KR102656163B1 - 카파 오피오이드 수용체 길항제 및 그와 관련된 제품 및 방법 - Google Patents

카파 오피오이드 수용체 길항제 및 그와 관련된 제품 및 방법 Download PDF

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Abstract

카파-오피오이드 수용체 (KOR)를 길항하는 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 제품, 뿐만 아니라 그의 사용 및 합성 방법이 제공된다. 이러한 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이다.
Figure 112019105366218-pct00245

여기서 X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

카파 오피오이드 수용체 길항제 및 그와 관련된 제품 및 방법
본 발명은 카파-오피오이드 수용체 (KOR) 길항제 및 그를 함유하는 제품, 뿐만 아니라 그의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
카파-오피오이드 수용체 (KOR)는 OPRK1 유전자에 의해 코딩되며, 주요 내인성 리간드로서의 오피오이드 펩티드 디노르핀에 결합하는 오피오이드 수용체 패밀리의 구성원이다. KOR은 뇌, 척수, 및 말초 조직에서의 광범위한, 하지만 구별되는 분포를 가지며, 특히 뇌 영역에서는 보상, 인지 기능 및 스트레스 반응성에 연루된다. 증거는 디노르핀이 통증성 및 스트레스성 환경 하에서 상승되고, KOR 교란이 항스트레스 효과를 발생시킨다는 것을 지시한다. 이러한 발견은 우울, 불안, 중독 장애, 뿐만 아니라 스트레스와 연관된 다른 정신과 병태의 치료를 위한 KOR 길항제의 개발로 이어졌다. KOR 길항제의 개발은 문헌 [Urbano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24:2021-2032, 2014]의 "Antagonists of the Kappa Opioid Receptor"라는 제목의 논문에 요약되어 있다.
원형 KOR 길항제 (즉, 모르피난-유래 리간드 nor-BNI 및 GNTI, 및 비-모르피난 JDTic)를 이용한 약리학적 연구가 KOR/디노르핀 시스템의 치료 잠재력을 확증한 바 있다. 그러나, 이러한 원형 KOR 길항제는 수시간 내지 수일의 범위에서 작용의 개시 지연을 나타내며, 이어서 최소 유효 용량에서 길항작용 효과가 수주간 지속된다. 게다가, 이러한 화합물은 불량한 혈액-뇌 장벽 투과를 제시하였다. 따라서, 보다 최근의 연구는 개선된 약동학을 갖는 단기-작용 KOR 길항제의 개발에 집중해 왔다.
KOR 길항제는, 이들이 중요한 스트레스-유도성 신경적응현상; 즉, 중격의지핵 (NAc)에서의 디노르핀의 상승된 발현을 차단하기 때문에 광범위하게 연구되어 왔다. NAc는 동기 및 정신 장애의 병리상태에서 소정의 역할을 하는 중뇌변연계의 요소이다. 스트레스, 뿐만 아니라 남용 약물에 대한 반복된 노출은 NAc에서의 전사 인자 CREB, 즉, cAMP 반응 요소 결합 단백질을 수반하는 복잡한 일련의 세포내 사건을 촉발한다. 문헌 [Carlezon et al., "Kappa Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials" (Depression and Anxiety, 33:895-906, 2016)]에서 설명된 바와 같이, 디노르핀의 발현의 CREB-매개된 증가는 우울-유사 징후를 발생시키며, 이는 KOR 길항제에 의해 완화된다. 칼존(Carlezon) 등에 의해 제시된 모델에 따르면, 스트레스는 NAc에서 CREB를 활성화시키며, 이는 디노르핀 발현의 증가로 이어진다. 증가된 디노르핀은 결국 KOR의 활성화를 촉진한다. KOR은 중뇌피질변연 도파민 (DA) 뉴런의 세포체 및 말단에서 발현되며, KOR의 활성화는 DA 방출을 억제한다. KOR 길항제로의 치료는 다양한 동물 모델에서 디노르핀의 작용을 차단하여, DA 기능을 회복시키며, 이에 의해 항우울제- 및 불안완화제-유사 효과를 제공한다.
이러한 작용 메카니즘, 뿐만 아니라 최근의 임상 연구 결과를 포함한 지금까지의 KOR 길항제의 상당히 광범위한 개발 및 시험 (예를 들어, CERC-501 및 ALKS-5461)은, KOR 길항제가, 예를 들어, 정신 장애 진단 및 통계 편람 (DSM)에 정의된 바와 같은 기분 장애, 불안 장애 및 물질 사용 장애를 포함한, 광범위한 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효과를 가질 수 있다는 강력한 증거를 제공한다. 정신병리학 장애를 분류하기 위한 또 다른 프레임워크는 이러한 장애를 관찰가능한 행동의 차원 및 신경생물학적 차원에 근거하여 분류하는 것을 목표로 하는 연구 도메인 기준 (RDoC) 프로젝트이다. 이와 관련하여, KOR 길항제는 RDoC-정의된 도메인 중 적어도 2가지 유형; 즉, 보상과 관련된 것들 및 스트레스의 유해 효과와 관련된 것들에 대해 치료 효과를 갖는다. 이들 도메인 내에서, 무쾌감증 ("긍정적 유의성 시스템")의 치료 및 스트레스의 유해 효과 ("부정적 유의성 시스템")의 차단을 위한 KOR 길항제의 사용이 인식된 바 있다.
이 분야에서 이루어진 발전의 결과로서, KOR 길항제는 주요 우울증 및 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애를 치료하는데 있어서의, 특히 상기 논의된 원형 KOR 길항제와 연관된 결점을 피하는 신속히 작용하는 치료의 상황에서의 그의 유용성이 인식된다. 다른 연구는 KOR 길항제가 스트레스-매개된 증상의 치료, 뿐만 아니라 사회 불안 장애 및 공포증의 치료에 특히 유용할 수 있다는 것을 제시한 바 있다. 스트레스로 인한 유해한 병태를 방지하기 위한 예방 요법이 또한 시사된 바 있으며, 이와 관련하여 KOR 길항작용은 PTSD의 위험이 있는 개체에서의 그의 방지적 치료로서 제안된 바 있다. KOR 길항작용의 다른 치료 용도는 기분 및 불안 스펙트럼 장애를 갖는 환자에서 빈번하게 발생하며, 또한 정신분열증 또는 분열정동 장애와 같은 다른 유형의 병태와 함께 발생할 수 있는, 보상-관련 기능 장애의 치료를 포함한다.
요약하면, KOR 길항작용은 매우 다양한 장애 및 병태의 치료를 위한 상당한 가능성을 제공한다. 그 결과, 물질 사용 장애, 주요 우울증, 무쾌감증 및 스트레스-관련 증상과 같은 다양한 병태를 치료하기 위한 고도로 선택적이며 강력한 KOR 길항제인 다수의 화합물이 현재 개발 중에 있다. 그러나, 이 분야에서 이루어진 발전에도 불구하고, 신규한 개선된 KOR 길항제, 뿐만 아니라 그를 함유하는 제약 제품, 및 그의 사용 및 제조와 관련된 방법이 여전히 요구된다.
본 발명은 카파 오피오이드 수용체 (KOR)를 길항하는 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 KOR의 길항작용이 의학적으로 지시되거나 또는 유익한 질환 또는 병태의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00001
여기서 X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R11은 하기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, KOR을 길항하는 방법으로서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량과 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 기질성인지, 스트레스-유도성인지 또는 의인성인지에 상관없이, 혈청 프로락틴의 상승을 특징으로 하며 KOR 길항제 투여에 대해 혈청 프로락틴의 감소로 반응하는 신경정신 또는 행동 병태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, KOR의 길항작용이 의학적으로 지시되는 대상체에서의 이상상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애를 포함한 중독 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 중추 신경계 (CNS)-관련 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 불안 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 사회 불안 장애이다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 범불안 장애 (GAD)이다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 공포증이다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 스트레스-관련 장애이다.
한 실시양태에서, 우울 장애, 우울증 또는 우울병의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 우울 장애는 주요 우울증이다.
한 실시양태에서, 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 기분 장애는 무쾌감증이다. 한 실시양태에서, 기분 장애는 주요 우울증이다.
한 실시양태에서, 정신분열증 또는 분열정동 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 비만 또는 섭식 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 편두통의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 산후 우울증의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 신경변성 질환과 연관된 기분 및 행동 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염의 합성 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
도 1은 IP 투약 (도 1a) 및 PO 투약 (도 1b) 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 142의 활성을 예시한다.
도 2는 IP 투약 (도 2a) 및 PO 투약 (도 2b) 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 141의 활성을 예시한다.
도 3은 IP 투약 (도 3a) 및 PO 투약 (도 3b) 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 145의 활성을 예시한다.
도 4는 IP 투약 (도 4a) 및 PO 투약 (도 4b) 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 146의 활성을 예시한다.
도 5는 IP 투약 (도 5a) 및 PO 투약 (도 5b) 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 147의 활성을 예시한다.
도 6은 IP 투약 이후 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 대한 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하에서 길항제로서 작용하는 화합물 A의 타르트레이트 염의 활성을 예시한다.
도 7은 (a) (-)-U-50,488 및 (b) 디노르핀 A에 반응하는 인간 OPRK1의 강력한 기능적 길항제로서 작용하는 대표적인 화합물인 화합물 142의 활성을 예시한다. 화합물 142는 또한 (c) OPRM1 및 (d) OPRD에 비해 선택적이다.
도 8은 [3H]디프레노르핀을 사용한 방사성리간드 결합 검정에서 OPRM1에 비해 인간 OPRK1의 강력하고 선택적인 리간드로서의 대표적인 화합물인 화합물 142의 활성을 예시한다.
도 9는 마우스 꼬리 치기 검정에서 (-)-U-50,488 (20 mg/kg, i.p.)보다 1시간 전에 투여된 화합물 142 (30 mg/kg, p.o.)가 (-)-U-50,488에 의해 유도되는 진통 효과를 차단하나, 24시간의 경우에는 그렇지 않다는 것을 예시한다. (a) 잠복기, (b) %MPR (최대 가능 효과 = [투약후 잠복기 -기준선)/(15 - 기준선) * 100].
도 10은 스피라돌린 (0.32 mg/kg, sc; OPRK1 효능제)이 스프라그-돌리 래트 (n=8-10/그룹)에서 혈장 프로락틴 농도를 유의하게 증가시키며, 이는 화합물 142에 의해 5 및 60분 시점에서 저해되고, LY-2456302/CERC-501 (OPRK1 길항제)에 의해 5, 30 및 60분 시점에서 저해된다 (*p≤0.05 vs 기준선)는 것을 예시한다.
도 11은 화합물 142의 선조체 농도 (40 nM)가 경정맥에서 확인되는 것 (~14nM)보다 ~3배 더 높다는 것을 예시한다. 혈장 내 화합물 142의 수준 (총 농도)이 또한 측정되었다. 평균 ± SEM. N = 4/그룹.
도 12는 수컷 스프라그-돌리 래트로부터의 복측 피개 영역 (VTA)을 함유하는 수평방향 뇌 절편 (~150 μm)을 사용하여 본래의 조직을 예시한다.
도 13은 수컷 스프라그-돌리 래트로부터의 VTA의 발화율 및/또는 막 전위의 측정을 가능하게 하는 전압 클램프 모드 (Vm = -60 mV)를 예시한다.
도 14는 (도 14a) 화합물 142, (도 14b) 화합물 A, (도 14c) PF-04455242 및 (도 14d) LY2456302에 의한 각각의 반응하는 세포에서 발생된 U69593-유도되는 외향 전류의 % 억제로서 보고된 용량 반응 곡선을 예시한다.
도 15는 특히 내측 전전두 피질 (mPFC)로 돌출된 VTA 도파민 (DA) 뉴런에서의 U69593 반응의 화합물 142의 차단의 용량 반응 곡선을 예시한다.
도 16은 화합물 142 및 LY2456302에 대한 OPRM1 및 OPRD 수용체의 효능제-유도되는 용량 반응을 예시한다.
도 17은 (a) 화합물 142, (b) 화합물 A, (c) PF-04455242 및 (d) LY2456302의 워시아웃 후의 기준선 반응 복귀를 예시한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 카파 오피오이드 수용체 (KOR)를 길항하는 화합물 (본원에서 KOR 길항제로도 지칭됨), 그를 포함하는 제품, 및 그의 사용 및 합성 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00002
여기서
X는 Y가 N일 때 O이거나 또는 X는 Y가 O일 때 N이고;
R1은 H, 저급 알킬 또는 할로이고;
R2는 H 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R4 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니거나 또는 R4 및 R8 둘 다가 H일 때 R7은 H가 아니고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R5 및 R7 중 적어도 하나는 H이고;
R6은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시클로알콕시, 저급 알키닐, 시클로알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R6은 R8이 저급 알킬일 때 저급 알킬이 아니고;
R11은 -(CH2)0-1-R12이며, 여기서 R12는 하기이고;
Figure 112019105366218-pct00003
n은 1-5의 정수이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공되며, 여기서
X는 Y가 N일 때 O이거나 또는 X는 Y가 O일 때 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R4 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니거나 또는 R4 및 R8 둘 다가 수소일 때 R7은 수소가 아니고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R5 및 R7 중 적어도 하나는 H이고;
R6은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 알키닐, 시클로알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R6은 R8이 저급 알킬일 때 저급 알킬이 아니고;
R11은 -(CH2)0-1R12이며, 여기서 R12는 하기이고;
Figure 112019105366218-pct00004
n은 1-5의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공되며, 여기서
X는 Y가 N일 때 O이거나 또는 X는 Y가 O일 때 N이고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는 H 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R4 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니거나 또는 R4 및 R8 둘 다가 H일 때 R7은 H가 아니고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R5 및 R7 중 적어도 하나는 H이고;
R6은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 알키닐, 시클로알킬, 할로 또는 시아노이며, 여기서 R6은 R8이 저급 알킬일 때 저급 알킬이 아니고;
R11은 -(CH2)0-1R12이며, 여기서 R12는 하기이고;
Figure 112019105366218-pct00005
n은 1-5의 정수이다.
한 실시양태에서, R1은 H 또는 F이다.
본원에 사용된 바와 같이, "KOR" 및 "OPRK1"은 OPRK1 유전자에 의해 코딩되는 카파-오피오이드 수용체 (KOR)를 지칭한다. "KOR" 및 "OPRK1"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "DOR" 및 "OPRD"는 OPRD 유전자에 의해 코딩되는 델타-오피오이드 수용체 (DOR)를 지칭한다. "DOR" 및 "OPRD"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "MOR" 및 "OPRM1"은 OPRM1 유전자에 의해 코딩되는 뮤-오피오이드 수용체 (MOR)를 지칭한다. "MOR" 및 "OPRM1"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 직쇄 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 저급 알킬 기의 예는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"저급 할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 지칭한다. 저급 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CH2CF3 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 연결된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 (즉, -O-(저급 알킬))을 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"저급 할로알콕시"는 산소 원자에 의해 연결된, 상기 정의된 바와 같은 저급 할로알킬 (즉, -O-(저급 할로알킬))을 지칭한다. 저급 할로알콕시 기의 예는 -OCF3, -OCH2CF3 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"이성질체"는, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태를 포괄하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 화합물은 도시된 것으로부터 명백한 바와 같은 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 임의의 풍부화 정도로 풍부화되거나 또는 분할된 광학 이성질체일 수 있다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 존재하지 않도록 합성될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 특정 실시양태의 범주 내에 있다. 키랄 중심의 존재로 인해 생성되는 이성질체는 "거울상이성질체"라 칭해지는 한 쌍의 비-중첩성 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체는 광학 활성이다 (즉, 이들은 평면 편광의 편광면의 회전이 가능하며, R 또는 S로 정해짐).
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제되어 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단리된 이성질체는 적어도 약 80%, 적어도 80% 또는 적어도 85% 순수할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 90% 순수하거나, 또는 적어도 98% 순수하거나, 또는 적어도 99% 순수하다.
"실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로" 순수한 것이란 적어도 약 80%, 보다 구체적으로는 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 초과의, 1종의 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 대비 거울상이성질체적 또는 부분입체이성질체적 풍부화 수준을 의미한다.
용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 2종의 거울상이성질체의 동등 혼합물을 지칭한다. 라세미체는 광학 활성이 아니기 때문에 (즉, 그의 구성 거울상이성질체가 서로를 상쇄시키므로 평면-편광을 어느 방향으로도 회전시키지 않을 것임) "(±)"로 표시된다.
"수화물"은 물 분자와 조합되어 존재하는 화합물이다. 조합은 1수화물 또는 2수화물과 같이 화학량론적 양의 물을 포함할 수 있거나, 또는 무작위 양의 물을 포함할 수 있다. 이 용어가 본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 물 용액 중의 화합물은 수화될 수도 있지만, 이 용어가 본원에 사용된 바와 같은 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물 이외의 용매가 존재한다는 것을 제외하고는, 수화물과 유사하다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올이 "알콜레이트"를 형성할 수 있으며, 이 역시 화학량론적일 수 있거나 또는 비-화학량론적일 수 있다. 이 용어가 본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 용매 용액 중의 화합물은 용매화될 수도 있지만, 이 용어가 본원에 사용된 바와 같은 용매화물은 아니다.
"동위체"는 동일한 수의 양성자를 갖지만, 중성자 수가 상이한 원자를 지칭하고, 화학식 (I)의 화합물의 동위체는 1개 이상의 원자가 그 원자의 동위체에 의해 대체된 것인 임의의 이러한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소 12는 6개의 양성자 및 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소 13은 6개의 양성자 및 7개의 중성자를 가지고, 탄소 14는 6개의 양성자 및 8개의 중성자를 갖는다. 수소는 2종의 안정 동위체, 즉, 중수소 (1개의 양성자 및 1개의 중성자) 및 삼중수소 (1개의 양성자 및 2개의 중성자)를 갖는다. 플루오린은 다수의 동위체를 갖지만, 플루오린 19가 최장수명을 갖는다. 따라서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 동위체는 1개 이상의 탄소 12 원자가 탄소 13 및/또는 14 원자에 의해 대체된 것, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 및/또는 삼중수소로 대체된 것, 및/또는 1개 이상의 플루오린 원자가 플루오린 19에 의해 대체된 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"염"은 일반적으로 반대 이온과 조합된, 이온 형태의 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 아민을 지칭한다. 예를 들어, 음이온성 형태의 산과 양이온 사이에 형성된 염은 "산 부가염"이라 지칭된다. 반대로, 양이온성 형태의 염기와 음이온 사이에 형성된 염은 "염기 부가염"이라 지칭된다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 공-결정 형태; 즉, 일반적으로 화학량론적 비의 2종 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 화합물로 구성된 결정질 단일 상 물질로서, 용매화물도 아니고 단순 염도 아닌 고체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "제약상 허용되는"은 인간 섭취에 대해 승인된 바 있으며 일반적으로 비-독성인 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "제약상 허용되는 염"은 비독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int J. Pharm., 33, 201-217, 1986] 참조) (본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은, 예를 들어, 금속성 염, 예컨대 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 또한 염기성 아민 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향 지방족, 헤테로시클릭, 카르복실계 및 술폰계 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있으며, 그의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 히푸르산, 말론산, 옥살산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 염은 일반적으로 의약으로서 유용하지 않지만, 이러한 염은, 예를 들어 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 합성에서, 예를 들어 재결정화에 의한 그의 정제에서 중간체로서 유용할 수 있다.
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (II) 내지 (XX) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00006
Figure 112019105366218-pct00007
Figure 112019105366218-pct00008
Figure 112019105366218-pct00009
추가 실시양태에서, R2는 H이고, 화학식 (I-A) 내지 (XX-A) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
Figure 112019105366218-pct00010
Figure 112019105366218-pct00011
Figure 112019105366218-pct00012
Figure 112019105366218-pct00013
추가 실시양태에서, R1은 H이고, 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
Figure 112019105366218-pct00014
Figure 112019105366218-pct00015
Figure 112019105366218-pct00016
Figure 112019105366218-pct00017
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XVIII-A), (S,R)-(XVIII-A), (R,S)-(XVIII-A), (S,S)-(XVIII-A) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XVIII-A)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00018
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XIX-A), (S,R)-(XIX-A), (R,S)-(XIX-A), (S,S)-(XIX-A) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XIX-A)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00019
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XX-A), (S,R)-(XX-A), (R,S)-(XX-A), (S,S)-(XX-A) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XX-A)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00020
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XVIII-B), (S,R)-(XVIII-B), (R,S)-(XVIII-B), (S,S)-(XVIII-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XVIII-B)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00021
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XIX-B), (S,R)-(XIX-B), (R,S)-(XIX-B), (S,S)-(XIX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XIX-B)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00022
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (R,R)-(XX-B), (S,R)-(XX-B), (R,S)-(XX-B), (S,S)-(XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화학식 (XX-B)의 화합물의 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00023
추가 실시양태에서, R4가 저급 알킬, 할로 또는 시아노이고 R8이 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 저급 알킬이고 R8이 H인, 보다 구체적으로 R4가 메틸이고 R8이 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 할로이고 R8이 H인, 보다 구체적으로 R4가 F 또는 Cl이고 R8이 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 시아노이고 R8이 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 H이고 R8이 저급 알킬, 할로 또는 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 H이고 R8이 저급 알킬인, 보다 구체적으로 R4가 H이고 R8이 메틸인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 H이고 R8이 할로인, 보다 구체적으로 R4가 H이고 R8이 F 또는 Cl인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 H이고 R8이 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4 및 R8이 각각 독립적으로 저급 알킬, 할로 또는 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4 및 R8이 각각 독립적으로 메틸, F, Cl 또는 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 메틸이고 R8이 F, Cl 또는 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R4가 F, Cl 또는 시아노이고 R8이 메틸인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R5 및 R7이 둘 다 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R5가 H이고 R7이 F 또는 시아노인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R5가 할로 또는 시아노이고 R7이 H인, 보다 구체적으로 R5가 F 또는 시아노이고 R7이 H인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R6이 저급 알킬인, 보다 구체적으로 R6이 메틸 또는 에틸인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R6이 저급 할로알킬인, 보다 구체적으로 R6이 -CH2CF3인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R6이 시클로프로필인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R6이 저급 알콕시인, 보다 구체적으로 R6이 메톡시인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R2가 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, R11이
Figure 112019105366218-pct00024
인, 보다 구체적으로 R11이
Figure 112019105366218-pct00025
인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다.
추가 실시양태에서, 하기와 같은 것인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
R4는 H이고;
R5는 H이고;
R6은 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸이고;
R7은 H이고;
R8은 할로, 보다 구체적으로 F 또는 Cl임.
추가 실시양태에서, 하기와 같은 것인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
R4는 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸이고;
R5는 H이고;
R6은 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸이고;
R7은 H이고;
R8은 할로, 보다 구체적으로 F 또는 Cl임.
추가 실시양태에서, 하기와 같은 것인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
R4는 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸이고;
R5는 H이고;
R6은 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸이고;
R7은 H이고;
R8은 시아노임.
추가 실시양태에서, 하기와 같은 것인 화학식 (I) 내지 (XX), 화학식 (I-A) 내지 (XX-A), 화학식 (I-B) 내지 (XX-B) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
R4는 시아노이고;
R5는 H이고;
R6은 저급 알킬, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸이고;
R7은 H이고;
R8은 H 또는 할로임.
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00026
여기서:
R1은 H 또는 F이고;
R2는 H 또는 저급 알킬이고;
R4는 H, CH3, Cl 또는 CN이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CHFCH3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH3)2, C≡CCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, OCH3, OCF3, OCH2CH3 또는 OCH(CH3)2이고;
R7은 H 또는 F이고;
R8은 H, F, Cl 또는 CN이고;
R11은 -(CH2)0-1R12이며, 여기서 R12는 하기이고;
Figure 112019105366218-pct00027
여기서
R5 및 R7 중 적어도 하나는 H이고;
R2가 H일 때, R4 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니거나 또는 R2, R4, 및 R8이 H일 때, R7은 H가 아니고;
R6은 R8이 저급 알킬일 때 저급 알킬이 아니다.
보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 (X)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염이 제공된다:
Figure 112019105366218-pct00028
여기서:
R1은 H 또는 F이고;
R2는 H 또는 저급 알킬이고;
R4는 H, CH3, Cl 또는 CN이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CHFCH3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH3)2, C≡CCH3, 시클로프로필, 시클로부틸, OCH3, OCF3, OCH2CH3 또는 OCH(CH3)2이고;
R7은 H 또는 F이고;
R8은 H, F, Cl 또는 CN이고;
R11은 -(CH2)0-1R12이며, 여기서 R12는 하기이고;
Figure 112019105366218-pct00029
여기서
R5 및 R7 중 적어도 하나는 H이고;
R2가 H일 때, R4 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니거나 또는 R2, R4, 및 R8이 H일 때, R7은 H가 아니고;
R6은 R8이 저급 알킬일 때 저급 알킬이 아니다.
대표적인 화합물은 표 1에 열거된 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 및 염을 포함한다.
표 1
Figure 112019105366218-pct00030
Figure 112019105366218-pct00031
Figure 112019105366218-pct00032
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Figure 112019105366218-pct00049
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특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 활성 화합물은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체 내에 봉입될 것이며, 이는 앰플, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있다. 활성 화합물이 담체와 혼합될 때, 또는 담체가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 화합물을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어 사쉐에 함유된 과립상 고체 담체 상에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화된 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 시클로덱스트린, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 단독의 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.
제제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 원하는 경우에 멸균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절한 또는 목적하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 비강, 폐, 협측, 진피하, 진피내, 진피통과 또는 비경구, 예를 들어, 직장, 데포, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안과용 용액 또는 연고일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
비경구 투여의 경우에, 담체는 전형적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 가용성을 보조하거나 또는 보존제로서 작용하는 다른 성분이 또한 포함될 수도 있다. 게다가, 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우에 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다.
국소 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림과 같이 무자극의, 보습 베이스를 사용하여 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해 고체 담체가 사용된다면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠릿의 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 들어있거나, 또는 이는 트로키 또는 로젠지의 형태로 존재할 수 있다. 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사액 예컨대 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태로 존재할 수 있다.
주사가능한 투여 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사가능한 형태는 용매 또는 희석제를 사용하여 제조된 용액 상으로 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액 또는 등장성 수성 염수 용액을 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일이 용매 또는 현탁화제로서 이용될 수 있다. 바람직하게는, 오일 또는 지방산은 비-휘발성, 예컨대 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드이다.
주사용 제제는 또한 상기 기재된 바와 같은 적절한 용액을 사용한 재구성에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는 동결 건조, 회전 건조 또는 분무 건조된 분말, 무정형 분말, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주사용 제제는 임의로 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 조절제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 화합물은 주사 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 단위 투여 형태는 앰플 또는 다중-용량 용기 내에 있을 수 있다.
