EA024286B1 - Спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2 - Google Patents

Спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2 Download PDF

Info

Publication number
EA024286B1
EA024286B1 EA201391752A EA201391752A EA024286B1 EA 024286 B1 EA024286 B1 EA 024286B1 EA 201391752 A EA201391752 A EA 201391752A EA 201391752 A EA201391752 A EA 201391752A EA 024286 B1 EA024286 B1 EA 024286B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluoro
oxazine
amino
chroman
amine
Prior art date
Application number
EA201391752A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391752A1 (ru
Inventor
Робер Наркизан
Эмманюэль Пинар
Вольфганг Востль
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46177417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024286(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391752A1 publication Critical patent/EA201391752A1/ru
Publication of EA024286B1 publication Critical patent/EA024286B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Abstract

В настоящем изобретении предложены спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины формулы Iобладающие ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, их изготовление, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение в качестве терапевтически активных веществ. Активные соединения настоящего изобретения полезны при терапевтическом или профилактическом лечении, например, болезни Альцгеймера и сахарного диабета 2 типа.

Description

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы и является ведущей причиной прогрессивного слабоумия у пожилого населения. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, когнитивной деятельности, временной и локальной ориентации, суждений и рассуждений, а также тяжелые эмоциональные нарушения. В настоящее время нет способов лечения, которые могут предотвратить заболевание или его прогрессирование или стабильно обратить его клинические симптомы. БА стала серьезной проблемой здравоохранения во всех обществах с высокой продолжительностью жизни, а также значительным экономическим бременем для систем здравоохранения.
БА характеризуется 2 основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС), образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Нагбу и соавт., ТНе атуЫб йуроШеык оГ ЛВНсипсг'х б1кеаке: ргодгекк и ргоЫетк оп Ше гоаб ίο Шегареийск, 8с1епсе. 2002 1и1 19, 297(5580):353-6, 8е1кое, Се11 Ыо1о§у оГ !Не ату1о1б Ъе1а-рго!еш ргесигког и !Не тесйашкт оГ Акйешег'к бйеаке, Аппи Кеу Се11 Вю1. 1994; 10:373-403). Обе патологии также часто наблюдаются у пациентов с синдромом Дауна (трисомия 21 хромосомы), при котором в более раннем возрасте также развиваются симптомы, похожие на БА. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты связанного с микротрубочками тау белка (МАРТ). Амилоидные бляшки образуются в межклеточном пространстве; их главным компонентом являются Ав-пептиды. Они представляют собой группу протеолитических фрагментов, полученных из предшественника белка β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Некоторые формы АРР были идентифицированы, из которых наиболее часто встречающимися являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они происходят из одного гена посредством различного сплайсинга. Ав-пептиды получают из одного домена белка АРР, но они различаются на их Ν- и С-концах, длина основных разновидностей составляет 40 и 42 аминокислоты. Существует несколько доказательств, явно подтверждающих, что агрегированные Ав-пептиды являются существенными молекулами в патогенезе БА: 1) амилоидные бляшки, образованные из Ав-пептидов, являются неизменной составляющей патологии БА; 2) Ав-пептиды токсичны для нейронов; 3) при наследственной болезни Альцгеймера (РАО) мутации в генах, связанных с заболеванием, АРР, Ρ8Ν1, Ρ8Ν2 приводят к увеличенному уровню Ав-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, экспрессирующих такие РАО гены, развивается патология, которая имеет много сходств с заболеванием человека. Ав-пептиды образуются из АРР посредством последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых в- и γ-секретазами. в-секретаза сначала расщепляет внеклеточный домен АРР приблизительно в районе 28 аминокислоты за пределами трансмембранного домена (ТМ) с получением С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен (СТРв). СТРв является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет в нескольких смежных позициях внутри ТМ-домена с получением Ав пептидом и цитоплазматического фрагмента, γ-секретаза представляет собой комплекс из по меньшей мере 4 различных белков, её каталитическая субъединица очень похожа на белок пресенилин (Ρ8ΕΝ1, Ρ8ΕΝ2). в-секретаза (ВАСЕ1, Акр2; ВАСЕ участки для в-сайт АРР-расщепляющего фермента) представляет собой аспартил протеазу, которая закреплена в мембране с помощью трансмембранного домена (Уаккаг и соавт., Ве1а-кесге1аке с1еауаде оГ Акйешег'к ату1о1б ргесигког рго!еш Ъу Юе (гапктетЬгапе акрагйс рго!еаке ВАСЕ, 8с1епсе. 1999 Ос! 22; 286(5440):735). Она экспрессируется во множестве тканей человеческого организма, однако её уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое удаление гена ВАСЕ1 у мышей ясно показывает, что её активность является существенной для процессинга АРР, который приводит к образованию Ав-пептидов, при отсутствии ВАСЕ1 Ав-пептиды не продуцируются (Ьио и соавт., Мюе бейшеп! ίη ВАСЕ1, !Не А1/Ье1тег'8 Ъе!а-кесге1аке, Ьауе погта1 рНепо1уре и аЪо11кЬеб Ъе1а-ату1о1б депегайоп, ΝηΙ №игоксг 2001 Маг; 4(3):231-2, КоЪегбк и соавт., ВАСЕ кпоскои! тюе аге НеаЬНу бекрбе 1аскшд !Не рйтагу Ъе1а-кесге!аке асйубу ш Ъгат: ипрПсаОощ Гог АкЬешег'к бйеаке !Ьегареийск, Нит Мо1 Оепе!. 2001 1ип 1; 10(12):1317-24). Генетически модифицированные мыши, которые экспрессируют человеческий ген АРР и обильно формируют амилоидные бляшки и патологии, аналогичные заболеванию БА при старении, теряют такую способность при снижении активности в-секретазы посредством удаления одной из аллелей гена ВАСЕ1 (МсСоп1одие и соавт., Ρа^йа1 гебисйоп оГ ВАСЕ1 Нак бгатайс еГГес!к оп АкЬешег рккще и купарйс ра!Но1оду ш ЛΡΡ Тгапкдетс Мюе. 1 Вю1 СНет. 2007 8ер 7; 282(36):26326). Это, таким образом, допускает, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезным средством для лечения болезни Альцгеймера (АО).
Диабет 2 типа (Т2О) является результатом резистентности к инсулину и анормальной секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы, приводя к сниженному контролю уровня глюкозы в крови и гипергликемии (М. Ρι^ιτίΚί & С.1. №1ап, 1к1е! Ъе!а-се11 Габиге ш !уре 2 б1аЪе!ек. 1. С1ш. 1пуекйд. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты с Т2О обладают повышенным риском микро- и макрососудистых заболеваний и рядом связанных осложнений, включая диабетическую нейропатию, ретинопатию и сердечнососудистые заболевания. В 2000, по оценкам, 171 млн человек страдали от такого состояния с предположительным удвоением этой цифры к 2030 (8. \Убб, О. КодНс, А. Огееп, К. 8югее & Н. Кш§, О1оЪа1 ргеуа1епсе оГ б1аЪе!ек, О1аЪе!ек Саге 2004, 27(5), 1047-1053), делая это заболевание главной проблемой здра- 1 024286 воохранения. Рост распространенности сахарного диабета 2 типа связан с сидячим образом жизни и потреблением высококалорийной пищи населением мира (Р. ΖίιηιηοΙ. КОММ Л1Ьет1 & 1. Бйате, О1оЪа1 и коае1а1 1трйеайои8 оГ 1Не б1аЪе1ек ерИеппс ЫаШте 2001, 414, 782-787).
Отказ β-клеток и последующее резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия означают начало Τ2Ό. Большинство современных способов лечения не предотвращают потерю массы β-клеток, характеризующую явный Τ2Ό. Однако недавняя разработка ОЬР-1 аналогов, гастрина и других агентов показывают, что можно добиться сохранения и пролиферации β-клеток, что приводит к улучшению толерантности к глюкозе и более медленному прогрессированию к явному Τ2Ό (ЬЬ Ваддю & Ό1 Огискет ТйетареиНс арртоасйек 1о ртекетуе 1к1е! такк ίη 1уре 2 б1аЪе1ек, Аппи. Кеу. Меб. 2006, 57, 265-281).
Ттет27 был идентифицирован как белок, способствующий пролиферации бета-клеток (Р. Акртаг, 8. КитеаДта, 1. Кг(П/Ге1бР М. 8!оГГе1, Ттет27: А с1еауеб и кйеб р1акта тетЪгапе рго1ет 1йа1 кйтиШек рапстеаНс β се11 ртойГетаНоп, Се11 Ме1аЪ. 2005, 2, 385-397) и секреции инсулина (К. Рикш, б. Уап§, Υ. Сао, N. ТакайакЫ и соавт., Тйе ΗΝΡ-1 1ат§е1 Со11ес1гш сойто1к ткийп ехосу1ок1к Ъу 8ΝΑΚΕ сотр1ех ГогтаНоп, Се11 Ме1аЪ. 2005, 2, 373-384). Ттет27 является 42 кДа мембранным гликопротеином, который постоянно отсоединяется от поверхности β-клеток, в результате деградации полноразмерного клеточного Ттет27. Сверхэкспрессия Ттет27 у трансгенных мышей увеличивает массу β-клеток и улучшает толерантность к глюкозе у ΌΙΘ модели диабета с вызванным диетой ожирением. Кроме того, миРНК нокаут Ттет27 в анализе пролиферации β-клеток грызунов (например, с помощью Ш81е клеток) уменьшает скорость пролиферации, указывая на роль Ттет27 в контролировании массы β-клеток.
В том же анализе пролиферации, ингибиторы ВАСЕ2 также увеличивали пролиферацию. Тем не менее, ингибирование ВАСЕ2 в сочетании с Ттет27 миРНК нокдауном приводило к низкой скорости пролиферирования. Таким образом, можно сделать вывод, что ВАСЕ2 является протеаза чувствительным для деградации Ттет27. Кроме того, т уйго, ВАСЕ2 расщепляет пептид на основе последовательности Ттет27. Тесно связанная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид и селективное ингибирование одной только ВАСЕ1 не дает увеличения пролиферации β-клеток.
Близкий гомолог ВАСЕ2 является мембраносвязанной аспартилпротеазой и колокализуется с Ттет27 в β-клетках поджелудочной железы человека (О. Рш/ί, Р. Ргап/т С. Р1асЫт Р. Асдиай и соавт., ВАСЕ2 ίκ кЮгеб ш кесте1оту дгапи1ек оГ тоике и та! рапстеаНс Ъе1а се11к, иИгак1гис1 Ра!йо1. 2008, 32(6), 246-251). Известно также, что она способна разлагать АРР (I. Никкаш, Ό. Ро\\е1Р Ό. Но\\1е1Р О. Сйаршап и соавт., А8Р1 (ВАСЕ2) с1еауек 1йе ату1оЫ ртеситкот рто1ет а! !йе (/-кестеР-же кйе Мо1 Се11 №итоксг 2000, 16, 609-619), 1Ь-1К2 (Р. Кийп, Е. Мацаих, А. 1тйоГ, В. Эе 8!гоорег и соавт., Кеди1а1еб шЫатетЪгапе рго!ео1ук1к оГ !йе пИег1еикп1-1 тесер1от II Ъу а1рйа-, Ъе!а-, и датта-кесте1аке 1. Вю1. Сйет. 2007, 282(16), 11982-11995) и АСЕ2. Способность к деградации АСЕ2 указывает на возможную роль ВАСЕ2 в контроле гипертензии.
Поэтому ингибирование ВАСЕ2 предлагается для лечения сахарного диабета 2 типа с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимулирования секреции инсулина в предиабетическом состоянии и у больных сахарным диабетом. Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание селективных ингибиторов ВАСЕ2. Такие соединения являются полезными в качестве терапевтически активных веществ, в частности при лечении и/или профилактике заболеваний, которые связаны с ингибированием ВАСЕ2.
Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных пептидов в, на или вокруг неврологической ткани (например, мозга) ингибируются соединениями по настоящему изобретению, т.е. ингибируется Аβ-продукция из АРР или фрагмента АРР.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I, их изготовление, лекарственные средства на основе соединения в соответствии с настоящим изобретением и их получение, а также применение соединений формулы I при лечении или профилактике заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа. Новые соединения формулы I обладают улучшенными фармакологическими свойствами.
Область, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предложены спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины, обладающие свойствами ингибиторов ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, их изготовление, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение в качестве терапевтически активных веществ.
- 2 024286
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I
где заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, или их фармацевтически активные соли.
Соединения настоящего изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении Άδρ2 (βсекретаза, ВАСЕ1 или Мемапсин-2) и, таким образом, могут применяться при лечении и/или профилактике заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или олигомеров β-амилоидов и/или β-амилоидных бляшек и дополнительных отложений, в частности болезни Альцгеймера. И/или соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ2 и могут, таким образом, применяться в профилактическом и/или терапевтическом лечении заболеваний и нарушений, таких как диабет 2-го типа и других расстройств метаболизма.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, их содержащие, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений I при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и нарушений, которые связаны с ингибированием активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, таких как болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа. Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек в, на или вокруг неврологической ткани (например, мозга) ингибируются соединениями по настоящему изобретению посредством ингибирования продукции Αβ из АРР или фрагмента АРР.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применимы независимо от того, появляются ли термины, о которых идет речь, по отдельности или в комбинации с другими группами.
Если не указано иное, следующие термины, используемые в данном изобретении, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное.
Термин Сщ.алкил. самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одной ли несколькими точками ветвления, где алкильная группа в основном содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил, изопропил (ί-пропил), н-бутил, изо-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этил-пропил, 1,2-диметил-пропил и т.п. Термин С1-3алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода. Конкретными примерами С1-6алкилов являются С1-3алкилы. Конкретные примеры представляют собой метил и этил, наиболее конкретно - метил.
Термин циано-С1-6алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает С1-6алкил как здесь определено, который замещен одной или несколькими циано, в частности 1-5 циано, более конкретно 1 циано. Примерами являются циано-метил и т.п.
Термин галоген-С1-6алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к С1-6алкилу, как определено здесь, который замещен одним или несколькими галогенами, в частности 1-5 галогенами, более конкретно 1-3 галогенами, ещё более конкретно 1 галогеном или 3 галогенами. Термин галоген-С1-3алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к С1-3алкилу, как определено здесь, который замещен одним или несколькими галогенами, в частности 1-5 галогенами, более конкретно 1-3 галогенами, ещё более конкретно 1 галогеном или 3 галогенами. Конкретный галоген представляет собой фтор. Конкретный галоген-С1-6алкил обозначает фтор-С1-6алкил, и конкретный галоген-С1-3алкил обозначает фтор-С1-3алкил. Примерами являются дифторметил, хлорметил, фторметил и т.п. Конкретным примером является трифторметил.
Термин С1-6алкокси-С1-6алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к С1-6алкилу, который замещен одним или несколькими С1-6алкокси, как здесь определено. Примерами являются МеО-Ме, 1МеО-Е1, 2МеО-Е1, 1МеО-2ЕЮ-пропил и т.п.
Термин циано, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к Ν=Ο-(ΟΝ).
Термин галоген, самостоятельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (С1), йод (I), фтор (Р) и бром (Вг). Конкретными галогенами являются С1 и Р. Конкретным галогеном явля- 3 024286 ется Р.
Термин гетероарил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих от 6 до 14, в частности от 6 до 10 кольцевых атомов и содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и 8, в частности N и О, в которых по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры гетероарила включают бензофурил, бензимидазолил, 1Н-бензимидазолил, бензооксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1Н-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1Н-пиразолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил и т.п. Конкретными гетероарилами являются пиридинил, пиримидинил и 1Н-пиразолил. Конкретными группами являются пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил и 1Н-пиразол-ил.
Термин арил означает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Конкретным арилом является фенил.
Термин гетероциклил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4-9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Бициклический означает состоящий из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой или одинарную связь, или цепочку из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклила являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклила являются 8-азабицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9азабицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Конкретным гетероциклилом является тетрагидрофуранил.
Термин С1-6алкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает -О-С1-6алкил, который может быть линейным или разветвленным, с одной или несколькими точками ветвления, где алкильная группа в основном содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метокси (ОМе, МеО), этокси (ОЕ1), пропокси, изопропокси (и-пропокси), н-бутокси, и-бутокси (изобутокси), 2бутокси (втор-бутокси), т-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (и-пентилокси) и т.п. Конкретными С1-6алкокси являются группы с от 1 до 4 атомами углерода. Конкретными примерами являются метокси и этокси.
