KR20140014133A - Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4 옥사진 - Google Patents

Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4 옥사진 Download PDF

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볼프강 구바
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로베르트 나르퀴지안
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마씨밀리아노 트라바글리
토마스 볼테링
볼프강 보스틀
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 1,4 옥사진, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00085

본 발명의 활성 화합물은, 예컨대 알츠하이머병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

BACE1 및/또는 BACE2 억제제로서의 1,4 옥사진{1,4 OXAZINES AS BACE1 AND/OR BACE2 INHIBITORS}
본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 3-아미노-5-페닐-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 청구항에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신(Memapsin)-2) 억제 활성을 가지므로, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크(plaque) 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 그리고/또는, 본 발명의 화합물은 BACE2 억제 활성을 가지므로, 제 2 형 당뇨병 및 기타 대사 장애와 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 노령 세대에서 중추 신경계의 신경변성 질병 및 진행성 치매의 주요 원인이다. 이의 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 및 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 불안정이다. 현재, 상기 질병을 예방하거나 이의 진행을 막거나 이의 임상 증상을 안정하게 되돌릴 수 있는 이용가능한 치료법이 없다. AD는 높은 기대 수명을 가진 모든 사회에서 주요 건강 문제가 되었고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 덩어리(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6] 및 문헌[Selkoe, Cell biology of amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403]). 상기 두 병리 상태는 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 흔히 관찰되며, 이는 또한 생애 초기에 AD-유사 증상을 발달시킨다. 신경원섬유 덩어리는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau: MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포외 공간에서 발생하고, 이의 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 이중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 이들은 모두 단일 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 동일한 도메인으로부터 유래하지만, 이들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자(APP, PSN1, PSN2)의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 유전자이식 마우스에서는, 인간 질병과 많이 유사한 병리 상태가 발생된다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 2개의 단백질 분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포외 도메인에서 먼저 절단되어, TM- 및 세포질 도메인(CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는 TM내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 상이한 단백질의 복합체이고, 이의 촉매 아단위는 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 베타-부위 APP 절단 효소(beta-site APP-cleaving enzyme)를 의미함)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질 분해 효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735]). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(Genetic ablation)는 BACE1 유전자의 활성이 Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩타이드가 생성되지 않음을 명백히 보여주었다(루오(Luo) 등의 문헌[Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2]에서는 BACE1(알츠하이머의 β-세크레타아제) 결핍 마우스가 정상 표현형 및 제거된 β-아밀로이드 생성을 가짐을 보여주고, 로베르즈(Roberds) 등의 문헌[Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24]에서는 BACE 녹아웃(knockout) 마우스가 뇌의 주요 β-세크레타아제 활성의 결핍에도 불구하고 건강함을 보여주었음(알츠하이머병 치료법과 관련됨)). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전적으로 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는, BACE1 대립 형질중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제의 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(맥콘로그(McConlogue) 등의 문헌[J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326]에서는 BACE1의 부분적 저하가 APP 유전자이식 마우스에서 알츠하이머 플라크 및 시냅스 병리에 상당한 영향을 미침을 보여줌). 따라서, BACE1 활성 억제제는 AD의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
제 2 형 당뇨병(T2D)은, 췌장 β-세포로부터의 인슐린 내성 및 부적절한 인슐린 분비에 의해 유발되어, 불량한 혈당 조절 및 고혈당증을 야기한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812]). T2D 환자는 당뇨병성 신증, 망막증 및 심혈관 질병을 비롯한 미세혈관 및 거대혈관 질환 및 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는 약 1억 7100만명의 인구가 이러한 질환을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두배가 될 것으로 예상되어(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053]), 상기 질환은 주요 건광 관리 문제가 되었다. T2D의 유병의 증가는 세계 인구의 증가하는 좌식 생활 양식 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787]).
β-세포 부전(failure) 및 그 결과에 따른 인슐린 분비의 급격한 감소 및 고혈당증은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 진행으로 이끄는 β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능함을 보여주었다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281]).
Tmem27은 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Kruzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397]) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384])를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은 β-세포의 표면으로부터 구성적으로 방출되는 42 kDa의 막 당단백질로서, 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 유래된다. 유전자이식 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만(DIO) 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서, Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는 β-세포 질량의 조절에서의 Tmem27의 역할을 시사하는 것이다.
또한, 동일한 증식 분석에서 BACE2 억제제도 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운(knockdown)과 조합된 BACE2 억제는 낮은 증식 속도를 야기한다. 따라서, 결론적으로, BACE2는 Tmem27 분해를 담당하는 단백질 분해 효소이다. 또한, 시험관내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 근거하여 펩타이드를 절단한다. 밀접하게 관련된 단백질 분해 효소 BACE1은 이러한 펩타이드를 절단하지 못하며, BACE1 단독의 선택적 억제는 β-세포의 증식을 증가시키지 못한다.
유사한 BACE2 동족체는 막-결합된 아스파틸 단백질 분해 효소이며, 인간 췌장 β-세포내에서 Tmem27과 함께 공존한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251]). 이는 또한, APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves amyloid precursor protein at β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619]), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995]) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은 고혈압 조절에서 BACE2의 가능한 역할을 시사한다.
따라서, BACE2의 억제는 β-세포 질량을 보존하고 회복하고, 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 능력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 선택적인 BACE2 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 특히 BACE2 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서의 치료 활성 성분으로서 유용하다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌)의 내부, 표면 또는 주위에서 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침착이 본 발명의 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ 생성이 억제됨).
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제제는 하기 질환의 치료에 사용될 수 있다: 봉입체 근염(IBM)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4]), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45]), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903]), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8]), 척수소뇌성 실조증 1 및 척수소뇌성 실조증 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6]), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78] 및 문헌[Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78]), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8]), 다형교모세포종(문헌[MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258]), 류마티스 관절염(문헌[Ungethuem U. et al, GSE2053]), 근위축성 측색 경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50] 및 문헌[Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65]), 헌팅턴병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19] 및 문헌[Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8]), 다중 골수종(문헌[Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12]), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42]), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11]), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81]), 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94] 및 문헌[Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44]), 위장관 질환(문헌[Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6]), 자가면역/염증성 질환(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23]), 류마티스 관절염(문헌[Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22]), 염증 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24]), 동맥 혈전(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63]), 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2]) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52]).
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 제 2 형 당뇨병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 화학식 I의 신규 화합물은 개선된 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 전술된 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제와 관련된 질환 및 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서의 전술된 화합물의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명의 화합물에 의해 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성이 억제됨으로써 신경 조직(예컨대, 뇌)의 내부, 표면 또는 주위에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성 및 침착이 억제된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항을 포함한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 문맥에 명백히 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것이라고 이해해야 한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나, 일어날 필요가 없을 수도 있는 것을 의미하며, 본 명세서에서는 이러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 또는 다중 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이때 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, 이소부틸(i-부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특정 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소펜틸, 2-에틸-프로필 및 1,2-다이메틸-프로필이다. 가장 특히 메틸이다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나 또는 복수개의 시아노, 특히 1 내지 5개의 시아노, 더욱 특히 1개의 시아노로 치환된 본원에 정의된 C1 -6-알킬을 나타낸다. 이의 예는 시아노-메틸 등이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나 또는 복수개의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐, 가장 특히 1개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1 -6-알킬을 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로이다. 이의 예는 다이플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 등이다. 특히 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2-다이플루오로에틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
용어 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나 또는 복수개의 본원에 정의된 C1 -6-알콕시로 치환된 C1 -6-알킬을 나타낸다. 이의 예는 MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1MeO-2EtO-프로필 등이다.
용어 "C1 -6-알킬-S-"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, S를 통해 연결된 C1-6-알킬을 나타낸다. 이의 예는 메틸-S-를 포함한다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, N=C-(NC-)를 나타낸다.
용어 "아미도"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -C(=O)-NH2를 나타낸다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -NH2를 나타낸다.
용어 "니트로"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -NO2를 나타낸다.
용어 "벤질"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 페닐-CH2-를 나타낸다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -OH를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다. 특정 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 특히 F이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합된 고리를 갖는 방향족 탄소환 기를 나타낸다. "아릴"의 예는 바이페닐, 인다닐, 나프틸, 페닐(Ph) 등을 포함한다. 특정 "아릴"은 페닐이다.
용어 "아릴-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C1-6-알킬"을 통해 연결된 본원에 정의된 아릴을 나타낸다. 이의 예는 벤질 및 페닐-CH(CH3)-을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 4 내지 8원 고리, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개 고리 원자를 포함하고 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 다중 축합된 고리를 갖는 방향족 탄소환 기를 나타내며, 상기 기에서, 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리는 방향족이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조퓨릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트라이아졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐 등을 포함한다. 특히, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 1H-인다졸릴 및 1H-벤조이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 벤조옥사졸릴 및 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐이다. 특히, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 이속사졸-3-일, 1H-인다졸-3-일 및 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-피라졸-3-일, 벤조옥사졸-4-일 및 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일이다.
용어 "헤테로아릴-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 통해 연결된 본원에 정의된 헤테로아릴을 나타낸다. 이의 예는 피리디닐-CH(CH(CH3)2)-를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 고리 원자를 공통으로 갖는 2개의 환으로 이루어진 것을 의미한다(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교(bridge)가 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임). 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릴의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴뉴클리디닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화 헤테로사이클릴의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸리닐, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리디닐 또는 다이하이드로피라닐이다. 특정 "헤테로사이클릴"은 테트라하이드로퓨라닐이다. 특히, 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일이다.
용어 "헤테로사이클릴-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 통해 연결된 본원에 정의된 헤테로사이클릴을 나타낸다. 이의 예는 테트라하이드로퓨라닐-CH2-를 포함한다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 또는 다중 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 나타내며, 이때 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시(i-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특정 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특히 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나 또는 복수개의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다. 특정 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-C1 -6-알콕시이다. 특히 다이플루오로메톡시, 2-플루오로-에톡시, 2,2-다이플루오로-에톡시 및 2,2,2-트라이플루오로-에톡시이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나의 본원에 정의된 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 나타낸다. 이의 예는 사이클로프로필-에톡시, 사이클로프로필-메톡시 등이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 3 내지 7개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히 3 내지 6개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 것을 의미한다(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합이거나 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄임). 특정 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 또는 아다만타닐이다. 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 바이사이클로[2.2.1]헵타닐이다. 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"을 통해 연결된 본원에 정의된 C3 -7-사이클로알킬을 나타낸다. 이의 예는 사이클로프로필-CH2-를 포함한다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C2 -6-알케닐"을 통해 연결된 본원에 정의된 C3 -7-사이클로알킬을 나타낸다. 이의 예는 사이클로프로필-CH=CH-를 포함한다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 "C2 -6-알키닐"을 통해 연결된 본원에 정의된 C3 -7-사이클로알킬을 나타낸다. 이의 예는 사이클로프로필-CH≡C-를 포함한다.
용어 "C2 -6-알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -6-알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 프로프-2-에닐, 이소프로페닐, n-부테닐, i-부테닐 및 t-부테닐을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -6-알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 프로프-2-이닐, 이소프로피닐 및 n-부티닐을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 염을 나타낸다. 무기 및 유기 산을 갖는 적절한 염의 예는 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특히 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특히 염산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조제"는 제형의 다른 성분과 혼화성인 담체 또는 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 나타낸다.
용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 비율의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 성분을 특정 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 이는 하나 이상의 활성 성분 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함할뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 이를 감소시키거나 방지하는 화합물, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 (1) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태의 임상적 증상의 원인이 질환 상태에 대해 노출될 수 있거나 취약할 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상에서 발달하지 않도록 하는 것, (2) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막는 것, 또는 (3) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "최대 억제 반감 농도(IC50)"는 시험관내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50은 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(바이오켐. 파마콜(Biochem. Pharmacol)(1973) 22:3099)을 사용하는 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다. 용어 "억제 상수(Ki)"는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않을 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효능을 나타낸다.