본 발명의 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게의 투여 후 활성 성분의 급속, 지속, 또는 지연 방출을 제공하도록 고안될 수 있다. 따라서, 제제는 또한 제어 방출 또는 느린 방출을 위해 제제화될 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 조성물은, 예를 들어, 미셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있거나, 또는 장기간 저장 및/또는 전달 효과를 제공하기 위해 연장 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 제제는 펠릿 또는 실린더로 압축될 수 있고, 데포 주사로서 근육내로 또는 피하로 이식될 수 있다. 이러한 이식물은 공지된 불활성 물질 예컨대 실리콘 및 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드를 이용할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다.
비강 투여용 제제는 에어로졸 적용을 위해 본 발명의 화합물을 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체 중에 용해시키거나 또는 현탁시켜 함유할 수 있다. 담체는 첨가제 예컨대 가용화제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수 증진제 예컨대 레시틴 (포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린, 또는 보존제 예컨대 파라벤을 함유할 수 있다.
비경구 적용의 경우에, 폴리히드록실화된 피마자 오일 중에 용해된 활성 화합물을 갖는 주사가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이 특히 적합하다.
투여 형태는 1일 1회, 또는 1일 1회 초과로, 예컨대 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는, 처방 의사에 의해 권고될 만한 것으로 밝혀진 경우에, 매일보다 덜 빈번하게, 예컨대 격일로 또는 매주 투여될 수 있다. 투여 요법은, 예를 들어, 치료하려는 적응증에 대해 필요하거나 또는 유용한 정도로의 용량 적정을 포함하며, 이에 따라 환자의 신체가 치료에 적응하도록 하고/거나 치료와 연관된 원치 않는 부작용을 최소화하거나 또는 회피하도록 한다. 다른 투여 형태는 지연 또는 제어-방출 형태를 포함한다. 적합한 투여 요법 및/또는 형태는, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 최신판에 기재된 것들을 포함한다.
발병 질환 또는 병태를 방지하는데 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 병태의 발병 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 충고에 따라 그의 감독 하에, 상기 기재된 투여량 수준으로 투여될 것이다. 특정한 질환 또는 병태의 발병 위험이 있는 대상체는 일반적으로 그의 가족력이 있는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 특히 그 질환 또는 병태가 발병하기 쉬운 것으로 확증된 바 있는 대상체를 포함한다.
만성 투여는 연장된 시간의 기간에 걸친, 예컨대, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나, 또는 무한정으로, 예를 들어, 대상체의 남은 여생 동안 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 연장된 시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어, 치료 범위 이내에 있는 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제제화하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제제화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, KOR을 길항하는 방법으로서, 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량과 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
용어 "길항작용"은 수용체와 어떤 방식으로든 상호작용하며, 이에 의해 그의 천연 리간드의 결합 부위에서 또는 결합 부위 이외의 위치에서 수용체에 결합함으로써 길항제로서 기능하는 분자를 포괄하기 위해 본원에 사용된다. "카파 오피오이드 수용체" 또는 "KOR"은 주요 내인성 리간드로서의 오피오이드 펩티드 디노르핀에 결합하는 오피오이드 수용체 패밀리의 구성원이다. 어구 "KOR 길항작용"은 KOR과 어떤 방식으로든 상호작용하며, 이에 의해 디노르핀의 부위에서 또는 결합 부위 이외의 위치에서 (즉, 알로스테릭 결합) KOR에 결합함으로써 길항제로서 기능하는 분자를 포괄하기 위해 본원에 사용된다.
한 실시양태에서, 기질성인지, 스트레스-유도성인지 또는 의인성인지에 상관없이, 혈청 프로락틴의 상승을 특징으로 하며 KOR 길항제 투여에 대해 혈청 프로락틴의 감소로 반응하는 신경정신 또는 행동 병태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, KOR의 길항작용이 의학적으로 지시되는 대상체에서의 이상상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 의미한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어, 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은, 예를 들어, 어류 및 조류를 포함한다.
본원의 의미 내에서 "치료하는" 또는 "치료"는 특정 상황에서의 장애 또는 질환과 연관된 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가의 진행 또는 악화의 억제, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 지칭한다.
표현 "유효량"은, KOR에 의해 매개되는 장애 또는 이상상태를 앓고 있는 대상체에게 요법을 제공하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 용법을 기재하기 위해 사용되는 경우에, 개체의 조직에서 길항제로서 KOR에 결합하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭하며, 여기서 KOR은 장애에 연루되고, 여기서 이러한 결합은 대상체에게 유익한 치료 효과를 발생시키기에 충분한 정도로 발생한다.
용어 "이상상태"는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 기재하기 위해 사용되며 상호교환가능하게 사용되고, 본 출원과 관련하여서는 KOR이 이상상태 또는 그의 증상에 수반된 생화학적 메카니즘에서 소정의 역할을 하므로, 이러한 KOR에 대한 작용에 의해 치료상 유익한 효과가 달성될 수 있는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 KOR을 길항하는 방법을 제공한다. 방법은 수용체를 길항하는 화합물의 적합한 농도와 수용체를 접촉시키는 것을 수반한다. 접촉은 시험관내에서, 예를 들어 규제기관의 승인을 위한 제출과 관련된 실험을 진행하는 본 발명의 화합물의 KOR 억제 활성을 결정하기 위한 검정을 수행할 때 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, KOR을 길항하는 방법은 또한 생체내에서, 즉, 포유동물, 예컨대 인간 환자 또는 시험 동물 (본원에서 "대상체"라 지칭됨)의 생체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 경로 중 하나를 통해, 예를 들어, 경구로 살아있는 유기체에게 공급될 수 있거나, 또는 신체 조직 내에 국부로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 존재 하에, 수용체의 억제가 일어나고, 그의 효과가 연구될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 치료 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 또 다른 약리학적 활성제 또는 제2 의약과 조합하여, KOR을 길항하는 것이 의학적으로 지시되는 이상상태, 예컨대: 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애를 포함한 중독 장애; CNS-관련 장애; 불안 장애; 우울 장애; 기분 장애; 정신분열증 또는 분열정동 장애; 스트레스-관련 장애; 비만 및 섭식 장애; 편두통; 산후 우울증; 신경변성 질환과 연관된 기분 및 행동 장애를 포함한 신경변성 질환 및 장애; 산후 우울증; 마취 및/또는 진정; 간질; 간질 지속상태; 및 발작을 갖는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애를 포함한 중독 장애, 및 강박 행동의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애는 도박, 약물 중독, 약물 남용, 알콜 의존, 알콜 남용, 물질-유도성 우울증, 및 알콜, 니코틴, 암페타민, 메트암페타민, 코카인, 오피에이트 중독, 헤로인 중독, 벤조디아제핀 등과 같은 물질에 의해 유도된 기분 장애를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, CNS-관련 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
CNS-관련 장애는 물질 남용 관련 장애 및/또는 금단 증후군, 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 통증, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 섭식 장애; 수면 장애; 기억 및/또는 인지 장애, 두부 충격 및 외상성 뇌 손상; 혈관 질환 및 인지 장애를 포함한다.
예시적인 CNS 병태는 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 (오피에이트, 코카인 및/또는 알콜 중독 포함); 기분 장애 (우울증, 기분저하 장애, 양극성 장애 포함); 불안 장애 및 예컨대 강박행위 장애 예컨대 강박 장애 (OCD), 사회 공포증, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애; 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 정신분열증 스펙트럼 장애 (정신분열증, 분열정동 장애 포함); 통증 (편두통, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증 포함); 인격 장애 (반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애 포함); 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) (자폐증, 단일유전자 원인의 자폐증 예컨대 시냅스병증, 예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군, 안젤만 증후군 포함); 섭식 장애; 수면 장애 (불면증 포함); 기억 및/또는 인지 장애 (주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (알츠하이머 유형 치매, 루이 소체 유형 치매, 혈관성 유형 치매 포함) 포함), 두부 충격 및 외상성 뇌 손상 (TBI); 혈관 질환 (졸중, 허혈, 혈관 기형 포함) 및 인지 장애 (알츠하이머병 및 다른 형태의 치매 포함)를 포함한다.
한 실시양태에서, 불안 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
불안 장애는 여러 다양한 형태의 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안을 포함하는 포괄적 용어이다. 통용되는 정신과 진단 기준은 범불안 장애, 공황 장애, 스트레스-관련 장애, 강박 장애, 공포증, 사회 불안 장애, 분리 불안 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 포함한, 매우 다양한 불안 장애를 인식한다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 사회 불안 장애이다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 공포증이다. 한 실시양태에서, 불안 장애는 스트레스-관련 장애이다. 한 실시양태에서, 불안 관련 장애는 PTSD이다.
범불안 장애는 어느 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속성 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓고 있는 사람은 불특정의 지속적인 공포 및 걱정을 경험하며, 일상의 일에 관해 과도하게 염려하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 불안 장애이다.
공황 장애에서, 사람은 강렬한 두려움 및 불안의 짧은 발작을 겪으며, 이는 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란으로 나타난다. 갑자기 발생하여 10분 미만 내에 최고조에 도달하는 공포 또는 불편으로서 APA에 의해 정의된, 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있으며 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해서도 촉발될 수 있지만; 구체적 원인이 항상 분명한 것은 아니다. 반복되는 예기치 못한 공황 발작 이외에도, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성적인 결과: 발작의 잠재적 영향에 관한 걱정, 앞으로의 발작에 대한 지속적인 공포, 또는 발작과 관련된 행동에서의 유의한 변화가 있어야 한다는 것을 요구한다. 따라서, 공황 장애를 앓고 있는 사람은 특정한 공황 삽화 이외의 증상도 경험한다. 종종, 심박동의 정상적인 변화도 공황 환자에 의해 인지되면, 환자가 자신의 심장에 문제가 있다고 생각하거나 또는 곧 공황 발작을 하게 될 것 같다고 생각하게 된다. 일부 경우에, 신체 기능의 고조된 인식 (과다각성)이 공황 발작 동안 발생하며, 여기서 임의의 지각된 생리학적 변화는 생명을 위협할 수도 있는 질병 (즉, 극심한 심기증)으로 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정한 행위 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 한 유형이다. OCD 사고 패턴은, 실제로는 존재하지 않는 인과 관계에 대한 믿음을 수반한다는 점에 있어서, 미신에 비유될 수 있다. 종종, 그 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 이용될 수 있다. 또한 다수의 경우에, 강박행위는 전적으로 설명불가능한, 단순히 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완수하려는 욕구이다. 소수의 경우에, OCD 환자는 어떠한 명시적인 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수 있으며; 극소수의 환자는 강박행위만을 경험하기도 한다.
불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정한 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함하는 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 사회 공포증, 특정 공포증, 광장공포증, 동물 공포증 내지는 장소, 체액에 이르는 어느 것이든 될 수 있는 그의 공포의 대상을 대면하는 것으로부터의 괴로운 결과를 예상한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험에서 기인하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극한의 상황, 예컨대 교전, 강간, 인질극 상황, 또는 심지어 심각한 사고에서 기인할 수 있다. 이는 또한 극심한 스트레스원에 대한 장기간 (만성적인) 노출에서 기인할 수 있으며, 예를 들어 각개 전투는 견뎌내지만 계속되는 교전은 극복할 수 없는 군인이 그러하다. 흔한 증상은 플래쉬백, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.
한 실시양태에서, 우울 장애, 우울증 또는 우울병의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 이러한 장애의 예는 주요 우울증, 약물-저항성 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애를 포함한다. 한 실시양태에서, 기분 장애 또는 정동 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
기분 장애 또는 정동 장애의 예는 주요 우울 장애 (MDD); 양극성 장애; 무쾌감증; 기분저하증; 주요 우울증, 정신병적 주요 우울증 (PMD) 또는 정신병적 우울증; 산후 우울증; 계절성 정동 장애 (SAD)를 포함하고; 긴장성 우울증은 운동 행동의 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증의 드문 중증 형태이다.
용어 "무쾌감증" 및 "무쾌감 증상"은 상호교환가능하게 사용되며, 통상적으로 즐거워 보이는 활동, 예를 들어 운동, 취미, 음악, 성 생활 또는 사회적 상호작용으로부터 기쁨을 경험할 수 없는 것으로서 정의된다. 용어 "무쾌감증" 및 "무쾌감 증상"은, DSM-5에서 대부분의 또는 모든 활동에서의 기쁨의 상실, 즐거운 자극에 대한 무반응성, 슬픔 또는 상실보다 더 두드러진 우울한 기분의 기질, 아침 시간의 증상의 악화, 이른 아침 기상, 정신운동 지연, 과도한 체중 감소 또는 과도한 죄책감을 특징으로 하는 멜랑콜리성 우울증으로서 정의된 "멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 장애"의 기준과 밀접하게 관련있다. 용어 "멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 장애의 치료"는 우울 장애 및 그와 연관된 멜랑콜리성 양상 둘 다의 치료를 포함한다. 한 실시양태에서, 기분 장애는 무쾌감증이다. 한 실시양태에서, 기분 장애는 주요 우울증이다. 한 실시양태에서, 기분 장애는 계절성 정동 장애 (SAD)이다.
다른 실시양태에서, 정신분열증 또는 분열정동 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 비만 또는 섭식 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 여기서 기재된 바와 같은 비만 및 섭식 장애는 폭식증, 신경성 식욕부진 등을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 편두통의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 편두통을 방지하기 위한 예방 요법이 제공된다. 이와 관련하여 KOR 길항작용은 편두통의 위험이 있는 개체에서의 편두통의 방지적 치료로서 제안된다.
한 실시양태에서, 산후 우울증의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
출산 직후에, 프로게스테론 수준이 급격히 감소하여 산후 우울증 (PND)의 발병으로 이어진다. PND의 증상은 경도 우울증부터 입원을 요구하는 정신병에 이른다. PND는 또한 중증 불안 및 과민성과 연관된다. PND-연관 우울증은 전형적인 항우울제에 의한 치료가 가능하지 않으며, PND를 경험하는 여성은 월경전 증후군 (PMS)의 증가된 발생률을 제시한다.
다른 실시양태에서, 신경변성 질환과 연관된 기분 및 행동 장애를 포함한 신경변성 질환 또는 장애; 마취 및/또는 진정; 간질; 발작; 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막병증; 성/생식 장애; 고혈압; 뇌출혈; 울혈성 심부전; 아테롬성동맥경화증; 류마티스 관절염; 고지혈증, 고중성지방혈증, 고혈당증, 고지단백혈증; 강박 행동 장애 (예컨대 개의 발 핥기) 및 척추 손상의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 장애와 연관된 기분 및 행동 장애의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 진행성 상실, 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관된 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 방지를 위한 것 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가증 증후군 (MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 타박상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식 저하; 다운 증후군; 약물-유도성 또는 의약-유도성 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유도성 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완성 악성 증후군, 또는 의약-유도성 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유도성 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (강직성) 증후군 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증 및 진행성 핵상 마비 포함)을 포함한 운동 장애; 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유도성 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병 및 증후성 무도병), 이상운동증 (틱 예컨대 복합 틱, 단순 틱 및 증후성 틱 포함), 근간대성경련 (전신성 근간대성경련 및 국소성 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증 및 국소성 이상긴장증 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 이후의 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유도성 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의해 유발된 것)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 이후의 신경독성 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료 또는 방지하는 방법은 또한 신경변성 장애의 뉴런 기능 특징의 상실을 치료 또는 방지하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 마취 및/또는 진정을 위한 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 저하된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도된 가역적 상태이다. 이들 효과는, 단독으로 효과의 정확한 조합을 제공하는 단일 약물로부터, 또는 때때로 결과의 매우 특정한 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 얻어질 수 있다. 마취는 환자가 그렇지 않았다면 경험하였을 고통 및 통증 없이 수술 및 다른 시술을 받을 수 있게 한다. 진정은, 일반적으로 의료 시술 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민성 또는 초조의 감소이다. 진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서부터 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은, 그 동안 환자가 구두 명령에 정상적으로 반응하는 약물-유도성 상태이다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은, 그 동안 환자가 단독의 또는 가벼운 촉각 자극이 동반된 구두 명령에 목적의식을 가지고 반응하는 약물-유도성 의식 저하이다. 개방 기도를 유지하기 위한 개입이 통상적으로 필요하지 않다. 자발적 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
깊은 진정/무통각은, 그 동안 환자가 용이하게 각성할 수는 없지만 반복성 또는 통증성 자극 이후 목적의식을 가지고 반응하는 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 약물-유도성 의식 저하이다. 독립적인 환기 기능이 손상될 수 있고, 환자는 개방 기도를 유지하기 위한 보조를 필요로 할 수 있다. 자발적 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
전신 마취는, 그 동안 환자가 심지어 통증성 자극에도 각성할 수 없는 약물-유도성 의식 상실이다. 독립적인 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되고, 개방 기도를 유지하기 위한 보조가 종종 필요하다. 양압 환기는 저하된 자발적 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유도성 저하로 인해 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다. 집중 치료실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 인식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 소정의 역할을 할 수 있으며, 이들의 질병 전개에 걸쳐 환자 사이에 및 개체 간에 달라질 넓은 스펙트럼의 증상 관리를 포괄한다. 중환자 간호에서의 강력한 진정은, 종종 신경근육 차단제와 함께 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.
ICU에서는 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)의 지속기간이 유도되어 장시간의 기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유지된다. 장기 진정 작용제는 긴 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정 작용제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다. 의식하 진정으로도 지칭되는, 시술을 위한 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 시술을 견딜 수 있도록 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.
한 실시양태에서, 간질의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신성 간질, 예를 들어, 소아기 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성시 대발작을 동반한 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어, 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아기의 양성 국소성 간질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 간질 지속상태의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어, 경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 전신성 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신성 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질성 발작 지속상태의 존재를 특징으로 하며, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 초기 간질 지속상태는 1차 요법으로 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초-불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어, 국소성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비전형적 비-경련성 간질 지속상태; 전신성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 발작의 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 내지 (XVII)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 유효량을, 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
발작은 뇌에서의 비정상적인 전기 활동의 삽화 후에 발생하는 신체적 소견 또는 행동 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환가능하게 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격히 제어불가능하게 떨리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축되고 이완된다. 행동의 유형 및 뇌 활동에 근거하여, 발작은 2가지의 광범위한 카테고리로 나뉘어진다: 전신성 및 부분 (또한 국부성 또는 국소성으로도 칭해짐). 발작의 유형을 분류하는 것은 의사가 환자의 간질 여부를 진단하는데 도움이 된다.
전신성 발작은 전체 뇌로부터의 전기 임펄스에 의해 발생되는 반면, 부분 발작은 (적어도 초기에는) 뇌의 비교적 작은 부위에서의 전기 임펄스에 의해 발생된다. 발작을 일으키는 뇌의 부위는 때때로 병소로 칭해진다.
전신성 발작의 6가지 유형이 존재한다. 가장 흔하고 극적인, 따라서 가장 널리 공지되어 있는 것은 대발작으로도 칭해지는 전신성 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어서, 30 내지 60초 동안의 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 칭해짐), 이어서 30 내지 60초 동안의 격렬한 경련 ("간대" 기)이 이어지며, 그 후 환자는 깊은 수면 상태에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안에는, 상해 및 사고, 예컨대 교설벽 및 요실금이 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 거의 또는 전혀 없는 짧은 의식 상실 (단지 몇 초)을 유발한다. 대부분이 소아인, 환자는 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이들 발작은 갑자기 시작하고 끝나며, 하루에 수회 발생할 수 있다. 환자가 "놓친 시간"을 인식할 수 있는 것을 제외하고는, 이들은 통상적으로 발작이 있었다는 것을 인식하지 못한다. 근간대성 발작은, 통상적으로 신체의 양측에서 일어나는 산발성 경련으로 이루어진다. 환자는 때때로 경련을 짧은 전기 쇼크라고도 설명한다. 격렬한 경우에, 이들 발작은 사물을 떨어뜨리거나 또는 불수의적으로 던지는 것을 초래할 수 있다. 간대성 발작은 신체의 양측을 동시에 수반하는 반복적인 리듬성 경련이다. 긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다. 무긴장성 발작은, 특히 팔 및 다리에서의 근긴장도의 돌발적이고 전반적인 상실로 이루어지며, 이는 종종 넘어짐을 초래한다.
본원에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들어, 불응성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질 지속상태 발작; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신성 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 국소성 발작; 홍소 발작; 전신성 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 광범성 양측성 근간대성경련 발작; 다국소성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비전형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 구조, 뿐만 아니라 화학식 (II) 내지 (XVII)의 하위-구조를 갖는 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 반응식 1 및 2에 제시된 일반적 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다.
이러한 목적을 위해, 본원에 기재된 반응, 공정 및 합성 방법은 하기 실험 섹션에 기재된 특정한 조건으로 제한되기 보다는, 이 분야의 적합한 기술자를 위한 지침으로서 의도된다. 예를 들어, 반응은 임의의 적합한 용매, 또는 필요한 변환[들]을 수행하기 위한 다른 시약 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도 (즉, 동결 온도 내지 비등 온도의 범위일 수 있는 온도)에서 반응물, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성인 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응에 따라, 반응 이후의 특정한 후처리를 위한 적합한 용매가 이용될 수 있다.
반응식 1
Figure 112019105366218-pct00051
시약 및 조건: i) A(1.0 당량), B (1.2 당량), POCl3, 110℃, 1h; ii) 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.2 당량), DIPEA (1.2 당량), EtOH, 120℃, 18h, 33% (2 단계에 걸쳐); iii) 10% aq. H2SO4, THF, 45℃, 2h, 정량적 수율; iv) 아민 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (3.0 당량), AcOH (3.0 당량), DIPEA (2.0 당량), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 실온 (RT), 18h, 93% 수율.
반응식 2
Figure 112019105366218-pct00052
시약 및 조건: i) DMF (2.5 당량), POCl3 (7.0 당량), 0 내지 75℃, 48 h, 36-39%; ii) NaH2PO4 (5.0 당량), NaClO2 (3.0 당량), Na2SO3 (4.0 당량), CH3CN, 94-98%; iii) a) 15 (1.0 당량), SOCl2 (3.0 당량), CH2Cl2, DMF (촉매량), 50℃, 2h, b) 아세트아미드옥심 (1.2 당량), DIPEA (1.2 당량), 디옥산, 100℃, 4h, 48-54%; iv) 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.2 당량), DIPEA (2.0 당량), EtOH, 125℃, 밤새, 70-73%; v) 10% aq. H2SO4, THF, 45℃, 2h, 73-78%; vi) 아민 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량), AcOH (2.0 당량), DIPEA (2.0 당량), 1,2-디클로로에탄, RT, 밤새.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 하기 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명의 다양한 측면의 대표예이다. 본원에 개시된 구조 내의 쐐기형 실선 및 점선은 상대 입체화학을 예시하며, 절대 입체화학은 구체적으로 언급되거나 또는 서술될 때에만 도시된다.
일반적 방법
분석용 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (HPLC-MS)은 시마즈 LC-2020 질량 검출기 (전기분무 이온화, ESI)와 페어링된, 시마즈 LC-2030C HPLC 시스템을 활용하여 수행하였다. RP-HPLC 칼럼은 시마즈 C18 (3um, 50x4.6 mm)이었다. HPLC 방법 1: 이동상으로서의 물 중 50~100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산), 유량 1.0 mL/분, 및 5분 전개 시간. HPLC 방법 2: 이동상으로서의 물 중 10~100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산), 유량 1.0 mL/분, 및 10분 전개 시간.
정제용 HPLC 정제는 인터킴 PF4250 시스템을 활용하여 수행하였고, 분획 수집은 254 nm에서의 UV 흡광도에 의해 작동 개시하였다. 역상 HPLC 칼럼은 페노메넥스 00D-4454-U0-AX (제미니 5um NX-C18, 100x30 mm)였다. 정제용 HPLC 방법 1: 이동상으로서의 물 중 5-85% 아세토니트릴, 유량 35 mL/분, 및 20분 전개 시간. 정제용 HPLC 방법 2: 이동상으로서의 물 중 5-85% 아세토니트릴 (0.05% 트리플루오로아세트산), 유량 35 mL/분, 및 20분 전개 시간.
정상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 바이오타지 이솔레라 원 시스템 또는 인터킴 PF4250 시스템을 활용하여 수행하였다. 실리카 겔 칼럼은 텔레다인(Teledyne) (레디셉 Rf) 또는 바이오타지(Biotage) (SNAP 울트라)로부터 구입하였다. 이동상은 다양한 비를 갖는 헥산 중 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 메탄올이었고, 분획 수집은 254 nm에서의 UV 흡광도에 의해 작동 개시하였다.
마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터 (내부 온도 모니터를 갖는 max. 400 W)로 수행하였다.
모든 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수가능하며, 그대로 사용하였다.
실시예 1
Figure 112019105366218-pct00053
단계 1: 화합물 Int-1-1c의 합성
Figure 112019105366218-pct00054
아닐린 Int-1-1a (1.52 g, 6.5 mmol), 옥사디아졸 산 Int-1-1b (1.12 g, 7.9 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 Int-1-1c를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물 Int-1-1c를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 화합물 Int-1-1d의 합성
Figure 112019105366218-pct00055
EtOH (33 mL) 중 조 클로로퀴놀린 Int-1-1c (2.33g, 6.5 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 7.9 mmol)의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.0 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-1-1d를 암갈색 고체 (1.0 g, 33% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 463, 465.
단계 3: 화합물 Int-1-1e의 합성
Figure 112019105366218-pct00056
THF (10 mL) 중 화합물 Int-1-1d (0.85 g, 1.83 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0.09 mmol) 및 P(tBu)3·HBF4 (32 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 실온에서 THF 중 1M ZnBr2 (0.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물에, THF 중 2M iPrMgCl (3.3 mL, 6.6 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc (50 mL)와 1% 수성 HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1-10% EtOAc)에 이어서 정제용-TLC에 의해 정제하여 6-이소프로필퀴놀린 Int-1-1e를 황색 오일 (0.37 g, 47% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 427.
단계 4: 화합물 Int-1-1f의 합성
Figure 112019105366218-pct00057
THF (2.5 mL) 중 Int-1-1e (0.23 g, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 케톤 Int-1-1f (황색 오일)를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (210 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 383.
