ES2607083T3 - Derivados de 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE) - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, y cicloalquilo de C3-6; R4 es fluoro o trifluorometilo; o R1 y R2, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6-diílo; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopropilo, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R6) o N, con la condición de que no más de dos de los mismos representen N; cada R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi; L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrógeno o alquilo de C1-3; Ar es homoarilo o heteroarilo; homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquinilo de C2-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi, y alquil C1-3-oxi-alquil C1-3-oxi; o una sal de adición o un solvato del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a derivados novedosos de 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina como inhibidores de beta-secretasa, tambien conocida como enzima de escision de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevention y el tratamiento de trastornos en los que esta implicada la beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA presentan deficits cognitivos y perdida de memoria asi como problemas conductuales tales como ansiedad. Alrededor del 90% de los afectados con EA tienen una forma esporadica del trastorno mientras menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas a la edad de 65 anos tiene EA mientras a la edad de 85 anos, 1 de cada dos individuos esta afectado con EA. La esperanza de vida promedio desde el diagnostico inicial es de 7-10 anos, y los pacientes con EA requieren de amplios cuidados o bien en una residencia asistida que es muy costoso o bien por miembros de la familia. Con el numero en aumento de ancianos en la poblacion, la EA es una preocupacion medica creciente. Las terapias disponibles actualmente para la EA meramente tratan los smtomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas asi como ansiolrticos y antipsicoticos para controlar los problemas conductuales asociados con esta dolencia.
Las caracteristicas patologicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son ovillos neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilacion de la protema tau y placas amiloides que se forman mediante agregacion de peptido de beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 1-42 forma oligomeros y luego fibrillas, y en ultima instancia placas amiloides. Se cree que los oligomeros y las fibrillas son especialmente neurotoxicos y pueden provocar la mayor parte del dano neurologico asociado con EA. Los agentes que previenen la formation de Abeta 1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de EA. Abeta 1-42 se genera a partir de la protema precursora amiloide (APP), que se compone de 770 aminoacidos. El extremo N-terminal de Abeta 142 es escindido por la beta-secretasa (BACE), y luego la gamma-secretasa escinde el extremo C-terminal. Ademas de Abeta 1-42, la gamma-secretasa tambien libera Abeta 1-40 que es el producto de escision predominante asi como Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta tambien pueden agregarse para formar oligomeros y fibrillas. Por tanto, se esperaria que inhibidores de BACE prevengan la formacion de Abeta 1-42 asi como Abeta 1-40, Abeta
1-38 y Abeta 1-43 y que sean agentes terapeuticos potenciales en el tratamiento de EA.
El documento WO-2011/009943 (Novartis) describe derivados oxazmicos no sustituidos y sustituidos en 2 y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurologicos. El documento WO-2011/020806 (Hoffmann-LaRoche) describe derivados de 3-amino-5-fenil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina no sustituidos en 2,6 que tienen propiedades inhibidoras de BACE1 y/o BACE2. El documento uS 2009-082560 (Shionogi & Co., Ltd.) describe el compuesto 2-amino-6-metil-6-((3-parametoxipiridilamido)fenil)-dihidrotiazina usado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere derivados de 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina de Formula
y los tautomeros las formas estereoisomericas de las mismos, en la que
R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, y cicloalquilo de C3-6; o R1 y R2, o R3 y R4, tomados junto
con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6-dnlo;
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R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-3, ciclopropilo, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo;
X1, X2, X3, X4 son, independientemente, C(R6) o N, con la condition de que no mas de dos de los mismos representen N; cada R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquil Ci-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno o alquilo de C1-3;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
en el que homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil Ci-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil Ci-3-oxi;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquinilo de C2-3, alquil Ci-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil Ci-3-oxi, y alquil Ci-3-oxi-alquil Ci-3-oxi;
y las sales de adicion y los solvatos de los mismos.
Es ilustrativa de la invention una composition farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmaceuticamente aceptable. Ilustra la invencion un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmaceuticamente aceptable.
Otro ejemplo de la invencion es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) smdrome de Down, (g) demencia asociada con accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson e (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto que lo necesita.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) tal como se definieron anteriormente en el presente documento, y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de formula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (tambien conocida como enzima de escision en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2), y son utiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, mas preferiblemente enfermedad de Alzheimer.
En particular, la presente invencion se refiere a derivados de 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina sustituidos en 6 de Formula (I)
y los tautomeros las formas estereoisomericas de las mismos, en la que
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, y cicloalquilo de C3-6;
R4 es fluoro o trifluorometilo; o
R1 y R2, o R3 y R4, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6-dnlo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-3, ciclopropilo, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo;
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X1, X2, X3, X4 son, independientemente, C(R6) o N, con la condicion de que no mas de dos de los mismos representen N; cada R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquil C1-3-oxi, mono-y polihalo-alquil Ci-3-oxi;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno o alquilo de C1-3;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
en el que homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil Ci-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil Ci-3-oxi;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquinilo de C2-3, alquil Ci-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil Ci-3-oxi, y alquil Ci-3-oxialquil Ci-3-oxi;
y las sales de adicion y los solvatos de los mismos.
Los compuestos segun la invencion en los que R4 es un grupo electronegativo, tal como fluoro o trifluorometilo, son retenidos mas facilmente en el cerebro que los compuestos de la tecnica anterior que carecen de tales grupos electronegativos en la posicion 6 de la oxazina debido a que son peores sustratos para la glicoprotema de permeabilidad (PGP) que bombea sustancias xenobioticas fuera del cerebro.
En una realizacion, L es un enlace directo.
En una realizacion, L es un enlace directo, y Ar es fenilo; fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquil Ci-3-oxi; piridinilo; piridinilo sustituido con metilo, halo, metoxi, etoxi o ciano; o pirimidinilo.
En una realizacion, L es un enlace directo, X1 es N, CH o CF, y X2, X3 y X4 son CH.
En una realizacion, L es un enlace directo, X3 es N, X1 es CH o CF, X2 y X4 son CH.
En una realizacion, L es un enlace directo, R5 es metilo.
En una realizacion, L es un enlace directo, R5 es ciclopropilo.
En una realizacion, L es un enlace directo, R5 es etilo.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro y L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, X2, X3 y X4 son CH, y X1 es CH, CF o N.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo, o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo, o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo, y las posiciones 5 y 6 del anillo de dihidro-2H-[1,4]oxazina tienen ambas la configuracion R.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo o ciclopropilo, y Ar se selecciona del grupo que consiste en 5-metoxipirazilo, 5-etoxipirazilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pirazilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-dicloro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-5-cloro- piridin-2-ilo, 3-cloro-5-ciano-piridin-2-ilo, y 5-cianopiridin-3-ilo.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, y L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.
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En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, X2, X3 y X4 son CH, y X1 es CH, CF o N.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo, y las posiciones 5 y 6 del anillo de dihidro-2H-[1,4]oxazina tienen ambas la configuracion R.
En una realizacion segun la invencion, R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo o ciclopropilo, y Ar se selecciona del grupo que consiste en 4-pirimidilo, 5-metoxi-pirazilo, 5-etoxipirazilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-dicloro-piridin-2-ilo, 3-fluoro- 5-cloro-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-ciano-piridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo y 5-cianopiridin-3-ilo.
En una realizacion segun la invencion, R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, y L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno.
En una realizacion segun la invencion, R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.
En una realizacion segun la invencion, R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, X2, X3 y X4 son CH, y X1 es CH, CF o N.
En una realizacion segun la invencion, R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo, y las posiciones 5 y 6 del anillo de dihidro-2H-[1,4]oxazina tienen ambas la configuracion R.
En una realizacion segun la invencion, R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar se selecciona del grupo que consiste en 4-pirimidilo, 5- metoxi-pirazilo, 5-etoxipirazilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-dicloro- piridin-2-ilo, 3-fluoro-5-cloro-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-ciano-piridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo y 5-cianopiridin-3-ilo.
En una realizacion de la presente invencion, R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, y cicloalquilo de C3-6; o R1 y R2, o R3 y R4, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6- diflo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-3, ciclopropilo, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo;
X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R6) o N, con la condicion de que no mas de dos de los mismos representen N; cada R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquil C1-3-oxi, mono-y polihalo-alquil C1-3-oxi;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno o alquilo de C1-3;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3;
y las sales de adicion y los solvatos de los mismos.
En una realizacion de la invencion, R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, y polihalo-alquilo de C1-3; o R1 y R2, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6-dnlo;
R5 es alquilo de C1-3, ciclopropilo o trifluorometilo;
X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R6), en el que cada R6 se selecciona de hidrogeno y halo; X1 tambien puede ser N;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
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homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, y alquil Ci-3-oxi;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil Ci-3-oxi, polihaloalquilo de C1-3 y polihalo-alquil Ci-3-oxi, o una sal de adicion o un solvato de los mismos.
En una realizacion de la presente invencion, R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, y polihalo-alquilo de C1-3; o
R1 y R2, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6- diflo;
R5 es alquilo de C1-3;
X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R6), en el que cada R6 se selecciona de hidrogeno y halo;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, y alquil C1-3-oxi;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, y alquil C1-3-oxi; o
una sal de adicion o un solvato de los mismos.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, y trifluorometilo; o R1 y R2, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de ciclopropilo;
R3 y R4 son ambos hidrogeno;
R5 es metilo;
X1 y X3 son CH o CF;
X2 y X4 son CH;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y ciano;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo, y metoxi; o
una sal de adicion o un solvato de los mismos.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, y trifluorometilo; o R1 y R2, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de ciclopropilo;
R3 y R4 son ambos hidrogeno;
R5 es metilo;
X1, X2, X3, X4 son CH;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y ciano;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo, y metoxi; o
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una sal de adicion o un solvato de los mismos.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 y R2 son ambos hidrogeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, y trifluorometilo;
R5 es metilo;
X1 y X3 son CH o CF;
X2 y X4 son CH;
L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y ciano;
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo, y metoxi; o
una sal de adicion o un solvato de los mismos.
DEFINICIONES
“Halo” indicara fluoro, cloro y bromo; “alquilo de C1-3” indicara un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo; “alquiloxi de C1-3” indicara un radical eter en el que alquilo de C1-3 es tal como se definio anteriormente; “mono y polihaloalquilo de C1-3” indicara alquilo de C1-3 tal como se definio anteriormente, sustituido con 1, 2, 3 o cuando sea posible con mas atomos de halogeno tal como se definio anteriormente; “mono- y polihaloalquiloxi de C1-3” indicara un radical eter en el que mono- y polihaloalquilo de C1-3 es tal como se definio anteriormente; “cicloalquilo de C3-6” indicara ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; “cicloalcanodnlo de C3-6” indicara un radical bivalente tal como ciclopropanodnlo, ciclobutanodnlo, ciclopentanodnlo y ciclohexanodnlo.
El termino “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mairnfero, lo mas preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que logra la respuesta biologica o farmaceutica en un sistema tisular, animal o humano que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro medico clrnico, que incluye el alivio de los srntomas de la enfermedad o el trastorno que este tratandose.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “composicion” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Anteriormente en el presente documento y a continuacion en el presente documento, la expresion “compuesto de formula (I)” pretende incluir las sales de adicion, los solvatos y los estereoisomeros del mismo.
Los terminos “estereoisomeros” o “formas estereoqrnmicamente isomericas” anteriormente en el presente documento o a continuacion en el presente documento se usan de manera intercambiable.
La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de Formula (I) o bien como un estereoisomero puro o bien como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre sr Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o una mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, ellos no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans. Por tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos.
La configuracion absoluta se especifica segun el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica mediante o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce pueden designarse mediante (+) o (-) dependiendo del sentido en el que hacen rotar luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir, asociado con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, mas preferiblemente menos del 10%, incluso mas preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo mas preferiblemente menos del 1%, de los demas isomeros. Por tanto, cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto
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significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como E, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como cis, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero trans.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion se refieren a “sales farmaceuticamente aceptables” no toxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparation de compuestos segun esta invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adicion de acido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolucion del compuesto con una disolucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido suctinico, acido acetico, acido benzoico, acido titrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la invencion portan un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalino-terreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Los acidos representativos que pueden usarse en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adipico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4- acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canfosulfonico, acido caprico, acido caproico, acido caprflico, acido cinamico, acido titrico, acido ciclamico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2- hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentisico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido L-glutamico, acido beta-oxo-glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromhidrico, acido clorhidrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L- malico, acido malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno- 1,5-disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido mtrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palm^tico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido salicflico, acido 4-aminosalic^lico, acido sebacico, acido estearico, acido succ^nico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluorometilsulfonico y acido undecilenico. Las bases representativas que pueden usarse en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amomaco, L- arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidroxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidroxido de zinc.
Los nombres quimicos de los compuestos de la presente invencion se generaron segun las reglas de nomenclatura acordadas por Chemical Abstracts Service.
Algunos de los compuestos segun la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Tales formas, aunque no indicadas explicitamente en la formula anterior, se pretende que esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Preparacion de los compuestos
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales segun la Formula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con una fuente de amomaco apropiada tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amomaco acuoso, segun el esquema de reaccion (1), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, agua o metanol, en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 60°C, por ejemplo durante 6 horas. En el esquema de reaccion (1), todas las variables se definen tal como en la Formula (I).
“Fuente de amoniaco”
Esquema de Reaccion 1
Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales segun la Formula (I-a) en la que L es -N(R7)CO- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (III-a) con un compuesto de Formula (IV) segun el esquema de reaccion (2), una
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reaction que se realiza en un disolvente inerte para la reaction adecuado, tal como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador de cobre tal como, por ejemplo, CuI, y una diamina tal como por ejemplo (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano, en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 180°C, por ejemplo durante 135 minutos con irradiation de microondas. En el esquema de reaccion (2), todas las variables se definen tal como en la Formula (I), y W es halo.
Procedimiento experimental 3
Adicionalmente, los compuestos finales segun la Formula (I-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (III-b) con un compuesto de Formula (V) segun el esquema de reaccion (3), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, en presencia de un agente de condensation tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio [HATU, CAS 148893-101], en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 25°C, por ejemplo durante 2 horas. En el esquema de reaccion (3), todas las variables se definen tal como en la Formula (I).
Procedimiento experimental 4
Adicionalmente, los compuestos finales segun la Formula (I-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (III-b) con un compuesto de Formula (VI) segun el esquema de reaccion (4), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, piridina, a temperatura ambiente durante 2 horas. En el esquema de reaccion (4), todas las variables se definen tal como en la Formula (I) e Y es halo.
Procedimiento experimental 5
Los compuestos finales segun la Formula (I-b) en la que L es un enlace pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (III-a) con un compuesto de Formula (VII) segun el esquema de reaccion (5), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4 o Cs2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) [CAS 72287-26-4] o diacetato de trans-(bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 80°C, por ejemplo durante 20 horas, o por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 130°C, por ejemplo durante 10 minutos con irradiacion de microondas. En el esquema de reaccion (5), todas las variables se definen tal como en
la Formula (I) y W es halo. R8 y R9 pueden ser hidrogeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, un radical bivalente de formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-.
5 Procedimiento experimental 6
Los intermedios segun la Formula (I-c) en la que R3 es fluoro y R4 es trifluorometilo, la Formula (I-d) en la que R3 es fluoro y R4 es hidrogeno, y la Formula (I-e) en la que R3 es hidrogeno y R4 es trifluorometilo, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XXIII-a) y (XXIII-b) segun el esquema de reaccion (6), una reaction que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaction adecuado, por ejemplo 10 diclorometano, en presencia de un acido adecuado, por ejemplo acido trifluoroacetico a temperatura ambiente, por ejemplo durante 2 horas. En el esquema de reaccion (6), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Procedimiento experimental 7
15 Los compuestos finales segun la Formula (I-d) en la que R3 es fluoro y R4 es hidrogeno, y la Formula (I-e) en la que R3 es hidrogeno y R4 es trifluorometilo se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XXXII) y (XXVIII) con una fuente apropiada de amomaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amomaco acuoso, segun el esquema de reaccion (7), una reaccion que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, agua o metanol, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, 20 calentando la mezcla de reaccion a 60°C, por ejemplo, durante 6 horas. En el esquema de reaccion (7), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Procedimiento experimental 8
25 Los compuestos finales segun la Formula (I-f) en la que L es un enlace se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXV-b) con un compuesto de Formula (VII) segun el esquema de reaccion (8), una reaccion que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4 o Cs2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo,
30 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) [CAS 72287-26-4] o diacetato de trans- bis(diciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 80°C, por ejemplo, durante 20 horas o, por ejemplo, calentando la mezcla de
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reaccion a 130°C, por ejemplo, durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. En el esquema de reaccion (8), todas las variables se definen como en la Formula (I), y W es halo. R8 y R9 pueden ser hidrogeno o alquilo, o se pueden tomar en conjunto para formar, por ejemplo, un radical bivalente de formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o - C(CHs)2C(CHs)2-.
Esquema de Reaccion 8
Una cantidad de intermedios y materiales de partida en las preparaciones anteriores son compuestos conocidos que se pueden preparar segun metodolog^as conocidas en la tecnica para preparar dichos compuestos o compuestos similares, y algunos intermedios son novedosos. Una cantidad de dichos metodos de preparation se describira en mayor detalle a continuation en la presente.
Procedimiento experimental 9
Los intermedios segun la Formula (II) se pueden preparar mediante la reaccion de un compuesto intermedio de Formula (VIII) con un reactivo dador de azufre adecuado para la smtesis de tioamidas tales como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo o 2,4-disulfuro de 2,4—bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 50°C, por ejemplo, durante 50 minutos. En el esquema de reaccion (9), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 9
Procedimiento experimental 10
Los intermedios segun la Formula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IX) con un compuesto intermedio de Formula (X) en presencia de una base tal como terc-butoxido de potasio, o una mezcla de bases tales como terc-butoxido de potasio/W,W-diisopropiletilamina, un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a -80°C a 100°C, de modo preferente -15°C a 25°C, durante 30 minutos hasta 100 horas, de modo preferente 1 hora a 24 horas. En el esquema de reaccion (10), todas las variables se definen como en la Formula (I), y halo es cloro o bromo.
Esquema de Reaccion 10
Procedimiento experimental 11
Los intermedios segun la Formula (VIII-a) en la que R2 es fluoro se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VIII—b), en la que R2 es hidroxi, con un agente fluorante tal como, por ejemplo, trifluoruro de (dietilamino)azufre [DAST, CAS 38078-09-0], un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, diclorometano, a -80°C a 100°C, de modo preferente -15°C a 25°C, durante 30 minutos a 100 horas, de
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modo preferente 1 hora a 24 horas. En el esquema de reaction (11), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 11
Procedimiento experimental 12
Los intermedios segun la Formula (VIII—b) en la que R2 es hidroxi, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IX) con un compuesto intermedio de Formula (XI) bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 70°C, por ejemplo durante 2 horas. En el esquema de reaccion (12), todas las variables se definen como en la Formula (I), y Alk es alquilo de C1-3.
Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios de Formula (III-a) y (III-b) se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (13) a continuation.
Esquema de Reaction 13
A: conversion de tioamida en amidina B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
5 C: ciclacion
D: acoplamiento tipo Buchwald-Hartwig (cuando W es Halo)
E: reduction de nitro a amino (cuando R7 es H)
F: conversion de bromo en amina (cuando R7 es H)
Los derivados de amidina en el esquema de reaccion anterior se pueden preparar de modo conveniente a partir de 10 los derivados de tioamida correspondientes siguiendo los procedimientos de conversion de tioamida en amidina conocidos en la tecnica (etapa de reaccion A). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas tioamidas con una fuente de amomaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amomaco acuoso, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, agua o metanol y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando a mezcla de reaccion a 60°C, por ejemplo, 15 durante 6 horas.
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De modo alternativo, los compuestos intermedios de Formula (III-b) en la que R7 es hidrogeno en el esquema de reaccion (13) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (III-a) por medio de un procedimiento de acoplamiento de tipo catalizado por cobre (etapa de reaccion F). Dicho acoplamiento se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (III-a) con azida de sodio en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, DMSO, en presencia de una mezcla de bases adecuadas, tales como, por ejemplo, dimetiletilendiamina y Na2CO3, y un catalizador de cobre tal como Cul, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 110°C, hasta la finalizacion de la reaccion, por ejemplo 1 hora.
Los derivados de tioamida en el esquema de reaccion (13) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de amida siguiendo los procedimientos de tionacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion B). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas amidas con un agente de tionacion tal como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 50°C, por ejemplo durante 50 minutos.
Los derivados de amida en el esquema de reaccion (13) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de beta-aminoalcohol de Formula (XV) y el compuesto intermedio de Formula (X) siguiendo los procedimientos de ciclacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion C). Dicha ciclacion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos beta-aminoalcoholes con un compuesto intermedio de Formula (X) en presencia de una base, tal como terc-butoxido de potasio, o una mezcla de bases tales como ferc-butoxido de potasio/W,A/- diisopropiletilamina, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, a - 80°C a 100°C, de modo preferente -15°C a 25°C durante 30 minutos a 100 horas, de modo preferente 1 hora a 24 horas.
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (Xll-b) y (Xlll-b) en el esquema de reaccion (13) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (Xll-a) y (Xlll-a) correspondientes siguiendo los procedimientos de acoplamiento tipo Buchwald-Hartwig conocidos en la tecnica (etapa de reaccion D). Dicho acoplamiento se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de los compuestos intermedios de Formula (Xll-a) y (Xlll-a) con un compuesto intermedio de Formula (XIV) en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, etanol, o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K3PO4 o Cs2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) [CAS 72287-26-4], o diacetato de trans- bis(diciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 80°C, por ejemplo, durante 20 horas o por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 130°C, por ejemplo, durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas.
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (Xll-b) y (Xlll-b) en el esquema de reaccion (13) anterior, en el que R7 = H, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (Xll-c) y (Xlll-c) siguiendo los procedimientos de reduccion nitro a amino conocidos en la tecnica (etapa de reaccion E). Dicha reduccion se puede llevar a cabo de modo conveniente siguiendo los procedimientos de hidrogenacion catalftica conocidos en la tecnica. Por ejemplo, dicha reduccion se puede llevar a cabo mediante la agitacion de los reactivos bajo una atmosfera de hidrogeno y en presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbon, platino sobre carbon, mquel Raney y catalizadores similares. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles, por ejemplo, metanol, etanol y similares, esteres, por ejemplo, acetato de etilo y similares. A fin de aumentar la velocidad de dicha reaccion de reduccion, se puede elevar de modo ventajoso la temperatura y/o la presion de la mezcla de reaccion. La hidrogenacion no deseada adicional de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reaccion se puede prevenir mediante la adicion de un veneno de catalizador tal como, por ejemplo, tiofeno y similares, a la mezcla de reaccion.
Los compuestos intermedios de Formula (IX), (XV-a), (XV-b) y (XV-c) se pueden preparar en general siguiendo los procedimientos tipo Strecker conocidos en la tecnica descritos en la bibliograffa, seguidos por transformaciones qrnmicas estandar del grupo ciano.
Procedimiento experimental 14
Los compuestos intermedios de Formula (lll-c) y (lll-d), en los que R1 y R2 se toman junto con el atomo de carbono al cual se unen para formar un anillo de cicloalcanodnlo de C3-6, se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en los esquemas de reaccion (14) y (15) a continuacion. El submdice n ah puede ser 1, 2, 3 o 4.
B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
5 D: acoplamiento tipo Buchwald-Hartwig (cuando W es Halo)
E: reduccion de nitro a amino (si R7 = H)
G: desproteccion de la amida
Los derivados de amidina en el esquema de reaction anterior se pueden preparar de modo conveniente a partir de los derivados de tioamida correspondientes siguiendo los procedimientos de conversion de tioamida en amidina 10 conocidos en la tecnica (etapa de reaccion A). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas tioamidas con una fuente de amomaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amomaco acuoso, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, agua o metanol y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 60°C, por ejemplo, durante 6 horas.
15 Los derivados de tioamida en el esquema de reaccion (14) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de amida, siguiendo los procedimientos de tionacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion B). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas amidas con un agente de tionacion tal
como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 50°C, por ejemplo, durante 50 minutos.
5 Los derivados de amida en el esquema de reaccion (14) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de amida W-protegidos, en los que el grupo protector de amida puede ser, por ejemplo, el grupo p-metoxibencilo, siguiendo los procedimientos de W-desproteccion conocidos en la tecnica de amidas (etapa de reaccion G). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas amidas W-protegidas con un agente de desproteccion adecuado de la funcion amida tal como, por ejemplo, nitrato de amonio cerio (IV), en 10 una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, acetonitrilo/agua, a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 25°C, por ejemplo, durante 4 horas.
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (XII-e), (XIII-e) y (XVI-b) en el esquema de reaccion (14) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XII-d), (XIII-d) y (XVI-a) siguiendo los procedimientos de acoplamiento de tipo Buchwald-Hartwig conocidos en la tecnica, tales como 15 los descritos en el esquema de reaccion (13) (etapa de reaccion D).
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (XII-e), (XIII-e) y (XVI-b) en el esquema de reaccion (14) anterior, en los que R7 = H, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XII-f), (XIII-f) y (XVI-c) siguiendo los procedimientos de reduccion de nitro a amino conocidos en la tecnica, tales como los descritos en el esquema de reaccion (13) (etapa de reaccion E).
20 Procedimiento experimental 15
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10
H: ciclacion intramolecular I: sulfonilacion del alcohol J: C-alquilacion
Los compuestos intermedios de Formula (XVI-a), (XVI-b) y (XVI-c) en el esquema de reaccion (15) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XVII-a), (XVII-b) y (XVII-c) siguiendo los procedimientos de ciclacion intramolecular conocidos en la tecnica (etapa de reaccion H). Dicha ciclacion intramolecular se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (XVII-a), (XVII-b) y (XVII-c) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura tal como, por ejemplo, 0°C, por ejemplo, durante 30 minutos.
Los compuestos intermedios de Formula (XVII-a), (XVII-b) y (XVII-c) en el esquema de reaccion (15) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XVIII-a), (XVIII-b) y (XVIII-c) siguiendo los procedimientos de sulfonilacion del alcohol conocidos en la tecnica (etapa de reaccion I). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (XVIII-a), (XVIII-b) y (XVIII-c) con un compuesto intermedio de Formula (XIX) tal como, por ejemplo,
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cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, W,A/-diisopropiletilamina, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, a baja temperatura tal como, por ejemplo, 0°C, por ejemplo, durante 15 minutos.
Los compuestos intermedios de Formula (XVIII-a), (XVIII-b) y (XVIII-c) en el esquema de reaccion (15) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XX-a), (XX-b) y (XX-c) siguiendo los procedimientos de C-alquilacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion J). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (XX-a), (XX-b) y (XX-c) con un compuesto intermedio de Formula (XXI), en el que Z2 es un grupo protector de alcohol adecuado tal como, por ejemplo, el grupo tetrahidropiranilo, e Y es halo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura tal como, por ejemplo, 0°C, por ejemplo, durante 2 horas.
Los compuestos intermedios de Formula (XX-a), (XX-b) y (XX-c) en el esquema de reaccion (15) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XXII-a), (XXII-b) y (XXII-c) siguiendo los procedimientos de ciclacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion C). Dicha ciclacion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (XXII-a), (XXII-b) y (XXII-c) con un compuesto intermedio de Formula (X), en presencia de una base, tal como ferc-butoxido de potasio, o una mezcla de bases tales como ferc-butoxido de potasio/W,A/-diisopropiletilamina, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, a -80°C a 100°C, de modo preferente -78°C a 25°C durante 30 minutos a 100 horas, de modo preferente 1 hora a 24 horas.
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (XVIII-b) y (XX-b) en el esquema de reaccion (15) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XVIII-a) y (XX-a), en los que W = Halo, siguiendo los procedimientos de acoplamiento de tipo Buchwald-Hartwig conocidos en la tecnica, tales como los descritos en el esquema de reaccion (13) (etapa de reaccion D).
De modo adicional, los compuestos intermedios de Formula (XVII-b), (XVIII-b) y (XX-b) en el esquema de reaccion (15) anterior, en los que R7 = H, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios correspondientes de Formula (XVII-c), (XVIII-c) y (XX-c) siguiendo los procedimientos de reduccion de nitro a amino conocidos en la tecnica, tales como los descritos en el esquema de reaccion (13) (etapa de reaccion E).
Los compuestos intermedios de Formula (XXII-a), (XXII-b) y (XXII-c), en los que Z1 es un grupo W-protector adecuado tal como, por ejemplo el grupo p-metoxibencilo, se pueden preparar en general siguiendo los procedimientos tipo Strecker conocidos en la tecnica descritos en la bibliograffa.
Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermedios de Formula (XXIII-a), (XXIII-b) y (XXXII) se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (16) a continuacion.
B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
5 K: Acoplamiento de tipo Suzuki
L: Protection con N.Boc
Los compuestos intermedios de Formula (XXIII-a) en el esquema de reaction (16) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XxiV-a) con un acido arilboronico o boronato de arilo apropiado en una reaccion de tipo Suzuki (etapa de reaccion K). Por lo tanto, los compuestos intermedios de 10 Formula (XXIV-a) pueden reaccionar en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, etanol, o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K3PO4, Na2CO3 o CS2CO3 acuosos, un catalizador de
complejo de Pd tal como, por ejemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(M) [CAS 72287-26-4] o diacetato de trans-bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] o tetraquistrifenilfosfina)paladio [CAS 14221-01-3] bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaction a 80°C, por ejemplo, durante un periodo entre 2-20 horas o por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 130°C, por ejemplo, 5 durante 10 minutos bajo irradiation de microondas.
Los derivados de amidina en el esquema de reaccion (16) anterior se pueden proteger con un grupo protector de N- Boc, siguiendo los procedimientos de N-proteccion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion L). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (XXV-a) con dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en 10 una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 25°C, durante el tiempo requerido para consumir el material de partida.
Los derivados de tioamida en el esquema de reaccion (16) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de amida siguiendo los procedimientos de tionacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion B). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas amidas con un agente de tionacion tal 15 como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion entre 50-70°C, por ejemplo, durante 50-240 minutos.
Los derivados de amidina en el esquema de reaccion anterior se pueden preparar de modo conveniente a partir de 20 los derivados de tioamida correspondientes siguiendo los procedimientos de conversion de tioamida en amidina conocidos en la tecnica (etapa de reaccion A). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas tioamidas con una fuente de amomaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amomaco acuoso, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, agua o metanol y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion entre 60-80°C, por 25 ejemplo, durante 6-24 horas.
Procedimiento experimental 17
30
Los compuestos intermedios de Formula (XXVIII) se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (17) a continuation.
K: acoplamiento de tipo Suzuki M: hidrogenacion
Los derivados de tioamida en el esquema de reaccion (17) anterior se pueden preparar a partir de los derivados de 35 amida siguiendo los procedimientos de tionacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion B). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichas amidas con un agente de tionacion tal como, por ejemplo, pentasulfuro de fosforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano y similares, bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion entre 40 50-70°C, por ejemplo, durante 50-240 minutos.
Los compuestos intermedios de Formula (XXIX) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXVII-c) siguiendo los procedimientos de hidrogenacion conocidos en la tecnica (etapa de reaction M). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXX) con hidrogeno en presencia de acetato de potasio, un catalizador tal como, por ejemplo, Pd-C (10%), en un disolvente 5 inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, metanol. La mezcla se agita bajo una atmosfera de hidrogeno, a una temperatura adecuada, tipicamente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalization de la reaccion, tipicamente 1 hora.
Los compuestos intermedios de Formula (XXX) en el esquema de reaccion (17) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos intermedios de Formula (XXX) con un acido arilboronico o boronato de arilo 10 apropiado en una reaccion de tipo Suzuki (etapa de reaccion K). Por lo tanto, los compuestos intermedios de Formula (XXVII-c) pueden reaccionar con un acido arilboronico o boronato de arilo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, etanol, o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K3PO4, Na2CO3 o CS2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, [1,1’
15 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) [CAS 72287-26-4] o diacetato de trans-bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [CAS 14221-01-3] bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 80°C, por ejemplo, durante un periodo de tiempo entre 2-20 horas o por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 130°C, por ejemplo, durante 10 minutos bajo irradiation de microondas.
20 Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermedios de Formula (XXVII-a), (XXVII-b) y (XXVII-c) se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (18) a continuation.
25
N:
O:
P:
Q:
R:
cloracion
trifluorometilacion
reduction
ciclacion
30 Los compuestos intermedios de Formula (XXVII-a) y (XXVII-b) en el esquema de reaccion (18) anterior se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XXVIII-a) y (XXVIII-b) siguiendo los procedimientos de fluoracion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion N). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de los compuestos intermedios de Formula (XXVIII-a) y (XXVIII-b) en presencia de un agente de fluoracion tal como, por ejemplo trifluoruro de dietilaminoazufre (DaSt), en un disolvente inerte para la reaccion
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adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano. La mezcla de reaction se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 0°C, durante el tiempo requerido para lograr la finalization de la reaccion, por ejemplo, 20-40 minutos.
El compuesto intermedio de Formula (XXVII-c) en el esquema de reaccion (18) anterior se puede preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXVIII-a) siguiendo los procedimientos de cloracion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion O). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXVII-a) con un agente de cloracion adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, diclorometano. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 0°C, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 30-60 minutos.
Los compuestos intermedios de Formula (XXVIII-a) del esquema de reaccion (18) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXIII) siguiendo los procedimientos de trifluorometilacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion P). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXIII) en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), con un agente de trifluorometilacion tal como, por ejemplo, (trifluorometil)trimetil silano, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, dos horas.
Los compuestos intermedios de Formula (XXVIII-b) en el esquema de reaccion (18) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXIII) siguiendo los procedimientos de reduction conocidos en la tecnica (etapa de reaccion Q). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXXIII) con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, tfpicamente desde -78°C hasta temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, dos horas.
Los compuestos intermedios de Formula (XXXIII) en el esquema de reaccion (18) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXIV) siguiendo los procedimientos de ciclacion de dos etapas conocidos en la tecnica (etapa de reaccion R). Dicha conversion se puede llevar a cabo en primer lugar mediante el tratamiento de los compuestos intermedios de Formula (XXXIV) con un compuesto intermedio de Formula (X) tal como, por ejemplo, cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaOH, en una mezcla adecuada de disolventes inertes tales como, por ejemplo, agua y 1,4-dioxano o agua y THF. El pH de la mezcla de reaccion se ajusta hasta un valor de pH adecuado, por ejemplo, 10-11, mediante la adicion de una base adecuada tal como, por ejemplo, NaOH. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0°C a 25°C, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 1-4 horas. El residuo bruto obtenido se puede ciclar posteriormente para dar el intermedio (XXXIII) mediante la adicion de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, Cs2CO3, W,A/-diisopropiletilamina o NaHCO3, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMF. La mezcla de reaccion se agita bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 25°C a 80°C durante 2-24 horas o por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 140°C durante 15-30 minutos bajo irradiation de microondas. Esta conversion tambien se puede realizar en ausencia de una base en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMF, a una temperatura adecuada, tfpicamente 40°C a 110°C, durante un periodo de, por ejemplo, 2448 horas.
Procedimiento experimental 19
S: adicion de Grignard, seguido de reduccion
El compuesto intermedio de Formula (XV-d) en el esquema de reaccion (19) anterior, en el que R3 y R4 son H y R5 es alquilo de C1-3 o ciclopropilo, se puede preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXV), en los que R es alquilo de Ci-4, mediante la adicion de Grignard seguida de la reduccion del grupo carboxilico a la
funcion alcohol correspondiente (etapa de reaccion S). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XXXV) con un reactivo de Grignard apropiado tal como, por ejemplo, bromuro de metilmagnesio, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, THF. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo -10°C, durante el tiempo requerido para lograr el 5 consumo del material de partida, por ejemplo, una hora. Entonces se anade un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, y la mezcla de reaccion se calienta lentamente hasta 0°C y se agita durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion de reduction, tipicamente 1 hora.