용어 "치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 대상에게 투여될 때, 화합물의 양이 이러한 질환 상태를 치료하기에 충분한 것을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환의 상태, 심각성 또는 치료되는 질환, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기술된 바와 같은"이 변수를 나타내는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 특정한, 더욱 특정한 및 가장 특정한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 화학 반응을 나타내는 경우, 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없다는 것이 인지되어야 한다.
용어 "보호 기"는 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 통상적으로 이와 연관되어 있는 것을 의미하는 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 나타낸다. 보호 기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 보호 기의 예는 아미노-보호 기, 카복시-보호 기 또는 하이드록시-보호 기이다. 용어 "아미노-보호 기"는 아미노 기를 보호하기 위해 의도되는 기를 나타내고, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이러한 기의 추가의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7], 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호 기로 치환된 아미노 기를 나타낸다. 특정 아미노-보호 기는 tert-부톡시카보닐 기, 비스(다이메톡시페닐)-페닐메틸 및 다이메톡시트라이틸이다.
용어 "이탈 기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 연관된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 나타낸다. 이탈 기의 예는 할로겐, 특히 브로모, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시 및 아실옥시이다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 바와 같은 방향성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 제품을 제형화하는데 사용되는 치료 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충액, 등장화제, 안정화제, 산화 방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
화학 구조에서 키랄 탄소가 존재하는 경우, 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 구조에 포함되는 것이 의도된다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 이의 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태가 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
(i) 수소;
(ii) 할로겐; 및
(iii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1 -6-알킬이고;
R3은
(i) 아릴;
(ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴;
(iii) 아릴-C1 -6-알킬;
(iv) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
(v) 헤테로아릴;
(vi) 아미도, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1-6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
(vii) 헤테로아릴-C1 -6-알킬;
(viii) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 아미도, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알케닐, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2-6-알키닐, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
(ix) C1 -6-알킬;
(x) 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬-S- 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬;
(xi) C3 -7-사이클로알킬;
(xii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
(xiii) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
(xiv) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬(이때, C3 -7-사이클로알킬은 시아노, 시아노-C1-6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
(xv) 헤테로사이클릴;
(xvi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴;
(xvii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬; 및
(xviii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 시아노, 시아노-C1-6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때
R1이
(i) 수소; 및
(ii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 C1-6-알킬이고;
R3이
(i) 개별적으로 할로겐 및 할로겐-C1-6-알콕시인 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
(ii) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환됨);
(iii) 헤테로아릴;
(iv) C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
(v) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨);
(vi) C1 -6-알킬;
(vii) 1 내지 5개의 할로겐 또는 C1 -6-알킬-S-로 치환된 C1 -6-알킬;
(viii) C3 -7-사이클로알킬;
(ix) 하이드록시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
(x) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
(xi) 헤테로사이클릴; 및
(xii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 F이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R4는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
(ii) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환됨);
(iii) 헤테로아릴;
(iv) C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
(v) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨);
(vi) C1 -6-알킬;
(vii) 1 내지 5개의 할로겐 또는 C1 -6-알킬-S-로 치환된 C1 -6-알킬;
(viii) C3 -7-사이클로알킬;
(ix) 하이드록시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
(x) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
(xi) 헤테로사이클릴; 및
(xii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-(2-플루오로-에톡시)-페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-다이플루오로메톡시-페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 5-클로로-인단-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-클로로-벤질이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 4-클로로-벤질이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2,4-다이클로로-벤질이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 4-클로로-페닐-CH(CH3)-이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-사이클로프로필-벤조옥사졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-클로로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-메톡시-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 5-클로로-피리딘-2-일-CH(CH(CH3)2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 부틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 이소펜틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-에틸-프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 1,2-다이메틸-프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 1 내지 5개의 할로겐 또는 C1 -6-알킬-S-로 치환된 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2,2-다이플루오로에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3,3,3-트라이플루오로프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 3-(메틸티오)프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 C3 -7-사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 사이클로부틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 사이클로프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 사이클로헥실이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 하이드록시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 7,7-다이메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 2-하이드록시-사이클로펜트-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 사이클로프로필메틸-이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 테트라하이드로-퓨란-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 테트라하이드로퓨란-2-일-메틸-이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
(ii) C3 -7-사이클로알킬;
(iii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨).
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 1 또는 2개의 클로로 로 치환된 벤질;
(ii) 페닐-CH(CH3)-(이때, 페닐은 클로로로 치환됨);
(iii) 다이플루오로메톡시, 2-플루오로-에톡시, 2,2-다이플루오로-에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로-에톡시로 치환된 페닐;
(iv) 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 에틸;
(v) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로로 치환된 프로필;
(vi) -S-CH3으로 치환된 프로필;
(vii) 부틸;
(viii) 이소펜틸;
(ix) 2-에틸-프로필;
(x) 1,2-다이메틸-프로필;
(xi) OH로 치환되거나 비치환된 사이클로프로필;
(xii) 사이클로부틸;
(xiii) OH로 치환된 사이클로펜틸;
(xiv) 사이클로헥실;
(xv) 1 또는 2개의 메틸로 치환된 바이사이클로[2.2.1]헵타닐;
(xvi) 테트라하이드로퓨라닐;
(xvii) 사이클로프로필-CH2-;
(xviii) 테트라하이드로퓨라닐-CH2-;
(xix) 피리디닐-CH(CH(CH3)2)-(이때, 피리디닐은 클로로로 치환됨);
(xx) 1 또는 2개의 클로로, 플루오로 및 클로로, 다이플루오로메톡시, 2-플루오로-에톡시, 플루오로 및 사이클로프로필메톡시, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐;
(xxi) 이속사졸릴;
(xxii) 클로로 및 메틸로 치환된 1H-인다졸릴;
(xxiii) 클로로로 치환된 인다닐;
(xxiv) 1 또는 2개의 메틸로 치환된 1H-벤조이미다졸릴;
(xxv) 클로로로 치환된 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐;
(xxvi) 다이플루오로메틸 및 클로로로 치환된 1H-피라졸릴; 및
(xxvii) 사이클로프로필로 치환된 벤족사졸릴.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 2,2-다이플루오로-에톡시로 치환된 페닐;
(ii) 사이클로프로필;
(iii) 클로로로 치환된 퀴놀리닐;
(iv) 클로로 및 플루오로로 치환된 퀴놀리닐;
(v) 메톡시로 치환된 퀴놀리닐;
(vi) 클로로로 치환된 인다닐; 및
(vii) 다이플루오로메틸 및 클로로로 치환된 1H-피라졸릴.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
5-[3-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(1R,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노)사이클로펜타놀;
(1S,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노)사이클로펜타놀;
(5R)-5-(2-플루오로-5-(3-메틸부탄-2-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(3-(메틸티오)프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(이소펜틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(펜탄-3-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
5-[(R)-5-((1R,2R,4R)-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-[5-(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-(5-(부틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로헥실아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-사이클로부틸아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-[2-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(S)-5-(5-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(2-사이클로프로필-벤조옥사졸-4-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-퀴놀린-8-일-아민;
5-[3-(2,4-다이클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(2-다이플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 및
5-{3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 하이드로클로라이드;
(R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
(S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드; 및
5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-[3-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(1R,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노) 사이클로펜타놀;
(1S,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노) 사이클로펜타놀;
(5R)-5-(2-플루오로-5-(3-메틸부탄-2-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(3-(메틸티오)프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(이소펜틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(2-플루오로-5-(펜탄-3-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
5-[(R)-5-((1R,2R,4R)-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-[5-(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-(5-(부틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로헥실아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-(사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(R)-5-(5-사이클로부틸아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-[2-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 트라이플루오로 아세테이트;
(R)-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
(R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
(R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
(R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
(S)-5-(5-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민 하이드로클로라이드;
[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(2-사이클로프로필-벤조옥사졸-4-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-퀴놀린-8-일-아민 하이드로클로라이드;
5-[3-(2,4-다이클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(2-다이플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
5-[3-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드; 및
5-{3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 XVI의 화합물의 탈보호를 포함하는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
[화학식 XVI]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같고;
P1은 본원에 기술된 아미노-보호 기, 특히 tert-부톡시카보닐 기, 비스(다이메톡시페닐)-페닐메틸 또는 다이메톡시트라이틸 기이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 정의된 방법으로 제조된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성 억제용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성 억제용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성 억제용 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성 억제에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성 억제에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성 억제에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제에서의 사용 방법, 특히, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체 이성질체, 부분입체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 호변 이성질체뿐만 아니라 이들의 용매 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체 이성질체를 함유할 수 있다. 추가 비대칭 중심은 분자상에서 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물중의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리가 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시켜 당해 분야에 공지된 바에 따라 수행될 수 있다. 필요한 경우, 이러한 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체가 합성되는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적인 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적인 부분입체 이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이성질체의 특정 예는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 하기 화학식 Ib의 화합물이고, 이때 잔기는 임의의 실시양태에 기술된 의미를 갖는다. 가장 특히, 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure pct00004
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 목적하는 이성질체의 90 중량% 초과, 특히 95 중량% 초과, 또는 보다 특히 99 중량% 초과를 함유하는 화합물을 의미하며, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 키랄적으로 풍부한 화합물이 거울상 이성질체의 키랄적으로 선택적인 합성 또는 분리로 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 수행되거나 별법적으로 적절한 중간체상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질을 상업적으로 입수하거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이전에 정의된 임의의 잔기 및 변수는 이전에 정의된 의미를 갖는 것이 계속될 것이다.
화학식 I의 화합물을 수많은 합성 경로, 예컨대 하기 반응식 1 내지 4에 도시된 바와 같은 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 4에 나타나 있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하기 위해 요구되는 기술이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 달리 반대로 명시되지 않는 한, 하기 방법의 기술에서 사용된 치환기 및 지수는 이전에 본원에 주어진 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로는, 화학식 I의 화합물을 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 기술된 반응식에 나타난 것중 하나에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 반응 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질을 상업적으로 입수하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 1 내지 4에 기술된 화학식 I의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 비제한적으로, 이온 교환 크로마토그래피, 고상(solid phase) 추출, 액체-액체 추출, 실리카 크로마토그래피, 결정화 및 분취용 HPLC로 단리하고 정제할 수 있다.
반응식 1에 따라, 화학식 IV의 케톤(이때, Y는 할로겐, 예컨대 브로모 같은 이탈 기의 의미를 가짐)을 극성 용매, 예컨대 알콜, 예컨대 에탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물중의 암모늄 카보네이트와 함께 시안화물, 예컨대 칼륨 시안화물과 반응시켜 화학식 V의 하이단토인을 형성할 수 있다. 이어서, 상기 하이단토인을 주위 온도 내지 환류의 온도에서 물과 함께 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 또는 강산, 예컨대 황산으로 처리하여 화학식 VI의 아미노산을 생성할 수 있다. 화학식 VI의 산을 저급 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올로 에스터화하고, 이어서 생성된 화학식 VII의 아미노 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 기타 적절한 시약으로 환원시켜 화학식 VIII의 아미노 알콜을 수득한다(상기 두 단계는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에서 수행됨). 예컨대, 불활성 용매중에서 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸 유도체, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 사용하여 할로겐화된 아세트산 유도체, 예컨대 클로로아세트산으로 축합하거나, 불활성 용매중의 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 산 클로라이드 유도체, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드로 축합하여 화학식 VIII의 아미노알콜의 N-아실화 반응을 수행하여 화학식 IX의 아세틸 유도체를 생성할 수 있다(상기 두 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에서 수행됨). 실온 내지 환류의 온도에서 화학식 IX의 알콜을 용매, 예컨대 tert-부탄올중의 염기, 예컨대 칼륨 tert-부틸에이트로 환화(cyclization)하여 화학식 X의 락탐을 제조할 수 있다. 화학식 X의 락탐을 알킬 옥소늄 염, 예컨대 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 화학식 XI의 이미노에터를 합성할 수 있다.
