ES2534315T3 - Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos - Google Patents

Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos Download PDF

Info

Publication number
ES2534315T3
ES2534315T3 ES10737870.5T ES10737870T ES2534315T3 ES 2534315 T3 ES2534315 T3 ES 2534315T3 ES 10737870 T ES10737870 T ES 10737870T ES 2534315 T3 ES2534315 T3 ES 2534315T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
oxazin
amide
dihydro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10737870.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Sangamesh Badiger
Murali Chebrolu
Mathias Frederiksen
Philipp Holzer
Konstanze Hurth
Rainer Martin Lueoend
Rainer Machauer
Henrik Moebitz
Ulf Neumann
Rita Ramos
Heinrich Rueeger
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
Markus Voegtle
Michael Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42629546&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2534315(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2534315T3 publication Critical patent/ES2534315T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la cual R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8); R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)- alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)- alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8); R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8); si R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8); y R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8); o R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)>=C(H)-C(H)>=C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(>=O)- o - S(>=O)2-; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercaptoalquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8), N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino, alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8); E1 es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-; E2 es -C(R11)(R12)- o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-; si cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R9 y R10, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y si cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-, en forma libre o en forma de sal.

Description


5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporádicas afectan a una población de edad avanzada (un fuerte aumento de la incidencia a > 75 años), además, hay varias formas familiares con una aparición de la enfermedad en la cuarta o quinta década de la vida. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares en los cerebros de los pacientes. El constituyente principal de las placas seniles son péptidos amiloides de 4 kDa, pequeños. Ellos son generados por el procesamiento proteolítico de una proteína transmembrana grande, la proteína precursora de amiloide (APP). La escisión de APP por la beta-secretasa (BACE-1) libera el fragmento de APP-beta soluble, mientras que el terminal-C largo de 99-aminoácidos permanece anclado a la membrana. Este fragmento terminal-C, posteriormente es procesado proteolíticamente por la gamma-secretasa (un complejo multienzima de la membrana) para generar los péptidos amiloides de diversas longitudes, predominantemente aminoácidos de 40 y 42 de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356).
Si, en condiciones patológicas, la generación de estos péptidos se produce a una tasa mayor, o si su eliminación del cerebro se altera, el aumento de concentraciones del péptido amiloide del cerebro conduce a la formación de oligómeros, fibrillas y eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Se ha demostrado, que la deposición de péptidos amiloides y placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la pérdida de sinapsis, los contactos sinápticos, y las neuronas (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909). La atrofia cerebral causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en la cognición, la memoria, la orientación y la capacidad de realizar las tareas de la vida diaria, i.e., la demencia clínicamente manifiesta (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754-760).
BACE-1, también conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspártica transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se co-localiza con su sustrato de APP en compartimentos endocíticos y de Golgi (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182). Estudios de knock-out en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptidos amiloides, mientras que los animales están sanos y fértiles (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145). La ablación genética de BACE-1 en ratones que sobreexpresan APP ha demostrado ausencia de la formación de placa, y el reverso de déficits cognitivos (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33). Los niveles BACE-1 son elevados en los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer esporádica (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12).
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de BACE-1, puede ser una estrategia terapéutica favorable para la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2008/133273 describe composiciones farmacéuticas que reducen la producción de la proteína beta amiloide y que son útiles como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína beta amiloide, especialmente la enfermedad de Alzheimer.
El documento EP 1 942 105 describe un compuesto que reduce la producción de la proteína beta amiloide y que es útil como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína beta amiloide.
La presente invención se refiere a derivados de oxazina novedosos que tienen actividad inhibidora de BACE, a su preparación, a su uso médico y a los medicamentos que los comprenden.
Más particularmente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula imagen1
en donde
10
15
20
25
30
35
40
45
E10737870
31-03-2015
R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático, heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);
R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
si
R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28); y
R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
o
R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2-opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(=O)-o -S(=O)2-;
R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercaptoalquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8), N,N-di-[alquilo (C18)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C18)]amino, alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);
E1 es -C(R7)(R8)-o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;
E2 es -C(R11)(R12)-o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;
si
cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);
o
R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;
si
cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);
o
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
R9 y R10 tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;
si
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, halógeno (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);
o
R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y
si
cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);
o
R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-,
en forma libre o en forma de sal.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo halogenado o fracción, tal como halogenoalquilo, puede ser mono-, poli-o per-halogenada.
Un grupo arilo, anillo o fracción es un naftilo o, preferiblemente, un grupo fenilo, anillo o fracción.
Un grupo heteroarilo, anillo o fracción es una estructura de 5 o 6 miembros aromática monocíclica, en la estructura que 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo son miembros del heteroanillo seleccionados independientemente entre el grupo, que consiste en un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxígeno y un miembro de anillo de azufre, tales como furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
Un grupo heterociclilo no aromático, anillo o fracción es una estructura cíclica de 4, 5, 6 o 7 miembros no aromática, en la estructura cíclica que 1, 2 o 3 miembros del anillo son miembros del heteroanillo seleccionados independientemente del grupo, que consiste en un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxígeno y un miembro de anillo de azufre, tales como azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o perhidroazepinilo.
Cualquier grupo o fracción que contiene carbono no-cíclico con más de 1 átomo de carbono es de cadena lineal o ramificada.
A menos que se defina lo contrario, grupos, fracciones o moléculas que contienen carbono, contienen de 1 a 8, 1 a 6, 1 a4 o1 o2 átomos decarbono.
Los términos "alcoxi", "alquenoxi" y "alquinoxi" indican respectivamente grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, cuando se unen por el oxígeno.
A causa de uno o más de un átomo de carbono asimétrico, que puede estar presente en un compuesto de la fórmula I, un compuesto correspondiente de la fórmula I, puede existir en forma ópticamente activa pura o en forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de una mezcla racémica. Todos estos isómeros ópticos puros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
En una modalidad, la invención se refiere por lo tanto a un compuesto de la fórmula
5
10
15
20
25
30
E10737870
31-03-2015 imagen2
en donde X, E1, E2, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en este documento anteriormente, en relación con la fórmula I, en forma libre o en forma de sal. En una modalidad, la invención se refiere, por lo tanto a un compuesto de la fórmula imagen3
en donde
X, E1, E2, R1. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en este documento anteriormente, en relación con la fórmula I,
en forma libre o en forma de sal.
Tal como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en este documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares el uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por cualquiera R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levógira) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos o ejes y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) -o (S) -. La presente invención se entiende que incluye todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Los isómeros ópticamente activos (R)-y (S)-se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis-o trans-.
Un compuesto de la fórmula I pueden existir en forma tautomérica. Todos estos tautómeros son parte de la presente invención.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10737870
31-03-2015
Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo un compuesto básico en forma de sal de adición de ácido o un compuesto ácido en forma de una sal con una base. Todos de tales compuestos y sales libres son parte de la presente invención.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib como se define en este documento, en forma libre. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib como se define en este documento, en forma de sal. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib como se define en este documento, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib como se define en este documento, en forma de sal de clorhidrato. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma libre. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal clorhidrato.
Tal como se utiliza en este documento, los términos "sal" o "sales" se refiere a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. En particular, las "sales" incluyen "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia y las propiedades de los compuestos de esta invención y, que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, cloruro, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato , palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los ácidos inorgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido sulfosalicílico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; en particular las sales apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y de magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primaria, secundaria, y terciaria, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto original, una fracción básica o ácida, por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como Na, Ca, Mg, K o hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo por lo general en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, cuando sea posible. Las listas de sales apropiadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use" by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Cuando tanto un grupo básico como un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención pueden también formar sales internas, por ejemplo, moléculas de ion híbrido.
Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y técnicas implicadas en la elaboración y el uso de profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos de los portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o que tienen una baja actividad en comparación con
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10737870
31-03-2015
el compuesto del fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa por el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo como cualquiera de los productos metabólicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja.
Los profármacos portadores son compuestos de fármacos que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o administración localizada a un(os) sitio(s) de acción. De forma deseable para dicho profármaco del portador, el enlace entre la fracción del fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacéutico, y cualquier fracción de transporte liberado es aceptablemente no tóxico. Para profármacos donde la fracción de transporte se destina a mejorar la absorción, por lo general la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los profármacos de portador, por ejemplo, pueden ser utilizados para mejorar una o más de las siguientes propiedades: aumentar la lipofilia, aumento de la duración de los efectos farmacológicos, el aumento de especificidad de sitio, disminución de la toxicidad y las reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, la estabilidad, solubilidad en agua, la supresión de una propiedad organoléptica o físicoquímica indeseable). Por ejemplo, la lipofilia se puede aumentar por esterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos una fracción lipófila), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipófilos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una fracción lipófila, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los profármacos ejemplares son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo de tioles y los derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado como se define en este documento. Los profármacos apropiados son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico original, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono-o di-sustituidos, tal como ésteres ω-(amino, mono-o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, los ésteres de α-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior)-alquilo inferior, tal como el éster de pivaloiloximetilo y similares, utilizados convencionalmente en la técnica. Además, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Por otra parte, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039.051 (Sloan and Little) revela los profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención puede inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo el agua); por lo tanto, se pretende que la invención incluya ambas formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas de solvente. Tales moléculas de solvente son los utilizados comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, podrán inherentemente o por diseño formar polimorfos. En una modalidad, la invención se refiere, por lo tanto a un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib como se define en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma cristalina.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, en donde uno o más de un átomo es/son sustituidos por uno o más de un átomo que tiene el mismo número atómico como, pero una masa atómica diferente de, el(los) encontrados generalmente en la naturaleza. Ejemplos de tales isótopos son los de carbono, tales como 11C, 13C o 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, bromo, tales como 76Br, hidrógeno, tales como 2H o 3H, yodo, tales como 123I, 124I, 125I o 131I de nitrógeno, tales como 13N o 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O o 18O, fósforo, tales como 32P, o azufre, tales como 35S. Un compuesto marcado isotópicamente de la fórmula I se puede preparar mediante un proceso análogo a los descritos en los Ejemplos o por una técnica convencional conocida por los expertos en la técnica usando un material inicial o reactivo apropiado marcado isotópicamente. La incorporación de un isótopo más pesado, tales como 2H(D), puede proporcionar una mayor estabilidad metabólica a un compuesto de la fórmula I, que puede resultar en, por ejemplo, el aumento de la vida media in vivo del compuesto o en la reducción de los requisitos de dosificación. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la fórmula I, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, tales como3H o 14C, se pueden usar en estudios de fármacos o distribución sustrato de tejido. Los compuestos de la fórmula I con un isótopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F, 15O o 13N, pueden ser útiles en la tomografía por emisión de
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) estudios, por ejemplo para examinar ocupaciones del receptor-sustrato.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, i.e., los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno puede ser capaz de formar co-cristales con formadores de cocristal apropiados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) por procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen la molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o poner en contacto los compuestos de fórmula (I) en solución con los formadores de co-cristal bajo condiciones de cristalización y aislar los co-cristales formados de ese modo. Los formadores de co-cristal apropiados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invención provee además co-cristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, Ia, Ib, Ic o Id en forma libre o en forma de sal, en las que:
(1)
R1 es hidrógeno; ciano; halógeno; alquilo (C1-8); halógeno-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8); halógeno-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8); halógeno-alquiltio (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C18); alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquenilo (C2-8); o alquinilo (C2-8);
(2)
R1 es hidrógeno;
(33)
R3 es hidrógeno; ciano; halógeno; alquilo (C1-8); halógeno-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8); halógeno-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8); halógeno-alquiltio (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C18); alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquenilo (C2-8); o alquinilo (C2-8);
(34)
R3 es hidrógeno;
(35)
si

R4 es hidrógeno; ciano; halógeno; alquilo (C1-8); halógeno-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8); halógeno-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8); halógeno-alquiltio (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquenilo (C2-8); o alquinilo (C28);
y
R5 es hidrógeno; ciano; halógeno; alquilo (C1-8); halógeno-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8); halógeno-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8); halógeno-alquiltio (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8); alquenilo (C2-8); o alquinilo (C28);
o
R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2-opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(=O)-o -S(=O)2-;
(36)
R4 es hidrógeno; o halógeno; y
(37)
R4 es hidrógeno; y
(38)
R4 es halógeno; y

R5 es hidrógeno; o halógeno;
R5 es halógeno;
R5 es hidrógeno;
5
10
15
20
25
30
E10737870
31-03-2015
(39)
cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;
(40)
R4 es hidrógeno; y R5 es fluoro o cloro;
(41)
R6 es hidrógeno; alquilo (C1-8); halógeno-alquilo (C1-8); hidroxi-alquilo (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8); mercaptoalquilo (C1-8); alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); amino-alquilo (C1-8); N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8); N,N-di-[alquilo (C18)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C18)]amino; alquenilo (C2-8); o alquinilo (C2-8);
(42)
R6 es alquilo (C1-8); o halógeno-alquilo (C1-8);
(43)
R8 es alquilo (C1-3); o halógeno-alquilo (C1-3);
(44)
R6 es alquilo (C1-8); o alquilo (C1-8) sustituido con flúor;
(45)
R6 es alquilo (C1-3); o alquilo (C1-3) sustituido con flúor;
(46)
R6 es metil, fluorometilo o di-fluorometilo;
(47)
R6 es di-fluorometilo;
(48)
E1 es -C(R7)(R8)-; o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;
(49)
E1 es -C(R7)(R8)-;
(50)
E2 es -C(R11)(R12)-; o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;
(5)
E2 es -C(R11)(R12)-;
(52)
si

cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;
(53)
cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro;
(54)
cada uno de R7 y R8 es hidrógeno;
(55)
si

cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R9 y R10, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;
(56)
cada uno de R9 y R10 es hidrógeno;
(57)
si

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
(58)
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) y halógeno-alquilo (C1-8);
(59)
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-8) y halógeno-alquilo (C1-8);
(60)
R11 es alquilo (C1-8), y R12 es halógeno-alquilo (C1-8);
(61)
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-3) y halógeno-alquilo (C1-3);
(62)
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
(63)
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, metilo y trifluorometilo;
(64)
cada uno de R11 y R12 es hidrógeno;
(65)
si

cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);
o
R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-.
El experto entenderá que las modalidades (1) a (65) se pueden utilizar independiente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación para el límite del alcance de la invención como se describe anteriormente en relación con los compuestos de la fórmula I, Ia o Ib.
En modalidades particulares, la invención se refiere a uno o más de uno, por ejemplo todos, de los compuestos de la fórmula I mencionados en lo sucesivo en los Ejemplos, en forma libre o en forma de sal. En una modalidad, la invención se refiere a uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en lo sucesivo en los Ejemplos, en forma libre. En otra modalidad, la invención se refiere a uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en lo sucesivo en los Ejemplos, en forma de sal. En una modalidad adicional, la invención se refiere a uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en lo sucesivo en los Ejemplos, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere a uno de los compuestos de la fórmula I mencionado en lo sucesivo en los Ejemplos, en forma de sal de clorhidrato.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de:
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-di¬hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((3-trifluorometil-pirazol-1-il)-pirazina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-((3-metil-pirazol-1-il)-pirazina-2
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-4-bromo-benzamida; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-nicotinamida; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-cloro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; (3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2
carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida
del ácido 5-bromo-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida
del ácido 5-cloro-piridina-2

carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluoro¬metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi
piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cianopirimidina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo
pirimidina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi
etoxi)-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido ciano-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido ciano-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo
piridina-2-carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2
carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxílico;
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2carboxílico;
[3-(3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
carboxílico; [3-(3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2
carboxílico; [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida
del ácido 5-difluorometil-pirazina-2

carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3
trideuterometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-4,6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina
2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5 -cloro-pirimidina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2-difluoro-etoxi)
pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-difluorometil-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3 difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-pirazina
2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-fluoro-etoxi)-pirazina2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-cloro-pirazina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-metil-1H-pirazol-3
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-metil-piridina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-hidroxi-pirazina-2
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida
del ácido 5-metoxi-pirazina-2

carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-4,6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-3
carboxílico;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(3-Amino-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4 fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi
piridina-2-carboxílico;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5 metil-2,5,6,7-tetrahidro[1,4]oxazepin-5-il)-4 fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico; Tert-butil éster del ácido (5-difluorometil-5-{5-[(5-etil-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H
[1,4]oxazin-3-il)-carbámico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxi-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridina
3-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-etil1H-imidazol-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxi-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-pirazina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metilpiridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-3-metil
piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-3-metilpirazina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)
piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoximetilpiridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxi
piridina-2-carboxílico; y [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de: [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-di¬hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((S)-5-Amino-3-metil-3,6-di¬hidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((3-trifluorometil-pirazol-1-il)-pirazina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-((3-metil-pirazol-1-il)-pirazina-2
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-4-bromo-benzamida; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-nicotinamida; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-cloro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2
carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil
piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina
2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
carboxílico;
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
del ácido 5-bromo
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
del ácido 5-metoxi

5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5
bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metoxi-piridina-2-carboxílico;
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5
ciano-pirimidina-2-carboxílico; [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-pirimidina-2-carboxílico;
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihyd ro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5
ciano-piridina-2-carboxílico; [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico;
[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido ciano
piridina-2-carboxílico; [3-((3R,6S)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido cianopiridina-2-carboxílico;
[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo
piridina-2-carboxílico; [3-((3S,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina
2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi
piridina-2-carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2
carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3
trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
del ácido 5-bromo-3-hidroxi
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
del ácido 5-bromo-3-metoxi

[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina
2-carboxílico; [3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico;
[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2
carboxílico; [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina-2
carboxílico;
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2
carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-4,6-dideutero3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-cloropiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-etoxi-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5 -cloro-pirimidina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2-difluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)
pirazina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
del ácido 4-bromo-furan-2
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida
del ácido 2-metil-oxazol-4

carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-piridina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3 difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2 carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-Fluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-piridina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-pirazina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-4,6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-tiazol-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-3carboxílico;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico;
[3-(3-Amino-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-yi)-4 fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3metoxi-piridina-2-carboxílico;
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5 metil-2,5,6,7-tetrahidro[1,4]oxazepin-5-il)-4 fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;
Tert-butil éster del ácido ((R)-5-difluorometil-5-{5-[(5-etil-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1-etil1 H-imidazol-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2carboxílico;
5
10
15
20
25
30
E10737870
31-03-2015
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida carboxílico;
del ácido 5-etoxi-pirazina-2
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida [1,2,3]tiazol-4-carboxílico;
del ácido 1,5-dimetil-1H
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida pirazina-2-carboxílico;
del ácido 5-metoxi-3-metil