Los compuestos intermedios de Formula (XXXV) en el esquema de reaccion (19) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVI) y terc-butilsulfinamida (etapa de reaccion T), en 10 un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, heptano, en presencia de tetraetoxido de titanio bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 80°C, por ejemplo, durante un periodo de 2 horas.
En el esquema de reaccion (19), R se define como alquilo de C1-4, y todas las demas variables se definen como en la Formula (I), R3 y R4 son H, R5 es alquilo de C1-3 o ciclopropilo, y W es halo.
15 Los compuestos intermedios de Formula (XXXVI) se encuentran disponibles en el comercio, o se pueden sintetizar mediante procedimientos de reaccion conocidos en la tecnica.
Procedimiento experimental 20
20 U: hidrolisis
V: formation de la oxazolidinona W: adicion de Grignard
Los compuestos intermedios de Formula (XV-e) en el esquema de reaccion (20) anterior, en los que R3 y R4 son hidrogeno y R5 es CF3, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXIX) siguiendo 25 las reacciones de hidrolisis conocidas en la tecnica de la funcion carbamato (etapa de reaccion U). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXXIX) con una base acuosa tal como, por ejemplo, hidroxido de sodio (50% en agua), en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo etanol, a una temperatura adecuada, tipicamente bajo reflujo durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 24 horas.
30 Los compuestos intermedios de Formula (XXXIX) en el esquema de reaccion (20) anterior, en los que R5 es CF3, se pueden preparar a partir del compuesto intermedio de Formula (XXXVIII) mediante la reduccion del ester carboxflico seguida de ciclacion bajo condiciones basicas (etapa de reaccion V). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXXVIII) con un agente reductor tal como, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, THF. La mezcla de 35 reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 0°C, durante el tiempo requerido para lograr el consumo del material de partida, por ejemplo, 24 horas. A continuation, despues del tratamiento de la reaccion, el material bruto se disuelve nuevamente en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo etanol, y se hidroliza con una base inorganica acuosa tal como hidroxido de sodio a una temperatura adecuada, tipicamente bajo reflujo, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, tipicamente 1 hora.
40 Los compuestos intermedios de Formula (XXXVIII) en el esquema de reaccion (20) anterior se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXVII) siguiendo las reacciones de adicion de Grignard conocidas en la tecnica (etapa de reaccion W). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto intermedio de Formula (XXXVII) con un reactivo de Grignard de arilo adecuado tal como, por ejemplo, bromuro de 3-clorofenilmagnesio, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La 45 mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, tipicamente desde -78°C hasta temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, dos horas.
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En el esquema de reaccion (20), todas las variables se definen como en la Formula (I), R3 y R4 son H, R5 es CF3, y W es halo.
Los compuestos intermedios de Formula (XXXVII) se encuentran disponibles en el comercio (por ejemplo, CAS 128970-26-3), o se pueden sintetizar siguiendo los procedimientos de la bibliograffa conocidos en la tecnica.
Procedimiento experimental 21
X: hidrolisis del ester y eliminacion del grupo sulfinilo Y: adicion de Grignard
El compuesto intermedio de Formula (XXXIV) en el esquema de reaccion (21) anterior, en el que R5 es alquilo de C-i_ 3 o ciclopropilo, se puede preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXX), en los que R se define como alquilo de C1-4, mediante las reacciones de hidrolisis conocidas en la tecnica de la funcion ester carboxflico, seguido de la eliminacion del grupo sulfinilo (etapa de reaccion X). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del intermedio de Formula (XXXX) con una base acuosa tal como, por ejemplo, hidroxido de sodio (1 M en agua) en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, tipicamente bajo reflujo durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 4 horas. Entonces, la eliminacion del grupo sulfinilo se lleva a cabo mediante la adicion de un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido clorhidrico, a temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 30 minutos.
El compuesto intermedio de Formula (XXXX) en el esquema de reaccion (21) anterior, en el que R5 es alquilo de C1-3 o ciclopropilo, se puede preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (XXXXI) mediante la adicion de Grignard (etapa de reaccion Y). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XXXXI) con un reactivo de Grignard apropiado tal como, por ejemplo, bromuro de ciclopropilmagnesio, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, diclorometano. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo -40°C, durante el tiempo requerido para lograr el consumo del material de partida, por ejemplo, una hora.
En el esquema de reaccion (21), R se define como alquilo de C1-4, y todas las demas variables se definen como en la Formula (I), R5 es alquilo de C1-3 o ciclopropilo, y W es halo.
Los compuestos intermedios de Formula (XXXXI) se pueden sintetizar siguiendo los procedimientos conocidos en la tecnica, tales como los descritos en el esquema de reaccion (19) (etapa de reaccion T).
Procedimiento experimental 22
Los compuestos de Formula (I-b) se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (22) a continuacion.
B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
5 G: desproteccion de la amida
K: acoplamiento de tipo Suzuki Z: conversion de haluro en ester de boronato AA: protection de la amida
Los compuestos de Formula (I-b) se pueden preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXIV) mediante el 10 procedimiento de dos etapas (etapas A y B) tal como se describe en los procedimientos experimentales 9 (etapa B) y 1 (etapa A).
Los compuestos intermedios de Formula (XXXXIV) en el esquema de reaction (22) anterior se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XXXXV), en el que Z1 es un grupo protector de amida adecuado tal como, por ejemplo, el grupo p-metoxibencilo, siguiendo los procedimientos de W-desproteccion conocidos en la 15 tecnica de amidas, tales como los descritos en el esquema de reaccion (14) (etapa de reaccion G).
Los compuestos intermedios de Formula (XXXXV) en el esquema de reaccion (22) anterior se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XXXXVI) con un haluro de arilo apropiado siguiendo los procedimientos de acoplamiento de tipo Suzuki conocidos en la tecnica, tales como los descritos en el esquema de reaccion (16) (etapa de reaccion K).
20 Los compuestos intermedios de Formula (XXXXVI) en el esquema de reaccion (22) anterior se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XXXXVII) siguiendo los procedimientos de conversion de haluro en ester de boronato conocidos en la tecnica (etapa de reaccion Z). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XXXXVII) con, por ejemplo, un tetra(alcoxo)diboro tal como,
5
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20
25
30
35
40
45
por ejemplo, bis(pinacolato)diboro [CAS 73183-34-3], en un disolvente inerte para la reaction adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, DMF y 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, KOAc, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) [CAS 72287-26-4], bajo condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reaccion a 150°C, por ejemplo, durante 20 minutos bajo irradiation de microondas.
Los compuestos intermedios de Formula (XXXXVII) en el esquema de reaccion (22) anterior, en los que Z es un grupo protector de amida adecuado tal como, por ejemplo, el grupo p-metoxibencilo, se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XIII-a), (XXXVII-a), (XXXVII-b) o (XXVII-c) siguiendo los procedimientos de protection de amida de amidas conocidos en la tecnica (etapa de reaccion AA). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XIII-a) con un grupo protector de N-PMB tal como, por ejemplo, cloruro de 4-metoxibencilo, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, DMF, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, a temperatura ambiente durante el tiempo requerido para lograr la finalization de la reaccion, por ejemplo, 3 horas.
En el esquema de reaccion (22), todas las variables se definen como en la Formula (I), R es alquilo de C1-3 o ciclopropilo, y W es halo.
Procedimiento experimental 23
Un intermedio de Formula (XXXIII), en el que X2 y X4 son CH, y en el que X1 o X3 es N y el otro es CH, nombrado por la presente intermedio de Formula (XXXXVII), se puede preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (23) a continuation.
Esquema de Reaccion 23
AB: ciclacion AC: hidrolisis AD: alquilacion
Un intermedio de Formula (XXXXVII) en el esquema de reaccion (23) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXVI) siguiendo los procedimientos de ciclacion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion AB). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del intermedio de Formula (XXXXVI) con un agente de condensation apropiado tal como, por ejemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N-tetrametiluronio [HATU, CAS 148893-10-1] o cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio [DMTMM, CAS 3945-69-5], en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tipicamente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 15-60 minutos.
Un intermedio de Formula (XXXXVI) en el esquema de reaccion (23) anterior, en el que X o X es N y el otro es CH, se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXV), en el que R11 se define como un grupo alquilo o bencilo tal como, por ejemplo, un grupo terc-butilo, siguiendo los procedimientos de hidrolisis conocidos en la tecnica de la funcion ester (etapa de reaccion AC). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del intermedio de Formula (XXXXV) con un acido apropiado tal como, por ejemplo, acido trifluoroacetico, en un disolvente inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tipicamente a temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 15-60 minutos.
Un intermedio de Formula (XXXXV) en el esquema de reaccion (23) anterior, en el que X o X es N y el otro es CH, se puede preparar a partir del intermedio correspondiente de Formula (XXXXIII) siguiendo los procedimientos de alquilacion conocidos en la tecnica de la funcion acido (etapa de reaccion AD). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento del intermedio de Formula (XXXXIII) con un intermedio de Formula (XXXXIV) tal como, por ejemplo, cloroacetato de terc-butilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 o CS2CO3, y un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo o
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DMF. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, tfpicamente a temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 2-6 horas.
En el esquema de reaccion (23), todas las variables se definen como en la Formula (I), y X o X es N y el otro es CH. R11 puede ser alquilo de C1-6 o bencilo.
Procedimiento experimental 24
Los compuestos de Formula (LVI), en los que X1 o X3 es N y el otro es CH, se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (24) a continuation.
Esquema de Reaccion 24
A: conversion de tioamida en amidina AE: desproteccion de N-Boc AF: acoplamiento de la amida AG: deshalogenacion reductora
F: conversion de halo en amina (cuando R7 es H, W = halo) B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
L: proteccion con N-Boc P: trifluorometilacion O: cloracion
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Los compuestos de Formula (LVI) en el esquema de reaccion (24) anterior se pueden preparar a partir de un intermedio de Formula (LV), en el que Z1 es un grupo protector de amidina adecuado tal como, por ejemplo, el grupo N-Boc, siguiendo los procedimientos de N-desproteccion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion AE). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento del intermedio de Formula (LV) en presencia de un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido trifluoroacetico, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente, por ejemplo, durante 15 minutos a 2 horas.
Un intermedio de Formula (LV) en el esquema de reaccion (24) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (LIV) siguiendo los procedimientos de acoplamiento conocidos en la tecnica (etapa de reaccion AF). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente haciendo reaccionar un intermedio de Formula (LIV) con un intermedio de Formula (V), en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, metanol, en presencia de un agente de condensacion tal como, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio [DMTMM, CAS 3945-69-5], a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 25°C, durante el tiempo requerido para consumir el material de partida, por ejemplo, 2-6 horas.
Un intermedio de Formula (LIV) en el esquema de reaccion (24) anterior, en el que Z1 es un grupo protector de amidina adecuado tal como, por ejemplo, el grupo N-Boc, se puede preparar a partir de los compuestos intermedios de Formula (LIII) siguiendo los procedimientos de N-proteccion conocidos en la tecnica (etapa de reaccion L). Dicha conversion se puede llevar a cabo de modo conveniente mediante el tratamiento de dichos compuestos intermedios de Formula (LIII) con un grupo N-protector adecuado tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente inerte adecuado tal como THF, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 25°C, durante el tiempo requerido para consumir el material de partida.
Un intermedio de Formula (LIII) en el esquema de reaccion (24) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (L), en el que W es halo, mediante el procedimiento de tres etapas (etapas F, Ay B), tal como se describe en los procedimientos experimentales 13 (etapa F), 9 (etapa B) y 1 (etapa A).
Un intermedio de Formula (L) en el esquema de reaccion (24) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXIX) siguiendo los procedimientos de deshalogenacion reductora conocidos en la tecnica (etapa de reaccion AG). Dicha conversion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del intermedio de Formula (XXXXIX) con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, polvo de cinc y acido acetico, a una temperatura adecuada, por ejemplo 80°C, durante el tiempo requerido para lograr la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, 1-12 horas.
Un intermedio de Formula (XXXXIX) en el esquema de reaccion (24) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXVII), mediante el procedimiento de dos etapas (etapas P y O), tal como se describe en el procedimiento experimental 17 (etapas P y O).
En el esquema de reaccion (24), todas las variables se definen como en la Formula (I), y X1 o X3 es N y el otro es CH.
Procedimiento experimental 25
Los compuestos de Formula (LXIV), en los que X1 o X3 es N y el otro es CH, se pueden preparar en general siguiendo las etapas de reaccion que se muestran en el esquema de reaccion (25) a continuacion.
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Esquema de Reaccion 25
A: conversion de tioamida en amidina AE: desproteccion de N-Boc AF: acoplamiento de la amida
F: conversion de halo en amina (cuando R7 es H, W = halo)
B: conversion de amida en tioamida (tionacion)
L: protection con N-Boc N: fluoracion Q: reduction
Los compuestos de Formula (LXIV) en el esquema de reaccion (25) anterior se pueden preparar a partir de un intermedio de Formula (LXI) mediante el procedimiento de tres etapas (etapas AD, Ae y L), tal como se describe en el procedimiento experimental 24 (etapas AE, AF y L).
Un intermedio de Formula (LXI) en el esquema de reaccion (25) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (LVIII), en el que W es halo, mediante el procedimiento de tres etapas (etapas F, A y B), tal como se describe en los procedimientos experimentales 13 (etapa F), 9 (etapa B) y 1 (etapa A).
Un intermedio de Formula (LVIII) en el esquema de reaccion (25) anterior se puede preparar a partir de un intermedio de Formula (XXXXVIII), mediante el procedimiento de dos etapas (etapas N y Q), tal como se describe en el procedimiento experimental 18 (etapas N y Q).
En el esquema de reaccion (25), todas las variables se definen como en la Formula (I), y X o X es N y el otro es CH.
FARMACOLOGfA
Los compuestos de la presente invention y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos inhiben BACE, y por lo tanto pueden ser utiles en el tratamiento o prevention de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amiloide cerebral, demencia
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con infartos multiples, smdrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
La invencion se refiere a un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomerica del mismo, o una sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso como un medicamento.
La invencion se refiere tambien a un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomerica del mismo, o una sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en tratamiento o prevencion de enfermedades o condiciones seleccionadas del grupo que consiste en EA, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia con infartos multiples, smdrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
La invencion se refiere tambien al uso de un compuesto segun la Formula general (I), una forma estereoisomerica del mismo o una sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de cualquiera de las condiciones de enfermedad mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los smtomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. La terapia de combinacion incluye la administracion de una formulacion de dosificacion farmaceutica individual la cual contiene un compuesto de Formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, asf como la administracion del compuesto de Formula (I) y cada agente terapeutico adicional en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Formula (I) y un agente terapeutico pueden administrarse al paciente en conjunto en una composicion de dosificacion oral individual tal como un comprimido o capsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificacion oral separadas.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
La presente invencion proporciona tambien composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las cuales la inhibicion de la beta-secretasa es beneficiosa, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto segun la Formula (I), y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. En consecuencia, la presente invencion proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la presente invencion, junto con un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable. El vehmulo o el diluyente deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion y no daninos para sus receptores.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica de farmacia. Una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto particular, en la forma de base o la forma de sal de adicion, como el ingrediente activo, se combina en mezcla mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas se presentan de modo deseable en forma de dosificacion unitaria conveniente, preferiblemente, para la administracion sistemica, tal como la administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica, tal como mediante inhalacion, una pulverizacion nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similares. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administracion, los comprimidos y capsulas representan la forma de unidad de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se usan obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprendera por lo general agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, auxiliares para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende disolucion salina, disolucion de glucosa o una mezcla de disolucion salina y disolucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente que mejora la penetracion y/o un agente humectable adecuado, de modo opcional combinado con los aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos los cuales no causen ningun efecto danino significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel, y/o pueden ser provechosos para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdermico, como uncion dorsal puntual o como un unguento.
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Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y la uniformidad de la dosificacion. La forma de dosificacion unitaria tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en la presente, se refiere a las unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el portador farmaceutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, sobrecitos de polvo, obleas, disoluciones inyectables o suspensiones, cucharaditas, cucharadas y similares, y multiplos segregados de los mismos.
La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de Formula (I) usado, la afeccion particular que se esta tratando, la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular, asf como otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, tal como es bien sabido por los expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad efectiva diaria se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado, y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera de 0,05 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, mas preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, mas preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un portador farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
Los presentes compuestos se pueden usar para la administracion sistemica, tal como la administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica, tal como mediante inhalacion, un pulverizador nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similares. Los compuestos se administran de modo preferente por via oral. La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto usado particular segun la Formula (I), la afeccion particular que se esta tratando, la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular, asf como otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, tal como es bien sabido por los expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion.
La cantidad de un compuesto de Formula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairfffero y el modo de administracion particular. Sin embargo, como una grna general, las dosis unitarias convenientes para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, de modo preferente, entre 0,1 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 300 mg. La dosis unitaria incluso mas preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero de modo preferente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosificacion total para un adulto de 70 kilogramos se encuentre en la escala de 0,001 hasta aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso del sujeto por administracion. Una dosificacion preferida es 0,01 hasta aproximadamente 1,5 mg por kilogramo de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia puede extenderse durante una cantidad de semanas o meses, y en algunos casos, anos. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo que se esta tratando; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que se han administrado anteriormente; y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia, tal como es bien sabido por los expertos en la tecnica.
Una dosificacion ffpica puede ser una de 1 mg hasta aproximadamente 100 mg por comprimido o 1 mg hasta aproximadamente 300 mg tomados una vez al dfa, o multiples veces por dfa, o una capsula o comprimido de liberacion determinada tomado una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto de ingrediente activo. El efecto de liberacion en el tiempo se puede obtener mediante los materiales de la capsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante capsulas que se liberan lentamente por presion osmotica, o mediante cualquier otro medio conocido de liberacion controlada.
Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estas escalas en algunos casos, como sera evidente para los expertos en la tecnica. Adicionalmente, se observa que el medico cffnico o el medico tratante sabran como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia en conjunto con la respuesta del paciente individual.
Para las composiciones, metodos y equipos proporcionados anteriormente, el experto en la tecnica entendera que los compuestos preferidos para su uso en cada uno son aquellos compuestos que se citan como preferidos anteriormente. Incluso los compuestos adicionalmente preferidos para las composiciones, metodos y equipos, son aquellos compuestos proporcionados en los ejemplos no limitativos a continuacion.
PARTE EXPERIMENTAL
En lo sucesivo, el termino “p.f.” significa punto de fusion, “ac.” significa acuoso/a, “m.r.” significa mezcla de reaction, “r.t.” significa temperatura ambiente, “DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina, “DIPE” significa eter diisopropflico, “THF” significa tetrahidrofurano, “DMF” significa dimetilformamida, “DCM” significa diclorometano, “EtOH” significa etanol, “EtOAc” significa acetato de etilo, “AcOH” significa acido acetico, “iPrOH” significa isopropanol, “iPrNH2” 5 significa isopropilamina, “MeCN” significa acetonitrilo, “MeOH” significa metanol, “Pd(OAc)2” significa diacetato de paladio(II), “rac” significa racemico/a, “sat.” significa saturado/a, “SFC” significa cromatografia de fluidos supercriticos, “SFC-MS” significa cromatografia de fluidos supercriticos/espectrometria de masas, “LC-MS” significa cromatografia de fiquidos/espectrometria de masas, “GCMS” significa cromatografia de gases/espectrometria de masas, “HPLC” significa cromatografia de fiquidos de alto rendimiento, “RP” significa fase inversa, “UPLC” significa 10 cromatografia de Kquidos de ultra rendimiento, “Rt” significa tiempo de retention (en minutos), “[M+H]+ significa la
masa protonada de la base libre del compuesto, “DAST” significa trifluoruro de dietilaminoazufre, “DMTMM” significa cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, “HATU” significa hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, “Xantphos” significa (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis[difenilfosfina], “TBAT” significa trifenildifluorosilicato de tetrabutilamonio, “TFA” significa acido trifuoroacetico, “Et2O” significa eter 15 dietflico y “DMSO” significa dimetilsulfoxido.
Para los intermedios clave, asi como para algunos compuestos finales, la configuration absoluta de los centros quirales (indicada como R y/o S) se establecio mediante la comparacion con las muestras de la configuracion conocida, o el uso de tecnicas anafiticas adecuadas para la determination de la configuracion absoluta, tal como VCD (dicroismo circular vibracional) o cristalografia de rayos X.
20 A. Preparation de los intermedios
Ejemplo A1
Preparacion del intermedio 1: rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propionitrilo
Se anadio cianuro de trimetilsililo (20 g, 200 mmoles) a una disolucion agitada de 3-bromoacetofenona (20 g, 100 25 mmoles) y NH4Cl (11 g, 200 mmoles) en NH3/MeOH (400 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4
dias. Despues el disolvente se evaporo a vac'io, y el residuo se recogio en EtOAc (100 ml). El solido se filtro, y el filtrado se evaporo a vac'io para producir intermedio 1 (20 g, 86% de rendimiento), que se uso en la etapa siguiente sin purification adicional.
Ejemplo A2
30 Preparacion del intermedio 2: ester metflico del acido rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propionico
El intermedio 1 (20 g, 88,9 mmoles) se disolvio en HCl/MeOH (500 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 dias. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadieron EtOAc (100 ml) y agua (100 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas acuosas combinadas se basificaron con disolucion acuosa de amomaco hasta pH 8 y 35 se extrajeron con EtOAc (5 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'io para producir rac-intermedio 2 (10,6 g, 46% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo A3
Preparacion del intermedio 3: rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol
HoN OH
40 Se anadio gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 22 ml, 22 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 2 (7,5 g, 29,1 mmoles) en THF (200 ml) a -15°C. La mezcla se dejo calentar lentamente hasta 0°C durante 1 hora. Despues se anadio mas THF (150 ml), y se anadio gota a gota Na2SO4 sat. hasta que no se formo mas hidrogeno. Despues se anadio Na2SO4 anhidro y se dejo agitar toda la noche a temperatura ambiente. La
mezcla se filtro sobre tierra de diatomeas, se enjuago con THF, y el disolvente se se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a (5,70 g, 85% de rendimiento) como un aceite.
5 Ejemplo A4
Preparation del intermedio 4: (R)-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol
HoN OH
Una muestra del intermedio 3 (15,4 g) se separo en los enantiomeros correspondientes mediante SFC preparativa sobre (Chiralpak® Daicel AD x 250 mm). Fase movil (CO2, MeOH con 0,2% de iPrNH2) para producir intermedio 4 10 (7,21 g, 40% de rendimiento).
«d: -14,9° (589 nm, c 0,2946% p/v, MeOH, 20°C).
Ejemplo A5
Preparacion del intermedio 5: rac-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona
15 Se anadio gota a gota cloruro de cloro-acetilo (0,55 ml, 6,95 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 3 (1,6 g, 6,95 mmoles) en THF (60 ml) y diisopropiletilamina (1,44 ml, 8,34 mmoles) a -78°C. La mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C. Despues se anadio ferc-butoxido de potasio (1,95 g, 17,38 mmoles), y la mezcla se agito a -15°C y se dejo calentar hasta 0°C durante 90 minutos. La mezcla se diluyo con NH4G saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El producto bruto se 20 trituro con Et2O, se filtro y se seco para producir intermedio 5 (1,65 g, 88% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo A6
Preparacion del intermedio 6: rac-5-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-5-metil-morfolin-3-ona
Se anadieron 1,4-dioxano (15 ml) y Na2CO3 ac. sat. (5 ml) a una mezcla de intermedio 5 (0,5 g, 1,85 mmoles), 325 metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0,87 g, 3,70 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,214 g, 0,185 mmoles). La mezcla se agito y se inundo con N2 durante unos pocos minutos y despues se calento a 80°C durante 2 h. Tras enfriar la mezcla, se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 4/96). Las 30 fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir intermedio 6 (0,51 g, 92% de rendimiento) como un solido blancuzco.
Ejemplo A7
Preparacion del intermedio 7: rac-5-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-5-metil-morfolin-3-tiona
evaporo a vaco. El producto bruto M de amomaco en metanol/DCM vaco para producir intermedio 3
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Se anadio THF (15 ml) a una mezcla de intermedio 6 (0,5 g, 1,56 mmoles) y pentasulfuro de fosforo (0,3 g, 1,35 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio piridina (10 ml). La mezcla se agito a 80°C durante 5 horas. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro sobre algodon, el residuo solido se trituro con una mezcla de DCM y MeOH, y se filtro sobre algodon. Las capas organicas combinadas se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vac'to para producir intermedio 7 (0,4 g, 82% de rendimiento) como un solido.
Ejemplo A8
Preparation del intermedio 8: rac-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-morfolin-3-tiona
Se anadio THF (40 ml) a una mezcla de intermedio 5 (1,14 g, 3,92 mmoles) y pentasulfuro de fosforo (0,704 g, 3,17 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50°C durante 50 minutos. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro sobre algodon y se evaporo a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vac'to para producir intermedio 8 (1,05 g, 93% de rendimiento) como un solido amarillo.
Ejemplo A9
Preparacion del intermedio 9: sal de trifluoroacetato de rac-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3- ilamina
Se agitaron intermedio 8 (0,205 g, 0,716 mmoles) y disolucion acuosa de amomaco al 32% (12 ml) en un tubo cerrado hermeticamente a 60°C durante 4 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vac'to. Se anadieron DCM (15 ml) y TFA (0,25 ml), se mezclaron y se evaporaron. A este residuo, se anadieron Et2O y heptano, y se evaporo. Se anadio DIPE, se sometio a ultrasonidos y despues se agito toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtro y se lavo con DIPE y se seco para producir intermedio 9 (0,19 g, 69% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo A10
Preparacion del intermedio 10: rac-5-(3-amino-fenil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
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Se anadio tolueno (1,5 ml) a una mezcla de intermedio 9 (0,05 g, 0,13 mmoles),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,012 g, 0,013 mmoles), rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,024 g, 0,04 mmoles) y terc-butoxido de sodio (0,031 g, 0,326 mmoles) en un tubo cerrado hermeticamente y bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se inundo con nitrogeno durante unos pocos minutos, y despues se anadio benzofenona imina (0,028 ml, 0,17 mmoles), y la mezcla se agito a 80°C durante 7 horas. Tras enfriar, se anadio una mezcla de HCl 1N/THF (1/1,4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se basifico con Na2CO3 sat. y se extrajo con DCM/EtOH 9/1 (10 veces). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 8/92). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 10 (0,012 g, 45% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo A11
Preparation del intermedio 11: rac-5-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-5-metil-2-trifluorometil-morfolin-3-ona
Se anadio trifluoropiruvato de etilo (0,59 ml, 4,48 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 4 (1,33 g, 5,77 mmoles) en DIPE (5 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 2 horas a 70°C para dar un producto semicristalino. Se anadio DIPE (15 ml), y la mezcla se agito toda la noche a temperatura ambiente. El solido precipitado se filtro y se seco a vac/o para producir intermedio 11 (1,083 g, 68% de rendimiento) como cristales blancos.
Ejemplo A12
Preparacion del intermedio 12: rac-5-(3-bromo-fenil)-2-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-morfolin-3-ona
Se anadio trifluoruro de dietilaminoazufre (0,45 ml, 3,66 mmoles) a una suspension agitada de intermedio 11 (1,08 g, 3,05 mmoles) en DCM (8 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos y despues se vertio en una mezcla de hielo y NaHCO3 sat. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 12 (0,91 g, 85% de rendimiento) como cristales beiges.
Ejemplo A13
Preparacion del intermedio 13: rac-5-(3-bromo-fenil)-2-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-morfolin-3-tiona
Se anadio reactivo de Lawesson (1,23 g, 3,03 mmoles) a una suspension agitada de intermedio 12 (0,9 g, 2,53 mmoles) en tolueno (10 ml) a -78°C. Despues, la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. La mezcla se evaporo a vac/o, y el residuo se diluyo en DCM y se lavo con NaHcO3 sat. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se
secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 13 (1,35 g, 99% de rendimiento) como un vidrio amarillo.
Ejemplo A14
Preparation del intermedio 14: rac-5-(3-bromo-fenil)-2-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2[1,4]oxazin-3- 5 ilamina
Una disolucion de intermedio 13 (1,35 g, 2,50 mmoles) en EtOH (25 ml) e hidroxido de amonio (40 ml) se agito durante 48 horas a 40°C. Despues, se anadio DCM (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se 10 separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/'o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol en DCM 0,5/99,5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/'o, y el residuo se purifico de nuevo mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0,5/99,5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 14 (0,72 g, 81% de rendimiento) como 15 cristales amarillos.
Ejemplo A15
Preparacion del intermedio 15: rac-2-(3-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-bencilamino)-propan-1-ol
Una mezcla de intermedio 3 (9,66 g, 41,97 mmoles) y p-anisaldehido (5,11 ml, 41,97 mmoles) en MeOH seco (84 20 ml) se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se enfrio hasta 0°C, y se anadio cuidadosamente en porciones borohidruro de sodio (1,59 g, 41,97 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se paralizo con HCl 1N, se basifico con NaOH al 50% y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH en DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se 25 recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se recogio en una mezcla de tolueno y HCl al 32%. La capa acuosa se separo, y la capa organica se extrajo con HCl al 32% (5 x 150 ml). Las capas acuosas combinadas se enfriaron sobre hielo seco/acetona, y se anadio lentamente NaOH al 50% hasta pH 10. La capa acuosa se saturo con NaCl y se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 15 (9,10 g, 62% de rendimiento) como un aceite 30 incoloro.
Ejemplo A16
Preparacion del intermedio 16: rac-5-(3-bromo-fenil)-4-(4-metoxi-bencil)-5-metil-morfolin-3-ona
Se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,96 ml, 12 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 15 (4,20 35 g, 12 mmoles) y DIPEA (2,48 ml, 14,4 mmoles) en THF seco (137 ml) a -78°C. La mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos. Despues se anadio terc-butoxido de potasio (3,37 g, 30 mmoles), y la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con HCl 1N y se extrajo con DCM. La capa organica se separo y se lavo con NaHCO3 sat. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El
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producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir intermedio 16 (3,96 g, 85% de rendimiento) como un aceite incoloro que cristalizo al reposar.
Ejemplo A17
Preparation del intermedio 17: rac-5-(3-bromo-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-5-metil-morfolin-3-ona
Se anadio diisopropilamida de litio (2M en THF/heptanos/etilbenceno) (11,53 ml, 23,06 mmoles) a una disolucion de intermedio 16 (3 g, 7,69 mmoles) en THF seco (100 ml) a 0°C. Tras agitar durante 30 minutos, se anadio 2-(2- bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,63 ml, 11,53 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 2 horas, se paralizo con HCl 1N (100 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 17 (2,10 g, 63% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo A18
Preparacion del intermedio 18: ester 2-[5-(3-bromo-fenil)-4-(4-metoxi-bencil)-5-metil-3-oxo-morfolin-2-il]-etflico del acido rac-metanosulfonico.
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,27 ml, 3,49 mmoles) a una mezcla de intermedio 17 (2,02 g, 2,32 mmoles) y DIPEA (1,20 ml, 6,98 mmoles) en dCm (50 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 15 minutos, se paralizo con HCl 1N (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 18 (1,01 g, 42% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Ejemplo A19
Preparacion del intermedio 19: rac-6-(3-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-bencil)-6-metil-4-oxa-7-aza-espiro[2,5]octan-8-ona.
Se anadio lentamente diisopropilamida de litio (2M en ciclohexano/etilbenceno/THF) (1,48 ml, 2,95 mmoles) a una disolucion de intermedio 18 (1,01 g, 0,985 mmoles) en THF (19 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos, se paralizo con HCl 1N y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para dar un aceite incoloro que cristalizo en DIPE. El licor madre se separo mediante decantation, y el solido se lavo con heptano para producir intermedio 19 (0,51 g, 62% de rendimiento) como cristales blancos.
Ejemplo A20
Preparation del intermedio 20: rac-6-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-oxa-7-aza-espiro[2,5]octan-8-ona
Se anadio nitrato de amonio y cerio(IV) (0,99 g, 1,80 mmoles) a una mezcla de intermedio 19 (0,25 g, 0,60 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo/agua 1/1 (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El bruto 5 se trato con Na2CO3 sat. (la disolucion se volvio lechosa) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 20 (0,17 g, 94% de rendimiento) como un aceite incoloro.
10 Ejemplo A21
Preparacion del intermedio 21: rac-6-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-6-metil-4-oxa-7-aza-espiro[2,5]octan-8-ona.
Una disolucion de intermedio 20 (0,17 g, 0,56 mmoles), ester pinacolico del acido (3-metoxipiridin-5-il)boronico (0,265 g, 1,13 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,065 g, 0,056 mmoles) en Na2CO3 sat. (2 ml) y 1,415 dioxano (14 ml) se inundo con nitrogeno durante unos pocos minutos y despues se agito a 80°C durante 4 horas. Despues se anadieron agua (50 ml) y DCM (50 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron (Na2sO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se 20 concentraron a vac/o. El residuo se cristalizo con Et2O para producir intermedio 21 (0,175 g, 96% de rendimiento) como cristales amarillos.
Ejemplo A22
Preparacion del intermedio 22: rac-6-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-6-metil-4-oxa-7-aza-espiro[2,5]octano-8-tiona.
25 Se anadio reactivo de Lawesson (0,25 g, 0,63 mmoles) a una disolucion de intermedio 21 (0,17 g, 0,52 mmoles) en una mezcla de tolueno (5 ml) y THF (5 ml). La mezcla se agito a 85°C durante 5 horas. El disolvente se evaporo a vac/o, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o, y el producto bruto se purifico de nuevo mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para 30 producir intermedio 22 (0,18 g, 88% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo A23
Preparacion del intermedio 23: (R)-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona
Se anadio gota a gota cloruro de cloro-acetilo (0,66 ml, 8,26 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 4 (1,9 35 g, 8,26 mmoles) en THF (70 ml) y diisopropiletilamina (1,71 ml, 9,91 mmoles) a -78°C. La mezcla se agito durante 20 minutos a -78°C. Despues se anadio ferc-butoxido de potasio (2,32 g, 20,64 mmoles), y la mezcla se agito a -15°C y se dejo calentar hasta 0°C durante 60 minutos. La mezcla se diluyo con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM. La
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capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'io. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'io. Despues se anadio Et2O al residuo, y los disolventes se evaporaron a vac'io para producir intermedio 23 (1,93 g, 86% de rendimiento) como un solido blanco.
od: -71,6° (589 nm, c 0,62% p/v, DMF, 20°C)
Ejemplo A24
Preparation del intermedio 24: (R)-5-(3-bromo-fenil-5-metil-morfolin-3-tiona
Se anadio THF (70 ml) a una mezcla de intermedio 23 (1,9 g, 7,03 mmoles) y pentasulfuro de fosforo (1,25 g, 5,62 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50°C durante 60 minutos. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro sobre algodon y se evaporo a vac'io. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vac'io. Se anadieron heptano y DCM al residuo, y los disolventes se evaporaron a vac'io para producir intermedio 24 (1,89 g, 94% de rendimiento) como una espuma pegajosa blanca.
od: -190° (589 nm, c 0,6% p/v, DMF, 20°C)
Ejemplo A25
Preparacion del intermedio 25: (R)-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se anadio disolucion acuosa de amomaco al 32% (30 ml) al intermedio 24 (1,86 g, 6,50 mmoles), y la mezcla se agito en un tubo cerrado hermeticamente a 60°C durante 1 hora. Tras enfriar hasta 0°C, se anadio amomaco 7N en MeOH (10 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2So4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vac'io. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 5/95 y despues disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 25 (1,45 g, 83% de rendimiento) como un aceite pegajoso. aD: -112,6° (589 nm, c 0,662% p/v, DMF, 20°C)
Ejemplo A26
Preparacion del intermedio 26: (R)-5-(3-amino-fenil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se anadio tolueno (30 ml) a una mezcla de intermedio 25 (1 g, 3,72 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,34 g, 0,37 mmoles), rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,69 g, 1,12 mmoles) y ferc-butoxido de sodio (0,54 g, 5,57 mmoles) en un tubo cerrado hermeticamente y bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se inundo con nitrogeno durante unos pocos minutos, y despues se anadio benzofenona imina (0,81 ml, 4,83 mmoles), y la mezcla se agito a 70°C durante 18 horas. Tras enfriar, se anadio una mezcla de HCl 1N (20 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se basifico con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM/EtOH 9/1 (10 veces). Las capas organicas combinadas
se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de s^lice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para producir intermedio 26 como un solido blanco pegajoso.
5 Ejemplo A27
Preparacion del intermedio 27: trans-rac-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-morfolin-3-ona
Se anadio cloruro de 2-cloropropionilo (0,84 ml, 8,69 mmoles) gota a gota a una disolucion agitada de intermedio 3 (2,0 g, 8,69 mmoles) en THF (70 ml) y diisopropiletilamina (l,80 ml, 10,43 mmoles) a -78°C. La mezcla se agito 10 durante 90 minutos a -78°C. Despues se anadio ferc-butoxido de potasio (2,44 g, 21,73 mmoles), y la mezcla se agito a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vado. El producto bruto (mezcla aprox. 1:1 de diastereoisomeros cis/trans) se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/1000 hasta 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para producir 15 intermedio 27 (2,05 g, 83% de rendimiento, trans) como un solido blanco.
Ejemplo A28
Preparacion del intermedio 28: cis/trans rac-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-morfolin-3-tiona
Se anadio THF (70 ml) a una mezcla de intermedio 27 (2,0 g, 7,04 mmoles) y pentasulfuro de fosforo (1,25 g, 5,63
20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50°C durante 3 horas. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro sobre algodon y se evaporo a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vado para producir intermedio 28 como una mezcla 1:1 de diastereoisomeros (1,81 g, 86% de rendimiento, mezcla aprox. 1:1 de diastereoisomeros cis/trans) como un producto pegajoso transparente.
25 Ejemplo A29
Preparacion del intermedio 29: trans-rac-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina,
intermedio 30: cis-rac-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina e intermedio 31: mezcla trans/cis de rac-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
30 Se anadio amomaco 7N en MeOH (10 ml) a una mezcla de intermedio 28 (1,8 g, 6,00 mmoles) y disolucion acuosa
de amomaco al 32% (30 ml) en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla se agito a 60°C durante 6 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 35 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para producir intermedio 29 (0,23 g, 14%
de rendimiento, trans), intermedio 30 (0,41 g, 24% de rendimiento, cis) e intermedio 31 (0,60 g, 35% de rendimiento, mezcla aprox. 1:1 de diastereoisomeros cis/trans) como productos blancos pegajosos.
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Ejemplo A30
Preparation del intermedio 32: cis/trans-rac-5-(3-amino-fenil)-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se anadio tolueno (15 ml) al intermedio 31 (0,59 g, 2,08 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,19 g, 0,21 mmoles), rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (0,39 g, 0,63 mmoles) y terc-butoxido de sodio (0,36 g, 3,75 mmoles) en un tubo cerrado hermeticamente y bajo nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se inundo con nitrogeno durante unos pocos minutos, y despues se anadio benzofenona imina (0,7 ml, 4,17 mmoles), y la mezcla se agito a 80°C durante 2 horas. Tras enfriar, se anadio una mezcla de HCl 1N/THF (20/20 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La capa acuosa se basifico con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM/EtOH 9/1 (10 veces). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to. El residuo se trituro con heptano para producir intermedio 32 (0,21 g, 45% de rendimiento, mezcla aprox. 1:1 de diastereoisomeros cis/trans) como un solido blancuzco.
Ejemplo A31
Preparacion del intermedio 33: acido rac-2-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-2-(2-cloro-acetilamino)propionico
A una disolucion enfriada de acido rac-2-amino-2-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-propionico (2 g, 7,14 mmoles) en NaOH (1M en H2O, 8,57 ml), se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de cloroacetilo (0,625 ml, 7,85 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml). De manera simultanea, se anadio NaOH (5M en H2O, 1,43 ml) para ajustar el pH a 10-11. Despues se anadio 1,4-dioxano extra (20 ml), y la mezcla resultante se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Despues la capa acuosa se acidifico con HCl (6 M, en H2O) hasta pH 2. El solido blanco resultante se recogio mediante filtration, se lavo con H2O y se seco para producir intermedio 33 (1,7 g, 66,7%).
Ejemplo A32
Preparacion del intermedio 34: rac-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-3-metil-morfolin-2,5-diona
Se disolvio intermedio 33 (1 g, 2,8 mmoles) en DMF (37 ml), y la mezcla de reaction se agito a 110°C durante 48 horas. La mezcla se enfrio y despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El material solido obtenido se lavo entonces con DIPE para producir intermedio 34, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente (1 g, 65,5%)
Ejemplo A33
Preparacion del intermedio 35: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-6-hidroxi-5-metil-morfolin-3-ona
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Una disolucion de intermedio 34 (1,5 g, 4,7 mmoles) en THF (23 ml) se enfrio hasta -78°C en una atmosfera de N2. Despues, se anadio lentamente hidruro de diisobutilaluminio (9,5 ml, 9,5 mmoles). La mezcla de reaction se agito durante 2 horas dejandola calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se paralizo mediante adicion lenta de agua (1 ml). La mezcla se extrajo entonces con EtOAc, las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vaco para producir intermedio 35 (1 g, 65,4% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A34
Preparation del intermedio 36: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-morfolin-3-ona.
Se suspendio intermedio 35 (1 g, 3,1 mmoles) en DCM (7,7 ml), y la reaccion se enfrio hasta 0°C. Despues se anadio gota a gota DAST (0,45 ml, 3,7 mmoles). Tras 20 min. a 0°C, la mezcla de reaccion se paralizo con NaHCO3 acuoso (sat. sol.), despues se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vaco para producir intermedio 36 (1 g, rendimiento cuant.), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A35
Preparacion del intermedio 37: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-morfolin-3-tiona.
Se disolvio intermedio 36 (1 g, 3,1 mmoles) en THF (30 ml), y despues se anadio P2S5 (0,686 g, 3,1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 70°C durante 1 hora. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, el residuo solido se separo mediante filtration, y el disolvente organico se evaporo hasta sequedad para dar intermedio 37, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente (rendimiento cuant.).
Ejemplo A36
Preparacion del intermedio 38: cis-rac-5-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3- ilamina e intermedio 39: trans-rac-5-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina.
Se disolvio intermedio 35 (1,3 g, 3,83 mmoles), en amomaco 7N en MeOH (13 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 20 horas. Se anadio amomaco 7N adicional en MeOH (8 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante 8 horas adicionales. Despues el disolvente se evaporo, y el producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (gel de sflice; eluyentes: disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir intermedio 39 (0,423 g, 34% de rendimiento) e intermedio 38 (0,405 g, 33% de rendimiento).
Ejemplo A37
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El intermedio 40 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A31. Partiendo de acido rac-2- amino-2-(3-bromo-fenil)-propionico (12 g, 50 mmoles) se obtuvo el intermedio 40 (12 g, 75% de rendimiento).
Ejemplo A38
Preparation del intermedio 41: rac-3-(3-bromo-fenil)-3-metil-morfolin-2,5-diona
Se disolvio intermedio 40 (2,4 g, 7,54 mmoles) en DMF (58 ml), y despues se anadio K2CO3 (1,04 g, 7,54 mmoles). La mezcla de reaction se agito durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio entonces en un bano de hielo y se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vaco para producir intermedio 41 como un solido blanco (1,77 g, 83% de rendimiento).
Ejemplo A39
Preparacion del intermedio 42: cis/trans-rac-5-(3-bromo-fenil)-6-hidroxi-5-metil-morfolin-3-ona
El intermedio 42 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A33. Partiendo del intermedio 41 (2,95 g, 10,38 mmoles) se obtuvo el intermedio 42 (2,9 g, rendimiento cuant.; mezcla de diastereoisomeros 69/31).
Ejemplo A40
Preparacion del intermedio 43: cis/trans-rac-5-(3-bromo-fenil)-6-fluoro-5-metil-morfolin-3-ona
El intermedio 43 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A34. Partiendo del intermedio 42 (3,2 g, 11,18 mmoles) se obtuvo el intermedio 43 como material solido (3,2 g, rendimiento cuant.).
Ejemplo A41
Preparacion del intermedio 44: cis/trans-rac-5-(3-bromo-fenil-6-fluoro-5-metilmorfolin-3-tiona
o
El intermedio 44 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A35. Partiendo del intermedio 43 (6,84 g, 23,7 mmoles) se obtuvo el intermedio 44 como un solido blanco (6 g, 83% de rendimiento)
Ejemplo A42
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Preparation del intermedio 45: cis-rac-5-(3-bromo-fenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina e intermedio 46: trans-rac-5-(3-bromo-fenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
El intermedio 45 y el intermedio 46 se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A36. Partiendo del intermedio 44 (6 g, 19,72 mmoles) se obtuvieron el intermedio 45 (0,33 g, 6% de rendimiento) y el intermedio 46 (1,9 g, 35% de rendimiento).
Ejemplo A43
Preparacion del intermedio 47: trans-rac-5-(3-amino-fenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina.
El intermedio 46 (0,32 g, 1,12 mmoles) se combino con NaN3 (0,182, 2,8 mmoles), CuI (0,266 g, 1,4 mmoles) y Na2CO3 (0,237 g, 2,43 mmoles) en DMSO (16 ml), y la reaction se desgasifico. Despues de eso, se anadio N,N- dimetiletilendiamina (0,211 ml, 1,96 mmoles), y la mezcla se calento a 110°C hasta la termination de la reaccion, alrededor de 1 hora. La mezcla de reaccion se separo mediante filtration, y la torta del filtro se lavo con agua. Se anadieron EtOAc y agua, y la mezcla se acidifico mediante adicion de HCl (1M en H2O). La capa organica se separo entonces, y la capa acuosa se lavo con EtOAc. Despues, la capa acuosa se basifico con NaOH (1M en H2O) y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vaco para producir intermedio 47, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente (0,5 g, impuro con disolvente DMSO).
Ejemplo A44
Preparacion del intermedio 48: acido rac-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-acetilamino)-propionico
El intermedio 48 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A31. Partiendo de acido rac-2- amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propionico (6 g, 22,9 mmoles) se obtuvo el intermedio 48 (6,6 g, 85% de rendimiento).
Ejemplo A45
Preparacion del intermedio 49: rac-3-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-3-metil-morfolin-2,5-diona
El intermedio 49 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A38. Partiendo del intermedio 48 (6,6 g, 19,5 mmoles) se obtuvo el intermedio 49 (5,6 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo A46
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A una disolucion de intermedio 49 (0,5 g, 1,65 mmoles) en THF (10 ml) se anadio (trifluorometil)trimetil silano (1,95 ml, 13,2 mmoles) y despues TBAF lentamente (disolucion 1M en THF, 0,083 ml, 0,083 mmoles). La reaction inicialmente amarilla se volvio naranja oscura. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se paralizo con NaCl acuoso, se extrajo con EtOAc, la fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro a vac/o. El aceite resultante se purifico mediante cromatografia en columna (gel de sflice; disolucion 7 M de NH3 en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95) para producir intermedio 50 como un solido (0,52 g, 84% de rendimiento).
Ejemplo A47
Preparation del intermedio 51: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-cloro-5-metil-6-trifluorometil-morfolin-3-ona.
El intermedio 50 (1 g, 2,68 mmoles) se disolvio en DCM (13,5 ml) y se enfrio hasta 0°C, y despues se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,294 ml, 4,03 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. a 0°C, y despues se anadio piridina (0,324 ml, 4,03 mmoles). Despues de 30 min. la reaccion se hidrolizo con HCl (1M en H2O) y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 2/98) para producir intermedio 51 (0,54 g, 51,5% de rendimiento).
Ejemplo A48
Preparacion del intermedio 52: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-metil-6-trifluorometil-morfolin-3-ona.
o
Br
A una disolucion de intermedio 51 (0,9 g, 2,3 mmoles) en acido acetico (41 ml), se anadio cinc (0,376 g, 5,76 mmoles). La mezcla de reaccion se agito entonces a 80°C durante 12 horas, despues de eso la reaccion se separo entonces mediante filtration y se concentro a vac/o. El residuo se disolvio en DCM y se lavo con una disolucion saturada acuosa de NaHCO3, la fase organica se separo, se seco (MgSO4), y el disolvente se concentro a vac/o. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97) para producir intermedio 52 (0,75 g, 91% de rendimiento).
Ejemplo A49
Preparacion del intermedio 53: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-metil-6-trifluorometil-morfolin-3-tiona.
s
Se anadio reactivo de Lawesson (0,96 g, 2,38 mmoles) a una disolucion de intermedio 52 (0,85 g, 2,38 mmoles) disuelto en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 60°C durante 4 horas. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se separo mediante filtracion, y el disolvente organico se evaporo a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; heptanos/DCM 100/0 hasta
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50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vac'io para producir intermedio 53 (0,63 g, 71% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo A50
Preparation del intermedio 54: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-metil-6-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-
[1,4]oxazin-3-ilamina.
El intermedio 54 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A36. Partiendo del intermedio 53 (0,63 g, 1,69 mmoles se obtuvo el intermedio 54 (0,5 g, 83% de rendimiento).
Ejemplo A51
Preparacion del intermedio 55: cis/trans-rac-5-(5-amino-2-fluoro-fenil)-5-metil-6-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-
[1,4]oxazin-3-ilamina.
nh2
El intermedio 55 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A43. Partiendo del intermedio 54 (0,2 g, 0,56 mmoles) se obtuvo el intermedio 55 (0,15 g, 91% de rendimiento).
Ejemplo A52
Preparacion del intermedio 56: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-6-trifluorometil-morfolin-3-ona
Br
El intermedio 50 (3,72 g, 10 mmoles) se suspendio en DCM (25 ml) y, tras enfriar la mezcla de reaction a 0°C, se anadio gota a gota DAST (1,47 ml, 12 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 hora y despues se paralizo con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con dCm. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente se evaporo a vac'io para producir intermedio 56 (3,7 g, 99% de rendimiento) como un compuesto solido.
Ejemplo A53
Preparacion del intermedio 57: cis/trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-6-trifluorometil-morfolin-3- tiona.
Br
El intermedio 57 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A49. Partiendo del intermedio 56 (4,27 g, 11,41 mmoles) se obtuvo el intermedio 57 como un solido blanco (3,17 g, 71% de rendimiento)
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Ejemplo A54
Preparation del intermedio 58: cis-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-6-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-
[1,4]oxazin-3-ilamina e intermedio 59: trans-rac-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-6-trifluorometil-5,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Br
El intermedio 58 y el intermedio 59 se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A36. Partiendo del intermedio 57 (0,5 g, 1,28 mmoles) se obtuvieron el intermedio 58 (0,035 g, 7% de rendimiento) y el intermedio 59 (0,145 g, 30% de rendimiento).
Ejemplo A55
Preparacion del intermedio 60: trans-rac-5-(5-amino-2-fluoro-fenil)-6-fluoro-5-metil-6-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-
[1,4]oxazin-3-ilamina.
nh2
El intermedio 60 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A43. Partiendo del intermedio 59 (0,56 g, 1,5 mmoles) se obtuvo intermedio 60 (0,487 g, rendimiento cuant.).
Ejemplo A56
Preparacion del intermedio 61: ester metflico del acido rac-2-benciloxicarbonilamino-2-(3-cloro-fenil)-3,3,3-trifluoro- propionico
A una mezcla de 2-benzoxicarbonilimino-3,3,3-trifluoropropionato [(CAS 128970-26-3), 8 g, 27,66 mmoles], en THF (50 ml), se anadio gota a gota a -78°C bromuro de 3-clorofenilmagnesio (0,5 M en THF, 66,4 ml, 33,2 mmoles). La mezcla de reaction se agito a esta temperatura durante 2 horas y despues 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -20°C y se paralizo mediante adicion de HCl (1M en H2O). La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc y agua. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), y el disolvente se concentro a vaco. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (gel de sflice; DCM/heptano 0/100 hasta 10/90), las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se concentro a vatio para producir intermedio 61 como un aceite incoloro (6,7 g, 60% de rendimiento)
Ejemplo A57
Preparacion del intermedio 62: rac-4-(3-cloro-fenil)-4-trifluorometil-oxazolidin-2-ona
A una mezcla de intermedio 61 (6,7 g, 16,67 mmoles) en THF (400 ml), se anadio a 0°C hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 25 ml, 25 mmoles). La mezcla de reaction se dejo calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agito adicionalmente a esta temperatura durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se trato (cuidadosamente) con una disolucion saturada ac. de acido tartarico (40 ml) y DCM (100 ml). La mezcla se agito 5 durante 1 hora a temperatura ambiente. La fase organica se separo, y el disolvente se evaporo a vaco para producir un aceite pegajoso, que se disolvio en EtOH (10 ml) y se trato con NaOH (50% en H2O).La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporo a vaco, se anadieron agua (40 ml) y DCM (40 ml), y la fase acuosa se separo y se acidifico con HCl (2 M en H2O) para alcanzar pH 3. Esta fase acuosa se extrajo con DCM, y la fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo hasta sequedad para producir un aceite 10 transparente que se trituro con Et2O para producir intermedio 62 como un solido blanco (2,7 g, 61% de rendimiento).
Ejemplo A58
Preparation del intermedio 63: rac-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-3,3,3-trifluoro-propan-1-ol
15 A una mezcla de intermedio 62 (1,2 g, 4,51 mmoles) en EtOH (7,2 ml), se anadio NaOH (50% en H2O) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 24 horas. Despues el disolvente se evaporo, y la mezcla bruta se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), y el disolvente se evaporo a vaco para producir intermedio 63 como un aceite incoloro (0,8 g, 74% de rendimiento)
Ejemplo A59
20 Preparacion del intermedio 64: rac-5-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-morfolin-3-ona
Se anadio gota a gota acetilcloruro de cloro (0,266 ml, 3,33 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 63 (0,8 g, 3,33 mmoles) en THF (32 ml) y DIPEA (0,69 ml, 4 mmoles) a -78°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 minutos, despues se anadio KOtBu (0,937 g, 8,34 mmoles), y la mezcla se dejo calentar hasta la 25 temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de eso, la temperatura se elevo hasta 50°C, y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas adicionales. La mezcla se diluyo con NH4G acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El residuo resultante se lavo con una mezcla de EtOH/Et2O para producir intermedio 64 como un solido blanco (0,8 g, 86% de rendimiento)
30 Ejemplo A60
Preparacion del intermedio 65: rac-5-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-morfolin-3-ona
El intermedio 64 se anadio a una disolucion de Pd2(dba)3 (0,006 g, 0,007 mmoles), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0,12 g, 0,78 mmoles), triciclohexilfosfina (0,004 g, 0,017 mmoles) en 1,4-dioxano 35 (4,5 ml). La mezcla se agito y se inundo con N2 durante unos pocos minutos, y despues se anadio una disolucion de
K3PO4 (0,258 g, 1,2 mmoles) en H2O (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 18 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante
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cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 65 como un solido blanco (0,13 g, 51,5% de rendimiento).
Ejemplo A61
Preparation del intermedio 66: rac-5-[3-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-morfolin-3-tiona
El intermedio 66 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito en el Ejemplo A7, con la diferencia de que THF se sustituyo por piridina como disolvente. De este modo, partiendo del intermedio 65 (0,13 g, 0,343 mmoles), el producto deseado intermedio 66 se obtuvo como un aceite (0,08 g, 63% de rendimiento).
Ejemplo A62
Preparacion del intermedio 67: ester etflico del acido rac-(3-bromo-fenil)-(2-metil-propano-2-sulfinilimino)-acetico
Se anadio etoxido de titanio (IV) (1,32 ml, 6,17 mmoles) a una mezcla agitada de ester etflico del acido (3-bromo- fenil)-oxo-acetico [(CAS 81316-36-1), 1 g, 4,11 mmoles] y 2-metil-2-propanosulfinamida (0,598 g, 4,9 mmoles) en heptanos (40 ml). La mezcla se agito a 80°C durante 2 horas. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con heptano, y se anadio Na2SO4 solido. Los solidos se separaron mediante filtration, y los disolventes se evaporaron a vatio. El residuo obtenido de este modo, se purifico mediante cromatografia en columna abierta corta (sflice; DCM/heptano 50/50 hasta 0/100; despues EtOAc en DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 67 como un aceite amarillo (1,3 g, 87% de rendimiento).
Ejemplo A63
Preparacion del intermedio 68: rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-2-ciclopropil-etanol
Se anadio gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 5 ml, 2,5 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 67 en THF (3 ml) a -10°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 1 hora, y despues se anadio hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 10 ml, 122,8 mmoles) a la mezcla y se agito durante 1 hora adicional mientras se calienta lentamente hasta 0°C. Se anadio Na2SO4 solido decahidratado a la mezcla hasta que no se observo mas evolution de gas. La mezcla se agito durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla se filtro sobre una almohadilla de tierra de diatomeas y se enjuago con THF. La capa organica recogida se evaporo hasta sequedad a vac/o, y se anadieron MeOH (10 ml) seguido de HCl conc. (0,5 ml). La mezcla se agito entonces durante 1 hora a 40°C. El disolvente se evaporo parcialmente, y la mezcla se basifico con Na2CO3 sat. La fase inorganica se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; NH3 7N en MeOH/DCM 0/1000 hasta 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir intermedio 68 como un aceite transparente que solidifico parcialmente al reposar (0,11 g, 39,6% de rendimiento).
Ejemplo A64
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El intermedio 69 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A59. De este modo, partiendo del intermedio 68 (0,11 g, 0,43 mmoles), se obtuvo el compuesto deseado, intermedio 69, como un solido pegajoso (0,115 g, 90% de rendimiento)
Ejemplo A65
Preparation del intermedio 70: rac-5-(3-bromo-fenil)-5-ciclopropil-morfolin-3-tiona
El intermedio 70 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito en el Ejemplo A7. De este modo, partiendo del intermedio 69 (0,115 g, 0,338 mmoles), se obtuvo el producto deseado, intermedio 70, como un solido blanco (0,09 g, 73% de rendimiento).
Ejemplo A66
Preparacion del intermedio 71: rac-5-(3-bromo-fenil)-5-ciclopropil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
El intermedio 71 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito en el Ejemplo A29. De este modo, partiendo del intermedio 70 (0,09 g, 0,28 mmoles), se obtuvo el producto deseado, intermedio 71, como un solido blanco (0,05 g, 60% de rendimiento).
Ejemplo A67
Preparacion del intermedio 72: rac-5-(3-amino-fenil)-5-ciclopropil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
El intermedio 72 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito en el Ejemplo A43. De este modo, partiendo del intermedio 71 (0,3 g, 1,01 mmoles), se obtuvo el producto deseado, intermedio 72, como un solido amarillo (0,084 g, 36% de rendimiento).
Ejemplo A68
Preparacion del intermedio 73
Se anadio cianuro de trimetilsililo (26,8 g, 270 mmoles) a una disolucion agitada de 1-(4-bromo-2-piridinil)-etanona (18 g, 90 mmoles) y NH4G (14,5 g, 270 mmoles) en NH3 4N/MeOH (1000 ml). La mezcla se agito a 12°C durante 4
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dias. Despues el disolvente se evaporo a vac'io, y el residuo se recogio en DCM (500 ml). El solido se filtro, y el filtrado se evaporo a vac'io para producir intermedio 73 bruto, que se purifico mediante cromatografia en columna (sflice; eter de petroleo/EtOAc 50/). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 73 (11 g, 54% de rendimiento).
Ejemplo A69
Preparation del intermedio 74
Se disolvio intermedio 73 (23 g, 101,7 mmoles) en una disolucion de HBr al 48% en acido acetico (200 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 12 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadio EtOAc (40 ml), y el precipitado se separo mediante filtration y se lavo con EtOAc (100 ml), despues se seco para dar rac-intermedio 74 (25 g, 61% de rendimiento).
Ejemplo A70
Preparacion del intermedio 75
Una mezcla de intermedio 74 (25 g, 61,6 mmoles) en una disolucion de H2SO4 al 10% en metanol (50 ml) se puso a reflujo durante 24 h. La m.r. se concentro a vatio, y el residuo se repartio entre EtOAc (1000 ml) y agua (400 ml). La capa acuosa se lavo con EtOAc (1000 ml), y el pH de la disolucion se ajusto hasta pH = 7. La capa acuosa se extrajo entonces con EtOAc (1000 ml). La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vac'io. El intermedio 75 bruto se uso como tal en la etapa siguiente (13 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo A71
Preparacion del intermedio 76.
HoN OH
Una mezcla de NaBH4 (3,8 g, 100 mmoles) e intermedio 75 (13 g, 50 mmoles) en etanol (250 ml) se agito a 14°C durante 24 h. La m.r. se concentro a vac'io, y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vac'io. El rac-intermedio 76 bruto se uso como tal en la etapa siguiente (10,2 g, 88% de rendimiento).
Ejemplo A72
Preparacion del intermedio 77.
Se anadio gota a gota cloruro de cloro-acetilo (0,69 ml, 8,66 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 76 (2 g, 8,66 mmoles) en THF (84 ml) y diisopropiletilamina (1,79 ml, 10,4 mmoles) a -78°C. La mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C. Despues se anadio ferc-butoxido de potasio (2,23 g, 19,9 mmoles), y la mezcla se agito a r.t. durante 60 minutos. La mezcla se diluyo con NH4Cl saturado y agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'io. El producto bruto se purifico mediante
cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; NH3 7N en MeOH/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir rac-intermedio 77 (1,8 g, 77% de rendimiento).
Ejemplo A73
Preparation del intermedio 78.
5
Una mezcla de intermedio 77 (0,55 g, 2,03 mmoles), ester terc-butflico del acido carbamico (0,309 g, 2,64 mmoles), Pd(OAc)2 (0,046 g, 0,2 mmoles), Xantphos (0,176 g, 0,3 mmoles) y Cs2CO3 (0,99 g, 3 mmoles) en dioxano (10 ml) se calento bajo nitrogeno a 90°C durante 1 h. Tras enfriar, los solidos se separaron mediante filtration y se lavaron con DCM. El filtrado se concentro a vac'to, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida 10 (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se
concentraron a vac'to para producir rac-intermedio 78 (0,55 g, 88% de rendimiento).
Ejemplo A74
Preparacion del intermedio 79.
15 Se anadio piridina (16 ml) a una mezcla de intermedio 78 (0,53 g, 1,72 mmoles) y pentasulfuro de fosforo (0,7 g, 3,15 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 90°C durante 5 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a vac'to. El residuo se repartio entre agua y DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; NH3 7N en MeOH/DCM 0/100 hasta 1/99). Las fracciones 20 deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to. El residuo se disolvio en DCM y tolueno, despues se concentro de nuevo a vac'to para producir rac-intermedio 79 (0,46 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo A75
Preparacion del intermedio 80.
25 Una disolucion acuosa de amomaco al 32% (10 ml) se anadio a una mezcla de intermedio 79 (0,45 g, 1,39 mmoles) en NH3 7N/MeOH (8 ml), y la mezcla de reaction se agito en un tubo cerrado hermeticamente a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y una disolucion ac. de Na2CO3, despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vac'to. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 30 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir rac-intermedio 80 (0,4 g,
94% de rendimiento).
Ejemplo A76
Preparacion del intermedio 81.
Se anadio TFA (2 ml) a una mezcla de intermedio 80 (0,395 g, 1,29 mmoles) en DCM (8 ml), y la m.r. se agito a r.t. durante 3 horas. La mezcla se concentro a vaco, y se anadio una disolucion de NH3 7N/MeOH (3 ml). La mezcla se concentro de nuevo a vaco, y el residuo se disolvio en MeOH, despues se purifico mediante cromatografia de 5 intercambio de iones usando un cartucho ISOLUTE® SCX2, eluyente MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir rac-intermedio 81 (0,25 g, 94% de rendimiento).
Ejemplo A77
Preparation del intermedio 82: ester terc butflico del acido (RH1-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-carbamico
10 Se anadio en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (19,8 g, 90,7 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 4(R) (11,6 g, 50,4 mmoles) en una mezcla de disolucion saturada de NaHCO3 (100 ml) y THF (100 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se enfrio en un bano de agua con hielo y se acidifico con agitation hasta pH 1-2 con NaHSO4. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc. Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron 15 (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vaco. El producto bruto se purifico mediante cromatografia
en columna corta (gel de sflice; EtOAc/DCM 0/1000 hasta 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir intermedio 82 (16,47 g, 99% de rendimiento) como un aceite incoloro que solidifico al reposar.
Ejemplo 78
20 Preparacion del intermedio 83: 2-oxido de (R)-[3-(terc-butiloxicarbonil)-4-(3-bromo-fenil)-4-metil-[1, 1,3]oxatiazolidina
Una disolucion de intermedio 82 (14,3 g, 43,3 mmoles) en MeCN seco (80 ml) se anadio gota a gota a una disolucion agitada de cloruro de tionilo (7,9 ml, 108,3 mmoles) en MeCN seco (226 ml) enfriado hasta -40°C y en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se agito durante 30 minutos a -40°C antes de anadir piridina (17,4 ml, 25 216,5 mmoles). La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 64 horas. Los
disolventes se evaporaron a vaco. El residuo se trato con Et2O. Los solidos se filtraron, y el filtrado se concentro a vaco para producir intermedio 83 (15,5 g, 95% de rendimiento) como un aceite rojo. El producto se uso en la reaccion siguiente sin purification adicional.
Ejemplo 79
30 Preparacion del intermedio 84: 2,2-dioxido de (R)-[3-(terc-butiloxicarbonil)-4-(3-bromo-fenil)-4-metil-
[1,1,3]oxatiazolidina
5
10
15
20
25
30
35
Se anadio cloruro de rutenio (III) (0,085 g, 0,41 mmoles) a una disolucion de intermedio 83 (15,3 g, 40,8 mmoles) en una mezcla de MeCN y H2O (1:1) (438 ml) a 0°C, seguido de la adicion de peryodato de sodio (13,1 g, 61,2 mmoles). La reaction se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc (125 ml). Se anadieron H2O (125 ml) y EtOAc (250 ml) al filtrado. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se evaporaron a vac'to para producir intermedio 84 (14,4 g, 90% de rendimiento) como un solido blanco. p.f. 133,1°C
Ejemplo 80
Preparation del intermedio 85: 2,2-dioxido de rac-[3-(terc-butiloxicarbonil)-4-(3-bromo-fenil)-4-metil-
[1,1,3]oxatiazolidina
El intermedio 85 racemico se preparo partiendo del intermedio 3 racemico, segun los procedimientos descritos en los Ejemplos 77-79 para el intermedio 84.
Ejemplo 81
Preparacion del intermedio 86.
Se anadio NaH (60% en aceite mineral, 0,48 g, 12 mmoles) a una mezcla de ester fenilmetflico del acido (RS)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoico en DMF (120 ml) a r.t., y la mezcla se agito a r.t. durante 15 min. Subsiguientemente, se anadio intermedio 85 (4,71 g, 12 mmoles), y la mezcla se calento a 100°C durante 1 hora. La m.r. se concentro a vac'to, y el residuo se repartio entre agua y DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes n-heptano/DCM 50/50 hasta 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se evaporaron a vac'to para producir intermedio 86 (3,59 g, 53% de rendimiento).
Ejemplo A82
Preparacion del intermedio 87
Se anadieron 1,4-dioxano (66 ml) y Na2CO3 ac. sat. (19 ml) a una mezcla de intermedio 86 (3,59 g, 6,4 mmoles), acido pirimidin-5-boronico (1,59 g, 12,8 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,74 mg, 0,64 mmoles). La mezcla se agito, y se inundo con N2 durante unos pocos minutos y despues se calento a 80°C durante 2 h. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y se lavo con DCM. La capa acuosa se acidifico con acido titrico, y subsiguientemente se extrajo con dCm. Esta capa organica se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to para producir intermedio 87 (0,89 g, 30% de rendimiento).
Ejemplo A83
5
10
15
20
25
Una mezcla de intermedio 87 (0,85 g, 1,81 mmoles), una disolucion de NH3 en dioxano (0,5 M, 10,8 ml, 5,4 mmoles), DIPEA (0,624 ml, 3,62 mmoles) en DCM (11,6 ml) se agito a r.t, y se anadio HATU (1,03 g, 2,7 mmoles). La m.r. se agito a r.t. toda la noche, y despues la mezcla se concentro a vac/o. El residuo se repartio entre DCM y una disolucion ac. 1N de NaOH. Esta capa organica se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 88 (0,94 g, rendimiento cuantitativo), que se uso como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo A84
Preparation del intermedio 89
A una disolucion de intermedio 88 (0,1 g de 91% de pureza, 0,194 mmoles) y piridina (0,31 ml) en acetonitrilo (2 ml) se anadio POCl3 (0,036 ml, 0,388 mmoles) a r.t. La m.r. se agito a r.t. toda la noche, y subsiguientemente se anadieron agua con hielo y una disolucion ac. de Na2CO3 al 10% (5 ml). La mezcla se extrajo con DCM, y las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes DCM/metanol 100/0 hasta 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 89 (0,058 g, 66% de rendimiento).
Ejemplo A85
Preparacion del intermedio 90: cis/trans-5R-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-metil-6 trifluorometil-morfolin-3-tiona.
s
Br
Partiendo de acido (2R)-2-amino-2-(5-bromo-2-fluorofenil)propanoico (CAS 1213204-93-3), el intermedio 90 se preparo segun los mismos procedimientos de reaction como se describe para el intermedio 53 racemico en los Ejemplos A44-A49.
Ejemplo A86
Preparacion del intermedio 91 y del intermedio 92
El intermedio 90 (6 g, 16,1 mmoles) se disolvio en amomaco 7N en MeOH (97 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 24 horas. Despues el disolvente se evaporo, y el producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (gel de sflice; eluyentes: disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/1000 hasta 2/98). Las
fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 91 (3,4 g, 59% de rendimiento) y una fraction que contiene una mezcla de intermedios 91 y 92 (0,75 g, 13% de rendimiento).
Ejemplo A87
Preparation del intermedio 93.
5
El intermedio 91 (3,4 g, 9,6 mmoles) se combino con NaN3 (1,56 g, 24 mmoles), CuI (2,28 g, 12 mmoles) y Na2CO3 (2,03 g, 19,1 mmoles) en DMSO (137 ml), y la reaction se desgasifico. Despues de eso, se anadio N,N’- dimetiletilendiamina (1,8 ml, 16,8 mmoles), y la mezcla se calento a 110°C hasta la termination de la reaccion, alrededor de 1 hora. La mezcla de reaccion se separo mediante filtration, y la torta del filtro se lavo con EtOAc. Se 10 anadieron agua y EtOAc al filtrado, y la mezcla se acidifico mediante adicion de HCl (1M en H2O). La capa organica se separo entonces, y la capa acuosa se lavo con EtOAc. Despues, la capa acuosa se basifico con una disolucion ac. de amomaco y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron, (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 93 (2,5 g, 90% de rendimiento). Rotation optica: [a]D20°C = -94,9° (0,393 g/100ml, metanol)
15 Ejemplo A88
Preparacion del intermedio 94
Se anadio TFA (1,07 ml) al intermedio 89 (0,058 g), y la mezcla resultante se agito a r.t. durante 15 min. La m.r. se concentro a vac'io, y el residuo se repartio entre DCM y una disolucion sat. ac. de NaHCO3. La capa organica se 20 separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'io. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes DCM/amomaco 7N en metanol 100/0 hasta 93/7). Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se evaporaron a vac'io para producir intermedio 94 (0,03 g).
Ejemplo A89
Preparacion del intermedio 95: ester isopropflico del acido (S)-(3-bromo-fenil)-(2-metil-propano-2-sulfinilimino)- 25 acetico
Se anadio isopropoxido de titanio(IV) (69,8 ml, 233 mmoles) a una mezcla agitada de ester etflico del acido (3- bromo-fenil)-oxo-acetico [(CAS 81316-36-1), 40 g, 155 mmoles] y (S)-2-metil-2-propanosulfinamida (22,6 g, 187 mmoles) en n-heptano (1000 ml). La mezcla se agito a 80°C durante 24 horas. La mezcla se concentro parcialmente 30 a vac'io, despues se diluyo con EtOAc. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadio agua. La mezcla resultante se filtro sobre una almohadilla de tierra de diatomeas y se enjuago con EtOAc y agua. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vac'io. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes n-heptano/EtOAc 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 95 (41,8 g 72% de rendimiento).
35 Ejemplo A90
5
10
15
20
25
Se anadio gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 214 ml, 107 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 95 en DCM (333 ml) a -40°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 40 min., y despues la reaccion se paralizo mediante la adicion de una disolucion ac. sat. de NH4Cl, seguido de agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El residuo, que contiene principalmente intermedio 96 (20 g), se uso como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo A91
Preparacion del intermedio 97.
Una disolucion ac. 1M de NaOH (110 ml, 110 mmoles) se anadio a una disolucion de intermedio 96 bruto (20 g) en MeOH (95 ml). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrio hasta r.t., y despues se repartio entre agua y EtOAc. La capa acuosa se separo y se neutralizo mediante la adicion de una disolucion ac. 1M de HCl (110 ml), y despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vado. El residuo se trituro con DIPE/MeCN, y los solidos resultantes se separaron mediante filtracion y se secaron a vado para producir intermedio 97 (9,8 g, 49% a partir del intermedio 95). Rotacion optica: [ap] +36,4° (589 nm, c 0,695% p/v, MeOH, 20°C). La configuracion absoluta se determino mediante difraccion de rayos X.
Ejemplo A92
Preparacion del intermedio 98.
Sal del acido clorhidrico
Una disolucion de intermedio 97 (20,2 g, 54 mmoles) en una disolucion 4M de HCl en dioxano (100 ml) se agito a r.t. durante 30 min. A la suspension resultante se anadio DIPE, y el precipitado se separo por filtracion y se seco a vaco para producir intermedio 98 (20 g).
ap: -68,89° (589 nm, c 0,646% p/v, MeOH, 20°C)
Ejemplo A93
5
10
15
20
25
30
35
Una disolucion ac. 1M de NaOH (116,6 ml, 116,6 mmoles) se anadio a una disolucion de intermedio 98 (20 g procedente de la etapa anterior), y la mezcla se enfrio en un bano de hielo. A esta mezcla, se anadio gota a gota a 15°C una disolucion de cloruro de cloroacetilo (11,6 ml, 148 mmoles) en THF (179 ml), mientras, de manera simultanea, se anade una disolucion de una disolucion ac. de NaOH al 25% para mantener el pH alrededor de 1011. Despues, la reaction se acidifico hasta pH 2 via la adicion de una disolucion ac. conc. de HCl. La mezcla se concentro parcialmente a vac'to, y el precipitado resultante se separo mediante filtration, se lavo con DIPE, y se seco a vac'to para dar intermedio 99 (21 g).
ao: -6,49° (589 nm, c 0,5855% p/v, MeOH, 20°C)
Ejemplo A94
Preparation del intermedio 100.
Se disolvieron intermedio 99 (0,7 g, 2,02 mmoles) y NaHCO3 (0,34 g, 4,04 mmoles) en DMF (17 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 horas. La mezcla se concentro parcialmente a presion reducida, se enfrio hasta r.t. y despues se filtro sobre tierra de diatomeas. El filtrado se concentro a vac'to, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes n-heptano/EtOAc 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 100 (0,54 g, 86% de rendimiento). Rotation optica: [a] -15,68° (589 nm, c 0,37% p/v, MeOH, 20°C)
Ejemplo A95
Preparacion del intermedio 101.
A una disolucion de intermedio 100 (4,2 g, 13,54 mmoles) en THF (55 ml) se anadio TBAT (0,73 g, 1,35 mmoles). Despues, se anadio gota a gota (trifluorometil)trimetil silano (4,0 ml, 27 mmoles), y la m.r. se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se paralizo con NaCl acuoso, se extrajo con EtOAc, la fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro a vac'to. El aceite resultante se purifico mediante cromatografia en columna (gel de sflice; eluyentes DCM/EtOAc 100/0 hasta 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 101 (3 g, 58% de rendimiento) como una mezcla de isomeros cis y trans, que se uso como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo A96
Preparacion del intermedio 102.
El intermedio 101 (3 g, 7,9 mmoles) se disolvio en DCM (20 ml), y se anadio DAST (1,16 ml, 9,5 mmoles) gota a gota a r.t. La mezcla de reaccion se agito a r.t. durante 1 hora, y despues la m.r. se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre DCM y una disolucion sat. ac. de NaHCO3. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente se evaporo a vac'to. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes n- heptano/EtOAc 100/0 hasta 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 102 (2 g, 66% de rendimiento) como una mezcla de isomeros cis y trans, que se uso como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo A97
5
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30
Preparation del intermedio 103.
Se anadio P2S5 (1,16 g, 5,23 mmoles) a una disolucion de intermedio 102 (2 g, 5,23 mmoles) en THF (43 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 70°C durante 3 horas. Despues la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se separo mediante filtration, y el disolvente organico se evaporo a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; n-heptano/DCM 80/100 hasta 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vac'to para producir intermedio 103 (1,6 g, 77% de rendimiento) como una mezcla de isomeros cis y trans, que se uso como tal en la etapa siguiente.
Ejemplo A98
Preparacion de los intermedios 104 y 105.
El intermedio 103 (4,2 g, 10,55 mmoles) se anadio a una mezcla de 7N amomaco en MeOH (16 ml) y una disolucion ac. de NH4OH (40 ml), y la mezcla de reaction se agito a 140°C durante 1 hora bajo irradiation de microondas. Despues el disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en DCM, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vac'to. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; eluyentes n-heptano/EtOAc 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 104 (2,44 g, 61% de rendimiento) e intermedio 105 (0,7 g, 17% de rendimiento).
Ejemplo A99
Preparacion del intermedio 106.
El intermedio 104 (2,44 g, 6,4 mmoles) se combino con NaN3 (1,04 g, 16 mmoles), Cul (1,52 g, 8,0 mmoles) y Na2CO3 (1,357 g, 12,8 mmoles) en DmSo (92 ml), y la reaccion se desgasifico. Despues de eso, se anadio N,N- dimetiletilendiamina (1,2 ml, 11,2 mmoles), y la mezcla se calento a 110°C hasta la termination de la reaccion, alrededor de 6 horas. La mezcla de reaccion se vertio en DCM. Se anadio hidroxido de amonio (28% en agua), y la capa organica se separo y se lavo tres veces con hidroxido de amonio. Despues, la capa organica se seco (Mg2SO4), se filtro y se concentro a vac'to para producir intermedio 106 (2 g, 98% de rendimiento).
Ejemplo A100
Preparacion del intermedio 107.
Se disolvieron 5-bromo-2-fluorobenzaldehido [(CAS 93777-26-5), 70 g, 322 mmoles) y oxido de selenio (71,6 g, 645 mmoles) en piridina (520 ml). La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 2 horas. El disolvente se evaporo, y se anadio una disolucion acuosa 1N de HCl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas
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combinadas se secaron (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron a vac'io para producir intermedio 107 (62 g, 78% de rendimiento), que se uso como tal en la reaction siguiente.
Ejemplo A101
Preparation del intermedio 108.
Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (37 ml, 510 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 107 (42 g, 170 mmoles) en MeOH (456 ml) a 0°C. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Los disolventes se evaporaron a vac'io, y el residuo se repartio entre Na2CO3 saturado y DCM. La capa organica se separo, se seco (Mg2SO4), se filtro, y se concentro a vac'io para producir intermedio 108 (30 g, 68% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo A102
Preparacion del intermedio 109: ester isopropflico del acido (S)-(5-bromo-2-fluorofenil)-(2-metil-propano-2- sulfinilimino)-acetico
El intermedio 109 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A89. Partiendo del intermedio 108 (30 g, 115 mmoles) se obtuvo el intermedio 109 como un aceite amarillo (40 g, 89% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A103
Preparacion del intermedio 110.
El intermedio 110 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A90. Partiendo del intermedio 109 (35 g, 89 mmoles) se obtuvo el intermedio 110 como un aceite (22 g, 57% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A104
Preparacion del intermedio 111.
El intermedio 111 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A91. Partiendo del intermedio 110 (21 g, 48 mmoles) se obtuvo el intermedio 111 (15,5 g, 82% de rendimiento) y se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A105
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Sal del acido clor^drico
El intermedio 112 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A92. Partiendo del intermedio 111 (15,5 g, 39,5 mmoles) se obtuvo el intermedio 112 como un solido (10 g, 88% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaction siguiente.
aD: -65,45° (589 nm, c 0,631% p/v, MeOH, 20°C)
Ejemplo A106
Preparation del intermedio 113.
El intermedio 113 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A93. Partiendo del intermedio 112 (10 g, 27,7 mmoles) se obtuvo el intermedio 113 como un solido (10 g, 99% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
aD: -76,4° (589 nm, c 0,5275% p/v, MeOH, 20°C)
Ejemplo A107
Preparacion del intermedio 114.
El intermedio 114 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A94. Partiendo del intermedio 113 (10 g, 27,4 mmoles) se obtuvo el intermedio 114 (7,4 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo A108
Preparacion del intermedio 115.
Una disolucion de intermedio 114 (7,20 g, 21,94 mmoles) en THF (107 ml) se enfrio hasta -78°C en una atmosfera de N2. Despues, se anadio lentamente hidruro de diisobutilaluminio (25,6 ml, 30,7 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas, dejandola calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se paralizo mediante adicion lenta de agua (8 ml). La mezcla se extrajo entonces con EtOAc, las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vaco para producir intermedio 115 (6,5 g, 90% de rendimiento, mezcla de diastereoisomeros 60/40), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A109
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El intermedio 116 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A96. Partiendo del intermedio 115 (6,5 g, 19,69 mmoles) se obtuvo el intermedio 116 como material solido (6 g, 92% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros 63/37), que se uso como tal en la etapa de reaction siguiente.
Ejemplo A110
Preparation del intermedio 117.
El intermedio 117 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A97. Partiendo del intermedio 116 (3 g, 9,0 mmoles) se obtuvo el intermedio 117 como un solido blanco (2,8 g, 89% de rendimiento).
Ejemplo A111
Preparacion del intermedio 118 y 119.
El intermedio 117 (6 g, 17,23 mmoles) se disolvio en amomaco 7N en MeOH (277 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 3 horas. El disolvente se evaporo y se anadio amomaco 7N adicional en MeOH (277 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante 18 horas adicionales. Despues, el disolvente se evaporo, y el producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (gel de sflice; eluyentes: disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir intermedio 118 (2,1 g, 37% de rendimiento) e intermedio 119 (2,5 g, 44% de rendimiento).
Ejemplo A112
Preparacion del intermedio 120.
El intermedio 120 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A99. Partiendo del intermedio 118 (1,7 g, 5,133 mmoles) se obtuvo el intermedio 120 como un aceite (0,81 g, 59% de rendimiento).
Ejemplo A113
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El intermedio 101 (5,5 g, 14,47 mmoles) se disolvio en DCM (65 ml) y se enfrio hasta 0°C, y despues se anadio gota a gota cloruro de tionilo (1,58 ml, 21,7 mmoles). La mezcla de reaction se agito durante 30 min. a 0°C y despues se anadio piridina (1,75 ml, 21,7 mmoles). Despues de 30 min., la reaccion se hidrolizo con una disolucion acuosa 1N de HCl y despues se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a vaco. El producto bruto se suspendio en heptanos, se filtro y se seco a 50°C a vaco para producir intermedio 121 (4,5 g, 78% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros 3/1).
Ejemplo A114
Preparation del intermedio 122.
A una disolucion de intermedio 121 (4 g, 10,03 mmoles) en acido acetico (178 ml), se anadio cinc (3,28 g, 50,17 mmoles). La mezcla de reaccion se agito entonces a 100°C durante 1 hora, se separo mediante filtration y se concentro a vaco. El residuo se disolvio en DCM y se lavo con una disolucion saturada acuosa de NaHCO3, la fase organica se separo, se seco (MgSO4), y el disolvente se concentro a vaco. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 1/99) para producir intermedio 122 como un solido (2,5 g, 68% de rendimiento).
Ejemplo A115
Preparacion del intermedio 123.
El intermedio 123 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A97. Partiendo del intermedio 122 (2,2 g, 6,04 mmoles) se obtuvo el intermedio 123 como un solido blanco (1,8 g), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A116
Preparacion del intermedio 124 y 125.
El Intermedio 124 y el intermedio 125 se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A98. Partiendo del intermedio 123 (1,5 g, 3,95 mmoles) se obtuvieron el intermedio 124 (0,4 g, 28% de rendimiento) y el intermedio 125 (0,53 g, 37% de rendimiento).
Ejemplo A117
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El intermedio 126 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A99. Partiendo del intermedio 124 (0,6 g, 1,652 mmoles) se obtuvo el intermedio 126 como un aceite (0,35 g, 71% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaction siguiente.
Ejemplo A118
Preparation del intermedio 127.
El intermedio 127 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A95. Partiendo del intermedio 114 (5 g, 15,2 mmoles) se obtuvo el intermedio 127 como un aceite (4 g, 66% de rendimiento).
Ejemplo A119
Preparacion del intermedio 128.
El intermedio 128 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A113. Partiendo del intermedio 127 (6,5 g, 16,3 mmoles) se obtuvo el intermedio 128 (6 g, 88% de rendimiento).
Ejemplo A120
Preparacion del intermedio 129.
El intermedio 129 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A114. Partiendo del intermedio 128 (6,4 g, 15,3 mmoles) se obtuvo el intermedio 129 (4,1 g) y se uso como tal en la reaccion siguiente.
Ejemplo A121
Preparacion del intermedio 130.
El intermedio 130 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A97. Partiendo del intermedio 129 (4,1 g, 10,7 mmoles) se obtuvo el intermedio 130 como un solido blanco (4 g, 93% de rendimiento).
Ejemplo A122
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Preparacion del intermedio 131 y 132.
El intermedio 131 y el intermedio 132 se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A111. Partiendo del intermedio 130 (4 g, 10 mmoles) se obtuvieron el intermedio 131 (2,5 g, 65% de rendimiento) y el intermedio 132 (1 g, 26% de rendimiento).
Ejemplo A123
Preparacion del intermedio 133.
El intermedio 133 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A99. Partiendo del intermedio 131 (2,5 g, 6,6 mmoles) se obtuvo el intermedio 133 como un aceite (2 g, 96% de rendimiento).
Ejemplo A124
Preparacion del intermedio 134.
El intermedio 134 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A108. Partiendo del intermedio 100 (23,3 g, 75 mmoles) se obtuvo el intermedio 134 (19 g, 81% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros 55/45), que se uso como tal en la etapa de reaction siguiente.
Ejemplo A125
Preparacion del intermedio 135.
El intermedio 135 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A96. Partiendo del intermedio 134 (19 g, 60,9 mmoles) se obtuvo el intermedio 135 (15,6 g, 82% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros 72/28).
Ejemplo A126
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El intermedio 136 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A97. Partiendo del intermedio 135 (5,3 g, 16,87 mmoles) se obtuvo el intermedio 136 (4,5 g, 81% de rendimiento) como una mezcla de diastereomeros.
Ejemplo A127
Preparacion del intermedio 137
El intermedio 137 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A111. Partiendo del intermedio 136 (4 g, 12,1 mmoles) se obtuvo el intermedio 137 (3,44 g, 91% de rendimiento) como una mezcla de diastereomeros.
Ejemplo A128
Preparacion del intermedio 138 y del intermedio 139.
El Intermedio 138 y el intermedio 139 se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A99. Partiendo del intermedio 137 (3 g, 9,56 mmoles) se obtuvieron el intermedio 138 (0,16 g, 7% de rendimiento) y una fraction que contiene una mezcla de intermedio 138 y 139 (1 g, 42% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros).
Ejemplo A129
Preparacion del intermedio 140.
El intermedio 140 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A5. Partiendo de (2R)-2-amino-2- (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)propan-1-ol (7,6 g, 28,6 mmoles) se obtuvo el intermedio 140 (8 g, 96% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo A130
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Se anadio NaH (60% en aceite mineral, 0,3 g, 7,84 mmoles) a una disolucion de intermedio 140 (2 g, 6,5 mmoles) en DMF (40 ml) a 0°C. La mezcla se agito a r.t. durante 15 min. Subsiguientemente, se anadio cloruro de 4- metoxibencilo (1,23 g, 7,84 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a rt durante 3 horas. La m.r. se vertio en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 141 (2,6 g, 93% de rendimiento).
Ejemplo A131
Preparation del intermedio 142.
Se anadieron bis(pinacolato)diboro (1,86 g, 7,32 mmoles), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,178 g, 0,244 mmoles) y acetato de potasio (1,8 g, 18,3 mmoles) a una disolucion de intermedio 141 (2,6 g, 6,1 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) y DMF (0,8 ml). Despues, la reaction se sometio a microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to para producir intermedio 142 (2,2 g, 76% de rendimiento), que se uso como tal en la reaccion siguiente.
Ejemplo A132
Preparacion del intermedio 143.
Se disolvieron intermedio 142 (1 g, 2,1 mmoles), 3-bromo-5-cloropiridina (0,41 g, 2,1 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,24 mg, 0,21 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) y NaHCO3 ac. sat. (10 ml). La mezcla se agito y se inundo con N2 durante unos pocos minutos y despues se calento a 80°C durante 2 h. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y DCM. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; NH3 7N en MeOH/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 143 (0,8 g, 83% de rendimiento).
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Ejemplo A133
Preparation del intermedio 144.
El intermedio 144 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A20. Partiendo del intermedio 143 (0,8 g, 1,7 mmoles) se obtuvo el intermedio 144 (0,35 g, 59% de rendimiento).
Ejemplo A134
Preparacion del intermedio 145.
El intermedio 145 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A7. Partiendo del intermedio 144 (0,35 g, 1,03 mmoles) se obtuvo el intermedio 145 (0,37 g, 100% de rendimiento).
Ejemplo A135
Preparacion del intermedio 146.
El intermedio 146 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A68. Partiendo de 4-acetil-2- cloropiridina (10 g, 64,27 mmoles) se obtuvo el intermedio 146 (11,4 g, 98% de rendimiento) como un solido amarillo.
Ejemplo A136
Preparacion del intermedio 147.
2HBr
El Intermedio 146 (6 g, 33,04 mmoles) se disolvio en HCl (1M en AcOH, 165 ml) y HBr (33% en AcOH, 25 ml), y la mezcla se agito a 75°C durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se anadio EtOAc (250 ml), y el precipitado se separo mediante filtration, se lavo con EtOAc (100 ml) y se seco a vaco para dar intermedio 147 (9,7 g, 81% de rendimiento).
Ejemplo A136
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El intermedio 147 (9,7 g, 26,84 mmoles) se disolvio en NaOH (1M en H2O, 134 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reaccion se concentro hasta la mitad del volumen a vac'to y despues se enfrio en un bano de hielo. El pH de la disolucion se ajusto hasta pH = 7 mediante adicion de HCl (1N en H2O), y precipito un solido blanco. El precipitado se separo mediante filtration, se lavo con Et2O y se seco a vac'to para dar intermedio 148 (5,48 g, rendimiento cuant.) como un solido blanco.
Ejemplo A137
Preparation del intermedio 149.
Se anadio cloroacetato de terc-butilo (3,77 ml, 26,36 mmoles) a una disolucion de intermedio 148 (5,29 g, 26,36 mmoles) y carbonato de cesio (12,89 g, 39,54 mmoles) en DMF (200 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyo con agua y DCM, y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to para producir intermedio 149 (5,38 g, 65% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A138
Preparacion del intermedio 150.
El intermedio 149 (5,38 g, 17,09 mmoles) se disolvio en TFA (100 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporo a vac'to proporcionando un solido blancuzco que se trituro en Et2O, se filtro y se seco a vac'to para dar intermedio 150 (6,12 g, 96% de rendimiento) como una sal de trifluoroacetato.
Ejemplo A139
Preparacion del intermedio 151.
Se anadio HATU (9,7 g, 25,5 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 150 (6 g, 23,2 mmoles) y DIPEA (12 ml, 69,6 mmoles) en DMF (250 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, el disolvente se evaporo a vac'to, y el residuo se repartio entre DCM y disolucion NaHCO3 ac. sat. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; EtOAc/DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir intermedio 151 (1,1 g, 19% de rendimiento) como cristales blancos.
Ejemplo A140
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Una disolucion de intermedio 151 (0,25 g, 1,04 mmoles) en THF (5 ml) se enfrio hasta -78°C en una atmosfera de N2. Despues, se anadio lentamente hidruro de diisobutilaluminio (1M en DCM, 3,12 ml, 3,12 mmoles). La mezcla de reaction se agito durante 2 horas, dejandola calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaction se enfrio de nuevo hasta -78°C, y se anadio hidruro de diisobutilaluminio extra (1M en DCM, 1,04 ml, 1,04 mmoles). La mezcla de reaccion se calento lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C y se paralizo mediante adicion lenta de acido dtrico hasta pH acido. Tras filtrar, la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o para producir intermedio 152 (0,265 g, 68% de rendimiento) como un aceite transparente, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A141
Preparation del intermedio 153.
0 F
El intermedio 153 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A96. Partiendo del intermedio 152 (0,265 g, 0,71 mmoles) se obtuvo el intermedio 153 (0,164 g, 94% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros).
Ejemplo A142
Preparacion del intermedio 154.
El intermedio 154 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A97. Partiendo del intermedio 153 (0,374 g, 1,53 mmoles) se obtuvo el intermedio 154 (0,389 g, 98% de rendimiento; mezcla de diastereoisomeros).
Ejemplo A143
Preparacion del intermedio 155.
El Intermedio 155 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo A111. Partiendo del intermedio 154 (0,389 g, 1,49 mmoles) se obtuvo el intermedio 155 (0,25 g, 69% de rendimiento).
Ejemplo A144
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El intermedio 155 (0,1 g, 0,41 mmoles) se combino con NaN3 (0,067 g, 1,03 mmoles), CuI (0,098 g, 0,51 mmoles) y Na2CO3 (0,087 g, 0,82 mmoles) en DMSO (6 ml), y la reaccion se desgasifico. Despues de eso, se anadio N,N- dimetiletilendiamina (0,077 ml, 0,72 mmoles), y la mezcla se calento a 110°C hasta la termination de la reaccion, alrededor de 24 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de lana de algodon y se concentro a alto vatio para producir intermedio 156, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A145
Preparation del intermedio 157.
Se anadio en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (0,215 g, 0,985 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 155 (0,12 g, 0,49 mmoles), trietilamina (0,08 ml, 0,59 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,006 g, 0,05 mmoles) en THF (1 ml) a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se paralizo con disolucion ac. sat. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco para producir intermedio 157 (0,185 g, 85% de rendimiento), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Ejemplo A146
Preparacion del intermedio 158.
Se anadio en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (0,089 g, 0,412 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 55 (0,1 g, 0,343 mmoles) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente, y la m.r. se agito a r.t. durante 20 horas. La mezcla se paralizo con disolucion ac. sat. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; EtOAc/DCM 0/100 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vado para producir intermedio 158 (0,025 g, 20% de rendimiento).
Preparacion de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparacion del compuesto 1: sal de trifluoroacetato de rac-5-bifenil-3-il-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina.
Se anadio MeOH (4 ml) a una suspension del intermedio 9 (0,2 g, 0,52 mmoles), diacetato de trans- (bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0,006 g, 0,010 mmoles), acido fenilboronico (0,076 g, 0,626 mmoles) y fosfato de potasio (0,44 g, 2,08 mmoles). La mezcla se agito a 60°C durante 18 horas y despues a 80°C durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vado. El producto bruto se purifico mediante
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cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se disolvio en DCM y se convirtio en la sal de trifluoroacetato. Los disolventes se evaporaron a vac/o, y el producto se trituro con DIPE para producir el compuesto 1 (0,12 g, 62% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo B2
Preparation del compuesto 2: rac-5-(3’,5’-diclorobifenil-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina.
Se anadio EtOH (5 ml) a una suspension del intermedio 9 (0,25 g, 0,65 mmoles), diacetato de trans- (bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CaS 628339-96-8] (0,038 g, 0,065 mmoles), fosfato de potasio (0,69 g, 3,26 mmoles) y acido 2,3-diclorofenilboronico (0,19 g, 0,98 mmoles). La mezcla se agito a 80°C durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o, y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (C18 XBridge 19 x 100 5 um), fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO3H/NH4OH pH 9, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO3H/NH4OH pH 9, 100% de CH3CN), y se volvio a purificar en distintas condiciones de fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO2cH3, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO2CH3, 100% de CH3CN) para dar el compuesto 2 (0,031 g, 14% de rendimiento) como un solido.
Ejemplo B3
Preparacion del compuesto 3: sal de trifluoroacetato de rac-5-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin- 3-amina.
Se anadieron 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml) y EtOH (0,5 ml) a una mezcla de intermedio 9 (0,135 g, 0,352 mmoles), acido pirimidin-5-boronico (0,052 g, 0,423 mmoles), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) (0,026 g, 0,035 mmoles) y cesio carbonato de (0,34 g, 1,06 mmoles) en un tubo cerrado hermeticamente y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 130°C durante 10 minutos bajo irradiation de microondas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se disolvio en DCM (5 ml), y se anadio TFA (0,2 ml). La mezcla se mezclo bien, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/disolucion al 1% de TFA en DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o, y el producto se trituro con Et2O y se lavo con EtOAc para producir el compuesto 3 (0,022 g, 16% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo B4
Preparacion del compuesto 4: rac-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina.
Metodo A
Se anadio EtOH (5 ml) a una suspension de intermedio 9 (0,25 g, 0,65 mmoles), diacetato de trans- (bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CaS 628339-96-8] (0,038 g, 0,065 mmoles), fosfato de potasio (0,69 g, 3,26 mmoles) y ester pinacolico del acido 3-metoxi-5-piridinboronico (0,23 g, 0,98 mmoles). La mezcla se agito a 80°C durante 22 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La 5 capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to. El residuo se disolvio en DCM (4 ml), y se anadio TFA (0,2 ml). La mezcla se mezclo bien, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; MeOH/disolucion al 1% de TFA en DCM 10 0/100 hasta 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to. El producto se disolvio en
DCM y se lavo con Na2CO3 acuoso saturado. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to, y el producto se trituro con heptano para producir el compuesto 4 (0,056 g, 29% de rendimiento) como un solido blancuzco.
Metodo B
15 Una disolucion de NH3 7 N en MeOH (10 ml) se anadio a una mezcla agitada de intermedio 7 (0,4 g, 1,27 mmoles) y amomaco acuoso al 32% (10 ml). La mezcla se agito a 60°C durante 6 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 8/92). Las fracciones deseadas se 20 recogieron y se concentraron a vac'to, y el residuo se purifico mediante cromatografia circular (gel de sflice; MeOH/DCM 1/99 hasta 10/90 y despues disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir el compuesto 4 (0,25 g, 66% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo B5
25 Preparation del compuesto 8: (R)-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina.
Una muestra de compuesto 4 (0,237 g) se separo en los enantiomeros correspondientes (R) y (S) mediante SFC preparativa sobre (Chiralpak® Daicel AD x 250 mm). Fase movil (CO2, MeOH con 0,2% de iPrNH2) para producir el compuesto 8 (0,095 g) como un cristal transparente, que se cristalizo mediante ultrasonidos en heptano (5 ml) con 30 dos gotas de DIPE.
Ejemplo B6
Preparacion del compuesto 5: rac-N-[3-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil]-5-cloropiridin-2- carboxamida.
35 Se anadio HATU (0,024 g, 0,064 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 10 (0,012 g, 0,058 mmoles) y acido 5-cloro-2-piridincarboxflico (0,010 g, 0,064 mmoles) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, se anadio Et3N (0,010 ml, 0,070 mmoles), y la mezcla se agito durante otros 15 minutos. La mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se 40 purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to, y el residuo se purifico mediante HPLC para producir el compuesto 5 (0,0065 g, 31% de rendimiento).
Ejemplo B7
5
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20
25
30
35
Se anadio acido 3-fluoropiridin-2-carboxflico (0,120 g, 0,853 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 10 (0,125 g, 0,609 mmoles) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. Despues se anadio W,W-dimetilanilina (0,108 ml, 0,853 mmoles) y, tras agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se anadio HATU (0,301 g, 0,792 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to, y el residuo se trituro con DIPE para producir el compuesto 6 (0,133 g, 66% de rendimiento) como un solido blanco.
Ejemplo B8
Preparation del compuesto 9: rac-N-{3-[5-amino-6-fluoro-3-metil-6-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3- il]fenil}-5-cloropiridin-2-carboxamida.
Se anadieron fosfato de potasio tribasico (anhidro) (0,12 g, 0,56 mmoles), yoduro de cobre(I) (0,003 g, 0,014 mmoles) y (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (0,003 g, 0,028 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 14 (0,1 g, 0,28 mmoles) y 5-cloro-2-piridincarboxamida (0,044 g, 0,28 mmoles) en DMF desgasificada (1 ml) en un tubo cerrado hermeticamente y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 180°C durante 135 minutos bajo irradiation de microondas. La mezcla se diluyo con agua (10 ml), NH4OH acuoso saturado (20 ml), DCM (50 ml) y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac'to. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0,5/99,5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to. El residuo se cristalizo con Et2O (0,5 ml). Despues, se anadio heptano (2 ml), y la mezcla resultante se agito en un vial cerrado hermeticamente durante 2 horas a 60°C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, los cristales se filtraron y se secaron a vac'to para producir como un diastereoisomero individual el compuesto 9 (0,015 g, 13% de rendimiento) como cristales blancos.
Ejemplo B9
Preparacion del compuesto 16: rac-6-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-6-metil-4-oxa-7-azaespiro[2,5]oct-7-en-8-amina.
Una mezcla de intermedio 22 (0,023 g, 0,068 mmoles) y NH3 2 M en MeOH (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120°C durante 7 dias. Despues, el disolvente se evaporo a vac'to, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac'to para producir el compuesto 16 (0,009 g, 40% de rendimiento) como un vidrio amarillo.
Ejemplo B10
Se anadio acido 5-cloro-2-piridincarboxflico (0,27 g, 1,717 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio 26 (0,235 g, 1,145 mmoles) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. Despues, se anadio N,N-dimetilanilina (0,218 ml, 1,717 mmoles) y, tras agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se anadio HATU (0,500 g, 1,317 mmoles). 5 La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DcM 0/100 hasta 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El producto resultante se trituro con DIPE, se filtro y se seco. El producto se purifico de nuevo 10 mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/EtOAc 0/100 hasta 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir el compuesto 12 (0,16 g, 41% de rendimiento).
Ejemplo B11
Preparacion del compuesto 15: (R*R*)-N-{3-[5-amino-6-fluoro-3-metil-6-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3- 15 il]fenil}-5-cloropiridin-2-carboxamida.
Una muestra de compuesto 9 (0,01 g) se separo en los enantiomeros correspondientes (R,R) y (S,S) mediante SFC preparativa (Chiralpak® Daicel OD 20 x 250 mm, fase movil CO2, iPrOH con 0,2% de iPrNH2) para producir el compuesto 15 (0,0038 g) como cristales blancos.
20 Ejemplo B12
Preparacion del compuesto 18: trans-rac-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3- amina y del compuesto 19: c/s-rac-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-2,5-dimetil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina.
Se anadio EtOH (3 ml) a una suspension de intermedio 30 (0,1 g, 0,25 mmoles), diacetato de trans- 25 (bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CaS 628339-96-8] (0,015 g, 0,025 mmoles), fosfato de potasio (0,27 g, 1,26 mmoles) y ester pinacolico del acido 3-metoxi-5-piridinboronico (0,077 g, 0,50 mmoles). La mezcla se agito a 80°C durante 18 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 30 0/100 hasta 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vacio, y el residuo se purifico
mediante HPLC preparativa (C18 XBridge 19 x 100 5 um), fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO3H/NH4OH pH 9, 20% CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% en agua de NH4CO3H/NH4OH pH 9, 100% de CH3CN) para producir el compuesto 18 (0,0046 g, 6% de rendimiento; isomero trans) como un solido blanco. Las fracciones que quedan se combinaron y se volvieron a purificar mediante HPLC preparativa (las mismas 35 condiciones que antes) para producir un residuo que se diluyo posteriormente con agua y Na2Co3 sat. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado para producir el compuesto 19 (0,011 g, 14% de rendimiento; isomero c/s) como un solido blanco.
Ejemplo B13
5
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20
25
30
35
40
Preparacion del compuesto 20: trans-rac-N-[3-(5-Amino-3,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil-5-cloropiridin-
2-carboxamida y del compuesto 151: cis-rac-N-[3-(5-Amino-3,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil]-5- cloropiridin-2-carboxamida.
Se anadio acido 5-cloro-2-piridincarboxflico (0,180 g, 1,14 mmoles) a una disolucion agitada intermedio 32 (0,2 g, 0,91 mmoles) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente. Despues, se anadio W,W-dimetilanilina (0,15 ml, 1,19 mmoles) y, tras agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se anadio HATU (0,382 g, 1 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyo con agua y Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco, y el residuo se trituro con heptano para producir el compuesto 20 (0,129 g, 39% de rendimiento; isomero trans) como un solido blanco. Las fracciones que quedan se combinaron y se volvieron a purificar mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir el compuesto 151 (0,049 g, 15% de rendimiento; isomero cis) como un solido blanco.
Ejemplo B14
Preparacion del compuesto 82: (S*,S*)-5-(2,4-difluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-
3-amina y del compuesto 148: (R*, R*)-5-(2,4-difluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin- 3-amina y del compuesto 83: trans-rac-5-(2,4-difluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin- 3-amina.
Se disolvieron intermedio 39 (0,25 g, 0,774 mmoles), acido 5-pirimidinilboronico (0,143 g, 1,16 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,089 g, 0,077 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (11 ml) y NaHCO3 acuoso (disol. sat., 7,5 ml). La mezcla resultante se inundo con N2 y despues se calento a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo entonces con agua y despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vaco. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vaco para producir el compuesto 83 (0,18 g, 72%). Este compuesto racemico se purifico entonces mediante SFC preparativa sobre Chiralpak Diacel AD (30 x 250 mm), fase movil (CO2, iPrOH con 0,2% de iPrNH2), produciendo el compuesto 82 y el compuesto 148 (0,050 g, 20% de rendimiento) como enantiomeros puros (ambos como compuestos solidos).
Ejemplo B15
Preparacion del compuesto 91: trans-rac-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil-5- cloropiridin-2-carboxamida y del compuesto 85: (S*,S*)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3- il)fenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida y del compuesto 86: (R*,R*)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3-metil-3,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-il)fenil-5-cloropiridin-2-carboxamida.