Термин галоген-С3-6алкокси, самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к С3-6алкокси, как определено здесь, который замещен одним или несколькими галогенами, в частности фтором. Конкретной галоген-С3-6алкокси является фтор-С3-6алкокси. Конкретными группами являются дифторметокси и трифторметокси.
Термин С2-6алкинил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 2-6 атомов углерода, в частности 2-4 атомов углерода, и содержащую одну, две или три тройные связи. Примеры С2-6алкинила включают этинил, пропинил и н-бутинил. Конкретными примерами являются этинил и пропинил.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые являются подходящими для использования при контакте с тканями человека и животных. Примеры подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничиваются ими, уксусная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, соляная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, птолуолсульфоновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, серная кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Конкретными примерами являются муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и соляная кислота. В частности соляная кислота, трифторуксусная кислота и фумаровая кислота.
Термины фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.
Термин фармацевтическая композиция охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в заранее определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который прямо или косвенно приводит, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, он охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и возможно носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который прямо или косвенно получается, в ре- 4 024286 зультате комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
Термин ингибитор означает соединение, которое конкурирует с, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое снижает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка.
Термин половина максимальной ингибирующей концентрации (1С50) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50%-ного ингибирования биологического процесса ίη νίΐτο. Значения 1С50 могут быть преобразованы в логарифмические значения р1С50 (-1од 1С50), для которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность. Значение 1С50 не является абсолютным, но зависит от условий эксперимента, например использованных концентраций. Значение 1С50 может быть преобразовано в абсолютную константу ингибирования (Κί) по уравнению Ченга-Прусова (Вюсйеш. Рйатшасо1. (1973), 22:3099). Термин константа ингибирования (Κί) обозначает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Она измеряется с помощью анализа конкурентного связывания и равна концентрации, при которой конкретный ингибитор будет занимать 50% рецепторов при отсутствии конкурирующего лиганда (например, радиоактивного лиганда). Значения Κί могут быть преобразованы логарифмически в значения рК1 (-1од Κί), для которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность.
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения болезненного состояния, достаточно для осуществления такого лечения болезненного состояния. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, состояния заболевания, которое лечат, тяжести или заболевания для лечения, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термин как определено здесь и как описано здесь, при ссылке на переменную, включает посредством ссылки широкое определение переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.
Термины лечение, контактирование и взаимодействие в отношении химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или желательному продукту, не обязательно приводит непосредственно из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. может быть один или несколько промежуточных соединений, которые образуются в смеси, которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или желаемого продукта.
Термин защитная группа обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Термин аминозащитные группы (здесь также Р1) обозначает группы, предназначенные для защиты аминогруппы и включает бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, ΟΒΖ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртос), п-метоксибензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), трифенилметил (Тг), 4-монометокситритил (ММТг), 4,4-диметокситритил (ΌΜΤτ), 4,4',4-триметокситритил и трифторацетил. Другие примеры таких групп можно найти у Τν Отеепе и РОМ ^и!з, Рто1ес1ще Сгоирз ίη Отдашс 8уйЬез1з, 2η6 еб, 1ойп ^беу & Зопз, 1пс., Νον Уогк, ΝΥ, 1991, сйар1ет 7; Е. Набат, Рто1ес1ке Сгоирз ίη Отдашс Сйет1з1ту, 1. О. V. МсОт1е, Еб., Р1еиит Ргезз, Νον Υο^к, ΝΥ, 1973, Сйар1ег 5, и Τ.ν. Сгееие, Рто1ес1ще Сгоирз ίη Огдашс 8уШЬез1з, 1ойп \νίΚ\· и Зопз, №ν Υο^к, ΝΥ, 1981. Термин защищенная аминогруппа относится к аминогруппе, замещенной с помощью амино-защитной группы. Конкретными аминозащитными группами являются трет-бутоксикарбонильная группа и диметокситритил.
Термин уходящая группа обозначает группу со значением, обычно связанным с ним в синтетической органической химии, т.е. атом или группа, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают галоген, в частности бром, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси и ацилокси.
Термин ароматический означает обычное понимание ароматичности, как определено в литературе, в частности в ШРАС - Сотре^шт о£ Сйетюа1 Тегтто1оду, 2η6, А. Ό. МсШидЫ & А. V^1к^ηзοη (Ебз). В1аск\уе11 Заейтйс РиЫ^саΐ^οηз, Ох&гб (1997).
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент означает любой ингредиент, не имеющий терапевтической активности и не являющийся токсичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, тонизирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или лубриканты, используемые при разработке фармацевтических продуктов.
- 5 024286
Всякий раз, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, предполагается, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, охватываются структурами.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способам применения и способам получения вышеуказанных соединений.
Все отдельные варианты осуществления могут быть комбинированы.
Одним из воплощений изобретения является соединение формулы I
X представляет собой -СК1аК1Ь-, -О-, -8- или -ЗО2-;
Υ представляет собой -ИИ-С=О-;
Ζ выбран из группы, состоящей из следующего: ί) 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν;
ίί) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
ίίί) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
К1а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
К1Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
К2а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) С1-6алкил;
К2Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) фенил; ίίί) С1-6алкил;
или К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О;
К3 выбран из группы, состоящей из галогена;
К4 выбран из группы, состоящей из галогена;
К5 выбран из группы, состоящей из водорода;
К6 выбран из группы, состоящей из водорода;
К7а выбран из группы, состоящей из водорода;
К7Ь выбран из группы, состоящей из водорода;
К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
ίί) галоген;
ίίί) галоген-С1-6алкил;
ίν) С1-6алкокси;
η представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0 или 1;
р представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где V представляет собой -СК7аК7Ь-;
представляет собой -СК2аК2Ь-;
X представляет собой -СК1аК1Ь-, -О-, -8- или -8О2-;
Υ представляет собой -ΝΗ-0=0-;
Ζ выбран из группы, состоящей из следующего: ί) 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν;
- 6 024286 ίί) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
ίίί) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
К1а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
К1Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
К2а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) С1-6алкил;
К2Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) фенил; ίίί) С1-6алкил;
или К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранил;
К3 представляет собой галоген;
К4 представляет собой галоген;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К7а представляет собой водород;
К7Ь представляет собой водород;
К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
ίί) галоген;
ίίί) галоген-С1-6алкил;
ίν) С1-6алкокси;
η представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0 или 1;
р представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где V представляет собой -СК7аК7Ь-;
представляет собой -СК2аК2Ь-;
X представляет собой -СК1аК1Ь-;
Υ представляет собой -ΝΗ-Ο0-;
Ζ выбран из группы, состоящей из следующего: ί) 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν;
ίί) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
ш) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
К1а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
ίί) галоген; ίίί) С!-6алкил;
К1Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) галоген; ίίί) С!-6алкил;
К2а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) С1-6алкил;
К2Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) фенил; ίίί) С1-6алкил;
К3 представляет собой галоген;
К4 представляет собой галоген;
- 7 024286
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К7а представляет собой водород;
К7Ь представляет собой водород;
К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
ίί) галоген;
ίίί) галоген-С1_6алкил;
η представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0 или 1;
р представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -СК1аК1Ь-;
Υ представляет собой -№Н-С=О-;
Ζ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный К8, К1а представляет собой водород;
К1Ь представляет собой водород;
К3 представляет собой галоген;
К4 представляет собой галоген;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К7а представляет собой водород;
К7Ь представляет собой водород;
К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
ίί) галоген;
η представляет собой 0;
т представляет собой 1;
р представляет собой 0, или его фармацевтически приемлемые соли.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где η представляет собой 0.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где η представляет собой 1.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где т представляет собой 0.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где т представляет собой 1.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где р представляет собой 0.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где р представляет собой 1.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -СК1аК1Ь-, а К1а и К1Ь оба являются водородом.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -СК1аК1Ь-. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1а представляет собой водород. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1а представляет собой галоген. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1а представляет собой Р.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1а представляет собой
С1-6алкил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1а представляет собой метил. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1Ь представляет собой водород. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1Ь представляет собой галоген. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1Ь представляет собой Р.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1Ь представляет собой
С1-6алкил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К1Ь представляет собой метил. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2а представляет собой
С1-6алкил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2а представляет собой метил. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2а представляет собой водород. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2Ь представляет собой
С1-6алкил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2Ь представляет собой метил. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2Ь представляет собой водород. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2Ь представляет собой фенил. Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2а и К2Ь вместе с атомом угле- 8 024286 рода, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -О-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -§-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где X представляет собой -§О2-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где р представляет собой 1, представляет собой -СК2аК2Ь-, а К2а и К2Ь оба являются водородом.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где V представляет собой -СК7аК7Ь-, а К7а и К7Ь оба являются водородом.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где V представляет собой -СК7аК7Ь-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К7а представляет собой водород.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К7Ь представляет собой водород.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где представляет собой -СК2аК2Ь-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К3 представляет собой галоген.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К3 представляет собой Р.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К4 представляет собой галоген.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К4 представляет собой Р.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К5 представляет собой водород.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К6 представляет собой водород.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Υ является -№Н-С=О-.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный галогеном или циано.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 2хлорпиридинил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорпиридинил, 3-циано-фенил, 4-хлор-1Н-пиразолил, 5хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 5-цианопиридинил, 5-цианопиридинил, 5-фторпиридинил, 5фторпиридинил, 5-метоксипиридинил, 5-трифторметилпиридинил или пиримидинил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 2хлорпиридин-4-ил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорпиридин-2-ил, 3-циано-фенил, 4-хлор-1Н-пиразол-5-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 5-цианопиридин-3-ил, 5-фторпиридин2-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил или пиримидин-5-ил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 5цианопиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил или 5-фторпиридин-2-ил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 6членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой пиримидинил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 1Нпиразолил, пиридинил или пиримидинил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой 1Нпиразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или пиримидин-5-ил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где Ζ представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора и циано.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой циано.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой галоген.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой хлор.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой фтор.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой галогенС1-6алкил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой трифторметил.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой Ст-6алкокси.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, где К8 представляет собой метокси
- 9 024286
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, выбранное из группы, состоящей из (В)-7-(5-хлорпиридин-3-ип)-5’,5'-дифтор-3]4,5‘,6’-тетрагцдро-2Н-спиро[нафтален1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (2'Р,4В)-6’-{5-хпорпирцдин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3оксазин^Л'-хромен-г’.З’-пиран^-амина формиата, (2Р5,4Р)-5',5,-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-5',6,-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксаэин]-2'-амина, (2К5,4Р)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазик]-2'-амина, (2Р5,4Р)-6-(3,5-дихлорфенил)-б'6’-дифтор-2-фен ил-6', 7'-дигидро-2'Нспиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3’-амина, (2Р8,4Р)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5’-дифтор-2-фенил-5’,6‘-дигцдроспиро[хроман4,4'-[1,3]оксазин]-2’-амина, (2Р5,4Р)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-б',б,-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Нспиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина, (2РЗ,4Р)-6',6’-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-6',7'-дигидро-2‘|-|-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин]-3’-амина, (2'5,4Р)-6'-(5-хлорлиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5‘',6,6-тетрагидро-4|-|-диспиро[1,3оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амина формиата,
- 10 024286 (Р)-3-(2‘-амино-5,,5'-дифтор-2,3,5,16,-тетрагидрослиро[илден-1,4'-[1,3]оксазин]-6ил)бензонитрила, (К)-4,4,5',5'-тетрафтор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-3,4,5',6'-тетрагцдро-2Нспиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (Р)-5-(2'-а мино-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5', 6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[1.3] оксазин]-7- ил)никотинон итрила, (Р)-5-(2' -амино-5', 5'-дифтор-2,3,5', 6'-тетрагидроспиро[инден-1,4‘-[1,3]оксазин]-6ил)никотинонитрила, (Р)-5-(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',б'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-114'[1.3] оксазин]-7-ил)никотин он итрила, (Р)-5',5'-дифтор-6-(5-метоксипиридин-3-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазин]-2'-амина, (Р)-5',5'-дифтор-6-(пиримидин-5-ил)-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1:4'[1,3]оксазин]-2'-амина, (Р)-5',5'-дифтор-6-(пиримцдин-5-ил)-5',6'-дигцдроспиро[хроман-4,4,-[1,3]оксазин]-2'амина, (Р)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5',5'-дифтор-213,5,,6,-тетрагццрослиро[ииден-1,4'[1,3]оксазин]-2'-амина, (Ρί-δ-ίβ,δ-ΛΜΧΠορφβΗΗπί-δ',δ'-ΛΜφτορ^,β,δ',δ-τβτρθΓΜΛροοπΗρο^ΗΑθΗ-Ι^1[1.3] оксазин]-2'-амина, (Р)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]2'-амина, (Ρΐ-δ-ίδ,δ-ΛΗΧΗορφβΗΜπΓδ',δ'-ΑΜφτορ-β',Τ'-ΛΗΓΗΑρο-ΖΉ-οπΗροΙχρΟΜθΗ-Αδ'[1.4] оксазепин]-3'-амина, (Р)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман4,4'-[ 1,3]оксазин]-2'-амина, (Р)-6-(5-хлорпирцдин-3-ил)-5|,5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагццрослиро[инден-1,4'[1,3]оксазин]-2'-амина, (Р)-6'-(5-хпорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4·тиохроман]-2-амина, (Р)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5|,5'-дифтор-5'16'-дигидроспиро[хроман-4,4|[1.3] оксазин]-2'-амина, (Р)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-6'!6'-дифтор-6’,7,-дигидро-2|Н-спиро[хроман-4,5'[1.4] оксазепин]-3'-амина, (Р)-7-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5‘,6,-тетрагк1дро-2Нспиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2‘-амина,
- 11 024286 (Р)-1М-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5’,6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазин]-6-ил)-5-хлорпиколинамида, (Р)-М’(2'-амино-5',5|-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигцдроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазин]-6-ил)-5-цианопиколинамида, (Р)-|\1-(2'-амино-5’,5|-дифтор-213 5'16‘-тетрагидрйспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6ч4л)5-цианопиколинамида, (Р)-М-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',б'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-б-ил)5-хлорпиколинамида, (Р)-М-(2'-амино-5',5’-дифтор-2,3,5‘,6'-тетрагидрослиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)5-фторпиколинамида, (Р)-М-(2'-амино-5’,5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)5-(трифторметил)пиколинамида, (К)-Ы-(2'-амино-5|,5'-дифтор-3;4]5'16|-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-414'[ 1,3]оксазин]-7-ил)-5-хлорп иколинамида, (Р?)-Ы-(2'-амино-5',5,-дифтор-3:415',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4’[1.3] оксазин]-7-ил)-5-цианопиколинамида (Р)- М-(2'-амино-5‘, 5'-дифтор-4,4-д иметил-3,4,5', 6‘-тетрагидро-2 Н-спиро[нафтал ен1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)-5-цианопиколинамида, (Р)-и-(2-амино-5,5-дифтор-5:6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5хлорпиколинамида, (Р)-Г4-(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]окса зин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5цианопиколинамида, (Р)-Ы-(2'-амино-5', 5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман -4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (Р)-Ы-(2’-амино-5,,5,-дифтор-5,,6'-дигидроспиро[хроман-4,4’-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианоп икол ин амида, (Р)-М-(2'-амино-5';5,-дифтор-5,,6'-дигидроспиро[хроман-4,4,-[1;3]оксазин]-б-ил)-4хлор-1 Н-пиразол-5-карбоксамида, (Р)-М-(3’-амино-б',б|-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'[1.4] оксазепин]-7-ил)-5-цианопиколинамида, (ΡφΝ-^-θΜΗΗΟ-δ',θ'-ΛΜφτορ-βΑδ’,Γ-τθτρθπν,ρο^Η,ΣΉ-αίΜροίΗθφτθπθΗ-Ι,δ'[1.4] оксазепин]-7-ил)-5-хлорпиколинамида (Р)-М-(3'-амино-6’,6'-дифтор-6’,7'-дигидро-2’Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)-5-цианопиколинамцда, (Р)-Ы-(З'-амино-б', б'-д ифтор-6', 7'-д и гцдро-2'Н-спи ро[хроман-4,5'-[ 1,4]оксазепин]-6ил)-5-хлорпиколинамида,
- 12 024286 (Р)-Н-(3'-амино-6’,6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[14]оксазепин]-6ил)-3,5-дихлорпиколинамида,
3-((2РЗ,4В)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5’,6'-дигидроспиро[хроман-4,4|[1.3] оксазин]-6-ил)бензонитрила,
3-((2Р5,4Р)-3'-амино-6’,6'-дифтор-2-фенил-6', 7-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5[1.4] оксазепин]-6-ил)бензонитрила,
3-[(2'Р,4Р)-2-амино-5,5-дифтор-5,5 6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'хромен-2',3-пиран]-6'-ил]бензонитрила формиата,
5-((2РЗ,4Р)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазин]-6-ил)никотинонитрила,
5-((2РЗ,4Р)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6']7,-дигидро-2,Н-спиро[хроман-4,5'[1.4] оксазепин]-6-ил)никотинонитрила,
Ν-((2Ρ или 25]4Р)-2’-амино-5'15'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4.4'[1.3] оксазин]-6-ил)-5-хлорпиколинамида,
Ν-((2Ρ или 23,4Р)-2,-амино-5’,5’-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4’[1.3] оксазин]-6-ил)-5-цианопиколинамида,
Ν-((2Ρ или 23,4П)-2'-амино-5’,5’-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4’[1.3] оксазин]-6-ил)-5-фторпиколинамида,
Ν-((2Ρ или 23,4Р)-2’-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5'16’-дигидроспиро[хроман-4,4'[1.3] оксазин]-6-ил)-5-(трифторметил)пиколинамцца,
М-((2РЗ,4Р)-3’-амино-6’,6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2|Н-спиро[хроман-4,5|[1.4] оксазепин]-6-ил)-5-(трифторметил)пиколинамида,
Ν-((2Ρ3,4В)-3‘-а мино-61,6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[1.4] оксазепин]-6-ил)-5-цианопиколинамида,
Г\1-[(2‘Р,4Р)-2-амино-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4’'Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4’хромен-2',3-пиран]-6'-ил]-5-цианопиридин-2-кар6оксамида:
Щ(4Р)-2-амино-5,5-дифто р-1', Г-диоксидо-2',31,5,6-тетрагид роспиро[1,3-оксазин4,4'-тиохромен]-6'-ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамцда, и
М-[(4Р)-2-амино-5,5-дифтор-Т,Т-диоксидо-2',3‘,5,6-тетрагид роспиро[1,3-оксазин4,4'-тиохромен]-6'-ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемые соли.
