JP2014502982A - Bace1及び/又はbase2阻害剤としての1,4オキサジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、BACE1及び/又はBACE2阻害特性を有する3−アミノ−5−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用に関する。
本発明の目的は、式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造、加えて、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び2型糖尿病などの治療及び/又は予防的処置における前述の化合物の使用である。さらに、神経組織(例えば、脳)内、上又は周辺のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
[式中、
R1は
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、C1−6−アルキルであり;
R3は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)アリール−C1−6−アルキル、
iv)アリール−C1−6−アルキル(ここで、アリールが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
v)ヘテロアリール、
vi)アミド、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル及びニトロから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vii)ヘテロアリール−C1−6−アルキル、
viii)ヘテロアリール−C1−6−アルキル(ヘテロアリールが、アミド、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル及びニトロから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
ix)C1−6−アルキル、
x)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル−S−及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されているC1−6−アルキル、
xi)C3−7−シクロアルキル、
xii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
xiii)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xiv)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
xv)ヘテロシクリル、
xvi)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリル、
xvii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル、ならびに
xviii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル(ここで、ヘテロシクリルが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R4は、水素である]で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩である。
[式中、
R1は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R2は、C1−6−アルキルであり;
R3は、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)アリールが、1〜2個のハロゲンで置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii)ヘテロアリール、
iv)C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v)ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
vi)C1−6−アルキル、
vii)1〜5個のハロゲン、又はC1−6−アルキル−S−で置換されているC1−6−アルキル、
viii)C3−7−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
x)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xi)ヘテロシクリル、ならびに
xii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R4は、水素]で示される化合物に関する。
[式中、R3が、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)アリールが、1〜2個のハロゲンで置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii)ヘテロアリール、
iv)C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v)ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
vi)C1−6−アルキル、
vii)1〜5個のハロゲン、又はC1−6−アルキル−S−で置換されているC1−6−アルキル、
viii)C3−7−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
x)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xi)ヘテロシクリル、ならびに
xii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
[式中、R3が、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)C3−7−シクロアルキル、
iii)ハロゲン及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
iv)ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
[式中、R3が、
i)1又は2個のクロロで置換されているベンジル、
ii)フェニルがクロロで置換されているフェニル−CH(CH3)−、
iii)ジフルオロメトキシ、2−フルオロ−エトキシ、2,2−ジフルオロ−エトキシ又は2,2,2−トリフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
iv)1、2又は3個のフルオロで置換されているエチル、
v)1、2、3、4又は5個のフルオロで置換されているプロピル、
vi)−S−CH3で置換されているプロピル、
vii)ブチル、
viii)イソペンチル、
ix)2−エチル−プロピル、
x)1,2−ジメチル−プロピル、
xi)非置換であるか、又はヒドロキシで置換されているシクロプロピル、
xii)シクロブチル、
xiii)ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
xiv)シクロヘキシル、
xv)1又は2個のメチルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
xvi)テトラヒドロフラニル、
xvii)シクロプロピル−CH2−、
xviii)テトラヒドロフラニル−CH2−、
xix)ピリジニルがクロロで置換されているピリジニル−CH(CH(CH3)2)−、
xx)非置換であるか、又は1もしくは2個のクロロ、フルオロとクロロ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロ−エトキシ、フルオロとシクロプロピルメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−エトキシもしくはメトキシで置換されているキノリニル、
xxi)イソオキサゾリル、
xxii)クロロとメチルで置換されている1H−インダゾリル、
xxiii)クロロで置換されているインダニル、
xxiv)1又は2個のメチルで置換されている1H−ベンゾイミダゾリル、
xxv)クロロで置換されている6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジニル、
xxvi)ジフルオロメチルとクロロで置換されている1H−ピラゾリル、ならびに
xxvii)シクロプロピルで置換されているベンゾオキサゾリル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
[式中、R3が、
i)2,2−ジフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ii)シクロプロピル、
iii)クロロで置換されているキノリニル、
iv)クロロとフルオロで置換されているキノリニル、
v)メトキシで置換されているキノリニル、
vi)クロロで置換されているインダニル、及び
vii)ジフルオロメチルとクロロで置換されている1H−ピラゾリル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
5−[3−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(1R,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(1S,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(イソペンチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
5−[(R)−5−((1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−((4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−(ブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロヘキシルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−シクロブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(S)−5−(5−(6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−7−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン、,
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−キノリン−8−イル−アミン、
5−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、及び
5−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
からなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−((4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン塩酸塩、
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、及び
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
からなる群より選択される化合物に関する。
5−[3−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(1R,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(1S,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(イソペンチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
5−[(R)−5−((1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−((4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−(ブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロヘキシルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−シクロブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミントリフルオロアセタート、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(S)−5−(5−(6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン塩酸塩,
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−7−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−キノリン−8−イル−アミン塩酸塩、
5−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
5−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン,
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、及び
5−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
からなる群より選択される、化合物に関する。
[式中、R1、R2及びR3は、本明細書に記載したとおりであり、P1は、本明細書に記載したとおりのアミノ-保護基であり、特に、tert−ブトキシカルボイニル基、ビス(ジメトキシフェニル)-フェニルメチル基又はジメトキシトリチル基である]
