JP6387402B2 - β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤としての4−アミノ−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−A]ピラジン−3(2H)−オン誘導体 - Google Patents

β−セクレターゼ(BACE)の阻害剤としての4−アミノ−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−A]ピラジン−3(2H)−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、β部位アミロイド切断酵素、BACE、特にBACE1および/またはBACE2としても知られるβ−セクレターゼの阻害剤としての新規5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オン誘導体に関する(BACE1はAsp2またはメマプシン2としても知られ、BACE2はAsp1、メマプシン1またはDRAPとしても知られる)。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにアルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、BACE阻害は、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、2型糖尿病および他の代謝性疾患、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態における、治療的および/または予防的処置使用を満たし得る。
アルツハイマー病(AD)は、神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。初期の記憶障害の問題および正常な加齢を超える認知機能の漸進的および進行性の低下はADの特徴である。死後研究から、この疾患の神経病理学的特徴には、Aβペプチドと呼ばれる主に38〜43アミノ酸長ペプチドからなる細胞外アミロイド斑および特徴的なコンポーネントとしての高リン酸化TAUタンパク質を伴う細胞内神経原線維性濃縮体が含まれる。
Aβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)からアミロイド形成経路において生成される。この経路において、Aβペプチドは、2種類のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼの連続的な作用により生成される。β−セクレターゼ活性はβ−部位APP切断酵素1(BACE1)により発揮され、BACE1介在性APP切断の結果、細胞外APP外部ドメイン(sAPPβ)の脱落が起こる。残りの膜結合性のC末端断片(C99)は、膜貫通領域内での異常なタンパク質分解を触媒するγ−セクレターゼによりさらにプロセシングされ、その結果、サイトゾルにおいてAPP細胞内ドメイン(AICD)が放出され、細胞外環境においてAβペプチドのエキソサイトーシスが起こる。生成されるAβの殆どが40アミノ酸残基長(Aβ40)である。42残基型(Aβ42)は少数種であるにもかかわらず、これはより容易に凝集して原線維および最終的にはアミロイド斑を生成させる。
病理学の次に、ヒト遺伝学研究も、AβがAD発症において中心的役割を担うことを強く示唆する。今日、家族性AD(FAD)を引き起こす200種類を超える常染色体性優性突然変異が、APPおよびプレセニリン、γ−セクレターゼの活性サブユニットに対する遺伝子において見出されている。これらの突然変異は、例外なくAβ42対Aβ40比の上昇または総Aβの過剰産生の何れかにつながる。とりわけ、APPにおけるFAD突然変異は、β−およびγ−セクレターゼ切断部位の付近で見出され、これによりAPPがセクレターゼによる細胞内タンパク質分解のためのより効率的な基質となる。ここで特定の関連性があるのは、K670N;M671L(Swedish)二重突然変異およびβ−セクレターゼ切断部位に隣接し、β−セクレターゼプロセシングおよび総Aβ産生を向上させることによりFADを引き起こす、A673V突然変異である。興味深いことに、ADを阻止する遺伝子変異体が同定されている。APPにおける低頻度突然変異であるA673Tコーディング置換は、最近、高齢者においてADのリスク減少および認知低下の軽減と関連があることが示された(Jonssonら、2012,Nature 488,96−99)。β−セクレターゼ切断部位に対して2つのアミノ酸C末端を置かれるA673T置換を抱えるAPPは、β−セクレターゼによる切断があまり効率的ではなく、インビトロでのAβ産生が約40%減少することになる。
β部位APP切断酵素1(BACE1)によるAPPの切断は、Aβペプチドの産生における律速段階である。BACE1は、僅かに酸性のpHで最適に活性がある膜結合アスパルチルプロテアーゼである。様々な小器官にBACE1が局在するにもかかわらず、その活性は、エンドソームで最大であり、トランスゴルジネットワーク(TGN)ではその度合いはより低く、ゆえに殆どのAPPが細胞内区画においてBACE1により切断される。脳においてBACE−1が唯一のβ−セクレターゼ活性である証拠は、BACE−1ノックアウトマウスがβ−セクレターゼ酵素活性およびβ−切断の産物、CTF99の両方を完全に欠いたという観察によりもたらされる(Roberdsら、2001,Hum.Mol.Genet.10,1317−1324,Luoら、2001,Nat.Neurosci.4、231−232)。BACE1阻害剤を用いた進行中の臨床試験から、薬理学的BACE1阻害がAβ産生を阻止するため、BACE1がヒト脳における唯一のβ−セクレターゼ活性であることが確認される。
BACE1の発見直後、関連する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼBACE2が、BACE1と64%アミノ酸類似性を共有することが同定された。BACE2はインビトロでAβを産生させ得るにもかかわらず、上述のようにインビボではAβを産生させないと思われる。BACE1およびその相同BACE2は、アスパラギン酸プロテアーゼのペプシン様ファミリーのメンバー(カテプシンDおよびE、ペプシンAおよびC、レニン、ナプシンA)である。これらは、触媒性部位がNとC末端ローブとの間の境界面に局在する、典型的な2ローブ構造を呈する(Hongら、2000,Science 290,150−153,Ostermannら、2006,Journal of molecular biology,355,(2),249−61)。BACE1および2は、膜貫通ドメインを介して細胞膜に係留され、これより、いくつかの特有のアミノ酸ストレッチおよび3つのジスルフィド架橋の配列とともに(Haniuら、2000,J.Biol.Chem.275,21099−21106)、BACEがペプシンファミリーの他のものとは区別され、BACE1および2に対する比較的特異的な阻害剤の生成が容易となる。
APPとは別に、様々なCNSおよび末梢BACE1基質および付随する機能が記載されている(Hemmingら、2009,PLoS ONE 4,e8477,Kuhnら、2012,EMBO J.31,3157−3168;Zhouら、2012,J.Biol.Chem.287,25927−25940,Stutzerら、2013,J.Biol.Chem.288,10536−10547,Vassarら、J.Neurochem.(2014)10.1111/jnc.12715において概説)。BACE1基質の例は、L1、CHL1、GLG1、PAM、SEZ6、SEZ6L、Jag1、NRG1、NaVβ2、VEGFR1およびAPLP1である。結果的に、BACE1は、細胞分化、免疫制御、ミエリン形成、シナプス発達および可塑性、細胞死、神経発生および軸索誘導(Wangら、Trends in Pharmacological Sciences,Apr 2013,Vol 34,No.4,pp.215−225;YanおよびVassar Lancet Neurol.2014,Vol.13,pp.319−329;Yanら、J Alzheimers Dis.2014,Vol.38,No.4,pp.705−718)を含むが限定されない、多岐にわたる潜在的な生理学的機能を有する。
例えばBACE1ノックアウトマウスにおいて、III型ニューレグリン1(NRG1)の切断がなくなると、その結果、PNAおよびCNSにおける生後のミエリン形成が損なわれる(Fleckら、2012,Curr.Alzheimer Res.9,178−183;Willemら、2009,Semin.Cell Dev.Biol.20、175−182)。I型NRG1の切断がなくなる結果、異常な筋紡錘形成および維持が起こり、関連する協調運動の異常が起こる(Cheretら、2013)。電位依存性ナトリウムチャネルのβ−サブユニットのBACE1プロセシングは細胞表面NaVチャネル密度、神経細胞興奮性および痙攣感受性を調節する(Kimら、2011,J.Biol.Chem.286,8106−8116)。BACE1−依存性CHL1切断は、軸索伸長および神経細胞生存に関与することが知られている(Nausら、2004,J.Biol.Chem.279,16083−16090)。BACE1−依存性Jag1切断は、Notch1シグナル伝達を調整することによって生後の神経発生およびアストロサイト形成を制御する。
したがって、アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、BACE阻害は、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチなどの状態において治療的および/または予防的処置使用を満たし得る。
BACE2もまた広い発現プロファイルを有し、殆どの異なる細胞型および末梢の器官において相対的に発現レベルが高く、脳のアストロサイトにおいて発現レベルがより低い。上述のように、上述の膵島における研究(Stutzerら、2013)により例証されるように、BACE2も基質の広いスペクトルを有する。
BACE2は、膵臓β細胞で発現され、これはTmem27を切断する(Esterhazyら、Cell Metabolism 2011)。したがってBACE2の阻害は、結果としてβ細胞質量を増加させるための機序の可能性および2型糖尿病の処置または予防における作用方式の可能性を提供し得る。
BACE2はまた、APP(Wangら、Trends in Pharmacological Sciences,Apr 2013,Vol.34,No.4,pp.215−225)、IL−1R2(Kuhnら、J.Biol.Chem.2007,Vol.282,No.16,pp.11982−11995)および色素細胞特異的なメラノサイトタンパク質(PMEL)(Rochinら、PNAS,June 25,2013,Vol.110,No.26,pp.10658−10663)の切断に関与することも知られており、したがってダウン症、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫の処置におけるBACE2阻害剤に対する適用の可能性が示される。BACE2は、ヒト乳癌において上方制御され(Kondohら、Breast Cancer Res.Treat.,2003,Vol.78,pp.37−44)、したがってBACE2阻害剤は、乳癌の処置における可能性を提供し得る。
したがって、BACE1および/またはBACE2の阻害剤は、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症の治療的および/または予防的処置に有用であり得る。アルツハイマー病および関連疾患に加えて、BACE阻害は、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、2型糖尿病および他の代謝性疾患、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態において治療的および/または予防的処置使用を満たし得る。
国際公開第2012/120023号パンフレット(Janssen Pharmaceutica NV)は、BACE阻害剤として有用な3,4−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−イルアミン化合物を開示する。国際公開第2012/057247号パンフレット(塩野義製薬株式会社)は、BACE阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体を記載する。
本発明の目的は、BACE阻害活性がある化合物を提供することである。本発明は、式(I)の5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オン誘導体:

およびその立体異性体型(式中、
Rは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル;およびハロ、−CNおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルの群から選択され;
は、水素;ハロ;およびC1〜4アルキルの群から選択され;
は、フルオロおよびC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル;およびC3〜7シクロアルキルの群から選択され;
は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり;
nは、1および2から選択される整数であり;
は、(a)および(b):

(式中、RおよびRは、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され得;
ここでアリールはフェニルであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
から選択される)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。
本発明の例証は、医薬的に許容可能な担体と、上記化合物の何れかと、を含む医薬組成物である。本発明の例は、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することにより調製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスである。
本発明を代表するものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素が介在する障害の処置を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素が介在する障害を処置する方法である。
本発明を代表するさらなるものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素の阻害を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法である。
本発明の例は、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型を伴う混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法である。本発明のさらなる例は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる例は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病または血管NCD(多発性硬化とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害から選択される神経認知障害(NCD)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
本発明の別の例は、それを必要とする対象において(a)アルツハイマー病、(b)軽度認知機能障害、(c)老化、(d)認知症、(e)レビー小体型認知症、(f)ダウン症、(g)脳卒中に伴う認知症、(h)パーキンソン病に伴う認知症、(i)アルツハイマー型認知症、(j)β−アミロイドに伴う認知症、(k)加齢性黄斑変性、(k)2型糖尿病および(l)他の代謝性疾患を処置することにおける使用のための上記化合物の何れかである。
本発明は、本明細書中で前に定められるとおりの式(I)の化合物および医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。式(I)の化合物は、β−セクレターゼ酵素(β部位切断酵素、BACE、特にBACE1としても知られ(Asp2またはメマプシン2としても知られる)および/またはBACE2(Asp1、メマプシン1またはDRAP)としても知られる)の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、2型糖尿病および他の代謝性疾患、より好ましくはアルツハイマー病および/または2型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。さらに、式(I)の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管NCD(多発性梗塞とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式(I)の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用であり得る。さらに、式(I)の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管NCD(多発性梗塞とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式(I)の化合物は、アルツハイマー病(またはアルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害)の処置または予防において有用であり得る。特に、式(I)の化合物は、2型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。
実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式(I)の化合物およびその立体異性体型(式中、Rは、ハロ、−CN、1つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルおよび1つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル;およびハロ、−CNおよび1つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルの群から選択され;
は、水素;ハロ;およびC1〜4アルキルの群から選択され;
は、フルオロおよびC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり;
nは、1および2から選択される整数であり;
は、

(式中、Rは、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され得;
ここでアリールはフェニルであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
である)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
本発明の実施形態において、Rは、1〜3つのハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
本発明の実施形態において、RはC1〜4アルキル、特にRはメチルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
本発明の実施形態において、Rは、水素またはハロ、特に水素であり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
本発明の実施形態において、Rは、C1〜4アルキル、特にメチルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
本発明の別の実施形態において、Rは、

(式中、Rは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
であり;
可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
本発明の別の実施形態において、Rは、

(式中、Rは、ハロ、−CNおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
であり;
可変要素の残りのものは、本明細書中で式(I)で定義されるとおりである。
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式(I)の化合物およびその立体異性体型(式中、
RはメチルまたはCHCFであり;
は水素であり;
は、C1〜4アルキル、特にメチルであり;
はハロ、特にフルオロであり;nは1であり;
は、(a):

(式中、Rは、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルオキシの群から選択される1または2つの置換基で任意選択的に置換され得る)
である)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式(I)の化合物およびその立体異性体型(式中、
Rはメチルであり;
は水素であり;
はC1〜4アルキルであり;
はハロ、特にフルオロであり;nは1であり;
は、(a):

(式中、Rは、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、−CNおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルの群から選択される置換基で任意選択的に置換され得る)
である)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式(I)の化合物およびその立体異性体型(式中、
Rはメチルであり;
は水素であり;
はC1〜4アルキルであり;
はハロ、特にフルオロであり;nは1であり;
は(a):

(式中、Rは、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−CNおよび1つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルの群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基で任意選択的に置換され得る)
である)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式(I)の化合物およびその立体異性体型(式中、
Rはメチルであり;
は水素であり;
はC1〜4アルキルであり;
はハロ、特にフルオロであり;nは1であり;
は、(a):

(式中、Rは、オキサゾール、ピリジニルおよびピリミジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−CNおよびC1〜4アルキルの群から選択される置換基で任意選択的に置換され得る)
である)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、Rは、(a):

(式中、Rは、下記(i)から(v)の1つ:
(i)C1〜4アルキルで置換されるオキサゾール;または
(ii)ハロ、−CN、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルオキシの群から選択される1または2つの置換基で任意選択的にそれぞれ置換され得る、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル;または
(iii)ハロおよび−CNの群から選択される置換基で置換されるピリジニル;
(iv)ハロ、−CNおよびメチルの群から選択される1または2つの置換基で置換されるピリジニル;
(v)C1〜4アルキルオキシ、特にメトキシで置換されるピラジニル
から選択される)
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物である。
またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書中で前に定義されるとおりの式(I)の化合物(式中、Rで置換される四級炭素原子は、下記構造(I’)で示されるような立体配置(式中、5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オンのコアは、図の面にあり、Rは、図の面の下方に突出し(楔形の平行線

で示される結合による)、Arは、図の面の上方に突出する(太い楔形

で示される結合による))、

を有し、
式中、Arは、

であり、特に、

である)
に関する。
したがって、さらなる実施形態において、本明細書中で定義されるとおりの式(I)の化合物は、特に、式(I’a)

(式中、R、R、RおよびRは、本明細書中で定義されるとおりである)
を有する。
本発明による具体的な化合物としては、
(6R)−8−アミノ−6−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イルフェニル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オン;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−2−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロ−フェニル}−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド;
ならびにこのような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。
定義
「C1〜4アルキル」は、本明細書中で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチルなど、1、2、3または4つの炭素原子を有する、飽和、直鎖状または分岐状、炭化水素ラジカルを定義する。「C1〜4アルキルオキシ」は、エーテルラジカルを示し、ここで、C1〜4アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示す。「C3〜7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示す。
「置換される」という用語が本発明において使用される場合は常に、別段の断りがない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換される」を用いた表現において示される原子またはラジカル上の1つ以上の水素、好ましくは1〜3つの水素または1〜2つの水素または1つの水素が、指定の基から選択されるもので置き換えられることを示すものとし、ただし、通常の価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な度合いの純度への単離および治療用薬剤への処方に耐えるのに十分にロバストな化合物であるものとする。
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置、観察または実験の目的であるかまたは目的となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家による求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせの結果から直接または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。
本明細書中の上記および本明細書中の下記の、「式(I)の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、本明細書中の上記または本明細書中の下記で、交換可能に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体または2以上の立体異性体の混合物の何れかとしての、式(I)の化合物の全ての立体異性体を含む。
鏡像異性体は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。鏡像異性体のペアの1:1混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関連しない。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体を含む。
絶対立体配置は、カーンインゴルドプレローグ系に従い特定される。不斉原子における立体配置は、RまたはSの何れかにより特定される。絶対立体配置が不明の分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、(+)または(−)により表され得る。
特異的な立体異性体が同定される場合、これは、前記の立体異性体が実質的に他の異性体について不含であること、すなわち、他の異性体の付随が、50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満および最も好ましくは1%未満であることを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(R)として特定される場合、これは、化合物が実質的に(S)異性体不含であることを意味する。
さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、それ自体本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は水(すなわち水和物)または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
医薬品中での使用の場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において他の塩が有用であり得る。本化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、医薬的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と本化合物の溶液を混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機配位子とともに形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられ得る。
医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な酸としては、次のものが挙げられるが限定されない:酢酸、2,2−ジクロロ−酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルコロン酸(glucoronic acid)、L−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な塩基としては、次のものが挙げられるが限定されない:アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。
本発明の化合物の名称は、Advanced Chemical Development,Inc.ソフトウェア(ACD/Name product version 10.01;15494、2006年12月1日構築またはACD/ChemSketch product version 12.5;47877、2011年4月20日構築)を用いてChemical Abstracts Service(CAS)により同意される命名規則に従い、またはAdvanced Chemical Development,Inc.,ソフトウェア(ACD/Name product version 10.01.0.14105、2006年10月)を用いて国際純正および応用化学連合(IUPAC)により同意される命名規則に従い生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。他の示されていない互変異性体型もまた本発明の範囲内に含まれる。
化合物の調製
A.最終化合物の調製
実験手順1
式(I)による最終化合物(式中、Rは−NHCORであり、本明細書により(I−a)と名付ける)は、式(II)の中間体化合物を式(III)の中間体と反応させることによって調製され得る(反応スキーム1)。その反応は、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−塩化モルホリニウム(DMTMM)などの縮合剤存在下で、メタノール(MeOH)などの適切な溶媒中で行われ得る。式(III)の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム1において、可変要素は全て式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順2
あるいは式(I)による最終化合物(式中、Rは、−Rであり、本明細書により(I−b)と名付ける)は、式(IV)の中間体化合物を式(V)の中間体と反応させることにより調製され得る(反応スキーム2)。この反応は、炭酸ナトリウム(NaCO)などの適切な塩基の存在下で、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体などのPd−錯体触媒の存在下で、好都合な温度、一般的には100℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で行われ得る。式(V)の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム2において、Xはハロであり、RおよびRは、水素またはC1〜4アルキルであり得るか、または一緒になって、例えば式−CHCH−、−CHCHCH−または−C(CHC(CH−の二価ラジカルを形成し得、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
B.中間体化合物の調製
実験手順3
式(II)の中間体化合物は、ヨウ化銅(I)などの銅触媒の存在下で、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの適切な配位子存在下で、NaCOなどの適切な塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの適切な溶媒中での、アジ化ナトリウムとの式(IV)の中間体化合物の銅触媒カップリング反応によって調製され得る。Nまたはアルゴンなどの不活性ガスによる反応混合物の脱気および反応混合物を約110℃などの高温に加熱することにより、反応の成果が促進され得る。反応3スキームにおいて、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順4
式(IV)の中間体化合物(式中、Xはハロである)は、例えば塩化アンモニウムおよび/またはMeOH中のアンモニアなどの適切なアンモニア源と式(VI)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る(反応スキーム4)。その反応は、MeOHなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には80℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム4において、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順5
式(VI)の中間体化合物(式中、Xはハロである)は、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの存在下で式(VII)の中間体化合物を反応させることによって調製され得る(反応スキーム5)。その反応は、好都合な温度、一般的には室温でなどの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、テトラヒドロフラン(THF)などの適切な反応不活性溶媒中で行われ得る。反応スキーム5において、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順6
式(VII)の中間体化合物(式中、Rは、シクロプロピルまたは1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、例えばメチル基などであり、Xはハロであり、本明細書により(VII−a)と名付ける)は、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばアセトンなどの反応不活性溶媒中で、活性化された脱離基がある適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルと式(VIII)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。反応スキーム6において、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順7
式(IV−a)の中間体化合物は、例えば塩化アンモニウムおよび/またはMeOH中のアンモニアなどの適切なアンモニア源と式(VII’)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る(反応スキーム7)。その反応は、MeOHなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には80℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。
式(VII’)の中間体化合物は、次亜塩素酸ナトリウムの存在下で式(VII−b)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、テトラヒドロフラン(THF)などの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。
式(VII−b)の中間体化合物は、例えばアセトニトリルなどの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には60℃などの適切な反応条件下で、16時間にわたり、2,2,2−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナートなどの適切なフルオロアルキル化剤と式(VIII−a)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。
式(VIII−a)の中間体化合物は、例えばエタノールなどの反応不活性溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、活性化脱離基がある適切なアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルと式(VIII)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。
反応スキーム7において、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順8
式(VIII)の中間体化合物(式中、Xはハロである)は、例えば五硫化二リンなどのチオアミドの合成のための適切な硫黄供与試薬と式(IX)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、例えばピリジンなどの反応不活性溶媒中で、例えばピリジンなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には110℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応8スキームにおいて、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順9
式(IX)の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式(X)の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばMeOHなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には60℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、MeOH中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式(X)の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
あるいは、前記の環化は、2段階で都合よく行われ得る。最初に、例えばTHF/水の混合液などの適切な反応溶媒中での、水酸化リチウムなどの適切な塩基での式(X)の中間体化合物の処理によって、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの適切な溶媒中での、好都合な温度、一般的には室温〜90℃の範囲などの適切な反応条件下での、確実に反応が完了する時間にわたる、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−N−N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)などの縮合剤での処理による。
式(X)の中間体化合物(式中、RはC1〜4アルキルである)は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって、式(XI)の中間体化合物から調製され得る。
式(XI)の中間体化合物は、当技術分野で公知のアルキル化手順に従い、式(XII)の中間体化合物から調製され得る(式中、PGは、例えばtert−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である)。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には90℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(DBU)などの適切な塩基を用いて式(XIII)の中間体化合物で(XII)を処理することによって都合よく行われ得る。
式(XIII)の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム9において、RはC1〜4アルキルであり、Xはハロであり、PGは保護基であり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順10
式(IX)の中間体化合物(式中、Rは水素であり、Xはハロであり、本明細書により(IX−a)と名付ける)は、例えばDMSOなどの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には150℃〜190℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式(XIV)の中間体化合物を撹拌することにより調製され得る。反応スキーム10において、Xはハロであり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順11
式(XIV)の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式(X−a)の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばMeOHなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には60℃などの適切な反応条件下で、MeOH中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式(X−a)の中間体化合物を処理し、それに続き、確実に反応が完了する時間にわたり、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによって都合よく行われ得る。
式(X−a)の中間体化合物(式中、RはC1〜4アルキルである)は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって式(XI−a)の対応する中間体化合物から調製され得る。
式(XI−a)の中間体化合物は、当技術分野で公知のアシル化手順に従い、式(XII)の中間体化合物(式中、PGは、例えばtert−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である)から調製され得る。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には90℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばDBUなどの適切な塩基を用いて式(XIII−a)の中間体化合物で(XII)を処理することによって都合よく行われ得る。
式(XIII−a)の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム11において、RはC1〜4アルキルであり、Xはハロであり、PGは保護基であり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
実験手順12
式(XII)の中間体化合物は、当技術分野で公知の酸化手順に従い、式(XVI)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の酸化は、例えばアセトニトリル/水などの適切な不活性溶媒中で、塩化ルテニウム(III)の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤で式(XVI)の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
式(XVI)の中間体化合物は、当技術分野で公知のスルファミン酸形成手順に従い、式(XV)の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の変換は、例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、アセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中で、例えば−40℃などの低温で、例えば30分間、続いて例えば25℃などの少々高温で例えば24時間〜72時間にわたり、塩化チオニルで式(XV)の中間体化合物を処理することにより都合よく行われ得る。
式(XV)の中間体化合物(式中、Xはハロであり、PGは、例えばtert−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である)は、当技術分野で公知の、文献に記載のストレッカー型の手順に従い、一般に調製され得る。
反応スキーム12において、Xはハロであり、PGは保護基であり、他の可変要素は全て、式(I)におけるとおりに定義される。
薬理学
本発明の化合物および医薬的に許容可能なその組成物は、BACE(BACE1および/またはBACE2)を阻害し、したがってアルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防において有用であり得る。
本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、遮断、阻止もしくは停止または症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、全症状の全体的な排除を必ずしも指さない。
本発明は、薬剤としての使用のための、一般式(I)による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩に関する。
本発明はまた、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病;特にAD、MCI、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、一般式(I)による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
当業者は、本明細書中で言及される疾患または状態に対する、代替的な命名、疾病分類学および分類系に熟知しているであろう。例えば、Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−5(商標))of the American Psychiatric Associationの第5版は、神経認知障害(NCD)(重度(major)および軽度の両方)、特に、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管NCD(多発性梗塞とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害などの用語を利用する。このような用語は、当業者により本明細書中で言及される疾患または状態の一部に対して代替的な命名として使用され得る。
本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患状態の何れか1つの処置または予防のための薬剤の製造のための、一般式(I)による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用にも関する。
本発明はまた、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病;特にAD、MCI、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの軽減において使用するための;またはアルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管NCD(多発性梗塞とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの低下において使用するための、一般式(I)による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
本明細書中上記で既に言及されるように、「処置」という用語は、全ての症状の全体的な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害の何れかにおける症状の処置も指し得る。(I)の化合物の有効性を考慮して、本明細書中上記で言及される疾患の何れか1つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または本明細書中上記で言及される疾患の何れか1つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
前記の方法は、投与、すなわち、ヒトを含む温血動物などの対象への、治療的有効量の式(I)の化合物、その立体異性体型、医薬的に許容可能なその付加塩または溶媒和物の全身的または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
したがって、本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および/または処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および/または処置のための方法にも関する。
処置の方法はまた、1日あたり1〜4回の間の摂取の計画において活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に処方される。本明細書中で下記に記載のように、適切な製剤処方は、周知の、および容易に入手可能な成分を用いて公知の手順によって調製される。
アルツハイマー病(または代替的な命名により、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害)またはその症状を処置または予防するために適切であり得る本発明の化合物は、単独でまたは1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、式(I)の化合物および1つ以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬剤形処方物の投与ならびに、それ自体個別の医薬剤形処方物中の式(I)の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式(I)の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単回経口投与組成物において一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が個別の経口投与処方物中で投与され得る。
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病;特にアルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。代替的な命名に従い、本発明は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷(TBI)による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管NCD(多発性梗塞とともに存在する血管NCDなど)による神経認知障害など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物を提供する。前記の組成物は、治療的有効量の式(I)による化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提示することが好ましい。したがって、本発明は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明による化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、薬剤学の技術分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。治療的有効量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、活性成分として、医薬的に許容可能な担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましく、好ましくは経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与;または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したものまたはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために適切な単位剤形である。例えば、経口剤形で本組成物を調製することにおいて、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の何れか、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体を使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形の典型であり、この場合、固形医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を促進するための他の成分が含まれ得るものの、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合液を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液もまた調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが使用され得る。経皮的な投与に適切な組成物において、担体は、任意選択的に少量のあらゆる性質の適切な添加物と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を含み、この添加物は皮膚上で何らかの顕著な有害作用を引き起こさない。前記の添加物は、皮膚への投与を促進し得、および/または所望の組成物を調製するために役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてまたは軟膏として投与され得る。
投与の容易性および投与量の均一性のために単位剤形で上述の医薬組成物を処方することは特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために計算された、定められた量の活性成分を含有する単位投与として適切な物理学的に個別の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤(分割錠または被覆錠剤)、カプセル、丸剤、粉末包、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、茶さじ一杯、大匙一杯などおよび分離されたその倍数(segregated multiples thereof)である。
投与の正確な投与量および頻度は、当業者にとって周知のように、使用される特定の式(I)の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、個人が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および/または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な1日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
投与方式に依存して、本医薬組成物は、0.05〜99重量%、好ましくは0.1〜70重量%、より好ましくは0.1〜50重量%の活性成分および、1〜99.95重量%、好ましくは30〜99.9重量%、より好ましくは50〜99.9重量%の医薬的に許容可能な担体を含み、パーセンテージは全て、本組成物の総重量に基づく。
本化合物は、経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与;または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者にとって周知のように、使用される式(I)による特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、その個体が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および/または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な1日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
単回剤形を生成させるために担体物質と組み合わせられ得る式(I)の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動する。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは0.1mg〜約1000mgの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は1mg〜約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mg〜約300mgの間である。さらにより好ましい単位用量は1mg〜約100mgの間である。このような単位用量は、70kgの成人に対する総投与量が投与1回あたり対象の体重1kgあたり0.001〜約15mgの範囲となるように、1日あたり複数回、例えば1日あたり2、3、4、5または6回投与され得るが、好ましくは1日あたり1または2回である。好ましい投与量は、1回の投与あたり0.01〜約1.5mg/kg対象体重であり、このような治療は、数週間または数カ月、一部の場合では数年にわたり得る。しかし、当業者によりよく理解されるように、何れかの特定の患者に対する具体的な用量レベルが、使用される具体的化合物の活性;処置される個体の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食餌;投与時間および経路;排泄速度;以前に投与されたことがある他の薬物;および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
典型的な投与量は、1日に1回または1日複数回摂取の、1粒の1mg〜約100mg錠剤または1mg〜約300mg、または1日1回摂取され、比例的により高含量の活性成分を含有する1つの時間放出カプセル剤または錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の何らかの他の既知の手段によって、得られ得る。
当業者にとって明らかとなるであろうように、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、注目すべきこととして、臨床家または処置を行う医師は、個別の患者反応と連動して、治療をどのように、およびいつ、開始、中止、調整または終了させるかが分かるであろう。
上記で提供される組成物および方法に対して、当業者は、それぞれでの使用に対して好ましい化合物が、上記で好ましいものとして示される化合物であることを理解するであろう。本組成物および方法に対するまたさらなる好ましい化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。
実験パート
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
化学物質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で説明する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、市販業者から得て、さらなる精製なく使用した。
本明細書中で以後、「CI」は化学イオン化を意味し;「DAD」はダイオードアレイ検出器を意味し;「DBU」は1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エンを意味し;「DCM」はジクロロメタンを意味し;「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し;「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し;「EtO」はジエチルエーテルを意味し;「EtOAc」は酢酸エチルを意味し;「EtOH」はエタノールを意味し;「ES」はエレクトロスプレーを意味し;「h」は時間を意味し;「L」はリットルを意味し;「LRMS」は低分解能質量分析/スペクトルを意味し;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し;「HRMS」は高分解能質量分析/分光分析を意味し;「MeOH」はメタノールを意味し;「NHAc」は酢酸アンモニウムを意味し;「eq」は当量を意味し;「RP」は逆相を意味し;「rt」は室温を意味し;「M.p.」は融点を意味し;「min」は分を意味し;「s」は秒を意味し;「TOF」は飛行時間を意味し;「sat.」は飽和を意味し;「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し;「sol.」は溶液を意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し;「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
試薬グレードの溶媒を用いてシリカゲル60 F254プレート(Merck)上で薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。標準技術を用いて、シリカゲル、粒径60Å、メッシュ=230−400(Merck)上でオープンカラムクロマトグラフィーを行った。Biotage(登録商標)isolera(商標)4またはBiotage(登録商標)SP−1を用いて自動フラッシュカラムクロマトグラフィー順相を行った。(a)25℃で40mL/分の流速でのPhenomenex Gemini(登録商標)C18 100Aカラム(100mm長×30mm I.D.;5μm粒子)を備えた、Trilution(登録商標)ソフトウェアにより動作されるGILSON(登録商標)半分取系または(b)25℃で20mL/分の流速でPhenomenex Gemini(登録商標)C18 100Aカラム(100mm長×21.2mm I.D.;5μm粒子)を備えたUnipointソフトウェアにより動作されるGILSON(登録商標)半分取系を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー逆相を行った。
重要な中間体ならびに一部の最終化合物に対して、既知の立体配置の試料との比較またはVCD(振動円二色性)またはX線結晶学などの絶対立体配置の決定に適切な分析技術の使用を介して、不斉中心の絶対立体配置(Rおよび/またはSとして示される)を確立した。
中間体化合物の合成
中間体1(I−1)
(R)−1−[2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル]−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−エチルエステル5−メチルエステル(I−1)

DBU(11.3mL、76mmol)をrtでアセトニトリル(190mL)中の(4R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸2,2−ジオキシド1,1−ジメチルエチルエステル[CAS 1398113−03−5](18.7g、45.6mmol)およびジエチル1H−イミダゾール−4,5−ジカルボキシラート(8.06g、38.0mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を90℃で5時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、HCl 1Nで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン中EtOAc、0/100〜40/60)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−1(21.7g、88%)を得た。
中間体2(I−2)
(R)−3−[2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(I−2)

中間体I−1に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物I−2を合成した。エチル1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(393mg、2.8mmol)から出発して、無色油状物質として中間体化合物I−2(145mg、74%純度、12%)を得た。
中間体3(I−3)
(R)−1−[2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸4−エチルエステル5−メチルエステル塩酸塩(I−3)

1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(40.2mL、160.8mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)中の中間体化合物I−1(21.8g、40.2mmol)の溶液に添加した。混合物を70℃で15時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を真空下で蒸発させて、中間体I−3(19.2g、定量分析)を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
中間体4(I−4)
(R)−3−[2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(I−4)

中間体I−3に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物I−4を合成した。中間体化合物I−2(145mg、0.31mmol)から出発して、中間体I−4(114mg、定量分析)を得た。
中間体5(I−5)
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボン酸(I−5)

ナトリウムメトキシド(MeOH中30wt.%、0.16mL、0.88mmol)をrtでMeOH(5mL)中の中間体化合物I−3(254mg、0.53mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を55℃で18時間撹拌した。次いで、1M NaOH溶液(0.53mL、0.53mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。pH4になるまで残渣を1M HClで処理した。固形物をろ過して、中間体I−5(195mg、定量分析)を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
中間体6(I−6)
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(I−6)

方法1:
ナトリウムメトキシド(MeOH中30wt.%、0.16mL、0.88mmol)をrtでMeOH(5mL)中の中間体化合物I−4(254mg、0.53mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を55℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をNHCl飽和水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(20:1、v/v)、0/100〜70/30)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、油状物質として中間体I−6(125mg、65%)を得た。
方法2:
中間体化合物I−5(1.4g、3.8mmol)をDMSO(10mL)中で溶解させ、混合物を170℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(10:1、v/v)、0/100〜50/50)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−6(1.22g、99%)を得た。
中間体7(I−7)
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−チオン(I−7)

五硫化リン(5.09g、11.46mmol)をピリジン(14mL)中の中間体化合物I−6(1.86g、5.73mmol)の溶液に添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン中EtOAc、0/100〜50/50)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−7(1.95g、定量分析)を得た。
中間体8(I−8)
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−8−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イウムヨウ素酸塩(I−8)

ヨウ化メチル(0.32mL、5.2mmol)をアセトン(28mL)中の中間体化合物I−7(1.95g、5.7mmol)および炭酸カリウム(1.58g、11.5mmol)の混合物に添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。混合物をHOで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(10:1、v/v)、0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−8(429mg、15%)を得た。
中間体9(I−9)
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−8−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−オン(I−9)

1M NaOH溶液(1.6mL、1.6mmol)をTHF(9mL)中の中間体化合物I−8(429mg、0.9mmol)の溶液に滴下して添加し、続いてrtで10分間にわたり次亜塩素酸ナトリウム(1.57mL)を滴下して添加した。混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−9(332mg、定量分析)を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
中間体10(I−10)
(R)−8−アミノ−6−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−2H−イミダゾ−[1,5−a]ピラジン−3−オン(I−10)

塩化アンモニウム(465mg、8.7mmol)を窒素雰囲気下でMeOH中7Mアンモニア溶液(5mL)中の中間体化合物I−9(557mg、1.45mmol)の溶液に分割して添加した。混合物を80℃で48時間撹拌した。MeOH中の7Mアンモニア溶液(5mL)および塩化アンモニウム(465mg、8.7mmol)を添加し、混合物を80℃で48時間撹拌した。DCMおよびNaHCO飽和水溶液を添加した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中のMeOH(10:1(25%NH)、v/v)、0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−10(385mg、定量分析)を得た。
中間体11(I−11)
(R)−8−アミノ−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−オン(I−11)

アジ化ナトリウム(78mg、1.2mmol)、ヨウ化銅(I)(238mg、1.25mmol)およびNaCO(212mg、2mmol)をドライDMSO(10mL)中の中間体化合物I−10(354mg、1mmol)の溶液に添加した。混合物を十分に脱気した後、N,N’−ジメチル−エチレンジアミン(0.19mL、1.75mmol)を添加した。混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物をNH溶液で希釈した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(10:1、v/v)、0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−11(310mg、93%純度、定量分析)を得た。
中間体12(I−12)

中間体化合物I−7(10.72g、27.41mmol)およびEtOH(82mL)中の6M水酸化ナトリウム水溶液(9.1mL、54.83mmol)の混合物にヨウ化メチル(5.12mL、82.2mmol)を添加した。混合物をrtで6時間撹拌した。追加のヨウ化メチル(1.7mL、27.3mmol)を添加した。混合物をrtで15時間撹拌した。混合物をHOで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜30/70)によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮して、中間体I−12(6.2g、64%)を得た。
中間体13(I−13)

2,2,2−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナート(1.2mL、5308mmol)をrtでアセトニトリル(15mL)中の中間体I−12(1.5g、4.23mmol)の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。追加の2,2,2−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナート(0.3mL、1.27mmol)を添加し、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。rmを水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM中EtOAc(10:1、v/v)、0/100〜80/20)によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮して、中間体I−13(2.1g、67%)を得た。
中間体14(I−14)

5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(43mL)を0℃でTHF(45mL)中の中間体I−13(2.1g、2.85mmol)の溶液に滴下して添加した。混合物をRTで30分間撹拌した。rmを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−14(1.38g、100%)を得て、次の反応段階でさらに精製せずにこれを使用した。
中間体15(I−15)

中間体I−10に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物I−15を合成した。中間体化合物I−14(1.38g、2.85mmol)から出発して、中間体I−15(0.69g、57%)を得た。
中間体16(I−16)

中間体I−11に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物I−16を合成した。中間体化合物I−15(0.693g、1.65mmol)から出発して、中間体I−16(0.345mg、58%)を得た。
最終化合物
実施例1
N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)

5−シアノ−2−ピリジンカルボン酸(118mg、0.8mmol)をMeOH(7mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル塩化モルホリニウム(257mg、0.87mmol)の撹拌溶液に添加した。5分後、MeOH(2mL)中の中間体化合物I−11(216mg、0.83mmol)を0℃で添加した。混合物をrtで24時間撹拌した。混合物をNaCO飽和水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(10:1(25%NH)、v/v)、0/100〜100/0)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をEtOとともに磨砕し、ろ過して、固形物として化合物1(48mg、15%)を得た。
実施例2
(6R)−8−アミノ−6−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イルフェニル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オン(化合物2)

1,4−ジオキサン(3mL)中の中間体化合物I−10(92mg、0.26mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(35mg、0.29mmol)および1M NaCO溶液(0.52mL、0.52mmol)の溶液を5分間窒素で脱気した。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(11mg、0.013mmol)を添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。HOおよびEtOAcを添加した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中MeOH(10:1(25%NH)、v/v)、0/100〜80/20)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、移動相として(95%HO(25mM NHHCO)−5%CHCN−MeOH〜0%HO(25mM NHHCO)−100%CHCN−MeOH)を用いてRP HPLCにより生成物を精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をDIPEとともに磨砕して、白色固形物として化合物2(17mg、18%)を得た。
実施例3
N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド(化合物8)

5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸(48.5mg、0.31mmol)をMeOH(10mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル塩化モルホリニウム(155mg、0.34mmol)の撹拌溶液に添加した。5分後、MeOH(5mL)中の中間体化合物I−16(100mg、0.28mmol)を0℃で添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。混合物をNaCO飽和水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−DCM中のMeOH(10:1(25%NH)、v/v)、0/100〜40/60)によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をDIPEとともに磨砕し、ろ過して、固形物として化合物8(69mg、50%)を得た。
下記の表1はさらなる式(I)の化合物を列挙する。
表1.実験パートで例示される方法に従い、次の化合物を調製した(実施例番号)。実験パートで例示され、記載される化合物に星印を付す。
分析パート
融点(mp)
値はピーク値または融解範囲の何れかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。多くの化合物の場合、Mettler Toledo MP50機器上でまたはMettler Toledo EP 62上でオープン毛細管において融点を決定した(下記表2bで(a)として示される)。10℃/分の温度勾配で融点を測定した。最大温度は300℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。
LCMS
本発明の化合物の(LC)MS−特性に対して、次の方法を使用した。
個々の方法で特定されるような、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出器およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を行った。必要に応じて、さらなる検出器が含まれた(下記の方法2aの表を参照)。
カラムからの流れを、大気圧イオン源とともに設定された質量分析装置(MS)に持って行った。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量(MW)の同定を可能とするイオンを得るためにチューニングパラメーター(例えばスキャニング範囲、滞留時間など)を設定することは、技術者の知識内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
それらの実験的保持時間(R)およびイオンによって化合物を記載する。データの表において異なるように特定されない場合、報告される分子イオンは、[M+H](プロトン化分子)および/または[M−H](脱プロトン化分子)に対応する。本化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物のタイプが特定される(すなわち[M+NH、[M+HCOO]など)。複数の同位体パターンがある分子(Br、Clなど)の場合、報告値は、最小同位体質量に対して得られるものである。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的な不確実性とともに得られた。
本明細書中で以後、「SQD」はシングル四重極検出器、「MSD」は質量選択検出器、「RT」は室温、「BEH」は架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド、「DAD」はダイオードアレイ検出器、「HSS」は高強度シリカ、「Q−Tof」は四重極飛行時間型質量分析装置、「CLND」は化学発光窒素検出器、「ELSD」は蒸発光散乱検出器を意味する。
H NMR
多くの化合物に対して、標準的なパルスシーケンスで、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl)またはDMSO−d(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を用いて、300MHzで動作するBruker300MHz Ultrashield上でH NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で報告し、これを内部標準として使用した。
薬理学的な実施例
本発明で提供される化合物は、β部位APP−切断酵素1(BACE1)の阻害剤である。BACE1の阻害、アスパラギン酸プロテアーゼは、アルツハイマー病(AD)の処置に適していると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質(APP)からのβ−アミロイドペプチド(Aβ)の産生および蓄積は、ADの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Aβは、それぞれβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるAβドメインのN−およびC末端での連続的切断によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)から産生される。
式(I)の化合物は、それらの酵素性活性阻害能の理由で、BACE1において実質的にそれらの効果を有すると予想される。このような阻害剤の挙動は、生化学的な蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づくアッセイおよび下記に記載のSKNBE2細胞での細胞αLisaアッセイを用いて試験され、これらはこのような化合物、とりわけ式(I)による化合物の同定に適切であり、表3および表4で示す。
BACE1生化学的FRETに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)β−セクレターゼ切断部位の‘Swedish’Lys−Met/Asn−Leu突然変異を含有する、APP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2つのフルオロフォアも含有する:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は、励起波長が320nmであり、発光波長が405nmである蛍光ドナーであり、2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は、適切な消光アクセプターである。これらの2つの基の間の距離は、光励起時に共鳴エネルギー移動を通じてドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。BACE1による切断時に、フルオロフォアMcaが消光基Dnpから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
簡潔に述べると、384ウェル方式において、化合物またはDMSOの存在下で温置緩衝液(50mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.05%PEG)中の20μM基質とともに0.04μg/mLの最終濃度の組み換えBACE1タンパク質を室温で450分間温置する。次に、様々な温置時間(0、30、60、90、120および450分)で蛍光測定(320nmで励起および405nmで発光)によってタンパク質分解量を直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線(0分〜120分の間、30分ごと)を使用して、発明者らが高対照の最小基底シグナルを見出す時間を決定する。この時間(Tx)でのシグナルは、450分でのシグナルから差し引くために使用する。結果は、T450とTxとの差としてRFUで表す。
最小二乗和法により、%対照min対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、IC50値(活性の50%阻害を引き起こす阻害濃度)を得ることができる。
LC=低対照値の中央値
=低対照:酵素なしの反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素ありの反応
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)100]
%対照=(試料/HC)100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)100
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
SKNBE2細胞における細胞αLisaアッセイ
2つのαLisaアッセイにおいて、Aβ全体のレベルおよび、産生され、ヒト神経芽細胞SKNBE2細胞の培地中に分泌されるAβ1−42のレベルを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質(hAPP695)を発現するヒト神経芽細胞SKNBE2に基づく。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、18時間温置し、次いでAβ1−42およびAβ全体の測定を行う。Aβ全体およびAβ1−42は、サンドイッチαLisaにより測定する。αLisaは、Aβ全体およびAβ1−42それぞれの検出のための、ストレプトアビジン被覆ビーズおよび抗体Ab4G8またはcAb42/26複合アクセプタービーズに連結されたビオチン化抗体AbN/25を用いたサンドイッチアッセイである。Aβ全体またはAβ1−42の存在下で、ビーズは近接近の状態になる。ドナービーズの励起は、アクセプタービーズにおいてエネルギー移動のカスケードを惹起する一重項酸素分子の放出を誘発し、その結果、発光が起こる。発光は1時間の温置後に測定する(650nmで励起および615nmで発光)。
最小二乗和法により、%対照min対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、IC50値(活性の50%阻害を引き起こす阻害濃度)を得ることができる。
LC=低対照値の中央値
=低対照:αLisaにおいて、化合物なし、ビオチン化Abなしで予め温置した細胞
HC=高対照値の中央値
=高対照:化合物なしで予め温置した細胞
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)100]
%対照=(試料/HC)100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)100
次の代表的化合物は、基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
BACE2生化学的FRETに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)β−セクレターゼ切断部位の‘Swedish’Lys−Met/Asn−Leu突然変異を含有する。この基質はまた2つのフルオロフォアも含有する:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は、励起波長が320nmであり、発光波長が405nmである蛍光ドナーであり、2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は、適切な消光アクセプターである。これらの2つの基の間の距離は、光励起時に、共鳴エネルギー移動を通じて、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。β−セクレターゼによる切断時に、フルオロフォアMcaが消光基Dnpから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
簡潔に述べると、384ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下で温置緩衝液(50mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.05%PEG、DMSOなし)中の10μM基質とともに0.4μg/mLの最終濃度の組み換えBACE2タンパク質を室温で450分間温置する。次に、T=0およびT=450で蛍光測定(320nmで励起および405nmで発光)によってタンパク質分解量を直接測定する。結果は、T450とT0との間の差としてRFU(相対蛍光単位)で表す。
最小二乗和法により、%対照min対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、IC50値(活性の50%阻害を引き起こす阻害濃度)を得ることができる。
LC=低対照値の中央値
=低対照:酵素なしの反応
HC=高対照値の中央値
=高対照:酵素ありの反応
%効果=100−[(試料−LC)/(HC−LC)100]
%対照=(試料/HC)100
%対照min=(試料−LC)/(HC−LC)100
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
インビボ効力の証明
ヒトなどの哺乳動物においてADを処置するために、本発明のAβ低下剤を使用し得るか、またはあるいはマウス、ラットまたはモルモットなどであるが限定されない動物モデルにおいて効力を明らかにする。哺乳動物は、ADと診断されなくてもよいし、またはADに対する遺伝性素因を有さなくてもよいが、AD罹患者で見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的に蓄積させるようなトランスジェニックであり得る。
Aβ低下剤は、何らかの標準的方法を用いて何らかの標準的な形態で投与され得る。例えば、Aβ低下剤は、経口摂取されるかまたは注射による、液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得るが限定されない。Aβ低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)または脳におけるAβのレベルを顕著に低下させるのに十分である何らかの用量で投与され得る。
Aβ低下剤の急性投与がインビボでAβレベルを低下させるか否かを決定するために、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Aβ低下剤で処置した動物を試験し、未処置であるかまたはビヒクルで処置した動物と比較し、メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(MSD)電気化学発光検出技術によって、可溶性Aβ42、Aβ40、Aβ38およびAβ37の脳レベルを定量した。処置期間は時間(h)単位から日単位まで変動し、効果の開始の時間経過を確立することができた時点で、Aβ低下の結果に基づいて調整した。
インビボでAβ低下を測定するための典型的なプロトコールが示されるが、これは、検出可能なAβのレベルを最適化するために使用され得る多くのバリエーションのうちの1つにすぎない。例えば、Aβ低下化合物は、水または20%ヒドロキシプロピルβサイクロデキストリン中の20%カプチゾール(Captisol)(登録商標)(β−サイクロデキストリンのスルホ−ブチルエーテル)中で処方した。単回経口用量として、または何らかの許容可能な投与経路によって、一晩絶食させたマウスに対してAβ低下剤を投与した。4時間後、動物を屠殺し、Aβレベルを分析した。
EDTA処理した回収試験管中で断頭および放血によって血液を回収した。血液を4℃で1900gで10分間(min)遠心し、血漿を回収し、後の分析のために瞬間凍結した。頭蓋および後脳から脳を摘出した。小脳を摘出し、左および右半球を分離した。試験化合物レベルの定量的分析のために左半球を−18℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水(PBS)でリンスし、ドライアイス上ですぐに凍結し、生化学的アッセイのためにホモジェナイズ処理するまで−80℃で保存した。
非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織1gあたり、プロテアーゼ阻害剤(Roche−11873580001または04693159001)を含有する8体積の0.4%DEA(ジエチルアミン)/50mM NaCl中で再懸濁し、例えば0.158gの脳の場合、1.264mLの0.4%DEAを添加した。ライシングマトリクスD(lysing matrix D)(MPBio#6913−100)を用いて、全ての試料をFastPrep−24system(MP Biomedicals)中で6m/sで20秒間ホモジェナイズ処理した。ホモジェネートを20800×gで5分間遠心し、上清を回収した。上清を221.300×gで50分間遠心した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフチューブに移した。9部の上清を1部の0.5M Tris−HCl pH6.8で中和し、Aβを定量するために使用した。
脳ホモジェネートの可溶性分画中のAβ42、Aβ40、Aβ38およびAβ37の量を定量するために、MSDの電気化学発光多重検出技術を用いて、Aβ42、Aβ40、Aβ38およびAβ37の同時特異的検出を行った。このアッセイにおいて、Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)およびAβ42(JRF/cAβ42/26)に特異的な精製モノクローナル抗体でMSD4−plexプレートを被覆した。簡潔に述べると、10000〜0.3pg/mの範囲の最終濃度で標準物質(合成Aβ42、Aβ40、Aβ38およびAβ37の希釈液)をUltracultureにおいて1.5mLエッぺンドルフチューブ中で調製した。検出抗体としてのAβのN−末端へのスルホタグ標識JRF/rAβ/2抗体とともに試料および標準物質を同時温置した。次いで、50μLの複合物/試料または複合物/標準物質混合物を抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、このプレートを4℃で一晩温置した。この温置および続く洗浄段階後、製造者の説明書(Meso Scale Discovery,Gaitherburg,MD)に従い、リード緩衝液を添加することによって、アッセイを終了させた。
SULFO−TAGは、電極で起動させる電気化学刺激時に発光する。シグナル読み出しのために、MSD Sector機器SI6000を使用した。
このモデルにおいて、未処置動物と比較してAβ低下は有利であり、特に少なくとも10%のAβ低下、より特定には少なくとも20%のAβ低下がある。
結果
結果は表7で示す(対照(Ctrl)としての未処置動物に対する値を100に設定した)。
予測的な組成物例
「活性成分」は、これらの例を通じて使用される場合、式(I)の最終化合物、医薬的に許容可能なその塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型に関する。本発明の処方物に対する典型的な処方箋の例は次のとおりである。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mgまで
この実施例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
2.懸濁液
各1mLが1〜5mgの活性化合物のうち1つ、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mLまでの水を含有するように、経口投与用に水性懸濁液を調製する。
3.注射用
非経口組成物は、水中10体積%プロピレングリコール中の1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することによって調製される。
4.軟膏
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまで
この例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
理論的な変動は、本発明の範囲から逸脱するものとみなされない。したがって、記載される発明は、当業者により多くの方法によって変更され得ることは明らかである。