Se disolvio acido 5-cloro-2-piridincarboxflico (0,176 g, 1,12 mmoles) en MeOH (5 ml), y se anadio DMTMM (0,37 g, 1,34 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 47 (0,25 g, 1,12 mmoles) en MeOH (5 ml), y la mezcla se agito durante 16 h adicionales. Despues de eso, la mezcla de
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35
reaction se paralizo con NaOH (1M en H2O) a 0°C y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, despues se separo, se seco (MgSO4), y el disolvente se evaporo a vac/o. El material bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DcM 0/100 hasta 5/95), las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo a vac/o para producir el compuesto 91 (0,215 g, 53%). El compuesto 91 se purifico entonces mediante SFC preparativa sobre Chiralpak Diacel AD (20 x 250 mm), fase movil (CO2, iPrOH con 0,2% de iPrNH2), las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo produciendo el compuesto 85 (0,061 g, 15% de rendimiento) y el compuesto 86 (0,064 g, 15,8% de rendimiento) como enantiomeros puros (ambos como compuestos solidos).
Ejemplo B16
Preparation del compuesto 107: trans-rac-N-{3-[5-amino-3-metil-2-trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4- fluorofenil}-5-cloropiridin-2-carboxamida.
El compuesto del Ejemplo B16 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo B15. Partiendo del intermedio 55 (0,2 g, 0,24 mmoles), se obtuvo el compuesto l07 (0,085 g, 82% de rendimiento) como un compuesto solido.
Ejemplo B17
Preparacion de trans-rac-N-{3-[5-amino-2-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil}- 5-cloropiridin-2-carboxamida y del compuesto 110: (2S*,3R*)-N-{3-[5-amino-2-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-3,6- dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2-carboxamida y del compuesto 109: (2R*,3S*)-N-{3-[5-amino- 2-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2-carboxamida
El compuesto 110 y el compuesto 109, se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo B15. Partiendo del intermedio 60 (0,465 g; 1,5 mmoles), se obtuvo el derivado de [3-(5-amino-2-fluoro-3-metil-2- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del acido trans-rac-5-cloro-piridin-2-carboxflico (0,55 g, 79%). Este compuesto racemico se purifico entonces mediante SFC preparativa sobre Chiralpak Diacel AD (20 x 250 mm), fase movil (CO2, iPrOH con 0,2% de iPrNH2), para producir el compuesto 110 (0,2 g, 29,5%) y el compuesto 109. Este ultimo derivado se disolvio entonces en Et2O y se convirtio en la sal del acido clorhidrico anadiendo HCl (1M en Et2O, 1 ml). El disolvente se evaporo para producir el compuesto 109 como la sal de hidrocloruro (0,19 g, 24% de rendimiento).
Ejemplo B18
Preparacion del compuesto 152: rac-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3- amina
El compuesto 152 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo B4, metodo B. De este modo, partiendo del intermedio 66 (0,08 g, 0,217 mmoles), se obtuvo el compuesto 152 como un solido blanco (0,06 g, 78,6% de rendimiento).
Ejemplo B19
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30
35
Preparacion del compuesto 153: rac-N-[3-(5-Amino-3-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil]-5-cloropiridin-2- carboxamida, y los compuestos enantiomericos correspondientes 195 y 196.
Compuesto 153 Compuesto 195 Compuesto 196
El compuesto 153 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito en el Ejemplo B15. De este modo, partiendo del intermedio 72 (0,09 g, 0,385 mmoles), se obtuvo el compuesto 153 como un solido blanco (0,067 g, 47,4% de rendimiento).
Este compuesto racemico se purifico entonces mediante SFC preparativa sobre Chiralpak Daicel OD-H5 ^M (20 x 250 mm), fase movil (CO2, EtOH con 0,3% de iPrNH2), produciendo las dos fracciones enantiopuras (0,027 g cada una). Ambas fracciones se purificaron adicionalmente via cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas para cada enantiomero se recogieron y se concentraron a vac/o para producir el compuesto 195 (0,015 g), y el compuesto 196 (0,013 g) tras triturar en n-heptano.
Ejemplo B21
Preparacion del compuesto 166: (2R,3R)-N-{3-[5-amino-3-metil-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4- fluorofenil}-5-metoxipirazin-2-carboxamida
Se disolvio acido 5-metoxipirazin-2-carboxflico (0,106 g, 0,69 mmoles) en MeOH (14 ml), y se anadio DMTMM (0,24 g, 0,82 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 93 (0,20 g, 0,687 mmoles) en MeOH (14 ml), y la mezcla se agito durante 6 h adicionales. El disolvente se evaporo a vac/o. El material bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95), las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo a vac/o. El residuo se trituro con DIPE para dar el compuesto 166 (0,190 g, 65% de rendimiento).
Ejemplo B22
Preparacion del compuesto 161: frans-rac-2,5-dimetil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina y del compuesto 162: c/s-rac-2,5-dimetil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina.
Compuesto 161: cis racemico Compuesto 162: trans racemico
Una disolucion 2M de trimetilaluminio en tolueno (42 ^l, 0,084 mmoles) se anadio a una disolucion agitada de intermedio 94 (0,03 g, 0,084 mmoles) en tolueno (1,5 ml) a 0°C. La mezcla se calento a 100°C durante 1 hora, despues se enfrio hasta r.t. Se anadio una disolucion ac. sat. de Na2CO3, la mezcla se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa (RP Sunfire Prep C18 OBD- 10 ^M 30 x 150 mm), fase movil (un gradiente desde disolucion al 0,5% en agua de NH4OAc + 10% de MeCN hasta MeCN). Cada una de las dos fracciones que contienen el compuesto 161 y 162, respectivamente, se purificaron
10
15
20
25
30
adicionalmente via HPLC preparativa (RP Sunfire Prep C18 OBD-10 ^M 30 x 150 mm), fase movil (un gradiente desde disolucion al 0,25% en agua de NH4HCO3 hasta MeCN) para producir el compuesto 161 (0,011 g, 38% de rendimiento) y el compuesto 162 (0,013 g, 44% de rendimiento).
Ejemplo B23
Preparation del compuesto 199: (2S,3R)-N-{3-[5-amino-3-ciclopropil-2-fluoro-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-il]fenil}-5-cianopiridin-2-carboxamida
Se disolvio acido 5-cianopiridin-2-carboxflico (0,182 g, 1,23 mmoles) en MeOH (24 ml), y se anadio DMTMM (0,435 g, 1,48 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 106 (0,39 g, 1,23 mmoles) en MeOH (24 ml), y la mezcla se agito durante 4 h adicionales. La mezcla se repartio entre dCm y una disolucion ac. sat. de Na2CO3. Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se cristalizo en DIPE para producir el compuesto 199 (0,235 g, 43% de rendimiento).
Ejemplo B24
Preparacion del compuesto 214: (2R,3R)- N-[3-(5-amino-3-ciclopropil-2-fluoro-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
Se disolvio acido 5-cianopiridin-2-carboxflico (0,088 g, 0,6 mmoles) en MeOH (25 ml), y se anadio DMTMM (0,211 g, 0,718 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 120 (0,160 g, 0,6 mmoles) en MeOH (10 ml), y la mezcla se agito durante 6 h adicionales. El disolvente se evaporo a vac/o. El material bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95), las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo a vac/o. El residuo se trituro con DIPE para dar el compuesto 214 (0,05 g, 21% de rendimiento).
Ejemplo B25
Preparacion del compuesto 224: (5R,6S)-5-ciclopropil-6-fluoro-5-(2-fluoro-5-pirimidin-5-ilfenil)-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina
Se disolvieron intermedio 119 (0,3 g, 0,906 mmoles), acido 5-pirimidinilboronico (0,168 g, 1,36 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,104 g, 0,091 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (13 ml) y NaHCO3 acuoso (disol. sat., 1 ml). La mezcla resultante se inundo con N2 y despues se calento a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaction se diluyo entonces con agua y despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir el compuesto 224 (0,15 g, 50% de rendimiento).
Ejemplo B26
Se disolvio acido 5-ciano-2-piridincarboxflico (0,413 g, 1,169 mmoles) en MeOH (46 ml), y se anadio DMTMM (0,413 g, 1,4 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 126 (0,35 g, 1,169 mmoles) en MeOH (15 ml), y la mezcla se agito durante 4 h adicionales. El disolvente se evaporo a vac/o. El 5 producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; metanol/DCM 0/1000 hasta 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se disolvio entonces en Et2O y se convirtio en la sal de HCl mediante adicion de HCl (1M en Et2O). El disolvente se evaporo, y el solido resultante se cristalizo en Et2O para producir el compuesto 225 (0,1 g, 18% de rendimiento) como la sal de hidrocloruro.
Ejemplo B27
10 Preparation del compuesto 229: (2R,3R)-N-{3-[5-amino-3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-
il]-4-fluorofenil}-5-cianopiridin-2-carboxamida
Se disolvio acido 5-ciano-2-piridincarboxflico (0,102 g, 0,693 mmoles) en MeOH (28 ml), y se anadio DMTMM (0,245 g, 0,832 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 133 (0,22 15 g, 0,693 mmoles) en MeOH (10 ml), y la mezcla se agito durante 4 h adicionales. El disolvente se evaporo a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o. El residuo se cristalizo en DIPE para producir el compuesto 229 (0,17 g, 54% de rendimiento).
Ejemplo B28
20 Preparacion del compuesto 249: (2S,3R)-N-[3-(5-amino-3-ciclopropil-2-fluoro-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)fenil]-5- cloro-3-fluoropiridin-2-carboxamida y del compuesto 250: (2R,3R)-N-[3-(5-amino-3-ciclopropil-2-fluoro-3,6-dihidro- 2H-1,4-oxazin-3-il)fenil]-5-cloro-3-fluoropiridin-2-carboxamida
compuesto 249 compuesto 250
25 Se disolvio acido 5-cloro-3-fluoropiridin-2-carboxflico (0,253 g, 1,444 mmoles) en MeOH (49 ml), y se anadio DMTMM (0,461 g, 1,564 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de una mezcla de intermedios 138 y 139 (0,3 g, 0,1,2 mmoles) en MeOH (20 ml), y la mezcla se agito durante 6 h adicionales. El disolvente se evaporo a vac/o. El bruto material se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 5/95). Las fracciones deseadas 30 de cada diastereomero se recogieron, y el disolvente se evaporo a vac/o para producir el compuesto 249 (0,03 g, 6% de rendimiento) y el compuesto 250 (0,082 g, 18% de rendimiento) como solidos tras precipitar en DIPE.
Ejemplo B29 Preparacion del compuesto 253: (5ft,6ft)-5-{3-[5-ammo-3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-3,6- dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]fenil}piridin-3-carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Se disolvieron intermedio 124 (0,1 g, 0,275 mmoles), acido 5-ciano-3-piridinilboronico (0,061 g, 0,41 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,048 g, 0,041 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y NaHCO3 acuoso (disol. sat., 0,5 ml). La mezcla resultante se inundo con N2 y despues se calento a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaction se diluyo entonces con agua y despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; disolucion 7 M de amomaco en metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir el compuesto 253 (0,025 g, 24% de rendimiento).
Ejemplo B30
Preparation del compuesto 277: (5R*,6R*)-5-[2-(3,5-diclorofenil)piridin-4-il]-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina, del compuesto 278: (5S*,6S*)-5-[2-(3,5-diclorofenil)piridin-4-il]-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina y del compuesto 279: c/s-rac-5-[2-(3,5-diclorofenil)piridin-4-il]-6-fluoro-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,4- oxazin-3-amina.
Se disolvieron intermedio 157 (0,073 g, 0,212 mmoles), acido 3,5-diclorofenilboronico (0,082 g, 0,425 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,024 g, 0,021 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y NaHCO3 acuoso (disol. sat., 2 ml). La mezcla resultante se inundo con N2 y despues se calento a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo entonces con agua y despues se extrajo con DCM. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, y los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se disolvio en DCM (5 ml), y se anadio TFA (0,8 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a vac/o. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; metanol/DCM 0/100 hasta 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vac/o para producir un aceite, que se cristalizo en DlpE como un solido blancuzco (0,025 g, 33% de rendimiento).
Esta mezcla racemica de diastereomeros se purifico entonces mediante SFC preparativa sobre Chiralpak Diacel OD- H5 ^M (20 x 250 mm), fase movil (CO2, iPrOH con 0,2% de iPrNH2), las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron produciendo el compuesto 278 (0,0074 g, 10% de rendimiento), el compuesto 277 (0,008 g, 11% de rendimiento) y el compuesto 279 (0,0072 g, 9,6% de rendimiento).
Ejemplo B31
Preparacion del compuesto 166: (2R,3R)-N-{3-[5-amino-3-metil-2-(trifluorometil)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il]-4- fluorofenil}-5-metoxipirazin-2-carboxamida.
Se disolvio acido 5-metoxipirazin-2-carboxflico (0,009 g, 0,05 mmoles) en MeOH (2 ml), y se anadio DMTMM (0,018 g, 0,06 mmoles). Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio a 0°C una disolucion de intermedio 158 (0,02 g, 0,05 mmoles) en MeOH (1 ml), y la mezcla se agito durante 20 h adicionales. La mezcla se concentro a vac/o. El producto bruto se disolvio en DCM (1 ml), y se anadio TFA (0,1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a vac/o para producir el compuesto 166 (0,02 g, 84% de rendimiento).
Los compuestos 1 a 280 en las tablas 1-13 dan los compuestos que se prepararon mediante analogia con uno de los Ejemplos anteriores. En el caso de que no se indique la forma salina, el compuesto se obtuvo como una base libre. "Ej. No.” se refiere al numero del Ejemplo segun cuyo protocolo se sintetizo el compuesto. "Co. No.” significa numero de compuesto.
La Tabla 1 muestra compuestos de referencia
- r°v nAVfS, 1 % i V1 V"*
- Co. N°
- Ej. N° X1 X3 ---L-Ar Estereoqwmica de C5
- 1
- B1 CH CH RS .Sal de TFA
- 2
- B2 CH CH Cl RS
- 3
- B3 CH CH l w N RS .Sal de TFA
- 4
- B4 CH CH N RS
- 5
- B6 CH CH 0 V a H 1 / ^ Cl RS
- 6
- B7 CH CH 0 ■--Vs hfU RS
- 7
- B7 CH CH o "Nest’S H 1 RS
- 8
- B5 CH CH 1?°' R*
- 10
- B1 CH CH RS
- 11
- B1 CH CH ^fsT RS
- 12
- B10 CH CH 0 A .N, n t; ^ H || 1 ^Xl R .Sal de HCl
- 13
- B7 CF CF 0 AX RS
- 14
- B7 CH CH 0 AX, RS
- 17
- B7 CF CH 0 AX RS
- 21
- B15 CF CH 0 H II 1 R
- 22
- B15 CF CH 0 H IXx n y F R
- 23
- B2 CF CF R
- 24
- B15 CF CH 0 AX R
- 25
- B15 CF CH o ■AX R
- 26
- B15 CF CH 0 ''N'\fN*N H [I Y R
- 27
- B15 CF CH 0 ''n^\xA h II 1 fAAqi R .Sal de HCl
- 28
- B15 CF CH 0 Ai R
- 29
- B15 CF CH 0 R
- 30
- B3 CF CH 0 Xo R
- 31
- B3 CF CF O"’ R
- 32
- B3 CF CF xr R
- 33
- B3 CF CF ^^OMe R
- 34
- B3 CF CF ^Cl R
- 35
- B15 CF CH 0 N X H II 1 R
- 36
- B3 CF CF "ex'* R .Sal de HCl
- 37
- B3 CF CF v F R
- 38
- B15 CF CH 0 Ax R
- 39
- B15 CF CH o Ani R
- 40
- B15 CF CH O 'Ax R
- 41
- B15 CF CH 0 H [II R
- 42
- B15 CH CH o RS .Sal de HCl
- 43
- B15 CF CH o n-^cn R
- 44
- B15 CF CH 0 H XAc R
- 45
- B15 CF CH o cA ••AA H ||| R
- 46
- B3 CF CF Tf" R
- 47
- B3 CF CF O'0' R
- 48
- B3 CF CF '"prul Cl R
- 49
- B15 CH CH o n-^cn S*
- 50
- B15 CH CH o R*
- 51
- B4 (metodo B) CH CH XT R
- 52
- B4 (metodo B) CH CH '"prcl Cl R
- 53
- B3 CF CH ''O^N S*
- 54
- B3 CF CH ''O^N R*
- 55
- B3 CF CF ''O^N V R*
- 56
- B3 CF CH N /yOCH3 R*
- 57
- B7 CF CH o Ani RS
- 58
- B3 CF CH ''O^N V RS
- 59
- B3 CF CF ''O^N V RS
- 60
- B3 CF CF 0 ''N'or^o H u,, RS
- 61
- B7 CF CH O -.v, H Ua S*
- 62
- B7 CF CH o -.v, H Ua R
- 63
- B3 CF CH /yOCH3 RS
- 64
- B7 CH CH O nY-cn RS
- 65
- B7 CF CH o -.v, H Ua RS
- 66
- B4 (metodo B) CF CF /yOCH3 ^NT RS
- 67
- B3 CH CH Xf N RS
- 68
- B15 CF CH O . 11 ^ H T1 F Cl R .Sal de HCl
- 143
- B15 CF CH O '. A. N h n :i 'Cl R
- 144
- B15 CF CH 0 - J1 N ¥ Y 1 n'<¥-ci R
- 145
- B4 (metodo B) CF CF ~ N OCH3 LJ R .Sal de HCl
- 146
- B15 CH CH 0 'KjYN1 H | _ N F R
- 147
- B15 CF CH o H ^ F R
- 155
- B3 CF CF l *1 N S
- 156
- B3 CF CH -r-Y0CH3 \. J N R*
La Tabla 2 muestra compuestos de referencia
- r'-H2 i J< H2N N 5
- 0^
- Co. N°
- Ej. N° R1 R2 ---L-Ar estereoqAmica
- 9
- B8 F „ F 'f-F F 0 --N-SrS H [I | ‘Cl C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 15
- B11 F p **> s >»»* t“F p* r 0 '.,A,/Nx N Af A H [II C2(R*);C5(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 18
- B12 CH3 H "CT°' N C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 19
- B12 H CH3 ■Q o / C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 20
- B13 CH3 H 0 Ax C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 69
- B15 F St> / / o 'Ai C2(R*);C5(R*) Enantiomero puro
- 70
- B15 F St> / / 0 AX C2(R*);C5(R*) Enantiomero puro
- 71
- B15 F st> / / 0 AX C2(S*);C5(R*) Enantiomero puro
- 151
- B13 H ch3 0 AX C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 154
- B11 F st> / / O 'AX C2(S*);C5(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 157
- B15 F . F 'Y F 0 Ax C2(S*);C5(S*) Enantiomero puro
- 158
- B15 F . F 'Y F 0 "Yl C2(S*);C5(S*) Enantiomero puro
- 161
- B22 CH3 / / "CN C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- F
- 162
- B22 CHs / / "CN C2(RS);C5(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- F
La Tabla 3 muestra compuestos de referencia
- Zy°\ H2N^N-iYXY LxAr xL *x3 A.2
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 ---L-Ar Estereoqwmica de C5
- 16
- B9 X1=X2=X3=X4=CH RS
- 72
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH RS
- 73
- B15 X)=X2=X3=X4=CH 0 H II N^>k L.I R
- 74
- B9 X1=X2=X3=X4=CH R .Sal de fumarato
- 149
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH l N s
- 150
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH '' N R
Co.
N°
Ej.
N°
Xi, X2, X3, X4
---L-Ar
estereoqwmica
75
B14
Xi=CF
X2=X3=X4=CH
C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
76
B15
X1=CF
X2=X3=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (Trans)
77
B15
X1=CF
X2=X3=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (Trans)
78
B15
X1=CF
X2=X3=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (Trans)
79
B15
X1=CF
X2=X3=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
80
B15
Xl=X2=X3=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (Trans)
81
B14
Xi=X3=CF
X2=X4=CH
C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
82
B14
Xi=X3=CF
X2=X4=CH
C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
83
B14
Xi=X3=CF
X2=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
84
B14
Xi=X3=CF
X2=X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (Cis)
85
B15
Xi=X2=X3=X4=CH
C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 86
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH 0 Ax, C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 87
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH 'tAY0^ V1 C5(RS);C6(RS)
- 88
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH V1 C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 89
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH V1 C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 90
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH 0 AX C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 91
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH 0 AX C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 92
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 93
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH V1 C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 94
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 95
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 96
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 97
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 98
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(RS);C6(RS) Single diasteroisomer (trans)
- 99
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(RS);C6(RS) Single diasteroisomer (cis)
- 100
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH C5(RS);C6(RS)
- 122
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 a"tx C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 123
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 124
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 H [1 1 C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 125
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 H [1 1 C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 126
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ■nVx C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 127
- B14 X1=CF X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(S*);C6(R*) (cis) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 128
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ■■irVj. C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 129
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH IZ V o \ C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 130
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 atcx C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 131
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 "h^I C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 132
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 "MV! C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 133
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 a!iX C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 134
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 AX C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 135
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 AX C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 136
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 AX C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 137
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 AX C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 148
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH IL ^ N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 163
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 164
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 AX C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 208
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH o \ C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 209
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 N<i C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 330
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 331
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH O Ax** C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 332
- B15 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 Ax N CHF2 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 333
- B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH IZ \ }=° O2 o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 371
- B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH O AXj C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 380
- B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH o 'AN;l r1 /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 397
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o AXj C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 402
- B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 404
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
Tabla 5
- H rA /k AAx, H2N N 5 | y Ar X^*X3 a2
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 ---L-Ar estereoqwmica
- 101
- B3 X1=X2=X3=X4=CH V1 C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 102
- B3 X1=X2=X3=X4=CH v1 C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 103
- B3 X1=X2=X3=X4=CH V1 C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 104
- B3 X1=X2=X3=X4=CH C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 105
- B14 X1=CF X2=X3=X4=CH C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 106
- B14 X1=CF X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 107
- B16 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 Ax C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 108
- B3 X1=X2=X3=X4=CH V1 C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 165
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 AX C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 166
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 "K\l C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 167
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ■nVx C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 168
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 Ai C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 169
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 H [1 1 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 170
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 171
- B14 X1=X2=X3=X4=CH "tX" N C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 204
- B14 X1=X2=X3=X4=CH (X N C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 205
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH xf N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 206
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH xf N C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans)
- 207
- B14 Xi=X2=X3=X4=CH xf N C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans)
- 238
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH IL ^ N C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 239
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH Xf C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 254
- B14 Xi=X3=CF X2= X4=CH X? C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 255
- B14 Xi=X3=CF X2= X4=CH ''iPTcl C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 260
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 ■<jx C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 261
- B21 Xi=X2=X3=X4=CH 0 ''N'^YN^i H [| 1 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 265
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH N C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 266
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH Xf N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 267
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH IL ^ N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 268
- B14 X3=CF Xi=X2=X4=CH IL ^ N C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis)
- 308
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 316
- B14 X1=Xs=CF X2= X4=CH "CrF N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 317
- B14 X1=Xs=CF X2= X4=CH xf N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 339
- B21 X1=X2=X3=X4=CH 0 a>x C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 340
- B14 X1=X2=X3=X4=CH 'iPY01 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 341
- B14 X1=X2=X3=X4=CH "CrF N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 342
- B14 X1=X2=X3=X4=CH ^IST C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 343
- B14 X1=X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 350
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH xf N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 351
- B14 X1=X3=CF X2= X4=CH Xf N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 357
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 372
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH O AXj C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 373
- B21 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 'AN;l r1 /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
374
B21
Xi=CF
X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
375
B21
X1=X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
376
B21
Xi=X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
377
B21
Xl=X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
378
B21
Xl=X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
379
B14
Xl=X2=X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
Xi=CF
403
B21
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
X2=X3=X4=CH
- 110
- B17 X-fCF X2=X3=X4=CH o C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 111
- B14 X-fCF X2=X3=X4=CH N C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 112
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 113
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 114
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 115
- B15 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 116
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH ''-r^N N C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 117
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH 11 N C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 118
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH 'yV0' C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 119
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 120
- B3 Xi=X2=X3=X4=CH C5(RS);C6(RS)
- 138
- B14 X1=CF X2=X3=X4=CH 11 N C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 139
- B4 Xi=X2=X3=X4=CH 11 N C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 140
- B4 Xi=X2=X3=X4=CH N C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 141
- B4 X1=X2=X3=X4=CH C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 142
- B4 X1=X2=Xs=X4=CH C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 159
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ■AX C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro .Sal de 2HCl
- 172
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 173
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 174
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 175
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 176
- B17 X1=X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 177
- B17 X1=X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 178
- B17 X1=X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 179
- B17 X1=X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 180
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 181
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 Ani C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 182
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 -n\'S H IL C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 183
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 184
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 185
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 Ani C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 186
- B17 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 'AX C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 187
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 vvs H Un C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 188
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 -n\'S H Li C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 189
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 -n\'S H Li C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 190
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 vvs H Un C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 191
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 AX C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 192
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 ■Ax C5(S*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 193
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 "Lx C5(R*);C6(S*) Diaestereoisomero individual (trans) Enantiomero puro
- 194
- B17 X1=X2=X3=X4=CH 0 AX C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual (cis) Enantiomero puro
- 210
- B14 X1=Xs=CF X2=X4=CH IL ^ N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 211
- B14 X1=Xs=CF X2=X4=CH IL ^ N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 212
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH -'lPYcl V1 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 213
- B14 X1=X3=CF X2=X4=CH C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 240
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 241
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 242
- B15 X1=X2=X3=X4=CH o Ani Ci'^v^vCi C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 243
- B15 X1=X2=X3=X4=CH o Ani Ci'^v^vCi C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 245
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 246
- B15 X1=X2=X3=X4=CH 0 Hci-^Xn C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 247
- B15 X1=X2=X3=X4=CH O \ C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 248
- B15 X1=X2=X3=X4=CH IZ 5° o \ C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 263
- B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH O Alv C5(R);C6(RS) Dos diastereoisomeros
- 304
- B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH O \ C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 305
- B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH O \ C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 306
- B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 Hci-^A%n C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 307
- B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 318
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 319
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 Ax/- C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 355
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH o "AX C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 356
- B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 n rf X H II 1 F^^VC| C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- Lrs A* AC A. /L-. H2N N 5 Ar X!x^Y
- Co. N°
- Ej. N° R5 X1 ---L-Ar Estereoqwmica de C5
- 152
- B18 -CFs X II f< RS
- 153
- B19 ''V X ii f< 0 '-AA-N-n. N if H l\Av'i wl RS
- 195
- B19 1> f X II f< 0 N if 'k H ILJL Cl R* Enantiomero puro
- 196
- B19 ''V X II f< 0 A ,NX N T, H kAri wi S* Enantiomero puro
- 299
- B23 "v Ll_ II k: 0 'h"StN1 N O'" R Enantiomero puro
La Tabla 8 muestra compuestos de referencia
- rA L H!nanW\ vx2"
- Co. N°
- Ej. N° X2 ---L-Ar Estereoqwmica de C5
- 197
- B15 C-CF3 0 N if k H 1 AAC| RS
- CF, H2N N 5 | y Ar Xi\ *X3 a2
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 ---L-Ar estereoqwmica
- 198
- B23 X1=X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 199
- B23 X1=X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 202
- B23 X1=X2=X3=X4=CH O -Vi C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro .Sal de HCl
- 203
- B23 X1=X2=X3=X4=CH O C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro .Sal de HCl
- 262
- B23 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 271
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH "NT' C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 312
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH "0 C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 ---L-Ar estereoqwmica
- 214
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 215
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 216
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 217
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH O Vyi C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 218
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 219
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH o ^<X C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 220
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 221
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH o Ax C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 222
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH n "NT' C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 223
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH N "NT' C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 224
- B25 Xi=CF X2=X3=X4=CH IL ^ N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 244
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH 0 'h^Yn^i C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro .Sal de HCl
- 249
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 250
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 251
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH 0 H [|l C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 256
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH O Ani C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 257
- B25 Xi=X2=X3=X4=CH LL ^ N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 258
- B25 Xi=X2=X3=X4=CH LL ^ N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 259
- B24 Xi=CF X2=X3=X4=CH o Ani C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 264
- B24 Xi=CF X2=X3=X4=CH o AX/- C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 272
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 273
- B25 Xi=CF X2=X3=X4=CH ''r^V'cl ^NT C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 274
- B28 Xi=X2=X3=X4=CH 0 'A;V C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 275
- B28 X1=X2=X3=X4=CH 0 Av C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 276
- B28 X1=X2=Xs=X4=CH o Ani CI'^V^VCI C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 280
- B28 X1=X2=X3=X4=CH 0 ''n^VS H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 292
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 293
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 294
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH ^NT C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 295
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH ^NT C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 296
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH 'lf^N LL ^ N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 297
- B28 X1=X2=X3=X4=CH IZ \ }=° O2 o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 298
- B28 X1=X2=X3=X4=CH IZ \ }=° O2 o C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 309
- B28 X1=X2=X3=X4=CH 0 Hci-AAn C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 311
- B25 X1=X2=X3=X4=CH "Kl C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 313
- B28 X1=X2=X3=X4=CH o 'AX C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 314
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 315
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 /xx C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 321
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH /^cx_xf3 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 322
- B25 X1=CF X2=X3=X4=CH /^cx_xf3 C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 325
- B26 X1=X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 326
- B26 X1=X2=X3=X4=CH o C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 327
- B26 X1=X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 337
- B26 X1=X2=X3=X4=CH 0 A"i N CHF2 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 344
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH O 'An1 /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 345
- B24 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 347
- B26 X1=X2=X3=X4=CH O 'An1 /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 348
- B26 Xl=X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 349
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH o A;lj C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 370
- B24 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 AXj C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 406
- B25 Xi=X2=X3=X4=CH 0 cf3 N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 407
- B25 Xi=X2=X3=X4=CH 0 cf3 N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
Tabla 11
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 ---L-Ar estereoquimica
- 225
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH 0 H [II C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro .Sal de HCl
- 226
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH 0 H [II C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 227
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 228
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH O C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 229
- B27 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 H [|l C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 230
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH o 'h^Yn^i C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 231
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH IZ 5° o \ C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 232
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH o Ax C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 233
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH o AX C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 234
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH O Ci'^v^vcl C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 235
- B27 Xi=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 253
- B29 Xi=X2=X3=X4=CH C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 269
- B29 Xi=X2=X3=X4=CH LL ^ N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 270
- B29 Xi=X2=X3=X4=CH "Crh N C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 286
- B29 Xi=X2=X3=X4=CH LL ^ N C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 287
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH o Ax C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 288
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH o Ax C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 289
- B26 Xi=X2=X3=X4=CH o a;i/- C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 290
- B26 X1=X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 291
- B26 X1=X2=Xs=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 323
- B27 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 A"i N CHF2 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 324
- B27 X1=CF X2=X3=X4=CH iz \ }=° O2 o C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 328
- B27 X1=CF X2=X3=X4=CH 0 C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 329
- B29 X1=X2=X3=X4=CH V^V'CI ^NT C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 338
- B26 X1=X2=X3=X4=CH o sV:i /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 346
- B27 X1=CF X2=X3=X4=CH o nVl /O C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
- 405
- B26 X1=X2=X3=X4=CH 0 F'^X^X^ C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
Tabla 12
- R3 4 r°tR H2N N 5 | y Ar Xjs^Xa a2
- Co. N°
- Ej. N° X1, X2, X3, X4 R3, R4 ---L-Ar estereoqwmica
- 252
- B23 X1=CF X2=Xs= X4=CH r3=cf3 r4=f O C5(RS);C6(RS)
- 281
- B24 X1=CF X2=X3= X4=CH R3=H r4=f O C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 282
- B24 X1=CF X2=X3= X4=CH R3=H r4=f O C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 283
- B24 X1=CF X2=X3= X4=CH R3=H r4=f O ^<X C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 284
- B27 X1=CF X2=X3= X4=CH R3=H R4=CF3 0 C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 285
- B27 X1=CF X2=X3= X4=CH R3=H R4=CF3 o 'h^Yn^i C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 300
- B23 X1=CF X2=X3= X4=CH r3=cf3 r4=f o kN*V C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 301
- B23 X1=CF X2=X3= X4=CH r3=cf3 r4=f o 'A"! C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
- 302
- B25 X1=CF X2=X3= X4=CH r3=cf3 r4=f LL ^ N C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
- 303
- B25 X1=CF X2=X3= X4=CH r3=cf3 r4=f LL ^ N C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
310
B29
Xi=CF X2=Xs= X4=CH
R4=CFs
R3=H
R4=F
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
320
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=CF3
334
B23
Xi=CF X2=X3= X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
R4=CF3
R4=CF3
359
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=CF3
R4=C3
360
B14
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
R4=CF3
361
B14
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
R4=CF3
362
B14
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
363
B14
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
R4=CF3
364
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=CF3
365
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(S) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=CF3
R3=H
R4=CF3
366
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
368
B25
Xl=X2=
X3=X4=CH
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
r3=h
R4=CF3
369
B25
Xl=X2= X3=X4=CH
R3=H
R4=CF3
C5(R);C6(R) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
395
B23
X1=CF X2=X3= X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
396
B23
Xi=CF X2=X3= X4=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
Tabla 13
Co.
N°
Ej. N°
Xi, X3
R3, R4
---L-Ar
estereoqwmica
121*
B4 (metodo B)
Xi=N
X3=CH
r3=r4=h
RS
R3=H
R4=F
277
B30
Xi=CH
X3=N
C5(R*);C6(R*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=F
278
B30
Xi=CH
X3=N
C5(S*);C6(S*) Diaestereoisomero individual Enantiomero puro
R3=H
R4=F
279
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=F
R3=H
R4=F
335
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
336
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
352
B30
Xi=CH
Xs=N
R3=CFs
r4=f
r3=cf3
r4=f
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
353
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
r3=cf3
r4=f
354
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
358
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
367
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
381
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
382
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
383
B30
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
384
B30
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
385
B30
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
386
B30
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
r4=f
387
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
388
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
389
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
r4=f
r4=f
390
B31
Xi=N
Xs=CH
r4=f
R3=H
r4=f
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
391
B31
Xi=N
Xs=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
392
B31
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
393
B31
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
r4=f
394
B31
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
R4=CF3
398
B31
Xi=CH
X3=N
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
399
B31
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
R3=H
R4=CF3
400
B30
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (trans)
R3=H
R4=CF3
401
B30
Xi=N
X3=CH
C5(RS);C6(RS) Diaestereoisomero individual (cis)
compuesto de referencia
R3=H
C. Parte analUica LCMS
5 Para la caracterizacion de (LC)MS de los compuestos de la presente invention, se usaron los siguientes metodos. Procedimiento general A
La medicion de la HPLC se lleva a cabo usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un cargador automatico de muestras, un horno de columna, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos. El detector de 10 MS se configuro con una fuente de ionization por electroaspersion o una fuente de ionization doble ESCI (electroaspersion combinada con ionizacion quimica a presion atmosferica). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C o 100°C. La adquisicion de datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx o el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La medicion de la UPLC (cromatograffa de Kquidos de ultra rendimiento) se lleva a cabo usando una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion doble ESCI (electroaspersion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. La adquisicion de datos se realizo con el software MassLynx- Openlynx.
