtró, se lavó con H2O y se secó a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 44 % (133 g).
Síntesis del Int-214-62
Una mezcla del Int-214-61 (75 mg, 0,18 mmol), Int-214-13 (50 mg, 0,27 mmol), KF (21 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (94 |jl, 0,54 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) y después CH2Ch/MeOH (MeOH del 0 al 10 % en CH2Ch) como fase móvil. El producto Int-214-62a se obtuvo en forma de un aceite de color pardo oscuro con un rendimiento del 41 % (41,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 562.
La reacción con amina Int-214-4 proporcionó el Int-214-62b (33,1 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un aceite de color pardo. CLEM: (M+1) m/z = 576.
Síntesis_______ de_______6-etil-4-metil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2-((2R4ffl-2-metil-4-(((S)-tetrahidrofurano-3-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 214)
Una mezcla del Int-214-62 (41.4 mg. 0.074 mmol). Zn(CN)2 (13.0 mg. 0.111 mmol). polvo de Zn (0.5 mg. 0.0074 mmol) y Pd(PPh3)4 (8 .6 mg. 0.0074 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando EtOAc:/PrOH (98:2). después CH2Ch/MeOH (97:3). El producto Compuesto 214 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 17 % (6.0 mg). CLEM: (M+1) m/z = 461.
Se obtuvo 6-etil-4-metil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2-((2R.4R)-2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-il)quinolin-8-carbonitrilo (Compuesto 215) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 29 % (7.9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 475.
EJEMPLO 216
Reactivos y condiciones: i) Int-216-66 (1.0 equiv.). amina (1.2 equiv.). TMP/DMSO (1:1. v/v). 150 °C. 18 h. 8 %.
Síntesis de (2R4S)-1-(6-etil-4-metil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na (Compuesto 216)
Una mezcla del Int-216-66 (30 mg. 0.104 mmol) y 7 (23 mg. 0.125 mmol) en 2.2.6.6-tetrametilpiperidina/DMSO (1.5 ml. 1:1 v/v) se calentó a 150 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (96:4). El producto Compuesto 216 se obtuvo en forma de un aceite de color pardo con un rendimiento del 8 % (3.7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 450.
EJEMPLO 217
Reactivos y condiciones: i) Int-217-66 (1.0 equiv.). amina (1.2 equiv.). TMP/DMSO (1:1. v/v). 150 °C. 18 h. 6 %.
Síntesis de (2R4ft)-1-(6-etil-4-metil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na (Compuesto 217)
Una mezcla del Int-217-66 (30 mg. 0.104 mmol) y Int-217-4 (23 mg. 0.125 mmol) en 2.2.6.6-tetrametilpiperidina/DMSO (1.5 ml. 1:1 v/v) se calentó a 150 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (96:4). El producto Compuesto 217 se obtuvo en forma de un aceite de color pardo con un rendimiento del 6 % (2.7 mg). CLEM: (M+1) m/z = 450.
EJEMPLOS 218-220
Reactivos y condiciones: i) Int-218-67 (1,0equiv.), amina (1,2equiv.), KF (2,5 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), DMF, 125 °C, 18 h, 13 %.
Síntesis de (2R4ft)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 218)
Una mezcla del Int-218-67 (15 mg, 0,051 mmol) y del Int-172-4 (12,3 mg, 0,062 mmol), KF (7,4 mg, 0,128 mmol) y DIPEA (18 |jl, 0,102 mmol) en DMF (200 |jl) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con una solución 1 M de NaOH (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por TLC prep. usando CH2Cl2/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 218 en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 13 % (3,1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 454.
Se obtuvo (2R)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 219) en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 15 % (3,3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 440.
Se obtuvo (2R)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((R)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 220) en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 13 % (3,0 mg). CLEM: (M+1) m/z = 440.
Se obtuvieron los Compuestos 219a y 220a de acuerdo con el procedimiento descrito para los Compuestos 219-220, reemplazando la amina Int-218-4 con una de estereoquímica y funcionalidad apropiada.
EJEMPLOS 221-223
Reactivos y condiciones: i) Int-221-29 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), ¡PrOH, 120 °C, durante una noche, 23 %; ii) Int-221-69 (1,0 equiv.), H2SO4 (ac. al 10%), THF, 40 °C, 2 h, 62%; iii) Int-221-70 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcoH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche, 76-95 %.
Síntesis del Int-221-69
Una suspensión del Int-221-29 (210 mg, 0,669 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (190 mg, 1,33 mmol) y DIPEA (233 pl, 1,33 mmol) en iPrOH (4 ml) se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc) para dar el cetal Int-221-69 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 23 % (65 mg). CLEM: (M+1) m/z = 419.
Síntesis del Int-221-70
Una solución del cetal Int-221-69 (60 mg, 0,143 mmol) en THF/H2SO4 ac. al 10 % (1:1, 1,5 ml) se agitó a 40 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con NaOH ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2X). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar la cetona Int-221-70 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 62 % (33 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación CLEM adicional: (M+1) m/z = 367.
Síntesis de los Compuestos 221-223
Una mezcla de la cetona Int-221-70 ( 8 mg, 0,021 mmol), 4-aminotetrahidropirano (4,3 mg, 0,043 mmol), DIPEA (7,4 pl, 0,043 mmol), NaBH(OAc)3 (9 mg, 0,043 mmol) y AcOH (2,4 pl, 0,043 mmol) en 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5) para dar 1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 221) en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 91 % (8,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 460.
Se obtuvo (S)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3 -(3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 222) en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 95 % (9,0 mg). CLEM: (M+1) m/z = 446.
Se obtuvo (S)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 223) en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 76 % (7,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 460.
EJEMPLOS 224-225
Reactivos y condiciones: ¡) Int-224-67 (1,0 equ¡v.), 1,4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4,5]decano (2,0 equ¡v.), DIPEA (2,0 equ¡v.), EtOH, 120 °C, durante una noche, 84 %; ii) Int-224-71 (1,0 equiv.), H2SO4 (ac. al 10 %), THF, 50 °C, 2 h, 87 %; iii) Int-224-72 (1,0 equiv.), amina (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOh (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche, 50-62 %.
Síntesis del Int-224-71
A una suspensión de cloroquinolina Int-224-67 (210 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (0,26 ml, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml), se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,20 ml, 1,50 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto Int-224-71 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 84 % (251 mg). CLEM: (M+1) m/z = 399.
Síntesis del Int-224-72
A una solución del Int-224-71 (246 mg, 0,62 mmol) en THF (2,5 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10% (5 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 6 6 % en hexanos) como fase móvil. El producto Int-224-72 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 87 % (189 mg). CLEM: (M+1) m/z = 355.
Síntesis de (ft)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 224)
Una mezcla del Int-224-72 (10,0 mg, 0,028 mmol), clorhidrato de (R)-3-aminotetrahidrofurano (4,2 mg, 0,034 mmol) y DIPEA (10 |jl, 0,056 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (12,0 mg, 0,056 mmol) y AcOH (3 jl, 0,056 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (96:4). El producto Compuesto 224 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 62 % (7,4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 426.
Se obtuvo (S)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3 -(3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-W-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 225) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 50 % (5,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 426.
EJEMPLOS 226-227
Reactivos y condiciones: ¡) Int-226-33 (1,0 equ¡v.), 1,4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4,5]decano (2,0 equ¡v.), DIPEA (2,0 equ¡v.), EtOH, 120 °C, durante una noche, 77 %; ii) Int-226-73 (1,0 equiv.), H2SO4 (ac. al 10 %), THF, 50 °C, 2 h, 59 %; iii) Int-226-74 (1,0 equiv.), amina (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcOh (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, TA, durante una noche, 67-79 %.