Одним из воплощений является соединение, как здесь описано, выбранное из группы, состоящей из (Р)-Н-(2'-амино-5', 5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидрослиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)5-цианопиколинамида, (Р)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5‘,5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1,3]оксазин]-2'-амина, (^-М-^'-амино-б'.Б'-дифтор-г.З.Б'.б'-тетрагидроспироСинден-М'-Г.З^ксазинфб-ил)5-хлорпиколинамида, и (Р).М-(2'-амино-5']5’-дифтор-2,3,5’,6’-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)5-фторпиколинамида, или его фармацевтически приемлемые соли.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ, описанный ниже
- 13 024286
где V, Υ, Ζ, η, р, К1, К2, К3, К4, К5 и К6 являются такими, как здесь описано, и т представляет собой 1.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, полученное способом, как определено выше.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ1.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ1 и ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями βамилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидных бляшек и дальнейших отложений или болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, как здесь описано, и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для применения при ингибировании активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для применения при ингибировании активности ВАСЕ1.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для применения при ингибировании активности ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для применения при ингибировании активности ВАСЕ1 и ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или
- 14 024286 β-амилоидных олигомеров и/или β-амилоидных бляшек и дальнейших отложений или болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, как здесь описано при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при ингибировании активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при ингибировании активности ВАСЕ1.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при ингибировании активности ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при ингибировании активности ВАСЕ1 и ВАСЕ2.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или β-амилоидных олигомеров и/или βамилоидных бляшек и дальнейших отложений или болезни Альцгеймера
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как здесь описано, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ для применения при ингибировании активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, в частности при терапевтическом или профилактическом лечении заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или βамилоидных олигомеров и/или β-амилоидных бляшек и дальнейших отложений, болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа, при этом способ включает введение соединения формулы I, как здесь описано, человеку или животному.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ для применения при терапев- 15 024286 тическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, при этом способ включает введение соединения формулы I, как здесь описано, человеку или животному.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета, при этом способ включает введение соединения формулы I, как здесь описано, человеку или животному.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета 2 типа, при этом способ включает введение соединения формулы I, как здесь описано, человеку или животному.
Кроме того, изобретение включает все оптические изомеры соединений формулы I, т.е. диастереоизомеры, диастереомерные смеси, рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или таутомеры, а также их сольваты.
Квалифицированный в уровне техники специалист понимает, что соединения формулы I могут существовать в таутомерной форме, например, в следующей таутомерной форме
Все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение может быть достигнуто, как известно в данной области техники посредством соответствующей модификации методики, раскрытой в данном описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, если необходимо, подвергают дериватизации с реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Если необходимо, рацемические смеси соединений могут быть разделены с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение может быть осуществлено способами, хорошо известными в данной области, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Конкретным примером изомера соединения формулы I является соединение формулы I;·!. где радикалы имеют значения, как описано в любом из вариантов осуществления
В вариантах осуществления, где предложены оптически чистые энантиомеры, оптически чистый энантиомер означает, что соединение содержит >90% по массе желаемого изомера, в частности >95% желаемого изомера по массе или, более конкретно, >99% желаемого изомера по массе, указанный массовый процент основан на общем весе изомера(ов) соединения. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения могут быть получены путем хирально селективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров может быть осуществлено из конечного продукта или, альтернативно, из подходящего промежуточного продукта.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими схемами. Исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами. Любые ранее определенные радикалы и переменные будут и далее иметь ранее определенное значение, если не указано иного.
Сульфинилимины общей формулы А2, где X представляет собой -СК1аК1Ь (К1а, К1Ь являются водородом, низшим алкилом или фтором) и представляет собой -СК2аК2Ь (с р = 1, К2а, К2Ь являются водородом), могут быть получены по аналогии с Т.Р. Тапд & ТА. Е11тап, ί. Огд. СНст. 1999, 64, 12, с помо- 16 024286 щью конденсации арилкетона А1 и сульфинамида, например, алкилсульфинамида, более конкретно (К)(+)-трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, алкоксид титана (IV), более конкретно этоксид титана (IV) в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или более конкретно тетрагидрофуран.
Конверсия сульфинилимина А2 в эфир сульфинамида А3 происходит стереоселективно с помощью хиральной направляющей замещающей группы, как описано у Тапд & Е11тап. Сульфинилимин А2 может взаимодествовать в реакции Реформатского с енолятом цинка, полученным из, например, алкилбромдифторацетата, в частности этилбромдифторацетата, и активированного цинкового порошка при от комнатной до повышенной температуры, в частности при от 23 до 60°С в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или более предпочтительно тетрагидрофуран.
Спирт формулы А4 может быть получен восстановлением этилового эфира формулы А3 с гидридом щелочи, в частности борогидридом лития или алюмогидридом лития, в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или, более предпочтительно, тетрагидрофуран.
Г идролиз хиральной направляющей замещающей группы в сульфинамидном спирте формулы А4 с получением аминоспирта формулы А5 может быть выполнен с минеральной кислотой, например, серной кислотой или, в частности, соляной кислотой, в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или, более предпочтительно, 1,4-диоксан.
Аминооксазин формулы А6 может быть получен взаимодействием аминоспирта формулы А5 с бромцианом в растворителе, таком как спирт, в частности этанол.
Восстановление производных формулы А6, где О представляет собой нитрогруппу, с получением анилинов формулы А7 может быть выполнено посредством гидрогенизации с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол.
Схема А
Синтезы соединений формул 1.1 и 1.2.
1.1 А7 1.2
Целевые амины формулы 1.1 могут быть получены посредством катализируемого палладием кросссвязывания между соединениями формулы А6 и производными формулы ζ-КЗ где Ка является бороновой кислотой или эфиром, в условиях (Кросс-сочетание Сузуки-Мияуры), известных квалифицированным специалистам.
Целевые амиды формулы 1.2 могут быть получены посредством селективного связывания анилинов формулы А7 и карбоновой кислоты формулы Ζ-СООН с 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4метилморфолина хлорида гидратом (ΌΜΤΜΜ) в качестве конденсирующего агента в растворителе, та- 17 024286 ком как метанол.
Другой обычный способ получения анилинов формулы А7 через Ν-защищенные промежуточные соединения показан на схеме А. 1.
Защита аминогруппы в соединениях формулы А6, где О представляет собой бром, с получением арилбромидов формулы А6.1 может быть выполнена с помощью триарилметилхлоридов, таких как трифенилметилхлорид (Тг-С1), р-метоксифенилдифенилметилхлорид (ММТг-С1), ди(рметоксифенил)фенилметилхлорид (ЭМТг-С1) или три(р-метоксифенил)метилхлорид (ТМТг-С1), в частности ΌΜΤτ-Ο, в щелочных условиях, например, в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Арилбромиды формулы А6.1 могут взаимодействовать с эквивалентами аммиака, такими как бензофенонимин, в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий(0) ((бЬа)2Рб) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [(бЬа)3Рб2], и подходящего лиганда, такого как рац-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (гас-ΒΙΝΑΡ), 2бициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Х-РНО8) или 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (ΐ-Ви Х-РНО8), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, фосфат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, в инертной атмосфере, такой как азотная или аргоновая, при температурах между 80 и 110°С, с получением соединений формулы А6.2.
Депротекция обеих аминогрупп в соединениях формулы А6.2 может выполняться с помощью однореакторной процедуры посредством первоначального взаимодействия их с сильной органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан или хлороформ, в безводных условиях при температурах между 0°С и комнатной температурой для отщепления группы Р1. Затем добавление воды для расщепления бензофенонимина и взаимодействие при комнатной температуре приводит к диаминам формулы А7.
Схема А.1
Альтернативный синтез промежуточных соединений анилинов формулы А7.
Сульфинилимины общей формулы В2, где X представляет собой О или 8, и представляет собой СК2аК2Ь (с р = 1, К2а, К2Ь представляют собой водород, низший алкил, фенил или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклил) могут образовывать гетероциклоалкил), могут быть получены по аналогии с Т.Р. Тапд & ΕΑ. Е11тап, ί. Огд. СЬет. 1999, 64, 12, посредством конденсации арилкетона В1 и сульфинамида, например, алкилсульфинамида, более конкретно (К)-(+)трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, алкоксид титана(1У), более конкретно этоксид титана(1У) в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или, более предпочтительно, тетрагидрофуран.
Конверсия сульфинилимина В2 в сульфинамидный эфир В3 проводится стереоселективно с использованием хиральной направляющей замещающей группы, как описано у Тапд & Е11тап. Сульфинилимин В2 может взаимодействовать в реакции Реформатского с енолятом цинка, полученным из, например, алкилбромдифторацетата, в частности этилбромдифторацетата, и активированного порошка цинка при от комнатной до повышенной температуры, в частности при от 23 до 60°С в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или более предпочтительно тетрагидрофуран.
Спирт формулы В4 может быть получен восстановлением этилового эфира формулы В3 с гидридом щелочи, в частности борогидридом лития или алюмогидридом лития, в растворителе, таком как эфир,
- 18 024286 например диэтиловый эфир или более предпочтительно тетрагидрофуран.
Гидролиз хиральной направляющей замещающей группы в сульфинамидном спирте формулы В4 с получением аминоспирта формулы В5 может быть выполнен с минеральной кислотой, например серной кислотой или, в частности, соляной кислотой, в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или более предпочтительно 1,4-диоксан.
Аминооксазин формулы В6 может быть получен взаимодействием аминоспирта формулы В5 с бромцианом в растворителе, таком как спирт, в частности этанол.
Восстановление производных формулы В6, где О представляет собой нитрогруппу, с получением анилинов формулы В7 может быть проведено гидрированием с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол.
Схема В
Синтезы соединений формул Г3 и Г4.
1.3 В7 1.4
Целевые амины формулы Г3 могут быть получены посредством катализируемого палладием кросссвязывания между соединениями формулы В6 и производными формулы Ζ-К3, где К3 является бороновой кислотой или эфиром в условиях (Кросс-сочетание Сузуки-Мияуры), известных квалифицированному специалисту.
Целевые амиды формулы Г4 могут быть получены селективным связыванием анилинов формулы В7 и карбоновой кислоты формулы Ζ-СООН с 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида гидратом (ΌΜΤΜΜ) в качестве конденсирующего агента в растворителе, таком как метанол.
Целевые амиды формулы Г3 или Г4, где X представляет собой 8О2, могут быть получены из соединений формулы Г3 или Г4, где X представляет собой 8, посредством окисления в инертном растворителе при температурах между 0°С и комнатной температурой с использованием, например, пероксомоносульфата калия в качестве окислительного агента.
Альтернативно, анилины формулы В7 могут быть получены через Ν-защищенные промежуточные соединения как показано на схеме В.1.
Защита аминогруппы в соединениях формулы А6, где О представляет собой бром, с получением арилбромидов формулы В6.1 может быть выполнена с помощью триарилметилхлоридов, таких как трифенилметилхлорид (Тг-С1), β-метоксифенилдифенилметилхлорид (ММТг-С1), ди(рметоксифенил)фенилметилхлорид (ЭМТг-С1) или три(р-метоксифенил)метилхлорид (ТМТг-С1), в частности ЭМТг-С1, в щелочных условиях, например, в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температурах между 0°С и комнатной температурой.
- 19 024286
Арилбромиды формулы В6.1 могут взаимодействовать с эквивалентами аммиака, такими как бензофенонимин, в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий(0) ((бЪа)2РД) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [(йЪа)3Рй2], и подходящего лиганда, такого как рац-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (гас-ΒΙΝΑΡ), 2бициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Х-ΡΗΟδ) или 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (ΐ-Ви Х-ΡΗΟδ), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, фосфат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, в инертной атмосфере, такой как азотная или аргоновая, при температурах между 80 и 110°С, с получением соединений формулы В6.2.
Депротекция обеих аминогрупп в соединениях формулы В6.2 может выполняться с помощью однореакторной процедуры посредством первоначального взаимодействия их с сильной органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан или хлороформ, в безводных условиях при температурах между 0°С и комнатной температурой для отщепления группы Р1. Затем добавление воды для расщепления бензофенонимина и взаимодействие при комнатной температуре приводит к диаминам формулы В7.
Схема В.1
Альтернативный синтез промежуточных соединений анилинов формулы В7.
Алкилирование спиртов формулы А4 или В4 до нитрилов формулы С1 может быть выполнено с подходящим слабым основанием, в частности оксидом серебра(1) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, более предпочтительно дихлорметан, в присутствии алкилирующего катализатора, такого как тетрабутиламмония йодид.
Гидролиз хиральной направляющей замещающей группы в нитрилах формулы С1 с получением аминонитрилов формулы С2 может быть проведен с помощью минеральной кислоты, например серной кислоты и, в частности, соляной кислоты в растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или более предпочтительно 1,4-диоксан.
Аминооксазепины формулы С3 могут быть получены взаимодействием аминонитрилов формулы С2 и триметилалюминия в растворителе, таком как ксилон или толуол, в частности толуол.
Восстановление производных формулы С3, где О представляет собой нитрогруппу, с получением анилинов формулы С4 может быть проведено гидрогенизацией с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол.
- 20 024286
Схема С
Синтезы соединений формул 1.5 и 1.6.
Целевые амины формулы 1.5 могут быть получены посредством катализируемого палладием кросссвязывания между соединениями формулы С3 и производными формулы Ζ-К3, где К3 представляет собой бороновую кислоту или эфир в условиях (Кросс-сочетание Сузуки-Мияуры), известных квалифицированному специалисту.
Целевые амиды формулы 1.6 могут быть получены селективным связыванием анилинов формулы С4 и карбоновой кислоты формулы Ζ-СООН с 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида гидратом (ΌΜΤΜΜ) в качестве конденсирующего агента в растворителе, таком как метанол.
Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области, например путем растворения соединения формулы I в подходящем растворителе, таких как, например, диоксан или тетрагидрофуран (ТГФ), и добавления подходящего количества соответствующей кислоты. Продукты, как правило, могут быть выделены фильтрованием, или с помощью хроматографии. Конверсию соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием можно проводить путем обработки такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление 1/п эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)п, где М = металл или аммониевый катион и п = количество гидроксид-анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например этанол, смесь этанол-вода, смесь тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя путем выпаривания или лиофилизации. Конкретными солями являются гидрохлорид, формиат и трифторацетат.
Настолько, насколько их получение не описано в примерах, соединения формулы I, а также все
- 21 024286 промежуточные продукты могут быть получены в соответствии с аналогичными способами, или в соответствии со способами, изложенными в данном документе. Исходные материалы являются коммерчески доступными, известны в данной области или могут быть получены способами, известными в данной области, или по аналогии с ними.
Следует понимать, что соединения общей формулы I по данному изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с образованием производных, которые способны к обратному превращению в исходное соединение ίη νίνο.
Фармакологические тесты
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ассоциированы с ингибированием активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2. Соединения исследовали в соответствии с тестом, приведенным далее.