단계 5: 화합물 1의 합성
Figure 112019105366218-pct00058
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 Int-1-1f (10.5 mg, 0.027 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.054 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (17.4 mg, 0.081 mmol) 및 AcOH (5 μL, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 96:4)에 의해 정제하여 화합물 1 (93% 수율)을 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
실시예 2-7
단계 5에서의 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 각각 (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민에 의해 대체하여 화합물 2, LCMS: (M+1) m/z = 468을 수득하고; (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민에 의해 대체하여 화합물 3, LCMS: (M+1) m/z = 468을 수득하고; (R)-테트라히드로푸란-3-아민에 의해 대체하여 화합물 4, LCMS: (M+1) m/z = 454를 수득하고; (S)-테트라히드로푸란-3-아민에 의해 대체하여 화합물 5, LCMS: (M+1) m/z = 454를 수득하고; 시클로프로필메탄아민에 의해 대체하여 화합물 6, LCMS: (M+1) m/z = 438을 수득하고; 시클로부틸메탄아민에 의해 대체하여 화합물 7, LCMS: (M+1) m/z = 452를 수득하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 절차를 사용하여 화합물 2-7을 생성하였다.
실시예 8-10
Figure 112019105366218-pct00059
화합물 8의 합성
Int-8-5를 Int-1-1d 및 Int-1-1f의 합성에 사용된 일반적 방법과 유사한 조건을 사용하여 2 단계로 Int-11-42 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로부터 제조하였다.
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-8-5 (11 mg, 0.029 mmol) 및 시클로프로필메탄아민 (4.1 mg, 0.058 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0.058 mmol) 및 AcOH (3.3 μL, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 8을 황색 고체 (8.8 mg, 0.020 mmol)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 436, 437.
화합물 9의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-8-5 (11 mg, 0.029 mmol), 시클로부틸메탄아민 히드로클로라이드 (7.0 mg, 0.058 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.058 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0.058 mmol) 및 AcOH (3.3 μL, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 9를 황색 고체 (9.0 mg, 0.020 mmol)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 450, 451.
화합물 10의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-8-5 (11 mg, 0.029 mmol), (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (7.9 mg, 0.058 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.058 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0.058 mmol) 및 AcOH (3.3 μL, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 10을 황색 고체 (9.7 mg, 0.021 mmol)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466, 467.
실시예 11-12
Figure 112019105366218-pct00060
40의 합성
톨루엔:H2O (3:1) 중 브로마이드 Int-11-1 (1.0 당량), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (3.0 당량), K3PO4 (3.3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.02 당량)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/CH2Cl2 (9:1)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연황색 고체로서 39-41% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 194.
42의 합성
POCl3 중 Int-11-40 (1.0 당량) 및 Int-11-41 (1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 연갈색 생성물을 여과에 의해 수집하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (53-55% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 318.
화합물 11의 합성
에탄올 중 Int-11-42 (1.0 당량), Int-11-44 (2.0 당량) 및 DIPEA (4.0 당량)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 11을 연황색 오일로서 62-64% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466.
화합물 12의 합성
에탄올 중 Int-11-42 (1.0 당량), Int-11-43 (2.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 12를 연황색 고체로서 67-69% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466.
실시예 13-14
적절한 중간체를 이용하여 화합물 11 및 화합물 12에 대한 절차에 따라 화합물 13 및 화합물 14를 수득하였다. 화합물 13을 연황색 고체로서 69% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 452. 화합물 14를 연황색 고체로서 73% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 452.
실시예 15-16
Figure 112019105366218-pct00061
Int-15-2의 합성
Int-1-1d (227 mg, 0.49 mmol), 칼륨 시클로부틸트리플루오로보레이트 (159 mg, 0.98 mmol), Cs2CO3 (479 mg, 1.47 mmol), 카탁시움 (18 mg, 0.049 mmol) 및 Pd(OAc)2 (11 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (1.8 mL) 및 H2O (0.16 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 (와트만 시린지 필터, 0.2 μM 세공 크기), 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-15-2를 황색 고체 (86 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 439.
3의 합성
THF (0.5 mL) 중 Int-15-2 (68 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (1.1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 케톤 Int-15-3을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (56 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 395.
화합물 15의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-15-3 (10 mg, 0.025 mmol), (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (7 mg, 0.051 mmol) 및 DIPEA (9 μL, 0.051 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (11 mg, 0.051 mmol) 및 AcOH (3 μL, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 15를 황색 고체 (10.2 mg, 84% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480, 481.
화합물 16의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-15-3 (10 mg, 0.025 mmol) 및 (S)-테트라히드로푸란-3-아민 (4.4 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (11 mg, 0.051 mmol) 및 AcOH (3 μL, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 16을 황색 고체 (10 mg, 84% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466, 467.
실시예 17
Figure 112019105366218-pct00062
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 1-(6-시클로부틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-15-3, 12 mg, 0.03 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (6.2 mg, 0.061 mmol)의 용액에 아세트산 (3.7 mg, 0.061 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (13 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 및 수성 탄산나트륨 용액으로 pH~10까지 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 최종적으로 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 17 (8.0 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480; 체류 시간: 2.79분 (방법 1).
실시예 18
Figure 112019105366218-pct00063
테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)으로 대체함으로써 1-(6-시클로부틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 17)과 동일하게 화합물 18을 제조하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480; 체류 시간: 3.10분 (방법 1).
실시예 19
Figure 112019105366218-pct00064
테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)으로 대체함으로써 1-(6-시클로부틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 17)과 동일하게 화합물 19를 제조하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466; 체류 시간: 2.67분 (방법 1).
실시예 20-29
Figure 112019105366218-pct00065
Int-20-14의 합성
DMF (2.5 당량)를 POCl3 (7.0 당량)에 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 단일 부분으로 아미드 Int-20-13을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 75℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 고체 Int-20-14를 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 287, 289.
Int-20-15의 합성
CH3CN 중 알데히드 Int-20-14 (1.0 당량)의 현탁 혼합물에 NaH2PO4 (5.0 당량)의 수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 NaClO2 (3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3으로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2M HCl로 산성화시켰다 (pH 1-2). 생성물을 EtOAc로 4회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 Int-20-15를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 301, 303.
Int-20-16의 합성
CH2Cl2 중 산 Int-20-15 (1.0 당량) 및 SOCl2 (3.0 당량)의 혼합물에 한 방울의 DMF를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 무수 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 아세트아미드옥심 (1.2 당량) 및 DIPEA (1.2 당량)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 441, 443.
EtOH 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.2 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-20-16을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 449, 451.
Int-20-17의 합성
THF 중 Int-20-16 (1.0 당량), Cs2CO3 (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1/20 당량)의 현탁액에, THF 중 Et3B (2.0 당량)의 1M 용액을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-20-17을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 399.
Int-20-18의 합성
THF 및 10% 수성 H2SO4 중 케탈 Int-20-17 (1.0 당량)의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 케톤 Int-20-18을 연황색빛 고체 (90-95% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 355.
화합물 20-24의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-20-18 (1.0 당량), 아민 (2.0 당량), DIPEA (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 화합물 20을 연황색 고체로서 92-94% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440. 화합물 21을 연황색 고체로서 78-80% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440. 화합물 22를 연황색 고체로서 79-80% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440. 화합물 23을 연갈색 고체로서 82-83% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426. 화합물 24를 연황색 고체로서 86-87% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
Int-20-19의 합성
무수 THF 중 화합물 Int-20-16 (1.0 당량), Pd(OAc)2 (0.2 당량) 및 P(tBu)3·HBF4 (0.1 당량)의 현탁액에 실온에서 THF 중 1M ZnBr2 (0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물에, THF 중 1M cPrMgBr (3.2 당량)을 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였으며, 이는 잔류 브로마이드 Int-20-16 (~30%)과 생성물 Int-20-19 사이에 Rf의 차이가 관찰되지 않았기 때문이다. LCMS: (M+1) m/z = 411.
Int-20-20의 합성
THF/10% 수성 H2SO4 중 상기 혼합물의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하고, 케톤 Int-20-20을 연황색 고체 (20-25% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 367.
화합물 25-29의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-20-20 (1.0 당량), 적절한 아민 (2.0 당량), DIPEA (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물 25를 연황색 고체로서 87-88% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 452. 화합물 26을 연황색 고체로서 68-69% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 452. 화합물 27을 연황색 고체로서 72-73% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =452. 화합물 28을 연황색 고체로서 69-70% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 438. 화합물 29를 연황색 고체로서 75-76% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 438.
실시예 30
Figure 112019105366218-pct00066
단계 1:
Figure 112019105366218-pct00067
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 8-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (Int-1-1d, 258 mg, 0.56 mmol)의 용액에 황산 용액 (10% 수성, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-30-11f)을 갈색 고체 (248 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 419 (M+H); 체류 시간: 2.93분 (방법 1).
단계 2:
Figure 112019105366218-pct00068
1-(6-시클로부틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온을 1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-30-11f)으로 대체함으로써 1-(6-시클로부틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 17)과 동일하게 화합물 30을 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 체류 시간: 2.34분 (방법 1).
실시예 31
Figure 112019105366218-pct00069
실시예 30에서의 단계 2와 동일하게 화합물 31을 제조하였으며, 여기서 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)으로 대체하였다. LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 체류 시간: 2.48분 (방법 1).
실시예 32
Figure 112019105366218-pct00070
화합물 32를 제조하는 절차는 실시예 30에서의 단계 2와 동일하였으며, 여기서 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)으로 대체하였다. LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 체류 시간: 2.45분 (방법 1).
실시예 33-35
2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산 Int-33-14b의 합성
Figure 112019105366218-pct00071
CH2Cl2 (247.5 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 Int-33-14a (15.36 g, 99 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (17.62 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하여 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산 Int-33-14b를 회백색 고체 (20.81 g, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 232, 234.
1-(2-아미노-5-메톡시-3-플루오로페닐)에타논 14f의 합성
Figure 112019105366218-pct00072
DMF (142 mL) 중 Int-33-14b (13.38 g, 57.17 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (10 g, 102.9 mmol), DIPEA (19.9 mL), EDCI (13.15 g, 68.8 mmol) 및 HOBt (9.27 g, 68.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 1M NaOH, 1M HCl 및 염수로 순차적으로 세척하여 Int-33-14c를 갈색 오일 (8.6 g, 85% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 277, 279.
0℃에서 CH2Cl2 (75 mL) 중 Int-33-14c (6.0 g, 22 mmol)의 용액에, TEA (3.6 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (3.9 mL, 28 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-33-14d를 황색 고체 (9.4 g, 80% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 371, 373.
-78℃에서 THF (1 mL) 중 Int-33-14d (0.180 g, 0.554 mmol)의 용액에, THF 중 MeMgCl의 3M 용액 (0.66 mL, 2.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 2M HCl로 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-33-14e를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 328.
MeOH (0.75 mL) 중 Int-33-14e (0.138 g, 0.370 mmol)의 용액에, NaOH의 2 M 수용액 (0.75 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 농축 건조시켰다. Int-33-14f를 황색 고체 (0.110 g, 92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 232.
2-클로로퀴놀린 Int-33-14h의 합성
Figure 112019105366218-pct00073
POCl3 (1.5 mL) 중 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산 Int-33-14g (72 mg, 0.50 mmol)의 용액을 50℃에서 5분 동안 교반한 후, 케톤 Int-33-14f (92 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로퀴놀린 Int-33-14h를 황색 고체 (69 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 357.
케탈 Int-33-14i의 합성
Figure 112019105366218-pct00074
EtOH (0.4 mL) 중 Int-33-14h (56 mg, 0.182 mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (29 mg, 0.200 mmol) 및 DIPEA (38 μL, 0.218mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-33-14i를 황색 고체 (60 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 464.
8-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 Int-33-14j의 합성
Figure 112019105366218-pct00075
마이크로웨이브 크림프 바이알에, Int-33-14i (1.08 g, 2.89 mmol), Pd2(dba)3 (0.119 g, 0.130 mmol), tBuXPhos (0.116 g, 0.275 mmol), 및 KB(OMe)4 (1.51 g, 8.68 mmol)를 첨가하고, 분위기를 질소로 3회 교체한 후에, DMF (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 Int-33-14j를 황색 고체 (0.348 g, 37% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 415.
케톤 Int-33-14k의 합성
Figure 112019105366218-pct00076
THF (0.5 mL) 중 케탈 Int-33-14j (60 mg, 0.145 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (0.71 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 케톤 Int-33-14k를 황색 오일 (224 mg, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 371.
화합물 33의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 3-(R)-아미노테트라히드로피란 HCl (5.6 mg, 0.040 mmol), DIPEA (4 μL, 0.030 mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 33을 황색 고체 (4.3 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
화합물 34의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (20 mg, 0.054 mmol), 3-(R)-아미노테트라히드로푸란 (7.1 mg, 0.081 mmol), 및 AcOH (5 μL, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (22.9 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 34를 황색 고체 (10 mg, 42% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 442.
화합물 35의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 3-옥세탄아민 (3.0 mg, 0.040 mmol), 및 AcOH (2.0 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 35를 황색 고체 (2.5 mg, 22% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 428.
실시예 36-39
Figure 112019105366218-pct00077
Int-36-7의 합성
마이크로웨이브 크림프 바이알에 Int-33-14d (1.08 g, 2.89 mmol), Pd2(dba)3 (0.119 g, 0.130 mmol), tBuXPhos (0.116 g, 0.275 mmol), 및 KB(OMe)4 (1.51 g, 8.68 mmol)를 첨가하고, 분위기를 질소로 3회 교체한 후에, DMF (3 mL)를 충전하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-36-5를 황색 고체 (0.348 g, 27.9% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 325.
-78℃에서 THF (1 mL) 중 Int-36-5 (0.180 g, 0.554 mmol)의 용액에, THF 중 MeMgCl의 3M 용액 (0.66 mL, 2.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 2M HCl로 산성화시키고 (pH = 2), EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-36-6을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 280.
MeOH (0.75 mL) 중 Int-36-6 (0.138 g, 0.370 mmol)의 용액에, NaOH의 2 M 수용액 (0.75 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 진공 하에 농축시켜 Int-36-7을 황색 고체 (0.110 g, 92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 처리 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 182.
Figure 112019105366218-pct00078
Int-36-14h의 합성
POCl3 (1.5 mL) 중 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산 Int-33-14g (72 mg, 0.50 mmol)의 용액을 50℃에서 5분 동안 교반한 후, 케톤 Int-36-7 (92 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로퀴놀린 Int-36-14h를 황색 고체 (69 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 307, 309.
Int-33-14j의 합성
EtOH (0.4 mL) 중 Int-36-14h (56 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (29 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (38 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-33-14j를 황색 오일 (60 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 415.
Int-33-14k의 합성
THF (0.5 mL) 중 케탈 Int-33-14j (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (0.71 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 케톤 Int-33-14k를 황색빛 오일 (224 mg, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 371.
화합물 36의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (4.1 mg, 0.040 mmol), 및 AcOH (2.0 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 36을 황색 고체 (2.5 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
화합물 37의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 3-(S)-아미노테트라히드로피란 HCl (4.1 mg, 0.030 mmol), DIPEA (4 μL, 0.030 mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 37을 황색 고체 (2.3 mg, 18.7% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
화합물 38의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 3-(S)-아미노테트라히드로푸란 (3.5 mg, 0.040mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 38을 황색 고체 (2.5 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 442.
화합물 39의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (10 mg, 0.027 mmol), 시클로프로필메탄아민 (2.9 mg, 0.040 mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (11.5 mg, 0.0540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 39를 황색 고체 (2.5 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
실시예 40-82
화합물 40의 합성
Figure 112019105366218-pct00079
단계 1: DMF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.38 mmol), (S)-테트라히드로푸란-3-일 메탄술포네이트 (344 mg, 2.07 mmol), 및 K2CO3 (286 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 72-85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 289 (M+H); 체류 시간: 1.47분 (방법 1).
단계 2: CH2Cl2 (1 mL) 중 TFA (0.35 mL, 4.5 mmol) 중 상기 생성물 (65 mg, 0.22 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 및 MeOH로 희석하고, NaHCO3 (포화 수성)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 최종적으로 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 189 (M+H).
단계 3: 이 단계는 화합물 134의 합성에서의 최종 단계와 유사하였고, 용매는 디옥산, 에탄올, 아세토니트릴, 및/또는 DMF 중에서 선택되었고, 온도는 120℃내지 155℃에서 달라졌다. 화합물 40 (20 mg, 23% 수율)을 RP-HPLC 정제 후에 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 체류 시간: 2.00분 (방법 1).
목적하는 입체화학을 갖는 적절한 플루오린-치환된 피페리딘(들) 및 적절한 아민을 사용하여 화합물 40에 대해 상기 개시된 바와 같이 화합물 41-43을 수득하였다. 화합물 41 (10.9 mg, 24% 수율)을 정제용-TLC 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 체류 시간: 4.18분 (방법 2). 화합물 42 (2.9 mg, 6.4% 수율)를 정제용-TLC 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 체류 시간: 1.74분 (방법 1). 화합물 43 (25 mg, 34% 수율)을 RP-HPLC 정제 후에 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 체류 시간: 1.88분 (방법 1).
목적하는 입체화학을 갖는 적절한 아민, 및 화합물 36-39의 제조에 대해 상기 기재된 중간체 Int-36-14h를 사용하여 화합물 134-137에 대해 하기 개시된 바와 같이 화합물 44-59를 수득하였다.
실시예 55 및 58
화합물 55의 합성
Figure 112019105366218-pct00080
화합물 55 (1.3 mg, 7% 수율)를 RP-HPLC 정제 후에 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 474 (M+H); 체류 시간: 2.00분 (방법 1). 화합물 58 (41 mg, 50% 수율)을 RP-HPLC 정제 후에 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 444 (M+H); 체류 시간: 2.03분 (방법 1).
화합물 60-61의 합성
Figure 112019105366218-pct00081
적절한 입체화학을 갖는 아민 Int-60-3, 및 그의 제조가 실시예 118에 기재되어 있는 중간체 Int-118-7을 이용하여 화합물 40-59에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 60-61을 수득하였다.
화합물 62-66의 합성
Figure 112019105366218-pct00082
중간체 Int-62-1로부터 출발하고 화합물 35에 대해 이용된 합성 방법에 따라 화합물 141에 대해 하기 개시된 바와 같이 화합물 62-66을 수득하였다
화합물 67-71의 합성
화합물 67-71을 화합물 36-39에 대해 상기 개시된 방식으로 수득하였다.
Figure 112019105366218-pct00083
화합물 72-76의 합성
화합물 156-158의 제조에 대해 하기 기재된 중간체 Int-156-28로부터 출발하여 화합물 36-39에 대해 상기 개시된 방식으로 화합물 72-76을 수득하였다.
화합물 77-82의 합성
화합물 77-82를 화합물 35에 대해 상기 개시된 방식으로 수득하였다.
화합물 78을 RP-HPLC 정제 후에 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 456 (M+H); 체류 시간: 4.00분 (방법 2).
화합물 80을 RP-HPLC 정제 후에 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 470 (M+H); 체류 시간: 3.88분 (방법 2).
실시예 83-84
Figure 112019105366218-pct00084
Int-83-2의 합성
EtOH (0.4 mL) 중 Int-33-14h (1009 mg, 2.830 mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (449.8 mg, 3.141 mmol) 및 DIPEA (0.59 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-83-2를 황색 오일 (1198 mg, 91.4% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 463, 465.
Int-83-3의 합성
마이크로웨이브 크림프 바이알에 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (2.0 mg, 0.0054 mmol), Cs2CO3 (527.4 mg, 1.619 mmol), RockPhos (7.6 mg, 0.015 mmol) 및 Int-83-2 (500 mg, 1.07 mmol)를 충전하였다. 분위기를 질소로 3회 교체한 후에, 이소프로필알콜 (163 uL, 2.15 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (20-100% ACN:H2O)를 통해 정제하여 Int-83-3을 황색 고체 (52 mg, 15% 수율)로서 수득하였다. LCMS(M+1) m/z= 443.
Int-83-4의 합성
THF (0.5 mL) 중 케탈 Int-83-3 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (0.71 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 케톤 Int-83-4를 황색빛 오일 (224 mg, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 399.
화합물 83의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-83-4 (10 mg, 0.025 mmol), 3-(R)-아미노테트라히드로피란 HCl (5.2 mg, 0.038 mmol), DIPEA (4.0 μL, 0.03 mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (10.6 mg, 0.0502 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 83을 황색 고체 (1.83 mg, 15.1% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 484.
화합물 84의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-83-4 (10 mg, 0.025 mmol), 3-(R)-아미노테트라히드로푸란 (3.3 mg, 0.037 mmol), 및 AcOH (2 μL, 0.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (10.6 mg, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 84를 황색 고체 (2.8 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
실시예 85
Figure 112019105366218-pct00085
Int-85-40의 합성
CH2Cl2 중 Int-85-38 (1.0 당량)의 용액에 NBS (1.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2를 사용하여 정제하였다. LCMS: (M+1) m/z = 283, 285. 디옥산 중 중간체 알데히드 (1.0 당량), Int-85-39 (2.0 당량) 및 NH4OAc (5.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 물 (3X)로 희석하고, 헥산:EtOAc (9:1) (2X)로 추출하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 332, 334.
Int-85-41의 합성
Int-85-40 (1.0 당량) 및 POCl3의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얼음/물로 켄칭하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (3X)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물 (Int-85-41)을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 350, 352.
Int-85-42의 합성
iPrOH 중 Int-85-41 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (2.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 상응하는 케탈을 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 458, 460.
iPrOH 중 케탈 (1.0 당량), NH2OH.HCl (5.0 당량) 및 Na2CO3 (5.0 당량)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 491, 493.
디옥산 중 아미드옥심 (1.0 당량), Ac2O (1.1 당량) 및 DIPEA (1.1 당량)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc를 사용하여 정제하여 Int-85-42를 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 515, 517.
Int-85-43의 합성
DMF 중 Int-85-42 (1.0 당량), KI (1.0 당량), 시안화아연 (3.0 당량), Pd(OAc)2 (0.2 당량), dppe (0.3 당량), Na2CO3 (3.0 당량) 및 TMEDA (1.0 당량)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3X)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 정제하였다. LCMS: (M+1) m/z = 462.
THF/10% 수성 H2SO4 중 이전 생성물의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 케톤 Int-85-43을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 418.
화합물 85의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-85-43 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 화합물 85를 황색 고체로서 84-86% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 503.
실시예 86
케톤 Int-88-24 및 적절한 아민으로부터 출발하여 화합물 88에 대해 하기 개시된 절차에 따라 화합물 86을 연황색 고체로서 49-51% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
실시예 87
Figure 112019105366218-pct00086
Int-87-2의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조산 Int-87-1 (4.57 g, 26.6 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (4.74 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 Int-87-2를 회백색 고체 (5.67 g, 85% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M-1) m/z = 248, 250.
Int-87-3의 합성
THF (50 mL) 중 Int-87-2 (5.41 g, 21.6 mmol)의 용액에 THF 중 BH3 ·THF 착물의 1M 용액 (108 mL, 108 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분홍색 고체로서의 생성물 Int-87-3을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (정량적 수율).
Int-87-4의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 Int-87-3 (5.10 g, 21.6 mmol) 및 활성화된 MnO2 (11.2 g, 129.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-87-4를 황색 고체 (5.06 g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Int-87-6의 합성
알데히드 Int-87-4 (1.52 g, 6.48 mmol), 옥사디아졸 에스테르 Int-87-5 (1.10 g, 6.48 mmol) 및 p-TSA (0.15 g, 10 wt%)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2:MeOH (9:1, v/v, 20 mL) 및 헥산:EtOAc (8:2, v/v, 20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하였다. 목적 생성물이 감압 하의 용매의 증발 동안 용액로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 갈색 고체로서의 생성물 6을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (338 mg, 15% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 340, 342.
Int-87-7의 합성
Int-87-6 (0.50 g, 1.47 mmol) 및 POCl3 (5 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 Int-87-7을 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (447 mg, 85% 수율).
Int-87-8의 합성
EtOH (7.6 mL) 중 Int-87-7 (272 mg, 0.76 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (0.20 mL, 1.52 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.52 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-87-8을 황색 오일 (287 mg, 82% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 465, 467.
Int-87-9의 합성
THF (12 mL) 중 Int-87-8 (287 mg, 0.62 mmol), K2CO3 (170 mg, 1.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (71 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중 Et3B의 1M 용액 (1.3 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-87-9를 황색 오일 (70 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 415.
Int-87-10의 합성
THF (1 mL) 중 Int-87- 9 (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (2 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 고체인 생성물 Int-87-10을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (62 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 371.
화합물 87의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중 케톤 Int-87-10 (10.9 mg, 0.029 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (6.0 mg, 0.058 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.058 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (18.4 mg, 0.087 mmol) 및 AcOH (5 μL, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc:iPrOH = 9:1)에 의해 정제하여 화합물 87을 황색 오일 (12.0 mg, 91% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
실시예 88
Figure 112019105366218-pct00087
Int-88-15의 합성
CH2Cl2 중 산 Int-88-14 (1.0 당량) 및 NBS (1.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 산 Int-88-15를 회백색 고체 (84-86% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 247, 249.
Int-88-16의 합성
DMF 중 Int-88-15 (1.0 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.8 당량), DIPEA (2.0 당량), EDCI (1.2 당량) 및 HOBt (1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 Int-88-16을 갈색 오일 (84-86% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 292, 294.
Int-88-17의 합성
0℃에서 CH2Cl2 중 Int-88-16 (1.0 당량) 및 TEA (1.2 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.3 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 Int-88-17을 연황색 고체 (90-92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 386, 388.
Int-88-18의 합성
THF 중 Int-88-17 (1.0 당량), Cs2CO3 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.02 당량)의 현탁액에 THF 중 Et3B (3.0 당량)의 1M 용액을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-88-18을 황색 고체 (45-47% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 339.
Int-88-19의 합성
0℃에서 THF 중 Int-88-18 (1.0 당량)의 용액에 THF:톨루엔 중 MeMgBr (5.0 당량)의 1.4 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 2M HCl로 pH 2로 산성화시키고, , EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 Int-88-19를 황색 고체 (85-87% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 294.
Int-88-20의 합성
MeOH 중 Int-88-19 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (1.7 당량)의 2 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 Int-88-20을 황색 고체 (80-82% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 198.
Int-88-21의 합성
케톤 Int-88-20 (1.0 당량), Int-88-8 (2.0 당량) 및 p-TsOH (촉매량)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc:헥산 (8:2, v/v) (2X) 및 물로 연속적으로 세척하여 퀴놀론 Int-88-21을 황색 고체 (19-21% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 304.
Int-88-22의 합성
POCl3 중 Int-88-21의 현탁액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로퀴놀린 Int-88-22를 연황색 고체 (97-98% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.
Int-88-23의 합성
EtOH 중 Int-88-22 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (2.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 현탁액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-88-23을 연황색 고체 (73-75% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 429.
