JP6435321B2 - β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤としての４−アミノ−６−フェニル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、β部位アミロイド切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２としても知られるβ−セクレターゼの阻害剤としての新規６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル誘導体に関する（ＢＡＣＥ１はＡｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、ＢＡＣＥ２はＡｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰとしても知られる）。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、２型糖尿病および他の代謝性疾患、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態における、治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。初期の記憶障害の問題および正常な加齢を超える認知機能の漸進的および進行性の低下はＡＤの特徴である。死後研究から、この疾患の神経病理学的特徴には、Ａβペプチドと呼ばれる主に３８〜４３アミノ酸長ペプチドからなる細胞外アミロイド斑および特徴的なコンポーネントとしての高リン酸化ＴＡＵタンパク質を伴う細胞内神経原線維性濃縮体が含まれる。

Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からアミロイド形成経路において生成される。この経路において、Ａβペプチドは、２種類のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼの連続的な作用により生成される。β−セクレターゼ活性はβ−部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）により発揮され、ＢＡＣＥ１介在性ＡＰＰ切断の結果、細胞外ＡＰＰ外部ドメイン（ｓＡＰＰβ）の脱落が起こる。残りの膜結合性のＣ末端断片（Ｃ９９）は、膜貫通領域内での異常なタンパク質分解を触媒するγ−セクレターゼによりさらにプロセシングされ、その結果、サイトゾルにおいてＡＰＰ細胞内ドメイン（ＡＩＣＤ）が放出され、細胞外環境においてＡβペプチドのエキソサイトーシスが起こる。生成されるＡβの殆どが４０アミノ酸残基長（Ａβ４０）である。４２残基型（Ａβ４２）は少数種であるにもかかわらず、これはより容易に凝集して原線維および最終的にはアミロイド斑を生成させる。

病理学の次に、ヒト遺伝学研究も、ＡβがＡＤ発症において中心的役割を担うことを強く示唆する。今日、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）を引き起こす２００種類を超える常染色体性優性突然変異が、ＡＰＰおよびプレセニリン、γ−セクレターゼの活性サブユニットに対する遺伝子において見出されている。これらの突然変異は、例外なくＡβ４２対Ａβ４０比の上昇または総Ａβの過剰産生の何れかにつながる。とりわけ、ＡＰＰにおけるＦＡＤ突然変異は、β−およびγ−セクレターゼ切断部位の付近で見出され、これによりＡＰＰがセクレターゼによる細胞内タンパク質分解のためのより効率的な基質となる。ここで特定の関連性があるのは、Ｋ６７０Ｎ；Ｍ６７１Ｌ（Ｓｗｅｄｉｓｈ）二重突然変異およびβ−セクレターゼ切断部位に隣接し、β−セクレターゼプロセシングおよび総Ａβ産生を向上させることによりＦＡＤを引き起こす、Ａ６７３Ｖ突然変異である。興味深いことに、ＡＤを阻止する遺伝子変異体が同定されている。ＡＰＰにおける低頻度突然変異であるＡ６７３Ｔコーディング置換は、最近、高齢者においてＡＤのリスク減少および認知低下の軽減と関連があることが示された（Ｊｏｎｓｓｏｎら、２０１２，Ｎａｔｕｒｅ ４８８，９６−９９）。β−セクレターゼ切断部位に対して２つのアミノ酸Ｃ末端を置かれるＡ６７３Ｔ置換を抱えるＡＰＰは、β−セクレターゼによる切断があまり効率的ではなく、インビトロでのＡβ産生が約４０％減少することになる。

β部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）によるＡＰＰの切断は、Ａβペプチドの産生における律速段階である。ＢＡＣＥ１は、僅かに酸性のｐＨで最適に活性がある膜結合アスパルチルプロテアーゼである。様々な小器官にＢＡＣＥ１が局在するにもかかわらず、その活性は、エンドソームで最大であり、トランスゴルジネットワーク（ＴＧＮ）ではその度合いはより低く、ゆえに殆どのＡＰＰが細胞内区画においてＢＡＣＥ１により切断される。脳においてＢＡＣＥ−１が唯一のβ−セクレターゼ活性である証拠は、ＢＡＣＥ−１ノックアウトマウスがβ−セクレターゼ酵素活性およびβ−切断の産物、ＣＴＦ９９の両方を完全に欠いたという観察によりもたらされる（Ｒｏｂｅｒｄｓら、２００１，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，１３１７−１３２４，Ｌｕｏら、２００１，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４、２３１−２３２）。ＢＡＣＥ１阻害剤を用いた進行中の臨床試験から、薬理学的ＢＡＣＥ１阻害がＡβ産生を阻止するため、ＢＡＣＥ１がヒト脳における唯一のβ−セクレターゼ活性であることが確認される。

ＢＡＣＥ１の発見直後、関連する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ２が、ＢＡＣＥ１と６４％アミノ酸類似性を共有することが同定された。ＢＡＣＥ２はインビトロでＡβを産生させ得るにもかかわらず、上述のようにインビボではＡβを産生させないと思われる。ＢＡＣＥ１およびその相同ＢＡＣＥ２は、アスパラギン酸プロテアーゼのペプシン様ファミリーのメンバー（カテプシンＤおよびＥ、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ナプシンＡ）である。これらは、触媒性部位がＮとＣ末端ローブとの間の境界面に局在する、典型的な２ローブ構造を呈する（Ｈｏｎｇら、２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０，１５０−１５３，Ｏｓｔｅｒｍａｎｎら、２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，３５５，（２），２４９−６１）。ＢＡＣＥ１および２は、膜貫通ドメインを介して細胞膜に係留され、これより、いくつかの特有のアミノ酸ストレッチおよび３つのジスルフィド架橋の配列とともに（Ｈａｎｉｕら、２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２１０９９−２１１０６）、ＢＡＣＥがペプシンファミリーの他のものとは区別され、ＢＡＣＥ１および２に対する比較的特異的な阻害剤の生成が容易となる。