を含む、方法に関する。
式(I)で示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連するということが見出された。下記に示す試験にしたがって本化合物を調査した。
ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地(Iscove、それに加えて10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)の96ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約80%コンフルエンスにし、そして本化合物を、10×濃度で、1/10容量(FCSを含まず8%DMSOを含有する培地中に調整)加えた(DMSOの最終濃度を0.8% v/vで保持した)。加湿インキュベーター内、37℃、5%CO2での18〜20時間インキュベーション後、培養上清を、Aβ40濃度の測定のために回収した。96ウェルELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。1%BSA等による非特異的結合部位のブロッキング、及び洗浄後、培養上清を、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と共に、適切な希釈で加え、5〜7時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、0.05%Tween20を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で展開させた。反応を1容量の1N H2SO4を用いて停止させた後、反応を、ELISA読取機において450nm波長で測定した。培養上清中のAβの濃度を、既知量の純粋なAβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で展開させた。反応を1容量の1N H2SO4を用いて停止させた後、反応を、ELISA読取機において450nm波長で測定した。培養上清中のAβの濃度を、既知量の純粋なAβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防ぐ。
チトクロームP450(CYP)2C9、2D6及び3A4の阻害を、ヒト肝ミクロソーム及びCYP選択的基質代謝反応を使用して評価した。(最終的に)0.2mg/mLプールされたヒト肝ミクロソーム、5μM基質(CYP2C9についてジクロフェナク[4’ヒドロキシラーゼ]、CYP2D6についてデキストロメトルファン[O−デメチラーゼ]又はCYP3A4についてミダゾラム[1’ヒドロキシラーゼ])、試験阻害剤を含有する0.25μLDMSO、及びNADPH再生系を含む50μlのインキュベーションを作製した。50、16.7、5.6、1.9、0.6及び0.2μMの試験阻害剤濃度を単回で評価した。インキュベーションを、NADPH再生系の添加による開始前に、37℃で10分間予熱した。5分(デキストロメトルファンについては20分)後、20ng/mL4−OH−ジクロフェナク−13C6、20ng/mLデキストロルファン−D3、及び20ng/mL1−OH−ミダゾラム−D4を含有する冷アセトニトリル50μlの添加によってインキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを、遠心分離(20,000×g、20分間)前の少なくとも1時間、−20℃で保存した。上清を取り除き、そしてRapidFireサンプル注入システム及びAPI4000質量分析計を使用する分析前に、水を用いて1:1に希釈した。基質、代謝物及び安定標識代謝物標準についてのピーク領域を、MS/MSを使用して測定した。酵素反応によって産生された代謝物と内部標準との間のピーク領域比を、続く計算において使用した。(DMSO)対照活性のパーセンテージを、各インキュベートについて計算し、そしてIC50値を、非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、各CYP2C9、CYP2D6又はCYP3A4阻害実験においてそれぞれ試験してアッセイ感度及び再現性を確実にした(Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008.)。
一般的アッセイ原理
以下に説明するMR121蛍光アッセイは、MR121がトリプトファンと非蛍光性基底状態複合体を形成するという事実に基づく。溶液中では、この形成は、トリプトファンのミリモル濃度で起こる。この機構を使用してプロテアーゼについての一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドをは、N末端をトリプトファンで、C末端をフルオロフォアMR121で標識されている(カテプシンDについては、10アミノ酸ペプチドWTSVLMAAPC−MR121を使用した;カテプシンEについては、MR121−CKLVFFAEDWを使用した)。プロテアーゼ活性がない場合、基質は無傷のままであり、そしてMR121蛍光は、高い局所Trp濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されたら、MR121蛍光は回復する。
蛍光基質カテプシンD及びカテプシンEの動態アッセイを、最終容量51μlで、384ウェルマイクロタイタープレート中、室温で実施した(Corning社製、黒色で、透明な平底、非結合表面プレートを有する)。試験化合物をDMSOに順次希釈し(15種の濃度、1/3希釈段階)、そして希釈した化合物1μlを、アッセイ緩衝液(100mM酢酸ナトリウム、0.05%BSA、pH5.5;最終濃度:200nM)に希釈したカテプシンD(ヒト肝臓、Calbiochemから)40μl、又はアッセイ緩衝液(100mM酢酸ナトリウム、0.05%BSA、pH4.5;最終濃度:0.01nM)に希釈した組み換えヒトカテプシンE(R&D Systems) 40μlと、10分間混合した。カテプシンDアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンD基質WTSVLMAAPC−MR121(最終濃度:300nM)10μl、又はカテプシンEアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンE基質MR121−CKLVFFAEDW(最終濃度:300nM)10μlの添加後、プレートを2分間強く振とうした。プレートにおける酵素反応を、反応時間の間のMR121蛍光の増加を検出する動態測定において少なくとも30分間追跡した:vision reader(PerkinElmer)(励起波長:630nm;発光:695nm)。動態の線形範囲における傾きを計算し、そして試験化合物のIC50を、曲線当てはめのための4パラメーター方程式を使用して決定した。
式Iの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造した。
式(I)の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式(I)の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式(I)の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン
a)(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール(65mL)中の3−ブロモ−アセトフェノン(10.0g、50mmol)、シアン化カリウム(4.96g、75mmol)、及び炭酸アンモニウム(33.45g、348mmol)の混合物を、オートクレーブ中にて120℃で16時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に水(250mL)及び酢酸エチル(500mL)で処理した。水層を分離し、酢酸エチル(250mL)で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(2×250mL)で2回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン13.2g(98.6%)を白色の固体として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量(計算値)C10H9BrN2O2[269.099];(実測値)[M−H]−=267、269。
6N 水酸化ナトリウム溶液(95.23mL)中の(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(12.81g、48mmol)の分散液を、48時間加熱還流した。処理としては、反応混合物を氷で冷却し、pH1に到達するまで塩酸(36.5%)で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩をメタノール(500mL)中に分散し、0℃に冷却した。12分間以内かつ氷浴下で、塩化チオニル(18.02mL、246mmol)を滴下した。滴下完了後、反応混合物を60時間加熱還流した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。白色の残留物を、水と氷(200mL)、トリエチルアミン(16.5mL)、そしてジエチルエーテル(500mL)の混合物で処理した。得られた懸濁液をDicaliteで濾過し、その後水層を分離して、ジエチルエーテル(250mL)で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル9.39g(76.7%)を明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量(計算値)C10H12BrNO2[258.117];(実測値)[M+H]+=258、260。
テトラヒドロフラン(360mL)中の(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(9.39g、36mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(1.41g、36mmol;282mg/2分)で−5℃にて少量ずつ処理した。添加完了後、撹拌を0〜5℃で30分間続けた。処理としては、反応混合物を−7℃に冷却し、水(9mL)を滴下した。その後、2N 水酸化ナトリウム溶液(9mL)を加え、撹拌を室温で15分間続けた。灰色の懸濁液をDicalite(登録商標)で濾過し、これをテトラヒドロフラン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オール8.67gを無色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量(計算値)C9H12BrNO[230.106];(実測値)[M+H]+=230、232。
アセトニトリル(140mL)中の粗(RS)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オール(8.38g、36mmol)及びトリエチルアミン(6.08mL、44mmol)の溶液を、−2℃でクロロアセチルクロリド(3.25mL、40mmol)を滴下して処理した。添加完了後、橙色の溶液を室温に温まるまで放置し、そして撹拌を2時間続けた。処理としては、反応物にシリカゲル(10g)を加え、それを減圧下で蒸発させ、その後、それを、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール=100/0〜90/10の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(RS)−N−[1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド9.62g(86%)を明褐色の油状物として得た。質量(計算値)C11H13BrClNO2[306.589];(実測値)[M+H]+=306、308。
2−メチル−2−ブタノール(100mL)中の(RS)−N−[1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(5.36g、17mmol)の溶液を、カリウムtert−ブチラート(6.66g、58mmol)で一度に処理した。最初に、温度を30℃に上げた;反応混合物を室温に冷却するまで放置し、そして撹拌を1時間続けた。処理としては、反応混合物をメタノール(50mL)で処理し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール=100/0〜75/25の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン4.18g(88%)を、白色の固体として得た。質量(計算値)C11H12BrNO2[270.128];(実測値)[M+H]+=270及び[M+2+H]+=272。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン
構造ブロックAの調製に記載のものと同様の反応シーケンスで、(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オンを以下のように得た:
a)1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン
ジクロロメタン(70mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸(3.50g、16mmol)の溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.725g、17mmol)、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩(3.032g、16mmol)、4−ジメチルアミノ−ピリジン(0.097g、0.8mmol)、及びN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン(1.774g、18mmol)で処理した。反応混合物を室温になるまで放置し、そして16時間撹拌した。処理としては、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、引き続き、水(50mL)、クエン酸(10%、50mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗5−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド物質(3.73g、91%)は十分に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。乾燥したフラスコ中で、テトラヒドロフラン(24mL)中の塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3M、5.69mL、17mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(24mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(3.73g、14.2mmol)の溶液を用いて12〜16℃で処理した。添加完了後、反応混合物を加熱還流した。20分後、白色の懸濁液を、氷冷下、塩化アンモニウム飽和溶液(25mL)でクエンチした。酢酸エチル(50mL)で希釈した後、水層を分離し、酢酸エチル(50mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノンを、明黄色の固体(2.6g、84%)として得て、これを次の工程においてそのまま使用した。Rf:0.55(シリカゲル;溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル=4/1)。
1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノンを、エタノール中のシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムと、オートクレーブ中で120℃にて16時間反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。質量(計算値)C10H8BrFN2O2[287.087];(実測値)[M−H]−=285及び[M+2−H]−=287。
(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンを6N 水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、得られた(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を、メタノール及び塩化チオニルでエステル化し、(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量(計算値)C10H11BrFNO2[276.107];(実測値)[M+H]+=276及び[M+2+H]+=278。
(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還元し、(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量(計算値)C9H11BrFNO[248.097];(実測値)[M+H]+=248及び[M+2+H]+=250。
(RS)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オールを、アセトニトリル中のクロロアセチルクロリドでアシル化し、溶離液として、ジクロロメタン/メタノール=100/0〜80/20の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、(RS)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドを明褐色のロウ状の固体として得た。質量(計算値)C11H12BrClFNO2[324.579];(実測値)[M+H]+=324及び[M+2+H]+=326。
ジクロロメタン中の(RS)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(2.7g)の溶液を、100mgアリコートに分け、これをヘプタンとイソプロパノールの85:15−混合物を溶離剤として使用するキラルHPLC(Reprosil Chiral NR 8μm、250×30mm、Dr.Maisch GmbH)で分離した。最初に溶離した鏡像異性体(保持時間:9.94分)、(S)−(−)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドを、明黄色のロウ状の固体(1.05g、39%)として得て、2番目に溶離した鏡像異性体(保持時間:12.92分)、(R)−(+)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドもまた、明黄色のロウ状の固体(1.07g、40%)として得て、それぞれe.e.>99%であった。
(R)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化して、ジクロロメタン/メタノール=100/0〜75/25の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た。質量(計算値)C11H11BrFNO2[288.118];(実測値)[M+H]+=288及び[M+2+H]+=290。
(RS)−3−(3−ブロモ−フェニル)−5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H[1,4]オキサジン
アルゴン雰囲気下、真空乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン(145mL)中の(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(3.0g、11.1mmol)の溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(2.594g、17mmol)で処理した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。処理としては、不完全な反応物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(70mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。標記化合物3.12gを、出発ラクタムの約17%を含有する明黄色の油状物として得た。質量(計算値)C12H14BrNO2[284.16];(実測値)[M+H]+=284及び[M+H]+=286。
(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミン
a)(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
アルゴン雰囲気下、真空乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン(80mL)中の5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(7.4g、27.4mmol)の溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(11.6g、3当量)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MSプロファイルは所望の化合物に部分的な変換を示したので、別のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート1.5当量を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理としては、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をマイクロ反応器中でメタノール(60mL)に溶解し、塩化アンモニウム(7.4g、5.3当量)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン(30mL)に取って、再度濾過した。溶媒を除去し、残留物をSCX(50g)カートリッジに通し、ジクロロメタン/メタノール混合物で洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの2.0M溶液で溶離して回収した。(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを褐色の油状物(3.7g、53%)として得た。質量(計算値)C11H13BrN2O[269.14];(実測値)[M+H]+=271。
ジクロロメタン(20mL)中の(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(3.7g、13.8mmol)及びトリエチルアミン(1.5g、1.1当量)の溶液を0℃に冷却し、4,4’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド(5.12g、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を混合物に加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンを黄色の油状物(7.0g、99%)として得た。質量(計算値)C3H31BrN2O3[571.52];(実測値)[M+H]+=571。
[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミン
a)(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
構造ブロックDの合成における工程a)と同様にして、(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オンをトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで処理し、続いて塩化アンモニウムを用いて求核置換して、標記化合物を得た;その塩酸塩を白色の固体(74%)として得た。質量(計算値)C11H12BrFN2O[287.13];(実測値)[M+H]+=287、[M+2+H]+=289。
構造ブロックDの合成における工程b)と同様にして、(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを、4,4’−ジメトキシトリフェニル−メチルクロリドと反応させ、標記化合物を白色の固体(72%)として得た。質量(計算値)C32H30BrFN2O3[589.51];(実測値)[M+H]+=589、[M+2+H]+=591。
[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミン
a)(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン
(RS)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド[構造ブロックBの調製e)]を、カリウムtert−ブチラートで環化して、ジクロロメタン/メタノール=100/0〜75/25の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た。質量(計算値)C11H11BrFNO2[288.118];(実測値)[M+H]+=288及び[M+2+H]+=290。
構造ブロックDの合成における工程a)と同様にして、(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オンを、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで処理し、続いて塩化アンモニウムを用いて求核置換して、標記化合物を得た;その塩酸塩を白色の固体として得た。質量(計算値)C11H12BrFN2O[287.13];(実測値)[M+H]+=287、[M+2+H]+=289。
構造ブロックDの合成における工程b)と同様にして、(RS)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを、4,4’−ジメトキシトリフェニル−メチルクロリドと反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。質量(計算値)C32H30BrFN2O3[589.51];(実測値)[M+H]+=589、[M+2+H]+=591。
5−[3−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
a)(RS)−(3−クロロ−ベンジル)−[3−(5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−アミン
乾燥した圧力管を、窒素雰囲気下、トルエン(5mL)中の(RS)−3−(3−ブロモ−フェニル)−5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H[1,4]オキサジン(150mg、0.5mmol)の溶液、ナトリウムtert−ブチラート(157mg、1.6mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(tert−ブチル−x−phos)(23mg、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムクロロホルム錯体(17mg)、及び3−クロロベンジルアミン(154mg、1.1mmol)で充填した。密閉した圧力管を100℃で15時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、ヘプタン/酢酸エチル=100/0〜50/50の勾配を溶離剤として使用するIsoluteフラッシュNH2カラムクロマトグラフィーにより精製した。(RS)−(3−クロロ−ベンジル)−[3−(5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−アミン85mg(47%)を黄色の油状物として得た。質量(計算値)C19H21ClN2O2[344.844];(実測値)[M+H]+=345。