Int-88-24의 합성
THF 중 케탈 Int-88-23의 용액에 10% 수성 H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 케톤 Int-88-24를 황색 고체 (83-85% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 385.
화합물 88의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-88-24 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (1.5 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 88을 황색 고체 (89-90% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
실시예 89
화합물 91에 대해 하기 개시된 절차에 따라 화합물 89를 연황색 고체로서 96% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 447.
실시예 90
Figure 112019105366218-pct00088
Int-90-11의 합성
CH2Cl2 (200 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조산 Int-90-8 (10.80 g, 50.0 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (11.25 g, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 아이오도벤조산 Int-90-9를 담갈색 고체로서 수득하였다. THF (100 mL) 중 Int-90-9 (13.51 g, 39.5 mmol)의 용액에 BH3 ·THF 착물의 용액 (THF 중 1M, 200 mL, 200 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH에 의해 천천히 켄칭하였다. 용매를 건조 상태까지 제거한 후, 조 알콜 Int-90-10을 CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2 (20.60 g, 237 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 짧은 실리카 겔 경로에 의해 정제하여 알데히드 Int-90-11을 황색 고체 (10.3 g, 63% 수율, 3 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M-1) m/z = 324, 326.
Int-90-14의 합성
알데히드 Int-90-11 (4.50 g, 13.8 mmol), 옥사디아졸 산 Int-90-12 (2.36 g, 16.6 mmol) 및 POCl3 (14 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 클로라이드 Int-90-13을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. EtOH 중 Int-90-13의 현탁액 (70 mL)에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (3.5 mL, 27.6 mmol) 및 DIPEA (4.8 mL, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-90-14를 황색 오일 (2.61 g, 34% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 557, 559.
Int-90-15의 합성
THF/DMF (60 mL, 1:1 (v/v)) 중 Int-90-14 (2.35 g, 4.22 mmol), Zn(CN)2 (0.50 g, 4.22 mmol), Zn 분말 (30 mg, 0.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.42 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 시아노퀴놀린 Int-90-15를 황색 오일 (0.86 g, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456, 458.
Int-90-16의 합성
DMF (20 mL) 중 Int-90-15 (0.86 g, 1.88 mmol), K2CO3 (0.52 g, 3.76 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중 Et3B의 1M 용액 (3.8 mL, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수 (30 mL)와 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 에틸퀴놀린 16을 황색 오일 (0.23 g, 30% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 406.
Int-90-17의 합성
THF (1 mL) 중 Int-90-16 (0.14 g, 0.35 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (5 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 고체로서의 케톤 Int-90-17을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (116 mg, 92% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 362.
화합물 90의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-90-17 (14.4 mg, 0.04 mmol), (S)-3-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드 (11.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (14 μL, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (25.4 mg, 0.12 mmol) 및 AcOH (7 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 90을 황색 오일 (15.6 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 447.
실시예 91
Figure 112019105366218-pct00089
Int-91-19의 합성
MeOH (54 mL) 중 2-아미노-5-브로모아세토페논 Int-91-18 (4.6 g, 21.5 mmol) 및 피리디늄 아이오도클로라이드 (5.2 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 아이오도아세토페논 Int-91-19를 황색 고체 (5.04 g, 69% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 340, 342.
Int-91-21의 합성
케톤 Int-91-19 (5.02 g, 14.8 mmol), 옥사디아졸 산 Int-91-12 (2.52 g, 17.7 mmol) 및 POCl3 (15 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 클로라이드 Int-91-20을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. EtOH 중 Int-91-20의 현탁액 (74 mL)에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (3.8 mL, 29.6 mmol) 및 DIPEA (5.2 mL, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-91-21을 황색 오일 (2.54 g, 30% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 571, 573.
Int-91-22의 합성
THF/DMF (22 mL, 1:1 (v/v)) 중 Int-91-21 (1.28 g, 2.24 mmol), Zn(CN)2 (0.26 g, 2.24 mmol), Zn 분말 (15 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.26 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 시아노퀴놀린 Int-91-22를 담녹색 고체 (0.90 g, 86% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470, 472.
Int-91-23의 합성
DMF (20 mL) 중 Int-91-22 (0.90 g, 1.91 mmol), K2CO3 (0.53 g, 3.82 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중 Et3B의 1M 용액 (3.8 mL, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수 (30 mL)와 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 에틸퀴놀린 Int-91-23을 황색 오일 (0.45 g, 57% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 420.
Int-91-24의 합성
THF (4 mL) 중 Int-91-23 (0.45 g, 1.08 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (12 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 오렌지색 고체로서의 케톤 Int-91-24를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.36 g, 89% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 376.
화합물 91의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-91-24 (15.1 mg, 0.04 mmol), (R)-3-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드 (11.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (14 μL, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (25.4 mg, 0.12 mmol) 및 AcOH (7 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc:iPrOH = 9:1)에 의해 정제하여 화합물 91을 황색 고체 (17.2 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
실시예 92-93
Figure 112019105366218-pct00090
Int-92-3의 합성
DMF (60 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 0.83 g, 20.7 mmol)의 현탁액에 옥사디아졸 에스테르 Int-92-2 (5.30 g, 31.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 5-브로모이사토산 무수물 Int-92-1 (5.00 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, 진한 HCl (pH 시험지에 의한 pH = 4~5)로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 암갈색 오일인 생성물 Int-92-3을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Int-92-4의 합성
Int-92-3 (6.67 g, 20.7 mmol) 및 POCl3 (5 mL)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 0℃에서 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-92-4를 황색 고체 (1.41 g, 2 단계로 19% 수율)로서 수득하였다.
Int-92-5의 합성
1,4-디옥산 (80 mL) 중 Int-92-4 (4.29 g, 11.95 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (3.0 mL, 23.90 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.38 g, 1.12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-92-5를 연황색 고체 (0.59 g, 11% 수율)로서, 그리고 4-아미노화 Int-92-6을 연황색 결정 (2.67 g, 48% 수율)으로서 수득하였다. Int-92-6의 구조를 X선 결정학에 의해 확인하였다. LCMS: (M+1) m/z = 465, 467.
Int-92-7의 합성
THF/DMF (1:1, v/v, 12 mL) 중 Int-92-5 (590 mg, 1.27 mmol), K2CO3 (350 mg, 2.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (146 mg, 0.127 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중 Et3B의 1M 용액 (1.52 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-92-7을 황색 오일 (352 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 415.
Int-92-8의 합성
THF (3 mL) 중 Int-92-7 (125 mg, 0.30 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (5 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-92-8을 황색 오일 (88.7 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 371.
화합물 92의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-92-8 (10.0 mg, 0.027 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (5.5 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (17.0 mg, 0.081 mmol) 및 AcOH (5 μL, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 93:7)에 의해 정제하여 화합물 92를 황색 오일 (7.6 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
Int-92-10의 합성
DMSO (10 mL) 중 Int-92-7 (334 mg, 0.805 mmol) 및 KCN (105 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 이어서 정제용-TLC (헥산:EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 Int-92-10을 황색 고체 (97 mg, 30% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 406.
Int-92-11의 합성
THF (1 mL) 중 Int-92-10 (23 mg, 0.057 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (1 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 오일로서의 생성물 Int-92-11을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (20.5 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 362.
화합물 93의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-92-11 (10.2 mg, 0.028 mmol), (R)-3-아미노테트라히드로피란 (7.7 mg, 0.056 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.056 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (17.8 mg, 0.084 mmol) 및 AcOH (5 μL, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 93을 오렌지색 오일 (7.7 mg, 61% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 447.
실시예 94-96
Figure 112019105366218-pct00091
Int-94-2의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 Int-33-14h (1.753 g, 4.92 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시비닐)주석 (2.33 mL, 6.89 mmol)의 용액을 질소로 탈기하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (172.7 mg, 0.245 mmol, 5 mol %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 90:1)에 의해 정제하여 Int-94-2를 백색 고체 (537 mg, 31% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 348, 350.
Int-94-3의 합성
1,4-디옥산 (3 mL) 중 Int-94-2 (537 mg, 1.54 mmol)의 혼합물에 2 M 염산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 순차적으로 물 및 헥산으로 헹궈 Int-94-3을 회백색 고체 (480 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 320, 322.
Int-94-4의 합성
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 Int-94-3 (100 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.25 mL, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.21 mL, 1.58 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 48시간 동안 교반하면서 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (헥산: EtOAc = 80:20)에 의해 정제하여 Int-94-4를 백색 고체 (62.4 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 342, 344.
Int-94-5의 합성
EtOH (0.5 mL) 중 Int-94-4 (40 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (0.030 mL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.041 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용-TLC (헥산: EtOAc = 80:20)에 의해 정제하여 Int-94-5를 황색 고체 (43 mg, 89% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 449.
Int-94-6의 합성
THF (0.4 mL) 중 Int-94-5 (43 mg, 0.096 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (0.8 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 케톤 Int-94-6 (38 mg, 98%; 황색 오일)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 405.
화합물 94의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-94-6 (11 mg, 0.027 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (5.5 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (11.4 mg, 0.054 mmol) 및 AcOH (3 μl, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 94를 회백색 고체 (6.0 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 490.
화합물 95의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-94-6 (11 mg, 0.027 mmol), (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (7.4 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA (9.4 μL, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (11.4 mg, 0.054 mmol) 및 AcOH (3 μL, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 95를 백색 고체 (6.0 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 490.
화합물 96의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.2 mL) 중 Int-94-6 (11 mg, 0.027 mmol) 및 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 (4.7 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (11.4 mg, 0.054 mmol) 및 AcOH (3 μl, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 96을 회백색 고체 (2.0 mg, 16% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 476.
실시예 97-98
Figure 112019105366218-pct00092
Int-97-3의 합성
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 Int-97-1 (1.37 g, 6.89 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 Int-97-2 (1.395 g, 13.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (2.92 g, 3.79 mmol) 및 AcOH (0.78 mL, 13.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Na2CO3의 포화 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 97:3)에 의해 정제하여 Int-97-3을 황색 오일 (1.716 g, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: (M+1) m/z = 285.
Int-97-4의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 Int-97-3 (1.716 g, 6.03 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (9.2 mL, 120.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2M NaOH 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 Int-97-4를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.1 g, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 185.
Int-97-5의 합성
화합물 94-96에 대해 상기 기재된 중간체 Int-94-3의 합성과 동일함.
Int-97-6의 합성
Figure 112019105366218-pct00093
디클로로 (p-시멘) 루테늄(II) 이량체 (0.38 mg, 0.6 μmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (0.55 mg, 1.5 μmol)을 물 (0.25 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 질소 하에 70℃에서 90분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 케톤 Int-97-5 (40 mg, 0.125 mg), 포름산나트륨 (42.5 mg, 0.625 mmol) 및 무수 THF (0.12 mL)를 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (헥산: EtOAc = 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (33.0 mg, 82% 수율, ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.
Int-97-7의 합성
Figure 112019105366218-pct00094
N-(트리메틸실릴)모르폴린 (60 μL, 0.336 mmol)을 건조 CH2Cl2 (0.2 mL) 중 DAST (43 μL, 0.328 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 건조 CH2Cl2 (0.4 mL) 중 (R)-1-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-6-일)에탄-1-올 Int-97-6 (33 mg, 0.10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 10 mL에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (헥산: EtOAc = 80:20)에 의해 정제하여 목적 화합물을 황색 오일 (14.6 mg, 45% 수율, ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.
화합물 97의 합성
DMF (0.2 mL) 중 (S)-5-(2-클로로-8-플루오로-6-(1-플루오로에틸)-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-97-7 (13.8 mg, 0.0426 mmol), N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 4 (9 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA (8 μL, 0.047 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 96:4)에 의해 정제하여 화합물 97을 황색 고체 (5.0 mg, 25% 수율, ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472.
Int-97-6의 합성
Figure 112019105366218-pct00095
디클로로 (p-시멘) 루테늄(II) 이량체 (1.13 mg, 1.8 μmol) 및 (1S,2S)-(+)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1.63 mg, 4.4 μmol)을 물 (0.74 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 질소 하에 70℃에서 90분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 케톤 Int-97-5 (120 mg, 0.37 mmol), 포름산나트륨 (125.8 mg, 1.85 mmol) 및 무수 THF (0.37 mL)를 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (109 mg, 91% 수율, ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.
Int-97-7의 합성
Figure 112019105366218-pct00096
N-(트리메틸실릴)모르폴린 (92 μL, 0.52 mmol)을 건조 CH2Cl2 (0.2 mL) 중 DAST (67 μL, 0.508 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 건조 CH2Cl2 (0.46 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-6-일)에탄-1-올 Int-97-6 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 10 mL에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (헥산: EtOAc = 80:20)에 의해 정제하여 목적 화합물을 황색 오일 (20.5 mg, 41% 수율) (ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.
화합물 98의 합성
DMF (0.2 mL) 중 (R)-5-(2-클로로-8-플루오로-6-(1-플루오로에틸)-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-97-7 (8.0 mg, 0.024 mmol), N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-97-4 (6.8 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA (6 μL, 0.036 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 96:4)에 의해 정제하여 화합물 98을 황색 고체 (2.6 mg, 23% 수율) (ee 결정되지 않음)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472.
실시예 99-101
Figure 112019105366218-pct00097
Int-99-23의 합성
THF/H2O (9/1) 중 Int-99-21 (1.0 당량), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (1.1 당량), PPh3 (0.06 당량), PdCl2 (1/12 당량) 및 Cs2CO3 (3.0 당량)의 현탁액을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-99-23을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 411.
Int-99-24의 합성
THF 중 BH3.Me2S (2M, 2.06 당량)의 용액을 THF 중 Int-99-23 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 30% 수성 H2O2 (7 당량) 및 NaOH (1M, 1.4 당량)로 켄칭하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하였다. LCMS: (M+1) m/z = 429.
Int-99-25의 합성
0℃에서 무수 CH2Cl2 중 Int-99-24 (1.0 당량)의 용액에 CH2Cl2 중 DAST (1.1 당량)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응물을 0-5℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (2X)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다 (Int-99-25 및 Int-99-23의 혼합물). LCMS: (M+1) m/z = 431.
Int-99-26의 합성
THF/10% 수성 H2SO4 중 Int-99-25 및 Int-99-23의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaOH로 중화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하고, 케톤 Int-99-26을 연황색빛 고체 (54-57% 수율, 2 단계 동안)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 387.
화합물 99, 화합물 100 및 화합물 101의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-99-26 (1.0 당량), 적절한 아민 (2.0 당량), DIPEA (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 99를 회백색 고체로서 91-92% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472. 화합물 100을 연황색 고체로서 62-64% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472. 화합물 101을 연황색 고체로서 81-83% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 458.
실시예 102
Figure 112019105366218-pct00098
Int-102-2의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 아닐린 Int-102-1 (5.0 g, 27.9 mmol), 철 분말 (0.23 g, 4.2 mmol, 15 mol%) 및 NaHCO3 (2.34 g, 27.9 mmol)의 현탁액에 Br2 (1.73 mL, 33.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 2N NaOH와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-102-2를 황색 고체 (6.35 g, 88% 수율)로서 수득하였다.
Int-102-3의 합성
THF (30 mL) 중 Int-102-2 (6.35g, 24.6 mmol)의 용액에 헥산 중 nBuLi의 2.5 M 용액을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (3.8 mL, 49.2 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 온도를 0℃로 증가시키고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-102-3을 황색 고체 (0.56 g, 11% 수율)로서 수득하였다.
Int-102-4의 합성
1,4-디옥산 (5 mL) 중 Int-102-3 (560 mg, 2.68 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (605 mg, 5.36 mmol) 및 NH4OAc (1.03 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 연황색 고체인 생성물 Int-102-4를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (620 mg, 90% 수율).
Int-102-5의 합성
진한 HCl (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 중 화합물 Int-102-4 (620 mg, 2.41 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O (20 mL)를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켰다. 연황색 분말인 생성물 Int-102-5를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (550 mg, 83% 수율).
Int-102-6의 합성
산 Int-102-5 (550 mg, 2.0 mmol) 및 POCl3 (5 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, N-히드록시아세트아미딘 (178 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA (1.04 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 경로에 의해 헥산 중 15% EtOAc를 사용하여 정제하여 Int-102- 6을 연황색 고체 (232 mg, 35% 수율)로서 수득하였다.
Int-102-7의 합성
iPrOH (3 mL) 중 Int-102-6 (184 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)의 용액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (0.14 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-102-7을 황색 고체 (150 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 439.
Int-102-8의 합성
THF (2 mL) 중 Int-102-7 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (4 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-102-8을 황색 오일 (128 mg, 90% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 395.
화합물 102의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 Int-102-8 (9.0 mg, 0.023 mmol), (S)-3-아미노테트라히드로피란 (6.3 mg, 0.046 mmol) 및 DIPEA (8 μL, 0.046 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (14.5 mg, 0.069 mmol) 및 AcOH (4 μL, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중 10-95% ACN, 12분 동안)에 의해 정제하여 화합물 102를 연황색 고체 (8.0 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480.
실시예 103
Figure 112019105366218-pct00099
Int-103-11의 합성
DMF (166 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 10 (10.3 g, 66.4 mmol), N,O-디메틸히드록실 아민·HCl (11.7 g, 119.5 mmol), EDCl (15.3 g, 79.7 mmol), HOBt (12.2 g, 79.7 mmol) 및 DIPEA (23 mL, 132.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH, 10% 수성 HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 갈색 오일로서의 생성물 Int-103-11을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (10.48 g, 80% 수율).
Int-103-12의 합성
CH2Cl2 (200 mL) 중 Int-103-11 (10.48 g, 52.9 mmol) 및 TEA (8.8 mL, 63.4 mmol)의 용액에 0℃에서 (CF3CO)2O (8.8 mL, 63.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 갈색 고체로서의 생성물 Int-103-12를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (14.47g, 93% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 295.
Int-103-13의 합성
무수 THF (200 mL) 중 Int-103-12 (14.47 g, 49.2 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 MeMgBr의 3M 용액 (66 mL, 196.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분쇄 얼음에 부어 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 갈색 오일로서의 생성물 Int-103-13을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (9.36g, 76% 수율).
Int-103-14의 합성
MeOH (32 mL) 중 Int-103-13 (9.36 g, 37.5 mmol)의 용액에 실온에서 2N NaOH를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 암갈색 오일로서의 생성물 Int-103-14를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.70 g, 99% 수율).
Int-103-15의 합성
MeOH (125 mL) 중 Int-103-14 (5.7 g, 37.2 mmol) 및 PyICl (9.0 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-103-15를 황색 고체 (7.91 g, 76% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 280.
Int-103-16의 합성
Int-103-15 (2.20 g, 7.9 mmol), 옥사디아졸 산 (1.34 g, 9.5 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 Int-103-16을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Int-103-17의 합성
EtOH (50 mL) 중 조 Int-103-16 (2.70 g, 6.7 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.0 mmol)의 슬러리에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-103-17을 갈색 고체 (0.75 g, 22% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 511.
Int-103-18의 합성
DMF (4 mL) 중 17 (200 mg, 0.39 mmol) 및 CuI (148 mg, 0.78 mmol)의 슬러리에 실온에서 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트 (0.24 mL, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중 50-95% ACN, 15분 동안)에 의해 정제하여 Int-103-18을 오렌지색 고체 (14.8 mg, 8% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 453.
Int-103-19의 합성
THF (1 mL) 중 Int-103-18 (14.8 g, 0.033 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 고체로서의 케톤 Int-103-19를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (13.3 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 409.
화합물 103의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 Int-103-19 (13.3 mg, 0.033 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (6.6 mg, 0.066 mmol) 및 DIPEA (11 μL, 0.066 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (20.8 mg, 0.099 mmol) 및 AcOH (6 μL, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중 10-95% ACN, 12분 동안)에 의해 정제하여 화합물 103을 연오렌지색 고체 (13.2 mg, 82% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494.
실시예 104-107
화합물 104-107을 화합물 103에 대해 상기 개시된 절차에 따라 수득하였다. 화합물 104를 연황색 고체로서 정량적 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494. 화합물 105를 연황색 고체로서 정량적 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494. 화합물 106을 연황색 고체로서 97% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480. 화합물 107을 연황색 고체로서 84% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480.
실시예 108-109
Figure 112019105366218-pct00100
Int-108-26의 합성
0℃에서 THF (200 mL) 중 Int-36-4 (1.0 당량)의 용액에, THF:톨루엔 (1:3) 중 MeMgBr (4.0 당량)의 1.4 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음에 붓고, 2M HCl로 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 25를 황색 오일 (64-66% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 325, 327. MeOH 중 Int-108-25 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (1.7 당량)의 2 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 Int-108-26을 황색 고체 (90-93% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 231, 233.
Int-108-28의 합성
THF (60 mL) 중 Int-108-2 (1.0 당량)의 용액에 BH3 ·THF 착물 (3.0 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 농축시키고, EtOAc 중에 재현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 알콜 Int-108-27을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 219, 221. CH2Cl2 중 알콜 27의 용액에 활성화된 MnO2 (6.0 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 알데히드 Int-108-28을 황색 고체 (69-71% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+23) m/z = 239, 241.
Int-108-29 및 Int-108-30의 합성
디옥산 중 Int-108-28 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.2 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.1 당량) 및 KOAc (3.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 보로네이트 Int-108-30을 회백색 고체 (63-65% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 266.
동일한 반응 조건을 사용하여 보로네이트 Int-108-29를 회색 고체로서 93-95% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 280.
Int-108-31 및 Int-108-32의 합성
밀봉된 바이알에 들어 있는 디옥산 중 Pd2(dba)3 (0.1 당량), XantPhos (0.2 당량) 및 Cs2CO3 (4.0 당량)의 현탁액에 디옥산 중 보로네이트 Int-108-30 (1.0 당량) 및 CF3CH2I (2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반하고, 이어서 H2O (1.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 Int-108-32를 오렌지색 고체 (95-97% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 222.
케톤 Int-108- 31을 유사한 방식으로 연황색 고체로서 77-79% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 236.
Int-108-33 및 Int-108-34의 합성
알데히드 Int-108-32 (1.0 당량), 산 Int-108-9 (1.0 당량) 및 POCl3의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 중에 재현탁시키고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-108-34를 백색 고체 (15-17% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 346.
퀴놀린 Int-108-33을 유사한 방식으로 연회색 고체로서 28-30% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 360
Int-108-35 및 Int-108-36의 합성
Int-108-34 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (2.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 36을 황색 고체 (61-64% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 453.
케탈 Int-108-35를 유사한 방식으로 연황색 고체로서 84-86% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 467.
Int-108-37 및 Int-108-38의 합성
THF 중 케탈 Int-108-36 (1.0 당량)의 용액에 10% 수성 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-TLC (헥산:EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 케톤 Int-108-38을 황색 고체 (54-56% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 409.
케톤 Int-108-37을 유사한 방식으로 연황색 고체로서 88-90% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 423
화합물 108 및 화합물 109의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-108-38 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (EtOAc:iPrOH, 95:5)에 의해 정제하여 화합물 108을 황색 고체 (19-21% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494.
화합물 109를 동일한 절차에 따라 황색 고체로서 22-24% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 508.
실시예 110
케톤 Int-108-37 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 화합물 109에 대한 절차에 따라 화합물 110을 연황색 고체로서 49-51% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 508.
실시예 111-115
Figure 112019105366218-pct00101
Int-111-2의 합성
1,4-디옥산 (30 mL) 중 Int-111-1 (6.42 g, 30.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (9.14 g, 36.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·CH2Cl2 (0.73 g, 0.9 mmol) 및 KOAc (8.82 g, 90.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-111-2를 연황색 고체 (4.31 g, 55% 수율)로서 수득하였다.
Int-111-3의 합성
1,4-디옥산 (32 mL) 중 Int-111-2 (1.70 g, 6.51 mmol), Pd2(dba)2 (0.62 g, 0.65 mmol), XantPhos (0.38 g, 0.65 mmol), Cs2CO3 (8.50 g, 26.04 mmol) 및 CF3CH2I (1.3 mL, 13.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반하였다. 이에, H2O (0.23 mL, 13.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-111-3을 황색 고체 (1.11 g, 78% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 218.
Int-111-4의 합성
MeOH (20 mL) 중 Int-111-3 (1.11 g, 5.11 mmol) 및 PyICl1 (1.30 g, 5.36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-111-4를 황색 고체 (1.17 g, 67% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 344.
Int-111-5의 합성
Int-111-4 (1.17 g, 3.41 mmol), 옥사디아졸 산 (0.58 g, 4.09 mmol) 및 POCl3 (7 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 5를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물 Int-111-5를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Int-111-6의 합성
EtOH 중 조 클로로퀴놀린 Int-111-5 (1.59g, 3.41 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.82 mmol)의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (4.09 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-111-6을 암갈색 발포체 (513 mg, 26% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 575.
Int-111-7의 합성
THF/DMF (12 mL, 1:1, v/v) 중 Int-111-6 (513 mg, 0.89 mmol), Zn(CN)2 (105 mg, 0.89 mmol), Zn (6 mg, 0.09 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (103 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-111-7을 황색 고체 (356 mg, 84% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 474.
Int-111-8의 합성
THF (3 mL) 중 Int-111-7 (356 mg, 0.75 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (6 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 고체로서의 케톤 Int-111-8을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (322 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 430.
화합물 111, 화합물 112, 화합물 113, 화합물 114, 화합물 115의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 Int-111-8 (11 mg, 0.026 mmol), 적절한 아민 (0.052 mmol) 및 DIPEA (9 μL, 0.052 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (16.3 mg, 0.078 mmol) 및 AcOH (5 μL, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중 10-95% ACN, 12분 동안)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 화합물 111, 11.8 mg, 황색 고체, 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 515; 화합물 112, 13.2 mg, 황색 고체, 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 515; 화합물 113, 13.2 mg, 황색 고체, 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 515; 화합물 114, 12.8 mg, 황색 고체, 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 501; 및 화합물 115, 12.8 mg, 황색 고체, 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 501.
실시예 116-117
Figure 112019105366218-pct00102
화합물 116의 합성
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 화합물 30 (30 mg, 0.060 mmol) 및 트리부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난 (78 mg, 0.24 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.3 mg, 4.8 μmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 100℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 16 (5.0 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 464; 체류 시간: 2.50분 (방법 1).
화합물 117의 합성
1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 화합물 30을 (R)-1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-아민으로 대체하는 것을 제외하고는 화합물 116과 동일하게 화합물 117을 제조하였다. LCMS: (M+1) m/z = 464; 체류 시간: 2.55분 (방법 1).