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metilpiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-3-metilpiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-3metil-pirazina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)-piridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoximetilpiridina-2-carboxílico;
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxipiridina-2-carboxílico; y
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5difluorometoxi-piridina-2-carboxílico.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, que comprende
a) la reacción de un compuesto de la fórmula imagen4
en donde R1, R3, R4, R5, R6, E1 y E2 son como se definen para la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, con un compuesto de la fórmula imagen5
en donde R2 es como se define para la fórmula I y L es un grupo saliente, en forma libre o en forma de sal,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10737870
31-03-2015
b) la reducción opcional, oxidación u otra funcionalización del compuesto resultante,
c) la escisión de cualquier grupo(s) protector(es) opcionalmente presente(s) y
d) la recuperación del compuesto así obtenible de la fórmula I en forma libre o en forma de sal.
Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
El tratamiento final de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos que se obtienen de esta manera se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales se pueden preparar a partir de compuestos libres de manera conocida, y viceversa.
Los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar también por otros procesos convencionales, procesos que son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Se conocen los materiales iniciales de las fórmulas II y III, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos, se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos como se describe en los Ejemplos o se pueden preparar usando procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en lo sucesivo, se hace referencia a menudo como "agentes de la invención", muestran propiedades farmacológicas valiosas, cuando se ensaya in vitro o in vivo, y son, por lo tanto, útiles en medicamentos.
Por ejemplo, los agentes de la invención son inhibidores de proteasas aspárticas y se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno que involucra el procesamiento por tales enzimas. En particular, los agentes de la invención inhiben la beta-secretasa y, por lo tanto, la generación de betaamiloide y la posterior agregación en oligómeros y fibrillas.
Las propiedades inhibidoras de un agente de la invención hacia las proteasas pueden ser evaluadas en ensayos como se describe en lo sucesivo.
Ensayo 1: Inhibición de BACE-1 humana
La BACE-1 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y se purificó utilizando métodos estándar) a concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 1 hora a, temperatura ambiente en 10 a 100 mM de solución reguladora de acetato, pH 4.5, que contiene 0.1% de CHAPS. El sustrato peptídico de templado de fluorescencia sintético, derivado de la secuencia de APP y que contiene un par fluoróforo-extintor apropiado, se adiciona a una concentración final de 1 a 5 µM, y el incremento en fluorescencia se registra a una longitud de onda de excitación/emisión apropiada en un espectro-fluorímetro de microplaca durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad BACE-1 como una función de la concentración del compuesto de ensayo.
Ensayo 2: Inhibición de BACE-2 humana
La BACE-2 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar) en concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones, durante 1 hora a temperatura ambiente en 10 a 100 mM de solución reguladora de acetato, pH 4.5, que contiene 0.1% de CHAPS. El sustrato peptídico sintético, derivado de la secuencia de APP y que contiene un par fluoróforo-extintor apropiado, se adiciona a una concentración final de 1 a 5 µM, y el aumento en la fluorescencia se registra a una longitud de onda de excitación/emisión apropiada en un espectrofluorímetro de microplaca, durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE-2 como una función de la concentración del compuesto de ensayo.
Ensayo 3: Inhibición de la catepsina humana D
La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina D en baculovirus, purificada utilizando métodos estándar y activada mediante incubación en solución reguladora de formiato de sodio pH 3.7) se incuba con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones, durante 1 hora a temperatura ambiente en solución reguladora de formiato de sodio o acetato de sodio a un pH apropiado en el intervalo de pH 3.0 a 5.0. El sustrato peptídico sintético Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys (DNP) -D-Arg-NH2 se adiciona a una concentración final de 1 a 5 µM, y el aumento en la fluorescencia se registra en excitación de 325 nm y emisión a 400 nm en un espectro-fluorímetro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10737870
31-03-2015
de microplaca durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de catepsina D, como una función de la concentración del compuesto de ensayo.
Ensayo 4: Inhibición de la liberación celular del péptido amiloide 1-40
Las células de ovario de hámster chino se transfectan con el gen para la proteína precursora de amiloide. Las células se sembraron en placas a una densidad de 8000 células/pozo en placas de microtitulación de 96 pozos y se cultivaron durante 24 horas en medio de cultivo celular DMEM que contiene 10% de FCS. El compuesto de ensayo se adiciona a las células a varias concentraciones, y las células se cultivaron durante 24 horas en presencia del compuesto de ensayo. Los sobrenadantes se recogieron, y se determina la concentración del péptido amiloide 1-40 utilizando el estado de las técnicas del arte de inmunoensayo, por ejemplo ELISA sándwich, inmunoensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF), o inmunoensayo de electro-quimioluminiscencia. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la liberación del péptido amiloide como una función de la concentración del compuesto de ensayo.
Los agentes de la invención se ensayaron en al menos una de las pruebas descritas anteriormente. Las actividades específicas de los agentes de la invención se describen en el Ejemplo 186.
Como se utiliza en este documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como será conocido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en la medida que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o la inhibición de la actividad de una proteína o una enzima, o la mejora de los síntomas, alivio de las condiciones, desacelerar o retrasar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por BACE-1 o (ii) asociada con la actividad de BACE-1, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de BACE-1; o (2) reducir o inhibir la actividad de BACE-1. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de BACE-1. El significado de la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" como se ilustra en las modalidades anteriores para BACE-1 también se aplica por los mismos medios a cualquiera de los otros péptidos/proteínas/enzimas relevantes, tales como BACE-2, o la catepsina D.
Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Por lo general, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, los seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una condición dada, síntoma o trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en este documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (i.e., ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en este documento, un sujeto está "en necesidad de un tratamiento” si tal sujeto pudiera beneficiarse biológicamente, médica o en la calidad de vida de dicho tratamiento.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10737870
31-03-2015
Como se utiliza en este documento, el término un "agente" de la invención se usa de forma intercambiable con el término un compuesto" de la invención y no tiene ninguna diferencia en el significado del mismo.
Como se utiliza en este documento, el término "un", "uno", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se debe interpretar que cubren tanto el singular como plural a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionados en este documento está destinado sólo para iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención de otra manera reivindicada.
Debido a sus propiedades de inhibición hacia las proteasas, los agentes de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de estados discapacitantes psiquiátricos, psicóticos, neurológicos o vasculares, tales como una condición, enfermedad o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso, en el que la generación o agregación del beta-amiloide juega un papel, o, basado en la inhibición de BACE-2 (enzima de escisión de APP-2 del sitio beta) o la catepsina D, que son homólogos cercanos de las aspartil proteasas de tipo pepsina y beta-secretasa, y la correlación de la expresión BACE-2 o la catepsina D con un potencial más tumorigénico o metastásico de las células tumorales, como medicamentos contra el cáncer, tales como en la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales. La indicada condición, enfermedad o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso se ejemplifica por, e incluye, sin limitación, un trastorno de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, un animal u otra fobia específica, incluyendo una fobia social, trastorno de ansiedad social, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático o agudo, o un trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; una neurosis; convulsiones; epilepsia, especialmente las convulsiones parciales simples, complejas o convulsiones parciales que evolucionan a convulsiones de generalización secundaria o convulsiones generalizadas [ausencia (típica o atípica), convulsiones mioclónicas, clónicas, tónicas, tónico-clónicas o atónicas]; convulsiones; migraña; un trastorno afectivo, incluyendo un trastorno depresivo o bipolar, por ejemplo trastorno depresivo de episodio simple o mayor recurrente, depresión mayor, un trastorno distímico, distimia, trastorno depresivo NOS, trastorno maníaco bipolar I o bipolar II o trastorno ciclotímico; un trastorno psicótico, incluyendo la esquizofrenia o la depresión; neurodegeneración, por ejemplo neurodegeneración que surge de isquemia cerebral; un proceso degenerativo aguda, crónica o traumática del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, la demencia, por ejemplo la demencia senil, la demencia con cuerpos de Lewy o una demencia fronto-temporal, un trastorno cognitivo, deterioro cognitivo, por ejemplo deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide, una neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Gerstmann-Straeussler Scheinker, la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo enfermedad de Niemann-Pick tipo C, la inflamación del cerebro, una lesión del cerebro, la médula espinal o nerviosa, por ejemplo lesión cerebral traumática (TBI), un trauma del nervio o un trauma cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple
o el síndrome frágil de X; tembladera; angiopatía amiloide cerebral; una encefalopatía, por ejemplo encefalopatía espongiforme transmisible; accidente cerebrovascular; un trastorno de atención, por ejemplo trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de Tourette; un trastorno del habla, incluyendo la tartamudez; un trastorno del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos desfase horario o turno de trabajo; dolor; nocicepción; picor; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria, como emesis inducida por la quimioterapia o la radiación, mareo o náuseas o vómitos postoperatorios; un trastorno de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; un espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos; un trastorno de la audición, por ejemplo tinnitus o pérdida de audición relacionada con la edad; incontinencia urinaria; glaucoma; miositis por cuerpos de inclusión; o un trastorno relacionado con sustancias, incluyendo el abuso de sustancias o dependencia, incluyendo una sustancia, tal como el alcohol, trastorno de abstinencia. Los agentes de la invención también pueden ser útiles en la mejora de la cognición, por ejemplo en un sujeto que sufre de una condición de demencia, tales como la enfermedad de Alzheimer; como premedicación antes de la anestesia o una intervención médica menor, como la endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica; o como ligandos, por ejemplo radioligandos o ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET).
Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificación apropiada variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado como ingrediente activo farmacéutico, el huésped, el modo de administración, la naturaleza y gravedad de la condición, enfermedad o trastorno o el efecto deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios en animales se pueden obtener en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal del animal. En los mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.000, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg de un agente de la invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Un agente de la invención se puede administrar por cualquier ruta convencional, en particular por vía enteral, preferiblemente por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o cápsula, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de una solución o suspensión inyectable.
15
25
35
45
E10737870
31-03-2015
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, en asociación con otras sustancias auxiliares, tales como inhibidores de enzimas del citocromo P450, agentes de prevención de la degradación de los ingredientes farmacéuticos activos por el citocromo P450, agentes que mejoran o potencian la farmacocinética de los ingredientes farmacéuticos activos, los agentes que mejoran o aumentan la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, y así sucesivamente, por ejemplo zumo de pomelo, ketoconazol o, preferiblemente, ritonavir. Dicha composición se puede fabricar de manera convencional, por ejemplo mediante la mezcla de sus componentes. Las formas de dosificación unitarias contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.000, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de un agente de la invención.
Por ejemplo, para los estudios preclínicos en animales un compuesto de la invención, tales como [3-((R)-5-amino-3difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, se podría formular como una suspensión en una solución de metilcelulosa al 0.5% con 0.1% de Tween 80.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida (incluyendo, sin limitación de cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo, sin limitación de soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes convencionales inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes y soluciones reguladoras, etc.
Por lo general, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, sílicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden tener recubrimiento con película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones apropiadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en la forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos son sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son suspensiones o soluciones acuosas isotónicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10737870
31-03-2015
promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo a métodos convencionales de mezcla, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un portador apropiado. Los portadores apropiados para administración transdérmica incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y los medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones apropiadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración por aerosol o similares. Tales sistemas de administración tópica en particular, serán apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente apropiados para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, soluciones reguladoras y conservantes.
Como se usa en este medicamento, una aplicación tópica puede también corresponder a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se pueden suministran convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
La presente invención provee además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad ambiental. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en los kits de formulación apropiados. Los ejemplos de envasado apropiado incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blísteres y paquetes de tiras.
La invención provee además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, que se denominan en este documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, soluciones reguladoras de pH, o soluciones reguladoras de sales, etc.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención se refiere a un agente de la invención para uso como un medicamento. En una modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un agente de la invención se puede administrar como ingrediente farmacéutico activo único o como una combinación con al menos otro ingrediente farmacéutico activo eficaz, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una condición neurológica o vascular, enfermedad o trastorno, en la cual la generación o agregación del betaamiloide juega un papel, o en la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales. Tal combinación farmacéutica puede estar en la forma de una forma de dosificación unitaria, forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad predeterminada de cada uno de los al menos dos componentes activos en asociación con el portador o diluyente al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, la combinación farmacéutica puede estar en la forma de un paquete que comprende los al menos dos componentes activos por separado, por ejemplo, un paquete o dispositivo-dispensador adaptado para la administración concomitante o separada de los al menos dos componentes activos, en los que estos componentes activos se disponen por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a tales combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere por lo tanto a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una segunda sustancia farmacéutica, para la administración simultánea o secuencial.
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
En una modalidad, la invención provee un producto que comprende un compuesto de un agente de la invención y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de BACE-1, BACE-2 o catepsina D.
En una modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una modalidad, la invención provee un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un agente de la invención. En una modalidad, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es un blíster, como se utiliza generalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención puede ser utilizado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende normalmente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el agente de la invención y el otro agente terapéutico se pueden fabricar y/o formular por el mismo o diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invención y el otro terapéutico se pueden llevar juntos en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación para los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el médico personalmente (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico en donde el otro agente terapéutico se selecciona de:
(a)
inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como donepezil (Aricept ™), rivastigmina (Exelon ™) y galantamina (Reminyl ™);
(b)
antagonistas del glutamato, tales como memantina (Namenda ™);
(c)
los medicamentos antidepresivos para bajo estado de ánimo y la irritabilidad, tales como el citalopram (Celexa ™), fluoxetina (Prozac ™), paroxeine (Paxil ™), sertralina (Zoloft ™) y trazodona (Desyrel ™);
(d)
ansiolíticos para la ansiedad, inquietud, comportamiento disruptivo verbalmente y resistencia, tales como lorazepam (Ativan ™) y oxazepam (Serax ™);
(e)
los medicamentos antipsicóticos de alucinaciones, delirios, agresividad, agitación, hostilidad y falta de cooperación, como el aripiprazol (Abilify ™), clozapina (Clozaril ™), haloperidol (Haldol ™), olanzapina (Zyprexa ™), quetiapina (Seroquel ™), risperidona (Risperdal ™) y ziprasidona (Geodon ™);
(f)
los estabilizadores del estado de ánimo, como la carbamazepina (Tegretol ™) y divalproex (Depakote ™);
(g)
agonistas de nicotínico alfa-7;
(h)
antagonistas de mGluR5;
(i)
agonistas de H3; y
(j)
vacunas de terapia amiloide.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan.
Ejemplos
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
E10737870
31-03-2015
Boc tert-butoxicarbonilo t-Bu tert-butilo t-BuOH tert-butanol DAST trifluoruro de dietilaminoazufre (Et2N)2SF3
5 DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA diisopropiletilamina DMSO dimetilsulfóxido DPPF 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
10 ee exceso enantiomérico EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato eq equivalente(s) Et3N trietilamina Et2O éter dietílico
15 EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) Hex hexano HOAt 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol
20 HOBT hidroxi-benzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta resolución LCMS cromatografía líquida con espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio MeOH metanol
25 min minuto(s) MS espectrometría de masas RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear NP fase normal PE éter de petróleo
30 PPh3 trifenilfosfina Rf factor de retención (TLC)
E10737870
31-03-2015
RP fase reversa Rt tiempo de retención rt temperatura ambiente SMB lecho móvil simulado
5 TBME tert-butil-metil-éter TFA ácido trifluroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
10 Información general de cromatografía
Método de HPLC H1 (RtH1):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA; B) ACN + 0.05 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 30 -100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min
Método de HPLC H2 (RtH2):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA; B) ACN + 0.05 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 0 -100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min
Método de LCMS H3 (RtH3):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA; B) ACN + 0.05 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 10 -100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min
Método de LCMS H4 (RtH4):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA, B) ACN + 0.05 % en Vol de TFA Gradiente de HPLC: 10 -95% B en 2.00 min, 95% de B 2.00 min, caudal = 0.7 ml/min
15 Método UPLC H5 (RtH6):
E10737870
31-03-2015
Dimensiones de columna HPLC: 2.1 x 50 mm
Tipo de Columna HPLC: Acquity UPLC HSS T3 C18, 1.7 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.1 % en Vol. de TFA, B) ACN + 0.1 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 5 -100% de B en 1.5 min, flujo = 1.0 ml/min
Método de LCMS H6 (RtH6):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm
Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA; B) ACN + 0.05 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 40 -100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min
Método de LCMS H7 (RtH7):
Dimensiones de columna HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB-C18, 1.8 µm
Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de TFA; B) ACN + 0.05 % en Vol. de TFA Gradiente de HPLC: 50 -100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min
Método de LCMS H8 (RtH8):
Dimensiones de columna HPLC: 4.0 x 20 mm
Tipo de Columna HPLC: Mercury MS Synergi, 2 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.1 % en Vol. de ácido fórmico, B) ACN Gradiente de HPLC: 0.5 min 30% de B, 30-95% de B en 1 min, 0.9 min 95% de B, flujo = 2.0
ml/min Temperatura de la columna de HPLC: 30 °C
Método de LCMS H9 (RtH9):
Dimensiones de columna HPLC: 4.0 x 20 mm
Tipo de Columna HPLC: Mercury MS Synergi, 2 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.1% Vol de ácido fórmico, B) ACN Gradiente de HPLC: 0.5 min 70% de B, 70-100% de B en 1 min, 0.6 min 70% de B, flujo = 2.0
ml/min Temperatura de la columna de HPLC: 30 °C
Método UPLC H10 (RtH10):
Dimensiones de columna HPLC: 2.1 x 50 mm
Tipo de Columna HPLC: Acquity UPLC HSS T3, 1.8 µm
5
10
15
20
25
E10737870
31-03-2015
Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de ácido fórmico + acetato de amonio 3.75 mM B) ACN + 0.04 % en Vol. del ácido fórmico
Gradiente de HPLC: 2-98 % B en 1.7 min, 98% B 0.45 min, flujo = 1.2 ml/min
Método de LCMS H11 (RtH11):
Dimensiones de columna HPLC: 2.1 x 30 mm
Tipo de Columna HPLC: Ascentis Express C18, 2.8 µm Eluyente de HPLC: A) agua + 0.05 % en Vol. de ácido fórmico + acetato de amonio 3.75
mM, B) ACN + 0.04 % en Vol. de ácido fórmico Gradiente de HPLC: 2 -98% de B en 1,4 min, 0.75 min 98% de B, flujo = 1.2 ml/min Temperatura de la columna de HPLC: 50 °C Ejemplo 1: [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico
clorhidrato imagen6
a) 2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-propionitrilo
Una mezcla de 1-(3-bromo-fenil)-etanona (10 g, 50 mmol), NH4Cl (6.4 g, 100 mmol) y KCN (6.5 g, 100 mmol) se disolvió en amoníaco (200 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente, durante 3 días. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para producir el compuesto base (que contiene también algún material inicial sin reaccionar). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
b) Ácido 2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propiónico clorhidrato
2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-propionitrilo (10 g, 44 mmol) se adicionó a ácido clorhídrico concentrado (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y a continuación se concentró a vacío para producir un producto en bruto, que se lavó con EtOAc para producir el compuesto base puro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
c) 2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol
Se adicionó NaBH4 (38 g, 1.125 mol) a temperatura ambiente a una suspensión del ácido 2-amino-2-(3-bromo-fenil)propiónico clorhidrato (105 g, 375 mmol) en THF seco. A 0°C BF3-O(C2H5)2 (158 g, 1.125 mol) se adicionó gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó, durante tres días, se inactivó con solución acuosa de NaOH 1M, se concentró a vacío para retirar el THF y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa de NaOH 1M, se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío para producir el compuesto base, el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin una purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.61 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.58 (q, 2H), 1.42 (s, 3H).
d) N-[1-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida
2-Cloroacetil cloruro (2.24 g, 19.8 mmol) se adicionó gota a gota a 0°C a una suspensión de 2-amino-2-(3bromofenil)-propan-1-ol (3.8 g, 16.5 mmol), K2CO3 (4.55 g, 33 mmol) y diclorometano (40 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 3 h, se lavó con ácido clorhídrico 1N y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10737870
31-03-2015
salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó al vacío para producir el compuesto base en bruto. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.10 -4.03 (m, 4H), 1.71 (s, 3H).
e) 5-(3-Bromo-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona
La N-[1-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida en bruto (70 g, 230 mmol) se disolvió en tert-butanol (1 l). La solución se trató con porciones de tert-butóxido potasio (52 g, 460 mmol) La mezcla se sometió a reflujo, durante 30 min, después del enfriamiento se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (500 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para producir el compuesto base en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (PE/EtOAc = 20:1 a 1:1) para producir el compuesto base en la forma de un sólido de color gris. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (s, 1H),
7.60 (s, 1 H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.38 (s, 3H).
f) 5-(3-Bromo-fenil)-5-metil-morfolina-3-tiona
Una solución de 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona (18 g, 67 mmol) en THF seco se trató con el reactivo de Lawesson (27 g, 67 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo, durante 2 h. El compuesto base se obtuvo por cromatografía en sílica gel (PE/EtOAc = 30:1 a 10:1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):
11.08 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
g) 5-(3-Bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
A una solución de 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-morfolina-3-tiona (5 g, 17.5 mmol) en MeOH/NH3 (110 ml) se le adicionaron a temperatura ambiente t-BuOOH (28 ml, 65 %) y NH4OH (47 ml, 25 %). La mezcla se agitó durante la noche, se inactivó con solución acuosa de Na2S2O3, se concentró a vacío para retirar la solución de metanol y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para producir el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa [columna: Venusil XBP-C18, 250 x 21.2 mm, 10 µm: volumen de inyección: 10 ml/inyección; fase móvil: CH3CN/H2O = 10 a 35 % (0.1 % de ácido fórmico) gradiente, durante 15 min, se lavó con 95 % de CH3CN, durante 4 min, regresar a un equilibrio del 10% durante 4 min] para producir el compuesto base en la forma de una sal de ácido fórmico. 1H-RMN (300 MHz, OMSO-d6): 9.99 (s, 1 H),
8.39 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 1.55(s, 3H).
h) Tert-butil éster del ácido [5-(3-bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una mezcla de 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (4.73 g, 15 mmol) y diclorometano se enfrió a 0°C, se trató con (Boc)2O (4.26 g, 19.5 mmol) y DIPEA (2.91 g, 22.5 mmol) y se agitó, durante 17 h a temperatura ambiente. Se adicionaron gota a gota 300 ml de agua, las fases se separaron, las fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de HCl 1M y agua, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto base. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.58 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 -7.25 (m, 3H), 4.50 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS: 369, 371 [(M+H)+].
i) Tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-(3-Bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (5.03 g, 12.67 mmol), azida de sodio (1.647 g, 25.3 mmol), ascorbato de sodio (0.125 g, 0.63 mmol), yoduro de cobre (0.241 g, 1.27 mmol) y (1R,2R)-N,N’-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0.270 g, 1.90 mmol) se disolvieron en etanol (17.7 ml) y agua (7.6 ml). La mezcla se agitó bajo N2 a 90°C, durante 4 h y a continuación se vertió en solución acuosa de KHCO3 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano/EtOAc = 7:3) para producir el compuesto base. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (br, 1H), 7.0 (br, 1H),
4.50 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.35 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H); MS: 332 [(M+H)+].
j) Tert-butil éster del ácido [6-(3-Amino-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (497 mg,
1.50 mmol) en EtOAc (37 ml) se hidrogenó utilizando el catalizador Lindlar (10 h, temperatura ambiente). La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida produciendo el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, 1 H), 6.45 (br, 1H), 5.08 (br, 2H), 4.40 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.45 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS: 306 [(M+H)+].
k) Tert-butil éster del ácido (5-{3-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)carbámico
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
El tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (264 mg, 0.865 mmol), ácido furan-2-carboxílico (107 mg, 0.951 mmol) y HOBT (172 mg, 1.124 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo N2 a 0°C. Se le adicionaron DIPEA (112 mg, 0.865 mmol) y EDC (182 mg, 0.951 mmol). La mezcla se agitó a 0°C, durante 10 min, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó, durante 17 h a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de KHCO3 1M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano/EtOAc) para producir el compuesto base en la forma de un sólido incoloro.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.86 (br, 1H), 9.27 (br, 1 H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H),
6.65 (m, 1 H), 4.40 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.55 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS: 400 [(M+H)+].
I) [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico clorhidrato
Una solución de tert-butil éster del ácido (5-{3-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)carbámico (39.9 mg, 0.1 mmol) en diclorometano se trató con HCl 4M en dioxano (40 eq). La mezcla se calentó a 40°C, durante 10 h y a continuación se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto base (sal clorhidrato) en la forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.65 (1H, NH+), 10.31 (s, 1H), 9.14 (br, 1 H), 8.52 (br, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H),
3.87 (dd, 2H), 1.64 (s, 3H); MS: 300 [(M+H)+].
Ejemplo 2: [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato imagen7
a) tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (264 mg, 0.865 mmol), ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (192 mg, 0.951 mmol) y HOBT (172 mg, 1.124 mmol) se disolvieron en diclorometano bajo N2 a 0°C. Se adicionaron DIPEA (112 mg, 0.865 mmol) y EDC (182 mg, 0.951 mmol). La mezcla se agitó a 0°C, durante 10 min, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó, durante 17 h a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de KHCO3 1M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano/EtOAc) para producir el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 81 °C): 10.32 (1H, NH), 9.30 (br, 1 H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (dd, 1 H),