Síntesis del Int-226-73
A una suspensión de cloroquinolina Int-226-33 (170 mg, 0,47 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en EtOH (5 ml), se le añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,12 ml, 0,94 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) como fase móvil. El producto Int-226-73 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 77 % (170 mg). CLEM: (M+1) m/z = 469.
Síntesis del Int-226-74
A una solución del Int-226-73 (170 mg, 0,36 mmol) en THF (2 ml), se le añadió H2SO4 ac. al 10 % (3 ml) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 6 6 % en hexanos) como fase móvil. El producto Int-226-74 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 59 % (91 mg). CLEM: (M+1) m/z = 425.
Síntesis de 1-(8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-6-(tr¡fluorometox¡) quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na (Compuesto 226)
Una mezcla del Int-226-74 (15,0 mg, 0,035 mmol), 4-aminotetrahidropirano (4,2 mg, 0,042 mmol) y DIPEA (12 pl, 0,070 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron NaBH(OAc)3 (14,8 mg, 0,070 mmol) y AcOH (4 pl, 0,070 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. usando CH2Cl2/MeOH (96:4). El producto Compuesto 226 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo con un rendimiento del 67 % (11,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 510.
Se obtuvo (R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-(trifluorometoxi) quinolin-2-il)-A/-(tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina (Compuesto 227) en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 79 % (13,9 mg). CLEM: (M+1) m/z = 496.
EJEMPLOS 228
Síntesis de (ffl-1-(8-fluoro-6-(metoxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidrofurano-3-¡l)p¡per¡din-4-am¡na (Compuesto 228)
Etapa 1: Siguiendo la preparación del Int-33-14j, en la que KB(OCH3)4 se reemplazó por KB(OCD3)4, se obtuvo el Int-228-1 en forma de un sólido de color blanco después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/Hexanos). CLEM: m/z 418 (M+H).
Etapa 2-3: De acuerdo con el procedimiento divulgado para el Compuesto 34 y usando el intermedio o intermedios sustituidos con deuterio correspondientes, se obtuvo el Compuesto 228 en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/z 445 (M+H); Tiempo de retención: 3,55 min (Método 2).
EJEMPLO 229
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis del Compuesto 197, usando la amina quiral apropiada, se obtuvo el Compuesto 229 en forma de un sólido de color blanco; CLEM: m/z 468 (M+H).
EJEMPLOS 230-235
Se obtuvieron los Compuestos 230-235 usando métodos como los divulgados para los ejemplos 195-197 o 236-237, usando aminas y agentes de alquilación de la estereoquímica apropiada.
EJEMPLOS 236-237
236a y 236b: Una mezcla de (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na y (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na, y
237a y 237b: Una mezcla de (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-W-((S)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na y (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-2-met¡l-A/-((S)-tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na.
Reactivos y condiciones: i) KB(OMe)4 (3 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), tBuXphos (0,1 equiv.), dioxano, 100 °C, 2h; ii) KF (2,5 equiv.), DMSO, 130 °C; iii) TFA, DCM; iv) DIPEA (4 equiv.), CH3CN, uW, 120 °C; iv) DIPEA (4 equiv.), CH3CN, uW, 120 °C.
Se sintetizó el Int-236-1 a partir del Int-1-1c de acuerdo con el procedimiento general para el Int-33-14j.
Síntesis_____de_____1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nolin-2-¡l)-trans-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de ferc-butilo (Int-236-3)
Un vial de microondas se cargó con 5-(2-cloro-8-fluoro-6-metoxi-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (Int-236-1) (0,143 mg, 0,45 mmol), N-[(trans)-2-metilpiperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo racémico (Int-236-2, 0,199 g, 0,929 mmol), fluoruro potásico (67,5 mg, 1,16 mmol), DMSO anhidro (1,2 ml), y diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,16 mmol). La mezcla se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 130 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con soluciones de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta 300 mg. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo a partir de 12 g de gel de sílice con un gradiente EA al de 0-40 %/hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (140 mg, rendimiento del 61 %) CLEM: (M+1) m/z = 486,1
Síntesis de 1-(8-fluoro-6-metox¡-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-trans-2-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (Int-236-4)
A una solución enfriada a 0 °C de 1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-trans-2-metilpiperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo (Int-236-3, 135 mg, 0,278 mmol) en 5 ml de DCM, se le añadieron 2,5 ml de TFA. La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, se concentró hasta una espuma de color naranja y se repartió entre volúmenes iguales de una solución semisaturada de Na2CO3 y EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución de Na2CO3 dos veces, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el Int-236-4 en forma de un sólido de color amarillo (99 mg, rendimiento del 94 %). CLEM: (M+1) m/z = 386,2
Síntesis de los Compuestos 236a (2R4S)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-A/-((ft)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina y 236b (2R4S)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((ffl-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina
Un recipiente de microondas se cargó con 1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-trans-2-metilpiperidin-4-amina (Int-236-4, 55 mg, 0,14 mmol), 4-metilbenceno-1-sulfonato de (3S)-oxolan-3-ilo (Int-172-14, 140 mg, 0,56 mmol), diisopropiletilamina (97 pl, 0,56 mmol) y CH3CN (0,9 ml). La mezcla se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 12 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y Na2CO3 acuoso, secándose la fracción orgánica sobre sulfato sódico y concentrándose hasta 225 mg de un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo a partir de gel de sílice con un gradiente de EtOAc al 0 60 %/hexanos, seguido de un gradiente de MeOH al 0-10 %/DCM para dar la mezcla de diastereómeros en forma de un sólido de color amarillo (40 mg, rendimiento del 63 %). La mezcla puede separarse para dar los diastereómeros individuales usando una columna phenomenex Lux 5 p cellulose-2 (250 mmx4,6 mm, hexano:etanol:DEA (80:20:1), 1 ml/min, tiempo de retención: 15,7 min, 17,5 min. CLe M: (M+1 ) m/z = 356,1.
Síntesis del Compuesto 237a (2R4S)-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina y Compuesto 237b (2S,4ffl-1-(8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetrahidrofurano-3-il)piperidin-4-amina
Un recipiente de microondas se cargó con 1-[8-fluoro-6-metoxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il]-trans-2-metilpiperidin-4-amina (Int-236-4, 58 mg, 0,15 mmol), 4-metilbenceno-1-sulfonato de (3R)-oxolan-3-ilo (Int-172-11, 146 mg, 0,56 mmol), DIPEA (0,105 ml, 0,56 mmol) y CH3CN (0,9 ml). La mezcla se calentó durante 12 horas a 120 °C en un reactor de microondas. La mezcla se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de Na2CO3 , secándose la fracción orgánica sobre sulfato sódico y concentrándose hasta 170 mg de un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-60 %/hexanos, seguido de un gradiente de MeOH al 0-10 %/DCM para dar la mezcla de diastereómeros en forma de un sólido de color amarillo (38 mg, rendimiento del 56 %). La mezcla puede separarse para dar los diastereómeros individuales usando una columna phenomenex Lux 5 p cellulose-4 (250 mmx4,6 mm, hexano:etanol:DEA (73:27:0,1), 1 ml/min, tiempo de retención: 7,2 min, 8,9 min. CLEM: (M+1) m/z = 356,1.
EJEMPLO 238-239
Se prepararon el Compuesto 238 y el 239 de acuerdo con el procedimiento divulgado anteriormente para el Compuesto 228 y las aminas apropiadas se aplicaron en la Etapa 3. Compuesto 238: sólido de color amarillo; CLEM: m/z 459 (M+H); Tiempo de retención: 3,71 min (Método 2). Compuesto 239: sólido de color blanco; CLEM: m/z 429 (M+H); Tiempo de retención: 3,90 min (Método 2).