실시예 118
Figure 112019105366218-pct00103
Int-118-2의 합성
CH2Cl2 (250 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 Int-118-1 (15.0 g, 96.7 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (17.2 g, 96.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 Int-118-2를 연갈색 고체 (24.7g, 91% 수율)로서 수득하였다.
Int-118-3의 합성
DMF (110 mL) 중 Int-118-2 (6.2 g, 22.06 mmol), N,O-디메틸히드록실 아민·HCl (3.9 g, 39.71 mmol), EDCl (5.1 g, 26.47 mmol), HOBt (4.1 g, 26.47 mmol) 및 DIPEA (7.7 mL, 44.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH, 10% 수성 HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 갈색 오일로서의 생성물 Int-118-3을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (6.9 g, 96% 수율).
Int-118-4의 합성
CH2Cl2 (70 mL) 중 Int-118-3 (6.9 g, 21.3 mmol) 및 TEA (3.6 mL, 25.6 mmol)의 용액에 0℃에서 (CF3CO)2O (3.9 mL, 27.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 암갈색 오일로서의 생성물 Int-118-4를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (8.8g, 98% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 421.
Int-118-5의 합성
무수 THF (100 mL) 중 Int-118-4 (4.47 g, 10.6 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 MeMgBr의 1.4M 용액 (42 mL, 59.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분쇄 얼음에 부어 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 암오렌지색 오일로서의 생성물 Int-118-5를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.68g, 60% 수율).
Int-118-6의 합성
MeOH (7 mL) 중 Int-118-5 (1.22 g, 4.63 mmol)의 용액에 실온에서 2N NaOH (4 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 황색 고체로서의 생성물 Int-118- 6을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.73 g, 94% 수율).
Int-118-7의 합성
Int-118-6 (371 mg, 2.22 mmol), 옥사디아졸 산 (380 mg, 2.67 mmol) 및 POCl3 (4.5 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 화합물 Int-118-7을 연갈색 고체 (0.25 g, 39% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 292.
화합물 118의 합성
DMF (1 mL) 중 Int-118-7 (30 mg, 0.103 mmol), 아민 (127 mg, 0.309 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (18 μL, 0.103 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 118을 연황색 고체 (23 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 119-120
Figure 112019105366218-pct00104
Int-119-12의 합성
디옥산 (5 mL) 중 8-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (Int-83-2, 100 mg, 0.22 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (14 mg, 18 umol)의 현탁액에 디메틸아연 (헥산 중 10wt%, 0.50 mL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 및 시트르산 용액 (5% 수성)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (Int-119-12)을 황색 고체 (42 mg, 49% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 399 (M+H); 체류 시간: 3.05분 (방법 1).
Int-119-13의 합성
8-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (Int-1-1d)을 8-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (Int-119-12)으로 대체하여 1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-30-11f)에 대해 사용된 일반적 절차를 사용하여 Int-119-13을 합성하였다. LCMS (ESI): m/z 355 (M+H); 체류 시간: 2.60분 (방법 1).
화합물 119의 합성
1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-30-11f)을 1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-온 (Int-119-13)으로 대체함으로써 절차를 (R)-1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 31)과 동일하게 하여 화합물 119를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); 체류 시간: 2.41분 (방법 1).
화합물 120의 합성
(R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량)를 (S)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (2.0 당량)로 대체함으로써 절차를 화합물 119와 동일하게 하여 화합물 120을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); 체류 시간: 2.44분 (방법 1).
실시예 121-133
화합물 121-128을 적절한 입체화학을 갖는 아민 및 적절한 케톤을 이용하여 화합물 134-137에 대해 하기 개시된 방식으로 수득하였다.
화합물 129-133을 화합물 147-152에 대해 하기 개시된 방식으로, 또는 화합물 67-71에 대해 상기 기재된 방식으로 수득하였다.
실시예 134-137
Figure 112019105366218-pct00105
Int-134-46의 합성
DCE 중 Int-134-44 (1.0 당량), Int-134-45 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성물을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 303. CH2Cl2 중 이전 생성물 및 TFA (10.0 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 203.
화합물 134의 합성
EtOH 중 Int-134-46 (2.0 당량), Int-134-47 (1.0 당량) 및 DIPEA (4.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 96:4)에 의해 정제하여 화합물 134를 65-68% 수율로 (3 단계) 수득하였다.
화합물 135, 화합물 136 및 화합물 137의 합성
출발 물질 Int-134-44를 적절한 입체이성질체로 대체함으로써 화합물 134과 동일한 방식으로 화합물 135, 화합물 136 및 화합물 137을 제조하였다. 화합물 135, 연회색 고체; 화합물 136, 연황색 고체, 화합물 137, 연회색 고체.
실시예 138
Figure 112019105366218-pct00106
Int-138-2의 합성
CH2Cl2 (250 mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조산 Int-138-1 (17.16 g, 100 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (17.80 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 회백색 고체로서의 생성물 Int-138-2를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (22.61 g, 76% 수율). LCMS: (M-1) m/z = 296.
Int-138-3의 합성
THF (100 mL) 중 Int-138-2 (22.61 g, 76.0 mmol)의 현탁액에 BH3 ·THF 착물의 용액 (THF 중 1M, 380 mL, 380 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 분홍색 고체로서의 생성물 Int-138-3을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (21.54 g, 정량적 수율). LCMS: (M-1) m/z = 282.
Int-138-4의 합성
CH2Cl2 (500 mL) 중 Int-138-3 (21.54 g, 76.0 mmol) 및 활성화된 MnO2 (40.0 g, 456.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 Int-138-4를 황색 고체 (21.39 g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Int-138-5의 합성
DMF (70 mL) 중 Int-138-4 (9.95 g, 35.35 mmol), Zn(CN)2 (4.15 g, 35.35 mmol), Zn 분말 (0.23 g, 3.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.04 g, 1.77 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-138-5를 연황색 고체 (2.68 g, 42% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 181.
Int-138-6의 합성
Int-138-5 (180 mg, 1.00 mmol), 옥사디아졸 산 (175 mg, 1.23 mmol) 및 POCl3 (3 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 갈색 고체로서의 생성물 Int-138-6을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (281 mg, 92% 수율).
화합물 138의 합성
CH3CN (1 mL) 중 Int-138-6 (17 mg, 0.056 mmol), 아민 (33 mg, 0.112 mmol) 및 DIPEA (19 μL, 0.112 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5에서 90:10까지)에 의해 정제하여 화합물 138을 황색 오일 (4.3 mg, 17% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 453.
실시예 139
Figure 112019105366218-pct00107
Int-139-28의 합성
CH2Cl2 (250 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 25 (15.0 g, 96.7 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (17.2 g, 96.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 아이오도벤조산 26을 회백색 고체로서 수득하였다. THF (200 mL) 중 Int-139-Int-139-26 (22.48 g, 80.0 mmol)의 용액에 BH3 ·THF 착물의 용액 (THF 중 1M, 400 mL, 400 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH에 의해 천천히 켄칭하였다. 용매를 건조 상태까지 제거한 후, 조 알콜 Int-139-Int-139-27을 CH2Cl2 (500 mL) 중에 용해시키고 활성화된 MnO2 (41.7 g, 480 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 짧은 실리카 겔 경로 (헥산: EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 알데히드 Int-139-Int-139-28을 황색 고체 (11.4 g, 45% 수율, 3 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M-1) m/z = 264.
Int-139-Int-139-30의 합성
알데히드 Int-139-Int-139-28 (5.74 g, 21.6 mmol), 옥사디아졸 산 Int-139-Int-139-12 (3.69 g, 26.0 mmol) 및 POCl3 (22 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 클로라이드 29를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. EtOH (100 mL) 중 29의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (5.5 mL, 43.2 mmol) 및 DIPEA (7.5 mL, 43.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-139-Int-139-30을 황색 오일 (2.50 g, 23% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 497.
Int-139-31의 합성
THF/DMF (50 mL, 1:1 (v/v)) 중 Int-139-30 (2.50 g, 5.04 mmol), Zn(CN)2 (0.59 g, 5.04 mmol), Zn 분말 (33 mg, 0.50 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.50 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 시아노퀴놀린 Int-139-31을 황색 오일 (0.93 g, 47% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 396.
Int-139-32의 합성
THF (5 mL) 중 Int-139-31 (0.47 g, 1.19 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (12 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 케톤 Int-139-Int-139-32를 황색 고체 (308 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 352.
화합물 139의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-139-32 (15.8 mg, 0.045 mmol), (S)-3-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드 (12.4 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (28.6 mg, 0.135 mmol) 및 AcOH (8 μL, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 139를 황색 오일 (18.1 mg, 92% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 437.
실시예 140
Figure 112019105366218-pct00108
Int-140-36의 합성
CH2Cl2 (150 mL) 중 2-아미노벤조산 33 (6.6 g, 48.1 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (17.1 g, 96.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 아이오도벤조산 Int-140-34를 회백색 고체로서 수득하였다. THF (100 mL) 중 Int-140-34 (12.53 g, 32.2 mmol)의 용액에 BH3 ·THF 착물의 용액 (THF 중 1M, 161 mL, 161 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH에 의해 천천히 켄칭하였다. 용매를 건조 상태까지 제거한 후, 조 알콜 Int-140-35를 CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고 활성화된 MnO2 (16.8 g, 193.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 짧은 실리카 겔 경로에 의해 정제하여 알데히드 Int-140-36을 황색 고체 (5.83 g, 32% 수율, 3 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 374.
Int-140-38의 합성
알데히드 Int-140-36 (4.81 g, 12.9 mmol), 옥사디아졸 산 12 (3.69 g, 15.5 mmol) 및 POCl3 (13 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 이 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 클로라이드 Int-140-37을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. EtOH (65 mL) 중 Int-140-37의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (3.3 mL, 25.8 mmol) 및 DIPEA (4.5 mL, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 퀴놀린 Int-140-38을 황색 오일 (1.56 g, 20% 수율, 2 단계에 걸쳐)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 605.
Int-140-39의 합성
THF/DMF (30 mL, 1:1 (v/v)) 중 Int-140-38 (1.56 g, 2.58 mmol), Zn(CN)2 (0.61 g, 5.16 mmol), Zn 분말 (34 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.60 g, 0.52 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 시아노퀴놀린 Int-140-39를 황색 오일 (0.62 g, 60% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 403.
Int-140-40의 합성
THF (5 mL) 중 Int-140-39 (0.57 g, 1.42 mmol)의 용액에 10% 수성 H2SO4 (12 mL, v/v)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 오렌지색 고체로서의 케톤 Int-140-40을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (513 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 359.
화합물 140의 합성
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 케톤 Int-140-40 (13.0 mg, 0.036 mmol), (S)-3-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드 (10.0 mg, 0.072 mmol) 및 DIPEA (13 μL, 0.072 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (23.0 mg, 0.108 mmol) 및 AcOH (6 μL, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 140을 황색 오일 (14.1 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 444.
실시예 141
Figure 112019105366218-pct00109
Int-141-2의 합성
EtOH (14 mL) 중 Int-141-1 (2.04 g, 9.38 mmol)의 용액에 디에틸 말로네이트 (1.99 mL, 13.1 mmol) 및 촉매량의 피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 EtOH로 헹구면서 진공 여과에 의해 수집하여 Int-141-2를 백색 고체 (2.6 g, 88% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M-1) m/z = 313.
Int-141-3의 합성
Int-141-2 (806 mg, 2.56 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드 (5 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 인(V) 옥시클로라이드를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 Int-141-3을 백색 고체 (850 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Int-141-4의 합성
THF (3.5 mL) 중 Int-141-3 (720 mg, 2.16 mmol)의 용액에 NaOH (519 mg, 13.0 mmol) 및 물 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 수지 앰버라이트 IRN77 및 MeOH (15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 수지를 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 Int-141-4를 회백색 고체 (660 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M-1) m/z = 303.
Int-141-5의 합성
디클로로메탄 (4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중 Int-141-4 (660 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2M, 4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중에 용해시킨 다음, N-히드록시아세트아미드 (160 mg, 2.16 mmol) 및 DIPEA (1.13 mL, 6.48 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄을 진공 하에 제거하였다. EtOAc 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (3x20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 92:8)에 의해 Int-141-5를 황색 고체 (178 mg, 24% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 342, 344.
Int-141-6의 합성
EtOH (3 mL) 중 Int-141-5 (150 mg, 0.44 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5] 데칸 (0.11 mL, 0.88 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 92:8)에 의해 정제하여 Int-141-6을 황색 고체 (190 mg, 96% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 449, 451.
Int-141-7의 합성
DMF (2 mL) 중 Int-141-6 (190 mg, 0.42 mmol), 트리에틸보란 (THF 중 1M, 0.85 mL), K2CO3 (117 mg, 0.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (34 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (3x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-141-7을 황색 고체 (45 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 399.
Int-141-8의 합성
화합물 Int-141-7 (34 mg, 0.084 mmol)에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (0.28 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-141-8을 황색 고체 (29 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 355.
화합물 141의 합성
1,2-디클로로에탄 (0.4 mL) 중 Int-141-8 (30 mg, 0.084 mmol), (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 (15mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (20 μl, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (27mg, 0.13 mmol) 및 AcOH (7 μl, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 141을 황색 고체 (32 mg, 87% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 142-146
Figure 112019105366218-pct00110
Int-142-A의 합성
1,4-디옥산 (200 mL) 중 N-히드록시아세트아미딘 (29 g, 0.39 mol) 및 DIPEA (102 mL, 0.58 mol)의 현탁액에 0℃에서 에틸 말로닐 클로라이드 (50 mL, 0.39 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수와 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 경로에 의해 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 Int-142-A를 담갈색 액체 (40.28 g, 61% 수율)로서 수득하였다.
Int-142-9의 합성
THF (50 mL) 중 옥사디아졸 에스테르 Int-142-A (10.0 g, 58.9 mmol)의 용액에 0℃에서 2M 수성 NaOH (59 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이에, 앰버라이트 IR 120 (H+) 수지를 첨가하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, H2O로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켜 Int-142-9를 수득하고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112019105366218-pct00111
Int-142-2의 합성
CH2Cl2 (300 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 1 (20.0 g, 129 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (22.9 g, 129 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하여 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산 Int-142-2를 회백색 고체 (27 g, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 232, 234.
Int-142-3의 합성
DMF (90 mL) 중 Int-142-2 (8.5 g, 36.3 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.4 g, 65.3 mmol), DIPEA (12.6 mL), EDCI (8.4 g, 43.6 mmol) 및 HOBt (6.7 g, 43.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 1M NaOH, 1M HCl 및 염수로 순차적으로 세척하여 Int-142-3을 갈색 오일 (8.6 g, 85% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 277, 279.
Int-142-4의 합성
0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 Int-142-3 (8.6 g, 31 mmol)의 용액에, TEA (5.2 mL, 37 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (5.6 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-142-4를 황색 고체 (9.4 g, 80% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 373, 375.
Int-142-5의 합성
THF (25 mL) 중 Int-142-4 (4.3 g, 11.5 mmol), Cs2CO3 (11.0 g, 34.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (170 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 THF 중 BEt3의 1M 용액 (34.6 mL, 34.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-142-5를 황색 고체 (2.5 g, 54% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 323.
Int-142-6의 합성
0℃에서 THF (40 mL) 중 Int-142-5 (2.0 g, 6.2 mmol)의 용액에, THF:톨루엔 중 MeMgBr의 1.4 M 용액 (22 mL, 31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 2M HCl로 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-142-6을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 276.
Int-142-7의 합성
MeOH (6 mL) 중 Int-142-6 (2.0 g, 7.2 mmol)의 용액에, NaOH의 2 M 수용액 (6 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 Int-142-7을 황색 고체 (1.2 g, 92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 182.
Figure 112019105366218-pct00112
Int-142-11의 합성
케톤 Int-142-7 (250 mg, 1.38 mmol), 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산 9 (235 mg, 1.65 mmol) 및 POCl3 (2.5 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로퀴놀린 Int-142-11을 백색 고체 (176 mg, 42% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 306, 308.
Int-142-12의 합성
EtOH (5 mL) 중 Int-142-11 (220 mg, 0.72 mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (184 μL, 1.44 mmol) 및 DIPEA (250 μL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-142-12를 황색 오일 (278 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 413.
Int-142-13의 합성
THF (1 mL) 중 케탈 Int-142-12 (278 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 10% 수성 H2SO4 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 케톤 Int-142-13을 황색빛 오일 (224 mg, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 369.
화합물 142의 합성
1,2-디클로로에탄 (5.0 mL) 중 케톤 Int-142-13 (160 mg, 0.43 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (66 mg, 0.65 mmol), NaBH(OAc)3 (182 mg, 0.86 mmol) 및 AcOH (50 μL, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 화합물 142를 황색 고체 (178 mg, 91% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
화합물 143, 화합물 144, 화합물 145, 화합물 146의 합성
화합물 번호 143-146을 중간체 13 및 적절한 아민의 환원성 아미노화를 통해 화합물 142와 유사한 방식으로 합성하였다. 화합물 143, 연황색 고체, 최종 단계 (환원성 아미노화)에서: 89% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 424; 화합물 144, 연황색 고체, 최종 단계 (환원성 아미노화)에서: 59% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 454; 화합물 145, 연황색 고체, 최종 단계 (환원성 아미노화)에서: 59% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 440; 화합물 146, 연황색 고체, 최종 단계 (환원성 아미노화)에서: 75% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 147
Figure 112019105366218-pct00113
Int-147-11의 합성
디옥산 중 케톤 Int-147-7 (1.0 당량), 에틸 2-시아노아세테이트 Int-147-8 (2.0 당량) 및 NH4OAc (5.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 물 및 EtOAc/헥산 (1:9) (2X)으로 순차적으로 세척하였다. 연황색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다 (83-85% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 231. POCl3 중 Int-147-10 (1.0 당량)의 현탁액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 물질을 여과에 의해 수집하고, 물 (3X)로 세척하였다. 생성물 Int-147-11을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 249.
Int-147-12의 합성
EtOH 중 Int-147-11 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.5 당량) 및 DIPEA (1.5 당량)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하였다. 생성물 Int-147-12를 97-98%로 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 356.
Int-147-13의 합성
무수 이소프로판올 중 Int-147-12 (1.0 당량), NH2OH.HCl (5.0 당량) 및 Na2CO3 (5.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 389. 디옥산 중 아미드옥심 (1.0 당량), 아세트산 무수물 (1.2 당량) 및 DIPEA (1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하고, 연갈색 고체를 64-66% 수율로 (2 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 413. THF (1 mL) 중 케탈 Int-147-13 (1.0 당량)의 용액에 10% 수성 H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (4X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 연갈색 케톤 Int-147-14를 정량적 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 369.
화합물 147의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-147-14 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (1.2 당량), NaBH(OAc)3 (1.5 당량) 및 AcOH (1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 화합물 147을 회백색 고체로서 90-92% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
실시예 148
Figure 112019105366218-pct00114
3의 합성
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 Int-148-1 (500 mg, 2.53 mmol), (R)-테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드 2 (384 mg, 2.79 mmol) 및 DIPEA (0.485 mL, 2.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (803 mg, 3.79mmol) 및 AcOH (0.22 mL, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Na2CO3의 포화 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: iPrOH = 80:20)에 의해 정제하여 Int-148-13을 호박색 오일 (705 mg, 98% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: (M+1) m/z = 285.
Int-148-14의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 중 Int-148-13 (703 mg, 2.47 mmol)에 트리플루오로아세트산 (3.78 mL, 49 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증발시켜 Int-148-14를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.01 g, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 185.
화합물 148의 합성
EtOH (0.4 mL) 및 2-프로판올 (0.2 mL) 중 Int-148-15 (24.4 mg, 0.08 mmol)의 용액에 Int-148-14 (R)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-아민 비스 트리플루오로아세테이트 (33 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (55 μl,0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 140분 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 96:4)에 의해 정제하여 (2.6 g, 88% 수율) 화합물 148을 황색 고체 (10.0 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
실시예 149-152
화합물 149-152를 케톤 Int-147-14 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 화합물 147에 대한 절차에 따라 수득하였다. 화합물 149를 연황색 고체로서 88-90% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =440. 화합물 150을 연갈색 고체로서 89-90% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =440. 화합물 151을 연갈색 고체로서 82-83% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454. 화합물 152를 연황색 고체로서 71-75% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
실시예 153-155
Figure 112019105366218-pct00115
Int-153-16의 합성
디옥산 중 알데히드 Int-153-15 (1.0 당량), 에틸 2-시아노아세테이트 Int-153-8 (2.0 당량) 및 NH4OAc (5.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 물 및 EtOAc/헥산 (1:9) (2X)으로 순차적으로 세척하였다. 황색 고체 Int-153-16을 추가 정제 없이 사용하였다 (95-97% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 266, 268.
Int-153-17의 합성
POCl3 중 Int-153-16 (1.0 당량)의 현탁액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 얼음으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 물질을 여과에 의해 수집하고, 물 (3X)로 세척하여 Int-153-17을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 284, 286.
Int-153-18의 합성
iPrOH 중 17 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.1 당량) 및 DIPEA (1.1 당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하였다. 생성물 Int-153-18을 96-98%로 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =392, 394.
Int-153-19의 합성
THF 중 Int-153-18 (1.0 당량), Cs2CO3 (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)의 현탁액에 THF 중 BEt3 (2.0 당량)의 1M 용액을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-153-19를 황색 고체 (96-98% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 342.
Int-153-20의 합성
무수 이소프로판올 중 Int-153-19 (1.0 당량), NH2OH.HCl (5.0 당량) 및 Na2CO3 (5.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 375. 디옥산 중 아미드옥심 (1.0 당량), 아세트산 무수물 (1.2 당량) 및 DIPEA (1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하고, 연황색 고체 Int-153-20을 28-30% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 399.
Int-153-21의 합성
THF 중 케탈 Int-153-20 (1.0 당량)의 용액에 10% 수성 H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (4X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc를 사용하여 정제하여 연황색 케톤 Int-153-21을 52-54% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 355.
화합물 153의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-153-21 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (1.2 당량), NaBH(OAc)3 (1.5 당량) 및 AcOH (1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 화합물 153을 회백색 고체로서 78-80% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
화합물 154 및 화합물 155의 합성
케톤 Int-153-21로부터 동일한 방식으로 화합물 154-155를 제조하였다. 화합물 155를 연황색 고체로서 85-86% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =426. 화합물 154를 연황색 고체로서 89-90% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =426.
실시예 156-158
Figure 112019105366218-pct00116
Int-156-28의 합성
CH2Cl2 중 2-아미노-3,4-디플루오로벤조산 27 (1.0 당량)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (1.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 산 Int-156-28을 백색 고체 (92-95% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 251, 253.
Int-156-29의 합성
DMF 중 Int-156-28 (1.0 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.2 당량), DIPEA (1.2 당량), EDCI (1.5 당량) 및 HOBt (1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과에 의해 백색 고체로서 수집하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 294, 296. 0℃에서 CH2Cl2 중 웨인렙 아미드 (1.0 당량) 및 TEA (1.2 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 388, 390.
Int-156-30의 합성
THF 중 Et3B (3.0 당량)의 1M 용액을 THF 중 Int-156-29 (1.0 당량), Cs2CO3 (3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 적절한 생성물을 9-11% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 341. 0℃에서 THF 중 상기 생성물 (1.0 당량)의 용액에 THF:톨루엔 중 MeMgBr (4.0 당량) (1.4 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 2M HCl로 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 상응하는 케톤을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M-1) m/z = 294. MeOH 중 케톤 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (2.0 당량)의 2 M 수용액을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc를 사용하여 정제하여 Int-156-30을 연황색 고체 (50-54% 수율, 2 단계)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 200.
Int-156-31의 합성
케톤 Int-156-30 (1.0 당량), 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산 2 (1.0 당량) 및 POCl3 (2.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 얼음/물을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.
Int-156-32의 합성
iPrOH 중 Int-156-31 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (1.2 당량) 및 DIPEA (1.2 당량)의 현탁액을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-156-32를 황색 고체 (47-49% 수율, 2 단계)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 431.
Int-156-33의 합성
10% 수성 H2SO4 중 케탈 Int-156-32 (1.0 당량)의 현탁액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 케톤 Int-156-33을 황색빛 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 387.
화합물 156, 화합물 157 및 화합물 158의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-156-33 (1.0 당량), 적절한 아민 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물 156을 연갈색 고체로서 96-97% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472. 화합물 157을 연갈색 고체로서 79-81% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 472. 화합물 158을 연황색 오일로서 94-96% 수율로 (최종 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 458.
실시예 159-160
Figure 112019105366218-pct00117
Int-159-2의 합성
THF (25 mL) 중 Int-159-1 (1.23 g, 5 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M, 6 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (1.1 mL, 20 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 Int-159-2를 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 290.
Int-159-3의 합성
CH2Cl2 (30 mL) 중 Int-159-2의 용액에 실온에서 DMP (3.18 g, 7.5 mmol) 및 NaHCO3 (0.84 g, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 헥산 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 합한 현탁액을 짧은 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하였다. 칼럼을 헥산/EtOAc (4:1, 50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축시켜 Int-159-3을 황색 고체 (1.34 g, 93% 수율, 2 단계 동안)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+23) m/z = 312.
Int-159-7의 합성
THF (4 mL) 중 Int-159-3 (288 mg, 1 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (6.7 mg, 0.03 mmol), XPhos (28.6 mg, 0.06 mmol), Et3B (THF 중 1.0 M, 3 mL, 3 mmol) 및 Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 Int-159-7을 황색 액체 (176 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+23) m/z = 304.
Int-159-8의 합성
CH2Cl2 (4 mL) 중 Int-159-7 (150 mg, 0.53 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 Int-159-8을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 182.
Int-159-9의 합성
Int-159-8, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산 (110 mg, 0.77 mmol) 및 POCl3 (1.5 mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 Int-159-9를 황색 고체 (60 mg, 39% 수율, 2 단계 동안)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 306.
Int-159-10의 합성
EtOH (1.6 mL) 중 Int-159-9 (50 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (41 μL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-159-10을 황색 고체 (60 mg, 91% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 413.
Int-159-11의 합성
아세톤 중 Int-159-10 (1.0 당량)의 용액에 수성 2M HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 순차적으로 세척하여 Int-159-11을 연갈색 고체로서 91-93% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 369.
화합물 159의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-159-11 (1.0 당량), 4-아미노테트라히드로피란 (1.2 당량), NaBH(OAc)3 (1.5 당량) 및 AcOH (1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 화합물 159를 회백색 고체로서 91-93% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
화합물 160의 합성
중간체 케톤 Int-159-11 및 상응하는 아민을 사용하여 화합물 159와 동일한 방식으로 화합물 160을 연황색 오일로서; 81% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
실시예 161-165
Figure 112019105366218-pct00118
Int-161-2의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 아닐린 Int-161-1 (1.0 당량)의 현탁액에 NBS (1.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 Int-161-2를 황색 고체 (57-59% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 223, 225.