Анализ клеточного снижения Αβ.
a) Клетки человека ΗΕΚ293, которые были стабильно трасфицированы вектором, экспрессирующим οΌΝΆ гена АРР дикого типа человека (АРР695), использовали для определения эффективности соединений в клеточном анализе. Клетки засеяли в 96-луночные микропланшеты в клеточную среду для культивирования (среда Искова, плюс 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, глутамин, пенициллин/стрептомицин) до приблизительно 80% конфлюэнтности и добавили соединения при 10х концентрации в 1/10 объема среды без РС8, содержащей 8% ДМСО (конечная концентрация ДМСО сохранилась при 0.8% об./об.). Через 18-20 ч инкубации при 37°С и 5% СО2 в инкубаторе с влажностью культуральный супернатант собрали для определения концентрации Αβ40. 96-луночные ЕЫ8Л планшеты (например, Νιιηα Мах18огЬ) покрыли моноклональными антителами, которые специфично распознают С-конец пептида Αβ40 (ВтоскЬаик и соавт., №игоРсрог1 9, 1481-1486; 1998). После блокирования сайтов неспецифического связывания с помощью, например, 1% БСА, и промывки, культуральные супернатанты в подходящем разведении добавили к антителам детекции Αβ, связанным с пероксидазой хрена (например, антитело 408, 8спс1с1<, Магукшб Не1дН18, МО) и инкубировали в течение 5-7 ч. Впоследствии лунки микропланшет интенсивно промыли трис-буферизированным физраствором, содержащим 0.05% Т\уссп 20 и анализ запустили тетраметилбензидин/Н2О2 в буфере лимонной кислоты. После остановки реакции одним объемом 1н. Н28О4 реакционную смесь измеряли на ΕΜ8Α ридере при длине волны 450 нм. Концентрации Αβ в культуральных супернатантах рассчитывали на основе стандартной кривой, полученной с использованием известных количеств чистого Αβ пептида.
b) Альтернативно, можно использовать Αβ40 А1рЬаи8А анализ. Клетки ΗΕΚ293 АРР засеяли в 96луночные микропланшеты в клеточную среду для культивирования (среда Искова, плюс 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, глутамин, пенициллин/стрептомицин) до приблизительно 80% конфлюэнтности и добавили соединения при 3х концентрации в 1/3 объема культуральной среды (конечная концентрация ДМСО сохранилась при 1% об./об.). Через 18-20 ч инкубации при 37°С и 5% СО2 в инкубаторе с влажностью культуральный супернатант собрали для определения концентрации Αβ40 при помощи набора Рсгкт-Е1тсг Ηитаη Λιηνίοίύ Ье1а 1-40 (высокоспецифичный) (Са!# ЛЬ275С).
В планшеты Регкт-Е1тег \У1Ше ОрИр1а1е-384 (Са!# 6007290), объединили 2 мкл культуральных супернатантов с 2мкл смеси 10Х А1рЬаи8А Αηί^-ЬΑβΑссерΐο^ шариков + биотинилированное антитело Αηίί-Αβ 1-40 (50 мкг/мл/5нМ). Через 1 ч инкубации при комнатной температуре добавили 16 мкл 1.25 X препарата 81гер1ау|фн (8А) Όοηοτ шариков (25 мкг/мл) и инкубировали 30 мин в темноте. Эмиссию света при 615 нм затем записывали с использованием ридера ΕηV^8^οη-Α1рЬа Кеабег. Уровни Αβ 40 в культуральных супернатантах рассчитывались как процент от максимального сигнала (клетки, обработанные 1% ДМСО без ингибитора). Значения Κ70 рассчитывали с использованием программного обеспечения Ехсе1 ХЬй1.
Анализ ингибирования ВАСЕ посредством измерения расщепления клеточного ТМЕМ27.
Анализ использует принцип ингибирования расщепления ТМЕМ27 человека эндогенным клеточным ВАСЕ2 в клеточной линии Ш81е крысы и отделение от клеточной поверхности в культуральную среду, с последующей детекцией в анализе ЕЫ8А. Ингибирование ВАСЕ2 предотвращает расщепление и отделение дозозависимым образом.
Стабильная клеточная линия ΓΝ8-ΤΜΕΜ27 представляет полученную из ГХ81е клеточную линию с индуцируемой экспрессией (с использованием ΤеΐОη системы) полноразмерного 1ΤΜΕΜ27 в доксициклинзависимой манере. Клетки в течение эксперимента культивировались в среде КРМП640 + 01и!атах (ШуИгоден) Пенициллин/Стрептомицин, 10% фетальная бычья сыворотка, 100 мМ пируват, 5 мМ бета-меркаптоэтанол, 100 мкг/мл 0418 и 100 мкг/мл гигромицина и росли в прикрепленной культуре при 37°С в обычном клеточном СО2 инкубаторе.
Клетки 1Ν8-ΤΜΕΜ27 засевали в 96-луночные планшеты. Через 2 дня культивирования добавляли ингибитор ВАСЕ2 в диапазоне концентраций, необходимых для анализа и после дополнительных 2 ч добавили доксициклин до конечной концентрации 500 нг/мл. Клетки инкубировали в течение дополнительных 46 ч и собрали супернатант для детекции отделившегося ТМЕМ27.
- 22 024286
Анализ ЕЫ8Л (с использованием пары мышиных антител против человеческого ТМЕМ27, направленных против внеклеточного домена ТМЕМ27) использовали для детекции ТМЕМ27 в культуральной среде. Значения ЕС50 для ингибирования ВАСЕ2 рассчитывали с использованием данных ЕЫ8Л для каждой концентрации ингибитора и стандартным программным обеспечением, аппроксимирующем кривые, таким как ΧΓίΙ для программы Ехсе1.
Таблица 1
Пример Структура ВАСЕ1 клет. акт. А04О !СМ |мкМ] ВАСЕ2 клет. акт. 1Си [мкМ]
1 Ν Η2Ν О Ίΐ N о.юоа) 0.543
2 Η2Ν О Ίΐ ν Д<р р 0.080” 0.526
3 η2ν о 1 N. рГГр 2.550” -
4 Η,Ν О ГТ 5.690” -
- 23 024286
5 Η2Ν О к > Η к? р>Т 2.770” -
6 η2ν^ο. Ν<Γχίι Η кр С1ЛЛ^чр><рр 1.360=° -
7 „ Η,Ν Ο к Τι и Цр ' II к/к ρ 2.370” -
β С1 Τ η2ν ο ΐίΐ N χρ 2.450” 2.730
9 η2ν 0. г Τι ΐι 1χ ΑΑ/ΛΑρ α^ιΡ[ ] 0.790” 3.580
10 ίΑι ν χρ мсЛЛзоΡ 0.960” -
11 Η,Ν 0 г Τι ]χ ΑΑ^-λΑ МС^|А| 1 3.380” -
12 С1^х Η2Ν о ΓΝ | кр 1 I Η N. X 0.022” -
13 Η,Ν ο ν II кр 0.005” 0.116
14 Ν0.Λ Η2Νγ°\ Ίκ Ν ι! кр и и Рк X Чкк^нч^-^ХХР 1.110” 13.034
15 кук От Ν Т кг II Η Рк X 0.510” -
- 24 024286
- 25 024286
26 С1 Т Η,Ν Ο. ΓΪΙ Ър 2.868” -
27 Η,Ν Ο гХ Τι Ί.Ρ 1 1 ν. X 0.260” -
28 Η,Ν^,Ο г Ίί χ Ν. ХС π ΑΛγγΧ ? ^Хк 2.530” -
29 Ν нл ο Γ* Ίι 'ι Ε-ρ ΑΑχχΧ 4.430ь’ -
30 η2ν ο Χίΐ X N. X 6.580м -
31 χΝ^ ‘'Λ Ц- Ίί Τι Ι,ρ ] N. χ πΑχχΧ ρ χ% 9.000м -
32 Μ 0 ГХ Τι Ι,ρ ΑΙχΛ 0.676м 1.947
33 Η·ΝΥ°'1 ΤΙ в Χρ 0.360” 0.986
34 ж Η:Νγ°\ ίί* и ΤΙ ,Ρ Й Ν. Χ^ 4Α^ν^υ^Χρ 0.080” 1.924
- 26 024286
35 Η χΝ Η,Ν 0χ II €0 |χΡ τ 1.250“' -
С1 ο
С1х X, 4Ν Η .Νν Η,Ν^-Ο II Ννγ ,χΡ τ
36 ΐΤ 0.195” -
ο ΊΠ
υ
ΝΟ ΧΝ Й Η ,Ν. Η2Ν^χΟχ Η Ννχ .Ρ Έ
37 ΪΥ ' 0.070” -
0 Υ)
υ
38 Рх χ. ‘Ν £ Η Ν4 Η,ΝχΛ ιί 1 Νν> ίΎ Ί ^Ρ Υ 0.510“’
ο άοχ Ύ^ι
υ
39 ?зС> γΛ ο Η,Ν Ο Ιί 1 ,Ρ 4Ρ υ 0.280” -
Η „Νν ΐι Νν/Κ АД
40 С1> ’Ν К Η Ν\ Η2Ν Ον Ιί N.. Κρ Ύ 1 2.260”
0 υ© к
41 Ν€ 'Ν X Η -Νν Η,Ν Ον ΐί N.. ΥΥ Ър Ύ Ί 0.230”
0 к
42 СЕ ’Ν Η Νν Η,Ν Ον ΐί Νν. Ιί^Γ к,Р Ύ 1 0.035” 0.438
0 ]
43 N0 γ574 γ. 'Ν Η -Νν Η,Ν Ον Ιί Τ,Ρ Ύ Ί 0.010” 0.148
0 ΐχ
- 27 024286
44 Η,Ν 0 N II кр МккАА ΐ XX >» °Х> 5.172Ь) -
45 αν^Ν ^Ύθχ р II 8 ν. 7< ρ ο*% 6.960й -
46 N II ,ρ ί Ιί 8 Νχ.Χ< 3.400й -
47 Ν%^Ν ^ΧΓΎρ ΜγΝ^Λ^Ρ 0,240й -
48 Η,Ν^Ζ ) Γ № Η ~ν ΧΡ 0.450й -
49 Λ-к Ν€^ η Ν—( 1 γχ Η 2 * >ρ ΜγΝ^^χ^ρ 0.830а| -
50 С1^к ^-С°> ρ ιι н X >< ΧΧΧ/Ν\^Χ>< ί* ^Όυ 2.130й -
51 α^Ν ^χΓΎρ α ° χχρ 1.691й 5.866
52 '’^,'ί .Ύ> γτχΧ 3.380й -
53 <-0 Ν€Υ^ν η2ν-^ > • ХХу 0.470й -
- 28 024286
54 АХ ААр °А 1.160” -
55 Л АЛ (А. Ар 3.830” 10.525
56 Λ·Ν4 Ь А 2.100” -
57 А А А /А АА '^А 6.280” -
58 /X Η N / 1 /1 2 \\ А А 1.290” -
59 ЛА А А Α /А АА А 0.34081 -
60 п А А А 1.040” -
Значения 1С50 выбранных примеров;
а) и Ъ) обозначают соответствующий использовавшийся тип клеточного анализа.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтически активных веществ, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может, однако, также быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут применяться, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с
- 29 024286 покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества носители, однако, как правило, не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также предлагаются в настоящем изобретении, наряду со способом их производства, который включает приведение одного или более соединений формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ, в галеновую форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, конечно, адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать примерно от 0,01 до примерно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда найдено такое указание.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, без ограничения, а служат лишь в качестве его отражения. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно 1-500 мг, в частности 1-100 мг соединения формулы I.
Примеры композиций в соответствии с изобретением.
Пример А.
Таблетки следующего состава были приготовлены обычным способом.
Таблица 2
Возможный состав таблеток
ингредиент мг/таблетка
5 25 100 500
Соединение формулы 1 5 25 100 500
Безводная лактоза ϋΤΟ 125 105 30 150
З1а-Нх 1500 б 6 6 60
Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 450
Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Способ изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее размольное устройство.
4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают в течение 3 мин; сжимают на подходящем прессе. Пример В-1.
Производят капсулы следующего состава.
Таблица 3
Возможный состав ингредиентов капсулы
ингредиент мг/капсула
5 25 100 500
Соединение формулы I 5 25 100 500
Водная лактоза 159 123 148 -
Кукурузный крахмал 25 35 40 70
Тальк 10 15 10 25
Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
- 30 024286
Способ изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящей мешалке в течение 30 мин.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3. Наполняют в подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в мешалке и затем в измельчителе. Смесь возвращают в мешалку; к ней добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесь с помощью автоматического оборудования наполняют в подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.
Пример В-2.
Производят капсулы следующего состава.
Таблица 4
Возможный состав ингредиентов мягкой желатиновой капсулы
Возможный состав мягкой желатиновой капсулы
Ингредиент мг/капсула
Желатин 75
Глицерин 85 % 32
Капоп 83 8 (сухое вещество)
Диоксид титана 0.4
Желтый оксид железа 1.1
Всего 116.5
Способ изготовления.
Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и смесью заполняют мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными процедурами.
Пример С.
Изготавливают суппозитории следующего состава.
Таблица 6
Возможный состав суппозитория
Ингредиент мг/супп.
Соединение формулы I 15
Суппозигорная масса 1285
Всего 1300
Способ изготовления.
Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или металлическом сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. После этого мелкоизмельченное соединение формулы I добавляют к ней и перемешивают до тех пор, пока оно полностью не диспергируется. Смесь вливают в суппозиторные формы подходящего размера, дают остыть; затем суппозитории удаляют из форм и индивидуально упаковывают в парафинированную бумагу или металлическую фольгу.
Пример И.
Изготавливают инъекционные растворы следующего состава.
Таблица 7
Возможный состав инъекционного раствора
Ингредиент мг/инъекционный раствор.
Соединение формулы I 3
Полиэтиленгликоль 400 150
Уксусная кислота до рН 5.0
Вода для инъекционных растворов до 1.0 мл
- 31 024286
Способ изготовления.
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть) рН доводят до 5.0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1.0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, заполняют им ампулы с использованием необходимого избытка и стерилизуют.
Пример Е.
Изготавливают сашеты следующего состава.
Таблица 8
Возможный состав сашет
Ингредиент мг/сашет
Соединение формулы 1 50
Лактоза, мелкий порошок 1015
Микрокристаллическая целлюлоза (АУЮЕЬ РН 102) 1400
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 14
Поливинилпирролидон К 30 10
Стеарат магния 10
Ароматизирующие добавки 1
Всего 2500
Способ изготовления.
Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и ароматизирующими добавками и заполняют им сашеты.
Экспериментальная часть
Следующие примеры приведены для иллюстрирования изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как представляющие его.
М8: Масс-спектр (М8) измеряли как способом позитивного или негативного ионораспыления ^ЗР или ΚΝ) с помощью Регкш-Е1тег 8СШХ ΑРI 300, так и способом ионизации с электронным ударом (Еф 70 еУ) с помощью спектрометра Рштдап МАТ 886 7000.
Синтез промежуточных соединений сульфинилиминов А2
Общая методика.
К раствору (К)-(+)-трет-бутилсульфинамида (66 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) добавили последовательно кетон А1 (72.6 ммоль) и этоксидом титанаДУ) (132 ммоль), и раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охладили до 22°С, обработали солевым раствором (400 мл), суспензию перемешивали в течение 10 мин и отфильтровали через ЭюаШе®. Слои разделили, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием циклогексан/этилацетата в качестве элюента с получением чистого сульфинилимина А2.
Промежуточное соединение А2.1 (X = -СК1а, К1Ъ; К1а, К1Ъ = Н; А = -СК2а, К2Ъ; К2а, К2Ъ = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 7-бромо-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он {СА8[3228197-3]} (промежуточное соединение А1.1), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-бромо3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (64% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 328.1 [М+Н]+ и 329.9 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А2.2 (X = -СК1а, К1Ъ; К1а, К1Ъ = Н; А = -СК2а, К2Ъ; К2а, К2Ъ = Н; р = 1)
О
Используя в качестве исходного соединения 7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он {СА8[4035334-2]} (промежуточное соединение А1.2), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-нитро3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (62% выход) получили в виде желтого осадка.
- 32 024286
Промежуточное соединение А2.3 (X = -СК1а, К1Ъ; К1а, К1Ъ = СН3; Ж = -СК2а, К20; К2а, К20 = Н; р = 1) ,2а т,2Ъ. т,2а т>2Ъ .
Используя в качестве исходного соединения 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он (^МО03095430) (промежуточное соединение А1.3), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (66% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 323.5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2.4 (X = -СК1а, К1Ъ; К1а, К1Ъ = Р; Ж = -СК2а, К2Ъ; К2а, К2Ъ = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 7-бромо-4,4-дифтор-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он (промежуточное соединение А1.4), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-бромо-4,4дифтор-3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (97% выход) получили в виде светло-коричневого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 365.9 [М+Н]+.