8.08 (d, 1 H), 7.81 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.19 (d, 1H), 4.40 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS: 489 [(M+H)+].
b) [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato
Una solución de tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (44.4 mg, 0.1 mmol) en diclorometano se trató con HCl 4M en dioxano (40 eq). La mezcla se calentó a 40°C, durante 10 h y a continuación se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto base (sal clorhidrato) en la forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1 H), 9.14 (s, 1H), 8.87 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (d, 1 H), 4.59 (s, 2H),
3.88 (m, 2H), 1.65 (s, 3H); MS: 389 [(M+H)+].
Ejemplos 3 a 30: Los compuestos enumerados en la Tabla 1, se prepararon por procedimientos análogos a los utilizados en los ejemplos 1 y 2.
E10737870
31-03-2015
Tabla 1
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
3
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.73 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 389
4
[3-((S)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.73 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 389
5
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico clorhidrato 9.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.57 (br, 2H), 4.00 -3.85 (m, 2H), 3.60 -3.40 (m, 2H), 1.34 (s, 3H) 315
6
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.51 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.76 (br, 2H), 4.00 -3.85 (m, 2H), 3.63 -3.48 (m, 2H), 1.37 (s, 3H) 326

E10737870
31-03-2015 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
7
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2carboxílico clorhidrato 10.85 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 390
Ejemplo Referencia 8
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridina-2carboxílico clorhidrato 10.70 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 350
9
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.69 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 329
10
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico clorhidrato 10.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (s, 3H) 329

31-03-2015 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
11
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico clorhidrato 10.63 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) 331
12
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3carboxílico clorhidrato 13.57 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 1.63 (s, 3H) 328
13
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.71 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 311
14
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1.4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.88 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 336

31-03-2015 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
15
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.90 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 446
16
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-(3-Metil-pirazol-1-il)pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.80 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.12 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) 392
17
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico clorhidrato 10.91 (s, 1H), 10.60 (br, 1H), 9.11 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 413
18
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2carboxílico clorhidrato 10.60 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 342
19
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2carboxílico clorhidrato 13.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 328

31-03-2015 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
20
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico clorhidrato 10.65 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 379
21
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.71 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 345
22
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.81 (s, 1H), 10.60 (br, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 379
23
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3carboxílico clorhidrato 10.60 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 368

31-03-2015 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
24
N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-fenil]-4-bromo-benzamida clorhidrato 10.60 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 388
Ejemplo Referencia 25
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico clorhidrato 10.60 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.80 -1.15 (m, 10H), 1.60 (s, 3H) 316
Ejemplo Referencia 26
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico clorhidrato 10.55 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.12 (d, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 3H) 352
27
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.70 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) 325
28
N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-fenil]-nicotinamida clorhidrato 10.74(s. 1H), 9.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) 311

31-03-2015
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]
29
[3-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina2-carboxílico clorhidrato 10.74 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (1s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H(Sistema AB)), 2.58 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) 403
30
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.69 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 1.64 (s, 3H) 341

El tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)carbámico racémico se separó en los enantiómeros puros mediante HPLC quiral preparativa (columna: CHIRACEL OD-PREP; solvente: heptano/etanol/metanol = 90:5:5; flujo: 1 ml/min; detección a 210 nm). Estos enantiómeros se trataron con HCl 4M en dioxano para obtener los compuestos 3 y 4 enantioméricamente puros. Ejemplo 3: [α]D = 50.0°C = 0.519 % (MeOH). Ejemplo 4: [α]D = +58.1°C = 0.498 % (MeOH). Los Ejemplos 29 y 30 se pueden obtener por un procedimiento similar.
Ejemplo 31: [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico imagen8
a) 2-(3-Bromo-fenil)-2-nitro-propano-1,3-diol
Una mezcla de 1-bromo-3-nitrometil-benceno (6.82 g, 31.6 mmol), formalina (35 %, 5.22 ml, 66.3 mmol) y Et3N (2.2 ml, 15.78 mmol) se calentó a 50°C, durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de TBME/hexano para producir el
15 compuesto base en la forma de un sólido incoloro. TLC (hexano/EtOAc = 2:1): Rf = 0.2; HPLC: RtH2 = 3.117 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61 -7.54 (m, 2H), 7.39 -7.34 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.35 (d, 2H); MS: 298, 300 [(M+Na)+].
b) 2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-propano-1,3-diol
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10737870
31-03-2015
Una solución de 2-(3-bromo-fenil)-2-nitro-propano-1,3-diol (6.79g, 24.59 mmol) en 100 ml of EtOH se hidrogenó en la presencia de 5 g de Ni Raney. Cuando la absorción del hidrógeno ha cesado, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se sometió a cromatografía en sílica gel (EtOAc/MeOH/25 % de NH3 acuoso, 5%) para producir el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. TLC (EtOAc/MeOH/25 % de NH3 acuoso, 5 %): Rf = 0.24; HPLC: RtH2 = 2.354 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.72 (d, 2H); MS: 246, 248 [(M+H)+].
c) N-[1-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida
A una suspensión agitada de 2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propano-1,3-diol (3.5 g, 14.22 mmol), 30 ml de THF y 30 ml de solución acuosa de Na2CO3 al 10%, se le adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (1.472 ml, 18.5 mmol) a 0°C durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó, durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de NaOH 1N, solución acuosa de Na2CO3 al 10% y salmuera. La cromatografía en sílica gel (EtOAc/hexano 50 -30 %) dio el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. TLC (hexano/EtOAc = 1:1): Rf = 0.21; HPLC: RtH2 = 2.926 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H),
7.37 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.00 (d, 2H); MS: 322, 324, 326 [(M+H)+].
d) 5-(3-Bromo-fenil)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona
Una suspensión de N-[1-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (3.24 g, 10.04 mmol) y 35 ml de t-BuOH se trató con tert-butóxido de potasio (1.127 g, 10.04 mmol). La mezcla se calentó a reflujo, durante 1 h y se neutralizó con 10 ml de HCl 1N. Se le adicionaron agua y TBME, y el precipitado se separó por filtración. La fase orgánica del filtrado se separó, se secó con sulfato de sodio y se sometió a cromatografía en sílica gel (EtOAc /MeOH 1 -2 %) para producir el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. TLC (EtOAc/MeOH 1 %): Rf = 0.23; HPLC: RtH2 = 2.839 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 7.53 -7.47 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (d,1H), 3.98 (d, 1 H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (d,1H); MS: 287, 289 [(M+H)+].
e) 5-(3-Bromo-fenil)-5-fluorometil-morfolin-3-ona
Una suspensión de 5-(3-bromo-fenil)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (2.6 g, 9.09 mmol) y 120 ml de diclorometano se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota DAST (1.26 ml). La mezcla se agitó durante la noche, se vertió en 50 ml de solución acuosa de Na2CO3 al 10% y hielo y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en sílica gel (EtOAc/hexano = 1:1) dio el compuesto base en la forma de un sólido incoloro. TLC (hexano/EtOAc = 1:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH2 = 3.13 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.71 (s, 1 H),
7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1 H), 7.38 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.95 (d, 1H); MS: 289, 291 [(M+H)+].
f) 5-(3-Bromo-fenil)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona
Una mezcla de 5-(3-bromo-fenil)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (1.52 g, 5.28 mmol) y reactivo de Lawesson (2.14 g,
5.28 mmol) en 21 ml de THF se calentó a 50°C, durante 1 h y a continuación se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en sílica gel (ciclohexano/EtOAc = 15:1) para producir el compuesto base en la forma de una espuma incolora. TLC (hexano/EtOAc = 3: 1): Rf = 0.21; HPLC: RtH2 = 3.49 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 7.65 (s, 1H),
7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02 (d,1H); MS: 304, 306 [(M+H)+].
g) Tert-butil éster del ácido [5-(3-Bromo-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
A una solución de 5-(3-bromo-fenil)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona (200 mg, 0.658 mmol) en 5 ml de NH3 7M/MeOH se le adicionó hidroperóxido de t-butilo (80 %, 0.818 ml, 6.58 mmol) y a continuación 1.7 ml de NH4OH acuoso al 25 %. Después de 2 h, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La 5-(3-bromo-fenil)-5-fluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina en bruto (189 mg, 0.658 mmol) se disolvió en 4 ml de diclorometano. La solución se trató con DIPEA (0.172 ml, 0.987 mmol) y Boc2O (187 mg, 0.855 mmol). Después de 14 h, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en sílica gel (ciclohexano/EtOAc = 6:1) para producir el compuesto base.
TLC (hexano/EtOAc = 6:1): R, = 0.20; HPLC: RtH1 = 2.380 min; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.56 -6.98 (m, 4H; señales anchas debido a los rotámeros), 4.80 -3.60 (m, 6H), 1.42 (br, 9H); MS: 387, 389 [(M+H)+].
h) Tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una suspensión del tert-butil éster del ácido [5-(3-bromo-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico (114 mg, 0.295 mmol), NaN3 (77 mg, 1.18 mmol), Cul (11 mg, 0.059 mmol), ascorbato de sodio (12 mg,
0.059 mmol), N,N’-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (13 mg, 0.089 mmol), 1.5 ml de EtOH y 0.6 ml de agua se agitó bajo N2 a 90°C, durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se sometió a cromatografía en sílica
E10737870
31-03-2015
gel (ciclohexano/EtOAc = 6:1) para producir el compuesto base en la forma de una espuma incolora. TLC (hexano/EtOAc = 3:1): Rf = 0.33; HPLC: RtH1 = 2.258 min; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7.40 -6.88 (m, 4H; señales anchas debido a los rotámeros), 4.75 -3.60 (m, 6H), 1.42 (br, 9H); MS: 350 [(M+H)+].
i) Tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H5 [1,4]oxazin-3-il)-carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (56 mg, 0.161 mmol) en 2 ml de EtOAc se hidrogenó en la presencia del catalizador Lindlar (11 mg) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó. El tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-fluorometil5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico en bruto (50 mg, 0.155 mmol) se recogió en 2 ml de diclorometano. Se 10 adicionó una mezcla de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (34.4 mg, 0.170 mmol), HOBT (30.9 mg, 0.17 mmol) y EDC (32.6 mg, 0.17 mmol) en 2 ml de diclorometano, seguido por la adición de trietilamina (0.054 ml). La mezcla se agitó, durante 4 h, se trató con solución acuosa de NaHCO3 al 5% y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en sílica gel (EtOAc/ciclohexano = 1:4) para producir el compuesto base. TLC (hexano/EtOAc = 3:1): Rf =0.16; HPLC: RtH1 = 2.763 min; 1H-RMN (400
15 MHz, CDCl3):9.80 (br, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (br, 1 H), 7.73 (d, 1H), 7.33 (br, 1H), 7.15 (d, 1 H), 4.75 -3.65 (m, 6H), 1.60 (br; rotámero menor tBu), 1.42 (br; rotámero principal tBu); MS: 507, 509 [(M+H)+].
j) [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico
Una solución de tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro
20 2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (48 mg, 0.095 mmol) en 2 ml de HCl 3N en MeOH se agitó a 40°C, durante 2h. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel con un gradiente de diclorometano y 2-10 % de MeOH/NH4OH (0.5 %), produciendo el compuesto base en la forma de una espuma incolora. TLC (diclorometano/MeOH/NH4OH acuoso al 25 % = 90:9:1): Rf = 0.28; HPLC: RtH1 = 2.755 min; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8.58 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.21 (d, 1H), 4.55 -4.33
25 (m, 2H), 4.13 -3.95 (m, 3H), 3.65 (d, 1 H), 4.0 -3.3 (br, NH2); MS: 407, 409 [(M+H)+].
Ejemplo 32: El compuesto enumerado en la Tabla 2, se preparó mediante un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 31 a partir de 1-bromo-3-cloro-5-nitrometil-benceno.
Tabla 2
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ;CD3OD) MS [m/z; (M+1)+]
32
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-clorofenil]-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 8.85 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.19 (m, 2H) 442

30 Ejemplo 33: [3-((R)-6-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico imagen9
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
a) Tert-butil éster del ácido (R)-[5-(3-Amino-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una solución de 740 mg (2.118 mmol) del tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (Ejemplo 31 h) en 5 ml de THF y 5 ml de EtOH se agitó en la presencia de 35 mg de Pd-C al 10% bajo hidrógeno. Después de 3h la mezcla se filtró sobre celite, se concentró y cristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir un sólido de color beige. El producto racémico se separó con HPLC preparativa en columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm utilizando heptano/EtOH 1:1 como un eluyente. El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta. TLC: Rf (Hexane/EtOAc 2:1) = 0.15. HPLC: RtH4 = 1.764 min; ESIMS [M+H]+ =324. 1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a la rotación impedida): 10.5 (br, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.59 (br d, 1 H), 4.8-4.0 (m, 8H), 1.48 (br s, 9H).
b) Tert-butil éster del ácido ((R)-5-(3-[(5-Bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución agitada a 0 ºC de 105 mg (0.325 mmol) del tert-butil éster del ácido (R)-[5-(3-Amino-fenil)-5fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico, 72 mg (0.357 mmol) del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico, 57 mg (0.422 mmol) de HOAt y 82 mg (0.812 mmol) de Et3N en 3 ml de DCM se le adicionaron 81 mg (0.422 mmol) de EDC.HCl. Después de 18 h la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía en sílica gel (hexano/EtOAc 3:1) dio el producto deseado como un sólido incoloro.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 2:1) = 0.31.
HPLC: RtH4= 2.481 min; ESIMS [M+H]+ =507/509(1Br);
1H-RMN (360 MHz, CDCl3, solamente el rotámero principal): 9.80 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H),
7.77 (br s, 1 H), 7.73 (d, 1H), 7.35 (br, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.90-4.20 (m, 5H), 4.15 (d, 1H), 3.75 (br, 1H), 1.45 (br s, 9H).
c) [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico
Una solución de 117 mg (0.231 mmol) de tert-butil éster del ácido ((R)-5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]fenil}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico en 2 ml de HCl 4N en dioxano se agitó a 45°C, durante la noche. La mezcla se concentró y cristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir el compuesto base como cristales incoloros.
Rf (DCM/[MeOH/NH3 acuoso, 25%; 9:1:0.1) = 0.15
HPLC: RtH3= 2.786 min; ESIMS [M+H]+ =407/409(1Br);
1H -RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (d, 1H),
8.00 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.89 (d, 2H, CH2F), 4.62 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.01 (d, 1 H).
Ejemplo 34: [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico clorhidrato imagen10
a) 1-(3-Bromo-fenil)-2,2-difluoro-etanona
1-Bromo-3-iodo-benceno (22.5 g, 90 mmol, Aldrich) se disolvió en THF y se enfrió a -78°C. Se adicionó nBuLi (69.8 ml, 90 mmol) durante 15 minutos y la reacción se agitó, durante 30 min. a -78°C. Se adicionó gota a gota, etil éster del ácido difluoro-acético (16.59 ml, 153 mmol, Aldrich) y la agitación se continuó por 3 hrs. Después de terminar la reacción se inactivó mediante la adición de 329 ml de solución de HCl 2 M y reacción se calentó a r.t. Las fases se separaron y las fases acuosas se extrajeron con Et2O. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10737870
31-03-2015
secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto base como un aceite de color amarillo. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.18 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (t, 1 H), 7.21 (t, 1H, CHF2); GC/MS: 234 [(M+H)+].
b) tert-butil éster del ácido [1-(3-Bromo-fenil)-2,2-difluoro-etilidene]-carbámico
1-(3-Bromo-fenil)-2,2-difluoro-etanona (15.36 g, 65.4 mmol) y N-boc-imino(trifenil)fosforano (27.1 g, 71.9 mmol) se calentaron, durante 75 hrs en tolueno bajo N2. Después de terminar, los volátiles se retiraron bajo presión reducida y se le adicionaron 457 ml de hexano. La reacción se calentó a reflujo, se enfrió y el precipitado formado se separó por filtración. El filtrado se evaporó produciendo el producto en bruto que se purificó por columna cromatografía (ciclohexano/TBME). El aceite de color amarillo se obtuvo como producto. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.02 (m, 1 H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H, CHF2); MS: 234 [(M+H-Boc)+].
c) tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-1-difluorometil-alil]-carbámico
El tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-2,2-difluoro-etilideno]-carbámico (9.09 g, 27.2 mmol) se disolvió en tolueno y se enfrió a -20°C bajo N2. Utilizando una bomba de jeringa, se adicionó bromuro de vinil magnesio (42.5 ml, 34.0 mmol) (1 eq. por hora). Después de 1.25 hrs no se dejó material inicial y 218 ml de solución de NH4Cl mediosaturada se adicionó a la reacción. El producto se extrajo con TBME. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/TBME) para producir el compuesto base como un aceite amarillento. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 7.81 (br, 1H, NH), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.48 (t, 1H, CHF2), 5.45 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 1.32 (s, 9H); MS: 362 [(M+H)+].
d) Tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-carbámico
El tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-1-difluorometil-alil]-carbámico (7.88 g, 21.76 mmol) se disolvió en 218 ml de diclorometano y 73 ml de metanol. Se adicionó NaHCO3 (2.74 g, 32.6 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. La solución se trató con O3 durante 30 min., (hasta que la mezcla de reacción se volvió azul). El gas se detuvo y la agitación se continuó 15 minutos. La reacción se purgó con oxígeno y nitrógeno hasta que el color desaparece. Se adicionó NaBH4 (2.47 g, 65.3 mmol) en tres porciones y la agitación se continuó 30 min., a -78°C. La reacción se calentó a 0°C y se vertió en 435 ml de solución de HCl 1M. El producto se extrajo con TBME. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto base como un aceite de color verdoso. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 7.49 (m, 2H), 7.38 (br, 1H, NH), 7.32 (m, 2H), 6.37 (t, 1 H, CHF2), 5.20 (br, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.86 (br, 1H), 1.32 (s, 9H); MS: 366 [(M+H)+].
e) 2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-propan-1-ol clorhidrato
El tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-carbámico (8.408 g, 22.96 mmol) se disolvió en 105 ml de HCl 4N en dioxano. La reacción se agitó, durante 45 min. Después de terminar, los volátiles se retiraron bajo presión reducida para producir un sólido de color blanco. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 9.30 (br, 3H, NH3+), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.63 (t, 1H, CHF2), 6.03 (br, 1H), 4.05 (m, 2H); MS: 266 [(M+H)+].
f) N-[1-(3-Bromo-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida
2-Amino-2-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-propan-1-ol clorhidrato (6.5 g, 24.43 mmol) se depositó entre 60 ml de solución acuosa de Na2CO3 2M y 60 ml de diclorometano y se enfrió a 0°C, bajo fuerte agitación. A continuación, cloruro de cloroacetilo (2.94 ml, 36.6 mmol), se diluido en 8 ml de diclorometano, se adicionó gota a gota a la solución bifásica. Después de que la adición se completa, la reacción se agitó, durante 30 minutos a r.t. Después de terminar, se le adicionaron 10 ml de MeOH y la agitación se continuó 10 minutos. A continuación, se adicionaron TBME y agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con TBME. La fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto base como un sólido de color blanco crema. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.72 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (m, 2H),
6.48 (t, 1 H, CHF2), 5.39 (t, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.10 (s, 2H); MS: 342 [(M+H)+].
g) 5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-morfolin-3-ona
La N-[1-(3-Bromo-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (8.10 g, 23.65 mmol) y el tert-butóxido potasio (5.31 g, 47.3 mmol) se calentaron a 95°C en 118 ml de tert-butanol, durante 30 minutos. Después de terminar, se adicionó agua y la reacción se evaporó. El residuo se colocó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fases orgánicas se lavaron con agua y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10737870
31-03-2015
salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto base como un sólido de color blanco crema. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 9.13 (s, 1H, NH), 7.78 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.48 (t, 1H, CHF2), 4.28 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H); MS: 306 [(M+H)+].
h) 5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-morfolina-3-tiona
5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-morfolin-3-ona (6.10 g, 19.93 mmol) se disolvió en 63 ml de piridina seca, y se adicionó P2S5 (5.32 g, 23.91 mmol). La mezcla se calentó a 80°V durante 2 hrs. Después de terminar, la mezcla se depositó entre acetato de etilo y solución HCl 1N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto base como un sólido de color blanco crema. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H, NH), 7.80-7.35 (m, 4H), 6.54 (t, 1 H, CHF2), 4.45 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.12 (d, 1H); MS: 322 [(M+H)+].
i) 5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-6,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-morfolina-3-tiona (7.49 g, 23.25 mmol) se disolvió en 36 ml de NH3 7N en metanol y se agitó a temperatura ambiente, durante 18 h. Después de terminar, los volátiles se retiraron bajo presión reducida para producir el compuesto base. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 7.80 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.25 (br, 2H, NH2), 6.04 (t, 1H, CHF2), 4.15-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.45 (d, 1H); MS: 305 [(M+H)+].
j) Tert-butil éster del ácido [5-(3-bromo-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (6.12 g, 20.06 mmol) se disolvió en 100 ml de ACN bajo N2 a 0°C. A continuación, se adicionaron Boc2O (5.69 g, 26.1 mmol), DIPEA (5.25 ml, 30.1 mmol) y DMAP
(0.25 g, 2.01 mmol) y el baño de hielo se retiró. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 90 min. Después de terminar, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fases orgánicas se lavaron con HCl 1N, sol. saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/TBME) para producir el compuesto base como un sólido de color parduzco. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 9.97 (s, 1 H, NH), 7.80 (s, 1H),
7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.17 (t, 1H, CHF2), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.22 (d, 1 H), 3.75 (d, 1H), 1.45 (s, 9H); MS: 405 [(M+H)+].
k) Tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-(3-Bromo-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (2.25, 5.55 mmol), azida de sodio (2.89 g, 44.4 mmol), ascorbato de sodio (0.440 g, 2.22 mmol), yoduro de cobre (0.423 g, 2.22 mmol) y rac-trans-N,N’-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0.790 g, 5.55 mmol) se disolvieron en etanol (76.6 ml) y agua (33.0 ml). La mezcla se agitó bajo N2 a 70°C, durante 30 minutos. Después de terminar, se adicionaron hexano/acetato de etilo 1/1 y la mezcla de reacción se filtró sobre sílica gel. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano/TBME 9/1 para obtener azida, más tarde hexano/acetato de etilo 2/1 a 1/1 para obtener anilina como subproducto) para producir el compuesto base. 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.97 (t, 1H, CHF2), 4.80 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.55 (s, 9H); MS: 368 [(M+H)+].
I) Tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [5-(3-azido-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
(1.71 g, 4.65 mmol) en 22 ml de etanol y 12 ml de THF se hidrogenó con Pd/C (10%) (3 hrs, r.t.) La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto base como un sólido incoloro.
1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.95 (t, 1H, CHF2), 4.92 (m, 1H),
4.73 (m, 1 H), 4.32 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 1.53 (s, 9H); MS: 342 [(M+H)+].
m) tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico y el ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 51 m). 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 9.92 (s, 1H, NH), 8.73 (s, 1 H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.92 (t, 1H, CHF2), 4.84 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.96 (d, 1 H), 1.52 (s, 9H); MS: 525 [(M+H)+].
E10737870
31-03-2015
n) [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato
El tert-butil éster del ácido (5-{3-[(5-Bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-carbámico se desprotegió de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 51). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.85 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.65 (br, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.67 (br, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.70 (t, 1 H, CHF2), 4.63 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1 H); MS: 425 [(M+H)+].
Ejemplos 35 a 41: Los compuestos enumerados en la Tabla 3, se prepararon mediante un procedimiento análogo al utilizado en el ejemplo 34.
Tabla 3 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
35
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico clorhidrato 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.22 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.74 (t, 1H, CHF2), 4.67 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (m, 1H) 381
36
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico clorhidrato 10.93 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.73 (t, 1H, CHF2), 4.68 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.07 (m, 1H) 372
37
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.13 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.71 (t, 1H, CHF2), 4.65 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H) 439
38
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.13 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.71 (t, 1H, CHF2), 4.65 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H) 362