ＡＰＰとは別に、様々なＣＮＳおよび末梢ＢＡＣＥ１基質および付随する機能が記載されている（Ｈｅｍｍｉｎｇら、２００９，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ４，ｅ８４７７，Ｋｕｈｎら、２０１２，ＥＭＢＯ Ｊ．３１，３１５７−３１６８；Ｚｈｏｕら、２０１２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７，２５９２７−２５９４０，Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８，１０５３６−１０５４７，Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１４）１０．１１１１／ｊｎｃ．１２７１５において概説）。ＢＡＣＥ１基質の例は、Ｌ１、ＣＨＬ１、ＧＬＧ１、ＰＡＭ、ＳＥＺ６、ＳＥＺ６Ｌ、Ｊａｇ１、ＮＲＧ１、ＮａＶβ２、ＶＥＧＦＲ１およびＡＰＬＰ１である。結果的に、ＢＡＣＥ１は、細胞分化、免疫制御、ミエリン形成、シナプス発達および可塑性、細胞死、神経発生および軸索誘導（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ ２０１３，Ｖｏｌ ３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５；ＹａｎおよびＶａｓｓａｒ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．３１９−３２９；Ｙａｎら、Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２０１４，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４，ｐｐ．７０５−７１８）を含むが限定されない、多岐にわたる潜在的な生理学的機能を有する。

例えばＢＡＣＥ１ノックアウトマウスにおいて、ＩＩＩ型ニューレグリン１（ＮＲＧ１）の切断がなくなると、その結果、ＰＮＡおよびＣＮＳにおける生後のミエリン形成が損なわれる（Ｆｌｅｃｋら、２０１２，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．９，１７８−１８３；Ｗｉｌｌｅｍら、２００９，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２０、１７５−１８２）。Ｉ型ＮＲＧ１の切断がなくなる結果、異常な筋紡錘形成および維持が起こり、関連する協調運動の異常が起こる（Ｃｈｅｒｅｔら、２０１３）。電位依存性ナトリウムチャネルのβ−サブユニットのＢＡＣＥ１プロセシングは細胞表面ＮａＶチャネル密度、神経細胞興奮性および痙攣感受性を調節する（Ｋｉｍら、２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６，８１０６−８１１６）。ＢＡＣＥ１−依存性ＣＨＬ１切断は、軸索伸長および神経細胞生存に関与することが知られている（Ｎａｕｓら、２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１６０８３−１６０９０）。ＢＡＣＥ１−依存性Ｊａｇ１切断は、Ｎｏｔｃｈ１シグナル伝達を調整することによって生後の神経発生およびアストロサイト形成を制御する。

したがって、アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチなどの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。

ＢＡＣＥ２もまた広い発現プロファイルを有し、殆どの異なる細胞型および末梢の器官において相対的に発現レベルが高く、脳のアストロサイトにおいて発現レベルがより低い。上述のように、上述の膵島における研究（Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３）により例証されるように、ＢＡＣＥ２も基質の広いスペクトルを有する。

ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞で発現され、これはＴｍｅｍ２７を切断する（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１１）。したがってＢＡＣＥ２の阻害は、結果としてβ細胞質量を増加させるための機序の可能性および２型糖尿病の処置または予防における作用方式の可能性を提供し得る。

ＢＡＣＥ２はまた、ＡＰＰ（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５）、ＩＬ−１Ｒ２（Ｋｕｈｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１１９８２−１１９９５）および色素細胞特異的なメラノサイトタンパク質（ＰＭＥＬ）（Ｒｏｃｈｉｎら、ＰＮＡＳ，Ｊｕｎｅ ２５，２０１３，Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．２６，ｐｐ．１０６５８−１０６６３）の切断に関与することも知られており、したがってダウン症、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫の処置におけるＢＡＣＥ２阻害剤に対する適用の可能性が示される。ＢＡＣＥ２は、ヒト乳癌において上方制御され（Ｋｏｎｄｏｈら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，２００３，Ｖｏｌ．７８，ｐｐ．３７−４４）、したがってＢＡＣＥ２阻害剤は、乳癌の処置における可能性を提供し得る。

したがって、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症の治療的および／または予防的処置に有用であり得る。アルツハイマー病および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、２型糖尿病および他の代謝性疾患、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。

国際公開２０１２／１１７０２７号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＮＶ）は、ＢＡＣＥ阻害剤として４−アミノ−６−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体を開示する。国際公開２０１２／０５７２４７号パンフレット（塩野義製薬株式会社）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体を記載する。

本発明の目的は、ＢＡＣＥ阻害活性がある化合物を提供することである。本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル誘導体：

およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は、水素；ハロ；およびＣ_１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ^２は、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキル；およびＣ_３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ^３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^４は、（ａ）および（ｂ）：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物を対象とする。

本発明の例証は、医薬的に許容可能な担体と、上記化合物の何れかと、を含む医薬組成物である。本発明の例は、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することにより調製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスである。

本発明を代表するものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素が介在する障害の処置を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素が介在する障害を処置する方法である。

本発明を代表するさらなるものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素の阻害を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法である。

本発明の例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型を伴う混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法である。本発明のさらなる例は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる例は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病または血管ＮＣＤ（多発性硬化とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。

本発明の別の例は、それを必要とする対象において（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、（ｉ）アルツハイマー型認知症、（ｊ）β−アミロイドに伴う認知症、（ｋ）加齢性黄斑変性、（ｋ）２型糖尿病および（ｌ）他の代謝性疾患を処置することにおける使用のための上記化合物の何れかである。

本発明は、本明細書中で前に定められるとおりの式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、β−セクレターゼ酵素（β部位切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１としても知られ（Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られる）および／またはＢＡＣＥ２（Ａｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰ）としても知られる）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、２型糖尿病および他の代謝性疾患、より好ましくはアルツハイマー病および／または２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病（またはアルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）の処置または予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。

実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は、水素；ハロ；およびＣ_１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ^２は、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

本発明の実施形態において、Ｒ^１は、水素またはハロ、特に水素であり、残りの可変要素は本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。

本発明の実施形態において、Ｒ^２は、１つ以上のハロ置換基、特にフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。

本発明の実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜４アルキルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり、
可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は、１つ以上のハロ置換基、特にフルオロ置換基、とりわけ１〜３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１または２であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１〜３つのハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１〜３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮおよび１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮおよびＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書中で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^２で置換される四級炭素原子は、下記構造（Ｉ’）で示されるような立体配置（式中、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンのコアは、図の面にあり、Ｒ^２は、図の面の下方に突出し（楔形の平行線