반응식 1에 도시된 경로, 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 기타 경로로 비상업적인 화학식 IV의 케톤을 합성할 수 있다. 화학식 II의 산을 N,O-다이메틸하이드록실아민과 표준 축합 반응시키거나, 표준 조건, 예컨대 트라이에틸아민/다이클로로메탄을 사용하고, 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 화학식 II의 산의 아실 클로라이드의 중간체를 형성함으로써 화학식 III의 와인렙 아미드를 수득할 수 있다. 화학식 III의 아미드를 불활성 비양자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터중의 유기 금속 화합물, 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시켜 목적하는 화학식 IV의 케톤을 생성할 수 있다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00005
화학식 XII의 아닐린 유도체로 추가로 변환하기 위해, 화학식 R3-NH2의 아민으로 Pd(0)-촉매 아미노화 반응을 적용할 수 있다. 화학식 XII의 이미노에터를 극성 용매, 예컨대 알콜, 예컨대 메탄올중의 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 화학식 I의 최종 화합물을 생성한다.
[반응식 2]
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00006
별법으로, 화학식 I의 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다: 반응식 2에 따라, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에서 화학식 X의 화합물을 로슨(Lawesson's) 시약으로 처리하여 화학식 XIII의 티오락탐을 생성한다. 추가로, 화학식 XIII의 티오락탐을 산화제, 예컨대 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리한 다음 가암모니아분해하거나, 단독으로 메탄올중의 암모니아로 처리하여 화학식 XIV의 중간체 아미딘을 생성한다. 또한, 화학식 XI의 이미노에터를 극성 용매, 예컨대 알콜, 예컨대 메탄올중의 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 화학식 XIV의 중간체를 수득할 수 있다. 보호 기 P1, 예컨대 tert-부톡시카보닐 기 또는 트라이페닐메틸 보호 기, 특히 4,4'-다이메톡시트라이틸 및 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄중의 염기, 예컨대 알킬 아민, 특히 트라이에틸아민으로 화학식 XIV의 아미딘의 보호를 달성할 수 있다. 화학식 XVI의 아닐린 유도체로 추가로 변환하기 위해, 화학식 R3-NH2의 아민으로 금속-촉매 아미노화, 특히 Pd(0)-촉매 반응을 적용할 수 있다. 0℃ 내지 주위 온도에서 무수 조건하에 염소계 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 클로로포름중의 강유기산, 예컨대 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물에서 아미노 기를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 달성할 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다: 반응식 3에 따라, -78℃ 내지 0℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔중의 강염기, 예컨대 부틸리튬으로 메틸트라이페닐-포스포늄 일리드를 형성하고, 이어서 화학식 IV의 케톤을 첨가하여 화학식 XVII의 알켄을 생성한다. 이어서, 이들을 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물중의 은 시아네이트 및 요오드의 혼합물과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 XVIII의 요오도이소시아네이트를 알콜, 예컨대 tert-부탄올 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휴니그(Huenig's) 염기와 함께 가열하여 화학식 XIX의 옥사졸리디논을 생성할 수 있다. 생성된 화학식 XIX의 옥사졸리디논을 수성 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드로 가수분해하여 화학식 VIII의 아미노알콜을 생성한다.
[반응식 3]
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00007
앞서 이미 기술한 바와 같이, 화학식 VIII의 아미노알콜을 N-아실화하고, 생성된 화학식 IX의 화합물을 환화하여 화학식 X의 락탐을 생성한다. 화학식 R3-NH2의 아민으로 금속-촉매 아미노화, 특히 Pd(0)-촉매 반응시켜 화학식 XX의 아닐린 유도체로 변환하는 것을 달성할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에서 화학식 XX의 화합물을 로슨 시약과 반응시켜 화학식 XXI의 티오락탐을 생성한다. 추가로, 화학식 XXI의 티오락탐을 산화제, 예컨대 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리한 다음 가암모니아분해하거나, 단독으로 메탄올중의 암모니아로 처리하여 화학식 I의 최종 아미딘을 생성한다.
[반응식 4]
중간체 XX의 별법적 합성
Figure pct00008
별법으로, 화학식 XX의 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다(반응식 4): 80 내지 110℃의 온도에서 불활성 대기, 예컨대 질소 또는 아르곤하에 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 1,4-다이옥산중의 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 포스페이트 또는 세슘 카보네이트의 존재하에, 적절한 전이 금속 촉매, 예컨대 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)((dba)2Pd) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)((dba)3Pd2)), 및 적절한 리간드, 예컨대 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(rac-BINAP), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-포스(PHOS)) 또는 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(t-Bu X-포스)의 존재하에 화학식 X의 락탐을 암모니아 등가물, 예컨대 벤조페논 이민과 반응시켜 화학식 XXII의 중간체 이민을 생성한다. 또한, 예컨대 문헌[J.F. Hartwing et al. in Organic Letters 3(17), 2729-32 (2001)]에 기술된 프로토콜에 따라, 적절한 전이 금속 촉매 및 적절한 리간드의 존재하에 화학식 X의 락탐을 리튬 헥사메틸다이실라자이드와 반응시켜 화학식 XXII의 이민을 생성할 수 있다.
주위 온도에서, 산성 조건하에, 예컨대 염산으로 화학식 XXII의 화합물내의 벤조페논 이민을 절단하여 화학식 XXIII의 아닐린을 생성하는 것을 달성할 수 있다.
용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄중의 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 특히 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 데카보레인 및 약산, 예컨대 아세트산으로 화학식 XXIII의 아닐린을 환원적으로 아미노화하여 화학식 XX의 아민을 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고 적정량의 상응하는 산을 첨가하여 산에 의한 상응하는 약학적으로 허용되는 염을 수득할 수 있다. 상기 생성물을 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 상기 화합물을 상기 염기로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 염기에 의한 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것을 실시할 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중의 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조시켜 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은, 그 제조 방법이 실시예에 기재되지 않은 한에 있어서는 본원에 전술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질을 상업적으로 입수하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체 합성되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체가 수득될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제와 연관되어 있음이 밝혀졌다. 상기 화합물을 하기에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP 야생형(wt) 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터로 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가하였다. 상기 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가)중의 96-웰 마이크로티터 플레이트에 종균하여 약 80% 컨플루언스(confluence)까지 배양하고, 상기 화합물을 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 1/10 부피의 배지에 10x 농도로 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 항온기에서 18 내지 20시간 동안 항온처리한 후, Aβ40의 농도를 측정하기 위해 배양 상청액을 회수하였다. 96-웰 엘라이저(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시솔브(Nunc MaxiSorb))를 Aβ40의 C-말단을 특이적으로 식별하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를 예컨대 1% BSA로 블로킹하고, 세척한 후, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미국 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))를 포함한 적절한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충액중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행하였다. 1 부피의 1N H2SO4로 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450 nm 파장에서 엘라이저 판독기로 측정하였다. 순수한 Aβ-펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액중의 Aβ의 농도를 계산하였다.
세포 TMEM27 절단 측정에 의한 BACE 억제 분석
이 분석은 Ins1e 랫트 세포주에서 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 절단 억제 및 세포 표면으로부터 배양 배지로의 분비, 및 이어서 엘라이저 분석의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는 투여량-의존적 방식으로 절단 및 분비를 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은 독시사이클린-의존적 방식으로 전장 hTMEM27의 유도성 발현(테트온(TetOn) 시스템 사용)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 상기 세포를 시험 전반에 걸쳐, RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax)(인비트로젠(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100 mM 피루베이트, 5 mM 베타-머캡토에탄올, 100 μg/ml G418 및 100 μg/ml 하이그로마이신내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 항온기내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트에 종균하였다. 배양 2일 후, BACE2 억제제를 분석에 필요한 농도 범위로 첨가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 상기 세포를 추가로 46시간 동안 항온처리하고, 분비된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 회수하였다.
상기 배양 배지내의 TMEM27 검출을 위해 엘라이저 분석을 사용하였다(TMEM27의 세포외 도메인에 대항하여 생성된 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체를 사용함). BACE2 억제에 대한 EC50은 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예컨대, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제의 농도에 대한 엘라이저 판독값을 사용하여 계산하였다.
[표 1]
선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
CYP 억제 분석
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택적 기질 대사 반응을 사용하여 사이토크롬 P450(CYP) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 평가하였다. (최종적으로) 0.2 mg/ml 혼합(pooled) 인간 간 마이크로솜, 5 μM 기질(CYP2C9 [4'하이드록실라아제]에 대한 다이클로페낙, CYP2D6 [O-디메틸라아제]에 대한 덱스트로메토르판 또는 CYP3A4 [1'하이드록실라아제]에 대한 마이다졸람), 시험 억제제 함유 0.25 μl DMSO 및 NADPH 재생 시스템을 함유한 50 μl 항온처리액을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2 μM의 시험 억제제 농도를 단일 시험으로 평가하였다. 항온처리액을 10분 동안 37℃로 예비 가온한 후, NADPH 재생 시스템을 첨가하여 개시하였다. 20 ng/ml 4-OH-다이클로페낙-13C6, 20 ng/ml 덱스트로르판-D3 및 20 ng/ml 1-OH-미다졸람-D4를 함유한 50 μl 차가운 아세토니트릴을 첨가하고 5분 후(덱스트로메토르판에 대해서 20분), 항온처리액을 급랭시켰다. 급랭된 항온처리액을 -20℃에서 1시간 이상 저장한 후, 원심분리하였다(20,000x g, 20 분). 상청액을 제거하고, 물로 1:1 희석한, 후 래피드파이어(RapidFire) 샘플 주입 시스템 및 API4000 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 기질, 대사물질 및 안정하게 표지된 표준 대사물질에 대한 피크 면적을 MS/MS를 사용하여 측정하였다. 효소 반응으로 생성된 대사물질과 내부 표준 물질 사이의 피크 면적 비율을 후속 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 퍼센트를 각 항온처리액에 대해 계산하고, IC50 값을 비선형 회귀법으로 평가하였다. CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 각각의 억제 실험에서, 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸을 각각 분석 민감도 및 재현성에 대해 확인하였다(인간 사이토크롬 P450 활성에 대해 인증된 분석법, 문헌[R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004] 및 문헌[S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008]).
[표 2]
Figure pct00020
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 반응속도 분석
일반적인 분석 원리
하기에 기술된 MR121 형광 분석은 MR121이 트립토판과 함께 비형광 바닥 상태 착물을 형성한다는 사실을 기초로 한다. 이는 용액에서 밀리몰 농도의 트립토판에서 형성된다. 상기 기작은 프로테아제에 대한 포괄적인 생화학적 분석을 설계하는데 사용될 수 있다. 기질 펩타이드는 N-말단에서 트립토판으로 표지되고, C-말단에서 형광체 MR121로 표지된다(카텝신 D에 대해 10개의 아미노산 펩타이드 WTSVLMAAPC-MR121이 사용되고, 카텝신 E에 대해 MR121-CKLVFFAEDW가 사용됨). 프로테아제 활성의 부재하에, 기질은 비반응성으로 남아있고, 높은 국소 Trp-농도로 인하여 MR121 형광이 감소된다. 기질이 효소에 의해 절단되는 경우, MR121 형광이 회복된다.