EJEMPLO 240
Etapa 1: A una suspensión de 5-(6-bromo-2-cloro-8-fluoro-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (357 mg, 1,00 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) ( 68 mg, 88 umol) en THF (2 ml), se le añadió una suspensión de yoduro de (metil-d3)cinc (II) (7,0 ml, ref: DOI: 10,1039/c7cc06106d), y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió mediante una solución de ácido cítrico (ac. al 5 %) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hex) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (153 mg, rendimiento del 52 %). CLEM (IEN): m/z 295 (M+H).
Etapa 2: Similar al Compuesto 174 reemplazando 5-(2,8-didoro-4,6-dimetilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol con 5-(2-doro-8-fluoro-4-metil-6-(metil-d3)quinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol, se obtuvo el Compuesto 240 en forma de un sólido de color blanco. Cl Em : m/z 457 (M+H).
EJEMPLO 241-242
Siguiendo el procedimiento para el Compuesto 240, se obtuvo el Compuesto 241 en forma de un sólido de color blanco; CLEM: m/z 443 (M+H); Tiempo de retención: 3,62 min (Método 2). Se obtuvo el Compuesto 242 en forma de un sólido de color blanco; CLEM: m/z 443 (M+H); Tiempo de retención: 3,74 min (Método 2).
EJEMPLO 243
Siguiendo el procedimiento sintético general para el Compuesto 197, usando la amina quiral apropiada, se obtuvo el Compuesto 243 en forma de un sólido de color blanco; CLEM: m/z 468 (M+H).
EJEMPLO 244
Se obtuvo el Compuesto 244 usando métodos divulgados en los ejemplos 259-260, usando la amina quiral apropiada Int-259-13 e Int-36-14h.
EJEMPLOS 245-248
lnt-
Compuesto 245
lnt-245-5 
Compuesto 246
lnt-245-4 T s eOn- ..,» ° )
lnt-245-6 
Compuesto 247
lnt-2
lnt-245-7 
Síntesis________ de________ 4.6-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-2-((2R4ffl-2-met¡l-4-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 245).
Una mezcla del Int-245-1 (200 mg. 0.67 mmol). Int-245-2 (172 mg. 0.804 mmol) y KF (97 mg. 1.67 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (3X). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4. se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto se pur¡f¡có por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc (7:3). El producto se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 56 % (180 mg). CLEM: (M+1) m/z = 477.
Una mezcla del Int-245-3 (170 mg. 0.356 mmol) y TFA (550 pl. 7.13 mmol) en CH2O 2 (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se volv¡ó a d¡solver en EtOAc y se lavó con NaOH 2 M (2X). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4. se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Se obtuvo el Int-245-4 en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 95 %. CLEM: (M+1) m/z = 377.
Una mezcla de la am¡na Int-245-4 (10 mg. 0.026 mmol) y el Int-245-5 (3 mg. 0.026 mmol) en DCE (200 pl) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h segu¡do de la ad¡c¡ón de NaBH(OAc)3 (11 mg. 0.052 mmol) y AcOH (2.9 pl. 0.052 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaOH 2 M (1X). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. usando CH2Cl2/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 245 en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 49 % (6.1 mg). CLEM: (M+1) m/z = 475.
Síntes¡s________de_______ 4.6-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-2-((2R4ffl-2-met¡l-4-((((ft)-tetrah¡drofurano-2-¡l)methy0am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 246)
Una mezcla del Int-245-4 (10 mg. 0.026 mmol). Int-245-6 (13.3 mg. 0.052 mmol) y DIPEA (9.1 pl. 0.052 mmol) en
acetonitrilo (150 |jl) se calentó 80 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC prep. usando CH2Cl2/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 246 en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 53 % (6,3 mg). c Le M: (M+1) m/z = 461.
Síntesis________ de_______ 4.6-dimetil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2-((2R4ffl-2-metil-4-((((S)-tetrahidrofurano-2-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 247)
Se sintetizó Compuesto 247 de un modo similar y se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 50 % (6.0 mg). CLEM: (M+1) m/z = 461.
Síntesis de 2-((3S.4ffl-3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-il)-4.6-dimetil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-¡l)quinol¡n-8-carbon¡tr¡lo (Compuesto 248)
Una mezcla del Int-245-1 (20 mg. 0.067 mmol). Int-245-8 (34.4 mg. 0.08 mmol) y DIPEA (47 jl. 0.268 mmol) en EtOH (250 j l) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5). Se obtuvo el Compuesto 248 en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 46% (14.3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 465.
EJEMPLO 249
Síntesis_____ de_____(ffl-3-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-(4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)_____ piperidin-1-il)-6-(tr¡fluorometox¡)quinol¡n-8 -carbon¡tr¡lo (Compuesto 249)
Una mezcla de la cetona Int-85-43 (5 mg. 0.012 mmol). HCl de 3-(R)-aminotetrahidropirano (3.3 mg. 0.024 mmol). DIPEA (4.2 jl. 0.024 mmol). NaBH(OAc)3 (5 mg. 0.024 mmol) y AcOH (1.3 j l. 0.024 mmol) en 1.2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite. se concentró a presión reducida y se purificó por TLC prep. (CH2Ch:MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 249 (4.1 mg. rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+1) m/z = 503.
EJEMPLO 250
Síntesis de 1-(6-etil-8-fluoro-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Compuesto 250).
Una mezcla del Int-141-8 ( 8 mg. 0.022 mmol). 4-aminotetrahidropirano (3.4 mg. 0.034 mmol). NaBH(OAc)3 (7.2 mg.
0.034 mmol) y AcOH (1.9 jl. 0.13 mmol) en 1.2-dicloroetano (0.4 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (CH2O 2 : MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 250 en forma de un sólido de color amarillo (8.1 mg. rendimiento del 82 %). CLEM: (M+1) m/z = 440.
EJEMPLO 251
Síntesis de (ffl-1-(6-et¡l-8-fluoro-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-A/-(tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 251),
Una mezcla del Int-141-8 (10 mg. 0.028 mmol). clorh¡drato de (R)-tetrah¡drofurano-3-am¡na (4.2 mg. 0.034 mmol) y DIPEA (5.9 pl. 0.11 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (0.4 ml) se ag¡tó a TA durante 10 m¡n. A la mezcla. se le añad¡eron NaBH(OAc)3 (8.9 mg. 0.042 mmol) y AcOH (2.3 pl. 0.042 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante TLC preparat¡va (CH2Ch: MeOH = 95:5) para dar el Compuesto 251 en forma de un sól¡do de color amar¡llo (8.1 mg. rend¡m¡ento del 6 8 %). CLEM: (M+1) m/z = 426.
EJEMPLO 252-253
Se s¡ntet¡zó (S)-1-(6-et¡l-8-fluoro-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-A/-(tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 252) de un modo s¡m¡lar como el Compuesto 251 y se obtuvo en forma de un sólido de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 82 % (9.8 mg). CLEM: (M+1) m/z = 426.
Síntes¡s de (S)-1-(6-et¡l-8-fluoro-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (Compuesto 253) se s¡ntet¡zó de un modo s¡m¡lar como el Compuesto 251 y se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 84 % (10.4 mg). CLEM: (M+1) m/z = 440.
EJEMPLO 254
Síntes¡s de Compuestos 254
Se obtuvo el Compuesto 254 (7.6 mg. rend¡m¡ento del 40 % en la etapa f¡nal) en forma de un sól¡do de color blanco. s¡gu¡endo el proced¡m¡ento para s¡ntet¡zar el 170 reemplazando 6-bromo-4-met¡l-3-(5-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-(l.4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo con 6-bromo-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-2-(l.4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)qu¡nol¡n-8-carbon¡tr¡lo. CLEM (IEN): m/z 435 (M+H); T¡empo de retenc¡ón: 1.86 m¡n (Método 1 ).
EJEMPLO 255
Se obtuvo el Compuesto 255 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 85, reemplazando el aldehido de partida Int-85-38 con la metil cetona apropiada.