31-03-2015
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
39
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5trifluorometil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.1 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.72 (t, 1H, CHF2), 4.68 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (m, 1 H) 415
40
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.1 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (t, 1H, CHF2), 4.68 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.10 (m, 1H) 449
41
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.18 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.71 (t, 1H, CHF2), 4.67 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H) 395


Ejemplo 42: [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen11
a) 1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanona
Una solución de 17.78 ml (126 mmol) diisopropil amina en 375 ml de THF se enfrió a -78°C. Una solución 1.6 M de BuLi en hexanos (79 ml, 126 mmol) se adicionó gota a gota. Después de 15 minutos, se adicionaron gota a gota 20
10
15
20
25
30
35
40
45
E10737870
31-03-2015
g de 4-bromo-1-fluoro benceno (114 mmol), mientras que se mantiene la temperatura por debajo de -60°C. Después de agitar, durante 2.5 h a -70°C, se adicionaron 13.22 ml de acetato de etilo difluoro. La mezcla se calentó a -40°C y a continuación se inactivó vertiendo la mezcla sobre HCl 1M. La mezcla se extrajo con ligroína, se secó con MgSO4.H2O, se concentró y purificó por cromatografía de columna (sílica gel; hexano/5-15% de TBME) para producir el producto deseado como un líquido de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.09 (dd, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.45 (t, 1 H, CHF2)
b) Tert-butil éster del ácido 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-alil]-carbámico
Una mezcla de 16 g (63.2 mmol) de 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona y 26.3 g (69.6 mmol) de N-tertbutiloxicarbonil-trifeniliminofosforano se calentó a 90°C en tolueno, durante 18 h. La mezcla se trituró con hexano y se filtró para retirar el óxido de trifenilfosfina. El filtrado se purificó por cromatografía en sílica gel ((hexano/1-5% de TBME) para producir 11.37 g (32.3 mmol) del producto deseado como un aceite de color amarillo ligeramente impuro. TLC: Rf (Hexano/EtOAc 6:1) = 0.65.
El producto se disolvió en 100 ml de THF y se enfrió a -78°C. Se adicionó gota a gota bromuro de vinilmagnesio (48 ml de una solución 1M en THF), mientras que la temperatura de reacción no se dejó exceder -60°C. La mezcla se agitó a -70°C, durante 1h antes se dejó calentar a 0°C. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso al 10% y se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con salmuera, se trató con carbón activado y MgSO4.H2O y se filtró sobre celite. El filtrado se concentró y cristalizó a partir de hexano para producir el producto deseado como cristales incoloros.
HPLC: RtH1= 3.575 min; ESIMS [M+Na]+ =402/404(1 Br):
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.57 (dd, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H, CHF2), 6.21 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.25 (br, 1H), 1.40 (br s, 9H).
c) Tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]carbámico
Una suspensión de 10.99 g (28.9 mmol) de tertbutil éster del ácido 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-alil]carbámico y 3.84 g (43.4 mmol) carbonato de hidrógeno de sodio en 200 ml de DCM y 80 ml de MeOH se enfrió a 78°C. Una mezcla de O3 en oxígeno gaseoso se introdujo hasta que el color azul persistió. El exceso de ozono se retiró mediante burbujeo a través de oxígeno gaseoso, durante 10 minutos. Se adicionó NaBH4 (2.187 g, 57.8 mmol) como un sólido en tres porciones. La mezcla se agitó 10 min a -78°C y a continuación se dejó calentar a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó. El producto en bruto se cristalizó a partir de hexano para producir el producto deseado como cristales incoloros.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 4:1) = 0.29.
HPLC: RtH1= 3.000 min; ESIMS [M+Na]+ =406/408(1 Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.60-7.49 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.180 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H, CHF2), 5.27 (br s, 1H),
3.90 (br s, 2H), 1.35 (br s, 9H).
d) N-[1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida
Una suspensión de 10.22 g (26.6 mmol) de tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1hidroximetil-etil]-carbámico en 133 ml de HCl 4N en dioxano se agitó, durante dos h a r.t. La mezcla se evaporó para producir la sal clorhidrato del 2-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-3,3-difluoro-propan-1-ol.
HPLC: RtH3= 2.550 min; ESIMS [M+H]+ =284,286(1 Br);
El producto en bruto se recogió en 63 ml de DCM y 63 ml de soda acuosa al 10% y se agitó vigorosamente con enfriamiento con hielo. Se adicionó gota a gota, una solución de 3.34 ml (42 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 10 ml de DCM. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó 1 h. La mezcla se diluyó con TBME y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O y se purificó, mediante cromatografía en sílica gel (hexano/25-33% de EtOAc) para producir el producto deseado como una resina ligeramente impura.
HPLC: RtH3= 3.336 min; ESIMS [M+H]+ =360/362/364 (1 Br, 1 CI);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.78 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H, CHF2), 5.43 (t, 1 H), 4.27
4.02 (m, 4H).
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
e) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-morfolin-3-ona
Una solución de 9.59 g (26.2 mmol) N-[1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida en 134 ml de t-butanol se trató con 3.58 g de KOtBu. La mezcla se calentó a reflujo, durante 3h. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4.H2O, se filtró y se evaporó. El producto se obtuvo como cristales incoloros (TBME/hexano). TLC: Rf (Hexano/EtOAc 2:1) = 0.29.
HPLC: RtH3= 2.950 min; ESIMS [M+H]+ =324/326(1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.61-7.55 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.35 (t, 1H, CHF2), 4.37-4.17 (m, 4H).
f) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-morfolina-3-tiona
Una mezcla de 7.34 g (22.65 mmol) de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-morfolin-3-ona y 5.19 g (12.46 mmol) de reactivo de Lawesson en 73 ml de THF se sometió a reflujo, durante 1h. La mezcla se concentró y cristalizó a partir de DCM/hexano y se recristalizó a partir de EtOH para producir el producto deseado como cristales incoloros.
HPLC: RtH3= 3.370 min; ESIMS [M+H]+ =340/342(1Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 11.40 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H, CHF2),
4.50 (d, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.10 (d, 1 H).
g) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Una solución de 6.14 g (18.05 mmol) de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-morfolina-3-tiona en 77 ml de NH3 7M/MeOH se agitó a rt, durante 6h. La mezcla evaporada y purificada se sometió a cromatografía en sílica gel (DCM/1-5% MeOH seguido por DCM/MeOH/NH3 acuoso 95:4.5:0.5) para producir el producto deseado como resina de color amarillento.
HPLC:: RtH3= 2.477 min; ESIMS [M+H]+ =323/325(1Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.99 (dd, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.31 (br, 2H), 6.12 (t, 1H, CHF2),
4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.75 (d, 1H).
h) Tert-butil éster del ácido [5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
A una solución enfriada con hielo de 6.38 g (19.75 mmol) de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-ilamina en 100 ml de THF se le adicionaron 5.60 g (25.67 mmol) de Boc2O y 5.17 ml (29.6 mmol) de DIPEA. La mezcla se agitó, durante 4h a r.t. A continuación, la mezcla se diluyó con TBME y se lavó con 5% acuoso NaHCO3. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en sílica gel (hexano/ 5-20% de EtOAc) dio el producto deseado como un sólido incoloro.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 9:1) = 0.27.
HPLC: RtH1= 3.299 min; ESIMS [M+H]+=423/425(1Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.81 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 1 H), 7.00 (dd, 1H), 6.12 (t, 1H, CHF2), 4.83 (d, 1H), 4.60 (d, 1 H), 4.37 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1H), 1.52 (s, 9H).
i) Tert-butil éster del ácido [5-(5-azido-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
A una solución de 7.27g (17.18 mmol) del tert-butil éster del ácido [5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico y 2.443 g (17.18 mmol) de trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina en 237 ml de EtOH se le adicionó una solución de 8.93 g (137 mmol) de azida de sodio y 1.361 g (6.87 mmol) de ascorbato de sodio en 102 ml de agua. La mezcla se desgasificó y se llevó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó Cul
(1.309 g, 6.87 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C. La suspensión formada inicialmente se convirtió en una solución azul homogénea. La mezcla se enfrió a rt, se diluyó con agua y TBME. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4.H2O.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10737870
31-03-2015
El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (hexano/5-8% de TBME) para producir el producto deseado como un sólido incoloro.
HPLC: RtH1= 3.173 min; ESIMS [M+H]+=386;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales ampliadas debido a los rotámeros): 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.05
6.98. (m, 1 H), 6.14 (t, 1H, CHF2), 4.80 (d, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.39 (d, 1 H), 3.97 (d, 1H), 1.52 (s, 9H).
j) Tert-butil éster del ácido [5-(5-amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
Una solución de 4.89 g (12.69 mmol) del tert-butil éster del ácido [5-(5-azido-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico en 64 ml de EtOH y 17 ml de THF se trató con 1.1 g de Pd-C al 10% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se ha consumido el material inicial. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró sobre celite. El producto se purificó por cromatografía en sílica gel (hexano/25-50% de EtOAc) para producir el producto deseado como espuma incolora.
HPLC: RtH3= 2.778 min; ESIMS [M+H]+ =360;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, espectro no interpretable debido a los rotámeros): 7.1-6.1 (m, ∼4H), 5.0-4.9 (m, ∼4H),
1.52 (br s, 9H).
k) Tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución de 325 mg (0.952 mmol) tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico, 212 mg (1.047 mmol) del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico, 168 mg (1.238 mmol) HOAt y 0.34 ml (2.38 mmol) de Et3N en 5 ml de DCM, se le adicionaron 237 mg (1.24 mmol) de EDC.HCl. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HCl 1N, salmuera y NaHCO3 acuoso al 5%. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O, se filtró y purificó por cromatografía en sílica gel (hexano /14-18% de EtOAc) para producir el producto deseado como espuma incolora.
TLC: Rf (Hexano EtOAc 3:1) = 0.35.
HPLC: RtH1= 3.127 min; ESIMS [M+H]+=525/527(1Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 9.90 (br s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.47 (t, 1 H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.92 (t, 1H, CHF2), 4.87 (d, 1 H), 4.67 (d, 1H), 4.6-4.45 (br, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.56 (br s, 9H).
l) [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico
Una solución de 100 mg (0.184 mmol) del tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-2fluorofenil}-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico en 1.4 ml de HCl 4N en dioxano se agitó a 50°C. Después de 15 min, se adicionaron 0.3 ml de HCl 3N en MeOH y la solución ahora homogénea se agitó, durante 3
h. La mezcla se concentró y cristalizó a partir de EtOH/TBME para producir el compuesto base.
HPLC: RtH3= 2.857 min; ESIMS [M+H]+ =443/445;
1H -RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 1 H), 8.11-8-06 (m, 3H), 7.39 (t, 1 H), 6.79 (t, 1H, CHF2), 4.70 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.34 (d, 1H), 4.17 (d, 1H).
Ejemplos 43 a 49: Los compuestos enumerados en la Tabla 4 se prepararon mediante un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 42.
Para los compuestos enantioméricamente puros del precursor racémico tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (ejemplo 42j)) se separó a través de HPLC preparativa en columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm usando CO2 supercrítico/EtOH 9:1 como eluyente. El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta. El exceso enantiomérico = 99,7%; [α]D = -109,7 ° (c = 1, CHCl3).
E10737870
31-03-2015
Tabla 4
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
43
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico 10.95 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.80 (s y s, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.108.06 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.18 (d, 1H). 399
44
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.78 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.21 (d, 1H). 413
45
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.64 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.75 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.17 (d, 1H). 457
46
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.05 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.908.84 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.69 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.17 (d, 1H). 467

E10737870
31-03-2015
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
47
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.02 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.70 (d, 1 H), 4.60 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.18 (d, 1H). (d, 1H), (d, 1H). 433
48
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.00 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.73 (d y d, 2H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.70 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 2.56 (s, 3H). 380
49
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.99 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.44 (s, 3H). 395