Procedimiento general C
La medicion de LC se lleva a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columnas (ajustado a 55°C), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio a un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electroaspersion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de residencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general D
La medicion de la LC se llevo a cabo usando un sistema UPLC (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un cargador automatico de muestras, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos a continuacion, y la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se lleva a un detector de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electroaspersion. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrometro de masas de triple cuadrupolo de Waters). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general E
La medicion de la HPLC se llevo a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un cargador automatico de muestras, un horno de columna (ajustado a 40°C, a menos que se indique lo contrario), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio hacia un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electroaspersion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 a 1000 en 1 segundo, usando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general F
La medicion de la LC se llevo a cabo usando un sistema UPLC (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un cargador automatico de muestras, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los metodos respectivos a continuacion, y la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se llevo a un detector de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electroaspersion. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrometro de masas de triple cuadrupolo de Waters). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos de Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo 1:
Ademas del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna Gemini-NX-C18 (3,0 |im, 2,0 x 30 mm) de Phenomenex, con un caudal de 1,0 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (1 g/l de disolucion de bicarbonato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo/metanol 1/1), hasta 100% de B, y se equilibro a las condiciones iniciales hasta 9 minutos de la pasada, 2 |il de volumen de inyeccion. Los espectros de masas de alta resolucion (detector de tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron barriendo desde 100 hasta 750 en 0,5 segundos, usando un tiempo de residencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 2,5 kV para el modo de ionizacion positivo, y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativo. El voltaje del cono fue 20 V para ambos modos de ionizacion positivo y negativo. La leucina-encefalina fue la sustancia estandar usada para la calibracion del pico de masas estandar.
Metodo 2:
Ademas del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 |im, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (1 g/l de disolucion de bicarbonato de amonio), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C
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(metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6,5 minutes, hasta 100% de B a 7 minutos, y se equilibro hasta condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Un desplazamiento previo al experimento de 1,03 min. y uno posterior al experimento de 1 min., para equilibrar el sistema a las condiciones iniciales. Volumen de inyeccion 5 |il. Los espectros de masas de alta resolucion (detector de tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron solamente en el modo de ionizacion positivo barriendo desde 100 hasta 750 en 0,5 segundos, usando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 2,5 kV para el modo de ionizacion positivo, y el voltaje del cono fue 20 V. La leucina-encefalina fue la sustancia estandar usada para la calibracion del pico de masas estandar.
Metodo 3:
Ademas del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 |im, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min., a 60°C, sin division hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1), hasta 100% de B en 5,0 minutos, se mantiene hasta 5,15 minutos, y se equilibra a condiciones iniciales a 5,30 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple, SQD) se adquirieron barriendo desde 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 4:
Ademas del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna Xbridge-C18 (5,0 |im, 4,6 x 100 mm) de Waters, con un caudal de 1,2 ml/min., a temperatura ambiente. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (bicarbonato de amonio, 1 g/l), 20% de B (metanol), hasta 100% de B a 6,0 minutos, se mantiene hasta 6,5 minutos y se equilibra a condiciones iniciales a 7,0 minutos hasta 9,0 minutos, de volumen de inyeccion 5 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple MSD) se adquirieron en el modo de electroaspersion barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,99 segundos, tamano de etapa de 0,30 y anchura del pico de 0,10 minutos. El voltaje de la aguja capilar fue 1,0 kV, y el voltaje del fragmentador fue de 70 V para ambos modos de ionizacion positivo y negativo.
Metodo 5:
Ademas del procedimiento general B: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 |im, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min., a 50°C sin division hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), hasta 40% de A, 60% de B en 3,8 minutos, hasta 5% de A, 95% de B en 4,6 minutos, se mantiene hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple, SQD) se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 6:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hterido de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (fase movil A: 0,1% de acido formico en H2O/metanol 95/5; fase movil B: metanol) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantiene durante 0,2 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 7:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hterido de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (25 mM de acetato de amonio en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantiene durante 0,7 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,75 |il. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 8:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hterido de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (25 mM de acetato de amonio en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y se mantiene durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
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Metodo 9:
Mismo gradiente como en el metodo 5; columna usada: RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 |im, 2,1 x 50 mm) de Agilent. Metodo 10:
Ademas del procedimiento general D: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna de Fenilo-Hexilo de Waters Acquity BEH (hforido de etilsiloxano/sflice en puente) (1,7 |im, 2,1 x 100 mm), con un caudal de 0,343 ml/min. Dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 84,2% de A y 15,8% de B (se mantiene durante 0,49 minutos) hasta 10,5% de A y 89,5% de B en 2,18 minutos, se mantiene durante 1,94 min., y se vuelve a las condiciones iniciales en 0,73 min., manteniendo durante 0,73 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 ml. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un retraso entre barridos de 0,1 segundos.
Metodo 11:
Ademas del procedimiento general B: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 |im, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min., a 50°C sin division hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0,50 g/l de disolucion de carbonato acido de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), hasta 40% de A, 60% de B en 3,8 minutos, hasta 5% de A, 95% de B en 4,6 minutos, se mantiene hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2,0 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple, SQD) se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 12:
Ademas del procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna Xterra MS C18 (3,5 |im, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 100% de A hasta 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, hasta 100% de B en 0,5 minutos, 100% de B durante 1 minuto, y se reequilibra con 100% de A durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 |il. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo ionizacion negativo.
Metodo 13:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hforido de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantiene durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 14:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hfbrido de etilsiloxano/sflice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hata 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y se mantuvo durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 15:
Ademas del procedimiento general B: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8
|im, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min., a 50°C sin division hacia el detector de MS. Las
condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), hasta 40% de A, 60% de B en 1,2 minutos, hasta 5% de A, 95% de B en 1,8 minutos, se mantiene hasta 2,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2,0 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple, SQD) se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 16:
Ademas del procedimiento general B: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8
|im, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min., a 50°C sin division hacia el detector de MS. Las
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condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), hasta 40% de A, 60% de B en 3,8 minutes, hasta 5% de A, 95% de B en 4,6 minutes, se mantiene hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2,0 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector de cuadrupolo simple, SQD) se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 17:
Ademas del procedimiento general VDR2: La UPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 de Waters Acquity (hterido de etilsiloxano^lice en puente) (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,343 ml/min. Dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 84,2% de A y 15,8% de B (se mantiene durante 0,49 minutos) hasta 10,5% de A y 89,5% de B en 2,18 minutos, se mantiene durante 1,94 min. y se vuelve a las condiciones iniciales en 0,73 min., se mantiene durante 0,73 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 |il. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un retraso entre barridos de 0,1 segundos.
Metodo 18:
Ademas del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultra rendimiento) se llevo a cabo en una columna C18 de hterido de etilsiloxano^lice en puente (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Dos fases moviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se usaron para llevar a cabo una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantiene durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo, y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Puntos de fusion
Los valores son valores maximos o intervalos de fusion, y se obtienen con las incertidumbres experimentales que comunmente se asocian con este metodo analttico.
Aparato Mettler FP62 (indicado como FP62 en la Tabla 11)
Para muchos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue 300°C. El punto de fusion se leyo de una pantalla digital.
Aparato Mettler FP 81HT/FP90 (indicado como FP90 en la Tabla 11)
Para muchos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP81HT/FP90. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue 300°C. El punto de fusion se leyo de una pantalla digital.
DSC823e (indicado como DSC en la Tabla 11)
Para muchos compuestos, los puntos de fusion se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30 C/minuto. La temperatura maxima fue 400°C.
Tabla 14: Datos analtticos- Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, y metodo se refiere al metodo usado para la (LC)MS.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 1
- 1,66 267 5 217,2°C (FP90)
- 2
- 6,79 335 4 197°C (FP90)
- 3
- 0,49 269 5 n.d.
- 4
- 1,03 298 5 150°C (FP90)
- 5
- 1,43 345 5 n.d.
- 6
- 0,81 329 5 155,6°C (FP90)
- 7
- 1,87 326 1 171,8°C (FP90)
- (06dd) QoO'801-
- s Z9£ SS'l- IV
- (06dd) Oo2‘6SI-
- s we t?6'0 ov
- (06dd) Oo8'8ZI.
- s 09£ Sl'l 6e
- (06dd) Oo6'09l-
- s Z6£ £L‘l se
- pu
- s 6ee vo'z ze
- pu
- s Z8£ v'z 9e
- (06dd) OoL'ZQl
- s U8£ 6Z‘l se
- pu
- s zee zz'z V£
- pu
- s eee 68'1- ££
- (06dd) Ool-'OZ
- s sze OZ'l- Z£
- (06dd) O086
- s i-ze IV'Z l£
- (06dd) Oofr'96
- s et?e QZ'l oe
- pu
- 8 89e SZ'O 6Z
- pu
- Zl oee LZ'£ sz
- (06dd) OoL'ZQl
- 8 08e SZ'O LZ
- (osa) Oo8'9SI.
- z 86e 9Z'0 QZ
- (06dd) OoV'lLl
- s zt?e QZ'l QZ
- (06dd) OoZ'Z6
- s et?e ZV'l vz
- (osa) OoVizz
- 8 see VL'O £Z
- (osa) Oo8'6£l.
- 8 86e VL'O zz
- (06dd) OoV'VQl
- S Z6e OQ'l IZ
- (o6dd) OoZ'ezi-
- S 6se LQ'l oz
- pu
- e zi-e Z 61
- pu
- e zi-e £0'Z £1
- (06dd) Oo8'S8l-
- s e9e Q'l LI
- pu
- 8 t^e Z9'0 91
- pu
- 8 uet7 90'1- Ql
- (06dd) OoU‘8£ 1.
- e 6ze IV'Z VI
- pu
- z sw S6‘3 £1
- pu
- e st?e 17l‘Z Zl
- (06dd) Oo6>9
- s zsz Q0‘l ll
- pu
- s Z6Z S£‘l 61
- (osa) o0e'e6i-
- 9 l£V Z0‘l 6
- (osa) OoS'6z
- 9 S6Z Z9‘0 8
- uojsn^ ep o^und
- opoj0|/\| Jh+i/\i] ’y oN °0
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 42
- 0,70 335 7 n.d.
- 43
- 1,12 354 5 163,5°C (FP90)
- 44
- 1,51 363 5 149,5°C (FP90)
- 45
- 1,81 392 5 107,5°C (FP90)
- 46
- 1,14 431 8 140,4°C (FP90)
- 47
- 1,88 333 5 100,8°C (FP90)
- 48
- 2,82 371 11 130,3°C (FP90)
- 49
- 0,61 336 8 n.d.
- 50
- 3,56 336 12 116,3°C (DSC)
- 51
- 1,4 292 5 n.d.
- 52
- 2,35 335 5 n.d.
- 53
- 1,39 287 10 n.d.
- 54
- 1,41 287 10 n.d.
- 55
- 1,62 305 10 104,3
- 56
- 1,95 316 10 n.d.
- 57
- 1,15 360 5 190,8°C (FP90)
- 58
- 0,64 287 5 178,3°C (FP90)
- 59
- 1,82 305 1 164°C (FP90)
- 60
- 1,80 381 5 n.d.
- 61
- 2,21 363 10 142,3°C (FP90)
- 62
- 0,72 363 8 n.d.
- 63
- 1,21 316 5 167,0°C (FP90)
- 64
- 1,01 336 5 n.d.
- 65
- 1,50 363 5 185,8°C (FP90)
- 66
- 2,13 334 3 169,6°C (FP90)
- 67
- 0,48 191 8 131,8°C (DSC)
- 68
- 0,75 380 8 n.d.
- 69
- 0,99 428 8 n.d.
- 70
- 1,07 431 8 170°C (DSC)
- 71
- 1,14 431 8 n.d.
- 72
- 0,63 331 7 213,1°C (DSC)
- 73
- 4,61 371 12 n.d.
- 74
- 0,55 295 8 193,3°C (DSC)
- 75
- 0,7 305 8 227,7°C (DSC)
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 76
- 1,65 372 9 n.d.
- 77
- 1,83 399 9 n.d.
- 78
- 2,01 415 9 n.d.
- 79
- 1,68 378 9 n.d.
- 80
- 1,31 360 5 n.d.
- 81
- 0,76 323 8 n.d.
- 82
- 0,7 323 7 n.d.
- 83
- 0,72 323 7 n.d.
- 84
- 0,78 323 7 195,3°C (DSC)
- 85
- 1,0 363 6 160,8°C (DSC)
- 86
- 0,79 363 7 157,7°C (DSC)
- 87
- 0,67 316 8 139,23
- 88
- 3,97 316 12 n.d.
- 89
- 3,96 316 12 n.d.
- 90
- 4,48 363 12 178,6°C (DSC)
- 91
- 0,8 363 7 n.d.
- 92
- 0,67 316 8 n.d.
- 93
- 0,67 316 8 n.d.
- 94
- 0,53 287 8 115,4°C (DSC)
- 95
- 0,53 287 8 115,4°C (DSC)
- 96
- 0,56 287 8 n.d.
- 97
- 0,56 287 8 n.d.
- 98
- 0,54 287 8 189,3°C (DSC)
- 99
- 0,55 287 8 204,3°C (DSC)
- 100
- 0,68 316 8 139,2°C (DSC)
- 101
- 0,77 366 8 n.d.
- 102
- 0,78 366 8 n.d.
- 103
- 0,8 366 8 n.d.
- 104
- 0,77 366 8 n.d.
- 105
- 0,89 384 8 196,9°C(DSC)
- 106
- 0,76 355 8 173,8°C (DSC)
- 107
- 0,99 431 7 277,6°C (DSC)
- 108
- 0,78 366 8 n.d.
- 109
- 1,05 449 8 n.d.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 110
- 1,06 449 7 n.d.
- 111
- 0,82 373 8 n.d.
- 112
- 1,03 431 8 207,3°C (DSC)
- 113
- 1,02 431 8 n.d.
- 114
- 1,03 431 8 n.d.
- 115
- 1,04 431 8 n.d.
- 116
- 0,81 355 8 n.d.
- 117
- 0,80 355 8 n.d.
- 118
- 0,92 384 8 n.d.
- 119
- 0,93 384 8 n.d.
- 120
- 0,82 355 8 228,5°C (DSC)
- 121
- 2,0 336 9 158,1°C (FP90)
- 122
- 4,49 363 12 178,2°C (DSC)
- 123
- 1,72 378 9 n.d.
- 124
- 1,63 372 9 223,4°C (FP90)
- 125
- 1,63 372 9 227,7°C (FP90)
- 126
- 2,01 415 9 94,6°C (FP90)
- 128
- 2,03 415 9 93,3°C (FP90)
- 129
- 1,69 378 9 210,6°C (FP90)
- 130
- 1,84 399 9 116,4°C (FP90)
- 131
- 1,36 360 9 n.d.
- 132
- 1,36 360 9 n.d.
- 133
- 1,86 399 9 n.d.
- 134
- 0,84 381 8 227,7°C (DSC)
- 135
- 0,84 381 8 227,2°C (DSC)
- 136
- 0,75 381 8 n.d.
- 137
- 0,75 381 8 n.d.
- 138
- 0,82 373 8 n.d.
- 139
- 0,81 355 8 n.d.
- 140
- 0,81 355 8 n.d.
- 141
- 0,92 384 8 n.d.
- 142
- 0,93 384 8 n.d.
- 143
- 0,77 377 8 149,7°C (DSC)
- 144
- 0,6 364 7 215,1°C (DSC)
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 145
- 0,79 334 8 n.d.
- 146
- 0,72 380 8 118,5°C (DSC)
- 147
- 0,74 398 8 139,8°C (DSC)
- 148
- 0,69 323 8 186,2°C (DSC)
- 149
- 0,62 331 7 187,4°C (DSC)
- 150
- 0,6 331 8 n.d.
- 151
- 1,63 359 9 180°C (FP90)
- 152
- 1,86 352 5 202,5°C (FP90)
- 153
- 1,78 371 5 161,5°C (FP90)
- 154
- 1,1 431 8 n.d.
- 155
- 1,60 305 10 n.d.
- 156
- 1,9 316 10 n.d.
- 157
- 1,10 431 8 168,1°C (FP90)
- 158
- 1,05 449 8 n.d.
- 159
- 1,05 449 8 n.d.
- 161
- 0,78 351 14 150,57°C (DSC)
- 162
- 0,8 351 14 174,75°C (DSC)
- 163
- 0,69 381 13 n.d.
- 164
- 0,73 381 14 n.d.
- 165
- 0,97 431 14 218,30°C (DSC)
- 166
- 0,88 428 14 252,48°C (DSC)
- 167
- 0,97 465 14 214,23°C (DSC)
- 168
- 0,76 398 14 n.d.
- 169
- 0,86 422 14 239,91°C (DSC)
- 170
- 0,95 431 14 n.d.
- 171
- 0,8 361 13 n.d.
- 172
- 0,98 449 14 180,17°C (DSC)
- 173
- 0,98 449 14 n.d.
- 174
- 0,98 449 14 179,18°C (DSC)
- 175
- 0,98 449 14 n.d.
- 176
- 0,95 428 13 n.d.
- 177
- 0,95 428 13 n.d.
- 178
- 0,95 428 13 n.d.
- 179
- 0,95 428 13 n.d.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 180
- 0,95 446 14 n.d.
- 181
- 1,03 484 14 200,16°C (DSC)
- 182
- 0,83 416 14 n.d.
- 183
- 0,93 440 14 196,01°C (DSC)
- 184
- 0,97 446 14 198,43°C (DSC)
- 185
- 1,04 484 14 165,14°C (DSC)
- 186
- 1,05 449 14 n.d.
- 187
- 0,81 398 14 189,64°C (DSC)
- 188
- 0,81 398 14 n.d.
- 189
- 0,81 398 14 189,29°C (DSC)
- 190
- 0,81 398 14 n.d.
- 191
- 0,98 411 14 n.d.
- 192
- 0,98 411 14 n.d.
- 193
- 0,98 411 14 n.d.
- 194
- 0,98 411 14 n.d.
- 195
- 1,74 371 9 n.d.
- 196
- 1,77 371 9 n.d.
- 197
- 0,89 413 13 175,32°C (DSC)
- 198
- 0,99 448 13 151,98°C
- 199
- 1,04 448 13 196,12°C
- 202
- 1,01 454 13 n.d.
- 203
- 1,07 454 13 n.d.
- 204
- 0,76 361 14 n.d.
- 205
- 0,76 361 14 n.d.
- 206
- 0,83 361 13 n.d.
- 207
- 0,82 361 13 n.d.
- 208
- 1,75 377 16 185,6°C (FP90)
- 209
- 1,66 406 16 125,5°C (FP90)
- 210
- 2,29 391 16 >300°C (FP90)
- 211
- 2,14 391 16 62°C (FP90)
- 212
- 3,13 424 16 145,3°C (FP90)
- 213
- 3,00 424 16 70,1°C (FP90)
- 214
- 0,90 398 13 n.d.
- 215
- 0,94 398 13 n.d.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 216
- 0,96 404 13 n.d.
- 217
- 0,95 404 13 n.d.
- 218
- 0,92 432 13 n.d.
- 219
- 0,95 425 13 n.d.
- 220
- 0,99 425 13 n.d.
- 221
- 0,93 398 13 n.d.
- 222
- 0,90 331 18 n.d.
- 223
- 0,93 355 18 n.d.
- 224
- 0,80 331 18 n.d.
- 225
- 0,91 430 18 n.d.
- 226
- 0,90 430 13 231,49°C (DSC)
- 227
- 0,95 430 13 n.d.
- 228
- 0,92 435 13 n.d.
- 229
- 0,99 448 18 181,79°C (DSC)
- 230
- 1,01 454 18 n.d.
- 231
- 1,02 453 18 n.d.
- 232
- 1,12 381 18 n.d.
- 233
- 1,10 457 18 n.d.
- 234
- 1,09 491 18 n.d.
- 235
- n,d, n.d.
- 238
- 0,74 355 13 n.d.
- 239
- 0,83 379 13 n.d.
- 240
- 2,70 422 17 n.d.
- 241
- 2,70 422 17 n.d.
- 242
- 2,92 465 17 n.d.
- 243
- 2,93 465 17 n.d.
- 244
- 0,79 386 18 n.d.
- 245
- 2,70 456 17 n.d.
- 246
- 2,70 456 17 n.d.
- 247
- 2,76 427 17 n.d.
- 248
- 2,77 427 17 n.d.
- 249
- 0,85 407 18 n.d.
- 250
- 0,83 407 18 n.d.
- 251
- 0,77 380 18 n.d.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 252
- 1,30 460 16 n.d.
- 253
- 5,2 387 12 b.r.
- 254
- 1,85 373 16 101,3°C (FP90)
- 255
- 2,79 406 16 141,4°C (FP90)
- 256
- 0,86 423 13 n.d.
- 257
- 0,61 313 13 n.d.
- 258
- 0,61 313 13 n.d.
- 259
- 0,98 441 18 n.d.
- 260
- 0,93 449 18 n.d.
- 261
- 0,79 404 18 n.d.
- 262
- 1,03 466 18 n.d.
- 263
- 3,12 3,18 514 9 n.d.
- 264
- 1,04 472 18 n.d.
- 265
- 0,84 379 13 n.d.
- 266
- 0,84 379 13 n.d.
- 267
- 0,74 355 13 n.d.
- 268
- 0,72 355 13 n.d.
- 269
- 0,78 363 13 n.d.
- 270
- 0,95 380 13 n.d.
- 271
- 1,04 423 13 n.d.
- 272
- 0,99 447 18 n.d.
- 273
- 1,05 364 13 n.d.
- 274
- 0,96 454 18 n.d.
- 275
- 0,94 454 13 n.d.
- 276
- 0,89 423 18 n.d.
- 277
- 1,01 354 18 n.d.
- 278
- 1,01 354 18 n.d.
- 279
- 1,05 354 18 b.r.
- 280
- 0,76 380 18 b.r.
- 281
- 2 392 16 n.d.
- 282
- 2,21 392 16 n.d.
- 283
- 2,16 413 16 n.d.
- 284
- 2,61 470 16 n.d.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 285
- 2,61 442 16 n.d.
- 286
- 0,78 363 13 b.r.
- 287
- 0,97 457 18 b.r.
- 288
- 0,98 457 18 b.r.
- 289
- 1,07 504 18 b.r.
- 290
- 5,92 464 8 b.r.
- 291
- 5,58 464 8 b.r.
- 292
- 0,81 367 18 n.d.
- 293
- 0,81 367 18 n.d.
- 294
- 1 364 13 n.d.
- 295
- 1,05 364 13 b.r.
- 296
- 0,78 331 13 129,74°C
- 297
- 0,98 403 18 n.d.
- 298
- 0,99 403 18 n.d.
- 299
- 2,92 386 3 196,4°C
- 300
- 1,03 460 13 n.d.
- 301
- 1,05 460 13 196,44°C
- 302
- 0,91 387 13 n.d.
- 303
- 0,93 387 13 204,89°C
- 304
- 0,97 445 18 b.r.
- 305
- 0,96 445 18 123,80°C
- 306
- 0,94 474 18 b.r.
- 307
- 0,96 474 18 b.r.
- 308
- 0,89 456 18 n.d.
- 309
- 0,79 4.14 13 n.d.
- 310
- 1,18 393 15 n.d.
- 311
- 0,77 337 18 n.d.
- 312
- 0,98 399 13 n.d.
- 313
- 1 447 18 n.d.
- 314
- 1,07 465 18 132,03°C
- 315
- 1,06 421 18 n.d.
- 316
- 0,97 390 13 n.d.
- 317
- 0,94 397 13 177,94°C
- 318
- 1,1 514 13 b.r.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 319
- 1,09 514 13 b.r.
- 320
- 0,58 301 18 b.r.
- 321
- 1,04 428 13 n.d.
- 322
- 1,07 428 13 n.d.
- 323
- 1,02 474 13 n.d.
- 324
- 1,18 471 13 n.d.
- 325
- 0,74 391 18 n.d.
- 326
- 0,75 391 18 n.d.
- 327
- 0,74 398 13 n.d.
- 328
- 0,98 466 13 n.d.
- 329
- 1,03 396 13 n.d.
- 330
- 4,31 390 12 b.r.
- 331
- 5,29 446 12 b.r.
- 332
- 4,59 398 12 n.d.
- 333
- 5,26 395 12 b.r.
- 334
- 2,39 442 9 n.d.
- 335
- 0,45 288 13 193,74°C
- 336
- 0,67 361 18 b.r.
- 337
- 0,78 406 18 n.d.
- 338
- 0,91 480 18 b.r.
- 339
- 0,84 431 18 n.d.
- 340
- 0,85 370 18 n.d.
- 341
- 0,78 354 18 n.d.
- 342
- 0,86 374 18 n.d.
- 343
- 0,63 337 18 n.d.
- 344
- 0,89 448 18 n.d.
- 345
- 0,86 416 18 n.d.
- 346
- 1,00 498 13 n.d.
- 347
- 0,78 430 13 n.d.
- 348
- 0,78 414 13 n.d.
- 349
- 0,86 400 18 n.d.
- 350
- 0,89 397 13 n.d.
- 351
- 0,94 397 13 n.d.
- 352
- 0,81 385 13 160,28°C
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 353
- 0,70 356 18 b.r.
- 354
- 0,84 380 13 160,26°C
- 355
- 0,98 467 18 186,08°C
- 356
- 1,00 467 18 207,57°C
- 357
- 0,84 440 18 b.r.
- 358
- 0,57 617 18 b.r.
- 359
- 0,83 424 18 224,24°C
- 360
- 0,81 380 18 n.d.
- 361
- 0,82 380 18 n.d.
- 362
- 0,69 351 18 n.d.
- 363
- 0,71 351 18 n.d.
- 364
- 0,84 444 18 n.d.
- 365
- 0,85 424 18 b.r.,
- 366
- 0,83 452 18 n.d.
- 367
- 0,91 389 18 b.r.
- 368
- 0,83 468 18 b.r.
- 369
- 0,79 436 18 b.r.
- 370
- 0,97 418 18 n.d.
- 371
- 0,84 392 18 n.d.
- 372
- 0,96 442 18 n.d.
- 373
- 0,87 472 18 n.d.
- 374
- 0,89 448 18 n.d.
- 375
- 0,87 424 18 n.d.
- 376
- 0,78 454 18 n.d.
- 377
- 0,78 410 18 n.d.
- 378
- 0,74 422 18 n.d.
- 379
- 4,54 366 12 n.d.
- 380
- 0,76 422 18 n.d.
- 381
- 0,78 398 13 n.d.
- 382
- 0,81 398 13 n.d.
- 383
- 0,46 288 18 n.d.
- 384
- 0,60 317 18 b.r.
- 385
- 0,58 312 18 b.r.
- 386
- 0,48 288 13 b.r.
- Co. N°
- Rt [M+H]+ Metodo Punto de fusion
- 387
- 0,72 382 18 b.r.
- 388
- 0,64 355 18 b.r.
- 389
- 0,77 375 18 b.r.
- 390
- 0,68 382 18 b.r.
- 391
- 0,62 355 18 b.r.
- 392
- 0,64 361 18 b.r.
- 393
- 0,73 375 18 b.r.
- 394
- 0,74 398 18 b.r.
- 395
- 2,61 486 9 n.d.
- 396
- 2,44 454 9 n.d.
- 397
- 0,77 374 18 n.d.
- 398
- 0,79 411 18 n.d.
- 399
- 0,78 411 18 n.d.
- 400
- 0,60 338 18 n.d.
- 401
- 0,56 338 18 n.d.
- 402
- 0,76 383 18 n.d.
- 403
- 0,87 433 18 n.d.
- 404
- 0,68 365 18 n.d.
- 405
- 0,88 448 18 b.r.
- 406
- 0,93 410 18 n.d.
- 407
- 0,93 410 18 n.d.
- n.d. significa no determinado, b.r. significa intervalo amplio
Metodos de SFC-MS:
Procedimiento general A para los metodos de SFC-MS
La medicion de la SFC se llevo a cabo usando un sistema de SFC analttico de Berger Instruments (Newark, DE, 5 USA), que comprende un modulo de control de bomba doble (FCM-1200) para el suministro de dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un modulo de control termico para el calentamiento de la columna (TCM2100) con control de temperatura en el intervalo de 1-150°C, y valvulas de seleccion de la columna (Valco, VICI, Houston, TX, USA) para seis columnas diferentes. El detector de matriz de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) esta equipado con una celda de flujo de alta presion (hasta 400 bares), y esta configurado con un automuestreador CTC Lc Mini 10 PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, USA). Un espectrometro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, USA) con una interfaz de electroaspersion en Z ortogonal se acopla con el sistema de SFC. El control del instrumento, la recogida y el procesamiento de datos se llevaron a cabo con una plataforma integrada que consiste en el software SFC ProNTo y el software Masslynx.
Procedimiento general B
15 La medicion de la SFC se llevo a cabo usando un sistema de SFC analttico de Berger Instruments (Newark, DE, USA) que comprende un modulo de control de fluido de bomba doble FCM-1200 para el suministro de dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de lfquidos automatico CTC Analytics, y un modulo de control termico TCM-20000 para el calentamiento de la columna desde la temperatura ambiente hasta 80°C. Se uso un detector de matriz de fotodiodos Agilent 1100 UV equipado con una celda de flujo de alta presion que soporta hasta
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400 bares. El flujo de la columna dividio hacia un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion a presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrofotometro de masas de Waters ZQ son: corona: 9 |ia, temp. de la fuente: 140°C, cono: 30 V, temp. de la sonda 450°C, extractor 3 V, gas de desolvatacion 400 l/h, gas del cono 70 l/h. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos de Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 17,50 min., 20-50% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 4,10 min.
Metodo 2
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 45% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 22 min.
Metodo 3
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 25% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 19,60 min. desde 20-40% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2), a una tasa de 10% y manteniendo 3,00 min. a 50%.
Metodo 4
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 10-40% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 1,6%, despues desde 40-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2), a una tasa de 5% y manteniendo 3,60 min.
Metodo 5
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH (que contiene 0,6% de iPrNH2) manteniendo 15,00 min.
Metodo 6
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 10% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15,00 min.
Metodo 7
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 30% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15,00 min.
Metodo 8
Ademas del procedimiento general: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna AD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15,00 min.
Metodo 9
Ademas del procedimiento general B: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD DAICEL (10 |im, 4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 60% de iPrOH, 40% de iPrOH (que contiene 0,3% de iPrNH2) manteniendo 7 min.
Metodo 10
Ademas del procedimiento general B: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD DAICEL (10 |im, 4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 60% de EtOH, 20% de EtOH, 20% de iPrOH (que contiene 0,3% de iPrNH2) manteniendo 7 min.
Metodo 11
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Ademas del procedimiento general B: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H DAICEL (10 |im, 4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 70% de metanol, 30% EtOH (que contiene 0,3% de iPrNH2) manteniendo 7 min.
Metodo 12
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 45% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 20 min. desde 45-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3 min. a 50%.
Metodo 13
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 minutos.
Metodo 14
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 25% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 minutos.
Metodo 15
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK ASH (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 18 min. desde 15-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3 min. a 50%.
Metodo 16
Ademas del procedimiento general B: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD DAICEL (10 |im, 4,6 x 250 mm) con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 40% de MeOH, 60% de EtOH (que contiene 0,3% de iPrNH2) manteniendo 7 min. en modo isocratico.
Metodo 17
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 35% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 19 min. desde 35-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 4,10.
Metodo 18
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 25% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 18 min. desde 25-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 4,10.
Metodo 19
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 minutos. Las muestras enantiopuras se contaminaron con una impureza desconocida y por tanto no se da el % del area de UV. Tras la purificacion y analisis de SFC, las muestras se purificaron adicionalmente via trituracion con DIPE.
Metodo 20
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK ASH (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de EtOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 18 min., 15-50% de EtOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3,10.
Metodo 21
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OJ- H (4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 30% de iPrOH manteniendo 7 minutos.
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Metodo 22
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OJ- H (4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 25% de iPrOH manteniendo 7 minutos.
Metodo 23
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OJ- H (4,6 x 250 mm) a 35°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH manteniendo 7 minutos.
Metodo 24
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK ASH (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 10% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 17 min., desde 10-50% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3,60.
Metodo 25
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de EtOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 26
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 120% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 27
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 16,30 min. desde 30-50% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3 min.
Metodo 28
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OJ- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 29
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK ASH (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 8% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 30
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 20% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 30
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK ASH (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 15% de MeOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 15 min.
Metodo 31
Ademas del procedimiento general A: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK OJ- H (4,6 x 500 mm) a 50°C con un caudal de 3,0 ml/min. La fase movil es CO2, 25% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) manteniendo 20,10 min. desde 25-40% de iPrOH (que contiene 0,2% de iPrNH2) a una tasa de 10% y manteniendo 3 min.
Tabla 15: Datos analfticos de SFC - Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, y metodo se refiere al metodo usado para el analisis de (SFC)MS de compuestos
enantiomericamente puros
- Co. N°
- Rt [M+H]+ % del area de UV Metodo Orden de elucion isomerica
- 154
- 7,18 431 100 1 A
- 15
- 8,74 431 100 1 B
- 49
- 8,02 336 96,2 2 B
- 50
- 5,08 336 89,91 2 A
- 53
- 4,65 287 100 11 B
- 54
- 3,02 287 100 11 A
- 55
- 2,32 305 100 11 A
- 155
- 4,00 305 100 11 B
- 56
- 5,56 316 100 11 A
- 156
- 6,68 316 100 11 B
- 157
- 10,00 431 100 3 A
- 70
- 12,79 431 100 3 B
- 158
- 8,80 428 99,1 5 A
- 69
- 10,79 428 99,7 5 B
- 82
- 4,77 323 100 6 A
- 148
- 8,89 323 100 6 B
- 86
- 5,91 363 98,5 7 A
- 85
- 10,67 363 98,7 7 B
- 110
- 12,08 449 100 4 A
- 159
- 13,69 449 100 4 B
- 129
- 2,07 378 100 9 A
- 123
- 2,64 378 100 9 B
- 124
- 2,24 372 100 10 A
- 125
- 3,08 372 98,8 10 B
- 126
- 2,61 415 97,0 9 B
- 128
- 2,23 415 100 9 A
- 149
- 7,35 331 96,0 8 B
- 150
- 6,65 331 100 8 A
- 172
- 5,58 449 100 19 A
- 173
- 6,8 449 99 19 B
- 174
- 8,17 449 100 19 C
- 175
- 11,39 449 99 19 D
- 176
- 6,04 428 100 14 A
- 177
- 6,95 428 100 14 B
- Co. N°
- Rt [M+H]+ % del area de UV Metodo Orden de elucion isomerica
- 178
- 7,7 428 100 14 C
- 179
- 11,75 428 100 14 D
- 170
- 7,8 531 100 15 A
- 187
- 6,01 397 100 14 A
- 188
- 6,63 397 100 14 B
- 189
- 8,32 397 100 14 C
- 190
- 10,44 397 100 14 D
- 191
- 9,93 411 100 13 C
- 192
- 11,83 411 100 13 D
- 193
- 7,53 411 100 13 B
- 194
- 7,12 411 100 13 A
- 163
- 6,49 381 100 12 A
- 164
- 9,2 381 100 12 B
- 195
- 1,97 371 100 16 A
- 196
- 5,48 371 100 16 B
- 204
- 4,59 361 100 18 A
- 205
- 5,44 361 96,3 18 B
- 240
- 1,90 421 100 21 A
- 241
- 2,33 421 99 21 B
- 242
- 1,83 465 100 21 A
- 243
- 2,73 465 100 21 B
- 245
- 2,85 456 100 22 A
- 246
- 5,17 456 100 22 B
- 247
- 3,07 427 100 23 A
- 248
- 3,51 427 98 23 B
- 257
- 16,08 311 100 24 B
- 258
- 14,42 311 100 24 A
- 265
- 6,16 379 100 25 A
- 266
- 8,24 379 100 25 B
- 267
- 5,44 355 100 26 A
- 268
- 6,45 355 100 26 B
- 273
- 6,08 364 100 1 B
- 277
- 10,77 354 100 27 C
- 278
- 11,85 354 100 27 D
- Co. N°
- Rt [M+H]+ % del area de UV Metodo Orden de elucion isomerica
- 293
- 11,02 368 96 28 B
- 295
- 6,08 364 100 1 B
- 316
- 5,65 396 99 29 B
- 321
- 6,13 428 100 30 A
- 322
- 6,87 428 100 30 B
- 329
- 5,53 396 100 30 A
- 348
- 7,31 414 100 17 A
- 350
- 3,90 397 100 28 B
- 351
- 3,04 397 100 28 A
- 355
- 5,24 467 100 31 A
- 356
- 6,69 467 99 31 B
Orden de elucion isomerica: A significa primer isomero que eluye; B significa segundo isomero que eluye, C significa tercer isomero que eluye; D significa cuarto isomero que eluye.
Rotaciones opticas
5 Las rotaciones opticas se midieron en un polanmetro Perkin-Elmer 341 con una lampara de sodio, y se dan como sigue: [a]x‘°C (c g/100 ml, disolvente).
Tabla 16: Datos analfticos - Valores de rotacion optica para los compuestos enantiomericamente puros
- Co. N°
- ao (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 1
- -103,61 589 0,1052 MeOH 20
- 2
- -88,8 589 0,68 DMF 20
- 21
- + 15,1 589 0,58 DMF 20
- 23
- -14,9 589 0,55 DMF 20
- 24
- +23,1 589 0,57 DMF 20
- 25
- + 18,9 589 0,55 DMF 20
- 28
- -31,51 589 0,53 MeOH 20
- 30
- + 13 589 0,55 DMF 20
- 31
- -19,2 589 0,53 DMF 20
- 32
- -24,9 589 0,5 DMF 20
- 35
- +28,2 589 0,51 DMF 20
- 36
- -45,1 589 0,51 DMF 20
- 37
- -27,6 589 0,52 DMF 20
- 38
- +20,8 589 0,54 DMF 20
- 39
- +32,2 589 0,61 DMF 20
- 40
- +26,6 589 0,55 DMF 20
- Co. N°
- «D (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 41
- +23,0 589 0,54 DMF 20
- 43
- +40,7 589 0,58 DMF 20
- 44
- +31,9 589 0,69 DMF 20
- 45
- + 19,6 589 0,64 DMF 20
- 46
- -17,2 589 0,56 DMF 20
- 47
- -17,4 589 0,53 DMF 20
- 48
- -4,9 589 0,49 DMF 20
- 49
- + 135,6 589 0,34 MeOH 20
- 50
- -111,25 589 0,33 MeOH 20
- 51
- -101,1 589 0,54 DMF 20
- 52
- -105,6 589 0,57 DMF 20
- 53
- +23,1 589 0,53 DMF 20
- 54
- -30,9 589 0,62 DMF 20
- 55
- -35,4 589 0,61 DMF 20
- 56
- -9,3 589 0,53 DMF 20
- 61
- -24,6 589 0,56 DMF 20
- 62
- 33,7 589 0,53 DMF 20
- 68
- -20,53 589 0,531 MeOH 20
- 85
- + 11,46 589 0,4176 MeOH 20
- 86
- -12,21 589 0,49 DMF 20
- 123
- +56,34 589 0,465 MeOH 20
- 124
- + 125 589 0,51 DMF 20
- 125
- -126,9 589 0,52 DMF 20
- 126
- +72,9 589 0,53 DMF 20
- 128
- -7,7 589 0,67 MeOH 20
- 129
- -57,9 589 0,51 MeOH 20
- 130
- -24,4 589 0,54 MeOH 20
- 131
- 7,5 589 0,53 DMF 20
- 132
- +93,3 589 0,51 DMF 20
- 133
- -6,5 589 0,52 DMF 20
- 155
- +39,1 589 0,46 MeOH 20
- 156
- -9,3 589 0,534 DMF 20
- 163
- -11,38 589 0,545 MeOH 20
- 164
- + 10,93 589 0,485 MeOH 20
- Co. N°
- «D (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 165
- -36,83 589 0,23 MeOH 20
- 166
- -42,4 589 0,18 MeOH 20
- 167
- -37,69 589 0,159 MeOH 20
- 168
- -52,27 589 0,13 MeOH 20
- 169
- -31,6 589 0,1424 MeOH 20
- 180
- +75,6 589 0,17 MeOH 20
- 181
- + 16,97 589 1,22 MeOH 20
- 182
- +89,21 589 0,14 MeOH 20
- 183
- +83,59 589 0,13 MeOH 20
- 184
- -128,56 589 0,22 MeOH 20
- 185
- -111,68 589 0,31 MeOH 20
- 186
- -123,1 589 0,14 MeOH 20
- 195
- -29,7 589 0,51 DMF 20
- 196
- +28,1 589 0,50 DMF 20
- 197
- -29,7 589 0,51 DMF 20
- 198
- -61,24 589 0,48 MeOH 20
- 199
- + 102,24 589 0,49 MeOH 20
- 202
- -48,82 589 0,551 MeOH 20
- 203
- +63,22 589 0,522 MeOH 20
- 208
- + 116,8 589 0,57 DMF 20
- 209
- +60,9 589 0,52 DMF 20
- 210
- -115,8 589 0,49 DMF 20
- 211
- +84,1 589 0,48 DMF 20
- 212
- -106,1 589 0,5 DMF 20
- 213
- +89,1 589 0,52 DMF 20
- 214
- +68,93 589 0,28 MeOH 20
- 218
- +32,48 589 0,4095 DMF 20
- 219
- +86,13 589 0,3425 MeOH 20
- 220
- -16,64 589 0,3485 DMF 20
- 221
- +98,19 589 0,2485 DMF 20
- 222
- +77,78 589 0,144 MeOH 20
- 223
- -58,64 589 0,191 MeOH 20
- 224
- -71,17 589 0,4145 MeOH 20
- 225
- +52 589 0,225 MeOH 20
- Co. N°
- «D (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 227
- +80 589 0,38 MeOH 20
- 228
- -22,22 589 0,4635 MeOH 20
- 229
- + 14,33 589 0,307 MeOH 20
- 230
- +9,26 589 0,3995 DMF 20
- 231
- +93,26 365 0,3485 DMF 20
- 233
- +6,38 589 0,423 DMF 20
- 234
- + 11,01 589 0,227 MeOH 20
- 235
- +9,75 589 0,4925 MeOH 20
- 240
- +80,69 589 0,29 DMF 20
- 241
- -98,56 589 0,278 DMF 20
- 242
- +81,94 589 0,288 DMF 20
- 243
- -97,23 589 0,289 DMF 20
- 244
- -43,67 589 0,529 DMF 20
- 245
- +80,81 589 0,2945 DMF 20
- 246
- -91,96 589 0,286 DMF 20
- 247
- +86,99 589 0,346 DMF 20
- 248
- -107,16 589 0,2865 DMF 20
- 249
- -76,1 589 0,3825 DMF 20
- 250
- +38,73 589 0,4415 DMF 20
- 251
- +45,89 589 0,3835 DMF 20
- 253
- +52,07 589 0,4225 DMF 20
- 254
- -42 589 1,5 DMF 20
- 255
- -41,2 589 0,49 DMF 20
- 256
- +44,76 589 0,458 DMF 20
- 257
- +28,85 589 0,4125 DMF 20
- 259
- +54,47 589 0,514 MeOH 20
- 260
- -22,13 589 0,5875 DMF 20
- 262
- + 157,72 589 0,3855 DMF 20
- 264
- +98,25 589 0,456 DMF 20
- 269
- +75,99 589 0,2145 DMF 20
- 271
- + 170,76 589 0,407 DMF 20
- 272
- -46,77 589 0,2865 DMF 20
- 275
- +34,69 589 0,3805 DMF 20
- 276
- -49,84 589 0,4755 DMF 20
- Co. N°
- «D (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 280
- -71,77 589 0,333 DMF 20
- 286
- -35,58 589 0,4075 DMF 20
- 288
- +74,75 589 0,4 DMF 20
- 289
- +76,5 589 0,4 DMF 20
- 290
- + 12,22 589 0,27 DMF 20
- 291
- +74,64 589 0,28 DMF 20
- 292
- + 110,67 589 0,4825 DMF 20
- 294
- + 101,64 589 0,609 DMF 20
- 296
- +83,73 589 0,295 DMF 20
- 297
- +47,87 589 0,399 DMF 20
- 298
- -49,24 589 0,4265 DMF 20
- 299
- 63,6 589 0,61 DMF 20
- 304
- -97,01 589 0,535 DMF 20
- 305
- + 122,96 589 0,575 DMF 20
- 306
- + 101,54 589 0,39 DMF 20
- 307
- -100,24 589 0,41 DMF 20
- 308
- -33,79 589 0,586 DMF 20
- 309
- -61,61 589 0,336 DMF 20
- 311
- + 13,39 589 0,3285 DMF 20
- 312
- + 167,57 589 0,37 DMF 20
- 313
- +41,49 589 0,3495 DMF 20
- 314
- + 117,36 589 0,4925 DMF 20
- 315
- + 121,66 589 0,471 DMF 20
- 316
- -46,02 589 0,389 DMF 20
- 317
- -42,96 589 0,405 DMF 20
- 318
- -78,75 589 0,32 DMF 20
- 319
- +87,23 589 0,47 DMF 20
- 320
- -30,15 589 0,262 DMF 20
- 325
- +46,45 589 0,465 DMF 20
- 326
- -63,64 589 0,308 DMF 20
- 327
- +45,58 589 0,4015 DMF 20
- 337
- +41,65 589 0,425 DMF 20
- 338
- +73,84 589 0,409 DMF 20
- 340
- -10,56 589 0,36 DMF 20
- Co. N°
- «D (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 341
- -10,94 589 0,393 DMF 20
- 342
- -13,75 589 0,4655 DMF 20
- 343
- -11,09 589 0,676 DMF 20
- 344
- +99,74 589 0,391 DMF 20
- 346
- +8,75 589 0,32 DMF 20
- 347
- +39,32 589 0,295 DMF 20
- 370
- + 106,71 589 0,417 DMF 20
- 371
- + 116,48 589 0,3915 DMF 20
- 374
- -20,86 589 0,532 DMF 20
- 380
- +93,87 589 0,506 DMF 20
RMN
Para muchos compuestos, los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrometro Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 o Bruker Avance 600 con secuencias de pulsos estandar, que operan a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz, 5 respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, sulfoxido de dimetilo-d6) como disolventes. Los desplazamientos qmmicos (8) se dan en partes por millon (ppm) con relacion a tetrametilsilano (TMS), que se uso como un patron interno.
Tabla 17:
- Co. N°
- Resultado de RMN
- 86
- RMN nH (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,29 - 1,55 (m, 3 H) 3,96 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 4,04 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,72 (d, J=53,4 Hz, 1 H) 5,94 (br, s, 2 H) 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,76 - 7,79 (m, 1 H) 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 10,60 (s, 1 H)
- 117
- RMN 'H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,86 (d, J=2,6 Hz, 3 H) 4,38 (br, s, 1 H) 4,49 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 3 H) 8,93 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H)
- 163
- RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1,43 (s, 3 H) 3,96 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 4,06 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 5,71 (d, J=53,5 Hz, 1 H) 5,96 (br, s, 2 H) 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,67 (br, s, 1 H) 7,73 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1 H) 8,32 (dd, J =10,3, 1,8 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,58 (br, s, 1 H)
- 165
- RMN ’H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,69 (s, 3 H) 4,19 - 4,31 (m, 2 H) 4,28 - 4,54 (m, 2 H) 4,66 (q, J=8,1 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J=11,7, 8,8 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,99 - 8,08 (m, 1 H) 8,25 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,88 (br, s, 1 H)
- 166
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,68 (s, 3 H) 4,07 (s, 3 H) 4,23 (s, 2 H) 4,27 - 4,41 (m, 2 H) 4,65 (q, J=8,2 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=11,7, 8,8 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J=8,8, 4,4, 2,9 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,55 (s, 1 H)
- 167
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,67 (s, 3 H) 4,23 (s, 2 H) 4,33 (br, s, 2 H) 4,67 (q, J=8,4 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=7,0,2,9 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,09 (ddd, J=8,9, 4,3, 2,9 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H)
- 169
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,68 (s, 3 H) 4,24 (s, 2 H) 4,35 (br, s, 2 H) 4,66 (q, J=8,3 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1 H) 8,06 (ddd, J=8,8, 4,4, 2,9 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H)
- 170
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,74 (s, 3 H) 4,27 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,34 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,37 (br, s, 2 H) 4,51 (q, J=7,7 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,9, 9,0 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H) 7,81 (dt, J=9,1, 3,3 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,82 (s, 1 H)
- Co. N°
- Resultado de RMN
- 180
- RMN nH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,87 (br, s, 3 H) 4,07 (s, 3 H) 4,33 (br, s, 2 H) 4,47 (d, J=15,0 Hz, 1 H) 4,53 (d, J=115,0 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=12,4, 8,8 Hz, 1 H) 7,64 (dt, J=8,9, 3,4 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,3, 2,9 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,49 (s, 1 H)
- 183
- RMN 'H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,87 (br, s, 3 H) 4,34 (br, s, 2 H) 4,47 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,52 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=12,4, 8,8 Hz, 1 H) 7,69 (dt, J=8,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=7,3, 2,6 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,85 (s, 1 H)
- 199
- RMN ‘H (360 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0,31 - 0,43 (m, 2 H) 0,43 - 0,58 (m, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 1 H) 4,32 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,68 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 6,03 (br, s, 2 H) 7,25 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,59 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 9,21 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,86 (s, 1 H)
- 204
- RMN ’H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,77 (s, 3 H) 4,02 (q, J=7,2 Hz, 1 H) 4,37 (br, s, 2 H) 4,32 (d, J=15,9 Hz, 1 H) 4,42 (d, J=16,0 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,58 (br, s, 1 H) 8,12 (t, J=2,0 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=2,2 Hz, 1 H)
- 214
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,11 - 0,30 (m, 1 H) 0,32 -0,41 (m, 1 H) 0,47 (td, J=8,8, 3,7 Hz, 1 H) 0,55 (m, J=9,5, 4,8, 4,8 Hz, 1 H) 1,65 (tt, J=8,4, 4,2 Hz, 1 H) 3,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,23 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,44 (br, s, 2 H) 6,22 (d, J=52,3 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J= 11,3, 8,8 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,83 (ddd, J=8,8, 4,0, 2,9 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,84 - 8,90 (m, 1 H) 9,80 (br, s, 1 H)
- 215
- RMN 1H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,15 - 0,26 (m, 2 H) 0,30 (m, J=5,5 Hz, 1 H) 0,47 (m, J=5,5 Hz, 1 H) 1,48 - 1,59 (m, 1 H) 4,12 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,26 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,44 (br, s, 2 H) 6,24 (dd, J=51,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=11,3, 8,8 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J=8,9, 4,3, 2,9 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J=8,1, 0,7 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=2,2, 0,7 Hz, 1 H) 9,87 (s, 1 H)
- 216
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,15 - 0,26 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 0,42 - 0,50 (m, 1 H) 0,50 - 0,60 (m, 1 H) 1,58 - 1,74 (m, 1 H) 3,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H) 4,22 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,34 - 4,60 (m, 2 H) 6,22 (d, J=52,3 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,7, 8,8 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,82 (ddd, J=8,8, 4,0, 2,9 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,99 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,46 (s, 1 H)
- 217
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,14 - 0,26 (m, 2 H) 0,26 - 0,36 (m, 1 H) 0,39 - 0,52 (m, 1 H) 1,41 - 1,63 (m, 1 H) 4,06 (s, 3 H) 4,11 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 4,25 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 4,43 (br, s, 2 H) 6,23 (dd, J=51,6, 2,2 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1 H) 7,97 (ddd, J=8,8, 4,0, 2,9 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,01 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H)
- 218
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,14 - 0,27 (m, 1 H) 0,29 - 0,41 (m, 1 H) 0,43 - 0,50 (m, 1 H) 0,51 - 0,60 (m, 1 H) 1,56 - 1,72 (m, 1 H) 3,99 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,14 (br, s, 2 H) 4,23 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 6,22 (d, J=52,0 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,85 - 7,92 (m, 1 H) 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,65 (br, s, 1 H)
- 219
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,12 - 0,27 (m, 1 H) 0,31 - 0,42 (m, 1 H) 0,42 - 0,50 (m, 1 H) 0,50 - 0,62 (m, 1 H) 1,65 (m, J=8,3, 8,3, 4,9 Hz, 1 H) 3,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,22 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,52 (br, s, 2 H) 6,22 (d, J=52,3 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=9,9, 1,8 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J=8,6, 3,6 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,59 (s, 1 H)
- 220
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,13 - 0,36 (m, 3 H) 0,39 - 0,50 (m, 1 H) 1,51 (m, J=8,1, 5,4, 2,6 Hz, 1 H) 4,12 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,26 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,48 (br, s, 2 H) 6,24 (dd, J=51,2, 1,8 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,7, 8,8 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=10,1, 2,0 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 1 H) 7,99 (ddd, J=8,8, 4,4, 2,9 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=1,9, 0,7 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H)
- 227
- RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0,18 - 0,31 (m, 1 H) 0,31 - 0,36 (m, 1 H) 0,36 - 0,46 (m, 1 H) 0,48 - 0,64 (m, 1 H) 1,63 - 1,85 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 4,18 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 4,13 - 4,22 (m, 1 H) 4,31 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 5,75 (s, 2 H) 7,20 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,79 (dt, J=8,0, 1,7 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,89 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H)
- 228
- RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0,24 (tdd, J=8,7, 8,7, 5,7, 3,2 Hz, 1 H) 0,33 - 0,52 (m, 3 H) 1,33 - 1,48 (m, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 4,06 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,12 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,41 (q, J=8,5 Hz, 1 H) 5,59 (br, s, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,76 (ddd, J=7,9, 2,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,85 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,08 (br, s, 1 H)
- 254
- RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,69 (s, 3 H) 4,21 (s, 2 H) 4,17 - 4,28 (m, 2 H) 4,61 (q,
- Co. N°
- Resultado de RMN
- J=8,4 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=11,3, 9,8 Hz, 1 H) 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=1,4 Hz, 2 H) 9,21 (s, 1 H)
- 257
- RMN lH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,03 - 0,17 (m, 1 H) 0,20 - 0,32 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 0,43 - 0,52 (m, 1 H) 1,41 - 1,61 (m, 1 H) 3,90 (d, J=15,8 Hz, 1 H) 4,03 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 5,93 (br, s, 2 H) 6,11 (d, J=53,2 Hz, 1 H) 7,44 (dt, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,66 (dt, J=7,3, 1,4 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,19 (s, 1 H)
- 260
- RMN lH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,55 (s, 3 H) 4,09 (d, J=16,1 Hz, 0 H) 4,22 (d, J=16,1 Hz, 1 H) 4,54 (q, J=8,4 Hz, 1 H) 5,82 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=12,0, 8,8 Hz, 1 H) 7,69 - 7,84 (m, 1 H) 8,03 (dd, J=7,0, 2,8 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=10,3, 2,0 Hz, 1 H) 8,64 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1 H) 10,63 (s, 1 H)
- 261
- RMN lH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,89 (s, 3 H) 4,84 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 4,94 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 5,04 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 1 H) 8,75 (br, s, 1 H) 9,21 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) 9,45 (br, s, 1 H) 10,94 (s, 1 H) 11,00 (br, s, 1 H)
- 268
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,74 (s, 3 H) 3,97 (q, J=7,0 Hz, 1 H) 4,28 (br, s, 2 H) 4,28 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,38 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 7,15 - 7,24 (m, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 8,93 (d, J=1,3 Hz, 2 H) 9,22 (s, 1 H)
- 277
- RMN lH (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,72 (d, J=2,1 Hz, 3 H) 4,52 (d, J=17,0 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=17,0 Hz, 1 H) 5,58 (s, 2 H) 5,79 (d, J=50,9 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J=5,2, 1,8 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=1,9 Hz, 1 H) 7,63 - 7,69 (m, 1 H) 7,90 (d, J=1,9 Hz, 2 H) 8,70 (d, J=5,2 Hz, 1 H)
- 281
- RMN lH (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0,67 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,52 - 1,68 (m, 1 H) 2,04 - 2,19 (m, 1 H) 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,04 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 5,90 (d, J=54,8 Hz, 1 H) 6,03 (br, s, 2 H) 7,15 (dd, J=11,8, 8,8 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=7,2, 2,8 Hz, 1 H) 7,76 (ddd, J=8,8, 4,2, 2,8 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,57 (s, 1 H)
- 285
- RMN lH (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0,65 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,78 - 1,94 (m, 1 H) 2,05 - 2,19 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 4,06 (d, J=16,2 Hz, 1 H) 4,20 (d, J=16,0 Hz, 1 H) 4,54 (q, J=8,5 Hz, 1 H) 5,87 (s, 2 H) 7,10 (dd, J=11,8, 8,7 Hz, 1 H) 7,79 (dt, J=7,5, 4,2 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=7,1, 2,7 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,40 (s, 1 H)
- 320
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,13 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 4,00 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,28 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 4,37 (br, s, 2 H) 5,76 (d, J=52,3 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,44 - 7,55 (m, 3 H) 8,95 (s, 2 H) 9,21 (s, 1 H)
- 327
- RMN lH (360 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0,03 - 0,18 (m, 1 H) 0,19 - 0,31 (m, 1 H) 0,31 - 0,39 (m, 1 H) 0,40 - 0,52 (m, 1 H) 1,30 - 1,44 (m, 1 H) 3,88 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,02 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 5,88 (d, J=53,8 Hz, 1 H) 5,91 (br, s, 2 H) 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=8,1 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,66 (dd, J=10,1, 1,3 Hz, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 10,76 (s, 1 H)
- 330
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,65 (s, 3 H) 4,04 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 4,27 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 6,04 (d, J=52,7 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=11,3, 8,8 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 2 H) 8,70 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,53 - 9,71 (br, s, 1 H)
- 332
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,66 (s, 3 H) 4,04 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 4,28 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 6,05 (d, J=53,1 Hz, 1 H) 6,79 (t, J=54,2 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=11,3, 8,8 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=7,0, 2,9 Hz, 1 H) 7,85 (ddd, J=8,8, 4,0, 2,9 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H) 9,61 (br, s, 1 H)
- 333
- RMN lH (360 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1,73 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 4,67 (d, J=17,9 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=17,9 Hz, 1 H) 6,15 (d, J=50,1 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=11,9, 9,0 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=7,3, 2,6 Hz, 1 H) 8,01 (ddd, J=9,0, 4,2, 2,6 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=2,2, 0,7 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 8,98 (br, s, 1 H) 9,68 (br, s, 1 H) 10,80 (s, 1 H) 11,18 (br, s, 1 H)
- 335
- RMN lH (360 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1,49 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 4,00 (d, J=16,1 Hz, 1 H) 4,08 (d, J=16,1 Hz, 1 H) 6,01 (d, J=52,3 Hz, 1 H) 6,01 -6,32 (m, 2 H) 7,41 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,70 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 9,44 (s, 2 H)
- 336
- RMN lH (360 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1,45 (s, 3 H) 4,01 (m, J=15,7 Hz, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 4,10 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,82 (d, J=52,7 Hz, 1 H) 6,16 (br, s, 2 H) 7,24 (dd, J=5,3, 1,6 Hz, 1 H) 8,23 - 8,37 (m, 2 H) 8,45 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 10,06 (s, 1 H)
- 343
- RMN 1H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,77 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 1 H) 4,31 (br, s, 2 H) 4,28
- Co. N°
- Resultado de RMN
- (s, 1 H) 4,41 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 3 H) 7,59 (br, s, 1 H) 8,95 (s, 2 H) 9,20 (s, 1 H)
- 353
- RMN 'H (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 4,44 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,83 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 6,22 (s, 2 H) 7,45 (dd, J=5,1, 1,8 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 9,45 (s, 2 H)
- 359
- RMN ‘H (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,76 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 2,03 -2,14 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 4,19 (s, 2 H) 4,33 (q, J=8,2 Hz, 1 H) 5,81 (s, 2 H) 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=8,1 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
- 362
- RMN ’H (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 2,20 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 4,10 (q, J=7,4 Hz, 1 H) 4,20 - 4,49 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 3 H) 7,62 (s, 1 H) 8,96 (s, 2 H) 9,20 (s, 1 H)
- 368
- RMN lH (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,76 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,84 - 1,99 (m, 1 H) 2,02 -2,16 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,72 (t, J=4,0 Hz, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 4,33 (m, J=7,7 Hz, 1 H) 4,53 (t, J=4,4 Hz, 2 H) 5,80 (s, 2 H) 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=8,1 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
- 383
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,66 (d, J=1,8 Hz, 3 H) 3,82 (br, s, 2 H) 4,08 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,38 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 6,22 (d, J=53,1 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 8,72 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,01 (s, 2 H) 9,28 (s, 1 H)
- 387
- RMN lH (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,44 (s, 3 H) 3,97 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,07 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,81 (d, J=52,7 Hz, 1 H) 6,05 (br, s, 2 H) 7,23 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J=10,6, 1,8 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 10,54 (s, 1 H)
- 390
- RMN lH (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 3,93 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,05 (d, J=15,0 Hz, 1 H) 4,11 (q, J=5,1 Hz, 1 H) 5,94 (d, J=54,5 Hz, 1 H) 5,99 (br, s, 1 H) 7,72 (dd, J=5,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,68 (br, d, J=2,0 Hz, 1 H) 11,05 (br, s, 1 H)
- 392
- RMN lH (360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,42 (s, 3 H) 3,95 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 4,06 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,92 (d, J=54,5 Hz, 1 H) 6,02 (br, s, 2 H) 7,75 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,92 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,89 (s, 1 H)
- 398
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,75 (s, 3 H) 4,02 (q, J=7,2 Hz, 1 H) 4,07 (s, 3 H) 4,32 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 4,37 (br, s, 2 H) 4,48 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=5,3, 1,6 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,08 (s, 1 H)
- 399
- RMN lH (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,72 (d, J=1,1 Hz, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 4,36 (br, s, 2 H) 4,35 (d, J=16,1 Hz, 1 H) 4,42 (d, J=16,1 Hz, 1 H) 5,00 (q, J=8,1 Hz, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 2 H) 8,17 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,54 (br, d, J=5,3 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 9,71 (br, s, 1 H
D. Ejemplos farmacologicos
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son inhibidores de la enzima de escision de APP del sitio beta 1 (BACE1). Se cree que la inhibicion de BACE1, una proteasa aspartica, es relevante para el tratamiento de la 5 enfermedad de Alzheimer (EA). Se cree que la produccion y la acumulacion de peptidos beta-amiloides (Abeta) de la protema precursora beta-amiloide (APP) desempena una funcion clave en el inicio y la progresion de la EA. Abeta se produce a partir de la protema precursora amiloide (APP) mediante la escision secuencial en los extremos N- y C- terminal del dominio de Abeta por la beta-secretasa y la gamma-secretasa, respectivamente.
Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto sustancialmente en BACE1 en virtud de su 10 capacidad para inhibir la actividad enzimatica. El comportamiento de dichos inhibidores evaluados usando un ensayo bioqmmico a base de la transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia (FRET) y un ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 descritas a continuacion y que son adecuadas para la identificacion de dichos compuestos, y mas en particular los compuestos segun la Formula (I), se muestra en las Tablas 17 y 18.
Ensayo bioqmmico basado en FRET
15 Este ensayo es un ensayo basado en el ensayo de transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia (FRET). El sustrato para este ensayo es un peptido de 13 aminoacidos derivado de APP que contiene la mutacion “Sueca” Lys-Met/Asn-Leu del sitio de escision de beta-secretasa de la protema precursora amiloide (APP). Este sustrato contiene tambien dos fluoroforos: el acido (7-metoxicumarin-4-il)acetico (Mca) es un dador fluorescente con longitud de onda de excitacion a 320 nm y emision a 405 nm, y el 2,4-dinitrofenilo (Dnp) es un aceptor extinguidor patentado.
10
15
20
La distancia entre esos dos grupos se ha seleccionado de modo que tras la excitacion por la luz, la energfa de fluorescencia del dador es extinguida significativamente por el aceptor, a traves de la transferencia de la energfa de resonancia. Tras la escision por BACE1, el fluoroforo Mca se separa del grupo extinguidor Dnp, restaurando la produccion de fluorescencia completa del dador. El aumento en la fluorescencia se relaciona linealmente con la velocidad de la proteolisis.
En resumen, en un formato de 384 pocillos, la protema BACE1 recombinante a una concentracion final de 1 |ig/ml se incuba durante 120 minutos a temperatura ambiente con 10 |im de sustrato en regulador de pH de incubacion (40 mM de regulador de pH de citrato pH 5,0, 0,04% de PEG, 4% de DMSO) en ausencia o presencia del compuesto. Despues, la cantidad de proteolisis se mide directamente mediante la medicion de la fluorescencia a T = 0 y T = 120 (excitacion a 320 nm y emision a 405 nm). Los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativas), como la diferencia entre T120 y T0.
Una curva de mejor ajuste se ajusta mediante un metodo de suma de mmimos cuadrados a la grafica del % de control min frente a la concentracion de compuesto. A partir de esto, se puede obtener un valor de IC50 (concentracion inhibidora que causa 50% de inhibicion de la actividad).
LC = Mediana de los valores bajos de control
= Control bajo: reaccion sin enzima
HC = Mediana de los valores altos de control
= Control alto: reaccion con enzima
% de efecto = 100-[(muestra-LC)/(HC-LC)*100]
% de control = (muestra/HC)*100
% de control min = (muestra-LC)/(HC-LC)*100.
Los siguientes compuestos ejemplificados evaluaron esencialmente tal como se describio anteriormente, y exhibieron la siguiente actividad:
Tabla 18:
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 1
- 4,62
- 2
- 5,72
- 3
- 5,10
- 4
- 5,439
- 5
- 6,54
- 6
- 5,29
- 7
- 5,39
- 8
- 5,69
- 9
- 5,46
- 10
- 5,12
- 11
- 4,84
- 12
- 6,89
- 13
- 5,37
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 20
- 6,78
- 21
- 7,29
- 22
- 6,7
- 23
- 5,86
- 24
- 6,77
- 25
- 6,93
- 26
- 5,67
- 27
- 6,35
- 28
- 6,18
- 29
- 6,11
- 30
- 6,05
- 31
- 4,76
- 32
- 4,87
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 14
- 6,28
- 15
- 5,56
- 16
- 5,66
- 17
- 6,78
- 18
- 5,54
- 19
- 5,38
- 39
- 6,9
- 40
- 6,04
- 41
- 6,33
- 42
- 5,74
- 43
- 7,14
- 44
- 7,21
- 45
- 5,53
- 46
- 5,6
- 47
- 5,95
- 48
- 5,73
- 49
- 4,6
- 50
- 6,93
- 51
- 5,41
- 52
- 6,06
- 53
- <4,52
- 54
- 5,41
- 55
- 5,55
- 56
- 5,69
- 57
- 6,53
- 58
- 5,11
- 59
- 5,36
- 60
- 5,65
- 61
- 5,45
- 62
- 7,21
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 33
- 4,91
- 34
- 5,05
- 35
- 7,11
- 36
- 5,13
- 37
- 5,45
- 38
- 6,91
- 69
- 5,29
- 70
- 5,77
- 71
- 6,25
- 72
- 5,58
- 73
- 6,99
- 74
- 5,38
- 75
- 5,01
- 76
- 7,32
- 77
- 7,28
- 78
- 7,26
- 79
- 7,22
- 80
- 7,01
- 81
- 5,05
- 82
- 6,2
- 83
- 6,01
- 84
- 4,64
- 85
- 5,19
- 86
- 7,41
- 87
- 5,81
- 88
- <4,52
- 89
- 5,26
- 90
- 6,37
- 91
- 7,03
- 92
- 4,82
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 63
- 5,46
- 64
- 6,41
- 65
- 6,78
- 66
- 5,69
- 67
- <4,52
- 68
- 6,35
- 99
- 4,68
- 100
- 5,81
- 101
- 6,75
- 102
- <4,52
- 103
- 5,68
- 104
- 5,03
- 105
- 5,81
- 106
- 5,36
- 107
- 6,88
- 108
- 5,89
- 109
- <4,52
- 110
- 7,59
- 111
- 5,83
- 112
- 5,31
- 113
- 7,57
- 114
- 5,17
- 115
- 6,21
- 116
- <4,52
- 117
- 6,36
- 118
- 6,72
- 119
- 4,95
- 120
- 5,55
- 121
- 5,73
- 122
- <4,52
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 93
- 6,33
- 94
- <4,52
- 95
- 5,85
- 96
- 4,95
- 97
- 5,21
- 98
- 5,55
- 129
- 4,83
- 130
- 5,72
- 131
- 7,45
- 132
- 5,96
- 133
- 7,59
- 134
- 7,68
- 135
- <4,52
- 136
- 5,09
- 137
- <4,52
- 138
- 5,83
- 139
- <4,52
- 140
- <4,52
- 141
- <4,52
- 142
- <4,52
- 143
- 7,48
- 144
- 7,11
- 145
- 4,67
- 146
- 6,26
- 147
- 6,7
- 148
- <4,52
- 149
- <4,52
- 150
- 5,96
- 151
- 6,4
- 152
- 5,41
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 123
- 7,53
- 124
- 7,69
- 125
- 5,86
- 126
- 7,44
- 127
- <4,52
- 128
- 5,24
- 159
- <4,52
- 161
- 4,53
- 162
- 5,21
- 163
- 7,39
- 164
- <4,52
- 165
- 7,46
- 166
- 7,3
- 167
- 7,46
- 168
- 6,08
- 169
- 7,25
- 170
- 7,21
- 171
- 5,95
- 172
- 6,29
- 173
- 7,66
- 174
- <4,52
- 175
- 6,53
- 176
- 5,89
- 177
- 7,6
- 178
- 4,7
- 179
- <4,52
- 180
- 7,35
- 181
- 7,58
- 182
- 6,26
- 183
- 7,39
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 153
- 7,05
- 154
- <4,52
- 155
- <4,52
- 156
- 5,69
- 157
- <4,52
- 158
- <4,52
- 190
- <4,52
- 191
- 4,73
- 192
- <4,52
- 193
- 7,13
- 194
- 5,7
- 195
- 7,27
- 196
- <4,52
- 197
- 6
- 198
- 6,52
- 199
- 7,83
- 202
- 6,32
- 203
- 7,69
- 204
- 6,44
- 205
- 4,8
- 206
- <4,52
- 207
- 5,46
- 208
- 7,57
- 209
- 7,4
- 210
- 4,92
- 211
- 5,85
- 212
- 5,19
- 213
- 6,36
- 214
- 6,96
- 215
- 6,3
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 184
- 6,39
- 185
- 6,78
- 186
- 6,75
- 187
- 4,99
- 188
- 6,36
- 189
- <4,52
- 222
- 5,13
- 223
- 4,61
- 224
- 4,83
- 225
- 7,45
- 226
- 6,86
- 227
- 7,45
- 228
- 6,67
- 229
- 7,35
- 230
- 7,34
- 231
- 7,47
- 232
- 7,51
- 233
- 7,5
- 234
- 7,6
- 235
- 7,48
- 238
- 6,08
- 239
- 5,98
- 240
- 7,59
- 241
- 6,49
- 242
- 7,69
- 243
- 6,58
- 244
- 7,11
- 245
- 7,66
- 246
- 6,5
- 247
- 7,55
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 216
- 7,05
- 217
- 6,22
- 218
- 6,9
- 219
- 7,03
- 220
- 6,33
- 221
- 6,9
- 254
- 6,07
- 255
- 6,35
- 256
- 7,37
- 257
- 6,05
- 258
- n.t.
- 259
- 7,07
- 260
- 7,32
- 261
- n.t.
- 262
- 7,52
- 263
- n.t.
- 264
- 7,04
- 265
- 6,28
- 266
- <4,52
- 267
- <4,52
- 268
- 6,44
- 269
- 6,8
- 270
- 6,88
- 271
- <4,52
- 272
- 7,04
- 273
- 5,16
- 274
- 6,58
- 275
- 7,21
- 276
- 6,76
- 277
- 6,66
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 248
- 6,31
- 249
- 6,66
- 250
- 7,22
- 251
- 7,31
- 252
- n.t.