で示される結合による）、Ａｒは、図の面の上方に突出する（太い楔形

で示される結合による））、

を有し、
（式中、Ａｒは、

であり、特にＡｒは、

である）
に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、構造（Ｉ’ａ）を有する本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物

およびその立体異性体型（式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は、１つ以上のハロ置換基、特にフルオロ置換基、とりわけ１〜３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルであり；
ｎ’は０または１であり；
Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^５は、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１〜３つのハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１〜３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。

本発明による具体的な化合物としては：
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｓ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
ならびにこのような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。

定義
「Ｃ_１〜４アルキル」は、本明細書中で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなど、１、２、３または４つの炭素原子を有する、飽和、直鎖状または分岐状、炭化水素ラジカルを定義する。「Ｃ_１〜４アルキルオキシ」は、エーテルラジカルを示し、ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示す。「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示す。

「置換される」という用語が本発明において使用される場合は常に、別段の断りがない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換される」を用いた表現において示される原子またはラジカル上の１つ以上の水素、好ましくは１〜３つの水素または１〜２つの水素または１つの水素が、指定の基から選択されるもので置き換えられることを示すものとし、ただし、通常の価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な度合いの純度への単離および治療用薬剤への処方に耐えるのに十分にロバストな化合物であるものとする。

「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置、観察または実験の目的であるかまたは目的となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家による求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。

本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせの結果から直接または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。

本明細書中の上記および本明細書中の下記の、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。

「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、本明細書中の上記または本明細書中の下記で、交換可能に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体または２以上の立体異性体の混合物の何れかとしての、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。

鏡像異性体は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。鏡像異性体のペアの１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関連しない。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体を含む。

絶対立体配置は、カーンインゴルドプレローグ系に従い特定される。不斉原子における立体配置は、ＲまたはＳの何れかにより特定される。絶対立体配置が不明の分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）または（−）により表され得る。

特異的な立体異性体が同定される場合、これは、前記の立体異性体が実質的に他の異性体について不含であること、すなわち、他の異性体の付随が、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満および最も好ましくは１％未満であることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が実質的に（Ｓ）異性体不含であることを意味する。

さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、それ自体本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。

医薬品中での使用の場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において他の塩が有用であり得る。本化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、医薬的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と本化合物の溶液を混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機配位子とともに形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられ得る。

医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な酸としては、次のものが挙げられるが限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な塩基としては、次のものが挙げられるが限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。

本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１；１５４９４、２００６年１２月１日構築またはＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．５；４７８７７、２０１１年４月２０日構築）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により同意される命名規則に従い、またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により同意される命名規則に従い生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。他の示されていない互変異性体型もまた本発明の範囲内に含まれる。

化合物の調製
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ^４は−ＮＨＣＯＲ^５であり、本明細書により（Ｉ−ａ）と名付ける）は、式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって調製され得る（反応スキーム１）。その反応は、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−塩化メチルモルホリニウムなどの縮合剤存在下で、メタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中で行われ得る。式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１において、可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順２
あるいは式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ^４は、−Ｒ^６であり、本明細書により（Ｉ−ｂ）と名付ける）は、式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物を式（Ｖ−ａ）の中間体と反応させることにより調製され得る（反応スキーム２）。この反応は、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）などの適切な塩基の存在下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などのＰｄ−錯体触媒の存在下で、好都合な温度、一般的には１００℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で行われ得る。式（Ｖ−ａ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム２において、Ｘはハロであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素またはＣ_１〜４アルキルであり得るか、または一緒になって、例えば、式−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−の二価ラジカルを形成し得、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順３ａ
式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの適切な配位子存在下で、Ｎａ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中での、アジ化ナトリウムとの式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物の銅触媒カップリング反応によって調製され得る。Ｎ_２またはアルゴンなどの不活性ガスによる反応混合物の脱気および反応混合物を約１１０℃でなどの高温に加熱することにより、反応の成果が促進され得る。反応３ａスキームにおいて、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順３ｂ
式（ＩＩ−ｂ）の中間体を得るための式（ＩＶ−ａ）の中間体と（Ｖ−ｂ）との間での当技術分野で公知のブッフバルトハートウィッグ型カップリング手順に従い、式（ＩＩ−ｂ）による中間体が対応する式（ＩＶ−ａ）の中間体から調製され、続いて反応スキーム３ｂによる（ＩＩ−ａ）を得るための（ＩＩ−ｂ）の加水分解が行われる。前記のブッフバルトハートウィッグカップリングは、例えばトルエンなどの適切な反応不活性溶媒中で、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの適切な塩基、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＣＡＳ５１３６４−５１−３］などのＰｄ錯体触媒、例えばラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、ＣＡＳ９８３２７−８７−８］などのホスフィン配位子の存在下で、例えば反応混合物を９０℃で例えば１８時間加熱するなどの熱的条件下で、式（Ｖ−ｂ）の中間体で式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物を処理することによって遂行され得る。（ＩＩ−ｂ）から（ＩＩ−ａ）への加水分解は、例えば２−プロパノール中で室温にて１〜４時間、ＨＣｌで処理することによって酸性条件下で行うことができる。反応スキーム３ｂにおいて、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順３ｃ
さらに、式（ＩＩ−ａ）による中間体は、反応スキーム３ｃによる当技術分野で公知のニトロからアミノへの還元手順に従い、式（ＩＩ−ｃ）の対応する中間体から調製され得る。前記の還元は、ＭｅＯＨ／水などの適切な溶媒中の塩化アンモニウムなどの適切な付加塩存在下で、好都合な温度、一般的には７０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、鉄金属で式（ＩＩ−ｃ）の対応する中間体を処理することによって都合よく行われ得る。あるいは、還元は都合よく、触媒性水素化手順に従い行われ得る。例えば、前記の還元は、水素雰囲気下で、例えば、パラジウムチャコール、白金チャコール、ラネーニッケル触媒などの適切な触媒の存在下で、反応物を撹拌することによって行われ得る。適切な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。前記の還元反応の速度を促進するために、反応混合物の温度および／または圧力を上昇させることは有利であり得る。反応物および反応生成物中のある一定の官能基の不要なさらなる水素化は、反応混合物に対する、例えばチオフェンなどの触媒毒の添加により阻止し得る。