Ejemplo 50: [3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-piridina-2-carboxílico imagen12
a) éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-3,3,3-trifluoro-propiónico
10
15
20
25
30
35
40
E10737870
31-03-2015
Una solución de 5.66 g (20 mmol) de 1-bromo-3-yodo-benceno en 25 ml de THF se agitó a -20°C. Se adicionó una solución 1.82 M de cloruro de isopropilmagnesio (12.1 ml, 22.0 mmol) en THF y la mezcla se agitó 1 h a 0°C. La mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó una solución de 5.38 g (20 mmol) de éster etílico del ácido 2-[(E)-tertbutoxicarbonilimino]-3,3,3-trifluoro-propiónico en 50 ml de THF, durante un periodo de 2h. Después de 20 min la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con TBME. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó. La purificación a través de cromatografía en sílica gel (c-hexano/0-14% de EtOAc) dio el producto deseado como una resina incolora.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 6:1) = 0.37.
HPLC: RtH1= 3.704 min; ESIMS [M+Na]+=448/450(1Br);
1H-RMN (EDCl3, 360 MHz): 7.69 (s, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 (t, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.42 (br s, 9H), 1.30 (t, 3H).
b) Tert-butil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroximetil-etil]-carbámico
A una solución agitada a -7 ºC de 5g (11.73 mmol) de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-tertbutoxicarbonilamino-3,3,3-trifluoropropiónico en 50 ml de tolueno se le adicionaron 58.7 ml de una solución 1.7M de DibalH en tolueno. La mezcla se agitó durante la noche a r.t y se inactivó con una solución de ácido tartárico acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó. La purificación a través de cromatografía en sílica gel (c-hexano/15-50% de TBME) dio el producto deseado como una resina incolora.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 3:1) = 0.35
HPLC: RtH1 = 3.155 min; ESIMS [M+Na]+ =406/408(1Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.54 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35 (d, 1 H), 7.23 (t, 1H), 5.38 (s, 1 H), 4.28-4.12 (m, 3H), 1.38 (br s, 9H).
c) éster etílico del ácido [2-(3-bromo-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-3,3,3-trifluoro-propoxi]-acético
Con el uso de una bomba de jeringa, se adicionó una solución de 1.87 ml (15.17 mmol) de diazoacetato de etilo en 8 ml de DCM a una solución agitada de 2.01 g (5.23 mmol) de tertbutil éster del ácido [1-(3-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro1-hidroximetil-etil]-carbámico y 46 mg (0.105 mmol) de Rh2 (OAc)2 en 34 ml de DCM durante un periodo de 3.5h. Después de 30 min la mezcla se evaporó y se sometió a cromatografía en sílica gel (c-hexano/ 0-20% de TBME)) para producir el producto deseado contaminado con un oligómero de éster diazo.
HPLC: RtH1= 3.752 min; ESIMS [M+Na]+ =492/494(1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.67 (s, 1H), 7.51(d, 1 H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.28 (s, impureza), 6.05 (br s, 1 H), 4.35-4.10 (m, 5H), 3.85 (br, 1H), 1.40 (br s, 9H), 1.35 (t, 3H).
d) éster etílico del ácido [2-amino-2-(3-bromo-fenil)-3,3,3-trifluoro-propoxi)-acético
Una solución de 1.4 g (2.47 mmol) de éster etílico del ácido [2-(3-bromo-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-3,3,3trifluoro-propoxi]-acético en 5 ml de DCM se trató con 3.74 ml de HCl 4N/dioxano. Después de reposar durante la noche la mezcla se evaporó, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso al 10%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se purificó, mediante cromatografía en sílica gel (c-hexano/10-15% de EtOAc) para producir el producto deseado como una resina incolora.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 3:1) = 0.30.
HPLC: RtH1= 2.316 min; ESIMS [M+H]4 =370/372(1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.77 (s, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1 H), 7.19 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 1.21 (t, 3H).
e) 5-(3-Bromo-fenil)-5-trifluorometil-morfolin-3-ona
Una solución de 598 mg (1.616 mmol) de éster etílico del ácido [2-amino-2-(3-bromo-fenil)-3,3,3-trifluoro-propoxi]acético en 5.4 ml de tolueno y 2.7 ml TFA se calentó a temperatura de reflujo, durante 5h. La mezcla enfriada se
5
10
15
20
25
30
35
E10737870
31-03-2015
evaporó, se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%, se secó con Na2SO4 y se evaporó para producir el compuesto base esencialmente puro como un sólido incoloro.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 3:1) = 0.13.
HPLC: RtH1= 2.099 min; ESIMS [M+H]4 =324/326(1Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.68 (s, 1 H), 7.63(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.25 (d, 1 H), 3.95 (d, 1H).
f) Tert-butil éster del ácido [6-(3-Amino-fenil)-6-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
El compuesto base se obtuvo por los métodos descritos, durante las conversiones de 42e) a 42j). TLC: Rf (Hexano/EtOAc 1:1) = 0.16.
HPLC: RtH4= 2.214 min; ESIMS [M+H]+=360;
1H-RMN (CD3OD, 360 MHz): 7.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1 H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.40 (d, 1 H), 4.03 (d, 1H), 3.88 (d, 1H).
g) Tert-butil éster del ácido (6-(6-[(6-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil)-6-trifluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución de 56 mg (0.156 mmol) del tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-fenil)-5-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico, 27 mg (0.171 mmol) del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, 27.6 mg (0.203 mmol) de HOAt y 0.054 ml (0.39 mmol) de Et3N en 1 ml de DCM se le adicionaron 33 mg (0.171 mmol) de EDC.HCl. Después de 18 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, HCl 1N, salmuera y NaHCO3 acuoso al 5%. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O, se filtró y purificó por cromatografía en sílica gel (hexano /14-18% de EtOAc) para producir el producto deseado como espuma incolora.
TLC: Rf (Hexano/EtOAc 3:1) = 0.34.
HPLC: RtH4= 2.871 min; ESIMS [M+Na]+ =521/523(10);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.51 (d, 1 H), 8.19 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.36 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H),
4.57 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 1.50 (br s, 9H).
h) [3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico
Una solución de 68 mg (0.136 mmol) del tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluorofenil}-5-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico en 2 ml de HCl 4N en dioxano se agitó a 40°C, durante la noche. La mezcla se concentró y cristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir el compuesto base como cristales incoloros.
HPLC: RtH3= 2.927 min; ESIMS [M+H]+ =399/401(1Cl);
1H -RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (d, 1H),
7.33 (d, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.12 (d, 1 H), 4.04 (d, 1H), 3.94 (d, 1 H), 3.93 (d, 1H).
Ejemplo 51: [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico clorhidrato imagen13
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10737870
31-03-2015
a) 1-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-etanol
Una solución de TiCl4 (9.48 g, 50 mmol) y bromuro de metil magnesio (20.80 ml, 52 mmol, solución 2.5 M en THF) en THF (400 ml) se agitó a -30°C, cuando se adicionó 3-bromo-5-nitro-benzaldehído (9.20 g, 40 mmol) como sólido. La mezcla se agitó, durante 1 h a -30°C. Como la reacción no se completó, la reacción se enfrió a -78°C y se adicionaron 0.65 eq. de bromuro de metil magnesio y 0.625 eq. de TiCl4 y se continuó la agitación a -30°C. Este procedimiento se repitió de nuevo para adicionar 0.325 eq. de bromuro de metil magnesio y 0.313 eq. de TiCl4 Después de completar la conversión, la reacción se enfrió a -78°C y se inactivó mediante la adición de 500 ml de agua fría. Se adicionaron 500 ml de diclorometano y la reacción se dejó calentar a r.t. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como un aceite amarillento. 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.95 (q, 1 H), 1.45 (d, 3H).
b) 1-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-etanona
Se disolvió el 1-(3-bromo-5-nitro-fenil)-etanol (12.84 g, 52.2 mmol) en dioxano (245 ml) y se adicionó dióxido de manganeso (31.8 g, 365 mmol). La reacción se sometió a reflujo, durante 17 hrs. La reacción se filtró y el solvente se retiró bajo presión reducida produciendo el compuesto base como un sólido de color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.53 (s, 1H), 2.70 (s, 3H); GC/MS: 243 [(M)+].
c) [1-(3-bromo-5-nitro-fenil)-et-(E)-ilideno]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico
1-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-etanona (11.6 g, 47.5 mmol), (R)-(+)-tert-butanosulfinamida (6.34 g, 52.3 mmol) y Ti(OEt)4
(24.64 ml, 119 mmol) se mezclaron en 62 ml de THF y se sometieron a reflujo, durante 2.5 hrs. La reacción se enfrió y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de hielo y agua. El precipitado de color blanco se separó por filtración y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como aceite de color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.79 (s, 3H),
1.24 (s, 9H); MS: 347 [(M+H)+]; [α]D= +54.5° (c = 0.481% en cloroformo).
d) [(R)-(3-bromo-5-nitro-fenil)-ciano-metil-metil]-amida del ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico
La sulfoxiimina de la etapa previa (12.48 g, 35.9 mmol) y CsF (6.01 g, 39.5 mmol) se disolvieron en hexano (287 ml) y THF (72 ml) y se enfrió a -50°C. Se adicionó gota a gota TMSCN (3.92 g, 39.5 mmol) y la reacción se agitó a 0°C, durante 4 h. La reacción se enfrió a -78°C y se inactivó mediante la adición de 720 ml de solución NH4Cl saturada. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como un sólido de color marrón claro. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8.43 (s, 2H), 8.13 (s, 1 H), 4.19 (s, NH, 1H), 2.05 (s, 3H),
1.30 (s, 9H); MS: 374 [(M+H)+]; [δ]D= +3.2° (c = 0.497% en cloroformo)
e) ácido (R)-2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-fenil)-propiónico clorhidrato
La [(R)-(3-bromo-5-nitro-fenil)-ciano-metil-metil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (4.87 g, 13.0 mmol) se suspendió en 215 ml de HCl conc. (12.1 M) y se sometió a reflujo, durante 4 hrs. Se adicionó tolueno dos veces y los volátiles se retiraron bajo presión reducida produciendo un sólido de color blanco crema. 1H-RMN (360 MHz, MeOD):
8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.05 (s, 3H); MS: 289 [(M+H)+].
f) (R)-2-Amino-2-(3-bromo-5-nitro-fenil)-propan-1-ol
Se suspendió el ácido (R)-2-Amino-2-(3-bromo-5-nitro-fenil)-propiónico (8.41 g, 25.8 mmol) en THF abs. (39 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó BH3 en THF (103 ml, 103 mmol, 1M en THF) y la reacción se agitó a r.t., durante 1 hr. La reacción se vertió sobre NaHCO3 (sólido, 26 g, 12 eq.), 78 g de hielo y 155 ml de acetato de etilo y se agitó, durante 20 min. a r.t. Las fases se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida produciendo el compuesto base como aceite de color marrón. 1H-RMN (360 MHz, DMSOd6):8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.95 (t, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.38 (m, 1H), 1.33 (s, 3H); MS: 275 [(M+H)+].
g) N-[(R)-1-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10737870
31-03-2015
(R)-2-Amino-2-(3-bromo-5-nitro-fenil)-propan-1-ol (6.27 g, 22.79 mmol) se disolvió en DMF (230 ml) bajo N2 y se adicionaron K2CO3 (7.87 g, 57 mmol) y DIPEA (3.98 ml, 22.79 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota cloruro de acetilo-cloro (2.83 g, 25.07 mmol). La reacción se agitó a 0°C, durante 19 hrs. Después de terminar, la reacción se depositó entre agua (2.3 litros) y tolueno (2.3 I). Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como aceite incoloro. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1 H, NH), 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.62 (s, 3H); MS: 351 [(M+H)+].
h) (R)-5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona
N-[(R)-1-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida (4.45 g, 10.76 mmol) y KOtBu (2.414 g,
21.52 g) se suspendieron en 55 ml de tert-butanol bajo N2 y se calentó a 100°C, durante 30 min. Después de terminar se adicionó agua a la reacción y se retiró el tert-butanol bajo presión reducida. El producto se extrajo con acetato de etilo de la fase acuosa remanente. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como un sólido de color marrón claro. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.88 (1 H, NH), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),
4.16 (m, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (m, 1 H), 1.50 (s, 3H); MS: 316 [(M+H)+].
i) (R)-5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-morfolina-3-tiona
(R)-5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-morfolin-3-ona (2.60 g, 7.84 mmol) y reactivo de Lawesson (2.54 g, 6.27 mmol) se agitaron a 80°C, durante 2 hrs. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida y la mezcla del producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como una espuma de color amarillo. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 11.28 (1H, NH), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),
8.17 (s, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.22 (d, 1 H), 3.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H); MS: 331 [(M+H)+].
j) (R)-5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se disolvió la (R)-5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-morfolina-3-tiona (2.86 g, 7.77 mmol) en NH3 7M en metanol (50 ml). Se adicionaron tert-butilhidroxiperóxido (9.41 ml, 78 mmol) e hidróxido de amoníaco (25% sol., 21.2 ml, 136 mmol) y la reacción se agitó a r.t., durante 2 hrs. Al finalizar, se adicionaron 50 ml de solución de Na2S2O3 medio saturada a la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida, produciendo el compuesto base como un sólido amarillento. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.34 (s, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),
5.85 (br, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H); MS: 314 [(M+H)+].
k) Tert-butil éster del ácido [(R)-5-(3-bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Se disolvió la (R)-5-(3-bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (1.74 g, 5.10 mmol) en 40 ml de diclorometano bajo N2 y se enfrió a 0°C. Se adicionaron Boc2O (1.45 g, 6.63 mmol) y DIPEA (1.34 ml, 7.65 mmol) y la reacción se agitó a r.t, durante 18 hrs. 100 ml de agua se adicionó a la reacción. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) produciendo el compuesto base como espuma de color blanco. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H, NH), 8.32 (s, 1 H),
8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.38 (d, 1H), 3.94 (d, 1 H), 3.48 (d, 1), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 3H); MS: 414 [(M+H)+].
I) Tert-butil éster del ácido [(R)-5-(3-Amino-5-bromo-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Se disolvió tert-butil éster del ácido [(R)-5-(3-bromo-5-nitro-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (930 mg, 2.13 mmol) en 5 ml de metanol. Se adicionó Níquel Raney y la reacción se hidrogenó, durante 1.5 hrs a r.t. La reacción se filtró sobre Celite, se lavó con diclorometano/metanol (9/1). Los volátiles se retiraron bajo presión reducida produciendo el compuesto base como sólido de color blanco.
1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br, 1H), 6.72 (s, 1 H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.38 (m, 2H),
3.65 (m, 2H), 1.44 (s, 12H); MS: 384 [(M+H)+]; [δ]D= -172.9° (c=0.441% en metanol)
m) Tert-butil éster del ácido ((R)-5-{3-bromo-5-[(5-bromo-pirimidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
Se disolvieron tert-butil éster del ácido [(R)-5-(3-Amino-5-bromo-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico (33 mg, 0.082 mmol), ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (18 mg, 0.090 mmol) y HOBT (16 mg, 0.106
E10737870
31-03-2015
mmol) en diclorometano bajo N2 a 0°C. Se adicionaron DIPEA (10.54 mg, 0.082 mmol) y EDC (17 mg, 0.090 mmol). La mezcla se agitó a 0°C, durante 10 min, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó, durante 17 h a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de KHCO3 1M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
5 purificó por cromatografía de columna automatizada (ciclohexano/acetato de etilo) para producir el compuesto base como un espuma de color marrón claro. MS: 569 [(M+H)+].
n) [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2carboxílico clorhidrato
Una solución del tert-butil éster del ácido ((R)-5-{3-bromo-5-[(5-bromo-pirimidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-5,6
10 dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (22 mg, 0.039 mmol) en HCl 4 M en dioxano (0.8 ml, 80 eq.) se calentó a 40°C, durante 24 hrs en un vial de reacción cerrado. Después de la terminación, los volátiles se retiraron bajo presión reducida para producir el compuesto base (sal clorhidrato) en la forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11.05 (s, 1H), 10.61 (s, 1 H, NH+), 9.25 (s, 2H), 9.19 (s, 1 H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H),4.59 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.63 (s, 3H); MS: 470 [(M+H)+].
15 Ejemplos 52 a 59: Los compuestos enumerados en la Tabla 5 se prepararon mediante un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 51.
Tabla 5 E10737870
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
52
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (s. 1H), 4.55 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.60 (s, 3H) 467
53
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.02 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.60 (s, 3H) 414

31-03-2015 Tabla 6
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
54
[3-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico clorhidrato base libre: 10.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.15 (br, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.42 (s, 3H) 457
55
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.55 (br, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) 481
56
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.63 (s, 3H) 423
57
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.90 (s, 1H), 10.50 (br, 1 H), 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.63 (s, 3H) 405
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
58
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico clorhidrato 10.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1 H), 7.38 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) 406
59
[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico clorhidrato 10.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.59 (s, 3H) 392


Ejemplos 60 a 65: Los compuestos enumerados en la Tabla 6, se prepararon por procedimientos análogos a los utilizados en los ejemplos 51 (etapas a) y b)) y 1 (etapas c) a I)). Se utilizó el 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído en lugar del 3-bromo-5-nitro-benzaldehído.
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
60
13-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.85 (s, 1H), 10.20 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.60 (s, 3H) 407
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
61
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2carboxílico clorhidrato 10.85 (s, 1H), 10.25 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.62 (s, 3H) 344
62
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.02 (s, 1H), 10.70 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 1.64 (s, 3H) 354
63
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.95 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.67 (s, 3H) 363
64
[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metilpiridina-2-carboxílico clorhidrato 10.75 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H(Sistema AB)), 4.0 (m, 2H(Sistema AB)), 2.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) 421
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
Ejemplo Referencia 65
5-amida 2-{[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida} del ácido piridina-2,5-dicarboxílico clorhidrato 10.95 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.67 (s, 3H) 372


Ejemplo 66: [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen14
5 a) éster metílico del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico
A una solución de éster metílico del ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (22.94 g, 133 mmol) en CH2Cl2 (400 ml) se le adicionó trifluoroacetato de rodio(II) dímero (0.439 g, 0.667 mmol). Después del enfriamiento a 0 °C una solución de 1-(3-bromo-fenil)-2-diazo-etanona (15.0 g, 66.7 mmol) disuelta en CH2Cl2 (100ml) se adicionó durante un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto base se obtuvo después de la 10 cromatografía instantánea en sílica gel (tolueno) como un aceite de color amarillo: TLC (tolueno/EtOAc 10:1): Rf=0.45; HPLC RtH5=1.352 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (d, 1 H), 7.40 (t, 1H),
4.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); ESIMS: 386, 388 [(M + NH4)+].
b) éster metílico del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico
A una solución de éster metílico del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (6.6 g, 17
15 mmol) en tolueno (120 ml), se le adicionó bajo argón a -78 °C una solución 2M de AlMe3 en heptano (17 ml, 34 mmol) y después de agitar, durante 0.5 h a -78 °C una solución 1.6 M de MeLi en Et2O (21.3 ml, 34 mmol) durante un periodo de 40 min. Después de agitar, durante 0.5 h a -78 °C la mezcla de reacción se adicionó a una solución acuosa fría de NaH2PO4 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en
20 sílica gel (tolueno a tolueno/EtOAc 10:1) para proveer una mezcla diastereomérica del compuesto base como un aceite de color amarillo: TLC (tolueno/EtOAc 10:1): Rf=0.34 y 0.37; HPLC RtH5=1.359 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ7.69 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.43 y 3.33 (s, 1 H), 1.63 y 1.61 (s, 3H),
1.58 (s, 3H); ESIMS: 402, 404 [(M + NH4)+].
c) Éster metílico del ácido 2-[2-azido-2-(3-bromo-fenil)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico
25 A una solución de éster metílico del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (5.1 g, 11.92 mmol) en tolueno (50 ml) se le adicionó azida de trimetilsililo (3.95 ml, 29.8 mmol) y a 0 °C BF3-Et2O (4.53 ml, 35.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 2 días a 25 °C y, por otro día a 40 °C. La reacción se inactivó cuidadosamente por la adición lenta de la mezcla de reacción a una solución acuosa fría de NH4OH. El producto se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
15
25
35
45
MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel (tolueno a tolueno/EtOAc 10:1) para proveer una mezcla diastereomérica del compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (tolueno/EtOAc 10:1): Rf=0.69; HPLC RtH5=1.560 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ7.65 (s, 1 H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.87 y 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.78 y 1.75 (s, 3H), 1.65 y 1.61 (s, 3H); ESIMS: 427, 429 [(M+NH4)+].
d) éster metílico del ácido 2-[2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico
A una solución del éster metílico del ácido 2-[2-azido-2-(3-bromo-fenil)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (4.2 g, 9.22 mmol) en THF-H2O 3:1 (48 ml) se adicionó indio (2.116 g, 18.43 mmol) seguido por HCl 4N acuoso, durante un periodo de 20 min y agitación, durante 1 h a 25 °C. La mezcla de reacción se adicionó a una solución al 10% acuosa de K2CO3 y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílica gel desactivada por NEt3 (hexano/EtOAc 2:1 a EtOAc) para proveer una mezcla diastereomérica del compuesto base como un aceite de color amarillo: TLC (EtOAc): Rf=0.46; HPLC RtH5=0.999 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.84 y 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.61 y 1.59 (s, 3H),
1.52 y 1.51 (s, 3H); ESIMS: 384, 386 [(M+H)+].
e) (2R*,5R*)-5-(3-Bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-morfolin-3-ona y (2S*,5R*)-5-(3-Bromo-fenil)-2,5dimetil-2-trifluorometil-morfolin-3-ona
A una solución del éster metílico del ácido 2-[2-amino-2-(3-bromo-fenil)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (2.7 g, 6.89 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se le adicionó bajo argón a 0-5 °C una solución 2M de AlMe3 en heptano (10.33 ml,
20.66 mmol). Después de agitar, durante 1 h a 25 °C, la mezcla de reacción se canuló en HCl 1 N acuoso frío. El producto se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de NaHCO3 al 5%, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel (hexano/EtOAc 4:1 a 1:1) para proveer el diastereómero (2R*,5R*) como cristales de color blanco: TLC (hexano/EtOAc 3:1): Rf=0.34; HPLC RtH5=1.262 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 4.04 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); ESIMS: 352, 354 [(M+H)+] y el diastereómero (2S*,5R*) como cristales de color blanco: TLC (hexano/EtOAc 3:1): Rf=0.16; HPLC RtH5=1.230 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.11 (dd, 1 H), 3.83 (dd, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); ESIMS: 352, 354 [(M+H)+].
f) (2S*,5R*)-5-(3-Bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-morfolina-3-tiona
A una solución de (2R*,5R*)-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-morfolin-3-ona (2.48 g, 7.0 mmol) en tolueno (25 ml) se le adicionó hexametildisiloxano (2.7 ml, 12.7 mmol) y pentasulfuro de fósforo (1.878 g, 4.23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, durante 16 h. A la mezcla de reacción fría se le adicionó acetona (10 ml) y solución acuosa de K2CO3 al 20% y la mezcla se agitó, durante 1 h a 25 °C. El producto se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cristalizó a partir de diisopropiléter para proveer el compuesto base purificado como cristales de color blanco: TLC (hexano/EtOAc 3:1): Rf=0.55; HPLC RtH5=1.408 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1 H), 7..53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); ESIMS: 368, 370 [(M+H)+].
g) (2R*,5R*)-5-(3-Bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
A una solución de (2S*,5R*)-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-morfolina-3-tiona (2.5 g, 6.79 mmol) en THF (25 ml) se le adicionó NH4OH acuoso concentrado (10.7 ml, 170 mmol) y tert-butilhidroperoxido al 80% en H2O (4.25 ml, 33.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 3 h a 25 °C. Después de la adición de otros 4.25 ml de tertbutilhidroperoxido al 80% en H2O, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla de reacción se adicionó lentamente a solución concentrada de metabisulfito de sodio a 0-10 °C, y después de la adición de solución acuosa de K2CO3 al 20%, el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se sacaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto base en bruto se utilizó como tal, durante la siguiente transformación. Una pequeña cantidad se purificó por cromatografía instantánea y se transfirió en la sal clorhidrato con HCl 1N en Et2O para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco: TLC (EtOAc/MeOH 9:1): Rf=0.60; HPLC RtH5=1.024 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.54 (d, 2H),
7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H); ESIMS: 351, 353 [(M+H)+].
h) Tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il]-carbámico
A una solución de (2R*,5R*)-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (1.5 g,
4.27 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le adicionó Bac2O (1.86 g, 8.54 mmol) y NEt3 (1.79 ml, 12.8 mmol) y la mezcla
15
25
35
45
de reacción se agitó, durante 4 h a 25 °C. A la mezcla de reacción se le adicionó una solución acuosa de NaH3PO4 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel (hexano a hexano/EtOAc 1:1) para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano/EtOAc 3:1): Rf=0.57; HPLC RtH5=1.549 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 2H). 7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); ESIMS: 451, 453 [(M+H)+].
i) Tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-azido-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il]-carbámico
A una solución de tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-bromo-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (1.1 g, 2.39 mmol) en EtOH-H2O 2:1 (15 ml), se le adicionó bajo argón NaN3 (0.62 g, 9.5 mmol), trans-N,N-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0.075 ml, 0.48 mmol), ascorbato de sodio (0.084 g, 0.48 mmol) y Cul (0.091 g, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó, durante 45 min a 70 °C. A la mezcla de reacción se le adicionó una solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 acuosa al 5% y salmuera, se sacaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto base en bruto se obtuvo como un aceite de color amarillo y se utilizó como tal en la siguiente transformación: TLC (tolueno/EtOAc 10:1): Rf=0.53; HPLC RtH5=1.532 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ
7.44 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.98 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); ESIMS: 412, 414 [(M+H)+].
j) Tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-Amino-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin3-il]-carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-azido-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (0.82 g, 1.92 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó en la presencia de Pd-C al 10% (0.1 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a 25 °C, durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración sobre Celite, se evaporó y el aceite residual se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel (hexano/EtOAc 10:1 a 1:2) para proveer el compuesto base como una espuma incolora: TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf=0.43; HPLC RtH5=1.082 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (amplitud s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); ESIMS: 386, 388 [(M+H)+].
k) Tert-butil éster del ácido ((2R*,5R*)-5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución de tert-butil éster del ácido [(2R*,5R*)-5-(3-Amino-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (0.1 g, 0.253 mmol) en DMF (2.5 ml), se le adicionó ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (78 mg, 0.379 mmol), EDC (0.074 g, 0.379 mmol), HOAt (0.053 g, 0.379 mmol) y DIPEA (0.083 g, 0.632 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 2 h a 25°C. Después de la evaporación del DMF, el residuo se recogió en solución de NaH2PO4 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución al 5% de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se cristalizó a partir de diisopropiléter para proveer el compuesto base como un sólido cristalino de color blanco: TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf=0.61; HPLC RtH5=1.565 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): ):δ 11.01 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.21 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H),
1.58 (s, 9H); ESIMS: 571, 573 [(M+H)+].
I) [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato
El tert-butil éster del ácido ((2R*,5R*)-5-{3-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-fenil}-2,5-dirnetil-2-trifluoro-metil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (0.113 g, 0.194 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y HCl 4N (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó, durante 2 h a 25 °C y 3 h a 40 °C. Los solventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo resultante se trituro con Et2O para proveer el compuesto base como un sólido amorfo de color blanco:
TLC (EtOAc/MeOH 9:1): Rf=0.56; HPLC RtH5=1.147 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 10.81 (s, 1 H), 9.74 (d, 2H), 8.88 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1 H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (s, 3H); ESIMS: 471, 473 [(M+H)+].
Ejemplo 67: El compuesto en la Tabla 7, se puede preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 66.
Tabla 7
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
67
[3-((3R*,6R*)-5-Amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)fenil]amida del ácido 5-metoxi-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.65 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.55 (1, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) 423

Ejemplos 68 a 70: Los compuestos enumerados en la Tabla 8 se pueden preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 66, a partir del 5-bromo-2-fluoro-benzoil cloruro.
Tabla 8
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
68
[3-((3R*,6R*)-5-Amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico clorhidrato 11.65 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.60 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) 489, 491
69
[3-((3R*,6R*)-5-Amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina2-carboxílico clorhidrato 11.68 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.59 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) 441
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
70
[3-((3R*,6R*)-5-amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-pirimidina2-carboxílico trifluoroacetato 9.92 (br s, 1H), 8.0-9.1 (m, 5H), 7.89 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) 437