분석 절차
실온에서 최종 부피 51 μl로 384-웰 마이크로티터 플레이트(흑색, 투명한 평저의 비결합 표면 플레이트, 코닝(Corning))에서 형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 반응속도 분석을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15가지의 농도, 1/3 희석 단계)로 연속적으로 희석시키고, 1 μl의 희석된 화합물을 분석 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200 nM)으로 희석된 40 μl의 카텝신 D(인간 간 유래, 칼바이오켐(Calbiochem)) 또는 분석 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01 nM)으로 희석된 40 μl의 재조합 인간 카텝신 E(R&D 시스템)와 10분 동안 혼합하였다. 카텝신 D 분석 완충액으로 희석된 10 μl의 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(최종 농도: 300 nM) 또는 카텝신 E 분석 완충액으로 희석된 10 μl의 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW(최종 농도: 300 nM)를 첨가한 후, 플레이트를 2분 동안 강하게 진탕하였다. 플레이트: 비젼 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))(여기 파장: 630 nm; 방출 파장: 695 nm)에서 반응 시간 동안 MR121 형광의 증가를 검출하는 반응속도 측정으로 30분 이상 동안 효소 반응을 수행하였다. 반응속도의 선형 범위내의 기울기를 계산하고, 곡선 피팅에 대한 4개의 파라미터 방정식을 사용하여 시험 화합물의 IC50을 측정하였다.
[표 3]
Figure pct00021
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 치료 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적절한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 약학적으로 허용되는 보조제, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한, 처방되는 것이 확인되는 경우, 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 이의 대표적인 예로서 제공된다. 약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 4]
가능한 정제 조성
Figure pct00022
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립을 적절한 제분 장치에 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적절한 압력으로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 5]
가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00023
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적절한 캡슐에 충전하였다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 상기 혼합물을 기계를 사용하여 적절한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 충전하였다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 6]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00024
[표 7]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00025
제조 절차
화학식 I의 화합물을 나머지 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 상기 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
[표 8]
가능한 좌약 조성
Figure pct00026
제조 절차
좌약 물질을 유리 또는 강(steel) 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미세 분말의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 적절한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각시켰다. 이어서, 좌약을 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일로 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 9]
가능한 주사액 조성
Figure pct00027
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0까지 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가하여, 부피를 1.0 ml까지 조정하였다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 과잉공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균하였다.
실시예 E
하기 조성의 사쉐를 제조하였다:
[표 10]
가능한 사쉐 조성
Figure pct00028
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전하였다.
실험 부분
하기 실시예가 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
구성 성분 A의 제조
( RS )-5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00029
(a) ( RS )-5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -이미다졸리딘-2,4- 다이온
Figure pct00030
에탄올(65 ml)중의 3-브로모-아세토페논(10.0 g, 50 mmol), 칼륨 시아나이드(4.96 g, 75 mmol) 및 암모늄 카보네이트(33.45 g, 348 mmol)의 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 물(250 ml) 및 에틸 아세테이트(500 ml)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(2 x 250 ml)으로 2회 세척하고, 이후 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 백색 고체로서 (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다(13.2 g, 98.6%). 생성물은 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있을 정도의 순도를 가졌다. 질량 (계산치) C10H9BrN2O2 [269.099]; (실측치) [M-H]- = 267, 269.
(b) ( RS )-2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00031
6 N 나트륨 하이드록사이드 용액(95.23 ml)중의 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(12.81 g, 48mmol)의 분산액을 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 염산(36.5%)으로 pH 1에 도달할 때까지 처리하였다. 상기 혼합물을 감압에서 증발 건조시켰다. 조질 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드를 메탄올(500 ml)에 분산시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 얼음 냉각하에서 12분 이내에, 티오닐클로라이드(18.02 ml, 246 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 마치고, 반응 혼합물을 가열하여 60분 동안 환류시켰다. 후처리를 위해, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압에서 증발시켰다. 백색 잔여물을 얼음물(200 ml), 트라이에틸아민(16.5 ml) 및 다이에틸에터(500 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 다이칼리트(Dicalit)로 여과하고, 이후 수성 층을 분리하고, 다이에틸에터(250 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(250 ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 연황색 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다(9.39 g, 76.7%). 생성물은 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있을 정도의 순도를 가졌다. 질량 (계산치) C10H12BrNO2 [258.117]; (실측치) [M+H]+ = 258, 260.
(c) ( RS )-2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-프로판-1-올
Figure pct00032
테트라하이드로퓨란(360 ml)중의 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(9.39 g, 36 mmol)의 용액을 -5℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(1.41 g, 36 mmol; 282 mg/2분)로 분할식으로 처리하였다. 첨가를 마치고, 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 -7℃까지 냉각시키고, 물(9 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 이후 2 N 나트륨 하이드록시 용액(9 ml)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 이의 회색 현탁액을 다이칼라이트(Dicalite, 등록상표)(200 ml의 테트라하이드로퓨란으로 세척됨)에 통과시켜 여과하였다. 여액을 감압에서 증발시켰다. 무색 오일로서 조질 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다(8.67 g). 생성물은 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있을 정도의 순도를 가졌다. 질량 (계산치) C9H12BrNO [230.106]; (실측치) [M+H]+ = 230, 232.
(d) ( RS )-N-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-2- 클로로 - 아세트아미드
Figure pct00033
아세토니트릴(140 ml)중의 조질 (RS)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올(8.38 g, 36 mmol) 및 트라이에틸아민(6.08 ml, 44 mmol)의 용액을 -2℃에서 클로로아세틸클로라이드(3.25 ml, 40 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 첨가를 마치고, 오렌지색 용액을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 실리카 겔(10 g)을 반응물에 첨가하고, 감압에서 이를 증발시키고, 이후 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액으로서, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 90/10의 구배를 사용함). 연갈색 오일로서 (RS)-N-[1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 수득하였다(9.62 g, 86%). 질량 (계산치) C11H13BrClNO2 [306.589]; (실측치) [M+H]+ = 306, 308.
(e) ( RS )-5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00034
2-메틸-2-부탄올(100 ml)중의 (RS)-N-[1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드(5.36 g, 17 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부틸레이트(6.66 g, 58 mmol)로 하나의 분할에서 처리하였다. 초기에(온도가 30℃까지 상승하였음), 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 메탄올(50 ml)로 처리하고, 이어서 감압에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액으로서, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용함). 백색 고체로서 (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다(4.18 g, 88%). 질량 (계산치) C11H12BrNO2 [270.128]; (실측치) [M+H]+ = 270 및 [M+2+H]+ = 272.
구성 성분 B의 제조
(R)-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00035
구성 성분 A의 제조를 위해 기술된 바와 유사한 반응 순서로, 하기와 같이 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다:
(a) 1-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 에타논
Figure pct00036
다이클로로메탄(70 ml)중의 5-브로모-2-플루오로-벤조산(3.50 g, 16 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(1.725 g, 17 mmol), N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(3.032 g, 16 mmol), 4-다이메틸아미노-피리딘(0.097 g, 0.8 mmol) 및 N,O-다이메틸-하이드록실아민(1.774 g, 18 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 물(50 ml), 시트르산(10%, 50 ml) 및 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액(50 ml)으로 연속하여 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 조질 5-브로모-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 물질(3.73 g, 91%)은 충분히 순수하여서 다음 단계에서 직접 사용하였다. 건조된 플라스크에서, 테트라하이드로퓨란(24 ml)중의 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중의 3 M, 5.69 ml, 17 mmol)의 용액을 12 내지 16℃에서 테트라하이드로퓨란(24 ml)중의 5-브로모-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(3.73 g, 14.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 첨가를 마치고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 20분 후, 백색 현탁액을 얼음 냉각하에 암모늄 클로라이드 포화 용액(25 ml)으로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석한 후, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 연황색 고체로서 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논을 수득하였고(2.6 g, 84%), 다음 단계에서 직접 사용하였다. Rf : 0.55 (실리카 겔; 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 4/1).
(b) ( RS )-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
Figure pct00037
120℃의 오토클레이브에서 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논을 에탄올중의 칼륨 시아나이드 및 암모늄 카보네이트와 16시간 동안 반응시켜서 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 (계산치) C10H8BrFN2O2 [287.087]; (실측치) [M-H]- = 285 및 [M+2-H]- = 287.
(c) ( RS )-2-아미노-2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산 메틸에스터
Figure pct00038
(RS)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온을 6 N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 가수분해하고, 생성된 (RS)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산을 메탄올 및 티오닐클로라이드로 에스터화하여 연황색 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸에스터를 수득하였다. 생성물은 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있을 정도의 순도를 가졌다. 질량 (계산치) C10H11BrFNO2 [276.107]; (실측치) [M+H]+ = 276 및 [M+2+H]+ = 278.
(d) ( RS )-2-아미노-2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올
Figure pct00039
(RS)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸에스터를 테트라하이드로퓨란중의 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜서 연황색 오일로서 (RS)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다. 생성물은 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있을 정도의 순도를 가졌다. 질량 (계산치) C9H11BrFNO [248.097]; (실측치) [M+H]+ = 248 및 [M+2+H]+ = 250.
(e) ( RS )-N-[1-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-2- 클로로 - 아세트아미드
Figure pct00040
(RS)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 아세토니트릴중의 클로로아세틸클로라이드로 아실화하고, 이후 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 80/20의 구배를 사용함)하여 연갈색 왁스성 고체로서 (RS)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 수득하였다. 질량 (계산치) C11H12BrClFNO2 [324.579]; (실측치) [M+H]+ = 324 및 [M+2+H]+ = 326.
(f) (R)-(+)-N-[1-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-2-클 로 로- 아세트아미드 및 (S)-(-)-N-[1-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1-메틸-에틸]-2- 클로로 - 아세트아미드
다이클로로메탄중의 (RS)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드(2.7 g)의 용액을 100 mg의 분취량으로 나누고, 키랄 HPLC(레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR 8 μm, 250 x 30 mm, 닥터 마이쉬 게엠바하(Dr.Maisch GmbH))(용리액으로서 헵탄/이소프로판올 = 85:15의 혼합물을 사용함)상에서 분리하였다. 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체(체류 시간: 9.94분)인 (S)-(-)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 연황색 왁스성 고체로서 수득하였고(1.05 g, 39%), 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체(체류 시간 12.92분)인 (R)-(+)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드도 역시 연황색 왁스성 고체로서 수득하였다(1.07 g, 40%)(각각 e.e. > 99%).
(g) (R)-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00041
(R)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 칼륨 tert-부틸레이트로 환화하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용함)하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 (계산치) C11H11BrFNO2 [288.118]; (실측치) [M+H]+ = 288 및 [M+2+H]+ = 290.
구성 성분 C의 제조
( RS )-3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메톡시 -3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H [1,4]옥사진
Figure pct00042
아르곤 대기하에, 진공 건조된 플라스크에서, 다이클로로메탄(145 ml)중의 (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(3.0 g, 11.1 mmol)의 용액을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.594 g, 17 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 불완전한 반응물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액(70 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 약 17%의 출발 락탐을 함유하는 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.12 g). 질량 (계산치) C12H14BrNO2 [284.16]; (실측치) [M+H]+ = 284 및 [M+H]+ = 286.
구성 성분 D의 제조
( RS )-[비스-(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00043
(a) ( RS )-5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00044
아르곤 대기하에, 진공 건조된 플라스크에서, 다이클로로메탄(80 ml)중의 5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(7.4 g, 27.4 mmol)의 용액을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(11.6 g, 3 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS 프로파일이 목적하는 화합물로의 부분적인 전환을 나타냈으므로, 또 다른 1.5 당량의 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 마이크로반응기에서 메탄올(60 ml)에 용해시키고, 암모늄 클로라이드(7.4 g, 5.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시키고, 다이클로로메탄(30 ml)을 취하여 다시 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 SCX(50 g) 카트리지에 통과시키고, 다이클로로메탄/메탄올 혼합물로 세척하고, 메탄올중의 암모니아 용액(2.0 M)으로 용리하여 회수하였다. 갈색 오일로서 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다(3.7 g, 53%). 질량 (계산치) C11H13BrN2O [269.14]; (실측치) [M+H]+ = 271.