EJEMPLO 256-258
Se obtuvieron los Compuestos 256-258 de acuerdo con el procedimiento descrito para los Compuestos 174-176, reemplazando la amina Int-174-4 con una amina de la estereoquímica apropiada.
EJEMPLO 259 Y 260
Síntesis de (3S.4ffl-3-met¡l-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na Int-259-13
Una mezcla del Int-259-10 (100 mg. 0.46 mmol). Int-259-11 ( 8 6 pl. 0.93 mmol). NaBH(OAc)3 (197 mg. 0.93 mmol) y AcOH (51.6 pl. 0.93 mmol) en DCE (2 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se ¡nact¡vó con NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc (4X). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna eluyendo con un grad¡ente de CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto Int-259-12 en forma de un sólido de color blanco (122 mg. rend¡m¡ento del 89%). CLEM: (M+1) m/z = 299.
Una mezcla del Int-259-12 (120 mg. 0.402 mmol) y TFA (615 pl. 3.61 mmol) en CH2Ch (2 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto. Int-259-13, se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (sól¡do de color blanco). CLEM: (M+1) m/z = 199.
Síntes¡s de (3R4S)-3-met¡l-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. Int-259-16
Se s¡ntet¡zó Int-259-16 de un modo análogo al Int-259-13, reemplazando el Int-259-10 con el Int-259-14, y se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco (rend¡m¡ento del 87 %. dos etapas). CLEM: (M+1) m/z = 199.
Síntes¡s de (3S.4ffl-1-(6-et¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-3-met¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. Compuesto 259
Una mezcla del Int-142-11 (15 mg. 0.049 mmol). Int-259-13 (31 mg. 0.074 mmol) y DIPEA (42 pl. 0.245 mmol) en ¡PrOH (250 pl) se calentó a 125 °C durante una noche. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por TLC prep. usando CH2Ch/MeOH (95:5) como eluyente. Se obtuvo el Compuesto 259 en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 31 % (7.1 mg). (M+1) m/z = 468.
Síntesis de (3R4S)-1-(6-et¡l-8-fluoro-4-met¡l-3-(3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-3-metil-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na, Compuesto 260
Se s¡ntet¡zó el Compuesto 260 a part¡r del Int-142-11 y el Int-259-16 usando las m¡smas cond¡c¡ones para el Compuesto 259 y se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento del 36% (8.3 mg). CLEM: (M+1) m/z = 468.
EJEMPLOS 261-265
Se obtuv¡eron los Compuestos 261-265 s¡gu¡endo los proced¡m¡entos generales detallados para los compuestos 33 39 y 198-203 usando c¡clopropanol para reemplazar KB(OMe)4 en la etapa de eter¡f¡cac¡ón y la am¡na aprop¡ada para produc¡r los productos deseados.
EJEMPLO B-1
ACTIVIDAD IN VITRO
En los datos experimentales a cont¡nuac¡ón, 1-(6-et¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)-N-((3-met¡l oxetan-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (compuesto A), PF-04455242 y LY2456302 se ut¡l¡zan como compuestos de referenc¡a. El compuesto A se preparó med¡ante el proced¡m¡ento s¡ntét¡co descr¡to en la patente de los Estados Un¡dos n.° 9.682.966. PF-04455242 es un antagon¡sta de KOR conoc¡do d¡vulgado en el documento WO 2009/156889. LY2456302 es un antagon¡sta de KOR conoc¡do d¡vulgado en el documento WO 2009/094260.
Ensayo de antagon¡sta de KOR
La línea celular para el ensayo de antagon¡sta de OPRK1 expresa de manera estable los s¡gu¡entes elementos: El extremo carbox¡lo del receptor OPRK1 t¡ene un conector de 7 am¡noác¡dos, segu¡do del s¡t¡o de esc¡s¡ón de la proteasa TEV y una proteína de fus¡ón GAL4-VP16. La línea celular tamb¡én expresa una proteína de fus¡ón de proteasa barrest¡na-2-TEV y cont¡ene una construcc¡ón ¡nd¡cadora que cons¡ste en el elemento de respuesta UAS y el gen ¡nd¡cador de b-lactamasa (bla). Tras la act¡vac¡ón del receptor, la c¡nasa receptora de proteína g (GRK) fosfor¡la los res¡duos ¡ntracelulares específ¡cos y esto ¡nduce el reclutam¡ento de la proteasa B-arrest¡na2-TEV. La proteasa TEV reconoce y esc¡nde el s¡t¡o TEV, l¡berando la proteína de fus¡ón GAL4-VP16, que después se transloca al núcleo. La GAL4-V16 se une al elemento UAS, ¡mpulsando la expres¡ón del gen de b-lactamasa. La expres¡ón de B-lactamasa se detecta con el sustrato fluorescente permeable a las células, CCF4-AM. Este sustrato cons¡ste en cumar¡na l¡gada a fluoresceína a través de un an¡llo de b-lactama. En ausenc¡a de b-lactamasa, la exc¡tac¡ón del colorante con luz de 405 nm da lugar a FRET de la cumar¡na con respecto a fluoresceína y em¡s¡ón de luz verde (525 nm como máx¡mo). La esc¡s¡ón por B-lactamasa del sustrato separa el fluoróforo de cumar¡na de la fluoresceína y la exc¡tac¡ón a 405 nm da lugar a una em¡s¡ón en azul (460 nm como máx¡mo). El ensayo se controla med¡ante la relac¡ón de em¡s¡ón azul/verde.
Las células OPRK1 TANGO U20S se cult¡van en med¡os de cult¡vo (med¡o 5A de McCoy, 10 % de FBS d¡al¡zado, am¡noác¡dos no esenc¡ales, HEPES 25 mM, p¡ruvato de sod¡o 1 mM, pen¡c¡l¡na/estreptom¡c¡na). Se añaden dos m¡llones de células a un matraz T175 en 30 ml de med¡o de cult¡vo y se ¡ncuban a 37 °C/5 % de CO2 durante cuatro días, momento en el que t¡enen una confluenc¡a del ~70-90 %. El med¡o de cult¡vo se el¡m¡na por asp¡rac¡ón, se añaden al matraz 5 ml de tr¡ps¡na/EDTA al 0,25 % y se lava suavemente sobre las células. A cont¡nuac¡ón, la tr¡ps¡na se el¡m¡na por asp¡rac¡ón. Se perm¡te que las células se redondeen y se separan golpeando suavemente el matraz. Las células se suspenden en med¡o de ensayo (DMEM alto en glucosa con 1 % de FBS extraído con carbón dextrano, am¡noác¡dos no esenc¡ales, HEPES 25 mM, p¡ruvato de sod¡o 1 mM, pen¡c¡l¡na/estreptom¡c¡na) tr¡turadas, se recuentan y se sed¡mentan por centr¡fugac¡ón. Las células se resuspenden a 1,6 m¡llones de células por ml y se añaden 10 ul a cada poc¡llo de una placa de ensayo de 384 poc¡llos negra, de fondo transparente (número de p¡eza de Gre¡ner 788092).
Las placas de ensayo se colocan en una caja hum¡d¡f¡cada y se ¡ncuban de 16 a 24 horas a 37 °C/5 % de CO2. Los compuestos d¡sueltos en DMSO se d¡luyen en ser¡e en d Ms O en una placa de pol¡prop¡leno de 384 poc¡llos. Se añaden 50 nl de cada d¡luc¡ón de compuesto a los poc¡llos de la placa de ensayo ut¡l¡zando herram¡entas de agujas. Los poc¡llos de control rec¡ben 50 nl de DMSO. Las placas se devuelven a la estufa durante 30 m¡nutos. Después de la pre¡ncubac¡ón con el compuesto, se añaden 50 nl de (-)-U-50.488600 nM (expos¡c¡ón a agon¡sta) a los poc¡llos de compuesto de la placa de ensayo.