構造ブロックDの合成における工程a)と同様にして、(RS)−(3−クロロ−ベンジル)−[3−(5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−アミンを塩化アンモニウムで処理し、ヘプタン/酢酸エチル=100/0〜90/10の勾配を溶離剤として使用するISOLUTEフラッシュNH2カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色のロウ状の固体(68%)として得た。質量(計算値)C18H20ClN3O[329.833];(実測値)[M+H]+=330。
実施例1(方法A)に記載のものと同様の反応シーケンスで、対応するアミンを用いて、構造ブロックC、(RS)−3−(3−ブロモ−フェニル)−5−メトキシ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H[1,4]オキサジンのパラジウム触媒アミノ化から出発し、続いて塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た:
5−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
4−クロロベンジルアミンを用いて、5−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを白色の泡状物として得た;(計算値)C18H20ClN3O[329.833];(実測値)[M+H]+=330。
5−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
2,4−ジクロロベンジルアミンを用いて、5−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを白色の泡状物として得た;(計算値)C18H19Cl2N3O[364.274];(実測値)[M+H]+=364及び[M+2+H]+=366。
5−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミンを用いて、5−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを白色の泡状物として得た;(計算値)C19H22ClN3O[343.856];(実測値)[M+H]+=344。
(R)−5−(5−ブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
a)[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミン
実施例1における工程b)と同様にして、構造ブロックE、[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンをn−ブチルアミンを用いてパラジウム触媒アミノ化し、ヘプタン/酢酸エチル=100/0〜100/0の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色の油状物(88%)として得た;(計算値)C18H20ClN3O[581.74];(実測値)[M+H]+=582。
ジクロロメタン(2.5mL)中の[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミン(26mg、44.7mol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(17.1L、223mol)で室温にて20時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール=100/0〜90/10の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の油状物(58%)として得た;(計算値)C15H22FN3O[279.350];(実測値)[M+H]+=280。
実施例5(方法B)に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックE、[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンを対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、トリフルオロ酢酸で保護基を開裂して下記の化合物を得た:
(R)−5−(2−フルオロ−5−(イソペンチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
3−メチル−ブチルアミンを用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを無色の油状物として得た;(計算値)C16H24FN3O[293.380];(実測値)[M+H]+=294。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
1−エチル−プロピルアミンを用いて、(R)−5−[5−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを無色の油状物として得た;(計算値)C16H24FN3O[293.380];(実測値)[M+H]+=294。
(5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
(RS)−1,2−ジメチル−プロピルアミンを用いて、(5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミンを無色の油状物として得た;(計算値)C16H24FN3O[293.380];(実測値)[M+H]+=294。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の油状物として得た;(計算値)C13H15F4N3O[305.270];(実測値)[M+H]+=306。
(R)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
2,2−ジフルオロ−エチルアミンを用いて、(R)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の油状物として得た;(計算値)C13H16F3N3O[287.280];(実測値)[M+H]+=288。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンを用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の泡状物として得た;(計算値)C14H15F6N3O[355.280];(実測値)[M+H]+=356。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミンを用いて、(R)−5−(2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の固体として得た;(計算値)C14H17F3N3O [319.300];(実測値)[M+H]+=320。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
3−メチルスルファニル−プロピルアミンを用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(3−メチルスルファニル−プロピルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを無色の油状物として得た;(計算値)C15H22FN3OS[311.420];(実測値)[M+H]+=312。
(R)−5−(5−シクロブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
シクロブチルアミンを用いて、(R)−5−(5−シクロブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の油状物として得た;(計算値)C15H20FN3O[277.340];(実測値)[M+H]+=278。
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
シクロペンチルアミンを用いて、(R)−5−(5−シクロペンチルアミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の油状物として得た;(計算値)C16H22FN3O[291.360];(実測値)[M+H]+=292。
(R)−5−(5−(シクロヘキシルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
シクロヘキシルアミンを用いて、(R)−5−(5−シクロヘキシルアミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の固体として得た;(計算値)C17H24FN3O[305.390];(実測値)[M+H]+=306。
5−[(R)−5−((1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
(1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミンを用いて、5−[(R)−5−((1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明黄色の固体として得た;(計算値)C20H28FN3O[345.450];(実測値)[M+H]+=346。
(R)−5−[2−フルオロ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
テトラヒドロ−フラン−3−イルアミンを用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明褐色のロウ状の固体として得た;(計算値)C15H20FN3O2[293.340];(実測値)[M+H]+=294。
(1S,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール
(1S,2S)−2−アミノ−シクロペンタノールを用いて、(1S,2S)−2−[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−シクロペンタノールを明褐色のロウ状の固体として得た;(計算値)C16H22FN3O2[307.360];(実測値)[M+H]+=308。
(1R,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール
(1R,2S)−2−アミノ−シクロペンタノールを用いて、(1R,2S)−2−[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−シクロペンタノールを明褐色のロウ状の固体として得た;(計算値)C16H22FN3O2[307.360];(実測値)[M+H]+=308。
(R)−5−(5−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
シクロプロピルメチル−アミンを用いて、(R)−5−(5−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミンを白色の固体として得た;(計算値)C15H20FN3O[277.340];(実測値)[M+H]+=278。
(R)−5−(2−フルオロ−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)]−メチルアミンを用いて、(R)−5−(2−フルオロ−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミンを明褐色のロウ状の固体として得た;(計算値)C16H22FN3O2[307.360];(実測値)[M+H]+=308。
(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
(RS)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミンを用いて、(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩;(計算値)C20H24ClFN4O[390.16+35.98];(実測値)[M+H]+=391。
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
a)(RS)−5−[3−(3−クロロ−キノリン−8−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オン
実施例1の工程b)と同様にして、構造ブロックA、(RS)−5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オンを、3−クロロ−キノリン−8−イルアミン(CAS139399-66-9)を用いてパラジウム触媒アミノ化し、標記化合物72%を得た。;(計算値)C20H18ClN3O2[367.84];(実測値)[M+H]+=368。
テトラヒドロフラン中の(RS)−5−[3−(3−クロロ−キノリン−8−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オン(368mg、1.1mmol)の溶液を、ローソン試薬(500mg、1.2mmol)で室温にて3時間処理した。反応の進行をLC−MSにより確認した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)に分配し、次に有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(RS)−5−[3−(3−クロロ−キノリン−8−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオン300mg(71%)を得た;(計算値)C20H18ClN3OS[383.90];(実測値)[M+H]+=384。
乾燥した圧力管を、アンモニアのメタノール溶液(7M、8mL)中の、(RS)−5−[3−(3−クロロ−キノリン−8−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオン(300mg、0.8mmol)の分散液で、アルゴン雰囲気下、充填した。管を密閉し、100℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに溶解して、SCX−カートリッジに装填した。ジクロロメタンとメタノールの混合物(1:1)をカラムに通し、不純物を除去した。その後、生成物をアンモニアのメタノール溶液(2M)で溶離した。粗生成物を、質量トリガーされた分取HPLCにより精製し、標記化合物46mg(16%)を得た;塩酸で処理し、対応する塩酸塩中で得た(計算値)C20H19ClN4O[366.85];(実測値)[M+H]+=367。