(b) ( RS ) -[비스-(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00045
다이클로로메탄(20 ml)중의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(3.7 g, 13.8 mmol) 및 트라이에틸아민(1.5 g, 1.1 당량)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 4,4'-다이메톡시트라이페닐메틸 클로라이드(5.12 g, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (RS)-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민을 수득하였다(7.0 g, 99%). 질량 (계산치) C3H31BrN2O3 [571.52]; (실측치) [M+H]+ = 571.
구성 성분 E의 제조
[ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[(R)-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메 틸-5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00046
(a) (R)-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00047
구성 성분 D의 합성의 단계 (a)와 유사하게, (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하고, 암모늄 클로라이드로 친핵성 치환하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체로서 이의 하이드로클로라이드를 수득하였다(74%). 질량 (계산치) C11H12BrFN2O [287.13]; (실측치) [M+H]+ = 287, [M+2+H]+ = 289.
(b) [ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[ (R) -5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5-메틸-5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00048
구성 성분 D의 합성의 단계 (b)와 유사하게, (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 4,4'-다이메톡시트라이페닐-메틸 클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(72%). 질량 (계산치) C32H30BrFN2O3 [589.51]; (실측치) [M+H]+ = 589, [M+2+H]+ = 591.
구성 성분 F의 제조
[ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[( RS )-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5-메틸-5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
(a) ( RS )-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00050
(RS)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드[구성 성분 B (e)의 제조]를 칼륨 tert-부틸레이트로 환화한 후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용함)하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 (계산치) C11H11BrFNO2 [288.118]; (실측치) [M+H]+ = 288 및 [M+2+H]+ = 290.
(b) ( RS )-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00051
구성 성분 D의 합성의 단계 (a)와 유사하게, (RS)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하고, 암모늄 클로라이드로 친핵성 치환하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체로서 이의 하이드로클로라이드를 수득하였다. 질량 (계산치) C11H12BrFN2O [287.13]; (실측치) [M+H]+ = 287, [M+2+H]+ = 289.
(c) [ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[ ( RS ) -5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2 H- [1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00052
구성 성분 D의 합성의 단계 (b)와 유사하게, (RS)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 4,4'-다이메톡시트라이페닐-메틸 클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 (계산치) C32H30BrFN2O3 [589.51]; (실측치) [M+H]+ = 589, [M+2+H]+ = 591.
실시예 1 (방법 A)
5-[3-(3- 클로로 - 벤질아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민
(a) ( RS )-(3- 클로로 -벤질)-[3-(5- 메톡시 -3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-아민
질소 대기하에, 건조된 압력관을 톨루엔(5 ml)중의 (RS)-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(150 mg, 0.5 mmol)의 용액, 나트륨 tert-부틸레이트(157 mg, 1.6 mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(tert-부틸-x-포스(phos))(23 mg, 0.1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착물(17 mg) 및 3-클로로벤질아민(154 mg, 1.1 mmol)으로 연속하여 충전하였다. 밀봉된 압력관을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 이솔루트(Isolute) 플래쉬 NH2 컬럼상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50의 구배를 사용함)로 직접 정제하였다. 황색 오일로서 (RS)-(3-클로로-벤질)-[3-(5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아민(85 mg, 47%)을 수득하였다. 질량 (계산치) C19H21ClN2O2 [344.844]; (실측치) [M+H]+ = 345.
(b) ( RS )-5-[3-(3- 클로로 - 벤질아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
구성 성분 D의 합성의 단계 (a)와 유사하게, (RS)-(3-클로로-벤질)-[3-(5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-아민을 암모늄 클로라이드로 처리하고, 이솔루트 플래쉬 NH2 컬럼상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 90/10의 구배를 사용함)로 정제하여 연황색 왁스성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(68%). 질량 (계산치) C18H20ClN3O [329.833]; (실측치) [M+H]+ = 330.
실시예 2 내지 4
실시예 1 (방법 A)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, (RS)-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(구성 성분 C)을 상응하는 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 이후 암모늄 클로라이드로 처리하는 것으로부터 출발하여 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 2
5-[3-(4- 클로로 - 벤질아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민
4-클로로벤질아민을 사용하여, 백색 포말로서 5-[3-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C18H20ClN3O [329.833]; (실측치) [M+H]+ = 330.
실시예 3
5-[3-(2,4- 다이클로로 - 벤질아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
2,4-다이클로로벤질아민을 사용하여, 백색 포말로서 5-[3-(2,4-다이클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C18H19Cl2N3O [364.274]; (실측치) [M+H]+ = 364 및 [M+2+H]+ = 366.
실시예 4
5-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
(RS)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하여, 백색 포말로서 5-{3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C19H22ClN3O [343.856]; (실측치) [M+H]+ = 344.
실시예 5 (방법 B)
(R)-5-(5- 부틸아미노 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
(a) [ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-[(R)-5-(5- 부틸아미노 -2- 플루오로 - 페 닐)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민
Figure pct00053
실시예 1의 단계 (b)와 유사하게, [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 E)을 n-부틸아민으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 100/0의 구배를 사용함)하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(88%); (계산치) C18H20ClN3O [581.74]; (실측치) [M+H]+ = 582.
(b) (R)-5-(5- 부틸아미노 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
다이클로로메탄(2.5 ml)중의 [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-5-(5-부틸아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(26 mg, 44.7 mmol)의 용액을 실온에서 트라이플루오로아세트산(17.1 ml, 223 mmol)으로 20시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 90/10의 구배를 사용함)로 정제하였다. 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(58%); (계산치) C15H22FN3O [279.350]; (실측치) [M+H]+ = 280.
실시예 6 내지 23
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 E)를 상응하는 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화한 후, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하는 것으로부터 출발하여 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 6
(R)-5-(2- 플루오로 -5-( 이소펜틸아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민
3-메틸-부틸아민을 사용하여, 무색 오일로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(3-메틸-부틸아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C16H24FN3O [293.380]; (실측치) [M+H]+ = 294.
실시예 7
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(펜탄-3- 일아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민
1-에틸-프로필아민을 사용하여, 무색 오일로서 (R)-5-[5-(1-에틸-프로필아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C16H24FN3O [293.380]; (실측치) [M+H]+ = 294.
실시예 8
(5R)-5-(2- 플루오로 -5-(3- 메틸부탄 -2- 일아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드 로-2H-1,4-옥사진-3-아민
(RS)-1,2-다이메틸-프로필아민을 사용하여, 무색 오일로서 (5R)-5-(2-플루오로-5-(3-메틸부탄-2-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민을 수득하였다. (계산치) C16H24FN3O [293.380]; (실측치) [M+H]+ = 294.
실시예 9
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(2,2,2- 트라이플루오로에틸아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다 이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여, 연황색 오일로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C13H15F4N3O [305.270]; (실측치) [M+H]+ = 306.
실시예 10
(R)-5-[5-(2,2- 다이플루오로 - 에틸아미노 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이 하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
2,2-다이플루오로-에틸아민을 사용하여, 연황색 오일로서 (R)-5-[5-(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C13H16F3N3O [287.280]; (실측치) [M+H]+ = 288.
실시예 11
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로필아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여, 연황색 포말로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C14H15F6N3O [355.280]; (실측치) [M+H]+ = 356.
실시예 12
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(3,3,3- 트라이플루오로프로필아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
3,3,3-트라이플루오로-프로필아민을 사용하여, 연황색 고체로서 (R)-5-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C14H17F3N3O [319.300]; (실측치) [M+H]+ = 320.
실시예 13
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(3-( 메틸티오 ) 프로필아미노 ) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이 드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
3-메틸설파닐-프로필아민을 사용하여, 무색 오일로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(3-메틸설파닐-프로필아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C15H22FN3OS [311.420]; (실측치) [M+H]+ = 312.
실시예 14
(R)-5-(5- 사이클로부틸아미노 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
사이클로부틸아민을 사용하여, 연황색 오일로서 (R)-5-(5-사이클로부틸아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C15H20FN3O [277.340]; (실측치) [M+H]+ = 278.
실시예 15
(R)-5-(5-( 사이클로펜틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민
사이클로펜틸아민을 사용하여, 연황색 오일로서 (R)-5-(5-사이클로펜틸아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C16H22FN3O [291.360]; (실측치) [M+H]+ = 292.
실시예 16
(R)-5-(5-( 사이클로헥실아미노 )-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민
사이클로헥실아민을 사용하여, 연황색 고체로서 (R)-5-(5-사이클로헥실아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C17H24FN3O [305.390]; (실측치) [M+H]+ = 306.
실시예 17
5-[(R)-5-((1R,2R,4R)-7,7- 다이메틸 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-2-플 루오 로- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
(1R,2R,4R)-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민을 사용하여, 연황색 고체로서 5-[(R)-5-((1R,2R,4R)-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C20H28FN3O [345.450]; (실측치) [M+H]+ = 346.
실시예 18
(R)-5-[2- 플루오로 -5-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
테트라하이드로-퓨란-3-일아민을 사용하여, 연갈색 왁스성 고체로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C15H20FN3O2 [293.340]; (실측치) [M+H]+ = 294.
실시예 19
(1S,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플 루오로페닐아미 노) 사이클로펜타놀
(1S,2S)-2-아미노-사이클로펜타놀을 사용하여, 연갈색 왁스성 고체로서 (1S,2S)-2-[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜타놀을 수득하였다. (계산치) C16H22FN3O2 [307.360]; (실측치) [M+H]+ = 308.
실시예 20
(1R,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플 루오로페닐아미 노) 사이클로펜타놀
(1R,2S)-2-아미노-사이클로펜타놀을 사용하여, 연갈색 왁스성 고체로서 (1R,2S)-2-[3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐아미노]-사이클로펜타놀을 수득하였다. (계산치) C16H22FN3O2 [307.360]; (실측치) [M+H]+ = 308.
실시예 21
(R)-5-(5-( 사이클로프로필메틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이 드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
사이클로프로필메틸-아민을 사용하여, 백색 고체로서 (R)-5-(5-(사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민을 수득하였다. (계산치) C15H20FN3O [277.340]; (실측치) [M+H]+ = 278.
실시예 22
(R)-5-(2- 플루오로 -5-(((R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸아미노 ) 페닐 )-5- 메 틸-5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민
[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)]-메틸아민을 사용하여, 연갈색 왁스성 고체로서 (R)-5-(2-플루오로-5-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민을 수득하였다. (계산치) C16H22FN3O2 [307.360]; (실측치) [M+H]+ = 308.
실시예 23
(R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 (R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아민을 사용하여, (R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H24ClFN4O [390.16+35.98]; (실측치) [M+H]+ = 391.
Figure pct00054
실시예 24 (방법 C)
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 클로 로-퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00055
(a) ( RS )-5-[3-(3- 클로로 -퀴놀린-8- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00056
실시예 1의 단계 (b)와 유사하게, (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(구성 성분 A)을 3-클로로-퀴놀린-8-일아민(CAS139399-66-9)과 팔라듐 촉매 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다(72%). (계산치) C20H18ClN3O2 [367.84]; (실측치) [M+H]+ = 368.
(b) ( RS )-5-[3-(3- 클로로 -퀴놀린-8- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3- 티온
Figure pct00057
테트라하이드로퓨란중의 (RS)-5-[3-(3-클로로-퀴놀린-8-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온(368 mg, 1.1 mmol)의 용액을 로슨 시약(500 mg, 1.2 mmol)으로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. LC-MS로 반응의 진행을 확인하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압에서 증발시켰다. 잔여물을 물(5 ml)과 에틸 아세테이트(5 ml)로 나누고, 이어서 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용함)로 정제하여 (RS)-5-[3-(3-클로로-퀴놀린-8-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온을 수득하였다(300 mg, 71%). (계산치) C20H18ClN3OS [383.90]; (실측치) [M+H]+ = 384.