- 253
- 6,81
- 284
- 7,06
- 285
- 7
- 286
- 6,07
- 287
- 6,86
- 288
- 7,48
- 289
- 7,51
- 290
- 7,01
- 291
- 7,49
- 292
- 6,17
- 293
- 5,86
- 294
- 5,64
- 295
- 5,16
- 296
- 5,42
- 297
- 7,41
- 298
- 6,91
- 299
- 6,77
- 300
- 5,81
- 301
- 7,09
- 302
- <4,52
- 303
- 5,74
- 304
- 6,23
- 305
- 7,38
- 306
- 7,44
- 307
- 6,7
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 278
- 5,06
- 279
- n.t.
- 280
- 6,74
- 281
- 7,13
- 282
- 6,05
- 283
- 7,17
- 314
- 7,26
- 315
- 7,09
- 316
- 5,94
- 317
- 5,69
- 318
- 6,45
- 319
- 7,36
- 320
- n.t.
- 321
- n.t.
- 322
- n.t.
- 323
- n.t.
- 324
- n.t.
- 325
- n.t.
- 326
- n.t.
- 327
- n.t.
- 328
- n.t.
- 329
- n.t.
- 330
- n.t.
- 331
- n.t.
- 332
- n.t.
- 333
- n.t.
- 334
- n.t.
- 335
- n.t.
- 336
- n.t.
- 337
- n.t.
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 308
- 7,31
- 309
- 6,66
- 310
- 5,48
- 311
- 5,86
- 312
- 6,18
- 313
- 7,78
- 344
- n.t.
- 345
- n.t.
- 346
- n.t.
- 347
- n.t.
- 348
- n.t.
- 349
- n.t.
- 350
- n.t.
- 351
- 5,69
- 352
- n.t.
- 353
- n.t.
- 354
- n.t.
- 355
- n.t.
- 356
- n.t.
- 357
- n.t.
- 358
- n.t.
- 359
- n.t.
- 360
- n.t.
- 361
- n.t.
- 362
- n.t.
- 363
- n.t.
- 364
- n.t.
- 365
- n.t.
- 366
- n.t.
- 367
- n.t.
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET PIC50
- 338
- n.t.
- 339
- n.t.
- 340
- n.t.
- 341
- n.t.
- 342
- n.t.
- 343
- n.t.
- 374
- n.t.
- 375
- n.t.
- 376
- n.t.
- 377
- n.t.
- 378
- n.t.
- 379
- n.t.
- 380
- n.t.
- 381
- n.t.
- 382
- n.t.
- 383
- n.t.
- 384
- n.t.
- 385
- n.t.
- 386
- n.t.
- 387
- n.t.
- 388
- n.t.
- 389
- n.t.
- 390
- n.t.
- 391
- n.t.
- 392
- n.t.
- 393
- n.t.
- 394
- n.t.
- 395
- n.t.
- 396
- n.t.
- 397
- n.t.
5
10
15
20
25
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 368
- n.t.
- 369
- n.t.
- 370
- n.t.
- 371
- n.t.
- 372
- n.t.
- 373
- n.t.
- 404
- n.t.
- 405
- n.t.
- Co. N°
- Ensayo bioqmmico a base de FRET pIC50
- 398
- n.t.
- 399
- n.t.
- 400
- n.t.
- 401
- n.t.
- 402
- n.t.
- 403
- n.t.
- 406
- n.t.
- 407
- n.t.
Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2
En dos ensayos aLisa, se cuantifican los niveles de Abeta total y Abeta 1-42 producidos y segregados al medio de celulas SKNBE2 de neuroblastoma humano. El ensayo se basa en el neuroblastoma humano SKNBE2 que expresa la protema precursora amiloide de tipo salvaje (hAPp695). Los compuestos se diluyen y se anaden a estas celulas, se incuban durante 18 horas, y entonces se hacen las mediciones de Abeta 1-42 y Abeta total. Abeta total y Abeta 142 se miden mediante aLisa de sandwich. aLisa es un ensayo de sandwich que usa el anticuerpo biotinilado AbN/25 unido a perlas recubiertas de estreptavidina, y el anticuerpo Ab4G8 o cAb42/26 conjugado con perlas aceptoras para la deteccion de Abeta total y Abeta 1-42, respectivamente. En presencia de Abeta total o Abeta 1-42, las perlas se ponen en estrecha proximidad. La excitacion de las perlas dadoras provoca la liberacion de las moleculas de oxfgeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energfa en las perlas aceptoras, causando la emision de luz. La emision de luz se mide despues de 1 hora de incubacion (excitacion a 650 nm y emision a 615 nm).
Una curva de mejor ajuste se ajusta mediante un metodo de suma de mmimos cuadrados a la grafica del % de control min frente a la concentracion del compuesto. A partir de esto, se puede obtener un valor de IC50 (concentracion inhibidora que causa 50% de inhibicion de la actividad).
LC = Mediana de los valores bajos de control
= Control bajo: celulas preincubadas sin compuesto, sin Ab biotinilado en el aLisa
HC = Mediana de los valores altos de control
= Control alto: celulas preincubadas sin compuesto
% de efecto = 100-[(muestra-LC)/(HC-LC)*100]
% de control = (muestra/HC)*100
% de control min = (muestra-LC)/(HC-LC)*100.
Los siguientes compuestos ejemplificados se evaluaron esencialmente tal como se describio anteriormente, y exhibieron la siguiente actividad:
Tabla 19:
- Co. N°
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 pIC50 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal pIC50
- 1
- 5,83 5,99
- 2
- 6,14 6,21
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 3
- 6,2 6,19
- 4
- 6,59 6,66
- 5
- 7,77 7,79
- 6
- 6,29 6,34
- 7
- 6,49 6,53
- 8
- 6,67 6,75
- 9
- <5 5,07
- 10
- 6, 6,58
- 11
- 6,2 6,33
- 12
- 8,17 8,16
- 13
- 6,83 6,84
- 14
- 7,49 7,56
- 15
- 6,31 5,51
- 16
- 6,41 6,45
- 17
- 8,32 8,3
- 18
- 6,57 6,61
- 19
- 6,29 6,352
- 20
- 7,81 7,86
- 21
- 8,27 8,3
- 22
- 7,59 7,663
- 23
- 6,89 6,85
- 24
- 7,77 7,73
- 25
- 7,93 7,9
- 26
- 6,72 6,74
- 27
- 7,06 7,04
- 28
- 7,07 7,04
- 29
- 6,67 6,67
- 30
- 7,57 7,66
- 31
- 5,76 5,86
- 32
- 6,2 6,25
- 33
- 5,72 5,75
- 34
- 5,54 5,58
- 35
- 8,37 8,4
- 36
- 5,98 6,09
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 37
- 6,77 6,79
- 38
- 8,39 8,35
- 39
- 8,27 8,38
- 40
- 7,31 7,32
- 41
- 7,31 7,33
- 42
- 5,85 5,9
- 43
- 8,34 8,45
- 44
- 8,39 8,3945
- 45
- 6,85 6,92
- 46
- 6,29 6,32
- 47
- 6,79 6,83
- 48
- 6,19 6,22
- 49
- 5,68 5,66
- 50
- 7,91 7,88
- 51
- 6,61 6,59
- 52
- 6,68 6,66
- 53
- 5,28 < 5
- 54
- 6,68 6,65
- 55
- 6,89 6,99
- 56
- 7,02 7,1
- 57
- 7,79 7,8
- 58
- 6,7 6,68
- 59
- 6,44 6,417
- 60
- 6,89 6,92
- 61
- 6,94 6,98
- 62
- 8,39 8,39
- 63
- 6,94 6,9
- 64
- 7,36 7,37
- 65
- 8,32 8,3
- 66
- 6,92 7,0
- 67
- 5,26 5,42
- 68
- 7,06 7,04
- 69
- 5,13 < 5
- 70
- 5,17 5,31
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 71
- <5 <5
- 72
- 6,2 6,19
- 73
- 8,31 8,37
- 74
- 6,71 6,69
- 75
- 5,46 5,46
- 76
- 7,96 7,95
- 77
- 7,92 7,93
- 78
- 7,93 8,07
- 79
- 7,59 7,59
- 80
- 7,22 7,27
- 81
- 5,91 5,92
- 82
- 6,6 6,61
- 83
- 6,29 6,29
- 84
- 5,41 5,35
- 85
- 6,06 6,07
- 86
- 8,16 8,21
- 87
- 6,46 6,47
- 88
- 5,66 5,65
- 89
- 6,51 6,67
- 90
- 7,76 7,76
- 91
- 7,82 7,86
- 92
- 5,47 5,51
- 93
- 6,98 6,97
- 94
- 5,43 5,34
- 95
- 6,48 6,5
- 96
- 6,46 6,43
- 97
- 6,86 6,87
- 98
- 6,19 6,14
- 99
- 5,87 5,73
- 100
- 6,46 6,47
- 101
- 7,71 7,7
- 102
- < 5 < 5
- 103
- 6,38 6,35
- 104
- 5,8 5,82
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 105
- 6,7 6,65
- 106
- 6,2 6,23
- 107
- 7,81 7,9
- 108
- 6,92 6,92
- 109
- 6,15 6,08
- 110
- 7,64 7,65
- 111
- 6,36 6,31
- 112
- 5,68 5,71
- 113
- 7,53 7,52
- 114
- 5,82 5,5
- 115
- 6,75 6,68
- 116
- 5,18 5,06
- 117
- 6,59 6,55
- 118
- 7,23 7,18
- 119
- 5,62 5,67
- 120
- 6,02 6,05
- 121
- 6,43 6,48
- 122
- 5,19 5,04
- 123
- 7,97 7,98
- 124
- 8,21 8,2
- 125
- 6,44 6,42
- 126
- 8,06 8,09
- 127
- < 5 < 5
- 128
- 6,0 6,02
- 129
- 5,28 5,34
- 130
- 6,47 6,48
- 131
- 7,54 7,52
- 132
- 6,35 6,38
- 133
- 8,18 8,21
- 134
- 8,39 8,42
- 135
- 5,04 5,06
- 136
- 5,26 5,27
- 137
- < 4,82 < 4,82
- 138
- 6,36 6,31
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 139
- < 5 < 5
- 140
- < 5 < 5
- 141
- < 5 < 5
- 142
- < 5 < 5
- 143
- 8,35 8,36
- 144
- 7,27 7,38
- 145
- 5,45 5,55
- 146
- 7,07 7,03
- 147
- 7,59 7,6
- 148
- < 5 < 5
- 149
- 5,06 5,05
- 150
- 6,7 6,7
- 151
- 7,8 7,83
- 152
- 5,5 5,5
- 153
- 7,94 7,88
- 154
- <5 <5
- 155
- <5 <5
- 156
- 7,02 7,1
- 157
- <5 <5
- 158
- <5 <5
- 159
- 6,15 6,08
- 161
- <5 <5
- 162
- 6,1 6,14
- 163
- 8,01 8,05
- 164
- <5 <5
- 165
- 8,14 8,13
- 166
- 7,9 7,91
- 167
- 8,12 8,12
- 168
- 7,1 7,13
- 169
- 8,16 8,17
- 170
- 8 8
- 171
- 6,87 6,89
- 172
- 6,74 6,81
- 173
- 8,11 8,07
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 174
- <5 <5
- 175
- 5,18 5,24
- 176
- 6,34 6,38
- 177
- 7,83 7,84
- 178
- 5,33 5,35
- 179
- <5 <5
- 180
- 7,47 7,55
- 181
- 7,87 7,87
- 182
- 6,68 6,69
- 183
- 7,84 7,86
- 184
- 6,44 6,44
- 185
- 6,7 6,71
- 186
- 6,75 6,78
- 187
- 5,92 5,95
- 188
- 6,91 6,93
- 189
- <5 <5
- 190
- 5,2 5,25
- 191
- 5,04 5,46
- 192
- <5 <5
- 193
- 7,19 7,23
- 194
- 6,08 6,13
- 195
- 8,01 8,02
- 196
- 6,92 6,95
- 197
- 6,77 6,78
- 198
- 6,7 6,69
- 199
- 7,78 7,77
- 202
- 6,27 6,27
- 203
- 7,43 7,43
- 204
- 7,05 7,06
- 205
- 5,55 5,47
- 206
- <5 <5
- 207
- 6,33 6,24
- 208
- 7,96 8
- 209
- 7,81 7,86
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 210
- <5 <5
- 211
- 5,66 5,76
- 212
- <5 <5
- 213
- 5,39 5,43
- 214
- 6,1 6,15
- 215
- 6,51 6,52
- 216
- 6,22 6,2
- 217
- 6,28 6,31
- 218
- 6,07 6,08
- 219
- 6,51 6,55
- 220
- 6,45 6,46
- 221
- 6,24 6,31
- 222
- <5 <5
- 223
- <5 <5
- 224
- <5 <5
- 225
- 8,2 8,18
- 226
- 7,41 7,47
- 227
- 8,09 8,1
- 228
- 7,31 7,35
- 229
- 7,85 7,84
- 230
- 7,86 7,87
- 231
- 7,91 7,93
- 232
- 8,02 8
- 233
- 7,92 7,89
- 234
- 7,94 7,99
- 235
- 7,84 7,85
- 238
- 6,65 6,66
- 239
- 6,65 6,65
- 240
- 7,98 7,99
- 241
- 6,9 6,92
- 242
- 7,91 7,91
- 243
- 6,62 6,58
- 244
- 7,04 7,11
- 245
- 8,18 8,23
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 246
- 6,92 6,99
- 247
- 7,79 7,84
- 248
- 6,64 6,68
- 249
- 7,05 7,09
- 250
- 7,36 7,4
- 251
- 7,38 7,42
- 252
- n.t. n.t.
- 253
- 7,31 7,3
- 254
- 6,46 6,5
- 255
- 6,4 6,46
- 256
- 7,54 7,58
- 257
- 5,99 6,01
- 258
- n.t. n.t.
- 259
- 6,87 6,9
- 260
- 8,18 8,19
- 261
- n.t. n.t.
- 262
- 7,16 7,13
- 263
- n.t. n.t.
- 264
- 6,46 6,5
- 265
- 7,16 7,16
- 266
- <5 - 5
- 267
- 5,15 <5
- 268
- 7 7,09
- 269
- 7,23 7,24
- 270
- 7,33 7,32
- 271
- <5 <5
- 272
- 7,44 7,45
- 273
- 5,09 5,19
- 274
- 6,92 6,92
- 275
- 7,23 7,25
- 276
- 7,38 7,38
- 277
- 6,97 6,95
- 278
- 5,49 5,5
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 279
- n.t. n.t.
- 280
- 7,23 7,24
- 281
- 7,3 7,34
- 282
- 6,56 6,65
- 283
- 7,52 7,61
- 284
- 7,75 7,76
- 285
- 7,83 7,8
- 286
- 6,8 6,81
- 287
- 7,49 7,56
- 288
- 8,11 8,13
- 289
- 8 7,98
- 290
- 7,73 7,75
- 291
- 8,25 8,31
- 292
- 5,98 6,17
- 293
- 5,73 5,81
- 294
- 5,18 5,31
- 295
- 5,09 5,19
- 296
- <5 <5
- 297
- 7,72 7,76
- 298
- 7,21 7,23
- 299
- 7,62 7,67
- 300
- 5,91 5,93
- 301
- 7,14 7,17
- 302
- <5 <5
- 303
- 5,73 5,76
- 304
- 6,44 6,47
- 305
- 7,6 7,6
- 306
- 8,16 8,13
- 307
- 6,97 7,03
- 308
- 8,2 8,21
- 309
- 7,13 7,14
- 310
- 6,11 6,21
- 311
- 5,84 5,95
- 312
- 5,49 5,55
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 313
- 7,75 7,87
- 314
- 7,08 7,24
- 315
- 6,77 6,84
- 316
- 6,14 6,2
- 317
- 6,26 6,33
- 318
- 6,07 6,14
- 319
- 7,13 7,16
- 320
- n.t. n.t.
- 321
- n.t. n.t.
- 322
- n.t. n.t.
- 323
- n.t. n.t.
- 324
- n.t. n.t.
- 325
- n.t. n.t.
- 326
- n.t. n.t.
- 327
- n.t. n.t.
- 328
- n.t. n.t.
- 329
- n.t. n.t.
- 330
- n.t. n.t.
- 331
- n.t. n.t.
- 332
- n.t. n.t.
- 333
- n.t. n.t.
- 334
- n.t. n.t.
- 335
- n.t. n.t.
- 336
- n.t. n.t.
- 337
- n.t. n.t.
- 338
- n.t. n.t.
- 339
- n.t. n.t.
- 340
- n.t. n.t.
- 341
- n.t. n.t.
- 342
- n.t. n.t.
- 343
- n.t. n.t.
- 344
- n.t. n.t.
- 345
- n.t. n.t.
- 346
- n.t. n.t.
- Co.
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal
- N°
- PIC50 PIC50
- 347
- n.t. n.t.
- 348
- n.t. n.t.
- 349
- n.t. n.t.
- 350
- n.t. n.t.
- 351
- 6,26 6,33
- 352
- n.t. n.t.
- 353
- n.t. n.t.
- 354
- n.t. n.t.
- 355
- n.t. n.t.
- 356
- n.t. n.t.
- 357
- n.t. n.t.
- 358
- n.t. n.t.
- 359
- n.t. n.t.
- 360
- n.t. n.t.
- 361
- n.t. n.t.
- 362
- n.t. n.t.
- 363
- n.t. n.t.
- 364
- n.t. n.t.
- 365
- n.t. n.t.
- 366
- n.t. n.t.
- 367
- n.t. n.t.
- 368
- n.t. n.t.
- 369
- n.t. n.t.
- 370
- n.t. n.t.
- 371
- n.t. n.t.
- 372
- n.t. n.t.
- 373
- n.t. n.t.
- 374
- n.t. n.t.
- 375
- n.t. n.t.
- 376
- n.t. n.t.
- 377
- n.t. n.t.
- 378
- n.t. n.t.
- 379
- n.t. n.t.
- 380
- n.t. n.t.
- Co. N°
- Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abeta 42 pIC50 Ensayo celular aLisa en celulas SKNBE2 Abetatotal pIC50
- 381
- n.t. n.t.
- 382
- n.t. n.t.
- 383
- n.t. n.t.
- 384
- n.t. n.t.
- 385
- n.t. n.t.
- 386
- n.t. n.t.
- 387
- n.t. n.t.
- 388
- n.t. n.t.
- 389
- n.t. n.t.
- 390
- n.t. n.t.
- 391
- n.t. n.t.
- 392
- n.t. n.t.
- 393
- n.t. n.t.
- 394
- n.t. n.t.
- 395
- n.t. n.t.
- 396
- n.t. n.t.
- 397
- n.t. n.t.
- 398
- n.t. n.t.
- 399
- n.t. n.t.
- 400
- n.t. n.t.
- 401
- n.t. n.t.
- 402
- n.t. n.t.
- 403
- n.t. n.t.
- 404
- n.t. n.t.
- 405
- n.t. n.t.
- 406
- n.t. n.t.
- 407
- n.t. n.t.
- n.t. significa no ensayado
Demostracion de eficacia in vivo
Los agentes que reducen el peptido Ap de la invencion se pueden usar para tratar la EA en mairnferos tales como seres humanos, o en forma alternativa demostrando eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, 5 ratones, ratas o conejillos de Indias. El mamffero puede no ser diagnosticado con EA, o puede no tener una predisposicion genetica para la EA, pero puede ser transgenico, de modo tal que sobreproduce y finalmente deposita Ap de un modo similar a lo que se observa en los seres humanos que padecen EA.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los agentes que disminuyen el peptido Ap se pueden administrar en cualquier forma estandar usando cualquier metodo estandar. Por ejemplo, pero sin limitarse a, los agentes que disminuyen el peptido Ap se pueden encontrar en forma de lfquido, comprimidos o capsulas, que se toman por via oral o mediante inyeccion. Los agentes que disminuyen el peptido Ap se pueden administrar a cualquier dosis que sea suficiente para reducir sustancialmente los niveles de los peptidos Ap en la sangre, plasma sangumeo, suero, lfquido cefalorraqmdeo (CSF) o cerebro.
Para determinar si la administracion aguda de un agente que reduce el peptido Ap42 reducina los niveles del peptido Ap in vivo, se usaron roedores no transgenicos, por ejemplo, ratas o ratones. Los animales tratados con el agente que reduce el peptido Ap se examinaron y se compararon con aquellos no tratados o tratados con vehnculo, y los niveles de Ap42 soluble y Ap total en el cerebro se cuantificaron mediante tecnicas estandar, por ejemplo, usando ELISA. Los penodos de tratamiento vanan desde horas (h) hasta dfas, y se ajustaron en base a los resultados de la reduccion de Ap42 una vez que se pueda establecer el curso de tiempo de inicio del efecto.
Se muestra un protocolo tfpico para medir la reduccion de Ap42 in vivo, pero es solo una de muchas variaciones que se podnan usar para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los compuestos que reducen el peptido Ap se formularon en 20% de hidroxipropil p ciclodextrina. Los agentes que reducen el peptido Ap se administraron como una dosis oral sola (p.o.) o una dosis subcutanea sola (s.c.) en animales que ayunaron toda la noche. Despues de un cierto tiempo, por lo general 2 o 4 h (tal como se indica en la Tabla 19), los animales se sacrificaron y se analizaron los niveles de Ap42.
La sangre se recogio mediante decapitacion y exsanguinaciones en tubos de recoleccion tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1900 g durante 10 minutos (min.) a 4°C, y el plasma se recupero y se congelo instantaneamente para analisis posterior. El cerebro se retiro del craneo y el romboencefalo. El cerebelo se retiro, y
los hemisferios izquierdo y derecho se separaron. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18°C para el analisis
cuantitativo de los niveles del compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se enjuago con amortiguador de disolucion salina amortiguada con fosfato (PBS), e inmediatamente se congelo sobre hielo seco y se almaceno a - 80°C hasta la homogeneizacion para los ensayos bioqmmicos.
Los cerebros de ratones de animales no transgenicos se resuspendieron en 8 volumenes de 0,4% de DEA (dietilamina)/50 mM de NaCl que contienen inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, anadanse 1,264 ml de 0,4% de DEA. Todas las muestras se homogenizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando una matriz de lisis D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogeneizados se centrifugaron a 221,300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes de alta velocidad resultantes se transfirieron entonces a tubos eppendorf recientes. Nueve partes del sobrenadante se neutralizaron con 1 parte de 0,5 M de Tris-HCl pH 6,8, y se usaron para cuantificar Aptotal y Ap42.
Para cuantificar la cantidad de Aptotal y Ap42 en la fraccion soluble de los homogeneizados de cerebro, se usaron
ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima. En resumen, los estandares (una dilucion de Ap1-40 y Ap1-42 sinteticos, Bachem) se prepararon en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en ultracultivo, con concentraciones finales que oscilan de 10000 a 0,3 pg/ml. Las muestras y los estandares se co-incubaron con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la deteccion de Ap42, y con el anticuerpo 4G8 de dominio medio biotinilado para la deteccion de Aptotal. Entonces se anadieron 50 |il de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/estandares a la placa recubierta de anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de Ap42, anticuerpo JRF/cAp42/26, para la deteccion de Ap42 y el extremo N-terminal de Ap, anticuerpo JRF/rAp/2, para la deteccion de Aptotal). La placa se dejo incubar toda la noche a 4°C a fin de permitir la formacion del complejo anticuerpo-amiloide. Despues de esta incubacion y etapas de lavado posteriores, se concluyo la ELISA para la cuantificacion de Ap42 mediante la adicion del sustrato de peroxidasa fluorogenico Quanta Blu segun las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se hizo una lectura despues de 10 a 15 min. (excitacion 320 nm/emision 420 nm).
Para la deteccion de Aptotal, se anadio un conjugado de peroxidasa-estreptavidina, seguido 60 min. despues de una etapa de lavado adicional y la adicion del sustrato de peroxidasa fluorogenico Quanta Blu, segun las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se hizo una lectura despues de 10 a 15 min. (excitacion 320 nm/emision 420 nm).
En este modelo, podna ser ventajosa una reduccion de Ap42 de al menos 20% en comparacion con los animales no tratados.
Los siguientes compuestos ejemplificados se evaluaron esencialmente tal como se describio anteriormente, y exhibieron la siguiente actividad:
Tabla 20
- Co.
- Ap42 Aptotal Dosis Via de Tiempo despues de la
- N°
- (%Ctrl)_Media (%Ctrl)_Media administracion administracion
- Co.
- AP42 Aptotal Dosis Via de Tiempo despues de la
- N°
- (%Ctrl)_Media (%Ctrl)_Media administracion administracion
- 1
- 102 97 30 mpk s.c. 4h
- 8
- 92 98 30 mpk s.c. 4h
- 9
- 87 101 30 mpk s.c. 4h
- 12
- 95 98 30 mpk s.c. 4h
- 14
- 107 116 30 mpk s.c. 4h
- 44
- 56 67 30 mpk s.c. 4h
- 50
- 133 95 5 mpk s.c. 4h
- 52
- 68 114 30 mpk s.c. 2h
- 55
- 88 87 30 mpk s.c. 4h
- 59
- 114 95 30 mpk s.c. 2h
- 65
- 79 91 30 mpk s.c. 4h
- 82
- 57 44 30 mpk s.c. 2h
- 86
- 60 55 30 mpk s.c. 4h
- 96
- 116 104 30 mpk s.c. 4h
- 117
- 95 86 30 mpk s.c. 2h
- 123
- 38 38 10 mpk p.o. 4h
- 123
- 24 21 10 mpk s.c. 4h
- 124
- 23 25 30 mpk p.o. 4h
- 126
- 26 31 30 mpk p.o. 4h
- 126
- 27 32 30 mpk s.c. 4h
- 134
- 27 35 30 mpk p.o. 4h
- 166
- 50 43 30 mpk p.o. 4h
- 167
- 95 78 30 mpk p.o. 2h
- 169
- 38 39 30 mpk p.o. 4h
- 199
- 64 45 30 mpk s.c. 2h
- 204
- 113 103 30 mpk s.c. 4h
- 209
- 6 14 10 mpk p.o. 4h
- 216
- 45 39 30 mpk p.o. 4h
- 217
- 80 73 30 mpk p.o. 2h
- 218
- 99 90 30 mpk s.c. 2h
- 219
- 95 86 30 mpk s.c. 2h
- 227
- 77 66 30 mpk p.o. 2h
- 228
- 99 79 30 mpk p.o. 2h
- s.c. significa subcutaneo; p.o. significa oral
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Farmacologfa de dosis individual en el perro Beagle
El compuesto 86 se estudio para evaluar el efecto sobre el perfil de beta-amiloide en el Kquido cefalorraqmdeo (CSF) de perros despues de una dosis individual, en combinacion con el seguimiento farmacocinetico (PK) y la evaluacion de seguridad limitada. 6 perros Beagle (3 machos, 3 hembras) se medicaron con el vetnculo (4 ml/kg de una suspension acuosa de 20% de ciclodextrina y Tween), y 6 perros Beagle (3 machos, 3 hembras) se medicaron con el compuesto 86 (20 mg/kg en 2 ml/kg de una disolucion acuosa de ciclodextrina al 20%) en un estomago vado. CSF se tomo en animales conscientes directamente del ventnculo lateral mediante una canula que fue atornillada en el craneo y cubierta con el tejido subcutaneo y la piel, antes y a 4, 8 y 24 horas despues de la dosificacion. 8 horas despues de la dosificacion, los animales lograron el acceso a su comida habitual durante 30 minutos. La sangre se tomo para el seguimiento de PK (0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas), y en el momento del muestreo del CSF se tomaron muestras para el analisis del suero. Una muestra adicional para el analisis del suero se tomo 10 dfas despues de la dosificacion. Las muestras de CSF se usaron para la medicion de Abeta 1-37, Abeta 1-38, Abeta 1-40 y Abeta 1-42.
La disminucion en Abeta 1-38, Abeta 1-40 y Abeta 1-42 a 24 horas despues de la dosificacion, comparada con el propio valor inicial, fue casi maxima (>90%), mientras que la disminucion en Abeta 1-37 fue algo menor, aunque todavfa muy pronunciada (72% en 24 h). El efecto sobre Abeta El compuesto 86 redujo Abeta 1-37, Abeta 1-38, Abeta 1-40 y Abeta 1-42 en CSF. esta en lmea con un aclaramiento lento del compuesto 86 que da como resultado altos niveles en plasma (1439 ng/ml) hasta al menos 24 h despues de la dosificacion. Los niveles de CSF a 24 h fueron 45 ng/ml. No se observo ningun cambio agudo o retrasado en los parametros del suero (enzimas hepaticas, bilirrubina, ...), como tampoco ninguna anormalidad clinica explfcita en el comportamiento.
Breve descripcion del ensayo para la medicion del transporte transepitelial de los compuestos de ensayo a traves de las monocapas LLC-MDR1
El objetivo de este ensayo fue evaluar tanto la permeabilidad pasiva in vitro de los compuestos de ensayo como su capacidad para ser transportados los sustratos de P-gp usando las celulas LLC-PK1 establemente transducidas con MDR1 en un sistema de trans-pocillos. El control positivo para el transporte fue 3H-digoxina (30 nM), y el inhibidor de control positivo fue GF120918 (5 |iM). El compuesto marcador para la baja permeabilidad fue 14C-manitol (1 |iM). La concentracion del compuesto de ensayo fue 1 |iM.
Las tasas de permeacion apical a basolateral (A a B) en presencia y ausencia del inhibidor de P-gp GF120918, y basolateral a apical (B a A) (Permeabilidad Aparente) de los compuestos de ensayo (Papp x 10-6 cm/s) se midieron despues de un penodo de incubacion de 120 minutos. La integridad de la monocapa celular se evaluo en cada pocillo de incubacion a traves de la inclusion del compuesto marcador fluorescente de baja permeabilidad, fluorescema.
En detalle, las celulas LLC-MDR1 se sembraron en insertos de cultivo celular de 24 pocillos (Millicell®-PCF, 0,4 |im, 13 mm de diametro, 0,7 cm2) a 400.000 celulas/cm2. El medio de cultivo celular consistio en Medio 199 suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10% y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina, y se reemplazo al dfa siguiente de la siembra y el dfa antes del experimento. El experimento de transporte se llevo a cabo 5 dfas despues de la siembra. En el dfa del experimento, las disoluciones de los compuestos de ensayo se aplicaron al lado apical o basolateral de las monocapas para evaluar el transporte en las direcciones A a B y B a A, respectivamente. El medio usado en el ensayo fue (OPTI-MEM (1x) (GIBCO) con 1% p/v de seroalbumina bovina. Los insertos se incubaron a 37°C en una incubadora humedecida que contema 5% de CO2. Las muestras de los compartimientos del aceptor y del dador se recogieron despues de un tiempo de incubacion de 120 minutos, para evaluar la permeabilidad y para permitir la valoracion de la recuperacion del compuesto de ensayo durante el experimento, respectivamente. Los experimentos de transporte se realizaron por triplicado. Las concentraciones absolutas del compuesto de ensayo se midieron usando LC-MS/MS, y se cuantificaron mediante una curva de calibracion.
Tabla 21
- Co. N°
- Posicion 6 A a B A a B (+GF) B a A BA/AB
- 44
- H 5,3 24,6 38,8 7,3
- 134
- F 8,9 15,4 17,7 2,0
- 12
- H 25,4
- 113
- F, CF3 9,0 11,0 9,8 1,1
- 86
- F 13,2 18,3 20,9 1,6
- Co. N°
- Posicion 6 A a B A a B (+GF) B a A BA/AB
- 39
- H 3,7 15,4 34,2 9,3
- 123
- F 17,6 20,0 19,7 1,1
- 166
- CF3 13,7 16,0 13,6 1,0
- 216
- F 12,0 12,9 12,0 1,0
- 4
- H 25,9
- 43
- H 1,4 10,3 26,6 18,5
- 93
- F 7,4 23,5 34,3 4,6
- 100
- F 7,6 23,4 27,4 3,6
- 169
- CF3 10,5 16,7 19,0 1,8
- 118
- F, CF3 12,0 16,5 15,0 1,3
- 54
- H 2,0 10,3 34,5 14,1
- 106
- CF3 18,2 20,8 19,8 1,1
- 55
- H 9,5 23,6 34,4 3,6
- 82
- F 10,5 19,1 23,9 2,3
Claims (17)
- 5101520253035401. Un compuesto de Formula (I)
imagen1 o un tautomero o una forma estereoisomerica del mismo, en la que12 3R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, y cicloalquilo de C3-6;R4 es fluoro o trifluorometilo; oR1 y R2, o R3 y R4, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo de cicloalcano C3-6-diflo;5R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de C1-3, ciclopropilo, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo;X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R6) o N, con la condition de que no mas de dos de los mismos representen N; cada R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi;L es un enlace o -N(R7)CO-, en el que R7 es hidrogeno o alquilo de C1-3;Ar es homoarilo o heteroarilo;homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi;heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquinilo de C2-3, alquil C1-3-oxi, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquil C1-3-oxi, y alquil C1-3-oxi-alquil C1-3-oxi; ouna sal de adicion o un solvato del mismo. - 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, y L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno.
- 3. El compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.
- 4. El compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, X2, X3 y X4 son CH, y X1 es CH, CF o N.
- 5. El compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es fluoro, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo, o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo.
- 6. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, y L es - N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno.
- 7. El compuesto segun la reivindicacion 6, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.
- 8. El compuesto segun la reivindicacion 6, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, X2, X3 y X4 son CH, y X1 es CH, CF o N.
- 9. El compuesto segun la reivindicacion 6, en el que R1, R2 y R3 son hidrogeno, R4 es trifluorometilo, L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno, R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, y Ar es piridilo, o pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metoxi, trifluoroetoxi y difluorometilo.5101520253035
- 10. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 son hidrogeno, R3 es fluoro, R4 es trifluorometilo, y L es -N(R7)CO- en el que R7 es hidrogeno.
- 11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehroulo farmaceuticamente aceptable.
- 12. Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 11, caracterizado por que un vehroulo farmaceuticamente aceptable se mezcla de modo rntimo con una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
- 13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento, prevencion o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, srndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.
- 14. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es• (5R,6S)-N-[3-[5-amino-2-fluoro-3,6-dihidro-3-metil-2-(trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-5-ciano- 2-piridincarboxamida;• (5R,6R)-N-[3-(5-amino-3-ciclopropil-2-fluoro-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-5-metoxi-2- pirazincarboxamida;• (SR,6R)-N-[3-[5-amino-3,6-dihidro-3-metil-2-(trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-3,5-dicloro-2- piridincarboxamida;• (5R,6R)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3,6-dihidro-3-metil-2H-1,4-oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-2- piridincarboxamida;• (5R,6R)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3,6-dihidro-3-metil-2H-1,4-oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-5-metoxi-2- pirazincarboxamida;• (5R,6R)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3,6-dihidro-3-metil-2H-1,4-oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-3,5-dicloro-2- piridincarboxamida;• (5R,6R)-N-[3-[5-amino-3,6-dihidro-3-metil-2-(trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-5-metoxi-2- pirazincarboxamida; o• (5R,6R)-N-[3-[5-amino-3,6-dihidro-3-metil-2-(trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-5-ciano-2- piridincarboxamida.
- 15. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es (5R,6R)-N-[3-(5-amino-2-fluoro-3,6-dihidro-3- metil-2H-1,4-oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-2-piridincarboxamida.
- 16. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es (5R,6R)-N-[3-[5-amino-3,6-dihidro-3-metil-2- (trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-5-metoxi-2-pirazincarboxamida.
- 17. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es (5R,6R)-N-[3-[5-amino-3,6-dihidro-3-metil-2- (trifluorometil)-2H-1,4-oxazin-3-il]-4-fluorofenil]-5-ciano-2-piridincarboxamida.
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