Los poc¡llos de control rec¡ben 50 nl de (-)-U-50.488 5,6 uM (control de 100 % de respuesta), 50 nl de (-)-U-50.488 600 nM (control de CE80) o 50 nl de DMSO (control de 0 % de respuesta). Las placas de ensayo se devuelven a la estufa durante 4 horas a 37 °C/5 % de CO2. A cont¡nuac¡ón, las placas de ensayo se ret¡ran de la estufa y se añaden 2,5 ul de colorante de sustrato L¡veBlazer CCF4-AM (Inv¡trogen) a cada poc¡llo. A cont¡nuac¡ón, las placas de ensayo se colocan en la mesa de trabajo durante dos horas a temperatura amb¡ente cub¡ertas con papel de alum¡n¡o para ev¡tar la luz.
A cont¡nuac¡ón, las placas se leen en un lector de placas de fluorescenc¡a con una long¡tud de onda de exc¡tac¡ón de
405 nm y longitudes de onda de emisión de 460 nm y 525 nm. Los resultados se calculan utilizando la relación de emisión azul/verde. El porcentaje de inhibición se calcula mediante la siguiente ecuación, siendo CI50 la concentración de compuesto necesaria para lograr una inhibición del 50 %:
pocilio de compuesto - pocilio de 0 % de respuesta % de inhibición = 100 - ( 100
pocilio de control CE80 - pocilio de 0 % de respuesta
Para que un antagonista de k periférico sea eficaz con efectos secundarios mínimos, es deseable que no interactúe en ningún grado sustancial con otros receptores opioideos. Por tanto, se emplearon ensayos de antagonistas de los receptores opioideos delta y mu para evaluar la activación en los receptores mu o delta.
Ensayo de antagonista de OPR delta
La línea celular para el ensayo de antagonista de OPR delta expresa de manera estable los siguientes elementos: El extremo carboxilo del receptor OPR DELTA tiene un conector de 7 aminoácidos, seguido del sitio de escisión de la proteasa TEV y una proteína de fusión GAL4-VP16. La línea celular también expresa una proteína de fusión de proteasa b-arrestina-2-TEV y contiene una construcción indicadora que consiste en el elemento de respuesta LIAS y el gen indicador de b-lactamasa (bla). Tras la activación del receptor, la cinasa receptora de proteína g (GRK) fosforila los residuos intracelulares específicos y esto induce el reclutamiento de la proteasa B-arrestina2-TEV. La proteasa TEV reconoce y escinde el sitio TEV, liberando la proteína de fusión GAL4-VP16, que después se transloca al núcleo. La GAL4-V16 se une al elemento UAS, impulsando la expresión del gen de b-lactamasa. La expresión de B-lactamasa se detecta con el sustrato fluorescente permeable a las células, CCF4-AM. Este sustrato consiste en cumarina ligada a fluoresceína a través de un anillo de b-lactama. En ausencia de b-lactamasa, la excitación del colorante con luz de 405 nm da lugar a FRET de la cumarina con respecto a fluoresceína y emisión de luz verde (525 nm como máximo). La escisión por B-lactamasa del sustrato separa el fluoróforo de cumarina de la fluoresceína y la excitación a 405 nm da lugar a una emisión en azul (460 nm como máximo). El ensayo se controla mediante la relación de emisión azul/verde.
Las células OPR DELTA TANGO U20S se cultivan en medios de cultivo (medio 5A de McCoy, 10 % de FBS dializado, aminoácidos no esenciales, HEPES 25 mM, piruvato de sodio 1 mM, penicilina/estreptomicina). Se añaden dos millones de células a un matraz T175 en 30 ml de medio de cultivo y se incuban a 37 °C/5 % de CO2 durante cuatro días, momento en el que tienen una confluencia del ~70-90 %. El medio de cultivo se elimina por aspiración, se añaden al matraz 5 ml de tripsina/EDTA al 0,25 % y se lava suavemente sobre las células. A continuación, la tripsina se elimina por aspiración. Se permite que las células se redondeen y se separan golpeando suavemente el matraz. Las células se suspenden en medio de ensayo (DMEM alto en glucosa con 1 % de FBS extraído con carbón dextrano, aminoácidos no esenciales, HEPES 25 mM, piruvato de sodio 1 mM, penicilina/estreptomicina) trituradas, se recuentan y se sedimentan por centrifugación. Las células se resuspenden a 1,6 millones de células por ml y se añaden 10 ul a cada pocillo de una placa de ensayo de 384 pocillos negra, de fondo transparente (número de pieza de Greiner 788092). Las placas de ensayo se colocan en una caja humidificada y se incuban de 16 a 24 horas a 37 °C/5 % de CO2. Los compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie en d Ms O en una placa de polipropileno de 384 pocillos. Se añaden 50 nl de cada dilución de compuesto a los pocillos de la placa de ensayo utilizando herramientas de agujas. Los pocillos de control reciben 50 nl de DMSO. Las placas se devuelven a la estufa durante 30 minutos. Después de la preincubación con el compuesto, se añaden 50 nl de SNC80 35 uM (exposición a agonista) a los pocillos de compuesto de la placa de ensayo. Los pocillos de control reciben 50 nl de 2 mM (control de 100 % de respuesta), 50 nl de SNC80 35 uM (control de CE80) o 50 nl de DMSO (control de 0 % de respuesta). Las placas de ensayo se devuelven a la estufa durante 4 horas a 37 °C/5 % de CO2. A continuación, las placas de ensayo se retiran de la estufa y se añaden 2,5 ul de colorante de sustrato LiveBlazer CCF4-AM (Invitrogen) a cada pocillo.
A continuación, las placas de ensayo se colocan en la mesa de trabajo durante dos horas a temperatura ambiente cubiertas con papel de aluminio para evitar la luz. A continuación, las placas se leen en un lector de placas de fluorescencia con una longitud de onda de excitación de 405 nm y longitudes de onda de emisión de 460 nm y 525 nm. Los resultados se calculan utilizando la relación de emisión azul/verde. El porcentaje de inhibición se calcula mediante la ecuación indicada anteriormente, siendo CI50 la concentración de compuesto necesaria para lograr una inhibición del 50 %.
Todos los compuestos de referencia y el compuesto representativo enumerado en la tabla 2 a continuación presentaron un valor de CI50 superior a 3000 nM en DOR MU.
Ensayo de antagonista de OPR Mu
El fin de este ensayo es confirmar la potencia y selectividad de los compuestos sintetizados para ser antagonistas de OPRK1. Este ensayo supervisa la activación de OPRMul, en el reclutamiento de membrana de p-arrestina. El ensayo supervisa la proximidad de GPCR-p-arrestina utilizando la complementación de fragmentos de baja afinidad de betagalactosidasa (beta-gal). Emplea células U20S que expresan OPRMul fusionado con el fragmento beta-gal
complementario (aceptor enzimático). Según su diseño, los compuestos que actúan como antagonistas evitarán la activación del receptor, lo que reducirá la luminiscencia del pocillo. Los compuestos se ensayaron por triplicado usando una serie de diluciones 1:3 de 10 puntos, a partir de una concentración nominal de 10 micromolar.
La línea celular Discover X OPRMul-U20S se cultivó de forma rutinaria en matraces T175 a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de humedad relativa (HR). El medio de cultivo consistía en medio DMEM/F12 1:1 complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % v/v, HEPES 25 mM, aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio 1 mM, mezcla antibiótica 1X (penicilina estreptomicina) más geneticina 500 ug/ml e higromicina 300 ug/ml (antibióticos de selección).