(c) [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 및 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
아르곤 대기하에서, 건조된 압력관에 메탄올(7 M, 8 ml)중의 암모니아중의 (RS)-5-[3-(3-클로로-퀴놀린-8-일아미노)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온(300 mg, 0.8 mmol)의 분산액을 충전하였다. 상기 관을 밀봉하고 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 다이클로로메탄에 용해시키고, SCX-카트리지상에 로딩하였다. 다이클로로메탄과 메탄올의 1:1- 혼합물을 컬럼에 통과시켜 불순물을 제거하였다. 이후, 생성물을 메탄올(2 M)중의 암모니아로 용리하였다. 조질 생성물을 질량 촉발성(mass triggered) 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하고(46 mg, 16%), 이를 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H19ClN4O [366.85]; (실측치) [M+H]+ = 367.
실시예 25
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-퀴놀린-8-일-아민 또는 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-퀴놀린-8-일-아민 하이드로클로라이드
실시예 24 (방법 C)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, 구성 성분 A를 퀴놀린-8-일아민으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 로슨 시약으로 산소-황 교환하고, 상응하는 모르폴린-3-티온을 가암모니아분해하여 표제 화합물을 수득하였다. (계산치) C20H20N4O [332.41]; (실측치) [M+H]+ = 333.
Figure pct00058
실시예 26 내지 35
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 E)을 상응하는 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하는 것으로부터 출발하여 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 26
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하 이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이 드로클로라이드
3-클로로-퀴놀린-8-일아민(CAS139399-66-9)을 사용하여, 3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H18ClFN4O [384.840]; (실측치) [M+H]+ = 385.
Figure pct00059
실시예 27
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3,6- 다이클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3,6- 다이클로로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일아민(CAS158117-56-7, 문헌[H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30])을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H17Cl2FN4O [419.29]; (실측치) [M+H]+ = 419.
Figure pct00060
실시예 28
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 클로로 -6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 클로로 -6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민(CAS515170-52-2, 문헌[H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30])을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H17ClF2N4O [402.83]; (실측치) [M+H]+ = 403.
Figure pct00061
실시예 29
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오 로- 페닐 ]-(3- 다이플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 다이플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C21H19F3N4O2 [416.41]; (실측치) [M+H]+ = 417.
Figure pct00062
3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 3-다이플루오로메톡시-8-니트로-퀴놀린
다이메틸포름아미드(5 ml)중의 8-니트로-퀴놀린-3-올(CAS25369-37-3)(500 mg, 2.63 mmol)의 용액을 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(481 mg, 3.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 100℃까지 밤새 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 포화 나트륨 카보네이트 수용액 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1 내지 8:1의 구배를 사용함)로 정제하여 황색 고체로서 3-다이플루오로메톡시-8-니트로-퀴놀린을 수득하였다(100 mg, 16%). (계산치) C10H6F2N2O3 [240.2]; (실측치) [M+H]+ = 241.
(b) 3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민
출발 3-다이플루오로메톡시-8-니트로-퀴놀린(100 mg, 0.4 mmol)을 에탄올에 용해시켜서 최종 용액(0.05 M)을 수득하고, H-큐브(Cube, 상표)[수소화 반응기, 테일즈나노 인코포레이티드(ThalesNano Inc.)]를 사용하여 환원시켰다(조건: 60℃, 수소, 촉매로서 활성탄(10%)상의 팔라듐, 유속 1 ml/분, 1 사이클). 후처리를 위해, 용매를 증발시키고, 황색 오일로서 3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민을 수득하였고(55 mg, 63%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (계산치) C10H8F2N2O [210.2]; (실측치) [M+H]+ = 211.
실시예 30
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-[3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-퀴놀린-8-일]-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-[3-(2- 플루오로 - 에톡 시)-퀴놀린-8-일]-아민 하이드로클로라이드
3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C22H22F2N4O2 [412.44]; (실측치) [M+H]+ = 413.
Figure pct00063
3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 3-(2-플루오로-에톡시)-8-니트로-퀴놀린
다이메틸포름아미드(7 ml)중의 8-니트로-퀴놀린-3-올(500 mg, 2.63 mmol), 메탄설폰산 2,2-다이플루오로-에틸 에스터(463 mg, 2.9 mmol) 및 칼륨 카보네이트(810 mg, 5.86 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 포화 나트륨 카보네이트 수용액 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1의 구배를 사용함)로 정제하여 황색 고체로서 3-(2-플루오로-에톡시)-8-니트로-퀴놀린을 수득하였다(150 mg, 24%). (계산치) C11H9FN2O3 [236.2]; (실측치) [M+H]+ = 237.
(b) 3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민
실시예 29 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-(2-플루오로-에톡시)-8-니트로-퀴놀린으로부터 출발하고, H-큐브(상표) 기술을 적용하여 연황색 오일로서 3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민(110 mg, 84%)을 수득함으로써 표제 화합물을 수득하였다. (계산치) C11H11FN2O [206.2]; (실측치) [M+H]+ = 207.
실시예 31
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오 로- 페닐 ]-(3- 사이클로프로필메톡시 -6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(3- 사이 클로프로필메톡시-6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C24H24F2N4O2 [438.48]; (실측치) [M+H]+ = 439.
Figure pct00064
3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린
4-플루오로-2-니트로-페닐아민(15 g, 96 mmol)을 4-니트로페놀(9.5 g, 144 mmol) 및 글라이세롤(27 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 농축된 황산(8.3 ml, 154 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 수성 층을 나트륨 하이드록사이드(15% 용액)로 염기성으로 만들었다. 갈색 고체로서 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린을 수득하였다(2.0 g, 11%). (계산치) C9H5FN2O2 [192.2]; (실측치) [M+H]+ = 193.
(b) 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린-3-올
아세트산(10 ml)중의 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린(900 mg, 4.7 mmol)의 용액을 실온에서 수소 퍼옥사이드(물(1.6 ml)중의 30%)로 처리하고, 이어서 이를 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 회수하고, 건조시켰다. 갈색 고체로서 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린-3-올을 수득하였다(285 mg, 29%). (계산치) C9H5FN2O3 [208.2]; (실측치) [M-H]- = 207.
(c) 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-8-니트로-퀴놀린
다이메틸설폭사이드(5 ml)중의 6-플루오로-8-니트로-퀴놀린-3-올(1.285 g, 6.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(4.046 g, 12.42 mmol)의 용액을 브로모메틸-사이클로프로판(1.09 g, 8.1 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물(250 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml) 및 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 회수하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 9:1-혼합물을 사용함)로 정제하였다. 황색 고체로서 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-8-니트로-퀴놀린을 수득하였다(600 mg, 45%). (계산치) C13H11FN2O3 [262.2]; (실측치) [M+H]+ = 263.
(d) 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민
실시예 29 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-8-니트로-퀴놀린으로부터 출발하고 H-큐브(상표) 기술을 적용하여 황색 고체로서 3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민을 수득함으로써 표제 화합물을 수득하였다(520 mg, 98%). (계산치) C13H13FN2O [232.2]; (실측치) [M+H]+ = 233.
실시예 32
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-퀴놀린-8-일]-아민 또는 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2,2,2-트라이플루오로- 에톡시 )-퀴놀린-8-일]-아민 하이드로클로라이드
3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민을 사용하여, [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C22H20F4N4O2 [448.42]; (실측치) [M+H]+ = 449.
Figure pct00065
3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 8-니트로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린
실시예 30 (a)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 8-니트로-퀴놀린-3-올(CAS25369-37-3)을 메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터로 알킬화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(18%). (계산치) C11H7F3N2O3 [272.2]; (실측치) [M+H]+ = 273.
(b) 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민
8-니트로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린(130 mg, 0.5 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 29 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. H-큐브(상표) 기술을 적용하여 황색 오일로서 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일아민을 수득하였다(86%). (계산치) C11H9F3N2O [242.2]; (실측치) [M+H]+ = 243.
실시예 33
(R)-5-[2- 플루오로 -5-( 이속사졸 -3- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 (R)-5-[2- 플루오로 -5-( 이속사졸 -3- 일아미노 )- 페 닐]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 트라이플루오로아세테이트
이속사졸-3-일아민(CAS1750-42-1)을 사용하여, 연갈색 왁스성 고체 형태의 트라이플루오로아세테이트로서 (R)-5-[2-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하였다. (계산치) C14H15FN4O2 [290.30]; (실측치) [M+H]+ = 291.
Figure pct00066
실시예 34
(S)-5-(5-(6- 클로로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일아민(CAS1031927-22-6)을 사용하여, 연회색 고체로서 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아민을 수득하였다. (계산치) C19H19ClFN5O [387.84]; (실측치) [M+H]+ = 388.
실시예 35
(S)-5-[5-(5- 클로로 -인단-1- 일아미노 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하 이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 (S)-5-[5-(5- 클로로 -인단-1- 일아미노 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이 드
(RS)-5-클로로-인단-1-일아민(CAS67120-39-2)을 사용하여, 회백색 고체로서 (S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H21ClFN3O [373.86]; (실측치) [M+H]+ = 374.
Figure pct00067
실시예 36 내지 39
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, (RS)-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 D)을 상응하는 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화한 후, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하는 것으로부터 출발하여 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 36
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 클로 로-6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 클로로 -6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라 이드
3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일아민(CAS515170-52-2, 문헌[H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30])을 사용하여, [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H18ClFN4O [384.84]; (실측치) [M+H]+ = 385.
Figure pct00068
실시예 37
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 메톡 시-퀴놀린-8-일)-아민 또는 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(3- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드
3-메톡시-퀴놀린-8-일아민을 사용하여, [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C21H22N4O2 [362.44]; (실측치) [M+H]+ = 363.
Figure pct00069
3-메톡시-퀴놀린-8-일아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 8-니트로-3-메톡시-퀴놀린
실시예 30 (a)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 8-니트로-퀴놀린-3-올(CAS25369-37-3)을 요오도메탄으로 알킬화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(26%).
(b) 3-메톡시-퀴놀린-8-일아민
8-니트로-3-메톡시-퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 29 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. H-큐브(상표) 기술을 적용하여 3-메톡시-퀴놀린-8-일아민(94%)을 수득하였다. (계산치) C10H10N2O [174.2]; (실측치) [M+H]+ = 175.
실시예 38
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(1,2- 다 이메틸-1H- 벤조이미다졸 -5-일)-아민
1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일아민(CAS102872-45-7)을 사용하여, [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민을 수득하였다. (계산치) C20H23N5O [349.44]; (실측치) [M+H]+ = 350.
실시예 39
5-[3-(5- 클로로 -인단-1- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(5- 클로로 -인단-1- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
(RS)-5-클로로-인단-1-일아민(CAS67120-39-2)을 사용하여, 5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 수득하고, 에터중의 염산(2 M)으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C20H22ClN3O [355.87]; (실측치) [M+H]+ = 356, [M+H+2]+ = 358.
Figure pct00070
실시예 40
[3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오 로- 페닐 ]-(3- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H-[1] 피린딘 -7-일)-아민
(a) (R)-5-(5-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00071
톨루엔(61 ml)중의 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(구성 성분 B)(1.0 g, 3.47 mmol)의 용액을 벤조페논이민(1.26 g, 6.94 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착물(108 mg, 0.104 mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(147 mg, 0.347 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.0 g, 10.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 105℃까지 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어지는 TLC(실리카 겔; 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로도 반응이 종결되지 않아서, 혼합물을 염산(1 M, 50 ml)과 함께 45분 동안 교반하였다. 고체 나트륨 수소 카보네이트를 pH 8에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80의 구배를 사용함)로 정제하였다. 암적색 오일로서 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다(312 mg, 40%). (계산치) C11H13FN2O2 [224.24]; (실측치) [M+H]+ = 225.