式（ＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、反応スキーム３ｃによる当技術分野で公知のニトロ化手順に従い、式（ＩＶ−ｂ）の対応する中間体から調製され得る。前記のニトロ化は、例えば発煙硝酸などのニトロ化剤で、例えば０℃などの低温で、例えば３０分間、式（ＩＶ−ｂ）の対応する中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。反応スキーム３ｃにおいて、可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順４
式（ＩＶ−ｃ）の中間体化合物（式中、Ｚは水素またはハロである）は、式（ＶＩ）の中間体化合物を例えばＭｅＯＨ中のアンモニア溶液などの適切なアンモニア源と反応させることにより調製され得る（反応スキーム４）。その反応は、ＭｅＯＨなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には５０℃〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム４において、Ｚは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順５
式（ＶＩ）の中間体化合物（式中、Ｚは水素またはハロである）は、例えば五硫化二リンなどのチオアミドの合成のための適切な硫黄供与試薬と式（ＶＩＩ−ａ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る。その反応は、例えばテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には５０℃〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム５において、Ｚは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順６ａ
式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃〜１２０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を加熱することによって、都合よく行われ得る。

式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。

反応スキーム６ａにおいて、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｃはＣ_１〜４アルキルであり、他の可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順６ｂ
式（ＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の脱炭酸手順に従い、式（ＶＩＩ−ｄ）の対応する中間体から調製され得る。前記の脱炭酸は、好都合な温度、一般的には１００℃〜１２０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば酢酸などの適切な酸で式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体化合物を処理することによって、都合よく行われ得る。

式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のエステルから酸への加水分解手順に従い、式（ＶＩＩ−ｅ）の対応する中間体から調製され得る。前記の加水分解は、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中または例えばテトラヒドロフランおよび水などの溶媒混合液中で、例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基で式（ＶＩＩ−ｅ）の中間体化合物を処理することによって、都合よく行われ得る。この反応は、例えば室温などの中程度の温度で２時間、行われ得る。

式（ＶＩＩ−ｅ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩の存在下で、メタノールなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を加熱することによって、都合よく行われ得る。

式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物から調製され得る。

反応スキーム６ｂにおいて、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｃはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^ｄはＣ_１〜４アルキルであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順６ｃ
式（ＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（Ｘ−ｂ）の中間体化合物からあるいは調製され得る。前記の環化は、好都合な温度、例えば７０℃などで、確実に反応が完了する時間にわたり、トルエンなどの適切な反応溶媒中で式（Ｘ−ｂ）の中間体化合物を加熱することによって、都合よく行われ得る。

式（Ｘ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の縮合手順に従い、式（Ｘ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。前記の縮合は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤の存在下で、好都合な温度、一般的には０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＸＩ−ａ）の中間体と式（Ｘ−ａ）の中間体化合物を反応させることによって、都合よく行われ得る。

式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム６ｃにおいて、Ｚは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順７ａ
式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の付加環化手順に従い、式（Ｘ−ｃ）の中間体化合物から調製され得る。前記の付加環化は、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）などのルテニウム触媒存在下で、１，４−ジオキサンなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には４０℃〜８０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＸＩ−ｂ）の中間体と式（Ｘ−ｃ）の中間体化合物を反応させることによって、都合よく行われ得る。

式（ＸＩ−ｂ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム７ａにおいて、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｃはＣ_１〜４アルキルであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順７ｂ
式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の付加環化手順に従い、式（Ｘ−ｄ）の中間体化合物から調製され得る。前記の付加環化は、トルエンなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には９０℃〜１１０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＸＩ−ｃ）の中間体と式（Ｘ−ｄ）の中間体化合物を反応させることによって、都合よく行われ得る。

式（ＸＩ−ｃ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム７ｂにおいて、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｃはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^ｄはＣ_１〜４アルキルであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順８
式（Ｘ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって、式（Ｘ−ｄ）の中間体化合物から調製され得る。

式（Ｘ−ｄ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアルキル化手順に従い、式（ＸＩＩ）の中間体化合物（式中、ＰＧは例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）から調製され得る。前記のアルキル化は、ＤＭＦなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃〜１００℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたりアジ化ナトリウムで（ＸＩＩ）を処理することによって、都合よく行われ得る。

反応スキーム８において、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

実験手順９
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の酸化手順に従い、式（ＸＩＶ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の酸化は、例えばアセトニトリル／水などの適切な不活性溶媒中で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤で式（ＸＩＶ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。

式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のスルファミン酸形成手順に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の変換は、例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、アセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中で、例えば−４０℃などの低温で、例えば３０分間、続いて例えば２５℃でなどの少々高温で例えば２４時間〜７２時間にわたり、塩化チオニルで式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物を処理することにより都合よく行われ得る。

式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロであり、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）は、当技術分野で公知の、文献に記載のストレッカー型の手順に従い、一般に調製され得る。

反応スキーム９において、Ｚは水素またはハロであり、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。

薬理学
本発明の化合物および医薬的に許容可能なその組成物は、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２）を阻害し、したがってアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防において有用であり得る。

本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、遮断、阻止もしくは停止または症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、全症状の全体的な排除を必ずしも指さない。

本発明は、薬剤としての使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩に関する。

本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。

当業者は、本明細書中で言及される疾患または状態に対する、代替的な命名、疾病分類学および分類系に熟知しているであろう。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（重度（ｍａｊｏｒ）および軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害などの用語を利用する。このような用語は、当業者により本明細書中で言及される疾患または状態の一部に対して代替的な命名として使用され得る。

本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患状態の何れか１つの処置または予防のための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用にも関する。

本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの軽減において使用するための；またはアルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの低下において使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。

本明細書中上記で既に言及されるように、「処置」という用語は、全ての症状の全体的な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害の何れかにおける症状の処置も指し得る。（Ｉ）の化合物の有効性を考慮して、本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。

前記の方法は、投与、すなわち、ヒトを含む温血動物などの対象への、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、医薬的に許容可能なその付加塩または溶媒和物の全身的または局所投与、好ましくは経口投与を含む。