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−キノリン−8−イル−アミン又は[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−キノリン−8−イル−アミン塩酸塩
実施例24(方法C)に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックAをキノリン−8−イルアミンでパラジウム触媒アミノ化し、次にローソン試薬で酸素と硫黄を交換して、対応するモルホリン−3−チオンをアンモノリシスして、標記化合物を得た;(計算値)C20H20N4O[332.41];(実測値)[M+H]+=333。
実施例5(方法B)に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックE、[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンを対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、次にトリフルオロ酢酸で保護基を開裂して、以下の化合物を得た:
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−クロロ−キノリン−8−イルアミン(CAS139399-66-9)を用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た(計算値)C20H18ClFN4O[384.840];(実測値)[M+H]+=385。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3,6−ジクロロ−キノリン−8−イルアミン[CAS158117-56-7, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30]を用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た(計算値)C20H17Cl2FN4O[419.29];(実測値)[M+H]+=419。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イルアミン[CAS515170-52-2, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30]を用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た(計算値)C20H17ClF2N4O [402.83];(実測値)[M+H]+=403。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イルアミンを用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た(計算値)C21H19F3N4O2[416.41];(実測値)[M+H]+=417。
a)3−ジフルオロメトキシ−8−ニトロ−キノリン
ジメチルホルムアミド(5mL)中の8−ニトロ−キノリン−3−オール(CAS25369-37-3)(500mg、2.63mmol)の溶液を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(481mg、3.15mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下で100℃に一晩加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1〜8:1の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3−ジフルオロメトキシ−8−ニトロ−キノリン100mg(16%)を黄色の固体として得た;(計算値)C10H6F2N2O3[240.2];(実測値)[M+H]+=241。
出発物質の3−ジフルオロメトキシ−8−ニトロ−キノリン(100mg、0.4mmol)を、最終的な0.05M溶液を得るためにエタノールに溶解し、H−Cube(商標)[水素化反応器、 ThalesNano Inc.]を使用して還元した;条件:60℃、水素、触媒としてパラジウム担持炭10%、流量1mL/分、1サイクル)。処理としては、溶媒を蒸発させ、3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イルアミンを黄色の油状物(55mg、63%)として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した;(計算値)C10H8F2N2O[210.2];(実測値)[M+H]+=211。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン塩酸塩
3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イルアミンを用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理して、対応する塩酸塩を得た。(計算値)C22H22F2N4O2[412.44];(実測値)[M+H]+=413。
a)3−(2−フルオロ−エトキシ)−8−ニトロ−キノリン
ジメチルホルムアミド中の8−ニトロ−キノリン−3−オール(500mg、2.63mmol)、メタンスルホン酸2,2−ジフルオロ−エチルエステル(463mg、2.9mmol)、及び炭酸カリウム(810mg、5.86mmol)の溶液(7mL)を、100℃で16時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル=10:1〜1:1の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−フルオロ−エトキシ)−8−ニトロ−キノリン150mg(24%)を黄色の固体として得た;(計算値)C11H9FN2O3[236.2];(実測値)[M+H]+=237。
実施例29b)に記載のものと同様にして、標記化合物を3−(2−フルオロ−エトキシ)−8−ニトロ−キノリンから出発して得て、H−Cube(商標)技法を適用し、3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イルアミン110mg(84%)を淡黄色の油状物として得た;(計算値)C11H11FN2O[206.2];(実測値)[M+H]+=207。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イルアミンを用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理して、対応する塩酸塩を得た(計算値)C24H24F2N4O2[438.48];(実測値)[M+H]+=439。
a)6−フルオロ−8−ニトロ−キノリン
4−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(15g、96mmol)を、4−ニトロフェノール(9.5g、144mmol)とグリセリン(27mL)の混合物に加え、次に濃縮した硫酸(8.3mL、154mmol)を滴下した。混合物を130℃で4時間撹拌した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水相を水酸化ナトリウム(15%溶液)で塩基性にした。6−フルオロ−8−ニトロ−キノリン2.0g(11%)を褐色の固体として得た;(計算値)C9H5FN2O2[192.2];(実測値)[M+H]+=193。
酢酸中の6−フルオロ−8−ニトロ−キノリン(900mg、4.7mmol)の溶液(10mL)を、過酸化水素(水(1.6mL)中30%)で室温にて処理し、次に70℃で5時間撹拌した。処理としては、反応混合物を冷却し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、回収して、乾燥させた。6−フルオロ−8−ニトロ−キノリン−3−オールを褐色の固体(285mg、29%)として得た;(計算値)C9H5FN2O3[208.2];(実測値)[M−H]−=207。
ジメチルスルホキシド中の6−フルオロ−8−ニトロ−キノリン−3−オール(1.285g、6.21mmol)及び炭酸セシウム(4.046g、12.42mmol)の溶液(5mL)を、ブロモメチル−シクロプロパン(1.09g、8.1mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水(250mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×20mL)及びジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を集め、乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル9:1の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−8−ニトロ−キノリンを黄色の固体(600mg、45%)として得た;(計算値)C13H11FN2O3[262.2];(実測値)[M+H]+=263。
実施例29b)で記載したものと同様にして、標記化合物を3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−8−ニトロ−キノリンから出発して得て、H−Cube(商標)技法を適用して、3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イルアミン520mg(98%)を黄色の固体として得た;(計算値)C13H13FN2O[232.2];(実測値)[M+H]+=233。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン又は[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン塩酸塩
3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イルアミンを用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理し、対応する塩酸塩を得た。(計算値)C22H20F4N4O2[448.42];(実測値)[M+H]+=449。
a)8−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン
実施例30a)で記載したものと同様にして、8−ニトロ−キノリン−3−オール(CAS25369-37-3)を、メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルでアルキル化し、標記化合物を黄色の固体(収率18%)として得た;(計算値)C11H7F3N2O3[272.2];(実測値)[M+H]+=273。
実施例29b)で記載したものと同様にして、標記化合物を8−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン(130mg、0.5mmol)から出発して得た。H−Cube(商標)技法を適用して、3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イルアミンを黄色の油状物(収率86%)として得た;(計算値)C11H9F3N2O[242.2];(実測値)[M+H]+=243。
(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミントリフルオロアセタート
イソオキサゾール−3−イルアミン(CAS1750-42-1)を用いて、(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを明褐色のロウ状の固体のトリフルオロアセタートとして得た;(計算値)C14H15FN4O2[290.30];(実測値)[M+H]+=291。
(S)−5−(5−(6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン
6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミン(CAS1031927-22-6)を用いて、[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−アミンを明灰色の固体として得た;(計算値)C19H19ClFN5O[387.84];(実測値)[M+H]+=388。
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
(RS)−5−クロロ−インダン−1−イルアミン(CAS67120-39-2)を用いて、(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンをオフホワイトの固体として得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理して、対応する塩酸塩を得た。(計算値)C20H21ClFN3O[373.86];(実測値)[M+H]+=374。
実施例5(方法B)に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックDである(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンの、対応するアミンを用いてのパラジウム触媒アミノ化から出発して、以下の化合物を得て、続いてトリフルオロ酢酸で保護基を開裂した:
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イルアミン[CAS515170-52-2, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30]を用いて、[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理し、対応する塩酸塩を得た。(計算値)C20H18ClFN4O[384.84];(実測値)[M+H]+=385。