7-Бромо-4,4-дифтор-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он (промежуточное соединение А1.4) получили следующим образом.
а) 6'-Бромо-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[[1,3]дитиолан-2,1'-нафтален] хо
Раствор 6-бромо-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-она (СА8[66361-67-9]) (0.9 г, 4.00 ммоль) в дихлорметане (8 мл) охладили до 0°С и обработали 1,2-этандитиолом (769 мг, 686 мкл, 8.00 ммоль) и эфиратом трехфтористого брома (284 мг, 247 мкл, 2.00 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Для обработки реакционную смесь влили в раствор гидроксида натрия (1н.) с последующей экстракцией дихлорметаном (40 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и эвапорировали. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 70:30 в качестве элюента. 6'-бромо-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[[1,3]дитиолан-2,1'-нафтален] (1.06 г, 88% выход) получили в виде светло-красного масла.
Ъ) 6-Бромо-1,1-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален хо
Р Р
Суспензию Ν-йодосукцинимида (1.78 г, 7.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охладили до -70°С. Фтороводород пиридин (1.57 г, 1.42 мл, 15.8 ммоль) добавили по каплям. Холодный раствор (-70°С) 6'бромо-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[[1,3]дитиолан-2,1'-нафталена] (1.19 г, 3.95 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили по каплям и белая суспензия окрасилась в коричневый. Смесь перемешивали при -70°С в течение 15 мин. Для обработки темно-красный раствор влили в смесь гексана (50 мл) и дихлорметана (10 мл). Сильно окрашенный раствор сначала пропустили через слой силикагеля, затем через слой фазы силикагель-ХН2 и ЭкаШе®. Получившийся бесцветный раствор эвапорировали и неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 90:10 в качестве элюента. 6-Бромо-1,1-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален (668 мг, 68% выход) получили в виде бледно-желтого масла.
с) 7-Бромо-4,4-дифтор-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1 -он
Вгч
Раствор 6-бромо-1,1-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталена (691 мг, 2.8 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл). Добавили раствор дигидрофосфата калия (769 мг, 5.59 ммоль) в воде (2 мл) и раствор гептагидрата натрия фосфата (1.51 г, 5.59 ммоль) в воде (2 мл). После этого добавили перманганат калия (670 мг, 4.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Для обработки
- 33 024286 смесь разбавили этилацетатом (200 мл), органический слой отделили, промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), окончательно высушили над сульфатом натрия и эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 80:20 в качестве элюента. 7-бромо-4,4-дифтор-3,4-дигидро-2Ннафтален-1-он (515 мг, 71% выход) получили в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение А2.5 (X = -СК1а, К1Ь; К1а, К1Ь = Н; р = 0)
Используя в качестве исходного соединения 6-бромоиндан-1-он {САЗ[14548-39-1]} (промежуточное соединение А1.5), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-бромоиндан-(1Е)илиден]амид (34% выход) получили в виде желтого осадка.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 314.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2.6 (X = -СК1а, К1Ь; К1а, К1Ь = Н; р = 0) о
Используя в качестве исходного соединения 6-нитроиндан-1-он {САЗ [24623-24-3]} (промежуточное соединение А1.6), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-нитроиндан-(1Е)илиден]амид (51% выход) получили в виде черноватого полутвердого вещества.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 281.0 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения сульфинамидных эфиров А3
Общая методика (через реакцию Реформатского).
В сухом приборе суспензию свежеактивированного цинкового порошка (1.63 г, 24.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) нагревали в инертной атмосфере до кипения с обратным холодильником. По каплям добавили раствор сульфинилимина А2 (24.9 ммоль) и бромоацетата (24.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в течение периода 15 мин и суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч (5 ч). Охлажденную смесь разделили между водным насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом, органический слой высушили и эвапорировали. Неочищенный материал очистили с помощью флэш-хроматографии, используя гептан/этилацетат в качестве элюента, с получением эфира сульфинамида А3.
Промежуточное соединение А3.1
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-бромо3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.1), продукт [(К)-7-бромо-1((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (90% выход) получили в виде светло-коричневого масла.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 452.1 [М+Н]+ и 454.1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А3.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-нитро3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.2), продукт дифтор-[(К)-1((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (83% выход) получили в виде желтого масла.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 419.2 [М+Н]+.
- 34 024286
Промежуточное соединение А3.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [4,4диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.3), продукт [(К)-4,4-диметил-1 -((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (73% выход) получили в виде желтого масла.
М8 (18Р): т/ζ = 447.5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А3.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [7-бромо4.4- дифтор-3,4-дигидро-2Н-нафтален-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.4) и этил 2бромо-2,2-дифторацетат, продукт [(К)-7-бромо-4,4-дифтор-1-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)1.2.3.4- тетрагидронафтален-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (58% выход) получили в виде коричневого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 488.1 [М+Н]+ и 490.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А3.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6бромоиндан-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.5), продукт [(К)-6-бромо-1-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)индан-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (43% выход) получили в виде глубокого коричневого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 438.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А3.6
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6нитроиндан-(1Е)-илиден]амид (промежуточное соединение А2.6), продукт дифторо-[(К)-1-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)-6-нитроиндан-1-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (60% выход) получили в виде черноватого полутвердого вещества.
М8 (18Р): т/ζ = 405.0 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения сульфинамидных спиртов А4
Общая методика.
Раствор сульфинамидного эфира Α3 (12.7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) обработали при 0°С борогидридом лития (25.3 ммоль) и перемешивание продолжили при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили добавлением уксусной кислоты (2 мл) и воды (50 мл), экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистого промежуточного соединения сульфинамидного спирта А4.
- 35 024286
Промежуточное соединение А4.1
Используя в качестве исходного соединения [(К)-7-бромо-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.1), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-7-бромо-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (45% выход) получили в виде белого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 410.1 [М+Н]+ и 412.1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А4.2
Используя в качестве исходного соединения дифторо-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.2), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1-дифтор-2гидроксиэтил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (92% выход) получили в виде коричневого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 377.4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4.3
Используя в качестве исходного соединения [(К)-4,4-диметил-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.3), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (50% выход) получили в виде светло-коричневого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 405.5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4.4
Используя в качестве исходного соединения [(К)-7-бромо-4,4-дифтор-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.4), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-7-бромо-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (100% выход) получили в виде серой пены.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 446.0 [М+Н]+ и 447.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4.5
Используя в качестве исходного соединения [(К)-6-бромо-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)индан-1-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.5), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6-бромо-1-(1,1-дифтор-2- 36 024286 гидроксиэтил)индан-1-ил]амид (77% выход) получили в виде глубокого коричневого осадка. М8 Ц8Р): т/ζ = 395.8 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4.6
Используя в качестве
дифторо-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-6-нитроиндан-1-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение А3.6), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6нитроиндан-1-ил]амид (84% выход) получили в виде глубокого коричневого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 363.2 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения аминоспиртов А5
Общая методика.
Раствор сульфинамидных спиртов А4 (10.3 ммоль) в метаноле или тетрагидрофуране (30-60 мл) обработали раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 М, 10-13 мл) и перемешивание продолжили при 23°С в течение 2-18 ч. Смесь разделили между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия (2 М), органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и эвапорировали с получением остатка, который очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистых аминоспиртов А5.
Промежуточное соединение А5.1 ,он
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-7бромо-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (промежуточное соединение А4.1), продукт 2-((К)-1-амино-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-2,2-дифторэтанол (25% выход) получили в виде бледно-желтой смолы.
М8 Ц8Р): т/ζ = 306.0 [М+Н]+ и 308.1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А5.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -ил]амид (промежуточное соединение А4.2), продукт 2-((К)-1-амино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-2,2-дифторэтанол (74% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
М8 (Ί8Ν): т/ζ = 271.3 [М-Н].
Промежуточное соединение А5.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (промежуточное соединение А4.3), продукт 2-((К)-1-амино-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-2,2дифторэтанол (49% выход) получили в виде серо-белой пены.
М8 Ц8Р): т/ζ = 301.4 [М+Н]+.
- 37 024286
Промежуточное соединение А5.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-7бромо-1 -(1,1 -дифтор-2-гидроксиэтил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил] амид (промежуточное соединение А4.4), продукт 2-((К)-1-амино-7-бромо-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-2,2дифторэтанол (44% выход) получили в виде желтого масла.
М8 (18Р): т/ζ = 342.0 [М+Н]+ и 344.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А5.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)индан-1-ил]амид (промежуточное соединение А4.5), продукт 2((К)-1-амино-6-бромоиндан-1-ил)-2,2-дифторэтанол (81% выход) получили в виде глубокого коричневого осадка. М8(18Р):т^ = 291.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А5.6
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитроиндан-1-ил]амид (промежуточное соединение А4.6), продукт 2-((К)-1амино-6-нитроиндан-1-ил)-2,2-дифторэтанол (70% выход) получили в виде глубокого коричневого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 258.9 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения аминооксазинов А6
Общая методика.
Сухую пробирку заполнили смесью аминоспирта А5 (18.8 ммоль), бромциана (33.9 ммоль) и метанола (61 мл). Пробирку закрыли и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Для обработки реакционную смесь охладили и выпарили при пониженном давлении. Остаток разделили между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл). Водный слой отделили и снова экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои промыли солевым раствором (50 мл), затем объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили при пониженном давлении. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А6.1
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-1-амино-7-бромо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение А5.1), продукт (К)-7-бромо-5',5'-дифтор-3,4,5',6'тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (50% выход) получили в виде белого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 331.0 [М+Н]+ и 333.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение А6.2
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-1-амино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение А5.2), продукт (К)-5',5'-дифтор-7-нитро-3,4,5',6'- 38 024286 тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (62% выход) получили в виде белого осадка. Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 298.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6.3
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-1-амино-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение А5.3), продукт (К)-5',5'дифтор-4,4-диметил-7-нитро-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (51% выход) получили в виде бледно-желтой смолы.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 326.5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6.4
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-1-амино-7-бромо-4,4-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение А5.4), продукт (К)-7-бромо4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (65% выход) получили в виде белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 366.9 [М+Н]+ и 369.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6.5
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-1-амино-6-бромоиндан-1-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение А5.5), продукт (К)-6-бромо-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (64% выход) получили в виде серо-белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 346.8 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А6.6
а) (К)-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитроиндан-1-ил-цианамид.
Смесь 2-((К)-1-амино-6-нитроиндан-1-ил)-2,2-дифторэтанола (промежуточное соединение А5.6), (1.6 г, 6.2 ммоль) и ацетата натрия (1.54 г, 18.6 ммоль) в этаноле (30 мл) нагрели до 40°С. Затем смесь обработали бромцианом (724 мг, 6.82 ммоль) и оставили перемешиваться при 40°С в течение 16 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении с последующей очисткой получившегося остатка посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3:2 гексана и этилацетата в качестве элюента дали (К)-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитроиндан-1-ил-цианамид (800 мг, 42% выход) в виде бесцветного вязкого осадка.
Μ8 (Т8Р): т/ζ = 284.0 [М+Н]+.
Ь) (К)-5',5'-дифтор-6-нитро-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
В пробирке раствор (К)-1-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитроиндан-1-ил-цианамида (1.0 г, 3.55 ммоль) в метаноле (10 мл) обработали гидроксидом аммония (25% в воде, 3 мл). Пробирку закрыли и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Для обработки реакционную смесь эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии (МН-Ью1аде) с использованием смеси 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. (К)-5',5'-дифтор-6-нитро-2,3,5',6'тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (500 мг, 50% выход) получили в виде белого осадка.
Μ8 (Т8Р): т/ζ = 283.4 [М+Н]+.
- 39 024286
Синтезы промежуточного соединения анилинов А7
Общая методика.
Раствор нитрооксазина А6 (3 ммоль) в этаноле (31 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении с использованием палладия (10% на угле) (159 мг, 150 мкмоль) в качестве катализатора. Через 90 мин реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали через слой ОкаШе, который промыли этанолом (3x20 мл). Объединенные растворы этанола эвапорировали при пониженном давлении. Продукт получили за стадию без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А7.1 нуц
Используя в качестве исходного соединения (К)-5',5'-дифтор-7-нитро-3,4,5',6'-тетрагидро-2Нспиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение А6.2), продукт (К)-5',5'-дифтор3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2',7-диамин (58% выход) получили в виде светло-коричневого осадка.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 268.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А7.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-5',5'-дифтор-4,4-диметил-7-нитро-3,4,5',6'тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение А6.3), продукт (К)-5',5'-дифтор-4,4-диметил-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2',7-диамин (88% выход) получили в виде бледно-желтой пены.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 296.4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А7.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-5',5'-дифтор-6-нитро-2,3,5',6'тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение А6.6), продукт (К)-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамин (75% выход) получили в виде желтой вязкой жидкости.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 254.0 [М+Н]+.
Пример 1.
(К)-7-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]2'-амин.
В пробирке смесь (К)-7-бромо-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.1) (35 мг, 106 мкмоль), 5-хлорпиридин-3илбороновой кислоты (17 мг, 106 мкмоль) и карбоната цезия (138 мг, 423 мкмоль) в тетрагидрофуране (2.8 мл) и воде (1.4 мл) продули аргоном в течение 5 мин. После этого добавили [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (3.9 мг, 5.3 мкмоль), пробирку закрыли и смесь нагревали при 80°С в течение 25 мин. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 0:100 в качестве элюента. (К)-5-(2'-амино-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)никотинонитрил (24 мг, 63% выход) получили в виде серо-белого осадка.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 364.1 [М+Н]+.
Пример 2.
(К)-5-(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7ил)никотинонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-7-бромо-5',5'дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение
- 40 024286
А6.1) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрилом дала соединение, указанное в заголовке (72% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 355.2 [М+Н]+.
Пример 3.
(К)-7-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[ 1,3]оксазин] -2 '-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-7-бромо-4,4,5',5'тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение А6.4) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (28% выход), в виде белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 399.9 [М+Н]+.
Пример 4.
(К)-4,4,5',5'-тетрафтор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[ 1,3]оксазин] -2 '-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-7-бромо-4,4,5',5'тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.4) с 5-фторпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (32% выход), в виде бледно-желтого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 384.0 [М+Н]+.
Пример 5.
(К)-5-(2'-амино-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7ил)никотинонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-7-бромо-4,4,5',5'тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.4) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрилом дала соединение, указанное в заголовке (51% выход), в виде желтого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 390.3 [М]+.
Пример 6.
(К)-6-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке (25% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 349.8 [М+Н]+.
Пример 7.
(К)-5',5'-дифтор-6-(пиримидин-5-ил)-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с пиримидин-5-илбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке (19% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 317.0 [М+Н]+.
Пример 8.
(К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с 3,5-дихлорфенилбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке (15% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 382.8 [М+Н]+.
Пример 9.
(К)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке (19% выход), в виде белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 349.8 [М+Н]+.
Пример 10.
(К)-3-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)бензонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с 3-цианофенилбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке (10% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 340.2 [М+Н]+.
- 41 024286
Пример 11.
(К)-5-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6ил)никотинонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение А6.5) с 5-цианопиридин-3-илбороновой кислотой в смеси 3:1 1,2-диметоксиэтана и воды в качестве растворителя дала соединение, указанное в заголовке в виде серо-белого осадка.
Общая методика получения амидов формулы 1.2.
Раствор карбоновой кислоты (0.23 ммоль) в метаноле (5 мл) охладили до 0°С. 4-(4,6Диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида гидрат (ΌΜΤΜΜ) (80 мг, 0.27 ммоль) добавили и раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого раствор промежуточного соединения диамина А8 (0.21 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили по каплям при 0°С с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 18-60 ч. Для обработки реакционную смесь влили в раствор карбоната натрия (1 М) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделили, промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало осадок, который очистили посредством хроматографии на силикагеле или на фазе силикагель-ЛН2 с использованием смеси дихлорметана и метанола (0-10%) с получением чистых амидов формулы I.
Пример 12.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)-5хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2',7диамина (промежуточное соединение А7.1) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (42% выход), в виде белого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 407.2 [М+Н]+.
Пример 13.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-2',7диамина (промежуточное соединение А7.1) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (38% выход), в виде белого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 398.2 [М+Н]+.
Пример 14.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-4,4-диметил-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]7-ил)-5 -цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-4,4-диметил-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[1,3]оксазин]-2',7-диамина (промежуточное соединение А7.2) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (65% выход), в виде бледно-желтого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 426.0 [М+Н]+.