El día 1 del ensayo, se sembraron 5000 células en 20 ul de tampón de ensayo (reactivo 5 de siembra de células de Discover X) en cada pocillo de una placa blanca convencional 384 Corning 3570 y se incubaron de 16 a 24 horas a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % (HR). El día 2, se añadieron 100 nl del compuesto de prueba en DMSO a los pocillos adecuados, se añadieron 100 nl de DMSO a los pocillos de control y las placas se incubaron durante 30 min a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % (HR). A continuación, 100 nl de DAMGO OPRMul o DMSO en medios de ensayo (la exposición de CE80 consta de 100 nl de DAMGO 50 uM, concentración de ensayo final = 250 nM, los pocillos de 100 % de respuesta reciben 100 nl de DAMGO 200 uM). Después de una incubación durante 3 horas a 37 °C, 5 % de CO2 y 95% (HR), se añaden 10 ul de mezcla de detección de Path Hunter a cada pocillo, la placa se coloca en un rotador/mezclador de placas durante ~ 1 0 minutos y después se incuba a temperatura ambiente, en la oscuridad durante 1 hora. La luminiscencia de los pocillos se midió en Envision de Perkin Elmer.
El porcentaje de inhibición se calculó a partir de la mediana de la relación de la siguiente manera:
pocilio de compuesto - pocilio de 0 % de respuesta % de inhibición = 100 - ( 100
pocilio de control CE80 - pocilio de 0 % de respuesta
donde:
el POCILLO DE COMPUESTO se define como el pocillo que contiene el compuesto de ensayo;
el POCILLO DE CONTROL DE CE80 se define como pocillos que contienen exposición a d A m GO (250 nM final) = 0 % de inhibición; y
el POCILLO DE 0 % DE RESPUESTA se define como pocillos que contienen DMSO = 100 % de inhibición.
La CI50 se define como la concentración de compuesto necesaria para lograr una inhibición del 50 %.
La actividad expresada como la CI50 de compuestos representativos contra el receptor opioideo kappa (KOR) y el receptor opioideo mu (MOR) se proporciona en la tabla 2 a continuación. Con respecto a la actividad de KOR: "++++" indica una CI50 de menos de 1 nM; "+++" indica una CI50 de 1 nM a menos de 10 nM; "++" indica una CI50 de 10 nM a menos de 100 nM; y "+" indica una CI50 de 100 nM o más. Con respecto a la actividad de MOR: "++++" indica una CI50 de menos de 1 nM; "+++" indica una CI50 de 1 nM a menos de 10 nM; "++" indica una CI50 de 10 nM a menos de 100 nM; "+" indica una CI50 de 100 nM a menos de 1000 nM; e indica una CI50 de más de 1000 nM.
La especificidad kappa de los compuestos representativos también se presenta en la tabla 2 (es decir, CI50 de MOR/CI 50 de KOR). El intervalo de selectividad se indica de la siguiente manera: +++ indica una selectividad superior a 1000 veces sobre el receptor opioideo mu (MOR), ++ indica una selectividad entre 100 y 1000 veces, + indica una selectividad entre 10 y 10 0 veces y indica una selectividad de menos de 10 veces.
Tabla 2
Actividad de los compuestos de referencia y el compuesto representativo 142
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Activación inducida por dinorfina A de la vía de la B-arrestina
El compuesto 142 también se evaluó para determinar la señalización sesgada en OPRK1 usando el ensayo
PathHunter® de p-arrestina (DiscoverX, Fremont CA). En este ensayo, las células se preincubaron con el compuesto 142 (5,1 |jM seguido de exposición a agonista usando dinorfina A (0,0498 j M) a la concentración de CEso (procesadas por quintuplicado). El compuesto 142 bloqueó la activación inducida por dinorfina A de la ruta de la p-arrestina (CI50 = 3,1 nM), lo que sugiere propiedades antagonistas equilibradas, y antagonizó la internalización del receptor inducida por dinorfina A (CI50 = 6,1 nM). Figura 7.
Ensayo de unión a radioligandos
El compuesto 142 demostró una potente inhibición en el receptor opioideo humano kappa 1 (hOPRK1; Ki = 1,5 nM) y mostró una selectividad >300 veces mayor que el receptor opioideo mu 1 humano (hOPRM1; Ki = 0,45 j M) en ensayos de unión de radioligandos utilizando [3H]diprenorfina (600 pM) (probado por triplicado, N=3). Media ± ETM. Figura 8
EJEMPLO B-2
ACTIVIDAD IN VIVO
Estudio de la retirada de la cola del ratón
La eficacia de la administración sistémica del compuesto 142 en el bloqueo de la antinocicepción aguda inducida por (-)-U-50.488 se probó en ratones lCR sin exposición previa usando la prueba de retirada de la cola. En resumen, se probó la respuesta inicial de los ratones para determinar sus tiempos de espera para retirada de la cola a una inmersión en agua caliente a 50 °C (con un punto de corte a los 15 segundos para evitar daños en los tejidos). La administración del agonista de OPRK1 (-)-U-50.488 (15 mg/kg, i.p.), el compuesto de prueba (1 mg/kg, i.p.) o el vehículo (10 % de DMSO/10 % de Tween 80/80 % de solución salina, 5 ml/kg, i.p.) se inyectó 1 o 24 h más tarde, (-)-U-50.488 (15 mg/kg, i.p.) se administró a todos los ratones. Se trataron grupos separados de ratones en diferentes momentos de pretratamiento. Los tiempos de espera para retirada de la cola se evaluaron de nuevo 30 minutos después de la administración de (-)-U-50.488. En este estudio, (-)-U-50.488 produjo una fuerte analgesia en ratones sin exposición previa que fue bloqueada por el compuesto 142 administrado 1 h pero no 24 h antes de (-)-U-50.488. El compuesto 142 no tuvo efecto cuando se administró en ausencia de (-)-U-50.488.
A los ratones CD-I, adultos, machos, se les administró el compuesto 142 (30 mg/kg, p.o.) o vehículo (10% de DMSO/10 % de Tween 80/80 % de solución salina seguido de (-)-U-50.488 (20 mg/kg, i.p., en solución salina) 1 o 24 h más tarde en cohortes separadas de ratones. Se midió el tiempo de espera para retirar la cola de un baño de agua a 50 °C. En este estudio, el compuesto 142 (30 mg/kg, por vía oral) administrado a 1 h, pero no 24 h, antes de que (-)-U-50.488 bloqueara el efecto analgésico inducido por (-)-U-50.488 en el ensayo de retirada de la cola de ratón, lo que demuestra la acción reversible de este antagonista de OPRK1 in vivo. Figura 9.
Estudio de prolactina en ratones
Los antagonistas opioideos kappa se solubilizaron en agua a una concentración de 0,5 mg/ml. Los ratones C57BL/6J macho de 8 - 1 0 semanas de edad fueron tratados por vía intraperitoneal con 10 mpk de antagonista opioideo kappa, o el vehículo agua, durante una hora. El agonista opioideo kappa U-69593 (Sigma) se solubilizó en 2-hidroxipropilciclodextrina al 45 % a una concentración de 10 mg/ml.
Una hora después del tratamiento con antagonistas, se administró U-69593 0,3 mg/kg o vehículo 2-hidroxipropilciclodextrina al 0,3 %, por vía subcutánea en la nuca. 30 minutos después del tratamiento con agonista, los ratones se sacrificaron con CO2 y se realizó una punción cardíaca. La sangre se recogió y se colocó en un microtainer recubierto con K2EDTA y se mantuvo en frío. La sangre se centrifugó a 4 °C, 1000 x g durante 10 minutos. Se extrajo el plasma y se usaron 10 ul para determinar los niveles de prolactina usando el panel de perlas magnéticas de la hipófisis de ratón Milliplex (MPTMAG-49K). Se recogieron 50 analitos de prolactina de cada muestra duplicada usando el Milliplex Analyzer Luminex 200 y se determinó cuantitativamente pg/ml de prolactina usando el programa informático Milliplex Analyst 5.1.