(b) (R)-5-[5-(( RS )-3- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H-[1] 피린딘 -7- 일아미노 )-2-플 루오 로- 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00072
메탄올(7.3 ml) 및 다이클로로메탄(0.9 ml)의 혼합물중의 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온(34.5 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(50.1 mg, 0.22 mmol)의 용액을 데카보레인(6.9 mg, 0.21 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액에 붓고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 감압에서 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80의 구배를 사용함)로 정제하였다. 오렌지색 고체로서 (R)-5-[5-((RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다(50 mg, 71%). (계산치) C19H19ClFN3O2 [375.83]; (실측치) [M]+ = 376, [M+2]+ = 378.
(c) (R)-5-[5-(( RS )-3- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H-[1] 피린딘 -7- 일아미노 )-2-플 루오 로- 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3- 티온
Figure pct00073
다이옥산(3 ml)중의 (R)-5-[5-((RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온(76 mg, 0.2 mmol)의 용액을 로슨 시약(53.2 mg, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액으로 급랭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 45:55의 구배를 사용함)로 정제하였다. 백색 고체로서 (R)-5-[5-((RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온을 수득하였다(58 mg, 73%). (계산치) C19H19ClFN3OS [391.90]; (실측치) [M+H]+ = 392, [M+2+H]+ = 394.
(d) [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-(( RS )-3- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H-[1] 피린딘 -7-일)-아민
압력관에서 (R)-5-[5-((RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온(58 mg, 0.15 mmol)을 메탄올(7 M, 0.5 ml)중의 암모니아 용액에 용해시켰다. 이어서, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(물중의 70%)(0.07 ml, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 상기 용액을 감압에서 증발시켰다. NMR 분석이 여전히 출발 물질을 나타냈다. 잔여물을 메탄올(7 M, 0.5 ml)중의 암모니아 용액에 다시 용해시키고, 3일 동안 50℃까지 가열하였다. 이후, 또 다른 0.5 ml을 첨가하고, 이어서, 1일 후에 또 다른 0.071 ml(0.74 mmol)의 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화 수용액으로 급랭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 감압에서 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100의 구배를 사용함)로 정제하였다. 백색 포말로서 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-((RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민을 수득하였다(33 mg, 60%). (계산치) C19H20ClFN4O [374.85]; (실측치) [M+H]+ = 375.
(RS)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민을 다음과 같이 제조하였다:
(a) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘
니트로벤젠(50 ml)중의 5-클로로-2-(펜트-4-이닐)피리미딘(문헌[H.C. van der Plas, Tetragedron 1989, 45, 5151-5162])(4.95 g, 27.4 mmol)의 용액을 지속적인 질소 스트림하에 1.5시간 동안 210℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TLC(실리카 겔, 헵탄: 에틸 아세테이트 = 2:1; UV 검출 254 nm)를 수행하였다. 종결 후, 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20의 구배를 사용함)로 정제하였다. 연갈색 고체로서 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘을 수득하였다(3.21 g, 76%). (계산치) C8H8ClN [153.61]; (실측치) [M+H]+ = 154.
(b) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘 1-옥사이드
아세트산(19.7 ml)중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘(3.03 g, 19.7 mmol)의 용액을 실온에서 수소 퍼옥사이드(3.45 ml, 39.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 종결 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압에서 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켰다. 상기 과정을 또 다른 2회 반복하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 암녹색 결정으로서 조질 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘 1-옥사이드를 수득하였다(2.07 g, 62%). (계산치) C8H8ClNO [169.61]; (실측치) [M+H]+ = 170.
(c) 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터
아세트산 무수물(62.2 ml, 659 mmol)중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘 1-옥사이드(2.07 g, 12.2 mmol)의 용액을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압에서 제거하고, 잔여물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액으로 급랭시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 생성된 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30의 구배를 사용함)로 정제하였다. 적색 액체로서 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터를 수득하였다(1.57 g, 61%). (계산치) C10H10ClNO2 [211.65]; (실측치) [M+H]+ = 212.
(d) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-올
메탄올(35.7 ml)중의 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터(1.57 g, 7.42 mmol)의 용액을 나트륨 하이드록사이드(1 M, 8.9 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 TLC(실리카 겔, 헵탄: 에틸 아세테이트 = 1:1; UV 검출 254 nm)를 수행하였다. 종결 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 암적색 액체의 잔여물을 증발시켜서 결정화하였다(1.15 g, 91%). NMR을 수행한 결과, 생성물이 다음 합성 단계에 사용할 정도로 충분히 순수함이 확인되었다. (계산치) C8H8ClNO [169.61]; (실측치) [M+H]+ = 170.
(e) 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온
다이메틸설폭사이드(17.7 ml)중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-올(570 mg, 3.36 mmol)의 용액을 실온에서 트라이에틸아민(2.81 ml, 20.2 mmol)으로 처리하고, 이어서 설퍼 트라이옥사이드-피리딘 착물(1.6 g, 10.1 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 종결 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 남아있는 암적색 액체를 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 70:30 내지 30:70의 구배를 사용함)로 정제하였다. 분홍색 고체로서 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온을 수득하였다(472 mg, 84%). (계산치) C8H6ClNO [167.60]; (실측치) [M+H]+ = 168.
실시예 41 내지 43
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, (RS)-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 E)을 상응하는 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하는 것으로부터 출발하여 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 41
(R)-5-{5-[2-(2,2- 다이플루오로 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]-2- 플루오로 - 페닐 }-5- 메 틸-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 (R)-5-{5-[2-(2,2- 다이플루오 로- 에톡시 )- 페닐아미노 ]-2- 플루오로 - 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아민(CAS937606-78-5)을 사용하여, (R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C19H20-F3N3O2 [379.39]; (실측치) [M+H]+ = 380.
Figure pct00074
실시예 42
(R)-5-{2- 플루오로 -5-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 페닐 }-5-메틸-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 (R)-5-{2- 플루오로 -5-[2-(2,2,2-트 라이플 루오로- 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(CAS57946-60-8)을 사용하여, (R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C19H19 -F4N3O2 [397.38]; (실측치) [M+H]+ = 398.
Figure pct00075
실시예 43
(R)-5-{2- 플루오로 -5-[2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 페닐 }-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 (R)-5-{2- 플루오로 -5-[2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아민(CAS1547-11-1)을 사용하여, (R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C19H21 -F2N3O2 [361.39]; (실측치) [M+H]+ = 362.
Figure pct00076
2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아민을 다음과 같이 수득하였다:
(a) 1-(2,2-다이플루오로-에톡시)-2-니트로-벤젠
마이크로파관내의 1-플루오로-2-니트로벤젠(100 mg, 0.7 mmol), 칼륨 카보네이트(193 mg, 1.4 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드중의 2,2-다이플루오로에탄올(2 ml)의 혼합물을 마이크로파 오븐내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물(5 ml)에 부었다. 침전된 생성물을 여과하고, 수성 층을 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 증발시켜서 침전물과 함께 1-(2,2-다이플루오로-에톡시)-2-니트로-벤젠을 수득하였고(130 mg, 85%), 충분히 순수하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (계산치) C8H7F2NO3 [203.15]; (실측치) [M+H]+ = 204.
(b) 2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아민
1-(2,2-다이플루오로-에톡시)-2-니트로-벤젠(2.16 mmol)을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 1:1-혼합물에 용해시켜서 최종 농도 0.05 M로 농축하였다. 60℃에서 1 바(bar)의 수소와 촉매로서의 활성탄(10%)상의 팔라듐으로 수소화하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 수득하였고(90%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있었다. (계산치) C8H9F2NO [173.16]; (실측치) [M+H]+ = 174.
2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민 및 2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아민을 전술된 반응 순서와 매우 유사하게 수득하였다.
실시예 44
5-[3-(2- 다이플루오로메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(2- 다이플루오로메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-5-메틸-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, (RS)-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 F)을 2-다이플루오로메톡시-페닐아민(CAS22236-04-0)으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하여 5-[3-(2-다이플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (계산치) C18H219F2N3O2 [347.37]; (실측치) [M+H]+ = 348.
Figure pct00077
실시예 45
(R)-5-{5-[(4- 클로로 -1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 일메틸 )-아미노]-2- 플 루오로- 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
(a) (R)-5-[5-( 벤즈하이드릴리덴 -아미노)-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3-온
Figure pct00078
질소 대기하에, 톨루엔(20 ml)중의 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(구성 성분 B)(1.2 g, 4.17 mmol)의 용액을 벤조페논이민(1.59 g, 8.33 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착물(133 mg, 0.125 mmol), tert-부틸 X-포스(182 mg, 0.417 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.24 g, 12.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 갈색 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 직접 실리카-아민 상(phase)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 40:60의 구배를 사용함)로 정제하였다. 황색 고체로서 (R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다(1.53 g, 95%). (계산치) C24H21FN2O2 [388.45]; (실측치) [M+H]+ = 389.
(b) (R)-5-[5-( 벤즈하이드릴리덴 -아미노)-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 메틸 -모르폴린-3-티온
Figure pct00079
다이옥산(30 ml)중의 (R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온(1.53 g, 3.94 mmol)의 용액을 로슨 시약(1.3 g, 3.15 mmol)으로 처리하였다. 오렌지색 현탁액을 밀봉된 관에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 동시에 녹색 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 잔여물을 직접 실리카-아민 상상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 40:60의 구배를 사용함)로 정제하였다. 황색 고체로서 (R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온을 수득하였다(0.803 g, 50%). (계산치) C24H21FN2OS [404.51]; (실측치) [M+H]+ = 405.
(c) (R)-5-(5-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3- 티온 하이드로클로라이드
Figure pct00080
다이옥산(10 ml)중의 (R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온(0.795 g, 1.97 mmol)의 용액을 실온에서 염산(1 M)으로 한 방울씩 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 상기 용액을 감압에서 증발시켰다. 황색 오일을 에터(15 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 염산(1 M, 15 ml)으로 추출하였다. 수성 층을 에터(15 ml)로 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 염산(1 M, 5 ml)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 감압에서 증발시켜서 황색 고체로서 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온 하이드로클로라이드를 수득하였고(0.47 g, 87%), 충분히 순수하여서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (계산치) C11H13FN2OS [240.30]; (실측치) [M+H]+ = 241.
(d) (R)-5-{5-[(4- 클로로 -1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 일메틸 )-아미노]-2-플 루오 로- 페닐 }-5- 메틸 -모르폴린-3- 티온
Figure pct00081
불활성 대기하에, 5 ml-반응관에서 메탄올(0.3 ml)중의 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온(48 mg, 0.2 mmol) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카발디하이드(20 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 분할의 데카보레인(24 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 45℃까지 가온하였다. 후처리를 위해, 연황색 용액을 나트륨 카보네이트(10% 용액)로 급랭시키고, 메탄올을 감압에서 제거하고, 이어서 잔여물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 감압에서 증발시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(물(+0.1% 트라이에틸아민) 및 아세토니트릴(90:10 내지 10:90)의 구배를 사용함)로 정제하였다. 무색 포말로서 (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-모르폴린-3-티온을 수득하였다(49 mg, 60%). (계산치) C16H16ClF-3N4OS [404.84]; (실측치) [M+H]+ = 405.
(e) (R)-5-{5-[(4- 클로로 -1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 일메틸 )-아미노]-2-플 루오 로- 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
실시예 40 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 존재하에 (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-모르폴린-3-티온을 가암모니아분해하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. (계산치) C16H17ClF-3N5O [387.79]; (실측치) [M+H]+ = 388.
4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카발디하이드를 다음과 같이 수득하였다:
(a) 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(18 ml)중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS925179-02-8)(500 mg, 3.1 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 황산(98%, 0.2 ml, 3.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 후처리를 위해, 상기 용액을 냉각시키고, 감압에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(25 ml)와 물(30 ml)로 분리하였다. 유기 층을 분리하고, 물 상이 중성의 pH를 나타낼 때까지 물로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 유기 층을 감압에서 증발시켰다. 무색 액체로서 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였고(535 mg, 99%), 충분히 순수하여서 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (계산치) C6H6F-2N2O2 [176.12]; (실측치) [M+H]+ = 177.