Пример 15.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение А7.3) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (27% выход), в виде серо-белого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 384.2 [М+Н]+.
Пример 16.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамид Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение А7.3) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (16% выход), в виде серо-белого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 393.0 [М+Н]+.
Пример 17.
(К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5фторпиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение А7.3) и 5-фторпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (17% выход), в виде серо-белого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 377.2 [М+Н]+.
- 42 024286
Пример 18.
(К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5(трифторметил)пиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение А7.3) и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (15% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 427.2 [М+Н]+.
Синтез промежуточных соединений сульфинилиминов В2
Общая методика.
К раствору (К)-(+)-трет-бутилсульфинамида (66 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) последовательно добавили кетон В1 (72.6 ммоль) и этоксид титана(1У) (132 ммоль), и раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охладили до 22°С, обработали солевым раствором (400 мл), суспензию перемешивали в течение 10 мин и отфильтровали через ИкаШе®. Слои разделили, водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием циклогексан/этилацетата в качестве элюента с получением чистого сульфинилимина В2.
Промежуточное соединение В2.1 (X = О; = -СК2а, К2Ь; К2а, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 6-бромохроман-4-он {СА8[49660-57-3]} (промежуточное соединение В1.1), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-бромохроман-(4Е)илиден]амид (69% выход) получили в виде бледно-желтого масла.
М8 (18Р): т/ζ = 332.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В2.2 (X = О; = -СК2а, К2Ь; К2а, К2Ь = Н; р = 1)
О
Используя в качестве исходного соединения 6-нитрохроман-4-он {СА8[68043-53-8]} (промежуточное соединение В1.2), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-нитрохроман-(4Е)илиден]амид (85% выход) получили в виде желтого масла.
М8 (18Р): т/ζ = 297.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В2.3 (X = О; = -СК2а, К2Ь; К2а = фенил, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения (К8)-6-бромо-2-фенилхроман-4-он {СА8[56414-11-0]; \УО 2010021680} (промежуточное соединение В1.3), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К8)-6-бромо-2-фенилхроман-(4Е)-илиден]амид (64% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 407 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В2.4 (X = О; = -СК2а, К2Ь; К2а = фенил, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения (К8)-6-нитро-2-фенилхроман-4-он {СА8[3034-03-5]} (промежуточное соединение В1.4), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К8)-6-нитро-2фенилхроман-(4Е)-илиден]амид (43% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 373 [М+Н]+.
- 43 024286
Промежуточное соединение В2.5 (X = О; Г = -СК2а, К2Ь; К2а, К2Ь = метил, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 6-бромо-2,2-диметилхроман-4-он {СА8[99853-21-1]; ГО 2010021680} (промежуточное соединение В1.5), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-бромо-2,2-диметилхроман-(4Е)-илиден]амид (55% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 358.1 [М+Н]+ и 360.2 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В2.6 (X = О; Г = -СК2а, К2Ь; К2а, К2Ь = метил, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 2,2-диметил-6-нитрохроман-4-он {СА8[111478-49-01]} (промежуточное соединение В1.6), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [2,2-диметил-6нитрохроман-(4Е)-илиден]амид (64% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 325.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В2.7
Используя в качестве исходного соединения 6-бромо-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]4-он {СА8[1212017-68-9]; ГО 2010021680} (промежуточное соединение В1.7), продукт (К,Е)-Ы-(6бромо-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (67% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 400.1 [М+Н]+ и 402.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В2.8 (X = 8; Г = -СК2а, К2Ь; К2а, К2Ь = Н; р = 1)
Используя в качестве исходного соединения 6-бромотиохроман-4-он {СА8[13735-13-2]} (промежуточное соединение В1.8), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-бромотиохроман-(4Е)илиден]амид (73% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 346.0 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения сульфинамидных эфиров В3
Общая методика (через реакцию Реформатского).
В сухом приборе суспензию свежеактивированного цинкового порошка (1.63 г, 24.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) нагревали в инертной атмосфере до кипения с обратным холодильником. По каплям добавили раствор сульфинилимина В2 (24.9 ммоль) и бромоацетата (24.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в течение периода 15 мин и суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлажденную смесь разделили между водным насыщенным хлоридом аммония и этилацетатом, органический слой высушили и выпарили. Неочищенный материал очистили с помощью флэш-хроматографии, используя гептан/этилацетат в качестве элюента с получением эфира сульфинамида В3.
Промежуточное соединение В3.1
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6бромохроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.1), продукт [(К)-6-бромо-4-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (63% выход) получили в виде желтого масла.
- 44 024286
М8 Ц8Р): т/ζ = 456.1 [М+Н]+. Промежуточное соединение В3.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6нитрохроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.2), продукт дифторо-[(К)-4-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)-6-нитрохроман-4-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (52% выход) получили в виде красного масла.
Промежуточное соединение В3.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К8)-6бромо-2-фенилхроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.3), продукт [(2К8,4К)-6-бромо4-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-2-фенилхроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (82% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 532 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В3.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К8)-6нитро-2-фенилхроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.4), продукт дифторо-[(2К8,4К)4-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (42% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 497 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В3.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6-бромо2,2-диметилхроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.5), продукт [(К)-6-бромо-2,2диметил-4-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (53% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 482.2 [М+Н]+ и 484.3 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В3.6
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [2,2диметил-6-нитрохроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.6), продукт [(К)-2,2-диметил6-нитро-4-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (56% выход) получили в виде красного масла.
М8 Ц8Р): т/ζ = 449.2 [М+Н]+.
- 45 024286
Промежуточное соединение В3.7
Используя в качестве исходного соединения (К,Ε)-N-(6-бромо-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман2,3'-пиран]-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (промежуточное соединение В2.7), продукт этил 2((4К)-6-бромо-4-((К)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4ил)-2,2-дифторацетат (58% выход) получили в виде бледно-желтой пены.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 524.2 [М+Н]+ и 526.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В3.8
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [6бромотиохроман-(4Е)-илиден]амид (промежуточное соединение В2.8), продукт [(К)-6-бромо-4-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)тиохроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (77% выход) получили в виде желтого, вязкого масла.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 470.2 [М+Н]+ и 472.2 [Μ+2+Η]+.
Синтез промежуточного соединения сульфинамидных спиртов В4
Общая методика.
Раствор сульфинамидного эфира В3 (12.7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) обработали при 0°С борогидридом лития (25.3 ммоль) и перемешивание продолжили при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили добавлением уксусной кислоты (2 мл) и воды (50 мл), экстрагировали этилацетатом и органический слой высушили и выпарили. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистого промежуточного соединения сульфинамидного спирта В4.
Промежуточное соединение В4.1
Используя в качестве сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной
[(К)-6-бромо-4-((К)-2-метилпропан-2кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.1), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2гидроксиэтил)хроман-4-ил]амид (96% выход) получили в виде белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 414.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В4.2
Используя в качестве исходного соединения дифторо-[(К)-4-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-6-нитрохроман-4-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.2), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6нитрохроман-4-ил]амид (78% выход) получили в виде красного масла.
Μ8 (Τ8Ρ): т/ζ = 379.2 [М+Н]+.
- 46 024286
Промежуточное соединение В4.3
Используя в качестве исходного [(2К8,4К)-6-бромо-4-((К)-2-метилпропан-2соединения сульфиниламино)-2-фенилхроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.3), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2гидроксиэтил)-2-фенилхроман-4-ил]амид (78% выход) получили в виде белого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 490 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В4.4
Используя в качестве исходного соединения дифторо-[(2К8,4К)-4-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]уксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.4), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)-4-(1,1-дифтор-2гидроксиэтил)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]амид (64% выход) получили в виде желтой вязкой жидкости.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 455 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В4.5
Используя в качестве исходного соединения [(К)-6-бромо-2,2-диметил-4-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.5), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)2,2-диметилхроман-4-ил]амид (99% выход) получили в виде белого порошка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 440.2 [М+Н]+ и 442.2 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В4.6
Используя в качестве исходного соединения [(К)-2,2-диметил-6-нитро-4-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)хроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.6), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,2диметил-6-нитрохроман-4-ил]амид (59% выход) получили в виде красного масла.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 407.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В4.7
Используя в качестве исходного соединения этил 2-((4К)-6-бромо-4-((К)-1,1- 47 024286 диметилэтилсульфинамидо)-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-ил)-2,2-дифторацетат (промежуточное соединение В3.7), продукт (К)^-((4К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2',4',5',6'тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (98% выход) получили в виде белого осадка.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 482.2 [М+Н]+ и 484.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В4.8
Используя в качестве исходного соединения [(К)-6-бромо-4-((К)-2-метил пропан-2сульфиниламино)тиохроман-4-ил]дифторуксусной кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение В3.8), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2гидроксиэтил)тиохроман-4-ил]амид (94% выход) получили в виде белой пены.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 428.2 [М+Н]+ и 430.2 [М+2+Н]+.
Синтез промежуточного соединения аминоспиртов В5
Общая методика.
Раствор сульфинамидных спиртов В4 (10.3 ммоль) в метаноле или тетрагидрофуране (30-60 мл) обработали раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 М, 10-13 мл) и перемешивание продолжили при 23°С в течение 2-18 ч. Смесь разделили между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия (2 М), органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили с получением остатка, который очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистых аминоспиртов В5.
Промежуточное соединение В5.1
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)хроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.1), продукт 2((К)-4-амино-6-бромохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (73% выход) получили в виде бледно-желтого масла.
Промежуточное соединение В5.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитрохроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.2), продукт 2-((К)-4амино-6-нитрохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (25% выход) получили в виде желтого масла.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 275.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В5.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2КЗ,4К)6-бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.3), получили продукт 2-((2КЗ,4К)-4-амино-6-бромо-2-фенилхроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (70% выход).
- 48 024286
Промежуточное соединение В5.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.4), продукт 2-((2К8,4К)-4-амино-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (50% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 351.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В5.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,2-диметилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.5), продукт 2-((К)-4-амино-6-бромо-2,2-диметилхроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (47% выход) получили в виде вязкого, бледно-желтого масла.
М8 (18Р): т/ζ = 319.0 [М+Н]+ и 321.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В5.6
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-6-нитрохроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.6), продукт 2-((К)-4-амино-2,2-диметил-6-нитрохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (69% выход) получили в виде красного масла.
М8 (18Р): т/ζ = 303.1 [М+Н]+.
Промежуточные соединения В5.7А и В5.7В
Используя в качестве исходного соединения (К)^-((4К)-6-бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (промежуточное соединение В4.7), и после хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до = :100 в качестве элюента, 2-((2К,4К)-4-амино-6-бромо-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'пиран]-4-ил)-2,2-дифторэтанол (47% выход) (промежуточное соединение В5.7А) получили в качестве элюируемого первым изомера в виде белой пены;
М8 (18Р): т/ζ = 378.0 [М+Н]+ и 380.0 [М+2+Н]+.
Элюируемый вторым изомер, 2-((28,4К)-4-амино-6-бромо-2',4',5',6'-тетрагидроспиро[хроман-2,3'пиран]-4-ил)-2,2-дифторэтанол (27% выход) (промежуточное соединение В5.7В), также получили в виде белой пены;
М8 (18Р): т/ζ = 378.0 [М+Н]+ и 380.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В5.8
- 49 024286
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)тиохроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.8), продукт 2-((К)-4-амино-6-бромотиохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (85% выход) получили в виде бесцветного, вязкого масла.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 324.0 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения аминооксазинов В6
Общая методика.
Сухую пробирку заполнили смесью аминоспирта В5 (18.8 ммоль), бромциана (33.9 ммоль) и этанола (61 мл). Пробирку закрыли и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Для обработки реакционную смесь охладили и выпарили при пониженном давлении. Остаток разделили между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл). Водный слой отделили и снова экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои промыли солевым раствором (50 мл), затем объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили при пониженном давлении. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение В6.1
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-4-амино-6-бромохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.1), продукт (К)-6-бромо-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1,3]оксазин]-2'-амин (15% выход) получили в виде бесцветного.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 331.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В6.2
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-4-амино-6-нитрохроман-4-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.2), продукт (К)-5',5'-дифтор-6-нитро-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1,3]оксазин]-2'-амин (24% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 300.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В6.3
Используя в качестве исходного соединения 2-((2К8,4К)-4-амино-6-бромо-2-фенилхроман-4-ил)2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.3), получили продукт (2К8,4К)-6-бромо-5',5'-дифтор-2фенил-5 ',6 '-дигидроспиро [хроман-4,4'- [1,3] оксазин] -2'-амин (30% выход).
Промежуточное соединение В6.4
Используя в качестве исходного соединения 2-((2К8,4К)-4-амино-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил)2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.4), получили продукт (2К8,4К)-5',5'-дифтор-6-нитро-2фенил-5 ',6 '-дигидроспиро [хроман-4,4'- [1,3] оксазин] -2'-амин.
- 50 024286
Промежуточное соединение В6.5
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-4-амино-6-бромо-2,2-диметилхроман-4-ил)-2,2дифторэтанол (промежуточное соединение В5.5), продукт (К)-6-бромо-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (35% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 361.1 [М+Н]+ и 363.1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В6.6
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-4-амино-2,2-диметил-6-нитрохроман-4-ил)-2,2дифторэтанол (промежуточное соединение В5.6), продукт (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-6-нитро-5',6'дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (50% выход) получили в виде желтого масла.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 328.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В6.7
Используя в качестве исходного соединения 2-((2К,4К)-4-амино-6-бромо-2',4',5',6'тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.7А), продукт (2'К,4К)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-2-амин (49% выход) получили в виде белой пены;
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 403.3 [М+Н]+ и 405.2 [М+2+Н]+.
Используя в качестве
2-((2§,4К)-4-амино-6-бромо-2',4',5',6'тетрагидроспиро[хроман-2,3'-пиран]-4-ил)-2,2-дифторэтанол (промежуточное соединение В5.7В), продукт (2'§,4К)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-2-амин (47% выход) получили в виде белой пены;
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 403.0 [М+Н]+ и 405.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение В6.9
Используя в качестве исходного соединения 2-((К)-4-амино-6-бромотиохроман-4-ил)-2,2дифторэтанол (промежуточное соединение В5.9), продукт (К)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,6дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амин (29% выход) получили в виде бесцветного воскообразного осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 349.1 [М+Н]+ и 351.0 [М+2+Н]+.
- 51 024286
Синтезы промежуточного соединения анилинов В7 (через восстановление нитрооксазинов)
Общая методика.
Раствор нитрооксазина В6 (3 ммоль) в этаноле (31 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении с использованием палладия (10% на угле) (159 мг, 150 мкмоль) в качестве катализатора. Через 90 мин реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали через слой ОюаШ, который промыли этанолом (3x20 мл). Объединенные растворы этанола эвапорировали при пониженном давлении. Продукт получили за стадию без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение В7.1
Используя в качестве исходного соединения (К)-5',5'-дифтор-6-нитро-5',6'-дигидроспиро[хроман4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение В6.2), продукт (К)-5',5'-дифтор-5',6'дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамин (67% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 270.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В7.2
Используя в качестве исходного соединения (2К8,4К)-5',5'-дифтор-6-нитро-2-фенил-5',6'дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение В6.4), продукт (2К8,4К)5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамин (81% выход) получили в виде коричневого осадка.
Промежуточное соединение В7.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-6-нитро-5',6'дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение В6.6), продукт (К)-5',5'дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамин (64% выход) получили в виде желтого масла.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 298.2 [М+Н]+.
Синтезы промежуточного соединения анилинов В7 (через реакцию кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига)
Промежуточное соединение В7.4
(К)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'-диамин.
а) (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро-[[1,3]оксазин4,4'-тиохроман]-2-амин (промежуточное соединение В6.1).
Раствор (К)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амина (промежуточное соединение В6.9) (460 мг, 1.32 ммоль) и триэтиламина (267 мг, 2.63 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охладили до 0°С и добавили 4,4'-диметокситритилхлорид (469 мг, 1.38 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Для обработки реакционную смесь эвапорировали и остаток сразу очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 0:100 до 60:40 в качестве элюента. (К)-Ы-(бис-(4метоксифенил)(фенил)метил)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2амин (789 мг, 92% выход) получили в виде желтой пены.
- 52 024286
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 651.0 [М+Н]+ и 353.0 [М+2+Н]+.
b) (К)-Ы2-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-Н6'-(дифенилметилен)-5,5-дифтор-5,6дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'-диамин (промежуточное соединение В6.2).