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン又は[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩
3−メトキシ−キノリン−8−イルアミンを用いて、[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理して対応する塩酸塩を得た。(計算値)C21H22N4O2[362.44];(実測値)[M+H]+=363。
a)8−ニトロ−3−メトキシ−キノリン
実施例30a)に記載したものと同様の方法で、8−ニトロ−キノリン−3−オール(CAS25369-37-3)をヨードメタンでアルキル化して、標記化合物を黄色の固体(収率26%)として得た。
標記化合物を、実施例29b)に記載したものと同様の方法で、8−ニトロ−3−メトキシ−キノリンから出発して得た。H−Cube(商標)技法を適用し、3−メトキシ−キノリン−8−イルアミンを収率94%で得た;(計算値)C10H10N2O[174.2];(実測値)[M+H]+=175。
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン
1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミン(CAS102872-45-7)を用いて、[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミンを得た;(計算値)C20H23N5O[349.44];(実測値)[M+H]+=350。
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
(RS)−5−クロロ−インダン−1−イルアミン(CAS67120-39-2)を用いて、5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンを得た;エーテル中の塩酸(2M)で処理し、対応する塩酸塩を得た(計算値)C20H22ClN3O[355.87];(実測値)[M+H]+=356、[M+H+2]+=358。
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イル)−アミン
a)(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン
トルエン中の(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(構造ブロックB)(1.0g、3.47mmol)の溶液(61mL)を、ベンゾフェノンイミン(1.26g、6.94mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムクロロホルム錯体(108mg、0.104mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(147mg、0.347mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.0g、10.4mmol)で処理した。混合物を105℃に加熱し、この温度で18時間撹拌した。続いてTLC(シリカゲル;ヘプタン:酢酸エチル=1:1)を実施したが、反応は完了せず、混合物を塩酸(1M、50mL)と45分間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムをpH8に到達するまで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜20:80の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オンを暗赤色の油状物(312mg、40%)として得た;(計算値)C11H13FN2O2[224.24];(実測値)[M+H]+=225。
メタノール(7.3mL)とジクロロメタン(0.9mL)の混合物中の3−クロロ−5,6−ジヒドロ−[1]ピリジン(−7−オン(34.5mg、0.21mmol)及び(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(50.1mg、0.22mmol)の溶液を、デカボラン(6.9mg、0.21mmol)で処理した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。処理としては、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜20:80の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(R)−5−[5−((RS)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オンを橙色の固体(50mg、71%)として得た;(計算値)C19H19ClFN3O2[375.83];(実測値)[M]+=376、[M+2]+=378。
ジオキサン(3mL)中の(R)−5−[5−((RS)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オン(76mg、0.2mmol)の溶液を、ローソン試薬(53.2mg、0.13mmol)で処理した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。処理としては、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜45:55の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(R)−5−[5−((RS)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオンを白色の固体(58mg、73%)として得た;(計算値)C19H19ClFN3OS[391.90];(実測値)[M+H]+=392,[M+2+H]+=394。
圧力管中で、(R)−5−[5−((RS)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオン(58mg、0.15mmol)を、アンモニアのメタノール溶液(7M、0.5mL)に溶解した。次に、tert−ブチルヒドロペルオキシド(水中70%)(0.07mL、0.74mmol)を加えた。管を密閉し、混合物を室温で4時間撹拌した。処理としては、溶液を減圧下で蒸発させた。NMR分析は依然として出発物質を示した。残留物をアンモニアのメタノール溶液(7M、0.5mL)に再溶解し、50℃に3日間加熱した。その後、更に0.5mLを加え、次に、1日後更にtert−ブチルヒドロペルオキシド0.071mL(0.74mmol)を加えた。室温で4.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜0:100の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−((RS)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イル)−アミンを白色の泡状物(33mg、60%)として得た;(計算値)C19H20ClFN4O[374.85];(実測値)[M+H]+=375。
a)3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン
ニトロベンゼン(50mL)中の5−クロロ−2−(ペンタ−4−イニル)ピリミジン(H.C. van der Plas, Tetrahedron 1989, 45, 5151-5162)(4.95g(27.4mmol)の溶液を、連続的な窒素流下で210℃に1.5時間加熱した。反応の後、TLC(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=2:1;UV検出254nm)を行った。完了後、反応混合物を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜80:20の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジンを明褐色の固体(3.21g、76%)として得た;(計算値)C8H8ClN[153.61];(実測値)[M+H]+=154。
3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン(3.03g、19.7mmol)の酢酸溶液(19.7mL)を、室温で過酸化水素(3.45mL、39.5mmol)を用いて処理した。混合物を70℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を再度蒸発させた。この手順を更に2回繰り返した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン1−オキシドを暗緑色の結晶(2.07g、62%)として得た。(計算値)C8H8ClNO[169.61];(実測値)[M+H]+=170。
酢酸無水物(62.2mL、659mmol)中の3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン1−オキシド(2.07g、12.2mmol)の溶液を、110℃で20時間撹拌した。処理としては、溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜70:30の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルエステルを、赤色の液体(1.57g、61%)として得た;(計算値)C10H10ClNO2[211.65];(実測値)[M+H]+=212。
メタノール(35.7mL)中の酢酸3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−イルエステルの溶液(1.57g、7.42mmol)を、1M 水酸化ナトリウム(8.9mL)で処理した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の後、TLC(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=1:1;UV検出254nm)を行った。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると、暗赤色の液体(1.15g、91%)が残り、これを放置して結晶化した。NMRの後、生成物は合成の次の工程のために十分に純粋であった;(計算値)C8H8ClNO[169.61];(実測値)[M+H]+=170。
ジメチルスルホキシド(17.7mL)中の3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−7−オール(570mg、3.36mmol)の溶液を、トリエチルアミン(2.81mL、20.2mmol)で室温にて処理し、その後硫黄トリオキシドピリジン錯体(1.6g、10.1mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると暗赤色の液体が残った。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル=70:30〜30:70の勾配を溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。3−クロロ−5,6−ジヒドロ−[1]ピリジン−7−オンをピンク色の固体(472mg、84%)として得た;(計算値)C8H6ClNO[167.60];(実測値)[M+H]+=168。
実施例5(方法B)に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックE、(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンの対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、以下の化合物を得て、続いて保護基をトリフルオロ酢酸で開裂した:
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン[CAS937606-78-5]を用いて、(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩を得た;(計算値)C19H20F3N3O2[379.39];(実測値)[M+H]+=380。
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン[CAS57946-60-8]を用いて、(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩を得た;(計算値)C19H19F4N3O2[397.38];(実測値)[M+H]+=398。
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミン[CAS1547-11-1]を用いて、(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩を得た;(計算値)C19H21F2N3O2[361.39];(実測値)[M+H]+=362。
a)1−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
マイクロ波管中の、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(100mg、0.7mmol)、炭酸カリウム(193mg、1.4mmol)、及び2,2−ジフルオロエタノールの混合物を、マイクロ波オーブン中で120℃にて20分間加熱した。処理としては、反応混合物を水(5mL)に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、1−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゼンの沈殿した物質130mg(85%)と一緒に得て、これを更に精製しないで次の工程で使用するのに十分に純粋であった;(計算値)C8H7F2NO3[203.15];(実測値)[M+H]+=204。