El compuesto 142 se probó para determinar sus propiedades antagonistas in vivo usando un enfoque de exposición a prolactina inducido por agonista de OPRK1 en ratones macho C57BL/6J de 8-10 semanas de edad (n=3-4/grupo). Específicamente, la administración del compuesto 142 (0,01-3,0 mg/kg, i.p.; agua [vehículo]; 1 h PTT) o compuesto 142 (3, 10 o 30 mg/kg, por vía oral; agua [vehículo]; 2 h PTT) a los ratones se siguió de la inyección del agonista de OPRK1, U69593 (0,3 mg/kg, s.c.; ciclodextrano al 5 % [vehículo]; 0,5 h PTT) y las muestras de plasma se recogieron mediante punción cardíaca en un procedimiento terminal 0,5 h después. En estos estudios, U69593 aumentó significativamente la concentración de prolactina en plasma (p < 0,05 frente al vehículo) y el compuesto 142 suprimió el aumento de prolactina de manera relacionada con la dosis (p < 0,05 frente a U69593 solo). Como se muestra en la figura 1, después de la inyección intraperitoneal (i.p.), el compuesto 142 bloqueó eficazmente el aumento de prolactina inducido por U69593 con una dosis mínima eficaz (DME) < 0,01 mg/kg (véase la figura 1A); y después de la administración oral (v.o.), el compuesto 142 suprimió significativamente el aumento de prolactina inducido por el agonista a 10 mg/kg (véase la figura 1B).
Se ensayaron compuestos adicionales de la misma manera. La tabla 3 muestra los resultados de la dosificación oral de compuestos seleccionados sobre los niveles de prolactina en plasma. Los resultados se evaluaron en función de la disminución de los niveles de prolactina en comparación con las mediciones de control del vehículo y estimuladas con U69593: ND indica que no hay una reducción significativa, indica una reducción parcial (<50 %), + indica una reducción (>50 %), ++ indica reducción a los niveles de control del vehículo. La figura 2 muestra los resultados después de la inyección i.p. (figura 2A) o la administración por vía oral (figura 2B) del compuesto de referencia 141. La figura 3 muestra los resultados después de la inyección i.p. (figura 3A) o la administración por vía oral (figura 3B) del compuesto de referencia 145. La figura 4 muestra los resultados después de la inyección i.p. (figura 4A) o la administración por vía oral (figura 4B) del compuesto de referencia 146. La figura 5 muestra los resultados después de la inyección i.p. (figura 5A) o la administración por vía oral (figura 5B) del compuesto de referencia 147. La figura 6 muestra los resultados después de la inyección i.p. de la sal de tartrato del compuesto A.
Tabla 3. Datos de prolactina oral (ratón)
ND: sin reducción significativa
Estudio de prolactina en ratas
Se analizó el compuesto 142 para determinar las propiedades antagonistas in vivo utilizando un enfoque de exposición a prolactina inducido por agonista de OPRK1. En este estudio, la administración del compuesto 142 (10 y 30 mg/kg, por vía oral; agua [vehículo]; 1 h PTT) a ratas Sprague-Dawley macho; n=8-10) se siguió de la inyección del agonista de OPRK1, espiradolina (0,32 mg/kg, s.c.; ciclodextrano al 5% [vehículo]; 0,08 h PTT). Se tomaron muestras de sangre 5 minutos antes de la dosificación oral (B1) y 5 minutos antes de la dosificación de espiradolina (B2) y después 5, 30 y 60 minutos después de la administración de espiradolina a través de una canulación en la vena de la cola. En estos estudios, la espiradolina aumentó significativamente la concentración de prolactina en plasma y el compuesto 142 suprimió el aumento de prolactina con una DEM de í10 mg/kg en los puntos temporales de 5 y 60 minutos. Como comparador, se incluyó el antagonista de OPRK1 LY-2345302 (10 mg/kg, por vía oral; 1 h PTT) y se suprimió el aumento de prolactina inducido por espiradolina en los puntos temporales de 5, 30 y 60 min. Figura 10.
Alodinia cutánea inducida por estrés en ratas (modelo animal de migraña)
Se evaluó la eficacia del compuesto 142 después de la administración sistémica para determinar la capacidad de bloquear la alodinia periorbitaria y de las patas traseras inducida por estrés por luz brillante (ELB) en ratas con
sensibilización latente inducida por sumatriptán. En este modelo, a las ratas se les infundió sumatriptán (0,6 mg/kg/día, s.c.) durante 7 días utilizando minibombas osmóticas. Los días (D) 20 y 21 después de la infusión de sumatriptán, se aplicó diariamente una sesión de ELB de una hora durante 2 días consecutivos. El compuesto 142 (1 mg/kg, i.p.) o el vehículo (10 % de DMSO/10 % de Tween 80/80 % de solución salina, 5 ml/kg, i.p.) fue 30 min antes de cada sesión de ELB. El umbral táctil periorbitario y de la pata trasera de referencia se evaluó en D21 antes de la segunda administración del compuesto 142. El umbral táctil periorbitario y de la pata trasera se evaluó cada hora durante 5 horas después del segundo estrés. Se calcularon los datos brutos y el área sobre la curva de efecto de tiempo (ASC, calculada a partir del valor inicial y el umbral táctil por hora). El compuesto 142 (1 mg/kg, i.p.) administrado 30 min antes de cada ELB bloqueó el desarrollo de alodinia en ratas pretratadas con sumatriptán. El compuesto 34 (5 mg/kg, por vía oral) y el compuesto 196 (5 mg/kg, por vía oral) se probaron de manera similar y bloquearon el desarrollo de alodinia en ratas pretratadas con sumatriptán.
Estudio de penetración cerebral
Se evaluaron las propiedades de penetración en el cerebro del compuesto 142 usando un procedimiento de microdiálisis in vivo en el que se canularon ratas en el cuerpo estriado y la vena yugular y se recogieron muestras cada 30 minutos. Las exposiciones estriatales del compuesto 142 fueron aproximadamente 4 veces mayores que las observadas a partir de muestras de la vena yugular recogidas en los mismos animales. Cirugía: Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho adultas y se implantó una sonda MetaQuant (MQ) en la vena yugular (VY) (membrana de 3 mm). A continuación, los animales se colocaron en un marco estereotáctico y se insertó una segunda sonda de microdiálisis MQ (membrana de 3 mm) en el cuerpo estriado: (AP) = 0,9 mm desde el bregma, lateral (L) = 3,0 mm desde la línea media y ventral (V) = -6,5 mm desde la duramadre. Los estudios se realizaron 1 día después de la cirugía. Recogida y análisis de muestras: Las sondas se perfundieron con una solución de LCR artificial a un caudal de 0,15|jl/min. Las muestras se recogieron cada 30 minutos y se analizaron mediante LC/MS. Experimentos realizados en Brains On-Line, LLC (Brisbane, CA). Figura 11
Estudio de electrofisiología de corte de células enteras
En ratas sin exposición previa, el agonista selectivo de KOR U69593 causa hiperpolarizaciones postsinápticas en un subconjunto de neuronas de dopamina del área tegmental ventral (DA ATV), pero no neuronas no DA, a través de la activación de los canales de K+ de rectificación interna acoplados a proteína G (GIRK). La CE50 para este efecto de U69593 es 42 nM. La potencia, selectividad y reversibilidad del compuesto 142, compuesto A, PF-04455242 y LY2456302 se evaluaron en tejido nativo usando cortes de cerebro horizontales (~150 jm ) que contenían el ATV de ratas Sprague-Dawley macho. Figura 12.