Int-161-3의 합성
-78℃에서 THF 중 Int-161-2 (1.0 당량)의 용액에 헥산 중 nBuLi (2.2 당량)의 2.0 M 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (1.4 당량)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 온도를 0℃로 증가시키고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-161-3을 황색 고체 (53-55% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 174.
Int-161-5의 합성
POCl3 중 Int-161-3 (1.0 당량) 및 4 (1.2 당량)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 얼음으로 켄칭하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2X)로 세척하였다. 고체를 짧은-경로 실리카 겔에 의해 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하여 화합물 Int-161-5를 황색 고체로서 17-19% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 397, 399.
Int-161-6의 합성
iPrOH 중 Int-161-5 (1.0 당량), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (2.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 Int-161-6을 황색 고체 (82-84% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 405.
Int-161-7의 합성
THF 중 Int-161-6 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 Int-161-7을 연황색 고체 (63-65% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 361.
화합물 161의 합성
1,2-디클로로에탄 중 Int-161-7 (1.0 당량), 아민 (2.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.0 당량) 및 AcOH (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제하였다. 화합물 161을 연황색 고체로서 71-73% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 446.
화합물 162, 화합물 163, 화합물 164, 화합물 165의 합성
케톤 Int-161-14 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 화합물 160에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 화합물 162를 연황색 고체로서 65-67% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 446. 화합물 163을 연황색 고체로서 66-68% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 446. 화합물 164를 연황색 고체로서 59-61% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 432. 화합물 165를 연황색 고체로서 72-74% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 432.
실시예 166
Figure 112019105366218-pct00119
화합물 33-35의 합성에 대해 상기 기재된 케톤 Int-33-14k를 사용하여 화합물 166을 제조하였다. 1,2-디클로로에탄 (0.1 mL) 중 케톤 Int-33-14k (15 mg, 0.040 mmol), 옥세탄-3-일메탄아민 (5.3mg, 0.060 mmol), 및 AcOH (5μL, 0.081 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (17.2mg, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 화합물 166을 황색 고체 (2.3mg, 12.9% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 442.
실시예 167-169
Figure 112019105366218-pct00120
적절한 입체화학을 갖는 적절한 아민 및 화합물 36-39의 제조에 대해 상기 기재된 Int-36-14h를 사용하여 화합물 40-59 및 화합물 134-137에 대해 상기 개시된 바와 같이 화합물 167-169를 수득하였다.
실시예 170-171
Figure 112019105366218-pct00121
Int-170-1a의 합성
화합물 91의 합성에 대해 상기 기재된 Int-91-22로부터 출발하여 및 화합물 33-35의 합성에 대해 상기 기재된 Int-33-14j에 대해 개시된 바와 같이 중간체 Int-170-1a를 수득하였다.
1b의 합성
화합물 33-35의 합성에 대해 상기 기재된 Int-33-14k에 개시된 바와 같이 중간체 Int-170-1b를 수득하였다.
화합물 170 및 화합물 171의 합성
Int-170-1b 및 적절한 아민으로부터, 화합물 33-35의 합성에 대해 상기 개시된 바와 같이 화합물 170 및 화합물 171을 수득하였다.
실시예 172
Figure 112019105366218-pct00122
(2R,4R)-tert-부틸 2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 Int-172-3의 합성
DCE (300 μL) 중 아민 Int-172-1 (40 mg, 0.187 mmol) 및 케톤 Int-172-2 (20.8 μL, 0.22 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (59 mg, 0.28 mmol) 및 AcOH (15.5 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M NaOH로 켄칭하고, EtOAc (4X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 화합물 Int-172-3을 연회색 고체 (54 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 299.
(2R,4R)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-172-4의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 Int-172-3 (54 mg, 0.18 mmol) 및 TFA (277 μL, 3.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 진한 수성 NaOH를 천천히 적가하였다. H2O를 무수 MgSO4의 첨가에 의해 제거하고, 고체를 여과하고, EtOAc (3X)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (정량적 수율). Int-172-4를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 199.
tert-부틸 (2R,4S)-2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 Int-172-6의 합성
DCE (300 μL) 중 아민 Int-172-5 (40 mg, 0.187 mmol) 및 케톤 Int-172-2 (20.8 μL, 0.22 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (59 mg, 0.28 mmol) 및 AcOH (15.5 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M NaOH로 켄칭하고, EtOAc (4X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 화합물 Int-172-6을 연회색 고체 (53 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 299.
(2R,4S)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-172-7의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 Int-172-6 (53 mg, 0.18 mmol) 및 TFA (277 μL, 3.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 진한 수성 NaOH를 천천히 적가하였다. H2O를 무수 MgSO4의 첨가에 의해 제거하고, 고체를 여과하고, EtOAc (3X)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (정량적 수율). Int-172-7을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 199.
(2S,4S)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-172-10의 합성
화합물 (2S,4S)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-172-10을 유사한 방식으로 94% 수율로 (2 단계에 걸쳐) 합성하고 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 199.
(2R,4R)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-13의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중 Int-172-1 (1.0 g, 4.6 mmol), Int-172-11 (3.3 g, 14 mmol) 및 DIPEA (2.44 mL, 14 mmol)의 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제하여 연회색 고체 1.0 g (76% 수율)을 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 285.
CH2Cl2 중 Int-172-12 (1 g, 3.51 mmol) 및 TFA (5.38 mL, 70.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 진한 수성 NaOH를 천천히 적가하였다. H2O를 무수 MgSO4의 첨가에 의해 제거하고, 고체를 여과하고, EtOAc (3X)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (640 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 185.
(2R,4R)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-16의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중 Int-172-1 (1.0 g, 4.6 mmol), Int-172-14 (3.3 g, 14 mmol) 및 DIPEA (2.44 mL, 14 mmol)의 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제하였다. 연회색 고체 1.26 g (95% 수율)을 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 285.
CH2Cl2 (20 mL) 중 Int-172-15 (1260 mg, 4.43 mmol) 및 TFA (6.78 mL, 88.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 진한 수성 NaOH를 천천히 적가하였다. H2O를 무수 MgSO4의 첨가에 의해 제거하고, 고체를 여과하고, EtOAc (3X)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (810 mg, 정량적 수율). LCMS: (M+1) m/z = 185.
(2R,4S)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-18의 합성
화합물 (2R,4S)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-18을 유사한 방식으로 합성하였다. 생성물을 연황색 오일로서 46% 수율로 (2 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 185.
(2S,4S)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-20의 합성
화합물 (2S,4S)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-172-20을 유사한 방식으로 합성하였다. 생성물을 연황색 오일로서 33% 수율로 (2 단계) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 185.
Figure 112019105366218-pct00123
5-(2,8-디클로로-4,6-디메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-26의 합성
2-클로로-6-아이오도-4-메틸아닐린 Int-172-22의 합성.
아세트산 (50 mL) 중 Int-172-21 (5.0 g, 35.3 mmol)의 혼합물에 단일 부분으로 NIS (8.34 g, 37.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (3X) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (2X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연적색 고체로서 74% 수율 (7 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 267.
1-(2-아미노-3-클로로-5-메틸페닐)에타논 Int-172-24의 합성.
60 mL H2O/톨루엔 (9:1) 중 Int-172-22 (7 g, 26.17 mmol), 23 (14.09 mL, 157 mmol), K2CO3 (4.34 g, 31.4 mmol), DPPP (521 mg, 1.3 mmol) 및 Pd(OAc)2 (59 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (15 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하고 연황색 고체로서 27% 수율 (1.3 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 184.
5-(2,8-디클로로-4,6-디메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-26의 합성
POCl3 (5 mL) 중 Int-172-24 (1.3g, 7.08 mmol) 및 25 (1.2g, 8.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얼음/H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하고, 생성물을 연황색 고체로서 19% 수율 (430 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 308.
5-(2,6-디클로로-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 29의 합성
1-(2-아미노-5-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1-온 Int-172-28의 합성.
60 mL H2O/톨루엔 (9:1) 중 Int-172-27 (5 g, 18.4 mmol), 23 (9.9 mL, 110.5 mmol), K2CO3 (3.05 g, 22.1 mmol), DPPP (366 mg, 0.92 mmol) 및 Pd(OAc)2 (41 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (14 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하고 연갈색 고체로서 37% 수율 (1.3 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 188.
5-(2,6-디클로로-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-29의 합성
POCl3 (5 mL) 중 Int-172-28 (1.25 g, 6.66 mmol) 및 25 (1.04g, 7.33 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얼음/H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하고, 생성물을 연갈색 고체로서 17% 수율 (350 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 312.
5-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-33의 합성
2-플루오로-6-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 Int-172-31의 합성
1,4-디옥산 (100 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 Int-172-38 (12.8 g, 49.4 mmol), 벤조페논 이민 (10 mL, 59.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.1 g, 1.23 mmol), XantPhos (2.8 g, 4.9 mmol) 및 NaOtBu (5.7 g, 59.3 mmol)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 5% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl (50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물 30을 연갈색 오일로서 30% 수율 (5.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 196.
아세트산 (5 mL) 중 Int-172-30 (310 mg, 1.58 mmol)의 혼합물에 단일 부분으로 NIS (373 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3X) 및 포화 수성 Na2CO3 (2X)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 적색 오일로서 67% 수율 (340 mg)로 수득하였다.
1-(2-아미노-3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 Int-172-32의 합성
1,4-디옥산/H2O (2 mL, 9:1 v/v) 중 Int-172-31 (340 mg, 1.06 mmol), Int-172-23 (0.5 mL, 5.30 mmol), K2CO3 (176 mg, 1.27 mmol), DPPP (22 mg, 0.053 mmol) 및 Pd(OAc)2 (2.4 mg, 0.0106 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (1 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연황색 고체로서 51% 수율 (128 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 238.
5-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-33의 합성
POCl3 (2 mL) 중 Int-172-32 (128 mg, 0.54 mmol) 및 Int-172-25 (92 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 Int-172-33을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 암갈색 고체로서의 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다 (185 mg, 95% 수율). LCMS: (M+1) m/z = 362.
2-클로로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 Int-172-37의 합성
2-아미노-3-아이오도-5-메틸벤조니트릴 Int-172-35의 합성.
아세트산 (50 mL) 중 Int-172-34 (5.0 g, 37.8 mmol)의 혼합물에 단일 부분으로 NIS (8.9g, 39.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (3X) 및 포화 NaHCO3 용액 (2X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2CO3 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 35를 연갈색 고체로서 71% 수율 (6.9 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 258.
3-아세틸-2-아미노-5-메틸벤조니트릴 Int-172-36의 합성.
40 mL H2O/톨루엔 (9:1) 중 Int-172-35 (2 g, 7.75 mmol), Int-172-23 (4.17 mL, 46.5 mmol), K2CO3 (1.28 g, 9.3 mmol), DPPP (154 mg, 0.39 mmol) 및 Pd(OAc)2 (17 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (8 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하고 연황색 고체로서 15% 수율 (203 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 175.
2-클로로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 Int-172-37의 합성
POCl3 (4 mL) 중 Int-172-36 (408 mg, 2.3 mmol) 및 Int-172-25 (400 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얼음/H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 40% EtOAc)를 사용하여 정제하고, 생성물을 연황색 고체로서 28% 수율 (190 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 299.
5-(2-클로로-6,8-디플루오로-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-41의 합성
1-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)에타논 Int-172-40의 합성
1,4-디옥산/H2O (25 mL, 9:1, v/v) 중 Int-172-39 (3.02 g, 11.84 mmol), 23 (5.3 mL, 59.20 mmol), K2CO3 (2.0 g, 14.20 mmol), DPPP (0.24 g, 0.59 mmol) 및 Pd(OAc)2 (27 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (6 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 황색 고체로서 28% 수율 (0.56 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 172.
5-(2-클로로-6,8-디플루오로-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-41의 합성
POCl3 (10 mL) 중 Int-172-40 (0.56 g, 3.28 mmol) 및 Int-172-25 (0.56 g, 3.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 Int-172-41을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연갈색 고체로서 25% 수율 (0.25 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 296.
5-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-45의 합성
2-브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 Int-172-43의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 Int-172-42 (8.5 g, 47.45 mmol)의 용액에 NBS (8.9 g, 49.83 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 적색 오일로서 56% 수율 (6.8 g)로 수득하였다.
1-(2-아미노-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에타논 Int-172-44의 합성
1,4-디옥산/H2O (60 mL, 9:1, v/v) 중 Int-172-43 (6.8 g, 26.35 mmol), Int-172-23 (12 mL, 131.75 mmol), K2CO3 (4.4 g, 31.62 mmol), DPPP (0.55 g, 1.32 mmol) 및 Pd(OAc)2 (59 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 95℃에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진한 HCl (14 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 황색 고체로서 10% 수율 (0.58 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 222.
5-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 Int-172-45의 합성
POCl3 (5 mL) 중 Int-172-44 (0.58 g, 2.64 mmol) 및 Int-172-25 (0.45 g, 3.17 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 Int-172-45를 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연갈색 고체로서 26% 수율 (0.24 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 346, 348.
Figure 112019105366218-pct00124
(2R,4S)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 172)의 합성
DMF (150 μL) 중 Int-172-46 (10 mg, 0.033 mmol), 7 (9.7 mg, 0.049 mmol) 및 KF (4.7 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 172를 연갈색 오일로서 21% 수율 (3.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
(2S,4S)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 화합물 173을 연황색 오일로서 10% 수율로 (4.1 mg) 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
실시예 174-176
Figure 112019105366218-pct00125
(2R,4S)-1-(8-클로로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 174)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-174-26 (20 mg, 0.062 mmol), Int-174-4 (19 mg, 0.097 mmol) 및 KF (9.4 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 125℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 174를 연황색 오일로서 17% 수율 (5.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
(2R,4S)-1-(8-클로로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 175)을 연황색 오일로서 20% 수율 (5.8 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
(2R,4S)-1-(8-클로로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 화합물 176을 연황색 오일로서 20% 수율 (5.8 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
실시예 177-179
Figure 112019105366218-pct00126
(2R,4R)-1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 177)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-177-29 (20 mg, 0.064 mmol), Int-177-4 (25 mg, 0.127 mmol) 및 KF (9.3 mg, 0.159 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 177을 연갈색 오일로서 14% 수율 (4.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 474.
(2R,4R)-1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 178)을 연갈색 오일로서 33% 수율 (9.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =460.
(2R,4R)-1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 179)을 연갈색 오일로서 30% 수율 (8.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 460.
실시예 180
Figure 112019105366218-pct00127
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 180)의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-180-33 (15 mg, 0.041 mmol), Int-180-13 (11 mg, 0.062 mmol), KF (4.7 mg, 0.082 mmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.123 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (96:4)에 이어서 EtOAc:iPrOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 180을 황색 고체로서 10% 수율 (2.0 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 510.
실시예 181-183
Figure 112019105366218-pct00128
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 181)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-181-37 (20 mg, 0.066 mmol), Int-181-4 (18.4 mg, 0.1 mmol) 및 KF (9.6 mg, 0.165 mmol)의 혼합물을 125℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 181을 연황색 오일로서 14% 수율 (4.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 182)을 연갈색 오일로서 17% 수율 (5.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z =447.
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 183)을 연갈색 오일로서 15% 수율 (4.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 447.
실시예 184-186
Figure 112019105366218-pct00129
(2R,4R)-1-(6,8-디플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 184)의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-184-41 (25 mg, 0.084 mmol), Int-184-16 (23 mg, 0.126 mmol), KF (10 mg, 0.168 mmol) 및 DIPEA (44 μL, 0.252 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 184를 연황색 고체로서 6% 수율 (2.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 444.
(2R,4R)-1-(6,8-디플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 185)을 연황색 고체로서 12% 수율 (4.5 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 444.
(2R,4R)-1-(6,8-디플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 186)을 연황색 고체로서 22% 수율 (7.5 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 458.
실시예 187-189
Figure 112019105366218-pct00130
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 187)의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-187-45 (25 mg, 0.072 mmol), Int-187-16 (20 mg, 0.108 mmol), KF (8.4 mg, 0.144 mmol) 및 DIPEA (38 μL, 0.216 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (98:2)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 화합물 187을 연오렌지색 고체로서 14% 수율 (4.8 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 188)을 연오렌지색 고체로서 31% 수율 (11.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 494.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 189)을 연오렌지색 고체로서 33% 수율 (12.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 508.
실시예 190-192
Figure 112019105366218-pct00131
(2R,4R)-1-(8-클로로-6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 190)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-190-47 (20 mg, 0.062 mmol), Int-190-4 (15 mg, 0.074 mmol) 및 KF (9 mg, 0.155 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 190을 연오렌지색 오일로서 23% 수율 (7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 484.
(2R,4R)-1-(8-클로로-6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 191)을 연갈색 오일로서 23% 수율 (6.8 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
(2R,4R)-1-(8-클로로-6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 192)을 연오렌지색 오일로서 24% 수율 (7.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
실시예 193-194
Figure 112019105366218-pct00132
(2R,4R)-1-(6-시클로프로필-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 193)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-193-48 (10 mg, 0.031 mmol), Int-193-4 (7.4 mg, 0.037 mmol) 및 KF (4.5 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 193을 연오렌지색 오일로서 21% 수율 (3.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 480.
(2R,4R)-1-(6-시클로프로필-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 194)을 연황색 오일로서 18% 수율 (3.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 466.
실시예 195-197
Figure 112019105366218-pct00133
(2R,4R)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 195)의 합성
DMSO (200 μL) 중 Int-195-46 (15 mg, 0.049 mmol), Int-195-13 (15.6 mg, 0.074 mmol) 및 KF (7 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 195를 연갈색 오일로서 22% 수율 (4.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
(2R,4R)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 196)을 연갈색 오일로서 12% 수율 (2.6 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
(2R,4R)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 197)을 연황색 오일로서 10% 수율 (3.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
실시예 198-203
Figure 112019105366218-pct00134
Int-198-50의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-198-49 (100 mg, 0.28 mmol), 실시예 195-197에서의 아민 Int-195-13 (77 mg, 0.42 mmol), KF (33 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA (150 μL, 0.84 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0~50% EtOAc에 이어서 CH2Cl2 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 녹색 오일로서 54% 수율 (77 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 504. 506.
실시예 187-189에서의 Int-187-16과의 반응; 79 mg, 녹색 오일, 56% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 504, 506.
실시예 193-194에서의 Int-187-4와의 반응; 73 mg, 녹색 고체, 50% 수율. LCMS: (M+1) m/z = 518, 520.
Int-198-51의 합성 이전의 NaB(OMe)4의 제조
MeOH (25 mL) 중 NaBH4 (0.5 g)의 용액을 30분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Int-198-51 (a: 화합물 198, b: 화합물 199, c: 화합물 200) 및 52 (a: 화합물 201, b: 화합물 202, c: 화합물 203)의 합성
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 Int-198-50 (77 mg, 0.15 mmol), NaB(OMe)4 (96 mg, 0.61 mmol), Pd2(dba)3 (3.5 mg, 2.5 mol%) 및 tBuXPhos (3.6 mg, 5.5 mol%)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. (2R,4R)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 198)을 황색 고체로서 6% 수율 (4.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456; 부산물, (2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 201)을 황색 오일로서 3% (2.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 199)을 황색 고체로서 10% 수율 (7.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 200)을 황색 고체로서 6% 수율 (4.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 470.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 202)을 황색 오일로서 5% 수율 (3.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 203)을 황색 오일로서 0.8% 수율 (0.5 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 204
Figure 112019105366218-pct00135
(2R,4S)-1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-204-53의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-204-49 (45.2 mg, 0.127 mmol), 실시예 172에서의 아민 Int-172-18 (23.4 mg, 0.127 mmol), KF (15 mg, 0.254 mmol) 및 DIPEA (44 μL, 0.254 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (CH2Cl2 중 0에서 10% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 생성물 Int-204-53을 녹색 오일로서 38% 수율 (24 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 505.
(2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 204)의 합성
1,4-디옥산 (1 mL) 중 Int-204-53 (24 mg, 0.047 mmol), NaB(OMe)4 (30 mg, 0.19 mmol), Pd2(dba)3 (1 mg, 2.5 mol%) 및 tBuXPhos (1 mg, 5.5 mol%)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 화합물 204를 황색 고체로서 8% 수율 (1.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
실시예 205
Figure 112019105366218-pct00136
(2S,4S)-1-(6-브로모-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-205-54의 합성
DMSO (1 mL) 중 Int-205-49 (33.2 mg, 0.093 mmol), 실시예 172에서의 아민 Int-172-20 (17.2 mg, 0.093 mmol), KF (11 mg, 0.186 mmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.186 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0~50% EtOAc에 이어서 CH2Cl2 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 Int-205-54를 녹색 오일로서 51% 수율 (24 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 504, 506.
(2S,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 205)의 합성
1,4-디옥산 (1 mL) 중 Int-205-54 (24 mg, 0.047 mmol), NaB(OMe)4 (30 mg, 0.19 mmol), Pd2(dba)3 (1 mg, 2.5 mol%) 및 tBuXPhos (1 mg, 5.5 mol%)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 화합물 205를 황색 고체로서 4% 수율 (0.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 456.
실시예 206-208
Figure 112019105366218-pct00137
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-(메톡시-d3)-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 206)의 합성
CD3OD (5 mL) 중 NaBH4 (0.1 g)의 용액을 30분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 정제 없이 사용하였다. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 Int-206-50 (70.5 mg, 0.14 mmol), NaB(OCD3)4 (95 mg, 0.56 mmol), Pd2(dba)3 (3.2 mg, 2.5 mol%) 및 tBuXPhos (3.2 mg, 5.0 mol%)의 혼합물을 125℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 화합물 206을 황색 오일로서 4% 수율 (2.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 459.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-(메톡시-d3)-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 207)을 황색 오일로서 1% 수율 (0.6 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 459.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-(메톡시-d3)-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 208)을 황색 오일로서 11% 수율 (6 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 473.
실시예 209-211
Figure 112019105366218-pct00138
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-이소프로필-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 209)의 합성
THF (1.5 mL) 중 Int-209-50 (70.5 mg, 0.14 mmol), Pd(OAc)2 (3.1 mg, 0.014 mmol), P(tBu)3 HBF4 (4.9 mg, 0.017 mmol), ZnBr2 (70 μL, THF 중 1M)의 현탁액에 iPrMgCl의 2M 용액 (0.21 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (97:3) 및 CH2Cl2:MeOH (96:4)를 사용하여 정제하였다. 화합물 209를 황색 고체로서 8% 수율 (5.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-이소프로필-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 210)을 황색 고체로서 8% 수율 (5.2 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
(2R,4R)-1-(8-플루오로-6-이소프로필-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 211)을 황색 오일로서 13% 수율 (7.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 482.
실시예 212-213
Figure 112019105366218-pct00139
(2R,4R)-1-(6-브로모-8-아이오도-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 Int-212-56의 합성
DMSO (2 mL) 중 Int-212-55 (150 mg, 0.32 mmol), 아민 Int-172-16 실시예 172 (89 mg, 0.48 mmol), KF (37 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (CH2Cl2 중 0에서 10% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 암녹색 오일로서 48% 수율 (94.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 612, 614.
4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-6,8-디카르보니트릴 (화합물 212) 및 57의 합성
THF/DMF (2 mL, 1:1, v/v) 중 Int-212-56 (94.3 mg, 0.154 mmol), Zn(CN)2 (18.0 mg, 0.154 mmol), Zn 분말 (1.0 mg, 0.0154 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17.8 mg, 0.0154 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (98:2)를 사용하여 정제하여 화합물 212를 황색 고체 (1.4 mg, 2% 수율)로서, 그리고 57을 황색 고체로서 58% (45.6 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 511, 513.
6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 213)의 합성
톨루엔 (2 mL) 및 H2O (40 μL) 중 Int-212-57 (45.6 mg, 0.089 mmol), EtB(OH)2 (9.2 g, 0.125 mmol), P(Cy)3 (2.5 mg, 0.0089 mmol), Pd(OAc)2 (1.0 mg, 0.0045 mmol) 및 K3PO4 (68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (98:2)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 213을 황색 고체로서 18% 수율 (7.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
실시예 214-215
Figure 112019105366218-pct00140
Int-214-59의 합성
THF/DMF (60 mL, 1:1 v/v) 중 Int-214-58 (6.0 g, 28.0 mmol), K2CO3 (7.7 g, 56.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF 중 Et3B의 1M 용액 (42 mL, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물 Int-214-59를 황색 고체로서 66% 수율 (3.0 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 164.
Int-214-60의 합성
아세트산 (50 mL) 중 Int-214-59 (2.5 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 단일 부분으로 NIS (3.7 g, 16.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (3X) 및 포화 NaHCO3 용액 (2X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 30% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 적색 오일로서 88% 수율 (4.0 g)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 290.
Int-214-61의 합성
POCl3 (14 mL) 중 Int-214-60 (2.09 g, 7.23 mmol) 및 Int-214-25 (1.13 g, 7.95 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에, H2O를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 조 클로로퀴놀린 Int-214- 61을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (이동상으로서 헥산 중 0에서 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 고체로서 44% 수율 (1.33 g)로 수득하였다.
Int-214-62의 합성
DMSO (2 mL) 중 Int-214-61 (75 mg, 0.18 mmol), Int-214-13 (50 mg, 0.27 mmol), KF (21 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (94 μL, 0.54 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 헥산/EtOAc (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (CH2Cl2 중 0에서 10% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 생성물 Int-214-62a를 암갈색 오일로서 41% 수율 (41.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 562.
아민 Int-214-4과의 반응으로 Int-214-62b (33.1 mg, 32% 수율)를 암갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 576.
6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 214)의 합성
DMF (2 mL) 중 Int-214-62 (41.4 mg, 0.074 mmol), Zn(CN)2 (13.0 mg, 0.111 mmol), Zn 분말 (0.5 mg, 0.0074 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8.6 mg, 0.0074 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EtOAc:iPrOH (98:2)에 이어서 CH2Cl2/MeOH (97:3)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 214를 황색 고체로서 17% 수율 (6.0 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 215)을 황색 고체로서 29% 수율 (7.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 475.
실시예 216
Figure 112019105366218-pct00141
(2R,4S)-1-(6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 216)의 합성
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘/DMSO (1.5 mL, 1:1 v/v) 중 Int-216-66 (30 mg, 0.104 mmol) 및 7 (23 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (96:4)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 216을 갈색 오일로서 8% 수율 (3.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 450.