したがって、本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置のための方法にも関する。

処置の方法はまた、１日あたり１〜４回の間の摂取の計画において活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に処方される。本明細書中で下記に記載のように、適切な製剤処方は、周知の、および容易に入手可能な成分を用いて公知の手順によって調製される。

アルツハイマー病（または代替的な命名により、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）またはその症状を処置または予防するために適切であり得る本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬剤形処方物の投与ならびに、それ自体個別の医薬剤形処方物中の式（Ｉ）の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単回経口投与組成物において一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が個別の経口投与処方物中で投与され得る。

医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。代替的な命名に従い、本発明は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物を提供する。前記の組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）による化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。

活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提示することが好ましい。したがって、本発明は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明による化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬剤学の技術分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。治療的有効量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、活性成分として、医薬的に許容可能な担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましく、好ましくは経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したものまたはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために適切な単位剤形である。例えば、経口剤形で本組成物を調製することにおいて、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の何れか、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体を使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形の典型であり、この場合、固形医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を促進するための他の成分が含まれ得るものの、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合液を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液もまた調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが使用され得る。経皮的な投与に適切な組成物において、担体は、任意選択的に少量のあらゆる性質の適切な添加物と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含み、この添加物は皮膚上で何らかの顕著な有害作用を引き起こさない。前記の添加物は、皮膚への投与を促進し得、および／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてまたは軟膏として投与され得る。

投与の容易性および投与量の均一性のために単位剤形で上述の医薬組成物を処方することは特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために計算された、定められた量の活性成分を含有する単位投与として適切な物理学的に個別の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠剤）、カプセル、丸剤、粉末包、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、茶さじ一杯、大匙一杯などおよび分離されたその倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）である。

投与の正確な投与量および頻度は、当業者にとって周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、個人が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。

投与方式に依存して、本医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分および、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬的に許容可能な担体を含み、パーセンテージは全て、本組成物の総重量に基づく。

本化合物は、経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者にとって周知のように、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、その個体が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。

単回剤形を生成させるために担体物質と組み合わせられ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動する。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する総投与量が投与１回あたり対象の体重１ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、１日あたり複数回、例えば１日あたり２、３、４、５または６回投与され得るが、好ましくは１日あたり１または２回である。好ましい投与量は、１回の投与あたり０．０１〜約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重であり、このような治療は、数週間または数カ月、一部の場合では数年にわたり得る。しかし、当業者によりよく理解されるように、何れかの特定の患者に対する具体的な用量レベルが、使用される具体的化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食餌；投与時間および経路；排泄速度；以前に投与されたことがある他の薬物；および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。

典型的な投与量は、１日に１回または１日複数回摂取の、１粒の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回摂取され、比例的により高含量の活性成分を含有する１つの時間放出カプセル剤または錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の何らかの他の既知の手段によって、得られ得る。

当業者にとって明らかとなるであろうように、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、注目すべきこととして、臨床家または処置を行う医師は、個別の患者反応と連動して、治療をどのように、およびいつ、開始、中止、調整または終了させるかが分かるであろう。

上記で提供される組成物および方法に対して、当業者は、それぞれでの使用に対して好ましい化合物が、上記で好ましいものとして示される化合物であることを理解するであろう。本組成物および方法に対するまたさらなる好ましい化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。

実験パート
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

化学
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で例示する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。

本明細書中で以後、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し；「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」はダイオード−アレイ検出器を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／分光分析を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＮＨ_４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒｔ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「（±）−ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンを意味し、「ＤＣＣ」はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル塩化モルホリニウムを意味し；化学構造中の不斉中心の隣の「ＲＳ」はラセミを意味する。

試薬グレードの溶媒を用いてシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上でオープンカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｓｏｌｅｒａ（商標）４またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ−１を用いて自動フラッシュカラムクロマトグラフィー順相を行った。（ａ）２５℃で４０ｍＬ／分の流速でのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８ １００Ａカラム（１００ｍｍ長×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えた、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（登録商標）ソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系または（ｂ）２５℃で２０ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８ １００Ａカラム（１００ｍｍ長×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー逆相を行った。

重要な中間体ならびに一部の最終化合物に対して、既知の立体配置の試料との比較またはＶＣＤ（振動円二色性）またはＸ線結晶学などの絶対立体配置の決定に適切な分析技術の使用を介して、不斉中心の絶対立体配置（Ｒおよび／またはＳとして示される）を確立した。

中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
（Ｒ）−［２−アジド−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１）

アジ化ナトリウム（２．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル［ＣＡＳ １３９８１１３−０３−５］（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、クエン酸の飽和溶液を添加し、混合物を４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１（４．５ｇ、９９％）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。

中間体２（Ｉ−２）
（Ｒ）−３−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２）

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中のクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス−（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを窒素でパージし、混合物を６０℃で６時間撹拌した。プロピオル酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス−（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、さらなるプロピオル酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜３０／７０）。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて中間体Ｉ−２（２２８ｍｇ、２０％）を得た。

中間体３（Ｉ−３）
（Ｒ）−３−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−３）

トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−２（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。ＤＣＭを添加し、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて中間体Ｉ−３（１２０ｍｇ、９３％純度、定量分析）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。

中間体４（Ｉ−４）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−４）

ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−３（１．７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色粉末として中間体Ｉ−４（１．１２ｇ、７２％）を得た。

中間体５（Ｉ−５）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−チオン（Ｉ−５）

ＴＨＦ（２０．４ｍＬ）を五硫化リン（２．１９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および中間体化合物Ｉ−４（１．０７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、珪藻土に通して混合物をろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−５（８８２ｍｇ、７８％）を得た。

中間体６（Ｉ−６）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−６）

密封した試験管中で、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（４４ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−５（８８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、ＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中の新鮮な７Ｍアンモニア溶液を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜１５／８５）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固形物として中間体Ｉ−６（７５９ｍｇ、９１％）を得た。

中間体７（Ｉ−７）
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（Ｉ−７）

アジ化ナトリウム（３２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４２５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２９ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−６（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を十分に脱気した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．３８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ_３溶液で洗浄した。ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ １：１で水相を数回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて中間体Ｉ−７（３５７ｍｇ、６８％）を得た。

中間体８（Ｉ−８）

１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２１ｍＬ、８５．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の中間体Ｉ−１（３．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。反応混合物を通じて窒素を泡立てることによって過剰なＨＣｌを除去した。次いで、反応混合物を０℃まで冷まし、ｐＨが塩基性になるまでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油状物質として中間体Ｉ−８（２．１２ｇ、９１％）を得た。

中間体９（Ｉ−９）

プロピオル酸（０．７１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＣＣ（２．５４ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−８（２．１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＤＣＭで洗浄した。少量（５〜１０ｍＬ）の溶液が残留するまで、温度を２５℃未満に維持しながらろ液を真空濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製した。所望の分画を回収し、温度を２５℃未満に維持しながら溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−９（２．２ｇ、８９％）を得た。

中間体１０（Ｉ−１０）

７０℃で１８時間、トルエン（２２０ｍＬ）中で中間体化合物Ｉ−９（２．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固形物として中間体Ｉ−１０（２．１５ｇ、９８％）を得た。

中間体１１（Ｉ−１１）

ｒｔでＮ_２下でトルエン（３６ｍＬ）を中間体Ｉ−１０（１．８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．９６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．８９３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を十分に脱気した後、ベンゾフェノンイミン（１．７ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、薄黄色の固形物として中間体Ｉ−１１（１．６３ｇ、７３％）を得た。

中間体１２（Ｉ−１２）

ＨＣｌ水（Ｈ_２Ｏ中３７％、４．１ｍＬ、４９．４７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２１ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１（２．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ中で磨砕した。固形物をろ別し、イソプロパノール中で溶解させた。ＮａＨＣＯ_３（０．４１５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨが塩基性になるまで混合物を１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３、０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、薄黄色の固形物として中間体Ｉ−１２（１．２ｇ、９３％）を得た。

中間体１３（Ｉ−１３）

中間体Ｉ−１の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−１３を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート（６．５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、国際公開２０１２／１２００２３号パンフレットの［ＣＡＳ １３９８１１３−０３−５］の合成に対して記載される手順と同様に調製）から出発して、無色油状物質として中間体Ｉ−１３を得た（６ｇ、１００％）。

中間体１４（Ｉ−１４）

ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１．６ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１３（５．２ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１４（１２．５ｇ、定量的収率）を得て、次の反応段階でそのまま使用した。

中間体１５（Ｉ−１５）

中間体Ｉ−１４（１２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３７．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１５（８．５ｇ、定量的収率）を得て、次の反応段階でそのまま使用した。

中間体１６（Ｉ−１６）

酢酸カリウム（４．４２３ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６２ｍＬ）中の中間体Ｉ−１５（８．５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で密封した試験管中で１時間撹拌した。反応物を冷まし、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭ中で懸濁し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１６（４．８ｇ、７６％）を得て、次の反応段階でそのまま使用した。

中間体１７（Ｉ−１７）

水（１９ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．８１６ｇ、３４．１０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（７６ｍＬ）中の中間体Ｉ−１６（４．８ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。次いで、有機層を除去した。１Ｎ ＨＣｌ水をｐＨ＝２になるまで水層に添加した。沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて（真空オーブン、５０℃）、中間体Ｉ−１７（３．９ｇ、８９％）を得た。

中間体１８（Ｉ−１８）

酢酸（１０ｍＬ、１７２．０３ｍｍｏｌ）中の中間体Ｉ−１７（３．３３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて中間体Ｉ−１８（２．９ｇ、９８％）を得た。

中間体１９（Ｉ−１９）

中間体Ｉ−５の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−１９を調製した。中間体Ｉ−１８（３．７ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−１９を得た（３．５ｇ、９０％）。

中間体２０（Ｉ−２０）

中間体Ｉ−６の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−２０を調製した。中間体Ｉ−１９（３．５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２０を得た（３．４ｇ、８２％）。

中間体２１（Ｉ−２１）

中間体Ｉ−７の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−２１を調製した。中間体Ｉ−２０（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２１を得た（０．１５ｇ、６６％）。

中間体２２（Ｉ−２２）

２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン［ＣＡＳ １４０２４１２−８４−３］から出発して、（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル［ＣＡＳ １３９８１１３−０３−５］の合成に対して報告されるものと同様の合成順序に従い、中間体Ｉ−２２を調製した。

中間体２３（Ｉ−２３）

（順に）中間体Ｉ−１３、中間体Ｉ−１４、中間体Ｉ−１５、中間体Ｉ−１６、中間体Ｉ−１７、中間体Ｉ−１８、中間体Ｉ−５および中間体Ｉ−６の合成に対して使用されたものと同様の手順を含む合成順序に従うことによって、中間体Ｉ−２２から出発して、中間体Ｉ−２３を得た。

中間体２４（Ｉ−２４）

中間体Ｉ−２３（０．８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で発煙硝酸（１０ｍＬ、２３３．３６ｍｍｏｌ）に添加し、この温度で３０分間、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷水を添加し、ｐＨが塩基性になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空下で蒸発させて、固形物として中間体Ｉ−２４（０．３ｇ、３２％）を得た。

中間体２５（Ｉ−２５）

中間体Ｉ−２４（０．４１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中で溶解させた。鉄（０．６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５６ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、追加の鉄（０．６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮して、中間体Ｉ−２５（１５０ｍｇ、４０％）を得て、次の反応段階でそのまま使用した。

最終化合物
実施例Ｅ１
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）

１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−７（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固形物として化合物１（７９ｍｇ、７１％）を得た。

実施例Ｅ２
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物５）

４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０８３ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（０．１１７ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を５分間撹拌した後、０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−１２（０．１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。次いで残渣をＤＣＭ中で懸濁し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５μｍ）、移動相（水中の、勾配９０％０．１％〜０％０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３／ＮＨ_４ＯＨ ｐＨ９溶液、１０％ＭｅＣＮ）によってさらに精製した。所望の分画を回収し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣を一晩乾燥させ（真空オーブン、５０℃）、薄黄色の固形物として化合物５（５３ｍｇ、３１％収率）を得た。

実施例Ｅ３
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物８）

２−プロパノール中の５Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ−２１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、固形物を得て、ＤＩＰＥ中で懸濁し、ろ過し、乾燥させ（真空オーブン、５０℃）、白色固形物として化合物８（１６０ｍｇ、７４％）を得た。