В сухой пробирке в атмосфере аргона к раствору (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-6'бромо-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амина (789 мг, 1.21 ммоль) в толуоле (10 мл) последовательно добавили бензофенонимин (439 мг, 2.42 ммоль), трет-бутоксид натрия (349 мг, 3.63 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил {СА8 [564483-19-8]} (51.4 мг, 121 мкмоль), и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0) хлороформный аддукт {СА8 [52522-40-4]} (37.6 мг, 36.3 мкмоль). Пробирку закрыли и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Для обработки растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат = 0:100 до 70:30 в качестве элюента. (К)-Ы2-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-Н6'-(дифенилметилен)-5,5-дифтор-5,6дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'-диамин (613 мг, 67% выход) получили в виде желтого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 752.5 [М+Н]+.
c) (К)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'-диамин.
Раствор (К)-Ы2-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-Н6'-(дифенилметилен)-5,5-дифтор-5,6дигидроспиро[[1,3оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'-диамина (613 мг, 815 мкмоль) в дихлорметане (10 мл) обработали трифторуксусной кислотой (930 мг, 8.15 ммоль). Окрасившийся в оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После этого реакционную смесь разбавили дихлорметаном (10 мл) и промыли 1 М раствором карбоната натрия (5 мл).
Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали. Получившееся желтое масло растворили в диоксане (8 мл), затем добавили по каплям соляную кислоту (4н. в диоксане, 2.04 мл). Образовался преципитат, который растворился после добавления соляной кислоты (4н. в диоксане, 2.0 мл). Окрасившийся в оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Для обработки раствор эвапорировали при пониженном давлении и остаток растворили в этилацетате (30 мл). Органический слой промыли соляной кислотой (1н., 8 мл), водный слой отделили и довели до рН 9 посредством добавления гидроксида натрия (2н.). После этого водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), органические слои объединили и высушили над сульфатом натрия. После эвапорации при пониженном давлении, (К)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2,6'диамин (230 мг, 89% выход) получили в виде желтого осадка достаточно чистого для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 286.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В7.5
Аналогично способу, описанному для получения промежуточного соединения В7.4, (2'К,4К)-5,5дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2,6'-диамин получили следующим образом.
a) (2'К,4К)-Н-[бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил]-6'-бромо-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Ндиспиро [ 1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран] -2-амин.
Используя в качестве исходного соединения (2'К,4К)-6'-бромо-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Ндиспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амин (промежуточное соединение В6.7), соединение, указанное в заголовке (80% выход), получили в виде белой пены.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 705.2 [М+Н]+ и 707.2 [М+2+Н]+.
b) (2'К,4К)-Ы-2-[бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил]-Н-6'-(дифенилметилиден)-5,5-дифтор5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2,6'-диамин.
Используя в качестве исходного соединения (2'К,4К)-Ы-[бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил]-6'бромо-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амин, соединение, указанное в заголовке (54% выход), получили в виде желтого осадка.
М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 806.5 [М+Н]+.
c) (2К,4К)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2,6'диамин.
Используя в качестве исходного соединения (2'К,4К)-Ы-2-[бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил]-Н6'-(дифенилметилиден)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-2,6'-диамин, соединение, указанное в заголовке (34% выход), получили в виде бледно-желтого осадка.
- 53 024286
М8 Ц8Р): т/ζ = 340.1 [М+Н]+.
Пример 19.
(К)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
В пробирке смесь (К)-6-бромо-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.1) (20 мг, 60 мкмоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (11 мг, 72 мкмоль) и карбоната цезия (78 мг, 240 мкмоль) в тетрагидрофуране (1.2 мл) и воде (0.59 мл) продули аргоном в течение 5 мин. После этого добавили [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (2.2 мг, 3.0 мкмоль), пробирку закрыли и смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на фазе силикагель-ΝΗ с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 0:100 в качестве элюента. (К)-5-(2'-амино-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7ил)никотинонитрил (12 мг, 55% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 366.0 [М+Н]+.
Пример 20.
(К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.1) с 3,5дихлорфенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (58% выход), в виде бледножелтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 399.1 [М+Н]+.
Пример 21 (К)-5',5'-дифтор-6-(пиримидин-5-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.1) с пиримидин-5-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (55% выход), в виде бледножелтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 333.1 [М+Н]+.
Пример 22.
(К)-5',5'-дифтор-6-(5-метоксипиридин-3-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.1) с 5метоксипиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (60% выход), в виде бледно-желтого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 362.2 [М+Н]+.
Пример 23.
(2К8,4К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[1,3]оксазин]-2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-5',5'дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.3) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (16% выход), в виде серого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 442.3 [М+Н]+.
Пример 24.
5-((2К8,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)никотинонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-5',5'дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.3) с 5-цианопиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (16% выход), в виде белого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 433.3 [М+Н]+.
Пример 25.
(2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-5',5'дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.3) с пиримидин-5-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (22% выход), в виде белого осадка.
М8 Ц8Р): т/ζ = 409.3 [М+Н]+.
- 54 024286
Пример 26.
(2К8,4К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-5',5'дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амин (промежуточное соединение В6.3) с 3,5-дихлорфенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (17% выход), в виде белого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 475.0 [М+Н]+.
Пример 27.
3-((2К8,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)бензонитрил.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-5',5'дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.3) с 3-цианофенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (13% выход), в виде белого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 432.2 [М+Н]+.
Пример 28.
(К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]2'-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-5',5'дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина (промежуточное соединение В6.5) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (78% выход), в виде белого порошка.
М8 (18Р): т/ζ = 394.1 [М+Н]+.
Пример 29.
(2'К,4К)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'хромен-2',3 -пиран] -2-амина формиат.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2'К,4К)-6'-бромо-5,5дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амина (промежуточное соединение В6.7) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой и препаративная ВЭЖХ хроматография дали соединение, указанное в заголовке (66% выход), в виде серо-белого аморфного вещества.
М8 (18Р): т/ζ = 436 [М+Н]+ и 438 [М+2+Н]+.
Пример 30.
3-[(2К',4К)-2-амино-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-6'-ил]бензонитрила формиат.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2'К,4К)-6'-бромо-5,5дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амина (промежуточное соединение В6.7) с 3-цианофенилбороновой кислотой и препаративная ВЭЖХ хроматография дали соединение, указанное в заголовке (25% выход), в виде бледно-желтого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 426.2 [М+Н]+.
Пример 31.
(2'8,4К)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'хромен-2',3 -пиран] -2-амина формиат.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (2'8,4К)-6'-бромо-5,5дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-2-амина (промежуточное соединение В6.8) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой и препаративная ВЭЖХ хроматография дали соединение, указанное в заголовке (66% выход), в виде серо-белого аморфного вещества.
М8 (18Р): т/ζ = 436 [М+Н]+ и 438 [М+2+Н]+.
Пример 32.
(К)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амин.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, реакция кросс-сочетания (К)-6'-бромо-5,5дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амина (промежуточное соединение В6.9) с 5хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (70% выход), в виде белого осадка.
М8 (18Р): т/ζ = 382.0 [М+Н]+.
Общая методика получения амидов формулы Ι.4.
Раствор карбоновой кислоты (0.23 ммоль) в метаноле (5 мл) охладили до 0°С. Добавили 4-(4,6диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида гидрат (ЭМТММ) (80 мг, 0.27 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого добавили по каплям раствор промежуточного соединения диамина В7 (0.21 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 18-60 ч. Для обработки реакционную смесь влили в раствор карбоната натрия (1 М) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделили, промыли солевым
- 55 024286 раствором и высушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало осадок, который очистили посредством хроматографии на силикагеле или на фазе силикагель-ΝΗ с использованием смеси дихлорметана и метанола (0-10%) с получением чистых амидов формулы I.
Пример 33.
(К)-Н-(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение В7.1) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (56% выход), в виде белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 409.2 [М+Н]+.
Пример 34.
(К)-Н-(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5,5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение В7.1) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (74% выход), в виде желтого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 400.2 [М+Н]+.
Пример 35.
(К)-Н-(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6-диамина (промежуточное соединение В7.1) и 4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (34% выход), в виде бледно-желтого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 398.1 [М+Н]+.
Пример 36.
Ν-((2Ρ. или 28,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-хлорпиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.2) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (21% выход), в виде серо-белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 485.1 [М+Н]+.
Пример 37.
Ν-((2Ρ. или 28,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-цианопиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.2) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (33% выход), в виде серо-белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 476.1 [М+Н]+.
Пример 38.
Ν-((2Ρ. или 28,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-фторпиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.2) и 5-фторпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (26% выход), в виде серо-белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 469.2 [Μ+Η]+.
Пример 39.
Ν-((2Π или 28,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.2) и 5-фторпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (27% выход), в виде серо-белого осадка.
Пример 40.
(К)-Н-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.3) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (85% выход), в виде белого осадка.
Μ8 (Σ8Ρ): т/ζ = 437.1 [М+Н]+.
Пример 41.
(К)-Н-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6- 56 024286 диамина (промежуточное соединение В7.3) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (78% выход), в виде желтого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 428.3 [М+Н]+.
Пример 42.
(К)-Н-(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.4) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (55% выход), в виде белого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 424.9 [М+Н]+.
Пример 43.
(К)-Н-(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2',6диамина (промежуточное соединение В7.4) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (57% выход), в виде желтого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 415.9 [М+Н]+.
Пример 44.
^[(2'К,4К)-2-амино-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-6'-ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид.
Конденсация (2'К,4К)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-2,6'-диамина (промежуточное соединение В7.5) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (64% выход), в виде желтого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 470.3 [М+Н]+.
Пример 45.
^[(4К)-2-амино-5,5-дифтор-Г,Г-диоксидо-2',3',5,6-тетрагидроспиро[1,3-оксазин-4,4'-тиохромен]-6'ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид.
Раствор (К)-Н-(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5хлорпиколинамида (пример 42) (30 мг, 70.6 мкмоль) в метаноле (2 мл) обработали пероксомоносульфатом калия (52.1 мг, 84.7 мкмоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Для обработки реакционную смесь эвапорировали при пониженном давлении и остаток сразу очистили хроматографией на фазе силикагель-NΗ2 с использованием градиента гептан/этилацетат = 100:0 до 20:80 в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке (30 мг, 93% выход), получили в виде белого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 457.2 [М+Н]+.
Пример 46.
^[(4К)-2-амино-5,5-дифтор-Г,Г-диоксидо-2',3',5,6-тетрагидроспиро[1,3-оксазин-4,4'-тиохромен]-6'ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид.
Способом, аналогичным описанному в примере 45, окисление ^[(2'К,4К)-2-амино-5,5-дифтор5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3-пиран]-6'-ил]-5-цианопиридин-2карбоксамида (пример 44) дало соединение, указанное в заголовке (74% выход), в виде белого осадка.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 448.2 [М+Н]+.
Синтез промежуточного соединения сульфинамиднитрила С1
Общая методика.
Раствор сульфинамидного спирта А4 (4.1 ммоль) в дихлорметане (23 мл) последовательно обработали при 22°С 2-бромацетонитрилом (6.2 ммоль), оксидом серебра (I) (1.9 г) и йодидом тетрабутиламмония (0.30 г), и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Для обработки суспензию отфильтровали и фильтрат промыли водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушили и эвапорировали с получением неочищенного сульфинамиднитрила С1, который использовали без дополнительной очистки.
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -ил]амид (промежуточное соединение А4.2), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(2-цианометокси-1,1-дифторэтил)-7нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (68% выход) получили в виде коричневого масла.
Μ8 (Ί8Ρ): т/ζ = 416.3 [М+Н]+.
- 57 024286
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)хроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.1), продукт (К)2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6-бромо-4-(2-цианометокси-1,1 -дифторэтил)хроман-4ил]амид (64% выход) получили в виде серо-белого воскообразного осадка.
Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 451.0 [М+Н]+ и 453.0 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение С1.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(1,1дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитрохроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.2), продукт (К)-2метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(2-цианометокси-1,1-дифторэтил)-6-нитрохроман-4-ил]амид (79% выход) получили в виде коричневого масла.
Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 418.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С1.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)6-бромо-4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.3), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(28,4К)-6-бромо-4-(2-цианометокси-1,1дифторэтил)-2-фенилхроман-4-ил]амид (79% выход) получили в виде белого осадка.
Промежуточное соединение С1.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение В4.4), продукт (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2К8,4К)-4-(2-цианометокси-1,1-дифторэтил)-6нитро-2-фенилхроман-4-ил]амид (76% выход) получили в виде вязкой желтой жидкости.
Синтез промежуточного соединения аминонитрила С2
Общая методика.
Раствор сульфинамиднитрила С1 (4.25 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обработали раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 М, 5.3 мл), и перемешивание продолжили при 22°С в течение 1 ч. Для обработки смесь разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой высушили и эвапорировали. Неочищенный материал очистили на силикагеле с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистого аминонитрила С2.
- 58 024286
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(2цианометокси-1,1-дифторэтил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил]амид (промежуточное соединение С1.1), продукт [2-((К)-1-амино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-2,2дифторэтокси]ацетонитрил (76% выход) получили в виде светло-коричневого масла.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 312.1 [М+Н]+.
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-6бромо-4-(2-цианометокси-1,1-дифторэтил)хроман-4-ил]амид (промежуточное соединение С1.2), продукт [2-((К)-4-амино-6-бромохроман-4-ил)-2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (50% выход) получили в виде серобелого масла.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 347.0 [М+Н]+ и 349.2 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение С2.3
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-4-(2цианометокси-1,1-дифторэтил)-6-нитрохроман-4-ил]амид (промежуточное соединение С1.3), продукт [2((К)-4-амино-6-нитрохроман-4-ил)-2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (87% выход) получили в виде желтого масла.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 313.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С2.4
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2Κδ,4Κ)6-бромо-4-(2-цианометокси-1,1 -дифторэтил)-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение С1.4), продукт [2-((2К^,4К)-4-амино-6-бромо-2-фенилхроман-4-ил)-2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (62% выход) получили в виде бледно-желтого осадка.
Промежуточное соединение С2.5
Используя в качестве исходного соединения (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(2Κδ,4Κ)4-(2-цианометокси-1,1-дифторэтил)-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил]амид (промежуточное соединение С1.5), продукт [2-((2К5,4К)-4-амино-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил)-2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (63% выход) получили в виде коричневого осадка.
- 59 024286
Синтез промежуточного соединения 1.4-оксазепина С3
Общая методика.
Раствор аминонитрила С2 (2.20 ммоль) в толуоле (38 мл) обработали при 22°С раствором триметилалюминия в толуоле (2 М, 1.2 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Для обработки смесь охладили до 0°С, разбавили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединили, высушили и эвапорировали. Остаток очистили хроматографией на фазе силикагель-ΝΗ с использованием смеси н-гептана и этилацетата в качестве элюента с получением чистого 1,4-оксазепина С3.
Промежуточное соединение С3.1
Используя в качестве исходного соединения [2-((К)-1-амино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил)-2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (промежуточное соединение С2.1), продукт (К)-6',6'-дифтор-7-нитро3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (70% выход) получили в виде светло-коричневой пены.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 312.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С3.2
Используя в качестве исходного соединения [2-((К)-4-амино-6-бромохроман-4-ил)-2,2дифторэтокси]ацетонитрил (промежуточное соединение С2.2), продукт (К)-6-бромо-6',6'-дифтор-6',7'дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин получили с количественным выходом в виде серо-белой пены.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 347.1 [М+Н]+ и 349.1 [М+2+Н]+.
Промежуточное соединение С3.3
Используя в качестве исходного соединения [2-((К)-4-амино-6-нитрохроман-4-ил)-2,2дифторэтокси]ацетонитрил (промежуточное соединение С2.3), продукт (К)-6',6'-дифтор-6-нитро-6',7'дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (98% выход) получили в виде красного масла.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 313.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С3.4
Используя в качестве исходного соединения [2-((2КЗ,4К)-4-амино-6-бромо-2-фенилхроман-4-ил)2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (промежуточное соединение С2.4), продукт (2КЗ,4К)-6-бромо-6',6'дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (67% выход) получили в виде желтого полутвердого вещества.
МЗ (1ЗР): т/ζ = 422.9 [М+Н]+.
- 60 024286
Промежуточное соединение С3.5
Используя в качестве исходного соединения [2-((2К§,4К)-4-амино-6-нитро-2-фенилхроман-4-ил)2,2-дифторэтокси]ацетонитрил (промежуточное соединение С2.5), продукт (2К§,4К)-6',6'-дифтор-6нитро-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (37% выход) получили в виде коричневого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 390.0 [М+Н]+.