1−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゼン(2.16mmol)を、0.05Mの最終濃度を得るために、エタノールと酢酸エチル1:1の混合物に溶解した。水素化を、60℃水素1bar圧でパラジウム担持炭(10%)を触媒として用いて実施した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を収率90%で得て、更に精製しないで次の工程で使用することができた;(計算値)C8H9F2NO[173.16];(実測値)[M+H]+=174。
5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン又は5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩
実施例5(方法B)に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックF、(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンを、2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミン(CAS22236-04-0)を用いてパラジウム触媒アミノ化し、次にトリフルオロ酢酸を用いて保護基を開裂して、5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩を得た;(計算値)C18H219F2N3O2[347.37];(実測値)[M+H]+=348。
(R)−5−{5−[(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
a)(R)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オン
トルエン(20mL)中の(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(構造ブロックB)(1.2g、4.17mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン(1.59g、8.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムクロロホルム錯体(133mg、0.125mmol)、tert−ブチルX−phos(182mg、0.417mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.24g、12.5mmol)を用いて処理した。混合物を密閉管中で105℃にて18時間撹拌した。処理としては、褐色の反応混合物を蒸発させ、残留物を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜40:60の勾配を溶離剤として使用するシリカアミン相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。(R)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オンを黄色の固体(1.53g、95%)として得た;(計算値)C24H21FN2O2[388.45];(実測値)[M+H]+=389。
ジオキサン(30mL)中の(R)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−オン(1.53g、3.94mmol)の溶液を、ローソン試薬(1.3g、3.15mmol)で処理した。橙色の懸濁液を密閉管中で80℃にて18時間加熱した。処理としては、同時に緑色の反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜40:60の勾配を溶離剤として使用するシリカアミン相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。(R)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオンを黄色の固体(0.803g、50%)として得た;(計算値)C24H21FN2OS[404.51];(実測値)[M+H]+=405。
ジオキサン(10mL)中の(R)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−モルホリン−3−チオン(0.795g、1.97mmol)の溶液を、塩酸(1M)を室温で滴下して処理した。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理としては、溶液を減圧下で蒸発させた。黄色の油状物をエーテル(15mL)に溶解し、溶液を塩酸(1M、15mL)で抽出した。水層をエーテル(15mL)で抽出し、次に合わせた有機層を塩酸(1M、5mL)で抽出した。合わせた水層を減圧下で蒸発させ、(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−チオン塩酸塩を黄色の固体(0.47g、87%)として得て、これは更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋であった;(計算値)C11H13FN2OS[240.30];(実測値)[M+H]+=241。
5mL反応管中で、不活性雰囲気下、メタノール(0.3mL)中の(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン−3−チオン(48mg、0.2mmol)と4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(20mg、0.11mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次にデカボラン(24mg、0.2mmol)を一度に加え、混合物を45℃に15時間温めた。処理としては、明黄色の溶液を炭酸ナトリウム(10%溶液)でクエンチし、メタノールを減圧下で除去して、次に残留物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水(+0.1%トリエチルアミン)とアセトニトリル(90:10〜10:90)の勾配を用いて分取HPLCにより精製した。(R)−5−{5−[(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−モルホリン−3−チオンを無色の泡状物(49mg、60%)として得た;(計算値)C16H16ClF3N4OS[404.84];(実測値)[M+H]+=405。
実施例40c)に記載したものと同様の方法で、tert−ブチルヒドロペルオキシドの存在下、(R)−5−{5−[(4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−モルホリン−3−チオンのアンモノリシスを行って、標記化合物を無色の泡状物として得た;(計算値)C16H17ClF3N5O[387.79];(実測値)[M+H]+=388。
a)1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
メタノール(18mL)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS925179-02-8)(500mg、3.1mmol)の溶液を、0℃に冷却し、硫酸(98%、0.2mL、3.1mmol)で処理した。混合物を2時間加熱還流した。処理としては、溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(25mL)と水(30mL)に分配した。有機層を分離し、水相が中性のpHを示すまで水で洗浄した。硫酸ナトリウムを乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させた。1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋な無色の液体(535mg、99%)として得た;(計算値)C6H6F2N2O2[176.12];(実測値)[M+H]+=177。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(535mg、3mmol)とN−クロロ−スクシンイミド(1.22g、9.1mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(20mL)に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、最後に減圧下で蒸発させた。黄色を帯びた粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル3:1の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体(540mg、84%)として得た;(計算値)C6H5ClF2N2O2[210.57];(実測値)[M]+=210。
テトラヒドロフラン(18mL)中の4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(540mg、2.6mmol)の溶液を、室温にて水酸化リチウム(135mg、5.6mmol)の水とメタノール1:1の混合物溶液(12mL)で処理した。1時間後、反応が完了し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水(10mL)に溶解し、塩酸(2M)で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色の固体(555mg)を得て、これをペンタン(10mL)でトリチュレートした。固体物質を濾過し、ペンタンで洗浄して、乾燥させた。減圧下で乾燥した後、4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を白色の固体(477mg、95%)として得た;(計算値)C5H3ClF2N2O2[196.540];(実測値)[M−H]−=195。
ジクロロメタン(30mL)中の4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(880mg、4.5mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(459mg、4.7mmol)の懸濁液を、室温にてN−メチルモルホリン(476mg、4.7mmol)で処理した。その後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(901mg、4.7mmol)を3回に分けて加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。処理として、反応混合物を、塩酸(1M、30mL)を滴下して処理し、10分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル2:1の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを無色の油状物(930mg、87%)として得た。
テトラヒドロフラン(30mL)中の4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(930mg、3.9mmol)の溶液を、0℃に冷却して、テトラヒドロフラン(1M、2mL)中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴下して処理した。撹拌を0℃で45分間続けた。反応を完了するため、テトラヒドロフラン(1M)中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を更に2mL加えた。45分後、反応混合物を−15℃に冷却し、飽和硫酸水素カリウムの溶液(25mL)を滴下した。撹拌を−15℃で10分間続け、次にエーテル(30mL)を加えて、再び30分間撹拌した。その後、反応混合物を放置して室温に温め、有機層を分離し、水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル4:1の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒドを無色の油状物(582mg、83%)として得た。
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イル)−アミン又は[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩
実施例5(方法B)に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックD、(RS)−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[5−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−アミンを、2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イルアミン[CAS 1159546]でパラジウム触媒アミノ化し、次に保護基をトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を得た;SCXカートリッジに付して精製し、ジクロロメタンとメタノール1:1の混合物で溶出し、その後アンモニアのメタノール溶液(2M)で溶出して、最後に塩酸で処理した。(計算値)C21H22N4O2[362.44];(実測値)[M+H]+=363。
Claims (28)
- 式(I):
[式中、
R1は
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2は、C1−6−アルキルであり;
R3は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)アリール−C1−6−アルキル、
iv)アリール−C1−6−アルキル(ここで、アリールが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
v)ヘテロアリール、
vi)アミド、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル及びニトロから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vii)ヘテロアリール−C1−6−アルキル、