実施例Ｅ４
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物９）、Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１０）、Ｎ−｛３−［（６Ｓ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１１）

ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２５（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（１３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、ラセミ体として化合物９を得た（１１５ｍｇ、３２％）。次いで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ（２０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ_２、０．４％ｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）で分取ＳＦＣによってこの生成物を精製して、化合物１０（４０ｍｇ、１１％）および化合物１１（４０ｍｇ、１１％）を得た。

下記の表１は式（Ｉ）のさらなる化合物を列挙する。

表１．実験パートで例示される方法に従い、次の化合物を調製した（実施例番号）。実験パートで例示され、記載される化合物に星印^＊を付す。

分析パート
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般的手順
個々の方法で特定されるような、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、さらなる検出器が含まれた（下記の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源とともに設定された質量分析装置（ＭＳ）に持って行った。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るためにチューニングパラメーター（例えばスキャニング範囲、滞留時間など）を設定することは、技術者の知識内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。

それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンによって化合物を記載する。データの表において異なるように特定されない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に対応する。本化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物のタイプが特定される（すなわち［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告値は、最小同位体質量に対して得られるものである。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的な不確実性とともに得られた。

本明細書中で以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析装置、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を意味する。

融点
値はピーク値または融解範囲の何れかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。

多くの化合物の場合、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（ａ）でまたはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ６２（ｂ）機器で融点を決定した。融点は、３０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。

旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計上で測定し、次のように報告した：［α］_λ ^ｔ℃（ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒）。

ＮＭＲ
多くの化合物に対して、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いて、３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０上でまたは５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｉ上で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告し、これを内部標準として使用した。

薬理学的な実施例
本発明で提供される化合物は、β部位ＡＰＰ−切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。ＢＡＣＥ１の阻害、アスパラギン酸プロテアーゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、それぞれβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるＡβドメインのＮ−およびＣ末端での連続的切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から産生される。

式（Ｉ）の化合物は、それらの酵素性活性阻害能の理由で、ＢＡＣＥ１において実質的にそれらの効果を有すると予想される。このような阻害剤の挙動は、生化学的な蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよび下記に記載のＳＫＮＢＥ２細胞での細胞αＬｉｓａアッセイを用いて試験され、これらはこのような化合物、とりわけ式（Ｉ）による化合物の同定に適切であり、表３および表４で示す。

ＢＡＣＥ１生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に共鳴エネルギー移動を通じてドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１による切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。

方法１
簡潔に述べると、３８４−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下で温置緩衝液（４０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中の１０μＭ基質とともに１μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で１２０分間温置する。次に、Ｔ＝０およびＴ＝１２０で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。結果は、Ｔ１２０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。

最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ_５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）^＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００

方法２
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物またはＤＭＳＯの存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ）中の２０μＭ基質とともに０．０４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、様々な温置時間（０、３０、６０、９０、１２０および４５０分）で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線（０分〜１２０分の間、３０分ごと）を使用して、発明者らが高対照の最小基底シグナルを見出す時間を決定する。この時間（Ｔｘ）でのシグナルは、４５０分でのシグナルから差し引くために使用する。結果は、Ｔ４５０とＴｘとの差としてＲＦＵで表す。

最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ_５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）^＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００

次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。

ＳＫＮＢＥ２細胞におけるＢＡＣＥ１細胞αＬｉｓａアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、Ａβ全体のレベルおよび、産生され、ヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に分泌されるＡβ１−４２のレベルを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２に基づく。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間温置し、次いでＡβ１−４２およびＡβ全体の測定を行う。Ａβ全体およびＡβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、Ａβ全体およびＡβ１−４２それぞれの検出のための、ストレプトアビジン被覆ビーズおよび抗体Ａｂ４Ｇ８またはｃＡｂ４２／２６複合アクセプタービーズに連結されたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５を用いたサンドイッチアッセイである。Ａβ全体またはＡβ１−４２の存在下で、ビーズは近接近の状態になる。ドナービーズの励起は、アクセプタービーズにおいてエネルギー移動のカスケードを惹起する一重項酸素分子の放出を誘発し、その結果、発光が起こる。発光は１時間の温置後に測定する（６５０ｎｍで励起および６１５ｎｍで発光）。最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ_５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしで予め温置した細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしで予め温置した細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）^＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００

次の代表的化合物は、基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。

ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に、共鳴エネルギー移動を通じて、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。β−セクレターゼによる切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。

簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中の１０μＭ基質とともに０．４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。

最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ_５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）^＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）^＊１００

次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。

インビボ効力の証明
ヒトなどの哺乳動物においてＡＤを処置するために、本発明のＡβ低下剤を使用し得るか、またはあるいはマウス、ラットまたはモルモットなどであるが限定されない動物モデルにおいて効力を明らかにする。哺乳動物は、ＡＤと診断されなくてもよいし、またはＡＤに対する遺伝性素因を有さなくてもよいが、ＡＤ罹患者で見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的に蓄積させるようなトランスジェニックであり得る。

Ａβ低下剤は、何らかの標準的方法を用いて何らかの標準的な形態で投与され得る。例えば、Ａβ低下剤は、経口摂取されるかまたは注射による、液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得るが限定されない。Ａβ低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）または脳におけるＡβのレベルを顕著に低下させるのに十分である何らかの用量で投与され得る。

Ａβ低下剤の急性投与がインビボでＡβレベルを低下させるか否かを決定するために、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ低下剤で処置した動物を試験し、未処置であるかまたはビヒクルで処置した動物と比較し、メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＭＳＤ）電気化学発光検出技術によって、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳レベルを定量した。処置期間は時間（ｈ）単位から日単位まで変動し、効果の開始の時間経過を確立することができた時点で、Ａβ低下の結果に基づいて調整した。

インビボでＡβ低下を測定するための典型的なプロトコールが示されるが、これは、検出可能なＡβのレベルを最適化するために使用され得る多くのバリエーションのうちの１つにすぎない。例えば、Ａβ低下化合物は、水または２０％ヒドロキシプロピルβサイクロデキストリン中の２０％カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（登録商標）（β−サイクロデキストリンのスルホ−ブチルエーテル）中で処方した。単回経口用量として、または何らかの許容可能な投与経路によって、一晩絶食させたマウスに対してＡβ低下剤を投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβレベルを分析した。

ＥＤＴＡ処理した回収試験管中で断頭および放血によって血液を回収した。血液を４℃で１９００ｇで１０分間（ｍｉｎ）遠心し、血漿を回収し、後の分析のために瞬間凍結した。頭蓋および後脳から脳を摘出した。小脳を摘出し、左および右半球を分離した。試験化合物レベルの定量的分析のために左半球を−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）でリンスし、ドライアイス上ですぐに凍結し、生化学的アッセイのためにホモジェナイズ処理するまで−８０℃で保存した。

非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織１ｇあたり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する８体積の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ中で再懸濁し、例えば０．１５８ｇの脳の場合、１．２６４ｍＬの０．４％ＤＥＡを添加した。ライシングマトリクスＤ（ｌｙｓｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ Ｄ）（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を用いて、全ての試料をＦａｓｔＰｒｅｐ−２４ｓｙｓｔｅｍ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）中で６ｍ／ｓで２０秒間ホモジェナイズ処理した。ホモジェネートを２０８００×ｇで５分間遠心し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間遠心した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフチューブに移した。９部の上清を１部の０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ６．８で中和し、Ａβを定量するために使用した。

脳ホモジェネートの可溶性分画中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を用いて、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を行った。このアッセイにおいて、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体でＭＳＤ４−ｐｌｅｘプレートを被覆した。簡潔に述べると、１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲の最終濃度で標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈液）をＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍＬエッぺンドルフチューブ中で調製した。検出抗体としてのＡβのＮ−末端へのスルホタグ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体とともに試料および標準物質を同時温置した。次いで、５０μＬの複合物／試料または複合物／標準物質混合物を抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、このプレートを４℃で一晩温置した。この温置および続く洗浄段階後、製造者の説明書（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、リード緩衝液を添加することによって、アッセイを終了させた。

ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で起動させる電気化学刺激時に発光する。シグナル読み出しのために、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ機器ＳＩ６０００を使用した。

このモデルにおいて、未処置動物と比較してＡβ低下は有利であり、特に少なくとも１０％のＡβ低下、より特定には少なくとも２０％のＡβ低下がある。

結果
結果は表８で示す（対照（Ｃｔｒｌ）としての未処置動物に対する値を１００に設定した）。

予測的な組成物例
「活性成分」は、これらの例を通じて使用される場合、式（Ｉ）の最終化合物、医薬的に許容可能なその塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型に関する。本発明の処方物に対する典型的な処方箋の例は次のとおりである。

１．錠剤
活性成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン ２００ｍｇまで

この実施例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。

２．懸濁液
各１ｍＬが１〜５ｍｇの活性化合物のうち１つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの水を含有するように、経口投与用に水性懸濁液を調製する。

３．注射用
非経口組成物は、水中１０体積％プロピレングリコール中の１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって調製される。

４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇまで

この例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。

理論的な変動は、本発明の範囲から逸脱するものとみなされない。したがって、記載される発明は、当業者により多くの方法によって変更され得ることは明らかである。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物
またはその立体異性体型（式中、
Ｒ ^１ は水素；ハロ；およびＣ _１〜４ アルキルの群から選択され；
Ｒ ^２ は、フルオロおよびＣ _１〜４ アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ _１〜４ アルキル；およびＣ _３〜７ シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ ^３ は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ ^４ は、（ａ）および（ｂ）：
（式中、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ _１〜４ アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ _１〜４ アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
［２］ Ｒ ^１ が水素またはハロであり、および可変要素の残りのものが、上記［１］で定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ ^２ が、Ｃ _１〜４ アルキルまたは１つ以上のハロ置換基で置換されるＣ _１〜４ アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが、上記［１］または［２］で定義されるとおりである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ ^４ が、
（式中、Ｒ ^５ は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ _１〜４ アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ _１〜４ アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）であり；
前記可変要素の残りのものが、上記［１］〜［３］の何れか一項で定義されるとおりである、上記［１］〜［３］の何れか一項に記載の化合物。
［５］ 式（Ｉ’）
（式中、Ａｒは、
であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、上記［１］〜［４］の何れか一項で定義されるとおりである）で示される立体配置を有する、上記［１］〜［４］の何れか一項に記載の化合物。
［６］ 治療的有効量の上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
［７］ 医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、上記［６］に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
［８］ 薬剤としての使用のための、上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物または上記［６］に記載の医薬組成物。
［９］ アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物または上記［６］に記載の医薬組成物。
［１０］ 前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、上記［９］に記載の使用のための化合物。
［１１］ アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物または上記［６］に記載の医薬組成物。
［１２］ 前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または２型糖尿病である、上記［１１］に記載の使用のための化合物。
［１３］ 対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的有効量の上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物または上記［６］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１４］ アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物または治療的有効量の上記［６］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）の化合物
   またはその立体異性体型（式中、
   Ｒ^１は水素；ハロ；およびＣ_１〜４アルキルの群から選択され；
   Ｒ^２は、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキル；およびＣ_３〜７シクロアルキルの群から選択され；
   Ｒ^３は、各例において独立に選択されるハロであり；
   ｎは、１および２から選択される整数であり；
   Ｒ^４は、
   （式中、Ｒ^５ は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロで任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルおよび１つ以上のハロで任意選択的に置換されるＣ_１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得るヘテロアリールであり；
   ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
   である）
   または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^１が水素またはハロであり、および可変要素の残りのものが、請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
3. Ｒ^２が、Ｃ_１〜４アルキルまたは１つ以上のハロで置換されるＣ_１〜４アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが、請求項１または２で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
4. 式（Ｉ’）
   （式中、Ａｒは、
   であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１〜３の何れか一項で定義されるとおりである）で示される立体配置を有する、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
5. Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
   （ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｓ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
   Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
   からなる群から選択される化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
6. 治療的有効量の請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
7. 医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
8. 薬剤としての使用のための、請求項６に記載の医薬組成物。
9. アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、請求項６に記載の医薬組成物。
12. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または２型糖尿病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. それを必要とする対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防するのに使用するための、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
14. それを必要とする対象において、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防するのに使用するための、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。