(b) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
N,N-다이메틸포름아미드(5 ml)중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(535 mg, 3 mmol) 및 N-클로로-숙신이미드(1.22 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20 ml)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 마지막으로 감압에서 증발시켰다. 황색 조질 물질을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 3:1-혼합물을 사용함)로 정제하였다. 백색 고체로서 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(540 mg, 84%). (계산치) C6H5ClF-2N2O2 [210.57]; (실측치) [M]+ = 210.
(c) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(18 ml)중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(540 mg, 2.6 mmol)의 용액을 실온에서 물과 메탄올의 1:1-혼합물(12 ml)중의 리튬 하이드록사이드(135 mg, 5.6 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응을 종결하고 1시간 후, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔여물을 물(10 ml)에 용해시키고, 염산(2 M)으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압에서 증발시키고, 펜탄(10 ml)으로 마쇄하된 백색 고체를 수득하였다(555 mg). 고체 물질을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켰다. 감압에서 건조시킨 후, 백색 고체로서 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다(477 mg, 95%). (계산치) C5H3ClF-2N2O2 [196.540]; (실측치) [M-H]- = 195.
(d) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아미드
다이클로로메탄(30 ml)중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(880 mg, 4.5 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(459 mg, 4.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 N-메틸모르폴린(476 mg, 4.7 mmol)으로 처리하였다. 이후, 3개 분할의 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(901 mg, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 염산(1 M, 30 ml)으로 한 방울씩 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 2:1-혼합물을 사용함)로 정제하였다. 무색 오일로서 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아미드를 수득하였다(930 mg, 87%).
(e) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카발디하이드
테트라하이드로퓨란(30 ml)중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아미드(930 mg, 3.9 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(1 M, 2 ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액으로 한 방울씩 처리하였다. 0℃에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 반응을 종결하기 위해, 또 다른 2 ml의 테트라하이드로퓨란(1 M)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액을 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 -15℃까지 냉각시키고, 칼륨 하이드로겐설페이트의 포화 용액(25 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. -15℃에서 10분 동안 교반을 계속하고, 이어서 에터(30 ml)를 첨가하고, 다시 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 마지막으로 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용리액으로서, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 4:1-혼합물을 사용함)로 정제하였다. 무색 오일로서 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카발디하이드를 수득하였다(582 mg, 83%).
실시예 46
[3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(2- 사이 클로프로필- 벤조옥사졸 -4-일)-아민 또는 [3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 페닐 ]-(2- 사이클로프로필 - 벤조옥사졸 -4-일)-아민 하이드로클 로라이드
Figure pct00082
실시예 5 (방법 B)에 기술된 바와 유사한 반응 순서로, (RS)-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-아민(구성 성분 D)을 2-사이클로프로필-벤조옥사졸-4-일아민(CAS 1159546)으로 팔라듐-촉매 아미노화하고, 트라이플루오로아세트산으로 보호 기를 절단하여 표제 화합물을 수득하고, SCX-카트리지상에서 정제하고, 다이클로로메탄과 메탄올의 1:1-혼합물로 용리하고, 이어서 메탄올(2 M)중의 암모니아로 용리하고, 마지막으로 염산으로 처리하였다. (계산치) C21H22N4O2 [362.44]; (실측치) [M+H]+ = 363.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    R1은
    (i) 수소;
    (ii) 할로겐; 및
    (iii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1 -6-알킬이고;
    R3은
    (i) 아릴;
    (ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴;
    (iii) 아릴-C1 -6-알킬;
    (iv) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
    (v) 헤테로아릴;
    (vi) 아미도, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
    (vii) 헤테로아릴-C1 -6-알킬;
    (viii) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 아미도, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알케닐, C3 -7-사이클로알킬-C2 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2-6-알키닐, C1 -6-알킬 및 니트로로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
    (ix) C1 -6-알킬;
    (x) 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬-S- 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬;
    (xi) C3 -7-사이클로알킬;
    (xii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
    (xiii) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
    (xiv) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬(이때, C3 -7-사이클로알킬은 시아노, 시아노-C1-6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨);
    (xv) 헤테로사이클릴;
    (xvi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴;
    (xvii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬; 및
    (xviii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 시아노, 시아노-C1-6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    (i) 수소; 및
    (ii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 C1 -6-알킬이고;
    R3이
    (i) 개별적으로 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시인 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
    (ii) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환됨);
    (iii) 헤테로아릴;
    (iv) C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
    (v) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨);
    (vi) C1 -6-알킬;
    (vii) 1 내지 5개의 할로겐 또는 C1 -6-알킬-S-로 치환된 C1 -6-알킬;
    (viii) C3 -7-사이클로알킬;
    (ix) 하이드록시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
    (x) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
    (xi) 헤테로사이클릴; 및
    (xii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 수소
    인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F인, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    (i) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
    (ii) 아릴-C1 -6-알킬(이때, 아릴은 1 내지 2개의 할로겐으로 치환됨);
    (iii) 헤테로아릴;
    (iv) C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
    (v) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨);
    (vi) C1 -6-알킬;
    (vii) 1 내지 5개의 할로겐 또는 C1 -6-알킬-S-로 치환된 C1 -6-알킬;
    (viii) C3 -7-사이클로알킬;
    (ix) 하이드록시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬;
    (x) C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬;
    (xi) 헤테로사이클릴; 및
    (xii) 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    (i) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 1 내지 2개 치환된 아릴;
    (ii) C3 -7-사이클로알킬;
    (iii) 할로겐 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴; 및
    (iv) 헤테로아릴-C1 -6-알킬(이때, 헤테로아릴은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    (i) 1 또는 2개의 클로로 로 치환된 벤질;
    (ii) 페닐-CH(CH3)-(이때, 페닐은 클로로로 치환됨);
    (iii) 다이플루오로메톡시, 2-플루오로-에톡시, 2,2-다이플루오로-에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로-에톡시로 치환된 페닐;
    (iv) 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 에틸;
    (v) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로로 치환된 프로필;
    (vi) -S-CH3으로 치환된 프로필;
    (vii) 부틸;
    (viii) 이소펜틸;
    (ix) 2-에틸-프로필;
    (x) 1,2-다이메틸-프로필;
    (xi) OH로 치환되거나 비치환된 사이클로프로필;
    (xii) 사이클로부틸;
    (xiii) OH로 치환된 사이클로펜틸;
    (xiv) 사이클로헥실;
    (xv) 1 또는 2개의 메틸로 치환된 바이사이클로[2.2.1]헵타닐;
    (xvi) 테트라하이드로퓨라닐;
    (xvii) 사이클로프로필-CH2-;
    (xviii) 테트라하이드로퓨라닐-CH2-;
    (xix) 피리디닐-CH(CH(CH3)2)-(이때, 피리디닐은 클로로로 치환됨);
    (xx) 1 또는 2개의 클로로, 플루오로 및 클로로, 다이플루오로메톡시, 2-플루오로-에톡시, 플루오로 및 사이클로프로필메톡시, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐;
    (xxi) 이속사졸릴;
    (xxii) 클로로 및 메틸로 치환된 1H-인다졸릴;
    (xxiii) 클로로로 치환된 인다닐;
    (xxiv) 1 또는 2개의 메틸로 치환된 1H-벤조이미다졸릴;
    (xxv) 클로로로 치환된 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐;
    (xxvi) 다이플루오로메틸 및 클로로로 치환된 1H-피라졸릴; 및
    (xxvii) 사이클로프로필로 치환된 벤족사졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    (i) 2,2-다이플루오로-에톡시로 치환된 페닐;
    (ii) 사이클로프로필;
    (iii) 클로로로 치환된 퀴놀리닐;
    (iv) 클로로 및 플루오로로 치환된 퀴놀리닐;
    (v) 메톡시로 치환된 퀴놀리닐;
    (vi) 클로로로 치환된 인다닐; 및
    (vii) 다이플루오로메틸 및 클로로로 치환된 1H-피라졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    5-[3-(3-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (1R,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노)사이클로펜타놀;
    (1S,2S)-2-(3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐아미노)사이클로펜타놀;
    (5R)-5-(2-플루오로-5-(3-메틸부탄-2-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(3-(메틸티오)프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(3,3,3-트라이플루오로프로필아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(이소펜틸아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(2-플루오로-5-(펜탄-3-일아미노)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    5-[(R)-5-((1R,2R,4R)-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-[5-(2,2-다이플루오로-에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-(5-(부틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(5-(사이클로헥실아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(5-(사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(5-사이클로부틸아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-[2-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-{2-플루오로-5-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-{5-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-메틸-프로필아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    (S)-5-(5-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3,6-다이클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-다이플루오로메톡시-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2-플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-퀴놀린-8-일]-아민;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(1,2-다이메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(2-사이클로프로필-벤조옥사졸-4-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-퀴놀린-8-일-아민;
    5-[3-(2,4-다이클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    5-[3-(2-다이플루오로메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    5-[3-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민;
    5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 및
    5-{3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 하이드로클로라이드;
    (R)-5-{5-[2-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐아미노]-2-플루오로-페닐}-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
    (S)-5-[5-(5-클로로-인단-1-일아미노)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
    [3-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6-플루오로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-클로로-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드;
    [3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-(3-메톡시-퀴놀린-8-일)-아민 하이드로클로라이드; 및
    5-[3-(5-클로로-인단-1-일아미노)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민.
  13. 하기 화학식 XVI의 화합물의 탈보호를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 XVI
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    P1은 아미노-보호 기이다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 정의된 방법으로 제조된, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    베타-세크레타아제(BACE)1 및/또는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크(plaque) 및 추가의 침착물(deposit)을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가면역/염증성 질환, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 약학 조성물.
  21. BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제에서의 사용 방법, 특히, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법.
  28. 본원에 전술된 발명.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
US8168630B2 (en) 2007-04-24 2012-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
MX2010013256A (es) 2008-06-13 2010-12-21 Shionogi & Co Derivado heterociclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de beta-secretasa.
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8557826B2 (en) 2009-10-08 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
NZ603427A (en) 2010-06-09 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
KR101866987B1 (ko) 2010-12-22 2018-07-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ＢＡＣＥ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일-아민 유도체
US9346811B2 (en) 2011-03-01 2016-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
SG193342A1 (en) 2011-03-09 2013-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
MX2014002113A (es) 2011-08-22 2014-04-25 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas sustituidas en 2-espiro y sus mono y bioxidos como inhibidores de enzima de disociacion de proteina precursora amiloide del sitio beta, composiciones, y su uso.
EP2766358B1 (en) * 2011-10-13 2016-06-22 Novartis AG Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
JP5989130B2 (ja) * 2011-12-06 2016-09-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ５−（３−アミノフェニル）−５−アルキル−５，６−ジヒドロ−２ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン誘導体
US9556135B2 (en) * 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
JP2016501827A (ja) 2012-10-24 2016-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体
EP3008066B1 (en) 2013-06-12 2018-08-15 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
JP6387402B2 (ja) 2013-06-12 2018-09-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤としての４−アミノ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体
KR102243133B1 (ko) 2013-06-12 2021-04-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체
EP3233834B1 (en) 2014-12-18 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica NV 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase
US10047081B2 (en) 2015-03-20 2018-08-14 Hoffman-La Roche Inc. BACE1 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
BRPI0815673A2 (pt) * 2007-08-23 2015-02-18 Novartis Ag Sulfonas cíclicas substituídas por aminobenzila úteis como inibidores de bace.
MX2010013256A (es) 2008-06-13 2010-12-21 Shionogi & Co Derivado heterociclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de beta-secretasa.
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077328A1 (es) * 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US8673894B2 (en) * 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8785436B2 (en) * 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors

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