viii)ヘテロアリール−C1−6−アルキル(ヘテロアリールが、アミド、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル及びニトロから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
ix)C1−6−アルキル、
x)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル−S−及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されているC1−6−アルキル、
xi)C3−7−シクロアルキル、
xii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
xiii)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xiv)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)、
xv)ヘテロシクリル、
xvi)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリル、
xvii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル、ならびに
xviii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル(ここで、ヘテロシクリルが、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている)
からなる群より選択され;
R4は、水素である]で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。 - R1が、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R2が、C1−6−アルキルであり;
R3が、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)アリール−C1−6−アルキル(ここで、アリールが、1〜2個のハロゲンで置換されている)、
iii)ヘテロアリール、
iv)C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v)ヘテロアリール−C1−6−アルキル(ここで、ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている)、
vi)C1−6−アルキル、
vii)1〜5個のハロゲン、又はC1−6−アルキル−S−で置換されているC1−6−アルキル、
viii)C3−7−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
x)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xi)ヘテロシクリル、ならびに
xii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R4が、水素]で示される請求項1記載の化合物。 - R1がハロゲンである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R1がフッ素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)アリール−C1−6−アルキル(ここで、アリールが、1〜2個のハロゲンで置換されている)、
iii)ヘテロアリール、
iv)C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v)ヘテロアリール−C1−6−アルキル(ここで、ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている)、
vi)C1−6−アルキル、
vii)1〜5個のハロゲン、又はC1−6−アルキル−S−で置換されているC1−6−アルキル、
viii)C3−7−シクロアルキル、
ix)ヒドロキシ及びC1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているC3−7−シクロアルキル、
x)C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
xi)ヘテロシクリル、ならびに
xii)ヘテロシクリル−C1−6−アルキル
からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、
i)ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているアリール、
ii)C3−7−シクロアルキル、
iii)ハロゲン及びC1−6−アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
iv)ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、
i)1又は2個のクロロで置換されているベンジル、
ii)フェニルがクロロで置換されているフェニル−CH(CH3)−、
iii)ジフルオロメトキシ、2−フルオロ−エトキシ、2,2−ジフルオロ−エトキシ又は2,2,2−トリフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
iv)1、2又は3個のフルオロで置換されているエチル、
v)1、2、3、4又は5個のフルオロで置換されているプロピル、
vi)−S−CH3で置換されているプロピル、
vii)ブチル、
viii)イソペンチル、
ix)2−エチル−プロピル、
x)1,2−ジメチル−プロピル、
xi)非置換であるか、又はヒドロキシで置換されているシクロプロピル、
xii)シクロブチル、
xiii)ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
xiv)シクロヘキシル、
xv)1又は2個のメチルで置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
xvi)テトラヒドロフラニル、
xvii)シクロプロピル−CH2−、
xviii)テトラヒドロフラニル−CH2−、
xix)ピリジニルがクロロで置換されているピリジニル−CH(CH(CH3)2)−、
xx)非置換であるか、又は1もしくは2個のクロロ、フルオロとクロロ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロ−エトキシ、フルオロとシクロプロピルメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−エトキシもしくはメトキシで置換されているキノリニル、
xxi)イソオキサゾリル、
xxii)クロロとメチルで置換されている1H−インダゾリル、
xxiii)クロロで置換されているインダニル、
xxiv)1又は2個のメチルで置換されている1H−ベンゾイミダゾリル、
xxv)クロロで置換されている6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジニル、
xxvi)ジフルオロメチルとクロロで置換されている1H−ピラゾリル、ならびに
xxvii)シクロプロピルで置換されているベンゾオキサゾリル
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - R3が、
i)2,2−ジフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ii)シクロプロピル、
iii)クロロで置換されているキノリニル、
iv)クロロとフルオロで置換されているキノリニル、
v)メトキシで置換されているキノリニル、
vi)クロロで置換されているインダニル、及び
vii)ジフルオロメチルとクロロで置換されている1H−ピラゾリル
からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - 5−[3−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(1R,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(1S,2S)−2−(3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−イル)−4−フルオロフェニルアミノ)シクロペンタノール、
(5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(メチルチオ)プロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(イソペンチルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(2−フルオロ−5−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
5−[(R)−5−((1R,2R,4R)−7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−((4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−(5−(ブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロヘキシルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−シクロブチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−[2−フルオロ−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{5−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
(S)−5−(5−(6−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3,6−ジクロロ−キノリン−8−イル−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−ジフルオロメトキシ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−8−イル]−アミン、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−7−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(2−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−4−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン、,
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−キノリン−8−イル−アミン、
5−[3−(2,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、及び
5−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。 - (R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン、
(R)−5−(5−((4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−3−アミン塩酸塩、
(R)−5−{5−[2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
(S)−5−[5−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−(3−クロロ−6−フルオロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−クロロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、
[3−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−フェニル]−(3−メトキシ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩、及び
5−[3−(5−クロロ−インダン−1−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン
からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項13に定義した方法によって調製される、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害剤としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 糖尿病、特に2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1、脊髄小脳失調症7、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 糖尿病、特に2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 糖尿病、特に2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における、特に上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病、糖尿病もしくは2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための使用のための方法であって、ヒト又は動物に、請求項1〜12のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書に前述の発明。
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