En este estudio, se realizaron registros de células completas a 33 °C con una pipeta de 2,5-4 MQ en modo de pinzamiento de tensión (Vm = -60 mV) para permitir la medición de la velocidad de activación y/o el potencial de membrana. Figura 13. Los datos de dosis-respuesta se obtuvieron después de la aplicación en baño de diferentes concentraciones del compuesto 142, compuesto A, PF-04455242 y LY2456302 (0,1-100 nM) en las células seguido de la administración del agonista de OPRK1 U69593 (1 jM ) que se administró a través de un eyector a presión colocado a 300 jM del sitio de registro. Cada aplicación consistió en 60 segundos de eyección del agonista, seguido de 30 segundos de eliminación de líquido cefalorraquídeo artificial (LCRa) de control. Los datos se indican como % de inhibición de la corriente de salida inducida por U69593 producida por el antagonista respectivo en cada célula que responde. En los experimentos de control, la aplicación repetida de U69593 a las neuronas ATV da lugar a magnitudes de respuesta similares. En los experimentos de exploración, cada célula se calibró con al menos una aplicación de referencia de U69593 y las que mostraron una respuesta de bloqueo temporal se usaron para la caracterización del antagonista.
En este estudio, el compuesto 142 presentó propiedades antagonistas completas y una CI50 de 1,3 nM. Tanto 10 como 100 nM del compuesto 142 bloquearon completamente la respuesta de U69593. Esto es bastante similar a la concentración eficaz en un sistema heterólogo que expresa KOR de rata, donde el compuesto 142 tiene una CI50 de 3,2 nM para bloquear la inhibición de la adenilil ciclasa por (-)-U-50.488 (3 nM). Figura 14a .
Un compuesto relacionado, compuesto A, presentó una CI50 de 4,6 nM. La dosis de 100 nM del compuesto A bloqueó casi por completo las respuestas de U69593. Figura 14B.
En este ensayo también se evaluó el antagonista conocido de KOR PF-04455242. Sorprendentemente, PF-04455242 solo bloqueó parcialmente la respuesta de U69593. Un bloqueo máximo del 60 % de la respuesta de U69593 a 100 nM y 1 jM de PF-04455242, con una CI50 absoluta de 19,6 nM. La CI50 relativa fue de 4,3 nM. Figura 14C.
También se determinó la respuesta a la dosis de LY2456302. Se encontró una CI50 absoluta de 0,3 nM para LY2456302, pero la forma de respuesta a la dosis era inusual, no bien ajustada por la ecuación de Hill. Figura 14D. Otra característica sorprendente de estos experimentos fue que a las dosis de 100 nM y 1 jM de LY2456302, un subconjunto de células respondió a U69593 con corrientes internas.
El compuesto 142 bloquea eficazmente la actividad de KOR en las neuronas DA de ATV de la corteza prefrontal medial
También se midió la capacidad del compuesto 142 para bloquear las respuestas inducidas por U69593 específicamente dentro de las neuronas DA de ATV que se proyectan a la corteza prefrontal medial (mPFC). El trazador retrógrado DiI se inyectó en las neuronas de mPFC 7 días antes de los registros de células completas realizados específicamente en neuronas marcadas de forma retrógrada desde mPFC hasta el ATV. En estas neuronas seleccionadas, la CI50 del compuesto 142 fue de 2 , 2 nM, dentro de la varianza de la CI50 entre neuronas no seleccionadas. Figura 15.
Selectividad por KOR del compuesto 142 en comparación con LY2456302
Para evaluar la selectividad del compuesto 142 y LY2456302 para KOR sobre MOR y DOR, se probó la capacidad para bloquear las respuestas inducidas por agonistas selectivos en estos dos tipos de receptores en las neuronas del ATV. El agonista selectivo de MOR DAMGO o el agonista selectivo de DOR DPDPE se expulsó a presión sobre las neuronas de ATVy en las neuronas sensibles se volvió a aplicar el agonista después de aplicar por baño 10 nM de cualquiera de los antagonistas durante al menos 4 minutos. Esta dosis del compuesto 142, que bloqueó completamente la respuesta de KOR con U69593, no afectó a la respuesta a DAMGO o DPDPE. Por el contrario, LY2456302 10 nM disminuyó constantemente la respuesta a DAMGO. Figura 16.
Eliminación aguda
NorBNI es la herramienta antagonista de KOR preclínica más utilizada. Una de las principales deficiencias de NorBNI, para muchos paradigmas experimentales, es la prueba de actividad biológica persistente incluso después de una dosis única sin ninguna cantidad medible del compuesto en ella. Un antagonista selectivo, de acción corta (reversible), no solo es útil para el desarrollo clínico, sino también para diseños experimentales que requieren que los ligandos salgan del cerebro en cuestión de horas. En este estudio, se probó si los antagonistas de k Or se disocian de los KOR en cortes de cerebro de ATV lo suficientemente rápido como para observar la eliminación durante el registro de células completas.
En cada experimento, se midió una respuesta de U69593 de referencia, a continuación, se aplicó el antagonista al corte durante 5-10 minutos. Este intervalo fue suficiente para bloquear completamente las respuestas de U69593, como se observó en los experimentos de respuesta a la dosis. Las respuestas de U69593 se probaron después 10 y/o 20 minutos después de que comenzara la eliminación con antagonista. Como se esperaba, una dosis habitual ex vivo de NorBNI no mostró eliminación a los 20 minutos (-27,13 ± 17,41 % de la respuesta inicial de U69593, n = 4). Por otro lado, una dosis de 10 nM del compuesto 142, suficiente para bloquear completamente las acciones de U69593, mostró una eliminación completa en 10 min. Curiosamente, el compuesto A no mostró una reversión significativa con una eliminación de hasta 20 min. Estos datos sugieren que puede haber diferencias en la acción reversible de compuestos dentro de la misma serie química. PF-04455242 mostró algo de eliminación, recuperándose la respuesta de U69593 después de 20 min, pero no 10 min. LY2456302 no mostró una reversión sustancial a los 10 o 20 minutos. Figura 17.
Los resultados de estos estudios con antagonistas de KOR adicionales sugieren que PF-04455242 presenta una actividad antagonista parcial y también genera una corriente de salida en un subconjunto de neuronas a través de un receptor desconocido. El compuesto A no mostró eliminación del bloqueo de KOR durante el experimento de corte. Adicionalmente, LY2456302 puede tener más de un sitio de unión y un subconjunto de células respondió a U69593 con corrientes de entrada en presencia de 100 nM y 1 pM, lo que indica que este no es un antagonista neutro. Juntos, estos datos proporcionan pruebas electrofisiológicas de que el compuesto 142 es un antagonista potente, selectivo de KOR y de acción corta en las neuronas que modulan los circuitos cerebrales habitualmente desregulados en los trastornos neuroconductuales.
Las diversas realizaciones descritas anteriormente pueden combinarse para proporcionar realizaciones adicionales.
Se pueden modificar aspectos de las realizaciones, si es necesario emplear conceptos de las diversas patentes, solicitudes y publicaciones para proporcionar aún más realizaciones. Estos y otros cambios se pueden realizar en las realizaciones a la luz de la descripción detallada anterior.
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la estructura que se muestra a continuación o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar una condición neuropsiquiátrica o conductual, ya sea orgánico, estrés inducido o iatrogénico, que se caracteriza por elevaciones en la prolactina sérica.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con el abuso de sustancias o la adicción.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o un solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2, para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con el SNC.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar un trastorno de ansiedad, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en un trastorno de ansiedad social, fobia, un trastorno relacionado con el estrés, TEPT y TAG.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar un trastorno depresivo, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en depresión mayor y TDM.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar un trastorno del estado de ánimo, preferentemente, seleccionado del grupo que consiste en anhedonia, depresión mayor y TDM.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar una esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar la obesidad o un trastorno alimentario.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o un hidrato, solvato, isótopo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 2 , para su uso en un método para tratar la migraña, preferentemente profilaxis de la migraña.
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