本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式(I)の化合物
またはその立体異性体型(式中、
Rは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 3〜7 シクロアルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキル;およびハロ、−CNおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC 3〜7 シクロアルキルの群から選択され;
は、水素;ハロ;およびC 1〜4 アルキルの群から選択され;
は、フルオロおよびC 1〜4 アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキル;およびC 3〜7 シクロアルキルの群から選択され;
は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり;
nは、1および2から選択される整数であり;
は、(a)および(b):
(式中、R およびR は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され得;
ここでアリールはフェニルであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
から選択される)
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
[2] Rが、1〜3つのハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり、および可変要素の残りのものが上記[1]で定義されるとおりである、上記[1]に記載の化合物。
[3] R が水素またはハロであり、および前記可変要素の残りのものが上記[1]で定義されるとおりである、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4] R がC 1〜4 アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが上記[1]〜[3]の何れか一項で定義されるとおりである、上記[1]〜[3]の何れか一項に記載の化合物。
[5] R が、
(式中、R は、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
であり;
前記可変要素の残りのものが、上記[1]〜[4]の何れか一項で定義されるとおりである、上記[1]〜[4]の何れか一項に記載の化合物。
[6] 式(I’)で示される立体配置:
(式中、Arは、
であり、式中、n、R、R 、R 、R およびR は、上記[1]〜[5]の何れか一項で定義されるとおりである)
を有する、上記[1]〜[5]の何れか一項に記載の化合物。
[7] 治療的有効量の上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
[8] 医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の上記[1]〜[7]の何れか一項に記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、上記[7]に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
[9] 薬剤としての使用のための、上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物または上記[7]に記載の医薬組成物。
[10] アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物または上記[7]に記載の医薬組成物。
[11] 前記障害がアルツハイマー病または2型糖尿病である、上記[10]に記載の使用のための化合物。
[12] アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および2型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物または上記[7]に記載の医薬組成物。
[13] 前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または2型糖尿病である、上記[12]に記載の使用のための化合物。
[14] 対象において、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的有効量の上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物または上記[7]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[15] アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または2型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の上記[1]〜[6]の何れか一項に記載の化合物または治療的有効量の上記[7]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

Claims (16)

  1. 式(I)の化合物
    またはその立体異性体型(式中、
    Rは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル;およびハロ、−CNおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC3〜7シクロアルキルの群から選択され;
    は、水素;ハロ;およびC1〜4アルキルの群から選択され;
    は、フルオロおよびC1〜4アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキル;およびC3〜7シクロアルキルの群から選択され;
    は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり;
    nは、1および2から選択される整数であり;
    は、(a)および(b):
    (式中、RおよびRは、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよび1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され得;
    ここでアリールはフェニルであり;
    ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
    から選択される)
    または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
  2. Rが、1〜3つのハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり、および可変要素の残りのものが請求項1で定義されるとおりである、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物
  3. が水素またはハロであり、および前記可変要素の残りのものが請求項1で定義されるとおりである、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物
  4. がC1〜4アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが請求項1〜3の何れか一項で定義されるとおりである、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物
  5. が、
    (式中、Rは、ハロ、−CN、1つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
    ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される5員芳香族複素環であるか;またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環である)
    であり;
    前記可変要素の残りのものが、請求項1〜4の何れか一項で定義されるとおりである、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物
  6. 式(I’)で示される立体配置:
    (式中、Arは、
    であり、式中、n、R、R、R、RおよびRは、請求項1〜5の何れか一項で定義されるとおりである)
    を有する、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物
  7. (6R)−8−アミノ−6−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イルフェニル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3(2H)−オン;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−2−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロ−フェニル}−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノ−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド;および
    N−{3−[(6R)−8−アミノ−6−メチル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,5,6−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド;
    からなる群から選択される化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
  8. 治療的有効量の請求項1〜の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
  9. 医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
  10. 薬剤としての使用のための、求項に記載の医薬組成物。
  11. アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、求項に記載の医薬組成物。
  12. 前記障害がアルツハイマー病または2型糖尿病である、請求項11に記載の医薬組成物
  13. アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および2型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、求項に記載の医薬組成物。
  14. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または2型糖尿病である、請求項13に記載の医薬組成物
  15. それを必要とする対象において、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス(加齢性および非加齢性)、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷(TBI)、側頭葉てんかん(TLE)、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、2型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病)、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調1型、脊髄小脳失調7型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防するのに用いるための、請求項1〜の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物
  16. それを必要とする対象において、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または2型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防するのに用いるための求項1〜の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物
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