Ejemplo 71: [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico clorhidrato imagen15
a) 2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-ol
A una solución de diisopropil amina (57.3 ml, 402 mmol) en THF (500 ml) se le adicionó bajo argón una solución 1.6 M de nBuLi en hexano (260 ml, 416 mmol) por debajo de -50 °C. Después de agitar, durante 30 min a -75 °C, se adicionó el 4-bromo-1-fluoro benceno (31.1 ml, 277 mmol) mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 10 70 °C. Después de agitar, durante 2 h a -75 °C, se adicionó acetona (41.2 ml, 554 mmol) por debajo de -65 °C y la mezcla de reacción se agitó, durante 1 h a -75 °C, se calentó hasta -50 °C y se vertió en solución acuosa al 10% de NH4Cl . La mezcla se extrajo con TBME, las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa de KHSO4, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se cristalizó a partir de hexano para proveer el compuesto base como cristales de color blanco: TLC (hexano-EtOAc
15 3:1): Rf =0.45;
HPLC RtH5=1.045 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.74 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 2.04 (d, 1 H), 1.63 (s, 6H).
b) 4-Bromo-1-fluoro-2-isoprofenil-benceno
A una solución de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-01 (119.7g, 498 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le adicionó
20 hidroquinona (2.74 g, 24.9 mmol) y 250 ml de H3PO4 al 85%. La mezcla de reacción resultante se agitó, durante 3.5 h a 50 °C. La mezcla se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se lavaron con NaOH 2N acuoso y agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se disolvió en hexano y se filtró a través de un tapón de sílica gel para obtener después de concentración a 600 mbar, el compuesto base como un aceite incoloro: TLC (hexano): Rf =0.52; HPLC RtH5=1.416 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, 1H),
25 7.37 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.27 (d, 2H), 2.13 (s, 3H).
c) (S)-2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,2-diol
15
25
35
45
A una suspensión de K3Fe(CN)6 (186 g, 561 mmol), K2CO3 (78 g, 561 mmol), (DHQ)2-PHAL (1.311 g, 1.674 mmol) y K2OsO2(OH)4 (0.378 g, 1 mmol) en t-BuOH-H2O 1:1 (1600 ml), se le adicionó 4-bromo-1-fluoro-2-isopropenilbenceno (36 g, 167 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó, durante 14 h a 0 °C. Después de la adición cuidadosa de Na2S2O5 (100 g) a 0-5 °C la mezcla de reacción se agitó, durante 1 h antes de la extracción con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución al 5% de NaS3O3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para producir el compuesto base como un sólido de color blanco: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.46; HPLC RtH5=0.767 min; ESIMS: 266, 268 [(M+NH4)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 1H), 7.27 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1H), 3.85 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.43 (s, 3H).
d) (S)-2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-oxirano
A una solución de (S)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,2-diol (37.35 g, 150 mmol) en CH2Cl2 (400 ml) se le adicionó gota a gota bajo argón NEt3 (41.8 ml, 300 mmol) y cloruro de mesilo (12.8 ml, 165 mmol) a 0-5 °C. Después de agitar, durante 0.5 h a 0-5 °C la mezcla de reacción se adicionó a HCl 1N frío y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con HCl 1N, H2O y solución saturada de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El mesilato en bruto se disolvió en TBME (500 ml) y 200 ml de NaOH 2N acuoso y después de agitar, durante 2 h a 25 °C, la mezcla se extrajo con TBME. Los extractos combinados se lavaron con solución de NaH2PO4 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el enantiómero
(S) como un aceite incoloro: 78% de ee (Chiralpak AS-H 1218, hexano-EtOH 97:3, 0.4 mL/min); TLC (hexano-EtOAc 3:1): Rf =0.69; HPLC RtH5= 1.186 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.46 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.59 (s, 3H).
e) (S)-1-Azido-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-ol
A una solución de (S)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-oxirano (51.85 g, 224 mmol) en EtOH (800 ml) se le adicionó NaN3 (36.8 g, 531 mmol), NH4Cl (60.6 g, 1122 mmol) y 18-corona-6 (59.8 g, 224 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a la mitad de su volumen. El aceite residual se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.70; HPLC RtH3= 1.115 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.85 (dd, 1 H), 3.73 (d, 1H), 3.51 (d, 1 H), 2.44 (s, 1H), 1.50 (s, 3H).
f) (S)-1-Amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-ol
A una suspensión de LiAlH4 (4.65 g, 122 mmol) en THF (250 ml) se le adicionó bajo argón a 0-5 °C, una solución de (S)-1-azido-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-ol (33.4 g, 122 mmol) disuelto en THF (150 ml), durante un periodo de 30 min. Después de agitar, durante 1 h a 0-5 °C, la reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua
(4.7 ml), NaOH 4 N (4.7 ml) y agua (14.1 ml) y se agitó otra vez, durante 3 h a 25 °C. La suspensión de color blanco se secó con MgSO4, se filtró y concentró. El producto solidificado se re-cristalizó a partir de TBME-hexano para proveer el compuesto base como cristales de color beige: 98% de ee (Chiralpak AD-H hexano-EtOH 75-25 + 0.05% NEt3); TLC (CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf =0.10; HPLC RtH5=0.558 min; ESIMS: 248, 250 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCI3): δ 7.76 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.16 (br s, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.95 (br s, 2H).
g) N-[(S)-2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-2-nitro-bencenosulfonamida
A una solución de (S)-1-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propan-2-ol (34.7 g, 140 mmol) en THF (400 ml) se le adicionó 2-nitro-bencenosulfonil cloruro (34.9 g, 154 mmol) a 0-5 °C y posteriormente NaOH 1 N acuoso durante un periodo de 0.5 h. La mezcla de reacción se agitó, durante 2 h a 20 °C. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y se lavó con agua y solución de NaH2PO4 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el compuesto base después de la cristalización a partir de TBME-hexano como cristales de color beige: TLC (tolueno-EtOAc 3:1): Rf =0.51; HPLC RtH5= 1.118 min; ESIMS:450, 452 [(M+NH4)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ
7.98 (m, 1 H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.16 (br s, 1H),
3.55 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).
h) (R)-2-(6-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridina
A una solución de N-[(S)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-2-nitro-bencenosulfonamida (20.8 g, 48 mmol) en CH2Cl2 (400 ml) se le adicionó PPh3 (19.2 g, 72.4 mmol) a 0-5 °C y azodicarboxilato de dietilo (11.6 ml, 72.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 24 h a 25 °C y se concentró. El compuesto base se obtuvo después de purificación cromatográfica sobre sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a 2:1) como cristales de color amarillo: TLC (tolueno-EtOAc 3:1): Rf =0.69; HPLC RtH5= 1.308 min; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8.31 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.60 (dd, 1 H), 7.42 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.06 (s, 3H).
15
25
35
45
i) Éster etílico del ácido (R)-2-[(R)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3trifluoro-2-metilpropiónico
A una suspensión de NaH (2.53 g 60% en aceite mineral, 63 mmol) en DMF (160 ml) se le adicionó gota a gota bajo argón éster etílico del ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (11.99 g, 63 mmol) y después de agitar, durante 0.5 h a 20 °C, (R)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridina (21.85 g, 52.6 mmol). La reacción se mantuvo a 25 °C, durante 16 h. La mezcla se adicionó a HCl 2N acuoso frío y el producto se extrajo con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El sólido residual se re-cristalizó a partir de TBME-hexano para proveer el compuesto base como cristales de color amarillo: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.59; HPLC RtH5= 1.444 min; ESIMS: 618, 620 [(M+NH4)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1 H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
j) (R)-2-[(R)-2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2metilpropionamida
Una solución del éster etílico del ácido (R)-2-[(R)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (26.6 g, 44.2 mmol) en NH3 7N en MeOH (75 ml) se agitó, durante 16 h a 50 °C. El solvente se retiró bajo presión reducida y el sólido residual se re-cristalizó a partir de Et2O para producir el compuesto base como cristales de color amarillo: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.35; HPLC RtH5= 1.184 min; ESIMS: 589, 591 [(M+NH4)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1 H),
7.26 (m, 1 H), 6.68 (br s, 1H), 6.57 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 1.79 (s, 3H),
1.67 (s, 3H).
k) N-[(R)-1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil-etil]-2nitrobencenosulfonamida
A una solución de (R)-2-[(R)-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2metil-propionamida (20.83 g, 35.6 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) se le adicionó bajo argón NEt3 (12.5 ml, 89 mmol) y a 05 °C anhídrido trifluoroacético (6.15 ml, 42.7 mmol). Después de agitar, durante 4 h a 25 °C, la mezcla de reacción se adicionó a una solución fría de NaHCO3 y el producto se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con HCl 0.1 N acuoso frío, agua y solución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó como tal, durante la siguiente etapa: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.73; HPLC RtH5=1.364 min; ESIMS: 571, 573 [(M+NH4)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 6.58 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
I) (2R,5R)-5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
A una solución de N-[(R)-1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metiletil]-2-nitrobencenosulfonamida (6.54 g,11.8 mmol) y N-acetilcisteína (2.4 g, 26.0 mmol) en MeOH (80 ml) se le adicionó K2CO3
(3.62 g, 26.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C, durante 16 h. Después de la eliminación del solvente el residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el compuesto base después de la purificación cromatográfica sobre sílica gel (hexano-EtOAc 10:1 a 1:2 que contiene 0.03% de NEt3) como un aceite de color amarillo: TLC (hexano-EtOAc 1:1):Rf =0.58; HPLC RtH5= 0.843 min; ESIMS: 369, 371 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
m) (2R,5R)-5-(2-Fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Una solución de (2R,5R)-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin 3-ilamina
(1.66 g, 4.5 mmol) y acetato de sodio (0.369 g,4.5 mmol) en MeOH ( 50 ml) se hidrogenó sobre Pd-C al 10%, durante 6 h a 50 °C. El catalizador se separó por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el compuesto base como un aceite incoloro: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.19; HPLC RtH5= 0.777 min; ESIMS: 291 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 7.41 (dt, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
n) (2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
A una solución de (2R,5R)-5-(2-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-11,4]oxazin-3-ilamina (1.035 g,
3.57 mmol) en H2SO4 (6 ml) se le adicionó en porciones KNO3 (0.379 g, 3.74 mmol) con enfriamiento de agua con
10
15
20
25
30
35
40
45
hielo. La mezcla de reacción se agitó, durante 2 h a 25 °C, se diluyó con agua y se basificó con K2CO3 con enfriamiento. El producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación a través de cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 4:1 a 1:1 que contiene 0.05% de NEt3) dio el compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.50; HPLC RtH5= 0.749 min; ESIMS: 336 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 8.48 (dd, 1 H), 8.14 (m, 1H), 7.15 (dd, 1 H), 4.20 (br s, 2H), 4.04 (dd, 1 H), 3.91 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
o) tert-butil éster del ácido [(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazln-3-il]-carbámico
A una solución de (2R,5R)-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
(1.14 g, 3.4 mmol) en ACN (20 ml) se le adicionó Boc2O (0.891 g, 4.08 mmol) y NEt3 (0.72 ml, 5.1 mmol) y la mezcla se agitó, durante 16 h a 25 °C. La mezcla de reacción se evaporó y el aceite residual se purificó por cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a 7:3) para producir el compuesto base después de la cristalización a partir de Et2O-hexano como cristales de color beige: TLC (hexano-EtOAc 3:1): Rf =0.37; HPLC RtH5= 1.355 min; ESIMS: 436 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 11.04 (br s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1 H), 4.11 (dd, 1H),
1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 3H).
p) Tert-butil éster del ácido [(2R,5R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil]-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una solución del tert-butil éster del ácido [(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (0.98 g, 2.25 mmol) en isopropanol-THF 2:1 (24 ml) se hidrogenó sobre Pd-C al 5%, durante 4 h a 50 °C. El catalizador se separó por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró para proveer el compuesto base después de la cristalización a partir de TBME-hexano como cristales de color beige: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.42; HPLC RtH5= 0.955 min; ESIMS: 406 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 6.82 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1 H), 3.06 (br s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
q) Tert-butil éster del ácido ((2R,5R)-5-{5-[(5-bromo-pirimidina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-2,5-di-metil-2trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución del tert-butil éster del ácido [(2R,5R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (76 mg, 0.187 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó el ácido 5-bromopiridina-2carboxílico (47 mg, 0.225 mmol), EDC.HCI (48 mg, 0.244 mmol), HOAt ( 29 mg, 0.206 mmol) y DIPEA (0.08 ml,
0.469
mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 25 °C, durante 16 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y purificó por cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a 1:1) para proveer el compuesto base como una espuma de color amarillo claro: HPLC RtH5= 1.297 min); ESIMS: 590, 592 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): δ 10.98 (br s, 1 H), 9.71 (br s, 1 H), 8.94 (s, 2H), 7.89 (m, 1 H), 7.49 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 1.66 (s, 3H),
1.56
(s, 3H), 1.52 (s, 9H).

r) [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico clorhidrato
Una solución del tert-butil éster del ácido ((2R,5R)-5-{5-[(5-bromo-pirimidina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (90 mg, 0.153 mmol) en HCl 4N en dioxano (1 ml) se agitó a 40-45 °C, durante 6 h. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó a partir de Et2O para producir el compuesto base como un sólido de color beige: HPLC RtH5= 0.837 min); ESIMS: 490,492 [(M+H)+]; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 11.61 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H), 9.61 (br s, 2H), 9,26 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32 (dd, 1 H), 4.31 (d, 1H), 4.10 (d,1 H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
Ejemplos 72 a 74: Los compuestos enumerados en la Tabla 9, se pueden preparar por medio de procedimientos análogos a los utilizados en los ejemplos 71 y 72.
Tabla 9
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
72
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico amida clorhidrato 11.0 (s, 1H), 9.60 (d, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) 450
73
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 9.65 (d, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H) 436
74
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]amida del 5-(2-Metoxi-etoxi)-pirazina-2carboxílico ácido clorhidrato 10.82 (br s, 1H), 9.58 (br s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.72 (br s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (s, 3H) 486

Una descripción más detallada de la preparación del Ejemplo 72: [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-25 carboxílico clorhidrato
a) Tert-butil éster del ácido ((2R,5R)-5-{5-[(5-Ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-dlhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
A una solución de tert-butil éster del ácido [(2R,5R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (82 mg, 0.20 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó ácido 5-ciano-3-metil-piridina-210 carboxílico [Ácido-3] (42 mg, 0.26 mmol), EDC.HCl (51 mg, 0.26 mmol), HOAt (31 mg, 0.22 mmol) y DIPEA (0.09 ml,
0.52 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 25 °C, durante 16 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y purificó por cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a 1:1) para proveer el compuesto base como una espuma de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.81; HPLC RtH5= 1.437 min; ESIMS: 550 [(M+H)+]; 1H RMN (360 MHz,
15 CDCl3): δ 10.96 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H),
4.34 (d, 1H), 4.02 (d, 1 H), 2.77 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (m, 12H).
10
15
20
25
30
35
40
b) [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato
A una solución de tert-butil éster del ácido ((2R,5R)-5-{5-[(5-ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil)2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico en CH2Cl2 (0.3 ml), se le adicionó TFA (0.6 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a 25 °C, durante 2 h. La reacción se adicionó a solución acuoso fría de K2CO3 al 10% y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proveer el [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico como una espuma incolora. El compuesto base se convirtió en su sal clorhidrato disolviendo la base libre en CH2Cl2, adicionando 1 eq de HCl 2N en Et2O, evaporando a sequedad, seguido por cristalización a partir de CH2Cl2-Et2O para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco: HPLC RtH5= 0.957 min; ESIMS: 450 [(M+H)+]; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 11.0 (s, 1 H), 9.60 (d, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.33 (dd. 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H),
2.56 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
Ejemplo 75: [3-((3R*,6R*)-6-amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen16
a) N-[1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-propionamida
El tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-carbámico [Ejemplo 42 etapa c)]
(2.21 g, 5.75 mmol) se disolvió en 20 mL de HCl solución 4 mol/L en dioxano y se agitó a temperatura ambiente, durante 60 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para producir un sólido de color blanco que se recogió directamente en 15 mL de diclorometano. Se adicionaron 20 mL de una solución acuosa de Na2CO3 (10 % peso/peso) y la emulsión se enfrió a 0 -. 5°C. Se adicionó gota a gota de 2-cloro-propionilo cloruro racémico (787 mg, 6.20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, las capas se separaron y se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con heptanos/EtOAc 3/1 -> 2/1 para producir 632 mg del primer diastereómero de elución y 619 mg del segundo diastereómero de elución.
Los datos analíticos del primer diastereómero de elución:
HPLC RtH1= 2.403 min; ESIMS [M+H]+ = 374, 376 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.56 -7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.35 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.64 -4.56 (dd, 1H), 4.40 -4.29 (m, 1H), 4.21 -4.14 (m, 1H), 4.07 -4.00 (dd, 1 H), 1.86 (d, 3H).
Los datos analíticos del segundo diastereómero de elución:
HPLC RtH1= 2.409 min; ESIMS [M+H]+ = 374, 376 (1 Br)
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.46 -7.38 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.23 (t, J = 54 Hz, 1H),
4.53 -4.44 (dd, 1H), 4.30 -4.20 (m, 1 H), 4.11 -4.03 (m, 1H), 4.01 -3.95 (dd, 1H), 1.77 (d, 3H).
b) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-morfolin-3-ona
Una solución del primer diastereómero de elución N-[1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difiuoro-1-hidroximetil-etil]-2cloro-propionamida (442 mg, 1.180 mmol) en 4.4 mL de acetonitrilo se trató con hidróxido de potasio (86 mg, 1.298 mmol) y se agitó durante la noche. Se adicionó hidróxido de potasio adicional (26 mg, 0.472 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, por otra noche. Eventualmente, la mezcla de reacción se sometió a partición entre HCl 1N y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron
5
10
15
20
25
30
35
40
sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se cristalizó a partir de TBME para producir 251 mg del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH1 = 2.221 min; ESIMS [M+H]+ = 338, 340 (1 Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 -7.65 (m, 1H), 7.30 (dd, 1 H), 6.59 (t, J = 54 Hz, 1 H),
4.46 (d, 1 H), 4.23 -4.15 (dd, 1H), 3.89 -3.80 (m, 1H), 1.33 (d, 3H).
c) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-morfolina-3-tiona
A una solución de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-morfolin-3-ona (659 mg, 1.949 mmol) en 6.6 mL piridina se le adicionó pentasulfuro de fósforo (433 mg, 1.949 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C, durante 120 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre NaOH 0.1 N y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron para producir 704 mg del compuesto base como una mezcla diastereomérica.
HPLC: RtH1= 2.961 min; ESIMS [M+H]+ = 354, 356 (1 Br),
RtH1= 3.007 min; ESIMS [M+H]+ = 354, 356 (1 Br);
1H-RMN de mezcla diastereomérica (DMSO-d6, 360 MHz): 11.32 y 11.26 (s, 1H), 7.82 -7.71 y 7.59 (m, 2H), 7.45
7.33 (m, 1 H), 6.72 y 6.63 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.62 -4.41 y 4.04 -3.95 (m, 3H), 1.62 y 1.51 (d. 3H).
d) Tertbutil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
Este compuesto se obtuvo a partir de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metilmorfolina-3-tiona por medio de una secuencia similar como se describe para el ejemplo 42, etapas g) a j) como una mezcla diastereomérica (espuma de color blanco).
HPLC: RtH3= 2.793 min; ESIMS [M+H]4 = 374;
Rf (hexano/EtOAc 1/1): 0.40 (isómero 1, mancha mayor), 0.47 (isómero 2, mancha menor);
1H-RMN de la mezcla diastereomérica (CDCl3. 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.00 y 11.96 (s, 1H), 7.01 -7.89 (m, 1H), 6.76 -6.62 (m, 2H), 6.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.66 -3.92 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.59 -1.56 (s, 12H).
e) Tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-2-metil5,6-dlhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
Una solución del tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il]-carbámico (140 mg, 0.375 mmol), ácido 5-ciano-2-piridinacarboxílico (83 mg, 0.562 mmol) y HOAT (92 mg,
0.675 mmol) en 2 mL DMF se enfrió a 0 -5°C. EDC (108 mg, 0.562 mmol) seguido por DIPEA (97 mg, 0.750 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 135 minutos, la mezcla se sometió a partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 -> 2/1, para producir el compuesto base como una mezcla diasteromérica (espuma de color blanco).
Rf (hexano/EtOAc 2/1): 0.36 (isómero 1), 0.30 (isómero 2);
HPLC: RtH3 = 2.870 min; ESIMS [M+H]+ = 504;
1H-RMN de mezcla diastereomérica (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.14 y 11.07 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.95 y 8.92 (s, 1H), 8.50 -8.42 (m, 1H), 8.26 y 8.24 (d, 1H), 8.16 -7.97 (m, 1H), 7.79 -7.74 (m, 1H), 7.28 -7.12 (m, 1H), 6.36 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.72 -3.94 (m, 3H), 1.67 -1.43 (m, 12 H).
f) [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato
10
15
20
25
30
35
A una solución del tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino)-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-2metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (170 mg, 0.338 mmol) en 1.95 mL de diclorometano se le adicionó
0.65 mL de TFA. Después de que la solución se ha agitado, durante 45 minutos se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se recogió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con CH2Cl2/0.5-3% de EtOH:NH3 9:1 para producir un primer y un segundo isómero de elución. Cada isómero se disolvió individualmente en THF y se adicionaron 0.1 mL de HCl 1N en éter dietílico. Las mezclas se evaporaron para producir 35.8 mg del primer eluyente y 43.5 mg del segundo isómero de elución como sus clorhidratos correspondientes.
Los datos analíticos del primer isómero de elución, [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato:
HPLC: RtH3= 2.774 min; ESIMS [M+H]+ = 404;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 11.06 (s. 1H), 10.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1 H), 8.17 -8.13 (m, 1 H), 8.09 -8.04 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.81 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.46 (d, 1H),
4.04 (d, 1H), 1.57 (d, 3H).
Ejemplo 76: [3-((3R*,6S*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen17
A una solución del tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-2metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico [ejemplo 75, etapa e)] (170 mg, 0.338 mmol) en 1.95 mL diclorometano, se le adicionaron 0.65 mL de TFA. Después de que la solución se ha agitado, durante 45 minutos este se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se recogió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con CH2Cl2/0.5-3% EtOH:NH3
9:1 para producir un primer y un segundo isómero de elución. Cada isómero se disolvió individualmente en THF y se adicionaron 0.1 mL de HCl 1N en éter dietílico. Las mezclas se evaporaron para producir 35.8 mg del primer eluyente y 43.5 mg del segundo isómero de elución como sus clorhidratos correspondientes.
Los datos analíticos del segundo isómero de elución, [3-((3R*,6S*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato:
HPLC: RtH3= 2.746 min; ESIMS [M+H]+= 404;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 11.17 (s, 1H), 11.05 (s, 1 H), 9.71 (s. 1H), 9.22 (s, 1 H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (d, 1 H), 8.16 -8.10 (m, 1 H), 8.08 -8.02 (m, 1 H), 7.40 (t, 1H), 6.77 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H),
4.13 (d, 1H), 1.50 (d, 3H).
Ejemplo 77: [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen18
a) tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-2-metil5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
Este compuesto se preparó a partir del tert-butil éster del ácido 5 -(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-5,65 dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico [ejemplo 75, etapa d)] de una manera análoga como se describe para el ejemplo 75, etapa e).
Rf (hexano/EtOAc 3/1): 0.26 (isómero 1), 0.22 (isómero 2);
HPLC: RtH3 = 3.137 min; ESIMS [M+H]+ = .557/559;
1H-RMN de la mezcla diastereomérica (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.04 y 10.97 (s,
10 1H), 9.79 (s, 1H), 8.63 -8.57 (m, 1H), 8.13 -8.06 (m, 1H), 8.03 -7.45 (m, 3H), 7.16 -7.00 (m, 1 H), 6.24 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.62 -3.86 (m, 3H), 1.56 -1.34 (m, 12H).
b) [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-difluoro-fenil]amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato
Se disolvió el tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2
15 metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (179 mg, 0.321 mmol) en solución de HCl 4 mol/L en dioxano (2.4 mL, 9.63 mmol) y se adicionaron 0.1 mL de solución de HCl 3 mo/L en metanol como un co-solvente. El recipiente de reacción sellado se calentó a 50°C, durante 120 minutos. La mezcla se evaporó; su residuo se recogió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel
20 eluyendo con CH2Cl2/0.5-2% de EtOH:NH3 9:1 para producir un primer y un segundo isómero de elución. Cada isómero se disolvió individualmente en THF y se adicionaron 0.1 mL de HCl 1N en éter dietílico. Las mezclas se evaporaron para producir 37.0 mg del primer isómero de elución y 54.3 mg del segundo isómero de elución como sus clorhidratos correspondientes.
Los datos analíticos del primer isómero de elución, [3-((3R*,6R*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H25 [1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato:
HPLC: RtH3= 2.910 min; ESIMS [M+H]+ = 457/459;
1H-RMN (DMSO. 600 MHz): 10.93 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (d, 1 H), 8.15
8.04 (m, 3H), 7.39 (dd, 1 H), 6.81 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.81 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 1.58 (d, 3H).
Ejemplo 78: [3-((3R*,6S*)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida 30 del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen19
10
15
20
25
30
35
40
El tert-butil éster del ácido (5-(5-[(5-Bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2-metil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico [ejemplo 77 etapa a)] (179 mg, 0.321 mmol) se disolvió en solución de HCl 4 mol/L en dioxano (2.4 mL, 9.63 mmol) y se adicionaron 0.1 mL de solución de HCl 3 mol/L en metanol como un cosolvente. El recipiente de reacción sellado se calentó a 50°C, durante 120 minutos. La mezcla se evaporó; su residuo se recogió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con CH2Cl2/0.5-2% de EtOH:NH3 9:1 para producir un primer y un segundo isómero de elución. Cada isómero se disolvió individualmente en THF y se adicionaron 0.1 mL de HCl 1N en éter dietílico. Las mezclas se evaporaron para producir 37.0 mg del primer isómero de elución y 54.3 mg del segundo isómero de elución como sus clorhidratos correspondientes.
Los datos analíticos del segundo isómero de elución, [3-((3R*,6S*)-5-Amino-3-difluorometil-8-metil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato:
HPLC: RtH3= 2.916 min; ESIMS [M+H]+= 457/459;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 11.03 (s, 2H), 9.70 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.13 -8.08 (m, 2H),
8.04 -8.00 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.77 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 1.50 (d, 3H).
Ejemplo 79: [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico imagen20
a) 2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-difluorometil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridina
El 2-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-3,3-difluoro-propan-1-ol (13.04 g, 45.9 mmol) [ejemplo 42, etapa d)] se disolvió en 261 mL de acetonitrilo, se adicionaron 2-nitrobencenosulfonil cloruro (22.38 g, 101 mmol) y hidrogenocarbonato de potasio (13.79 g, 138 mmol). La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió y se sometió a partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/diclorometano 2/1 -> 1/2 para producir 7.71 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH1= 3.309 min; ESIMS [M+Na]+ = 473, 475 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.33 -8.26 (m, 1H), 7.87 -7.78 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 -7.53 (m, 1H), 7.05 (t, 1H),
6.22 (t, J = 54 Hz, 1 H), 3.42 (s, 1H), 3.28 (s, 1H).
b) Tert-butil éster del ácido 2-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-3,3-difluoro-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)propoxil-2-metil-propiónico
A una solución de tert-butil α-hidroxiisobutirato (533 mg, 3.32 mmol) en 4.5 mL de DMF y 0.75 mL de THF se le adicionó en porciones hidruro de sodio (133 mg, 3.32 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se ha agitado, durante 15 minutos, se adicionó una solución de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-difluorometil-1(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridina (1 g, 2.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt, durante 150 minutos y se inactivó con solución acuosa de NH4Cl. Se adicionó TBME, las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporó. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 6/1 -> 5/1 para producir 1.10 g del compuesto base como una resina de color amarillo pálido.
HPLC: RtH7 = 3.471 min; ESIMS [M+Na]4 = 633, 635 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.94 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1 H), 7.68 (t. 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.49 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37
7.32 (m, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 6.72 (t. J = 54 Hz, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
10
15
20
25
30
35
40
45
c) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,2-dimetil-4-(2-nitrobencenosulfonil)-morfolin-3-ona
A una solución de tert-butil éster del ácido 2-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-3,3-difluoro-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)propoxi]-2-metil-propiónico (1.10 g, 1.80 mmol) en 8 mL de diclorometano, se le adicionaron 4 mL del ácido trifluroacético. Después de que la mezcla de reacción se ha agitado a temperatura ambiente, durante 60 minutos, se evaporó para producir 1.10 g de un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió directamente en una mezcla de 10 mL de diclorometano y N-metilmorfolina (546 mg, 5.40 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (293 mg, 2.70 mmol). Después de que la mezcla de reacción se ha agitado, durante 150 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió a partición entre TBME y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron, se lavaron con HCl 1N, salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se cristalizó a partir de TBME/hexano para producir 822 mg del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH6= 3.087 min; ESIMS [M+H]+ = 537, 539 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.15 (d, 1H), 7.82 -7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, 1 H), 7.61 -7.53 (m, 2H), 7.18 (t, J = 54 Hz, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
d) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,2-dimetil-morfolin-3-ona
A una solución de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,2-dimetil-4-(2-nitrobencenosulfonil)-morfolin-3-ona
(6.29 g, 11.71 mmol) y ácido tioglicólico (1.83 g, 19.90 mmol) en 63 mL de DMF, se le adicionó carbonato de potasio
(6.47 g, 46.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 120 minutos, se adicionó ácido tioglicólico adicional (324 mg, 3.51 mmol). 30 minutos más tarde, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se cristalizó a partir de TBME/hexano para producir 3.14 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH1 = 2.476 min; ESIMS [M+H]+ = 352, 354 (1 Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.94 (s, 1H), 7.76 -7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.55 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.20 (d, 1 H),
4.08 (d, 1 H), 1.37 (s. 3H), 1.28 (s, 3H).
e) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-morfolin-3-ona
5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,2-dimetil-morfolin-3-ona (3.14 g, 8.92 mmol) y acetato de sodio (1.46 g,
17.83 mmol) se suspendieron en 100 mL de metanol y 10 mL de THF. Eventualmente, se adicionó Pd sobre carbón al 10 % (315 mg) y la mezcla de reacción se trató con hidrógeno (balón) a r.t. Después de 60 minutos la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se sometió a partición entre solución acuosa de Na2CO3 y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron para producir 2.42 g del compuesto base como un sólido de color blanco.
HPLC: RtH3 = 3.008 min; ESIMS [M+H]+ = 274;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.87 (s, 1H), 7.56 (t, 1 H), 7.53 -7.45 (m, 1H), 7.36 -7.24 (m, 2H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (d, 1 H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 1H).
f) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-morfolina-3-tiona
A una solución de 5-difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-morfolin-3-ona (2.41 g, 8.82 mmol) y hexametildisiloxano (2.58 g, 15.88 mmol) en tolueno se adicionó) pentasulfuro de fósforo (2.35 g, 10.58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se ha enfriado a temperatura ambiente, se le adicionaron 23 mL de acetona y 33 mL de solución acuosa de K2CO3 (10% peso/peso). Esta mezcla se agitó, durante 90 minutos y a continuación se sometió a partición entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con NaOH 0.1 N, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se cristalizó a partir de TBME/hexano para producir 2.28 g del compuesto base como cristales de color blanco
HPLC: RtH3= 3.503 min; ESIMS [M+H]+ = 290;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 11.13 (s, 1H), 7.55 -7.42 (m, 2H), 7.37 -7.28 (m, 2H), 6.61 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.19 (dd, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
g) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se disolvió el 5-difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-morfolina-3-tiona (2.50 g, 8.64 mmol) en solución de NH3 7 mol/L en metanol (40.7 mL, 285 mmol). El recipiente de reacción sellado se calentó a 80°C, durante 7 h, a continuación la temperatura se bajó a 70°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de
5 reacción se evaporó y purificó en una columna de sílica gel eluyendo con CH2Cl2/1-4% de EtOH:NH3 9:1 para producir 2.09 g del compuesto base como un sólido de color blanco crema.
HPLC: RtH3 = 2.575 min; ESIMS [M+H]+ = 273;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.78 (t, 1 H), 7.41 -7.32 (m, 1H), 7.26 -7.11 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.11 (dd, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
10 h) [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico
Este compuesto se obtuvo a partir de 5-difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina por medio de una secuencia similar como se describe para el ejemplo 98 etapas h) a l). Con la excepción de que después de la extracción, la base no se convirtió en un clorhidrato. La base libre se cristalizó a partir del 2-propanol
15 en lugar de producir el compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.818 min; ESIMS [M+H]+ = 418;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1 H) 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1 H), 8.14 -8.10 (m, 1H), 7.85 -7.80 (m, 1 H), 7.18 (t, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.13 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.04 (d, 1 H), 3.87 (d, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
Ejemplo 80: Los compuestos enumerados en la Tabla 10 se pueden preparar por medio de un procedimiento 20 análogo al usado en el ejemplo 79, utilizando HCl 4N en dioxano en la última etapa.
Tabla 10
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
80
[3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]amide ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 2H), 9.76 (s, 1H) 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.21 (dd, 2H), 1.61 1(s, 3H), 1.55 (s, 3H) 471, 473

Ejemplos 81 a 84: Los compuestos enumerados en la Tabla 11 se pueden preparar por medio de un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 34, a partir de 1,5-dibromo-2,4-difluoro-benceno.
Tabla 11
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
81
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.45 (s, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.16 (t, 1 H), 8.06 (d, 1H), 7.37 (t, 1 H), 6.21 (br. s., 2 H), 6.09 (t, 1 H, CHF2), 4.19 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.80 (d, 1 H) 461, 463
82
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.06 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.94 (t, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 6.76 (t, 1 H, CHF2), 4.77 4.58 (m, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 4.21 (d, 1 H) 408
83
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.06 7.98 (m, 2 H), 7.62 (t, 1 H), 6.76 (t, 1 H, CHF2), 4.76 -4.59 (m, 2 H), 4.37 (d, 1 H), 4.19 (d, 1 H), 3.91 (s, 3 H) 491, 493
84
[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.99 (br. s., 1 H), 11.03 (br. s., 1 H), 10.96 (br. s., 1 H), 9.74 (br. s., 1 H), 8.76 (br. s., 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 6.75 (t, 1 H, CHF2), 4.70 -4.61 (m, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H) 477, 479

5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 85: [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen21
a) 4-Bromo-1-fluoro-2-nitrometil-benceno
Una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-bromometil-benceno (5 g, 18.66 mmol) y AgNO2 (3.45 g, 22.39 mmol) se agitaron en 62 ml de TBME, durante 7 h. La mezcla oscura se filtró sobre celite, se lavó con TBME y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (heptano/EtOAc 20/1) para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo.
TLC (Hex: EE/9:1) Rf 0.3
HPLC: RtH4= 2.449 min;
1H-RMN (CDCl3. 360 MHz): 7.64-7.58 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.50 (s, 2H).
b) 2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-nitro-propano-1,3-diol
Una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrometil-benceno (7.75 g, 33.1 mmol), formaldehído (35 %, acuoso) (5.47 ml,
69.5 mmol) y Et3N (2.3 ml, 16.56 mmol) se agitaron en 66 ml de dioxano, durante 3 h. La solución se diluyó con salmuera y se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (heptano/EtOAc 3/1) para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco.
TLC (Hex: EE/2:1) Rf 0.24
HPLC: RtH4= 2.070 min; ESIMS [M+Na]+ = 316, 318 (1 Br);
1H-RMN (DMSO, 360 MHz): 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 5.50 (s, 2 H), 4.20 (br t, 4 H).
c) 2-Amino-2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol
Una solución de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-nitro-propano-1,3-diol (7 g, 23.8 mmol) en 35 ml de AcOH se adicionó gota a gota a una mezcla de zinc (9.34 g, 143 mmol) en 35 ml de AcOH mientras que la temperatura no subiera por encima de 40 °C. La mezcla se agitó, durante 1 h, se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó, se diluyó con agua y se lavó con TBME. La capa acuosa se basificó con NaOH 2 N y NH3 (25 %, acuoso), se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco crema.
TLC (EE: MeOH/19:1 + 1 % NH3 (25%, acuoso)) Rf 0.38
HPLC: RtH2= 2.332 min; ESIMS [M+H]+ = 246, 266 (1 Br);
1H-RMN (DMSO, 360 MHz): 7.82 (dd, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 3.36 (dd, 4 H), 2.20 (br s, 2 H).
d) N-[1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida
Una solución de cloro-acetil cloruro (6.39 ml, 80 mmol) en 10 ml de ACN se adicionó gota a gota a una mezcla de 2amino-2-(5-bromo-2=fluoro-fenil)-propano-1,3-diol (5.3 g, 20 mmol) y K2CO3 (11.1 g, 80 mmol) en 90 ml de ACN mientras que la temperatura no subiera por encima de 35 °C. La mezcla se agitó, durante 2 h. Se le adicionó MeOH (40 ml, 99 mmol) y después de 5 min de agitación la mezcla se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. El filtrado se acidificó con solución de ácido cítrico (10 %, acuoso) (pH 4-5) y se evaporó parcialmente. La capa acuosa restante
5
10
15
20
25
30
35
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 (10 %, acuoso) y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco crema.
TLC (Hex: EE/1:1) Rf 0.23
HPLC: RtH4= 1.966 min; ESIMS [M+H]+= 340, 342 (1 Br);
1H-RMN (DMSO, 360 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.19 (s, 2 H), 3.98-3.81 (m, 4H).
e) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona
Una mezcla de N-[1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida (6.34 g, 18.62 mmol) y tert-butóxido de potasio (2.09 g, 18.62 mmol) en 62 ml de t-BuOH se sometió a reflujo, durante 30 min. Se adicionaron 19 ml de HCl 1N y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto en bruto se recristalizó en Hex/ EtOAc para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco crema.
TLC (Hex: EE/1:2) Rf 0.25
HPLC: RtH4 = 1.885 min; ESIMS [M+H]+ = 304, 306 (1 Br);
1H-RMN (DMSO, 360 MHz): 8.49 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.02 (s, 2H),
3.91 (d, 1H), 3.79-3.62 (m, 2 H).
f) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-morfolin-3-ona
A una solución de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (1.6 g, 5.26 mmol) en 30 ml de THF se le adicionó gota a gota dietilaminoazufre trifluoruro (0.97 ml, 7.34 mmol) y se agitó, durante 2 h. La solución incolora se adicionó lentamente a una solución de Na2CO3 enfriada con hielo (10 %, acuoso) y se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (heptano/EtOAc 3/1) para proveer el compuesto base como un sólido ligeramente amarillo.
TLC (Hex: EE/1:1)Rf 0.43
HPLC: RtH4= 2.136 min; ESIMS [M+H]+ = 306, 308 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.50-7.40 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.86-4.58 (m, 2 H), 4.22-4.11 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 2H).
g) tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Este compuesto se obtuvo a partir de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-morfolin-3-ona por medio de una secuencia similar como se describe para el ejemplo 42 etapas g) a j).
TLC (Hex: EE/1:1) Rf 0.38
HPLC: RtH2= 2.778 min; ESIMS [M+H]+ = 342;
1H-RMN (DMSO, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 9.79 (s, 1H), 6.82 (br t, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70-4.38 (m, 4H), 3.95-3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
h) tert-butil éster del ácido [(R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
El producto racémico tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico se separó con HPLC preparativa en Chiralpak AD 20 µm 5 x 50x100 mm (5x SMB columnas) (Velocidad de flujo: 65 ml/ min; Detección UV: 220 nm). El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta.
Pureza: 99.0 % de ee
[α]D = -140 ° (c = 1, CHCl3).
l) Tert-butil éster del ácido ((R)-5-{5-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-fluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
El tert-butil éster del ácido [(R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (75 mg, 0.22 mmol), ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (38.1 mg, 0.242 mmol), HOAt (38.9 mg, 0.286 mmol), EDC (63.2
5 mg, 0.33 mmol) y Et3N (77 µl, 0.549 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 y se agitó, durante 14 h. La solución se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en sílica gel (heptano/EtOAc 6/1) para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco.
TLC (Hex: EE/ 2:1) Rf 0.46
HPLC: RtH1= 2.668 min; ESIMS [M+H]+ = 481, 483 (1 CI); 10 1H-RMN (DMSO, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 9.79 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br m, 1 H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.75-4.45 (br m, 4 H), 4.19 (d, 1 H), 3.91
3.81 (1H), 1.46 (br s, 9H).
j) [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina2-carboxílico clorhidrato
15 Una solución de tert-butil éster del ácido ((R)-5-{5-[(5-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-fluorometil5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (106 mg, 0.22 mmol), HCl 4N/ Dioxano (1.1 ml, 4.41 mmol) y HCl 3 N/ MeOH en CH2Cl2 se agitó, durante 15 h a temperatura ambiente y, durante 2 h a 40 °C para completar la conversión. La solución de color amarillo se evaporó y se recogió en MeOH. Se adicionó TBME y entre tanto el precipitado se separó por filtración para proveer el compuesto base.
20 HPLC: RtH2= 3.033 min; ESIMS [M+H]+ = 381, 383 (1 CI);
1H-RMN (DMSO, 360 MHz): 11.90 (s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.83-8.80 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 1 H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H).
Ejemplos 86 a 95: Los compuestos enumerados en la Tabla 12, se pueden preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 85, utilizando el racémico tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5
25 fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico [ejemplo 85, etapa g)] o tert-butil éster del ácido [(R)-5-(5Amino-2-fluoro-fenil)-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico [ejemplo 85, etapa g)].
Tabla 12
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
86
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.95-10.85 (m, 2H), 9.62-9.51 (m, 1H), 8.89(s. 1H), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08-8.05 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H). 4.70-4.59 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H) 425, 427
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
87
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.95-10.90 (m, 2H), 9.60-9.55 (m, 1H), 8.81-8.78 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H) 381, 383
88
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.02-10.95 (m, 2H), 9.60 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1 H), 8.47 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 5.02-4.83 (m. 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H) 415, 417
89
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H) 372
90
[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.89 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1 H), 7.90 (dd, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) 439, 441
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
91
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.84 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.54-9.46 (m, 1H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.58 (s, 3H) 439, 441
92
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico 10.51 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.554.48 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1 H), 4.003.77 (m, 4H), 2.53 (s, 3H) 395, 397
93
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3-trideuterometilpiridina-2-carboxílico clorhidrato 10.85 (d, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.50 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H) 400, 402
94
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2carboxílico clorhidrato 12.25-12.12 (m, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.92-10.83 (m, 1H), 9.58-9.47 (m, 1H), 8.79-8.68 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.457.34 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.954.81 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.214.09 (m, 2H) 441, 443
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
95
[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2carboxílico 10.48 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 7H) 455, 457