Синтезы промежуточного соединения анилинов С4 (через восстановление нитро-1,4-оксазепинов)
Общая методика
Раствор нитрооксазепина С3 (3 ммоль) в этаноле (31 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении с использованием палладия (10% на угле) (159 мг, 150 мкмоль) в качестве катализатора. Через 90 мин реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали через слой ОкаШ, который промыли этанолом (3x20 мл). Объединенные растворы эвапорировали при пониженном давлении. Продукт получили за стадию без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение С4.1
Используя в качестве исходного соединения (К)-6',6'-дифтор-7-нитро-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Нспиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (промежуточное соединение С3.1), продукт (К)-6',6'-дифтор3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-3',7-диамин получили с количественным выходом в виде желтой пены.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 282.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С4.2
Используя в качестве исходного соединения (К)-6',6'-дифтор-6-нитро-6',7'-дигидро-2'Нспиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (промежуточное соединение С3.3), продукт (К)-6',6'-дифтор6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3',6-диамин (95% выход) получили в виде желтого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 284.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение С4.3
Используя в качестве исходного соединения (2^,4К)-6',6'-дифтор-6-нитро-2-фенил-6',7'-дигидро2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин (промежуточное соединение С3.5), продукт (2Ρδ.4Ρ)-6'.6'дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3',6-диамин (54% выход) получили в виде коричневого осадка.
Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 360.0 [М+Н]+.
По аналогии с общей методикой получения амидов формулы Ι, взаимодействие промежуточных соединений анилинов формулы С4 с кислотами с помощью 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4метилморфолина хлорида гидрата (ΌΜΤΜΜ) в качестве конденсирующего агента дало следующие соединения:
- 61 024286
Пример 47.
(К)-Ы-(3'-амино-6',6'-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-7-ил)5-цианопиколинамид.
Конденсация (К)-б',6'-дифтор-3,4,6',7’-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-3',7диамин (промежуточное соединение С4.1) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (37% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 412.2 [М+Н]+.
Пример 48.
(К)-Ы-(3'-амино-6',6'-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-7-ил)5-хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-6',6'-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-3',7диамина (промежуточное соединение С4.1) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (45% выход), в виде серо-белого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 421.1 [М+Н]+.
Пример 49.
(К)-Ы-(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-5цианопиколинамид.
Конденсация (К)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3',6-диамина (промежуточное соединение С4.2) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (51% выход), в виде желтого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 414.3 [М+Н]+.
Пример 50.
(К)-Ы-(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-5хлорпиколинамид.
Конденсация (К)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3',6-диамина (промежуточное соединение С4.2) и 5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (54% выход), в виде бледно-желтого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 423.2 [М+Н]+.
Пример 51.
(К)-Ы-(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-3,5дихлорпиколинамид.
Конденсация (К)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3',6-диамина (промежуточное соединение С4.2) и 3,5-хлорпиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (38% выход), в виде бледно-желтого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 457.2 [М+Н]+ и 459.2 [М+2+Н]+.
Пример 52.
Ы-((2К8,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2П-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]3',6-диамина (промежуточное соединение С4.3) и 5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке (7% выход), в виде светло-коричневого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 532.8 [М+Н]+.
Пример 53.
Ы-((2К8,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)-5-цианопиколинамид.
Конденсация (2К8,4К)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]3',6-диамина (промежуточное соединение С4.3) и 5-цианопиколиновой кислоты дала соединение, указанное в заголовке в виде серо-белого осадка.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 490.2 [М+Н]+.
Способом, аналогичным описанному в примере 19, были получены следующие соединения.
Пример 54.
(К)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'амин.
Реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.2) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (35% выход), в виде светло-коричневого аморфного вещества.
М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 380.2 [М+Н]+.
Пример 55.
(К)-6-(3,5-дихлорфенил)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амин.
Реакция кросс-сочетания (К)-6-бромо-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.2) с 3,5-дихлорфенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (40% выход), в виде светло-коричневой пены.
- 62 024286
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 413.2 [М+Н]+ и 415.2 [М+2+Н]+.
Пример 56.
(2К8,4К)-6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1.4]оксазепин] -3 '-амин.
Реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.4) с 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (7% выход), в виде белого осадка.
Пример 57.
(2К8,4К)-6-(3,5-дихлорфенил)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1,4]оксазепин] -3 '-амин.
Реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.4) с 3,5-дихлорфенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (8% выход), в виде белого осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 489.4 [М+Н]+.
Пример 58.
(2К8,4К)-6',6'-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1,4]оксазепин] -3 '-амин.
Реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин-3'-амина (промежуточное соединение С3.4) с пиримидин-5-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (12% выход).
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 423.0 [М+Н]+.
Пример 59.
5-((2К8,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)никотинонитрил.
Реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-6,6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.4) с 5-цианопиридин-3-илбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (15% выход), в виде бесцветного осадка.
М8 (Σ8Ρ): т/ζ = 447.4 [М+Н]+.
Пример 60.
3-((2К8,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6,7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)бензонитрил.
Реакция кросс-сочетания (2К8,4К)-6-бромо-6,6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина (промежуточное соединение С3.4) с 3-цианофенилбороновой кислотой дала соединение, указанное в заголовке (10% выход), в виде бесцветного осадка.
М8 (Τ8Ρ): т/ζ = 446.0 [М+Н]+.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где V представляет собой -СК7аК7Ь-;
    Г представляет собой -СК2аК2Ь-;
    X представляет собой -СК1аК1Ь-, -О-, -8- или -8О2-;
    Υ представляет собой -№Н-С=О-;
    Ζ выбран из группы, состоящей из следующего: ί) 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν;
    ϊϊ) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
    ίίί) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
    К1а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
    ϊϊ) галоген; ίίί) С!-6алкил;
    К1Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
    - 63 024286 ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
    К2а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) С1-6алкил;
    К2Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) фенил; ίίί) С1-6алкил;
    или К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О;
    К3 выбран из группы, состоящей из галогена;
    К4 выбран из группы, состоящей из галогена;
    К5 выбран из группы, состоящей из водорода;
    К6 выбран из группы, состоящей из водорода;
    К7а выбран из группы, состоящей из водорода;
    К7Ь выбран из группы, состоящей из водорода;
    К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
    ίί) галоген;
    ίίί) галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0 или 1; р представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где V представляет собой -СК7аК7Ь-;
    представляет собой -СК2аК2Ь-;
    X представляет собой -СК1аК1Ь-, -О-, -8- или -8О2-;
    Υ представляет собой -КН-С=О-;
    Ζ выбран из группы, состоящей из следующего: ί) 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома Ν;
    ίί) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
    ш) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из К8;
    К1а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород;
    ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
    К1Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) галоген; ίίί) С1-6алкил;
    К2а выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) С1-6алкил;
    К2Ь выбран из группы, состоящей из следующего: ί) водород; ίί) фенил; ίίί) С1-6алкил;
    или К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранил;
    К3 представляет собой галоген;
    К4 представляет собой галоген;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород;
    К7а представляет собой водород;
    К7Ь представляет собой водород;
    К8 выбран из группы, состоящей из следующего: ί) циано;
    ίί) галоген;
    ίίί) галоген-С1-6алкил;
    - 64 024286 ίν) С1-6алкокси;
    п представляет собой 0 или 1;
    т представляет собой 0 или 1;
    р представляет собой 0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где п представляет собой 0.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой -СК1аК1Ь- и оба К1а и К1Ь являются водородом.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где р представляет собой 0.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой -О-.
  7. 7. Соединение по пп.1-2 и 6, где р представляет собой 1; представляет собой -СК2аК2Ь- и оба К2а и К2Ь являются водородом.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой Р.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К4 представляет собой Р.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где т представляет собой 0.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где т представляет собой 1.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Ζ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, замещенный галогеном или циано.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из группы, состоящей из (К)-7-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]2'-амина, (2'К,4К)-6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'хромен-2',3 -пиран] -2-амина формиата, (2К8,4К)-5',5'-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'амина, (2К8,4К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'амина, (2К8,4К)-6-(3,5-дихлорфенил)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1,4]оксазепин] -3 '-амина, (2К8,4К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'[ 1,3]оксазин] -2 '-амина, (2К8,4К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1,4]оксазепин] -3 '-амина, (2К8,4К)-6',6'-дифтор-2-фенил-6-(пиримидин-5-ил)-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'[ 1,4]оксазепин] -3 '-амина, (2'8,4К)-6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'хромен-2',3 -пиран] -2-амина формиата, (К)-3-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)бензонитрила, (К)-4,4,5',5'-тетрафтор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[ 1,3]оксазин] -2 '-амина, (К)-5-(2'-амино-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7ил)никотинонитрила, (К)-5-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4-[1,3]оксазин]-6ил)никотинонитрила, (К)-5-(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7ил)никотинонитрила, (К)-5',5'-дифтор-6-(5-метоксипиридин-3-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-5',5'-дифтор-6-(пиримидин-5-ил)-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-5',5'-дифтор-6-(пиримидин-5-ил)-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6-(3,5-дихлорфенил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6-(3,5-дихлорфенил)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'-амина, (К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]2'-амина, (К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-2-амина, (К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-3'амина, (К)-7-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4,5',5'-тетрафтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'[ 1,3]оксазин] -2 '-амина,
    - 65 024286 (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,2-диметил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5фторпиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5(трифторметил)пиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтапен-1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]-7-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-4,4-диметил-3,4,5',6'-тетрагидро-2Н-спиро[нафтален-1,4'-[1,3]оксазин]7-ил)-5-цианопиколинамида, (К)-^(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидроспиро[[1,3]оксазин-4,4'-тиохроман]-6'-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(2'-амино-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-4-хлор-1Н-пиразол5-карбоксамида, (К)-^(3'-амино-6',6'-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-7-ил)5-цианопиколинамида, (К)-^(3'-амино-6',6'-дифтор-3,4,6',7'-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,4]оксазепин]-7-ил)5-хлорпиколинамида, (К)-^(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-5цианопиколинамида, (К)-^(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-^(3'-амино-6',6'-дифтор-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6-ил)-3,5дихлорпиколинамида,
    3-((2КЗ,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)бензонитрила,
    3-((2КЗ,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)бензонитрила,
    3-[(2'К,4К)-2-амино-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-6'-ил]бензонитрила формиата,
    5-((2КЗ,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)никотинонитрила,
    5-(2КЗ,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)никотинонитрила,
    Ν-((2Κ или 2З,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-хлорпиколинамида,
    Ν-((2Κ или 2З,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-цианопиколинамида,
    Ν-((2Κ или 2З,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-фторпиколинамида,
    Ν-((2Κ или 2З,4К)-2'-амино-5',5'-дифтор-2-фенил-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-6ил)-5-(трифторметил)пиколинамида, ^(2КЗ,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)-5-(трифторметил)пиколинамида, ^(2КЗ,4К)-3'-амино-6',6'-дифтор-2-фенил-6',7'-дигидро-2'Н-спиро[хроман-4,5'-[1,4]оксазепин]-6ил)-5-цианопиколинамида, ^[(2'К,4К)-2-амино-5,5-дифтор-5,5,6,6-тетрагидро-4Н-диспиро[1,3-оксазин-4,4'-хромен-2',3пиран]-6'-ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамида,
    - 66 024286
    Ы-[(4К)-2-амино-5,5-дифтор-1',1'-диоксидо-2',3',5,6-тетрагидроспиро[1,3-оксазин-4,4'-тиохромен]-6'ил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида,
    Ы-[(4К)-2-амино-5,5-дифтор-1',1'-диоксидо-2',3',5,6-тетрагидроспиро[1,3-оксазин-4,4'-тиохромен]-6'ил]-5-цианопиридин-2-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из группы, состоящей из (К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5цианопиколинамида, (К)-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5',5'-дифтор-5',6'-дигидроспиро[хроман-4,4'-[1,3]оксазин]-2'-амина, (К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5хлорпиколинамида, (К)-Ы-(2'-амино-5',5'-дифтор-2,3,5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-[1,3]оксазин]-6-ил)-5фторпиколинамида, или его фармацевтически приемлемые соли.
  15. 15. Применение соединения формулы Ι по любому из пп.1-14 в качестве ингибитора ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
  16. 16. Применение соединения формулы Ι по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидных бляшек и дальнейших отложений или болезни Альцгеймера.
  17. 17. Применение соединения формулы Ι по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества при терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, содержащая соединение формулы Ι по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  19. 19. Применение соединения формулы Ι по любому из пп.1-14 при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
  20. 20. Применение соединения формулы Ι по любому из пп.1-14 при изготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения диабета.
EA201391752A 2011-05-27 2012-05-24 Спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2 EA024286B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11167835 2011-05-27
PCT/EP2012/059688 WO2012163790A1 (en) 2011-05-27 2012-05-24 Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391752A1 EA201391752A1 (ru) 2014-04-30
EA024286B1 true EA024286B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=46177417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391752A EA024286B1 (ru) 2011-05-27 2012-05-24 Спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9079919B2 (ru)
EP (1) EP2714697B1 (ru)
JP (1) JP2014515382A (ru)
KR (1) KR20140048137A (ru)
CN (1) CN103596961B (ru)
AU (1) AU2012264875B2 (ru)
BR (1) BR112013030281A2 (ru)
CA (1) CA2833813A1 (ru)
CL (1) CL2013003372A1 (ru)
CO (1) CO6801773A2 (ru)
CR (1) CR20130580A (ru)
EA (1) EA024286B1 (ru)
EC (1) ECSP13013048A (ru)
ES (1) ES2600636T3 (ru)
IL (1) IL229334A (ru)
MA (1) MA35191B1 (ru)
MX (1) MX2013013910A (ru)
PE (1) PE20141205A1 (ru)
SG (1) SG194835A1 (ru)
UA (1) UA111847C2 (ru)
WO (1) WO2012163790A1 (ru)
ZA (1) ZA201308395B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
BR112014004181A2 (pt) 2011-08-22 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento, prevenção, e / ou retardo do início de uma doença ou patologia
EP2854797A4 (en) 2012-05-30 2016-01-13 Comentis Inc CHROMANE COMPOUNDS
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
WO2014099788A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2015038446A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016022724A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
US10053453B2 (en) 2014-10-07 2018-08-21 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
SG11201707050VA (en) 2015-03-20 2017-10-30 Hoffmann La Roche Bace1 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2011123674A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04010952A (es) 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
PE20060692A1 (es) * 2004-09-21 2006-07-19 Lilly Co Eli Inhibidores bace
JP2009502786A (ja) * 2005-07-18 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのスピロピペリジンβ−セクレターゼ阻害剤
ES2537898T3 (es) * 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
WO2008030412A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
JPWO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
WO2010073078A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Orchid Research Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as hdac inhibitors
US8461160B2 (en) * 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077328A1 (es) * 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20120238557A1 (en) * 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
US7964594B1 (en) * 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (ru) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
JP2012250933A (ja) * 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2011123674A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140048137A (ko) 2014-04-23
ZA201308395B (en) 2014-07-30
UA111847C2 (uk) 2016-06-24
US9079919B2 (en) 2015-07-14
EP2714697B1 (en) 2016-08-31
MX2013013910A (es) 2014-01-24
CA2833813A1 (en) 2012-12-06
CR20130580A (es) 2013-12-09
PE20141205A1 (es) 2014-09-22
US20120302549A1 (en) 2012-11-29
JP2014515382A (ja) 2014-06-30
AU2012264875A1 (en) 2013-10-31
MA35191B1 (fr) 2014-06-02
AU2012264875B2 (en) 2017-04-27
EA201391752A1 (ru) 2014-04-30
CN103596961B (zh) 2016-09-28
SG194835A1 (en) 2013-12-30
CL2013003372A1 (es) 2014-07-25
NZ616817A (en) 2015-12-24
ECSP13013048A (es) 2014-01-31
WO2012163790A1 (en) 2012-12-06
IL229334A0 (en) 2014-01-30
IL229334A (en) 2017-02-28
CN103596961A (zh) 2014-02-19
EP2714697A1 (en) 2014-04-09
CO6801773A2 (es) 2013-11-29
ES2600636T3 (es) 2017-02-10
BR112013030281A2 (pt) 2016-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024286B1 (ru) Спиро[1,3]оксазины и спиро[1,4]оксазепины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2
RU2597308C2 (ru) N-[3-(5-амино-3,3а,7,7а-тетрагидро-1н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-фенил]-амиды в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2
US9115098B2 (en) 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8987255B2 (en) Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP2014513702A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としての１，３−オキサジン
JP2014502982A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｓｅ２阻害剤としての１，４オキサジン
AU2012219537B2 (en) (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nAChR
KR20140048952A (ko) Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 사이클로프로필-융합-1,3-티아제핀
JP2014510120A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としての１，４−オキサゼピン
NZ616817B2 (en) Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as bace1 and/or bace2 inhibitors
TW201307307A (zh) 做為ｂａｃｅ１及／或ｂａｃｅ２抑制劑之１，３－□
NZ617507B2 (en) Halogen-alkyl-1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
NZ614545B2 (en) 1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU