JP2014520777A - Bace1及び/又はbace2阻害剤としてのシクロプロピル−縮合−1,3−チアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に反転させることができる利用可能な処置法は存在しない。ADは、高い余命予測を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、BACE1及び/又はBACE2阻害特性を有する、シクロプロピル−縮合−1,3−チアゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
本発明は、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置における前述の化合物の使用を提供する。さらに、神経組織(例えば、脳)内、上又は周辺のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
[式中、
R1は、
i)ヘテロアリール、ならびに
ii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルより個別に選択される1〜2個の置換基で置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
R2は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R3は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R5は、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、及び
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書において記載されたとおりの式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、及び
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書において記載されたとおりの式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、R1、R2及びBocは、本明細書において記載されたとおりの意味を有する]を含む、方法を提供する。
[式中、残基は、実施態様のいずれかに記載されているとおりの意味を有する]で示される化合物である。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連するということが見出された。本化合物を下記に示す試験にしたがって調査した。
a) ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地(Iscove、それに加えて10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)中の96ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約80%コンフルエンスにし、そして本化合物を、10×濃度で、培地(FCS不含で8%DMSOを含有する)の1/10容量で加えた(DMSOの最終濃度を0.8% v/vで保持した)。加湿インキュベーター内、37℃、5%CO2での18〜20時間インキュベーション後、培養上清を、Aβ40濃度の測定のために採取した。96ウェルELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコートした(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。例えば1%BSAによる非特異的結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と共に、適切な希釈で加え、5〜7時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、0.05%Tween 20を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で発色させた。反応を1容量の1N H2SO4を用いて停止させた後、反応物を、ELISA読取機において450nm波長で測定した。培養上清中のAβの濃度を、既知量の純粋なAβ−ペプチドを用いて得た標準曲線から、計算した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防ぐ。
式(I)の化合物及び薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行われうる。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式(I)の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式(I)の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式(I)の化合物を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
NMR: 1H NMRスペクトルは、TMS(テトラメチルシラン)又は所定の重水素化溶媒の残留1Hを内部標準として用いて、25℃でBRUKER AC-300分光計で記録された。
MS: 質量スペクトル(MS)を、Perkin-Elmer SCIEX API 300での陽又は陰イオンスプレー(ISP又はISN)法か、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法(EI、70eV)のいずれかを用いて測定した。
テトライソプロポキシチタン(45.3g、47.2mL、159mmol、当量:2)及びジエチルエーテル(280mL)の溶液に、−70℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム(ジエチルエーテル中2M;199mL、399mmol、当量:5)を滴下した。−70℃で20分間撹拌した後、ジエチルエーテル(140mL)中の2−フルオロベンゾニトリル(19.3g、16.9mL、159mmol、当量:2)及びブタ−3−エン−1−オール(5.75g、6.85mL、79.7mmol、当量:1.00)の溶液を、滴下漏斗により非常に迅速に加えた(−35℃まで温度の上昇)。冷却浴を取り外し、反応混合物を23℃で20時間撹拌した。氷冷1M NaOH(400mL)に注ぎ、続いてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物(33g)を与えて、これを、酢酸エチルを用いるSiO2(250g)のクロマトグラフィーに付して、2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)エタノール(3.28g、16.8mmol、収率21.1%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=196.2[(M+H)+]。
中間体A2aについて記載されたのと類似の方法で、2−クロロベンゾニトリル(22.0g、160mmol)から調製して、2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル)エタノール(3.16g、11.9mmol、収率14.9%)を黄色の油状物(純度約80%)として与えた。MS(ISP):m/z=212.2[(M+H)+]及び214.2[(M+2+H)+]。
1,4−ジオキサン(20mL)及び水(20mL)中のメチル(1SR,2SR)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(中間体B11a)(1.84g、6.56mmol、当量:1.00)の懸濁液に、水酸化リチウム(1.57g、65.6mmol、当量:10)を加え、反応混合物を100℃で24時間撹拌した。冷却した反応混合物に、25%HCl(pH=1)を加えた。23℃で10分間撹拌した後、pH=10になるまで濃NaOHを加えた。ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、明褐色の固体を残した。ジクロロメタン/シクロヘキサンでの結晶化が、2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)エタノール(1.29g、5.8mmol、収率88.4%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=223.2[(M+H)+]。
中間体A3cについて記載されたのと類似の方法で、2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)エタノール(中間体A2a)(2.65g、13.6mmol)から調製して、1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)チオウレア(2.05g、6.6mmol、収率48.7%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=311.2[(M+H)+]。
中間体A3cについて記載されたのと類似の方法で、2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル)エタノール(中間体A2b)(3.15g、11.9mmol)から調製して、1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)チオウレア(1.87g、5.72mmol、収率48.1%)を黄色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=327.2[(M+H)+]及び329.1[(M+2+H)+]。
乾燥アセトニトリル(30mL)中の2−((1SR,2SR)−2−アミノ−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)エタノール(中間体A2c)(1.44g、6.48mmol、当量:1.00)の溶液に、23℃でtert−ブチルイソチオシアナート(1.12g、1.23mL、9.72mmol、当量:1.5)を加え、混合物を80℃で36時間撹拌した。蒸発乾固させ、クロマトグラフィーに付した。残留物を、ジクロロメタン中の0〜50%酢酸エチルを用いるSiO2(50g)のクロマトグラフィーに付して、1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)チオウレア(1.47g、4.36mmol、収率67.2%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=338.4[(M+H)+]。
中間体A4cについて記載されたのと類似の方法で、1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)チオウレア(中間体A3a)(2g、6.44mmol)から調製して、(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(1.90g、6.5mmol、収率101%;純度90%)を明褐色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=293.1[(M+H)+]。
中間体A4cについて記載されたのと類似の方法で、1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)チオウレア(中間体A3b)(1.87g、5.72mmol)から調製して、(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(1.75g、5.1mmol、収率89.1%;純度90%)を明褐色の半固体として与えた。MS(ISP):m/z=309.2[(M+H)+]及び311.1[(M+2+H)+]。
1−tert−ブチル−3−((1SR,2SR)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)チオウレア(中間体A3c)(1.47g、4.36mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、次に0℃でトリフェニルホスフィン(2.06g、7.84mmol、当量:1.8)及び四臭化炭素(2.6g、7.84mmol、当量:1.8)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3溶液60mLを加え、15分間撹拌した。次にさらなるジクロロメタン、水及びブラインを加え、抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、褐色の油状物を残し、これをヘプタン中の0〜50%酢酸エチルを用いるSiO2(50g)のクロマトグラフィーに付して、(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(995mg、3.12mmol、収率71.5%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=320.1[(M+H)+]。
中間体A6cについて記載されたのと類似の方法で、(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A4a)(1.9g、6.5mmol)から調製して、(1SR,7SR)−1−(2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(1.22g、5.16mmol、収率79.5%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=237.2[(M+H)+]。
中間体A6cについて記載されたのと類似の方法で、(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A4b)(1.75g、5.1mmol)から調製して、(1SR,7SR)−1−(2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(843mg、3.34mmol、収率65.4%)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=253.1[(M+H)+]及び255.2[(M+2+H)+]。
(1SR,7SR)−1−(2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A5a)(1.22g、5.16mmol、当量:1.00)を濃硫酸(20.3g、11.0mL、207mmol、当量:40)に溶解し、次に0℃で発煙硝酸(488mg、321μL、7.74mmol、当量:1.5)をエッペンドルフ(Eppendorf)ピペットを用いて滴下した。明褐色の溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃NaOH(pH=10)で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(995mg、3.54mmol、収率68.5%)を黄色の固体として与えた。粗生成をさらに精製しないで次の工程で使用した。MS(ISP):m/z=237.2[(M+H)+]。
中間体A6aについて記載されたのと類似の方法で、(1SR,7SR)−1−(2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A5b)(650mg、2.57mmol)から調製して、(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(715mg、2.02mmol、収率78.4%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=298.0[(M+H)+]及び300.0[(M+2+H)+]。
トリフルオロ酢酸(25.4g、17.2mL、223mmol、当量:72)中の(1SR,7SR)−N−tert−ブチル−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A4c)(990mg、3.1mmol、当量:1.00)の溶液に、メタンスルホン酸(2.98g、2.01mL、31.0mmol、当量:10)を加え、混合物を23℃で20時間撹拌した。明褐色の溶液を飽和NaHCO3溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、明褐色の油状物(910mg、純度約90%;100%)を残した。粗生成物を、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるアミン−コーティングのシリカゲルクロマトグラフィーに付すか、又はさらに精製しないで次の工程で使用するかのいずれかを行った。MS(ISP):m/z=264.1[(M+H)+]。
(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A6a)(990mg、3.52mmol、当量:1.00)を、THF(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(926mg、1.28mL、9.15mmol、当量:2.6)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(Boc2O)(1.31g、5.98mmol、当量:1.7)を加えた。褐色の溶液を23℃で16時間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物(2.5g;186%)を与えて、これをヘプタン中の0〜50%酢酸エチルを用いるSiO2(20g)のクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(710mg、1.86mmol、収率52.9%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=382.2[(M+H)+]。
溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノール(90:10)を用いるChiralpak ADカラム(流速:35mL/分、圧力20bar; UV検出:220nm)でのtert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7a)のキラル分離が、より遅く溶離するエナンチオマー tert−ブチル(1S,7S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマートを、負(−)の旋光度(100%ee)を示す白色の泡状物として与えた。旋光度:−377.9°;589nm、c=0.322;CHCl3;20℃。
溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノール(90:10)を用いるChiralpak ADカラム(流速:35mL/分、圧力20bar;UV検出:220nm)でのtert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7a)のキラル分離が、より速く溶離するエナンチオマー tert−ブチル(1R,7R)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマートを、正(+)の旋光度(100%ee)を示す白色の泡状物として与えた。旋光度:+376.1°;589nm、c=0.183;CHCl3;20℃。
中間体rac−A7aについて記載されたのと類似の方法で、(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A6b)(712mg、2.01mmol、当量:1.00)から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(605mg、1.52mmol、収率75.7%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=398.0[(M+H)+]及び400.1[(M+2+H)+]。
中間体rac−A7aについて記載されたのと類似の方法で、(1SR,7SR)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−アミン(中間体A6c)(910mg、3.11mmol、当量:1.00)から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(755mg、2.08mmol、収率66.8%)を黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=308.1[(M+H)+]。
溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノール(85:15)を用いるChiralpak ADカラム(流速:35mL/分、圧力20bar;UV検出:220nm)でのtert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7c)のキラル分離が、より遅く溶離するエナンチオマー tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマートを、負(−)の旋光度(89.2%ee)を示す白色の泡状物として与えた。
溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノール(85:15)を用いるChiralpak ADカラム(流速:35mL/分、圧力20bar;UV検出:220nm)でのtert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7c)のキラル分離が、より速く溶離するエナンチオマー tert−ブチル(1R,7R)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマートを、正(+)の旋光度(100%ee)を示す白色の泡状物として与えた。
tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7a)(68mg;0.18mmol)を、アルゴン下、メタノール20mLに溶解し、10%パラジウム担持炭素(Pd/C)(28mg、15mol%)を加えた。反応系の雰囲気を水素で置き換え、次いで23℃で3時間撹拌した。さらなる10%Pd/C(67mg)を加え、撹拌を水素雰囲気下、20時間続けた。反応混合物を濾過し、蒸発させて、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(53mg; 85%)を灰色の泡状物として与えて、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS(ISP):m/z=352.3[(M+H)+]。
中間体rac−A8aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A7a)(210mg、0.55mmol)から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(174mg、90%)を灰色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=352.3[(M+H)+]。
中間体rac−A8aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7b)(72mg、181μmol)から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(56mg、152μmol、収率84.1%)を灰色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=268.1[(M−Boc+H)+]及び270.2[(M−Boc+2+H)+]。
中間体rac−A8aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A7c)(255mg、702μmol)から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(204mg、612μmol、収率87.2%)を灰色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=334.2[(M+H)+]。
中間体rac−A8aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−ニトロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A7c)(320mg、0.88mmol)から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(280mg、0.84mmol、収率95.4%)を灰色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=334.3[(M+H)+]。
市販されている5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸(30mg、0.19mmol)をジクロロメタン(3mL)及びDMF(1mL)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(85μL、0.50mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドへキサフルオロホスファート(HATU)(87mg、0.23mmol)を23℃で加えた。15分間の撹拌の後、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A8a)(53mg、0.15mmol)を加えた。褐色の溶液を23℃で20時間撹拌した。灰色の反応混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を与えて、これをシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲル(5g)のクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−(5−クロロピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(29mg;31%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=491.1[(M+H)+]及び493.2[(M+2+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A8a)(85mg、0.24mmol)及び5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−(5−クロロピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(70mg、収率50%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=391.0[(M−Boc+H)+]及び393.1[(M−Boc+2+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A8a)(86.7mg、247μmol)及び市販されている5−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−(5−シアノピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(65mg、135μmol、収率46.5%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=482.1[(M+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A8b)(56mg、152μmol)及び5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(42mg、82.8μmol、収率54.4%)を 明褐色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=407.2[(M−Boc+H)+]、409.2[(M−Boc+2+H)+]及び411.0[(M−Boc+4+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A8c)(100mg、300μmol)及び5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(134mg、283μmol、収率94.5%)を褐色の油状物として与えた。MS(ISP):m/z=373.0[(M−Boc+H)+]及び375.0[(M−Boc+2+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A8c)(125mg、375μmol)及び5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(118mg、249μmol、収率66.6%)を明褐色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=473.1[(M+H)+]及び475.1[(M+2+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A8c)(100mg、300μmol)及び5−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−(5−シアノピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(105mg、227μmol、収率75.5%)を黄色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=364.1[(M−Boc+H)+]。
中間体rac−A9aについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−アミノフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A8c)(125mg、375μmol)及び5−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−(5−シアノピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(136mg、293μmol、収率78.3%)を褐色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=464.2[(M+H)+]。
トルエン(141mL)及びDMF(208mg、221μL、2.85mmol、当量:0.02)中の市販されている2−(3−ニトロフェニル)酢酸[CAS No. 1877-73-2](25.8g、142mmol、当量:1.00)と塩化チオニル(25.4g、15.5mL、214mmol、当量:1.5)との混合物を、80℃で2時間撹拌した。高温の溶液をSartoriusフィルターを通して濾過し、濾液を蒸発させ、高真空で乾燥させて、2−(3−ニトロフェニル)アセチルクロリド(28.12g、141mmol、収率98.9%)を黄色の固体として与えて、これをさらに精製しないで使用した。
アリルアルコール(48.3g、56.5mL、831mmol、当量:10)及びトリエチルアミン(12.6g、17.4mL、125mmol、当量:1.5)の溶液に、0℃で、2−(3−ニトロフェニル)アセチルクロリド(中間体B2a)(16.59g、83.1mmol、当量:1.00)を加え、混合物を0〜23℃で2時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、明褐色の油状物を残し、これを、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体(14.89g、81%)として与えた。
THF(59.0mL)中の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(10.6g、10.5mL、69.6mmol、当量:1.04)の溶液に、5℃で、THF(118mL)中のアリル2−(3−ニトロフェニル)アセタート(中間体B3a)(14.8g、66.9mmol、当量:1.00)及び4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(16.6g、68.9mmol、当量:1.03)の溶液を40分以内に滴下し、混合物を光から保護しながら23℃で18時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、橙色の半固体を残し、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、橙色の半固体を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、ヘプタン中の25%〜30%EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の固体(15.62g、94%)として与えた。
ジクロロメタン(180mL)中の市販されているオクタン酸ロジウム(II)二量体(Rh2(C7H16CO2)4)CAS-No.[73482-96-9](440mg、565μmol、当量:0.00941)の溶液に、50℃で、ジクロロメタン(38mL)中のアリル2−ジアゾ−2−(3−ニトロフェニル)アセタート(中間体B4a)(14.85g、60.1mmol、当量:1.00)の溶液をシリンジポンプを介して18時間以内に加えた。還流を30分間続け、溶媒を蒸発させ、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g,ヘプタン中の0%〜100%EtOAc)により精製して、(1SR,5RS)−1−(3−ニトロフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(12g、54.7mmol、収率91.1%)を明褐色の固体として与えた。[この反応のエナンチオ選択的バージョンについては、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299を参照]。MS(ISP):m/z=237.1[(M+NH4)+]。
アンモニア(MeOH中7M)(140mL、980mmol、当量:18.7)中の(1SR,5RS)−1−(3−ニトロフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(中間体B5a)(11.47g、52.3mmol、当量:1.00)の混合物を、10本の密閉管中で60℃で3.5日間撹拌したが、未だ完了していなかった(約75%転換)。すべての揮発物を蒸発させ、シリカゲルでコートし、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、ヘプタン中の70%〜100%EtOAc〜EtOH/THF 3:1→2:1)により精製して、回収された(1SR,5RS)−1−(3−ニトロフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(1.957g、16%、これを同じ条件下で生成物に変換した)及び(1SR,2RS)−2−(ヒドロキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(10.61g、44.9mmol、収率85.8%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISN):m/z=235.1[(M−H)−]。
酸化試薬の調製: KOH(85%、24.75g、375mmol)をH2O(150mL)に溶解し、−5℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(26.7g、150mmol)を加え、すべての個体が溶解してしまうまで−5℃で撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を−3〜−5℃で24時間熟成させ、次に冷凍庫で保存し、冷蔵庫で解凍し、酸化試薬の明黄色の清澄な溶液(約1M)を得た。テトラヒドロフラン(265mL)及びメタノール(186mL)中の(1SR,2RS)−2−(ヒドロキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(中間体B6a)(10.61g、44.9mmol、当量:1.00)の懸濁液に、0℃で、上記の調製した試薬の溶液(約1M、17mL)を加え、混合物を0〜23℃で18時間撹拌した。真空下で濃縮し、pH=1になるまで濃HClで酸性化し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、褐色の油状物(12.82g)を残した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、300g,ヘプタン中の35%〜100%EtOAc)により精製して、標記メチル(1SR,2RS)−2−(ヒドロキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(4.5g、16.9mmol、収率37.6%)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=267.2[(M+H)+]。また、単離された(1SR,6RS)−1−(3−ニトロフェニル)−4−オキサ−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(3.55g、15.2mmol、収率33.8%)を明黄色の固体として単離し、これを標記カルバマート(3.52g、収率94.5%)に、以下の手順で変換した。
ジクロロメタン(20mL)中のメチル(1SR,2RS)−2−(ヒドロキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(中間体B7a)(3.5g、13.1mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.66g、3.66mL、26.3mmol、当量:2.00)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(2.26g、1.54mL、19.7mmol、当量:1.50)を滴下し、混合物を0℃で2時間撹拌した。氷冷1M HCl溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、黄色の油状物を残した。MS(ISP):m/z=362.1[(M+NH4)+]。
DMSO(13mL)中の((1RS,2SR)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホナート(中間体B8a)(4.53g、13.2mmol、当量:1.00)、シアン化カリウム(1.11g、17.1mmol、当量:1.3)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(486mg、1.32mmol、当量:0.1)の混合物を、23℃で18時間撹拌した。氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、暗褐色の油状物(8370−1/1;HPLC 1.775分 60%、2.070分 27%、2.262分 13%)を残した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜60%EtOAc)により精製して、メチル(1SR,2SR)−2−(シアノメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(2.318g、8.42mmol、収率64.0%)を黄色のガム状物として与えた。MS(ISP):m/z=276.1[(M+H)+]。
エタノール(40mL)中のメチル(1SR,2SR)−2−(シアノメチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(中間体B9a)(2.1g、7.63mmol、当量:1.00)の溶液に、塩化チオニル(13.6g、8.35mL、114mmol、当量:15)を滴下し、明褐色の溶液を80℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、エチル2−((1SR,2SR)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)アセタート(2.54g、7.49mmol、収率98.1%)を明褐色の油状物として残した。MS(ISP):m/z=323.2[(M+H)+]。
エチル2−((1SR,2SR)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)シクロプロピル)アセタート(中間体B10a)(2.45g、7.6mmol、当量:1.00)を、テトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(THF中2M;8.36mL、16.7mmol、当量:2.2)を5℃で滴下した。濁った溶液を23℃で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和NH4Cl溶液(100mL)をゆっくりと加え、混合物を45分間激しく撹拌した(気体発生が終了した)。次にEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒の蒸発が、黄色の油状物(2.5g;117%)を残した。ジクロロメタン/シクロヘキサンによる結晶化が、メチル(1SR,2SR)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−ニトロフェニル)シクロプロピルカルバマート(1.84g、6.56mmol、収率86.4%)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=281.1[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(5−(5−クロロピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A9a)(29mg;0.06mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、23℃で、トリフルオロ酢酸(TFA)(0.8mL)を加えた。黄色の溶液を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物を与えて、これをジクロロメタン+ジクロロメタン/メタノール(19:1)を用いるSiO2−NH2(10g)のクロマトグラフィーに付して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(13.34mg;58%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=391.0[(M+H)+]及び393.1[(M+2+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−(5−クロロピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A9a)(60mg、0.12mmol)から調製して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(33mg、収率59%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=391.0[(M+H)+]及び393.1[(M+2+H)+]。旋光度:−176.0°;589nm、c=0.241;CHCl3;20℃。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(5−(5−シアノピコリンアミド)−2−フルオロフェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A9b)(65mg、135μmol)から調製して、N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド(24mg、62.9μmol、収率46.6%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=382.2[(M+H)+]。
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(2−クロロ−5−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A9c)(42mg、82.8μmol)から調製して、N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド(9.29mg、22.8μmol、収率27.6%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=407.2[(M+H)+]及び409.1[(M+2+H)+]。
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A9d)(132mg、279μmol)から調製して、N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド(49mg、131μmol、収率47.1%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=373.0[(M+H)+]及び375.0[(M+2+H)+]。
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1SR,7SR)−1−(3−(5−シアノピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体rac−A9e)(99mg、214μmol)から調製して、N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド(51mg、140μmol、収率65.7%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):m/z=364.1[(M+H)+]。
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−(5−クロロピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A9d)(115mg、243μmol)から調製して、N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド(48mg、129μmol、収率52.9%)を白色の泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=373.0[(M+H)+]及び375.1[(M+2+H)+]。
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
実施例1について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル(1S,7S)−1−(3−(5−シアノピコリンアミド)フェニル)−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−3−イルカルバマート(中間体(−)−A9e)(136mg、293μmol)から調製して、N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド(56mg、154μmol、収率52.5%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):m/z=364.1[(M+H)+]。
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
R1は、
i)ヘテロアリール、ならびに
ii)シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルより個別に選択される1〜2個の置換基で置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
R2は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R3は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R5は、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、シアノ及びハロゲンより個別に選択される1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1が、シアノ及びクロロより個別に選択される1〜2個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2が、ハロゲン又は水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が、Fである、請求項1〜5及び7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 下記:
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、及び
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
N−(3−((1SR,7SR)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、及び
N−(3−((1S,7S)−3−アミノ−4−チア−2−アザビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項14に定義された方法によって調製される、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13に記載の式(I)の化合物。
- 糖尿病、又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13記載の式(I)の化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 糖尿病又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 先に記載の発明。
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