실시예 217
Figure 112019105366218-pct00142
(2R,4R)-1-(6-에틸-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 217)의 합성
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘/DMSO (1.5 mL, 1:1 v/v) 중 Int-217-66 (30 mg, 0.104 mmol) 및 Int-217-4 (23 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (96:4)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 217을 갈색 오일로서 6% 수율 (2.7 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 450.
실시예 218-220
Figure 112019105366218-pct00143
(2R,4R)-1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 218)의 합성
DMF (200 μL) 중 Int-218-67 (15 mg, 0.051 mmol) 및 Int-172-4 (12.3 mg, 0.062 mmol), KF (7.4 mg, 0.128 mmol) 및 DIPEA (18 μL, 0.102 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (60 mL)로 희석하고, 1M NaOH 용액 (3X)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 218을 연황색 오일로서 13% 수율 (3.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 454.
(2R)-1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 219)을 연황색 오일로서 15% 수율 (3.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
(2R)-1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 220)을 연황색 오일로서 13% 수율 (3.0 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
아민 Int-218-4를 적절한 입체화학 및 관능기의 것으로 대체하여 화합물 219-220에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 219a 및 220a를 수득하였다.
실시예 221-223
Figure 112019105366218-pct00144
Int-221-69의 합성
iPrOH (4 mL) 중 Int-221-29 (210 mg, 0.669 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (190 mg, 1.33 mmol) 및 DIPEA (233 μL, 1.33 mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 케탈 Int-221-69를 황색 고체로서 23% 수율 (65 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 419.
Int-221-70의 합성
THF/10% 수성 H2SO4 (1:1, 1.5 mL) 중 케탈 Int-221-69 (60 mg, 0.143 mmol)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaOH로 중화시키고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 케톤 Int-221-70을 황색 고체로서 62% 수율 (33 mg)로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (M+1) m/z = 367.
화합물 221-223의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-221-70 (8 mg, 0.021 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (4.3 mg, 0.043 mmol), DIPEA (7.4 μL, 0.043 mmol), NaBH(OAc)3 (9 mg, 0.043 mmol) 및 AcOH (2.4 μL, 0.043 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하여 1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 221)을 연황색 고체로서 91% 수율 (8.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 460.
(S)-1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 222)을 연황색 고체로서 95% 수율 (9.0 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 446.
(S)-1-(6-클로로-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 223)을 연황색 오일로서 76% 수율 (7.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 460.
실시예 224-225
Figure 112019105366218-pct00145
Int-224-71의 합성
EtOH (5 mL) 중 클로로퀴놀린 Int-224-67 (210 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.50 mmol)의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (0.20 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (이동상으로서 헥산 중 0에서 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 Int-224-71을 연황색 고체로서 84% 수율 (251 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 399.
Int-224-72의 합성
THF (2.5 mL) 중 Int-224-71 (246 mg, 0.62 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이동상으로서 헥산 중 0에서 66% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 Int-224-72를 황색 고체로서 87% 수율 (189 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 355.
(R)-1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 224)의 합성
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 Int-224-72 (10.0 mg, 0.028 mmol), (R)-3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 (4.2 mg, 0.034 mmol) 및 DIPEA (10 μL, 0.056 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (12.0 mg, 0.056 mmol) 및 AcOH (3 μL, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (96:4)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 224를 황색 고체로서 62% 수율 (7.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
(S)-1-(8-플루오로-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 225)을 황색 고체로서 50% 수율 (5.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
실시예 226-227
Figure 112019105366218-pct00146
Int-226-73의 합성
EtOH (5 mL) 중 클로로퀴놀린 Int-226-33 (170 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.94 mmol)의 현탁액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (0.12 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (이동상으로서 헥산 중 0에서 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 Int-226-73을 적색 오일로서 77% 수율 (170 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 469.
Int-226-74의 합성
THF (2 mL) 중 Int-226-73 (170 mg, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 10% 수성 H2SO4 (3 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 중화시키고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이동상으로서 헥산 중 0에서 66% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 Int-226-74를 적색 오일로서 59% 수율 (91 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 425.
1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메톡시) 퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 226)의 합성
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 Int-226-74 (15.0 mg, 0.035 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (4.2 mg, 0.042 mmol) 및 DIPEA (12 μL, 0.070 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에, NaBH(OAc)3 (14.8 mg, 0.070 mmol) 및 AcOH (4 μL, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (96:4)를 사용하여 정제하였다. 생성물인 화합물 226을 갈색 고체로서 67% 수율 (11.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 510.
(R)-1-(8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-(트리플루오로메톡시) 퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 227)을 황색 고체로서 79% 수율 (13.9 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 496.
실시예 228
Figure 112019105366218-pct00147
(R)-1-(8-플루오로-6-(메톡시-d3)-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 228)의 합성
단계 1: KB(OCH3)4를 KB(OCD3)4에 의해 대체하여 Int-33-14j의 제조에 따라, Int-228-1을 실리카-겔 크로마토그래피 정제 (0-60% EtOAc/헥산) 후에 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 418 (M+H).
단계 2-3: 화합물 34에 대해 상기 개시된 절차에 따르고 상응하는 중수소-치환된 중간체(들)를 사용하여, 화합물 228을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 445 (M+H); 체류 시간: 3.55분 (방법 2).
실시예 229
Figure 112019105366218-pct00148
화합물 197의 일반적 합성 절차에 따라, 적절한 키랄 아민을 사용하여, 화합물 229를 백색 고체로서 수득하였다; LCMS: m/z 468 (M+H).
실시예 230-235
적절한 입체화학의 아민 및 알킬화제를 사용하고, 실시예 195-197 또는 236-237에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 화합물 230-235를 수득하였다.
실시예 236-237
Figure 112019105366218-pct00149
236a 및 236b: (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 및 (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민의 혼합물,
및
237a 및 237b: (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 및 (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민의 혼합물.
Figure 112019105366218-pct00150
Int-33-14j에 대한 일반적 절차에 따라 Int-1-1c로부터 Int-236-1을 합성하였다.
tert-부틸 1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-트랜스-2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (Int-236-3)의 합성
마이크로웨이브 바이알에 5-(2-클로로-8-플루오로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (Int-236-1) (0.143 mg, 0.45mmol), 라세미 tert-부틸 N-[(트랜스)-2-메틸피페리딘-4-일]카르바메이트 (Int-236-2, 0.199 g, 0.929 mmol), 플루오린화칼륨 (67.5 mg, 1.16 mmol), 무수 DMSO (1.2 mL), 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.16 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 두고, 130℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 연속적으로 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 300 mg으로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 0-40% EA/헥산의 구배로 12g 실리카 겔로부터 용리시켜 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (140 mg, 61% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 486.1
1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-트랜스-2-메틸피페리딘-4-아민 (Int-236-4)의 합성
DCM 5mL 중 tert-부틸 1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-트랜스-2-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (Int-236-3, 135 mg, 0.278 mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 TFA 2.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하고, 동등한 부피의 반포화 Na2CO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 용액을 Na2CO3 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 Int-236-4를 황색 고체 (99 mg, 94% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 386.2
화합물 236a (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 및 236b (2S,4R)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민의 합성
마이크로웨이브 용기에 1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-트랜스-2-메틸피페리딘-4-아민 (Int-236-4, 55 mg, 0.14 mmol), (3S)-옥솔란-3-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (Int-172-14, 140 mg, 0.56 mmol), 디이소프로필에틸아민 (97 μL, 0.56 mmol) 및 CH3CN (0.9 mL)을 충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 오렌지색 오일 225 mg으로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 0-60% EtOAc/헥산의 구배로, 이어서 0-10% MeOH/DCM의 구배로 실리카 겔로부터 용리시켜 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 황색 고체 (40 mg, 63% 수율)로서 수득하였다. 페노메넥스 룩스 5 μ 셀룰로스-2 칼럼 (250mmx4.6mm, 헥산:에탄올:DEA (80:20:1), 1 mL/분, 체류 시간: 15.7분, 17.5분을 사용하여 혼합물을 분리하여 개별 부분입체이성질체를 수득할 수 있었다. LCMS: (M+1) m/z = 356.1.
화합물 237a (2R,4S)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 및 화합물 237b (2S,4R)-1-(8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민의 합성
마이크로웨이브 용기에 1-[8-플루오로-6-메톡시-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일]-트랜스-2-메틸피페리딘-4-아민 (Int-236-4, 58 mg, 0.15 mmol), (3R)-옥솔란-3-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (Int-172-11, 146 mg, 0.56 mmol), DIPEA (0.105 mL, 0.56 mmol) 및 CH3CN (0.9 mL)을 충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 및 수성 Na2CO3 용액 사이에 분배하고, 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 오렌지색 오일 170 mg으로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/헥산의 구배, 이어서 0-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시켜 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 황색 고체 (38 mg, 56% 수율)로서 수득하였다. 페노메넥스 룩스 5μ 셀룰로스-4 칼럼 (250mmx4.6mm, 헥산:에탄올:DEA (73:27:0.1), 1 mL/분, 체류 시간: 7.2분, 8.9분)을 사용하여 혼합물을 분리하여 개별 부분입체이성질체를 수득할 수 있었다. LCMS: (M+1) m/z = 356.1.
실시예 238-239
Figure 112019105366218-pct00151
화합물 228에 대해 상기 개시된 절차에 따라 화합물 238 및 239를 제조하였고, 적절한 아민을 단계 3에서 적용하였다. 화합물 238: 황색 고체; LCMS: m/z 459 (M+H); 체류 시간: 3.71분 (방법 2). 화합물 239: 백색 고체; LCMS: m/z 429 (M+H); 체류 시간: 3.90분 (방법 2).
실시예 240
Figure 112019105366218-pct00152
단계 1: THF (2 mL) 중 5-(6-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (357 mg, 1.00 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (68 mg, 88 umol)의 현탁액에 (메틸-d3)아연(II) 아이오다이드 현탁액 (7.0 mL, ref: DOI: 10.1039/c7cc06106d)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 시트르산 용액 (5% 수성)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (153 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 295 (M+H).
단계 2: 5-(2,8-디클로로-4,6-디메틸퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 5-(2-클로로-8-플루오로-4-메틸-6-(메틸-d3)퀴놀린-3-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸로 대체하여 화합물 174과 유사하게, 화합물 240을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 457 (M+H).
실시예 241-242
Figure 112019105366218-pct00153
화합물 240에 대한 절차에 따라, 화합물 241을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS: m/z 443 (M+H); 체류 시간: 3.62분 (방법 2). 화합물 242를 백색 고체로서 수득하였다; LCMS: m/z 443 (M+H); 체류 시간: 3.74분 (방법 2).
실시예 243
Figure 112019105366218-pct00154
화합물 197에 대한 일반적 합성 절차에 따라, 적절한 키랄 아민을 사용하여, 화합물 243을 백색 고체로서 수득하였다; LCMS: m/z 468 (M+H).
실시예 244
Figure 112019105366218-pct00155
실시예 259-260에 개시된 바와 같은 방법을 사용하고, 적절한 키랄 아민 Int-259-13 및 Int-36-14h를 사용하여 화합물 244를 수득하였다.
실시예 245-248
Figure 112019105366218-pct00156
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 245)의 합성.
DMSO (2 mL) 중 Int-245-1 (200 mg, 0.67 mmol), Int-245-2 (172 mg, 0.804 mmol) 및 KF (97 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 염수 (3X)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (7:3)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 황색 고체로서 56% 수율 (180 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 477.
CH2Cl2 (5 mL) 중 Int-245-3 (170 mg, 0.356 mmol) 및 TFA (550 μL, 7.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 2M NaOH (2X)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. Int-245-4를 황색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 377.
DCE (200 μL) 중 아민 Int-245-4 (10 mg, 0.026 mmol) 및 Int-245-5 (3 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (11 mg, 0.052 mmol) 및 AcOH (2.9 μL, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 2M NaOH (1X)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 245를 황색 고체로서 49% 수율 (6.1 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 475.
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 246)의 합성
아세토니트릴 (150 μL) 중 Int-245-4 (10 mg, 0.026 mmol), Int-245-6 (13.3 mg, 0.052 mmol) 및 DIPEA (9.1 μL, 0.052 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 246을 황색 오일로서 53% 수율 (6.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-((2R,4R)-2-메틸-4-((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 247)의 합성
화합물 247을 유사한 방식으로 합성하고 황색 오일로서 50% 수율 (6.0 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 461.
2-((3S,4R)-3-플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 248)의 합성
EtOH (250 μL) 중 Int-245-1 (20 mg, 0.067 mmol), Int-245-8 (34.4 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (47 μL, 0.268 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 248을 황색 고체로서 46% 수율 (14.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 465.
실시예 249
Figure 112019105366218-pct00157
(R)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-8-카르보니트릴 (화합물 249)의 합성
1,2-디클로로에탄 중 케톤 Int-85-43 (5 mg, 0.012 mmol), 3-(R)-아미노테트라히드로피란 HCl (3.3 mg, 0.024 mmol), DIPEA (4.2 μL, 0.024 mmol), NaBH(OAc)3 (5 mg, 0.024 mmol) 및 AcOH (1.3 μL, 0.024 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (CH2Cl2:MeOH = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 249 (4.1 mg, 69% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 503.
실시예 250
Figure 112019105366218-pct00158
1-(6-에틸-8-플루오로-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (화합물 250)의 합성.
1,2-디클로로에탄 (0.4 mL) 중 Int-141-8 (8 mg, 0.022 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (3.4 mg, 0.034 mmol), NaBH(OAc)3 (7.2mg, 0.034 mmol) 및 AcOH (1.9 μl, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 250을 황색 고체 (8.1 mg, 82% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 251
Figure 112019105366218-pct00159
(R)-1-(6-에틸-8-플루오로-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 251)의 합성.
1,2-디클로로에탄 (0.4 mL) 중 Int-141-8 (10 mg, 0.028 mmol), (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (4.2 mg, 0.034 mmol) 및 DIPEA (5.9 μl, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (8.9mg, 0.042 mmol) 및 AcOH (2.3 μl, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-TLC (CH2Cl2: MeOH = 95:5)에 의해 직접 정제하여 화합물 251을 황색 고체 (8.1 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
실시예 252-253
Figure 112019105366218-pct00160
(S)-1-(6-에틸-8-플루오로-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 252)을 화합물 251과 유사한 방식으로 합성하고 황색 고체로서 82% 수율 (9.8 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 426.
(S)-1-(6-에틸-8-플루오로-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-아민 (화합물 253)을 화합물 251과 유사한 방식으로 합성하고 황색 고체로서 84% 수율 (10.4 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 440.
실시예 254
화합물 254의 합성
Figure 112019105366218-pct00161
6-브로모-4-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)퀴놀린-8-카르보니트릴을 6-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)퀴놀린-8-카르보니트릴로 대체하여, 합성 화합물 170을 합성하기 위한 절차에 따라 화합물 254 (7.6 mg, 최종 단계에서 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 435 (M+H); 체류 시간: 1.86분 (방법 1).
실시예 255
Figure 112019105366218-pct00162
출발 알데히드 Int-85-38을 적절한 메틸 케톤으로 대체하여, 화합물 85에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 255를 수득하였다.
실시예 256-258
Figure 112019105366218-pct00163
아민 Int-174-4를 적절한 입체화학의 아민으로 대체하여, 화합물 174-176에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 256-258을 수득하였다.
실시예 259 및 260
Figure 112019105366218-pct00164
(3S,4R)-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 Int-259-13의 합성
DCE (2 mL) 중 Int-259-10 (100 mg, 0.46 mmol), Int-259-11 (86 μL, 0.93 mmol), NaBH(OAc)3 (197 mg, 0.93 mmol) 및 AcOH (51.6 μL, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M NaOH로 켄칭하고, EtOAc (4X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH의 구배로 용리시켜 정제하여 화합물 Int-259-12를 백색 고체 (122 mg, 89% 수율)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 299.
CH2Cl2 (2 mL) 중 Int-259-12 (120 mg, 0.402 mmol) 및 TFA (615 μL, 3.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물인 Int-259-13을 추가 정제 없이 사용하였다 (백색 고체). LCMS: (M+1) m/z = 199.
(3R,4S)-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민, Int-259-16의 합성
Int-259-10을 Int-259-14로 대체하여, Int-259-13과 유사한 방식으로 Int-259-16을 합성하였고, 백색 고체 (87% 수율, 2 단계)로서 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 199.
(3S,4R)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민, 화합물 259의 합성
iPrOH (250 μL) 중 Int-142-11 (15 mg, 0.049 mmol), Int-259-13 (31 mg, 0.074 mmol) 및 DIPEA (42 μL, 0.245 mmol)의 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH (95:5)를 사용하여 정제하였다. 화합물 259를 황색 고체로서 31% 수율 (7.1 mg)로 수득하였다. (M+1) m/z = 468.
(3R,4S)-1-(6-에틸-8-플루오로-4-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-3-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민, 화합물 260의 합성
화합물 259에 대해 이용된 것과 동일한 조건을 사용하여 Int-142-11 및 Int-259-16으로부터 화합물 260을 합성하였고, 황색 고체로서 36% 수율 (8.3 mg)로 수득하였다. LCMS: (M+1) m/z = 468.
실시예 261-265
에테르화 단계에서 KB(OMe)4를 대체하기 위한 시클로프로판올 및 목적 생성물을 제조하기 위한 적절한 아민을 사용하여, 화합물 33-39 및 198-203에 대해 상술된 일반적 절차에 따라 화합물 261-265를 수득하였다.
실시예 B-1
시험관내 활성
하기 실험 데이터에서, 1-(6-에틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)퀴놀린-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-아민 (화합물 A), PF-04455242 및 LY2456302를 참조 화합물로서 사용한다. 화합물 A는 미국 특허 번호 9,682,966에 기재된 합성 절차에 의해 제조되었다. PF-04455242는 WO 2009/156889에 개시된 공지된 KOR 길항제이다. LY2456302는 WO 2009/094260에 개시된 공지된 KOR 길항제이다.
KOR 길항제 검정
OPRK1 길항제 검정을 위한 세포주는 하기 요소를 안정적으로 발현한다: OPRK1 수용체의 카르복시 말단은 7-아미노산 링커를 가지며, 이어서 TEV 프로테아제 절단 부위 및 GAL4-VP16 융합 단백질이 이어진다. 세포주는 또한 b-아레스틴-2-TEV 프로테아제 융합 단백질을 발현하며, UAS 반응 요소 및 b-락타마제 (bla) 리포터 유전자로 이루어진 리포터 구축물을 함유한다. 수용체가 활성화되면, g-단백질 수용체 키나제 (GRK)가 특정한 세포내 잔기를 인산화시키고, 이는 B-아레스틴2-TEV 프로테아제의 동원을 유도한다. TEV 프로테아제는 TEV 부위를 인식하고 절단하여, GAL4-VP16 융합 단백질을 유리시키며, 이는 이어서 핵으로 전위된다. GAL4-V16은 UAS 요소에 결합하여, b-락타마제 유전자의 발현을 유도한다. b-락타마제 발현은 세포 투과성인, 형광 기질 CCF4-AM으로 검출된다. 이 기질은 b-락탐 고리를 통해 플루오레세인에 테더링된 쿠마린으로 이루어진다. b-락타마제의 부재 시에는, 405 nm 광에 의한 염료의 여기가 쿠마린으로부터 플루오레세인으로의 FRET 및 녹색 (525 nm 최대) 광의 발광을 초래한다. 기질의 b-락타마제 절단은 플루오레세인으로부터 쿠마린 형광단을 분리하고, 405 nm 여기가 청색 (460 nm 최대) 발광을 초래한다. 검정은 청색/녹색 발광 비에 의해 모니터링된다.
OPRK1 TANGO U2OS 세포를 성장 배지 (맥코이 5A 배지, 10% 투석 FBS, 비-필수 아미노산, 25mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신)에서 배양한다. 200만개의 세포를 T175 플라스크에 성장 배지 30mL 중에 첨가하고, 37℃ / 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하고, 이때 이들은 ~70-90%의 전면생장률을 갖는다. 성장 배지를 흡인에 의해 제거하고, 0.25% 트립신/EDTA 5mL를 플라스크에 첨가하여, 서서히 세포 상에서 세척한다. 이어서, 트립신을 흡인에 의해 제거한다. 세포가 모아지도록 하고, 플라스크를 가볍게 두드려 따라낸다. 세포를 검정 배지 (DMEM 고 글루코스, 1% 목탄 덱스트란 스트리핑 FBS, 비-필수 아미노산, 25mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신)에 현탁시키고, 연화처리하고, 카운팅하고, 원심분리에 의해 펠릿화한다. 세포를 mL당 160만개의 세포로 재현탁시키고, 10ul를 흑색, 투명-바닥 384-웰 검정 플레이트 (그라이너 부품 번호 788092)의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 가습 박스 내에 위치시키고, 37℃ / 5% CO2에서 16-24시간 인큐베이션한다. DMSO 중에 용해된 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 연속 희석한다. 각각의 희석 화합물 50nl를 핀툴을 사용하여 검정 플레이트의 웰에 첨가한다. 대조군 웰은 DMSO 50nl를 제공받는다. 플레이트를 30분 동안 인큐베이터로 복귀시킨다. 화합물과 함께 사전인큐베이션한 후, 600nM (-)-U-50,488 50nl (효능제 부하)를 검정 플레이트의 화합물 웰에 첨가한다. 대조군 웰은 5.6uM (-)-U-50,488 50nl (100% 반응 대조군), 600nM (-)-U-50,488 50nl (EC80 대조군) 또는 DMSO 50nl (0% 반응 대조군)를 제공받는다. 검정 플레이트를 4시간 동안 37℃ / 5% CO2의 인큐베이터로 복귀시킨다. 이어서, 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 라이브블레이저 CCF4-AM 기질 염료 (인비트로젠(Invitrogen)) 2.5ul를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서, 검정 플레이트를 광을 피하기 위해 호일로 덮어서, 실온에서 2시간 동안 벤치탑에 둔다.
이어서, 플레이트를 405nm의 여기 파장 및 460nm 및 525nm의 발광 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기로 판독한다. 결과는 청색/녹색 발광 비를 사용하여 계산된다. 퍼센트 억제는 하기 방정식에 의해 계산되며, 여기서 IC50은 50% 억제를 달성하기 위해 요구되는 화합물의 농도이다:
Figure 112019105366218-pct00165
말초 카파 길항제가 최소한의 부작용으로 유효하기 위해서는, 이것이 다른 오피오이드 수용체와 임의의 상당한 정도로 상호작용하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 델타 및 뮤 오피오이드 수용체 길항제 검정을 이용하여 뮤 또는 델타 수용체에서의 활성화를 평가한다.
OPR 델타 길항제 검정
OPR 델타 길항제 검정을 위한 세포주는 하기 요소를 안정적으로 발현한다: OPR 델타 수용체의 카르복시 말단은 7-아미노산 링커를 가지며, 이어서 TEV 프로테아제 절단 부위 및 GAL4-VP16 융합 단백질이 이어진다. 세포주는 또한 b-아레스틴-2-TEV 프로테아제 융합 단백질을 발현하며, UAS 반응 요소 및 b-락타마제 (bla) 리포터 유전자로 이루어진 리포터 구축물을 함유한다. 수용체가 활성화되면, g-단백질 수용체 키나제 (GRK)가 특정한 세포내 잔기를 인산화시키고, 이는 B-아레스틴2-TEV 프로테아제의 동원을 유도한다. TEV 프로테아제는 TEV 부위를 인식하고 절단하여, GAL4-VP16 융합 단백질을 유리시키며, 이는 이어서 핵으로 전위된다. GAL4-V16은 UAS 요소에 결합하여, b-락타마제 유전자의 발현을 유도한다. b-락타마제 발현은 세포 투과성인, 형광 기질 CCF4-AM으로 검출된다. 이 기질은 b-락탐 고리를 통해 플루오레세인에 테더링된 쿠마린으로 이루어진다. b-락타마제의 부재 시에는, 405 nm 광에 의한 염료의 여기가 쿠마린으로부터 플루오레세인으로의 FRET 및 녹색 (525 nm 최대) 광의 발광을 초래한다. 기질의 b-락타마제 절단은 플루오레세인으로부터 쿠마린 형광단을 분리하고, 405 nm 여기가 청색 (460 nm 최대) 발광을 초래한다. 검정은 청색/녹색 발광 비에 의해 모니터링된다.
OPR 델타 TANGO U2OS 세포를 성장 배지 (맥코이 5A 배지, 10% 투석 FBS, 비-필수 아미노산, 25mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신)에서 배양한다. 200만개의 세포를 T175 플라스크에 성장 배지 30mL 중에 첨가하고, 37℃ / 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하고, 이때 이들은 ~70-90%의 전면생장률을 갖는다. 성장 배지를 흡인에 의해 제거하고, 0.25% 트립신/EDTA 5mL를 플라스크에 첨가하여, 서서히 세포 상에서 세척한다. 이어서, 트립신을 흡인에 의해 제거한다. 세포가 모아지도록 하고, 플라스크를 가볍게 두드려 분리한다. 세포를 검정 배지 (DMEM 고 글루코스, 1% 목탄 덱스트란 스트리핑 FBS, 비-필수 아미노산, 25mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신)에 현탁시키고, 연화처리하고, 카운팅하고, 원심분리에 의해 펠릿화한다. 세포를 mL당 160만개의 세포로 재현탁시키고, 10ul를 흑색, 투명-바닥 384-웰 검정 플레이트 (그라이너 부품 번호 788092)의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 가습 박스 내에 위치시키고, 37℃ / 5% CO2에서 16-24시간 인큐베이션한다. DMSO 중에 용해된 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 연속 희석한다. 각각의 희석 화합물 50nl를 핀툴을 사용하여 검정 플레이트의 웰에 첨가한다. 대조군 웰은 DMSO 50nl를 제공받는다. 플레이트를 30분 동안 인큐베이터로 복귀시킨다. 화합물과 함께 사전인큐베이션한 후, 35uM SNC80 50nl (효능제 부하)를 검정 플레이트의 화합물 웰에 첨가한다. 대조군 웰은 2mM 50nl (100% 반응 대조군), 35uM SNC80 50nl (EC80 대조군) 또는 DMSO 50nl (0% 반응 대조군)를 제공받는다. 검정 플레이트를 4시간 동안 37℃ / 5% CO2의 인큐베이터로 복귀시킨다. 이어서, 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 라이브블레이저 CCF4-AM 기질 염료 (인비트로젠) 2.5ul를 각각의 웰에 첨가한다.
이어서, 검정 플레이트를 광을 피하기 위해 호일로 덮어서, 실온에서 2시간 동안 벤치탑에 둔다. 이어서, 플레이트를 405nm의 여기 파장 및 460nm 및 525nm의 발광 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기로 판독한다. 결과는 청색/녹색 발광 비를 사용하여 계산된다. 퍼센트 억제는 상기 나타낸 방정식에 의해 계산되며, 여기서 IC50은 50% 억제를 달성하기 위해 요구되는 화합물의 농도이다.
하기 표 2에 열거된 대표적인 화합물이 모두 DOR MU에서 3,000 nM 초과의 IC50 값을 나타내었다.
OPR 뮤 길항제 검정
본 검정의 목적은 OPRK1 길항제로서 합성된 화합물의 효력 및 선택성을 확증하는 것이다. 본 검정은 β-아레스틴의 막 동원에서의 OPRMu1 활성화를 모니터링한다. 검정은 베타-갈락토시다제 (베타-gal)의 저 친화도 단편 상보성을 사용하여 GPCR-β-아레스틴 근접성을 모니터링한다. 이는 상보적 베타-gal 단편 (효소 수용자)에 융합된 OPRMu1을 발현하는 U20S 세포를 이용한다. 고안된 바와 같이, 길항제로서 작용하는 화합물은 수용체 활성화를 방지하여, 웰 발광을 감소시킬 것이다. 화합물을 10 마이크로몰의 공칭 농도에서 시작하여, 일련의 10-포인트, 1:3 희석물을 사용하여 삼중으로 시험하였다.
디스커버 엑스(Discover X) OPRMu1-U20S 세포주를 37℃, 5% CO2 및 95% 상대 습도 (RH)의 T175 플라스크에서 상용적으로 배양하였다. 성장 배지는 10% v/v 열 불활성화 태아 소 혈청, 25mM HEPES, 비-필수 아미노산, 1mM 피루브산나트륨, 1X 항생제 믹스 (페니실린 스트렙토마이신) + 500ug/mL 제네티신 및 300ug/mL 히그로마이신 (선택 항생제)이 보충된 DMEM/F12 1:1 배지로 이루어졌다.
검정의 제1일에, 검정 완충제 (디스커버 엑스의 세포 플레이팅 시약 5) 20ul 중 5000개의 세포를 384 코닝 3570 표준 백색 플레이트의 각각의 웰에 시딩하고, 37℃, 5% CO2 및 95%(RH)에서 16-24시간 인큐베이션하였다. 제2일에, DMSO 중 시험 화합물 100nl를 적절한 웰에 첨가하고, DMSO 100nl를 대조군 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2 및 95% (RH)에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, DAMGO OPRMu1 또는 DMSO 100nl를 검정 배지에 첨가한다 (EC80 부하는 50uM DAMGO 100nl로 이루어짐, 최종 검정 농도 =250nM, 100% 반응 웰은 200uM DAMGO 100nl를 제공받음). 37℃, 5% CO2 및 95%(RH)에서 3시간 동안 인큐베이션한 후, 패스 헌터 검출 믹스 10ul를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 ~10분 동안 플레이트 로테이터/혼합기에 둔 다음, 실온의 암실에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰 발광을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)의 엔비전으로 측정하였다.
퍼센트 억제는 하기와 같이 중간 비로부터 계산되었다:
Figure 112019105366218-pct00166
여기서:
화합물 웰은 시험 화합물을 함유하는 웰로서 정의되고;
EC80 대조군 웰은 DAMGO 부하 (250nM 최종)를 함유하는 웰 = 0% 억제로서 정의되고;
0% 반응 웰은 DMSO를 함유하는 웰 = 100% 억제로서 정의된다.
IC50은 50% 억제를 달성하기 위해 요구되는 화합물의 농도로서 정의된다.
IC50으로 표현된, 대표적인 화합물의 카파 오피오이드 수용체 (KOR) 및 뮤 오피오이드 수용체 (MOR)에 대한 활성이 하기 표 2에 제공된다. KOR 활성과 관련하여: "++++"는 1 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 1 nM 내지 10 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 10 nM 내지 100 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+"는 100 nM 이상의 IC50을 나타낸다. MOR 활성과 관련하여: "++++"는 1 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+++"는 1 nM 내지 10 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 10 nM 내지 100 nM 미만의 IC50을 나타내고; "+"는 100 nM 내지 1,000 nM 미만의 IC50을 나타내고; "-"는 1,000 nM 초과의 IC50을 나타낸다.
대표적인 화합물의 카파 특이성이 또한 표 2에 나타나있다 (즉, MOR IC50/KOR IC50). 선택성 범위는 하기와 같이 나타내어진다: ++++는 뮤 오피오이드 수용체 (MOR)에 비해 1,000배 초과의 선택성을 나타내고, +++는 100배 내지 1000배의 선택성을 나타내고, ++는 10배 내지 100배의 선택성을 나타내고, +는 10배 미만의 선택성을 나타낸다.
Figure 112019105366218-pct00167
Figure 112019105366218-pct00168
Figure 112019105366218-pct00169
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Figure 112019105366218-pct00172
Figure 112019105366218-pct00173
β-아레스틴 경로의 디노르핀 A-유도되는 활성화
화합물 142를 또한 패스헌터® β-아레스틴 검정 (캘리포니아주 프리몬트 소재 디스커버엑스)을 사용하여 OPRK1에서의 편향된 신호전달에 대해 평가하였다. 본 검정에서, 세포를 화합물 142 (5.1μM)와 함께 사전-인큐베이션하고, 이어서 EC80 농도에서 디노르핀 A (0.0498 μM)를 사용하여 효능제를 부하하였다 (5중 실행). 화합물 142는 β-아레스틴 경로의 디노르핀 A-유도되는 활성화를 차단하며 (IC50 = 3.1 nM), 이는 균형잡힌 길항제 특성을 시사하는 것이고, 디노르핀 A-유도되는 수용체 내재화를 길항하였다 (IC50 = 6.1 nM). 도 7.
방사성리간드 결합 검정
[3H]디프레노르핀 (600 pM)을 사용한 방사성리간드 결합 검정 (3중 시험, N=3)에서, 화합물 142는 인간 오피오이드 수용체 카파 1 (hOPRK1; Ki = 1.5nM)의 강력한 억제를 입증하였고, 인간 오피오이드 수용체 뮤 1 (hOPRM1; Ki = 0.45μM)에 비해 >300배의 선택성을 제시하였다. 평균 ± SEM. 도 8
실시예 B-2
생체내 활성
마우스 꼬리 치기 연구
(-)-U-50,488-유도되는 급성 항침해수용을 차단하는데 있어서의 화합물 142의 전신 투여의 효능을 나이브ICR 마우스에서 꼬리 치기 시험을 사용하여 시험하였다. 간략하게 설명하면, 50℃ 온수 침수 (조직 손상을 방지하기 위해 15초에 컷오프함)에 대한 마우스의 꼬리 치기 잠복기를 결정하기 위해 마우스를 기준선 반응에 대해 시험하였다. OPRK1 효능제 (-)-U-50,488 (15 mg/kg, i.p.), 시험 화합물 (1 mg/kg, i.p.) 또는 비히클 (10% DMSO/10% 트윈 80/80% 염수, 5 mL/kg, i.p.)의 투여를 주사한지 1 또는 24시간 후에, (-)-U-50,488 (15 mg/kg, i.p.)을 모든 마우스에 투여하였다. 별개의 그룹의 마우스는 상이한 예비처리 시점에서 처리되었다. 꼬리 치기 잠복기를 (-)-U-50,488 투여로부터 30분 후에 다시 평가하였다. 이 연구에서, (-)-U-50,488이 나이브 마우스에서 강력한 무통각을 발생시키지만, 이는 (-)-U-50,488보다 1시간 전에 주어진 화합물 142에 의해 차단되나, 24시간의 경우에는 그렇지 않았다. 화합물 142는 (-)-U-50,488의 부재 시에 투여되었을 때는 어떠한 효과도 없었다.
성체 수컷 CD-1 마우스에 화합물 142 (30 mg/kg, p.o.) 또는 비히클 (10% DMSO/10% 트윈 80/80% 염수)을 투여하고, 이어서 마우스의 별개의 코호트에서 1 또는 24시간 후에 (-)-U-50,488 (20 mg/kg, i.p., 염수 중)을 투여하였다. 50℃ 수조로부터 마우스의 꼬리를 빼내기까지의 잠복기를 측정하였다. 이 연구에서, (-)-U-50,488보다 1시간 전에 투여된 화합물 142 (30 mg/kg, p.o.)는 마우스 꼬리 치기 검정에서 (-)-U-50,488에 의해 유도되는 진통 효과를 차단하였지만, 24시간의 경우에는 그렇지 않았고, 이는 생체내에서의 이러한 OPRK1 길항제의 가역적 작용을 입증한다. 도 9.
마우스 프로락틴 연구
카파 오피오이드 길항제를 0.5mg/mL의 농도로 물 중에 가용화하였다. 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 1시간 동안 10mpk 카파 오피오이드 길항제 또는 비히클 물을 복강내로 처리하였다. U-69593 카파 오피오이드 효능제 (시그마(Sigma))를 10mg/mL의 농도로 45% 2-히드록시프로필-시클로덱스트린 중에 가용화하였다.
길항제 처리로부터 1시간 후, 0.3 mg/kg U-69593 또는 비히클 0.3% 2-히드록시프로필-시클로덱스트린을 목덜미에 피하로 투여하였다. 효능제 처리로부터 30분 후, 마우스를 CO2에 의해 안락사시키고, 심장 천자를 수행하였다. 혈액을 수집하여, K2EDTA로 코팅된 마이크로테이너에 넣고 냉장 보관하였다. 혈액을 4℃에서 10분 동안 1,000 x g로 회전시켰다. 혈장을 제거하고, 10 ul를 밀리플렉스 마우스 뇌하수체 자기 비드 패널 (MPTMAG-49K)을 사용하여 프로락틴 수준을 결정하는데 사용하였다. 50개의 프로락틴 분석물을 밀리플렉스 애널라이저 루미넥스 200을 사용하여 각각의 이중 샘플로부터 수집하고, pg/mL의 프로락틴을 밀리플렉스 애널리스트 5.1 소프트웨어를 사용하여 정량적으로 결정하였다.
화합물 142를 8-10주령 수컷 C57BL/6J 마우스 (n=3-4/그룹)에서 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하 접근법을 사용하여 생체내 길항제 특성에 대해 시험하였다. 구체적으로, 화합물 142 (0.01-3.0 mg/kg, IP; 물 [비히클]; 1h PTT) 또는 화합물 142 (3, 10 또는 30 mg/kg, PO; 물 [비히클]; 2h PTT)를 마우스에 투여하고, 이어서 OPRK1-효능제 U69593 (0.3 mg/kg, sc; 5% 시클로덱스트란 [비히클]; 0.5h PTT)을 주사하고, 혈장 샘플을 0.5시간 후 최종 절차의 심장 천자를 통해 수집하였다. 이들 연구에서, U69593은 혈장 프로락틴 농도를 유의하게 증가시켰고 (p ≤ 0.05 vs 비히클), 화합물 142는 프로락틴의 증가를 용량-관련된 방식으로 저해하였다 (p ≤ 0.05 vs U69593 단독). 도 1에 제시된 바와 같이, 복강내 (IP) 주사 이후, 화합물 142는 ≤ 0.01 mg/kg의 최소 유효 용량 (MED)으로 프로락틴의 U69593-유도되는 증가를 효과적으로 차단하였고 (도 1a 참조); 경구 (PO) 투여 이후, 화합물 142는 10 mg/kg에서 프로락틴의 효능제-유도되는 증가를 유의하게 저해하였다 (도 1b 참조).
추가의 화합물을 동일한 방식으로 시험하였다. 표 3은 혈장 프로락틴 수준에 대한 선택된 화합물의 경구 투약의 결과를 제시한다. 결과는 U69593 자극 및 비히클 대조군 측정과 비교된 프로락틴 수준의 감소에 근거하여 평가되었다: NA는 유의한 감소가 없음을 지시하고, +는 부분적인 감소 (< 50%)를 지시하고, ++는 감소 (>50%)를 지시하고, +++는 비히클 대조군 수준으로의 감소를 지시한다. 도 2는 화합물 141의 IP 주사 (도 2a) 또는 PO 투여 (도 2b) 이후의 결과를 제시한다. 도 3은 화합물 145의 IP 주사 (도 3a) 또는 PO 투여 (도 3b) 이후의 결과를 제시한다. 도 4는 화합물 146의 IP 주사 (도 4a) 또는 PO 투여 (도 4b) 이후의 결과를 제시한다. 도 5는 화합물 147의 IP 주사 (도 5a) 또는 PO 투여 (도 5b) 이후의 결과를 제시한다. 도 6은 화합물 A의 타르트레이트 염의 IP 주사 이후의 결과를 제시한다.
Figure 112019105366218-pct00174
래트 프로락틴 연구
화합물 142를 OPRK1 효능제-유도되는 프로락틴 부하 접근법을 사용하여 생체내 길항제 특성에 대해 시험하였다. 이 연구에서, 화합물 142 (10 및 30 mg/kg, PO; 물 [비히클]; 1h PTT)를 수컷 스프라그-돌리 래트 (n=8-10)에 투여하고, 이어서 OPRK1-효능제 스피라돌린 (0.32 mg/kg, sc; 5% 시클로덱스트란 [비히클]; 0.08h PTT)을 주사하였다. 혈액 샘플을 꼬리 정맥 캐뉼라삽입을 통해 경구 투약 5분 전 (B1) 및 스피라돌린 투약 5분 전에 (B2), 그 후 스피라돌린 투여로부터 5, 30 및 60분 후에 채취하였다. 이들 연구에서, 스피라돌린은 혈장 프로락틴 농도를 유의하게 증가시켰고, 화합물 142는 5 및 60분 시점에서 ≥10 mg/kg의 MED로 프로락틴의 증가를 저해하였다. 비교자로서, OPRK1 길항제 LY-2345302 (10 mg/kg, PO; 1h PTT)를 포함시켰고, 5, 30 및 60분 시점에서 프로락틴의 스피라돌린-유도되는 증가를 저해하였다. 도 10.
래트 스트레스-유도성 피부 이질통 (편두통의 동물 모델)
전신 투여 이후 화합물 142의 효능을 수마트립탄-유도된 잠재성 감작 하에 있는 래트에서 밝은 조명 스트레스 (BLS)-유도성 안와주위 및 뒷발 이질통을 차단하는 능력에 대해 평가하였다. 이 모델에서, 래트는 삼투 미니펌프를 사용하여 7일 동안 수마트립탄 (0.6 mg/kg/일, s.c.)을 주입받았다. 수마트립탄 주입후 제20일 및 제21일 (D)에, BLS의 1시간 세션을 연속 2일 동안 매일 적용하였다. 화합물 142 (1 mg/kg, i.p.) 또는 비히클 (10% DMSO/10% 트윈 80/80% 염수, 5 mL/kg, i.p.)을 각각의 BLS 세션 30분 전에 투여하였다. 기준선 안와주위 및 뒷발 촉각 역치를 D21에 2차의 화합물 142 투여 전에 평가하였다. 안와주위 및 뒷발 촉각 역치를 2차 스트레스 후 5시간 동안 매시간 평가하였다. 미가공 데이터 및 시간 효과 곡선 상 면적 (AOC, 기준선 및 매시간의 촉각 역치로부터 계산됨)을 계산하였다. 각각의 BLS 30분 전에 주어진 화합물 142 (1 mg/kg, i.p.)는 수마트립탄-예비처리된 래트에서 이질통의 발생을 차단하였다. 화합물 34 (5 mg/kg, p.o.) 및 화합물 196 (5mg/kg, p.o.)을 유사한 방식을 시험하였고, 수마트립탄-예비처리된 래트에서 이질통의 발생을 차단하였다.
뇌 투과 연구
화합물 142를 생체내 미세투석 절차를 사용하여 뇌 투과 특성에 대해 평가하는데, 여기서 래트는 선조체 및 경정맥에 캐뉼라가 삽입되었고, 샘플을 30분마다 수집하였다. 화합물 142의 선조체 노출은 동일한 동물에서 수집된 경정맥 샘플로부터 관찰된 것들보다 대략 4배 더 높았다. 수술: 성체 수컷 스프라그 돌리 래트를 마취하고, 경정맥 (JV) 메타퀀트 (MQ) 프로브 (3 mm 막)를 이식하였다. 이어서, 동물을 정위 프레임에 위치시키고, 제2 MQ 미세투석 프로브 (3 mm 막)를 선조체에 삽입하였다: (AP) = 브레그마로부터 +0.9 mm, 외측 (L) = 정중선으로부터 +3.0 mm 및 복측 (V) = 경막으로부터 -6.5 mm. 연구는 수술 1일 후에 수행하였다. 샘플 수집 및 분석: 프로브를 0.15μl/분의 유량의 인공 CSF 용액으로 관류하였다. 샘플을 30분마다 수집하고, LC/MS에 의해 분석하였다. 실험은 브레인스 온-라인, 엘엘씨 (Brains On-Line, LLC; 캘리포니아주 브리즈번 소재)에서 수행하였다. 도 11
전세포 절편 전기생리학 연구
나이브 래트에서, KOR 선택적 효능제 U69593은 G 단백질 커플링 내향 정류 K+ 채널 (GIRK)의 활성화를 통해 복측 피개 영역 도파민 (VTA DA) 뉴런의 부분집합에서 시냅스후 과분극을 유발하지만, 비-DA 뉴런의 경우에는 그렇지 않다. 이러한 U69593 효과의 EC50은 42 nM이다. 화합물 142, 화합물 A, PF-04455242 및 LY2456302의 효력, 선택성 및 가역성을 수컷 스프라그-돌리 래트로부터의 VTA를 함유하는 수평방향 뇌 절편 (~150 μm)을 사용하여 본래의 조직에서 평가하였다. 도 12.
이 연구에서, 발화율 및/또는 막 전위의 측정을 가능하게 하는 전압 클램프 모드 (Vm = -60 mV)의 전세포 기록을 2.5-4 MΩ 피펫을 사용하여 33℃에서 실행하였다. 도 13. 세포에서의 상이한 농도의 화합물 142, 화합물 A, PF-04455242 및 LY2456302 (0.1-100 nM)의 배스 적용, 이어서 기록 부위의 300 μM 이내에 위치된 압력 이젝터를 통해 전달되는 OPRK1 효능제 U69593 (1 μM)의 투여 이후 용량-반응 데이터를 얻었다. 각각의 적용은 60초의 효능제 분출, 이어서 30초의 대조군 인공 뇌척수액 (aCSF) 워시아웃으로 이루어졌다. 데이터는 각각의 반응하는 세포에서 각각의 길항제에 의해 발생된 U69593-유도되는 외향 전류의 % 억제로서 보고된다. 대조군 실험에서, VTA 뉴런에의 U69593의 반복된 적용은 유사한 반응 크기를 초래한다. 프로브 실험에서, 각각의 세포는 적어도 1회의 기준선 U69593 적용으로 보정되었고, 시간-잠금 반응을 제시하는 것들이 길항제 특징화를 위해 사용되었다.
이 연구에서, 화합물 142는 완전 길항제 성질 및 1.3 nM의 IC50을 나타내었다. 화합물 142의 10 및 100 nM은 둘 다 U69593 반응을 완전히 차단하였다. 이는 래트 KOR을 발현하는 이종 시스템에서의 유효 농도와 상당히 유사하며, 여기서 화합물 142는 (-)-U-50,488 (3 nM)에 의한 아데닐릴 시클라제의 억제를 차단하는데 있어서 3.2 nM의 IC50을 갖는다. 도 14a.
관련 화합물인 화합물 A는 4.6 nM의 IC50을 나타내었다. 화합물 A의 100 nM 용량은 U69593 반응을 거의 완전히 차단하였다. 도 14b.
공지된 KOR 길항제 PF-04455242를 또한 본 검정에서 평가하였다. 놀랍게도, PF-04455242는 U69593 반응을 부분적으로만 차단하였다. PF-04455242의 100 nM 및 1 μM 둘 다에서 U69593 반응의 최대 60%의 차단과 함께, 19.6 nM의 절대 IC50이 관찰되었다. 상대 IC50은 4.3 nM이었다. 도 14c.
LY2456302의 용량 반응을 또한 결정하였다. LY2456302의 경우에 0.3 nM의 절대 IC50이 밝혀졌지만, 용량 반응 형상이 힐 방정식에 의해 잘 피팅되지 않는 특이한 형상이었다. 도 14d. 이들 실험의 또 다른 놀라운 특색은 LY2456302의 100 nM 및 1 μM 용량에서, 세포의 부분집합이 내향 전류로 U69593에 반응한다는 것이었다.
화합물 142는 내측 전전두 피질 VTA DA 뉴런에서의 KOR 활성을 효과적으로 차단한다
특히 내측 전전두 피질 (mPFC)로 돌출된 VTA DA 뉴런 내에서의 U69593-유도되는 반응을 차단하는 화합물 142의 능력을 또한 측정하였다. 역행성 트레이서 DiI를, 특히 mPFC로부터 VTA로 역행하여 표지되는 뉴런에서 실행되는 전세포 기록 7일 전에 mPFC 뉴런으로 주사하였다. 이들 선택된 뉴런에서, 화합물 142의 IC50은 비-선택된 뉴런 중에서의 IC50의 분산 내에 있는 2.2 nM이었다. 도 15.
LY2456302와 비교된 화합물 142의 KOR 선택성
MOR 및 DOR에 비해 KOR에 대한 화합물 142 및 LY2456302의 선택성을 평가하기 위해, VTA 뉴런에서의 이들 두 수용체 유형의 선택적 효능제-유도되는 반응을 차단하는 능력을 시험하였다. MOR 선택적 효능제 DAMGO 또는 DOR 선택적 효능제 DPDPE를 VTA 뉴런으로 압력 분출시키고, 반응성 뉴런에서 10 nM의 길항제를 적어도 4분 동안 배스 적용한 후 효능제를 재적용하였다. U69593에 의한 KOR 반응을 완전히 차단한, 화합물 142의 이 용량은 DAMGO 또는 DPDPE에 대한 반응에는 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 10 nM LY2456302는 DAMGO에 대한 반응을 지속적으로 약화시켰다. 도 16.
급성 워시아웃
NorBNI는 가장 널리 활용되는 전임상 KOR 길항제 툴이다. 많은 실험 패러다임에 있어서, NorBNI의 하나의 주요 결점은 측정불가능한 양의 해당 화합물의 단일 투약 후에도 지속적인 생물학적 활성의 증거이다. 단기 작용하는 (가역적), 선택적 길항제는 임상 개발, 뿐만 아니라 리간드가 수시간 내에 뇌에서 청소될 필요가 있는 실험 설계를 위해서도 유용하다. 이 연구에서, KOR 길항제가 VTA 뇌 절편에서 전세포 기록 동안 워시아웃을 관찰하기에 충분한 정도로 신속히 KOR로부터 해리되는지를 시험하였다.
각각의 실험에서, 기준선 U69593 반응을 측정하였고, 이어서 길항제를 5-10분 동안 절편에 적용하였다. 이러한 간격은 용량 반응 실험에서 관찰된 바와 같이, U69593 반응을 완전히 차단하기에 충분하였다. 이어서, U69593 반응을 길항제 워시아웃이 시작된지 10 및/또는 20분 후에 프로빙하였다. 예상된 바와 같이, NorBNI의 전형적인 생체외 용량은 20분에 워시아웃을 제시하지 않았다 (기준선 U69593 반응의 -27.13 ± 17.41%, n = 4). 다른 한편으로는, U69593 작용을 완전히 차단하기에 충분한, 화합물 142의 10 nM 용량은 10분 이내에 완전한 워시아웃을 제시하였다. 흥미롭게도, 화합물 A는 최대 20분 워시아웃으로 유의한 반전을 제시하지 않았다. 이들 데이터는 동일한 화학 계열 내의 화합물의 가역적 작용에 있어서 차이가 있을 수 있다는 것을 시사한다. PF-04455242는 U69593 반응이 20분 후에는 회복되지만, 10분 후에는 그렇지 않은 약간의 워시아웃을 제시하였다. LY2456302는 10 또는 20분에 실질적인 반전을 제시하지 않았다. 도 17.
추가의 KOR 길항제를 사용한 이들 연구로부터의 결과는 PF-04455242가 부분 길항제 활성을 나타내며, 또한 미지의 수용체를 통해 뉴런의 부분집합에서 외향 전류를 생성한다는 것을 시사한다. 화합물 A는 절편 실험 동안 KOR 차단의 워시아웃을 제시하지 않았다. 추가적으로, LY2456302는 1개 초과의 결합 부위를 가질 수 있고, 세포의 부분집합이 100 nM 및 1 μM의 존재 하에 내향 전류로 U69593에 반응하였으며, 이는 중립적 길항제가 아니라는 것을 지시한다. 이들 데이터는 모두 함께 화합물 142가 신경행동 장애에서 흔히 조절장애가 있는 뇌 회로를 조정하는, 뉴런에서의 강력하고, 선택적이며, 단기-작용하는 KOR 길항제라는 전기생리학적 증거를 제공한다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되었고/거나 출원 자료집에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은 필요에 따라 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 이용하도록 변형되어 또 다른 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 상기 상술된 설명에 비추어 실시양태에 대한 이들 및 다른 변화가 있을 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에 사용된 용어는 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 청구범위를 제한하는 것으로 해석되는 것이 아니라, 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범주에 따른 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (148)

  1. 아래의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염.
  2. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 물질 남용 또는 중독과 관련된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  3. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 CNS-관련 장애는 물질 남용 관련 장애 및 금단 증후군 중 적어도 하나, 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 통증, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 섭식 장애; 수면 장애; 기억 장애 및 인지 장애 중 적어도 하나, 두부 충격 및 외상성 뇌 손상; 혈관 질환 및 인지 장애를 포함하며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  4. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 불안 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 불안 장애가 사회 불안 장애인 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 불안 장애가 공포증인 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 불안 장애가 스트레스-관련 장애인 제약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 불안 장애가 PTSD인 제약 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 불안 장애가 GAD인 제약 조성물.
  10. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 우울 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 우울 장애가 주요 우울증인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 우울 장애가 MDD인 제약 조성물.
  13. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 기분 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 기분 장애가 무쾌감증인 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 기분 장애가 주요 우울증인 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 기분 장애가 MDD인 제약 조성물.
  17. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 정신분열증 또는 분열정동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  18. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만 또는 섭식 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  19. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 편두통을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 편두통을 치료하는 것이 편두통 예방을 위한 것인 제약 조성물.
  21. 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위체 또는 염을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 산후 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도로 및 그러한 지속기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 제약 조성물.
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