Ejemplo 96: [3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen22
5 a) 1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-etanona
Una solución de diisopropilamina (17.77 ml, 126 mmol) en 320 ml de THF se enfrió a -75°C y se puso en una atmósfera de N2. Se adicionó una solución 1.6 M de BuLi en hexano (79 ml, 126 mmol). Cuando se enfrió de nuevo la solución de LDA, se adicionó 1-fluoro-4-bromobenceno. La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 60°C. Después de 2.5 h, se adicionó rápidamente acetato de etilo difluoro (15.60 g, 126 mmol) y después de 15
10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a -40°C. Después de 15 minutos la mezcla se inactivó vertiéndola en HCl 1N enfriado con hielo. La mezcla se extrajo con éter de petróleo (B.p. 40-60°C) y el extracto se secó con MgSO4.H2O. La cromatografía en sílica gel con hexano/TBME 9/1 -> 6/1 dio 22.1 g de líquido de color amarillo.
Rf (hexanos /EtOAc 6/1) = 0.28
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.09 (dd, 1 H), 7.79 (ddd, 1H), 7.17 (t, 1 H), 6.44 (t, J = 45 Hz, 1H).
15 b) tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-et-(Z)-ilideno]-carbámico
Una suspensión del 1,1-dimetiletil éster ácido 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-etanona (16.0 g, 63.2 mmol) y N(trifenilfosforanilideno)-carbámico (CAS 68014-21-1) (26.3 g, 69.6 mmol) en 12 ml de tolueno se agitó a 100°C, durante 2 días. La suspensión se hizo clara. Después de que se enfrió un poco, se adicionó hexano hasta que inicia la cristalización del óxido de trifenilfosfina. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en sílica gel
20 con hexano/TBME 1-5% para producir 11.37 g del compuesto base como un líquido de color amarillo.
Rf (hexano /EtOAc 6/1) = 0.65
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.88 (dd, 1H), 7.71 (br, 1 H), 7.47 (t, 1H), 6.88 (br t, J = 54 Hz, 1 H), 1.29 (br s, 9H).
c) Tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-but-3-enyl]-carbámico
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución de tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-2,2-difluoro-eth-(Z)-ilideno]-carbámico (9.61 g,
27.3 mmol) en 114 ml de THF a -75°C, se le adicionó gota a gota solución 2 mol/L de cloruro de alilmagnesio en THF (15.0 ml, 30 mmol). La temperatura de reacción no se dejó exceder -60°C. Después de 10 minutos la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso al 10%y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se sometió a cromatografía en sílica gel con 1-5% de TBME/ hexano para producir 10.39 g del compuesto base.
HPLC: RtH3= 3.449 min; ESIMS [M+Na]+ = 416, 418 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.45 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1 H), 6.88 (dd, 1H), 6.28 (t, J = 54 Hz), 1H), 5.72-5.60 (m, 1 H),
5.13 (d, 1H), 5.12 (d, 1 H), 5.00 (brs, 1 H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.32 (br s, 9H).
d) Tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-3-hidroxi-propil]-carbámico
Una suspensión de tert-butil éster del ácido [1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-but-3-enil]-carbámico (5.11 g,
12.96 mmol) y NaHCO3 (1.63 g, 19.44 mmol) en 90 ml de DCM y 30 ml de MeOH se enfrió a -75°C. Una mezcla de O3 en oxígeno gaseoso se introdujo hasta que el color azul persistió. El exceso de ozono se retiró mediante burbujeo a través de oxígeno gaseoso, durante 10 minutos. Se adicionó NaBH4 (0.981 g, 25.9 mmol) como un sólido en tres porciones. La mezcla se agitó 10 min a -75°C y a continuación se dejó calentar a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó. La cromatografía en sílica gel (hexanos /15-35% de EtOAc) proporcionó 4.75 g del compuesto base como una resina incolora.
HPLC: RtH8= 2.359 min; ESIMS [M+Na]+ = 420, 422 (1 Br);
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.68 (br, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.57 (t, J = 54 Hz, 1 H),
4.77 (t, 1 H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.36 (br, s, 9H).
e) N-[1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-3-hidroxi-propil]-2-cloro-acetamida
Se disolvió el tert-butil éster del ácido [1-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-3-hidroxi-propil]-carbámico (4.75 g,
11.93 mmol) en 89 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó 1 h y se evaporó para producir 4.2 g de un sólido de color blanco. El sólido se suspendió en 60 ml de ACN y se adicionó K2CO3 (6.59 g, 7.7 mmol). La suspensión agitada se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (4.04 g, 35.8 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se diluyó con TBME, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó para producir 5.25 g del producto diacilado en bruto. Este intermedio en bruto se disolvió en 60 mL de MeOH y se adicionó K2CO3 (330 mg, 2.39 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y TBME. Las capas se separaron y lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 4/1 -> 3/1 -> 2/1. Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para producir 3.81 g del compuesto base como una resina incolora.
HPLC: RtH3= 3.097 min; ESIMS [M+Na]+ = 374, 376 (1 Br);
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.56 (br, s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 -7.43 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H),
4.14 -4.02 (m, 3H), 388 -3.79 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 1.19 (d, 1H).
f) 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-[1,4]oxazepan-3-ona
A una solución en reflujo de tert-butilato de potasio (1.63 g, 14.52 mmol) en 555 ml de t-BuOH, se le adicionó gota a gota una solución de) N-[1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-difluorometil-3-hidroxipropil]-2-cloro-acetamida (2.72 g, 7.26 mmol) en 45 ml de THF durante un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con HCl 1N. Se adicionó EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se cristalizó a partir de DCM/TBME para proveer el compuesto base como cristales de color blanco. HPLC: RtH3=
2.989 min; ESIMS [M+H]+ =338, 340 (1 Br); 1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.38 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.20 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.04 (d, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H).
g) Tert-butil éster del ácido [5-(3-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]carbámico
Este compuesto se obtuvo a partir de 5-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-[1,4]oxazepan-3-ona por medio de una secuencia similar como se describe para el ejemplo n75, etapa c) y ejemplo 42, etapas g) a j)como una espuma incolora.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HPLC: RtH3= 2.410 min; ESIMS [MH+H2O]+= 392,
RtH3= 2.595 min; ESIMS [MH]+ = 374;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.09 (s, 1 H), 6.96 -6.88 (dd, 1H), 6.71 -6.62 (m, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.47 -4.25 (m, 2H), 3.89 -3.80 (m, 1H), 3.74 -3.55 (m, 3H), 2.79 -2.69 (m, 1H),
2.65 -2.50 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
h) Tert-butil éster del ácido [(S)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]-carbámico racémico (1.62 g, 4.04 mmol) se separó con un Sistema VWR HPLC preparativa en una columna Chiralpak AD 20um 4x 50x100 (4x SMB columnas); eluyente: heptano/etanol 70/30; flujo = 65 ml/min; detección UV a 220 nm. Como resultado, 754 mg del compuesto deseado base (isómero (s)) se obtuvo como el primer isómero de elución. Pureza: > 99.5 %ee.
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.08 (s, 1H), 6.96 -6.88 (dd, 1 H), 6.71 -6.63 (m, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.47 -4.26 (m, 2H), 3.89 -3.81 (m, 1 H), 3.80 -3.56 (m, 3H), 2.78 -2.70 (m, 1 H),
2.64 -2.51 (m, 1 H), 1.58 (s, 9H).
αD = -166.5° (c = 1, solvente = CHCl3)
i) Tert-butil éster del ácido ((S)-6-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il)-carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [(S)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro[1,4]oxazepin-3-il]-carbámico (51.2 mg, 0.137 mmol), ácido 5-ciano-2-piridinacarboxílico (30.5 mg, 0.206 mmol) y HOAT (33.6 mg, 0.247 mmol) en 0.6 mL de DMF se enfrió a 0 -5°C. Se adicionaron EDC (39.4 mg, 0.206 mmol) y DIPEA (35.4 mg, 0.274 mmol). La solución resultante se dejó calentar hasta rt durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se separaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 -> 1.5/1 para producir 67.7 mg del compuesto base como una resina incolora.
HPLC: RtH1 = 2.492 min; ESIMS = [M+H]+ 504;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 11.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1 H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.32 -7.25 (m, 1 H), 7.10 (t, 1H), 6.08 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 2H),
3.80 -3.71 (m, 1 H), 3.59-3.42 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.62 -2.47 (m, 1 H), 1.49 (s, 9H).
j) [3-((S)-3-amina-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico clorhidrato
Se disolvió el tert-butil éster del ácido ((S)-5-{5-[(5-Ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il)-carbámico (67.7 mg, 0.134 mmol) en 0.75 mL de diclorometano y 0.25 mL del ácido trifluroacético. La solución se agitó a, durante 45 minutos y a continuación se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en THF, se adicionaron 0.2 mL de solución 1 mol/L de HCl en éter dietílico y la mezcla se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de etanol y TBME para producir 48 mg del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.629 min; ESIMS [M+H]+ = 404.0;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 11.11 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) 9.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, 1 H), 8.30 (d, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01 -7.97 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.55 (t, J= 54Hz, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.52 (d, 1 H), 3.89
3.83 (m, 1H), 3.50 -3.39 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H).
Ejemplo 97: El compuesto enumerado en la Tabla 13, se puede preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 96, utilizando HCl 4N en dioxano en la etapa j).
Tabla 13
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
97
[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato 10.97 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) 9.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.893.84 (m, 1H), 3.48 -3.41 (m, 1H), 2.79 -2.68 (m, 2H) 457, 459


Ejemplo 98: [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato imagen23
5
a) Tert-butil éster del ácido [2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-fenil)-et-(Z)-ilideno]-carbámico
Una suspensión de 1-(2-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona (CAS 124004-75-7) (17.0 g, 88 mmol) y ácido N(trifenilfosforanilideno)-carbámico 1,1-dimetiletil éster (CAS 68014-21-1) (36.7 g, 97 mmol) en 17 ml de tolueno se agitó a 120°C, durante 18 h. La suspensión se hizo clara. Después de que se enfrió, se adicionó hexano hasta que
10 inicia la cristalización del óxido de trifenilfosfina. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en sílica gel con 1-5% de TBME/ hexanos para producir 11.37 g de un líquido de color amarillo.
Rf (Hex/TBME 95/5) =0.18
HPLC: RtH6= 3.168 min; ESIMS [M+Na]+ = 314,
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
15 b) Tert-butil éster del ácido [1-(2-Fluoro-fenil)-1-trifluorometil-but-3-enil]-carbámico
A una solución del tert-butil éster del ácido [2,2,2-Trifluoro-1-(2-fluoro-fenil)-eth-(Z)-ilideno]-carbámico (16.63 g, 57.1 mmol) en 170 mL de THF a -75°, se le adicionó gota a gota solución 2 mol/L de cloruro de alilmagnesio en THF (31.4 ml, 62.8 mmol). La temperatura de reacción no se dejó exceder -60°C. Después de 30 minutos, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso al 10% y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
20 MgSO4.H2O y se evaporó. El producto en bruto se sometió a cromatografía en sílica gel con hexano/TBME 95/5 para producir 18.52 g del compuesto base.
HPLC: RtH3= 3.296 min; ESIMS [M+Na]+= 356;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.49 (t, 1H), 7.41 -7.33 (m, 1H), 7.19 (t, 1 H), 7.14-7.06 (dd, 1H), 5.92 -5.78 (m, 2H), 5.30-5.19 (m, 2H), 3.37 -3.18 (br, m, 2H), 1.40 (br, s, 9H).
c) Tert-butil éster del ácido [1-(2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-carbámico
Una suspensión de tert-butil éster del ácido [[1-(2-fluoro-fenil)-1-trifluorometil-but-3-enil]-carbámico (9.27 g, 27.8 mmol) y NaHCO3 (3.50 g, 41.7 mmol) en 168 ml de DCM y 56 ml de MeOH se enfrió a -75°C. Una mezcla de O3 en oxígeno gaseoso se introdujo hasta que el color azul persistió. El exceso de ozono se retiró mediante burbujeo a través de oxígeno gaseoso, durante 10 minutos. Se adicionó NaBH4 sólido (2.10 g, 55.6 mmol) en dos porciones. La mezcla se agitó 10 min a -75°C y a continuación se dejó calentar a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó. La cristalización a partir de hexano proporcionó 7.83 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH1= 2.738 min; ESIMS [M+Na]+= 360;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 7.82 (br, s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.27 -7.17 (m, 2H), 4.79 (t, 1 H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.48 -2.31 (m, 2H), 1.32 (br, s, 9H).
d) 2-cloro-N-[1-(2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-acetamida
Se disolvió el tert-butil éster del ácido [1-(2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-carbámico (7.83 g, 23.21 mmol) en 116 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó 1 h y se evaporó para producir 6.42 g de un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en 65 ml de diclorometano y piridina (11.3 mL, 139 mmol). La solución se enfrió a 15°C y se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (5.50 g, 48.7 mmol). La temperatura se mantuvo por debajo de -5°C. Posteriormente, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se sometió a partición entre HCl 1N y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó en sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 -> 2/1 para producir 5.46 g de una mezcla de producto diacilado y Oacilado. Esta mezcla se disolvió en 80 mL de diclorometano. Se adicionó DIPEA (15.8 mL, 90.70 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a -75°C y se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (9.89 g, 87.57 mmol). Después de esto, la mezcla se agitó sin baño de enfriamiento, durante 15’. La mezcla de reacción se sometió a partición entre HCl 1N y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 para producir 3.71 g del compuesto diacilado.
Con el fin de conseguir el compuesto base, el compuesto diacilado se disolvió en 50 mL de MeOH y se adicionó K2CO3 (657 mg, 4.76 mmol). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 -> 2/1 -> 1.5/1 para producir 1.77 g del compuesto base como una resina de color amarillo.
HPLC: RtH3= 2:889 min; ESIMS [M+H]+= 314;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 9.10 (br, s, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 7.27 -7.17 (m, 2H), 4.77 (br, t, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.54 -3.40 (m, 2H), 2.72 -2.61 (m, 1 H), 2.58 -2.48 (m, 1 H)
e) 5-(2-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-[1,4]oxazepan-3-ona
A una solución en reflujo de tert-butilato de potasio (1.31 g, 11.29 mmol) en 43 ml de t-BuOH, se le adicionó gota a gota una solución de 2-cloro-N-[1-(2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-acetamida (1.77 g, 5.64 mmol) en 35 ml de THF durante un periodo de 60 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con HCl 1N. Se adicionó EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporó. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 3/1 -> 2.5/1 para producir 1.19 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.943 min; ESIMS [M+H]+ = 278;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.58 (t, 1H), 7.51 -7.44 (m, 1 H), 7.33 -7.27 (m, 1 H), 7.18 (dd, 1H), 6.47 (br, s, 1 H),
4.16 (dd, 2H), 4.00 -3.91 (m, 1 H), 3.82 -3.72 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.81 -2.68 (m, 1 H).
f) 5-(2-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-[1,4]oxazepano-3-tiona
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución de 5-(2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-[1,4]oxazepan-3-ona (1.19 g, 4.29 mmol) en 15 mL de THF, se le adicionó reactivo de Lawesson (955 mg, 2.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se sometió a partición entre solución acuosa de Na2CO3 (2 mol/L) y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con solución acuosa de Na2CO3 (2 mol/L), salmuera y TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 95/5 -> 90/10 para producir 1.25 g del compuesto base como una resina de color amarillo.
HPLC: RtH3= 2.620 min; ESIMS [M+H]+ = 294;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.42 (br, s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.35 -7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.54 (dd, 2H), 4.05 -3.97 (m, 1 H), 3.84 -3.74 (m, 1H), 3.17 -3.08 (m, 1H), 2.85 -2.73 (m, 1H).
g) 5-(2-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-ilamina
5-(2-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-[1,4]oxazepano-3-tiona (1.25 g, 4.26 mmol) se disolvió en solución 7 mol/L de NH3 en metanol (27 mL,128 mmol). El recipiente de reacción sellado se agitó durante la noche a r.t. La mezcla de reacción se evaporó, disuelta en TBME y se extrajo con HCl 1N. Las capas se separaron, se lavaron con agua y TBME. Las capas acuosas se combinaron, se basificaron mediante la adición de K2CO3 sólido y se extrajo con diclorometano cuatro veces. Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron sobre MgSO4H2O y se evaporaron para producir 1.12 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.475 min; ESIMS [M+H]+ = 277;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.50 (t, 1H), 7.32 -7.23 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 4.62 (br, s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.73 -3.63 (m, 1H), 2.92 -2.84 (m, 1H), 2.46 -2.34 (m, 1 H).
h) 5-(2-Fluoro-5-nitro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-ilamina
A una solución de 5-(2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-ilamina (1.12 g, 4.05 mmol) en 12 mL de ácido sulfúrico concentrado (95 %), se le adicionó nitrato de potasio (533 mg, 5.27 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a rt, durante 30 minutos, a continuación se vertió en hielo agua y TBME se adicionó. Las capas se separaron, se lavaron con agua y TBME. Las capas acuosas combinadas se basificaron con Na2CO3 sólido y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron para producir 1.29 g del compuesto base como un sólido de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.433 min; ESIMS [M+H]+ = 322;
1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz): 8.47 (dd, 1 H), 8.39 -8.31 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.48 (br, s, 2H), 4.23 (d, 1 H), 3.96 (d, 1H), 3.93 -3.85 (m, 1H), 3.55 -3.45 (m, 1H), 2.85 -2.76 (m, 1 H), 2.61 -2.53 (m, 1H).
i) Tert-butil éster del ácido [5-(2-Fluoro-3-nitro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]carbámico
A una suspensión de la 5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-ilamina (1.29 g,
4.02 mmol) en 10 mL de diclorometano y 15 mL de THF se le adicionaron DIPEA (779 mg, 6.02 mmol) y ditertbutildicarbonato (1.14 g, 5.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se calentó a 40°C, durante 24 h. Se adicionaron adicional DIPEA (104 mg, 0.8 mmol) y di-tert-butildicarbonato (175 mg, 0.8 mmol). La mezcla se agitó a 40°C, durante otras 8 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó y purificó en una columna de sílica gel eluyendo con hexano/TBME 9/1 -> 7/1 para producir 1.69 g del compuesto base como una espuma de color blanco.
HPLC: RtH1= 3.445 min; ESIMS = [M-tBu]+ 366;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.41 -8.34 (m, 1 H), 8.30 -8.24 (m, 1 H), 7.39 (br, s, 1 H), 7.28 (t, 1H), 5.12 (d, 1 H),
4.52 (d, 1 H), 3.90 -3.78, (m, 2H), 3.05 -2.97 (m, 1 H), 2.71 -2.59 (m, 1 H), 1.53 (s, 9H).
j) tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]carbámico
Una solución de tert-butil éster del ácido [5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il]carbámico (1.69 g, 4.01 mmol) en 10 mL etanol y 10 mL de THF se llevó bajo atmósfera de nitrógeno y se adicionaron 500 mg de Pd sobre carbón al 5 %. A continuación, la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera
5
10
15
20
25
30
35
de hidrógeno (balón), durante 6 horas. A continuación, se filtró sobre celite y se evaporó. El producto en bruto se cristalizó a partir de hexano/TBME para producir 1.38 g del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 3.006 min; ESIMS = [M+H]+ 392;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 7.01 -6.86 (m, 1 H), 6.76-6.62 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.58 (d, 1 H), 4.31 -4.18 (dd, 1 H), 4.03 -3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.13 -2.90 (dd, 1H), 2.70
2.46 (m, 1 H), 1.58 (s, 9H).
k) tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-trifluorometil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il)-carbámico
Una solución del tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3il]-carbámico (50 mg, 0.128 mmol), ácido 5-ciano-2-piridinacarboxílico (28.4 mg, 0.192 mmol) y HOAT (31.3 mg,
0.230 mmmol) en 0.5 mL de DMF se enfrió a 0 -5°C. Se adicionaron EDC (36.7 mg, 0.192 mmol) y DIPEA (33 mg,
0.256 mmol). La solución resultante se dejó calentar hasta rt durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4.H2O y se evaporaron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de sílica gel eluyendo con hexano/EtOAc 4/1 -> 3/1 para producir 63.3 mg del compuesto base como un sólido de color blanco.
HPLC: RtH1 = 2.426 min; ESIMS = [M+H2O]+ 540,
RtH1= 3.177 min; ESIMS = [M+H]+ 522;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz, señales anchas debido a los rotámeros): 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (dd, 1 H), 8.03 -7.95 (m, 1 H), 7.48 -7.39 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (s, 1 H), 3.92 -3.63 (m, 2H), 3.08 -2.85 (m, 1H), 2.69 -2.43 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H).
l) [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,6,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida ácido 6-cianopiridina-2-carboxílico clorhidrato
Se disolvió el tert-butil éster del ácido (5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-trifluorometil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-il)-carbámico (63.3, 0.121 mmol) en 0.68 mL de diclorometano y 0.23 Ml ácido trifluroacético. La solución se agitó a, durante 45 minutos y a continuación se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se lavaron con salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en THF, 0.3 mL HCl solución 1 mol/L en éter dietílico se adicionó y la mezcla se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de etanol húmedo y TBME para producir 52.4 mg del compuesto base como cristales de color blanco.
HPLC: RtH3= 2.814 min; ESIMS [M+H]+ = 422;
1H-RMN (DMSO, 600 MHz): 11.15 (s, 1 H), 10.73 (s, 1H) 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.12 -8.06 (m, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.49 (d, 1H), 3.98 -3.93 (m, 1 H), 3.69 -3.62 (m, 1 H), 2.99 -2.92 (s, amplitud, 2H).
Ejemplo 99: El compuesto enumerado en la Tabla 14 se puede preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 98, utilizando HCl 4N en dioxano en la etapa I).
Tabla 14
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
99
[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-yil-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1H), 10.71 (s, 1H) 9.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 -8.05 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.69 -3.61 (m, 1H), 2.97 2.92 (s, amplitud, 2H) 475, 477

Ejemplo 100: N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5cloropicolinamida imagen24
a) Etil 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato
A una solución enfriada con hielo de 5-bromo-2-fluorobenzaldehido (10.0 g, 49.2 mmol) en DMF seco (14 mL), se le adicionó polvo de indio (8.48 g, 73.7 mmol) y se agitó, durante 15 min. Se le adicionó etilbromodifluoroacetato (9.48 ml [14.98 g], 73.7 mmol) en DMF seco (10 mL) a la mezcla de reacción resultante y la temperatura de la mezcla de 10 reacción se dejó calentar a rt (30 °C). La agitación continuó, durante 24 h. El análisis de TLC de la mezcla de reacción indicó la formación del producto. La mezcla de reacción se trató con solución saturada acuosa de NH4Cl y el producto en bruto se extrajo con acetato de etilo (500 mL) mediante el lavado con agua, salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílica gel utilizando 4% de acetato de etilo en Hexano para obtener el compuesto base
15 como un líquido espeso incoloro. Rendimiento = 12.0 g (75 %). TLC (5 % de acetato de etilo en Hexano: Rf = 0.2),
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.68 (m, 1 H), 7.52-7.45 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.52 (dt, 1H, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 5 Hz), 2.9 (d, 1H), 1.35 (t, 3H).
b) 1-(5-Bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoropropano-1,3-diol
A una solución de etil 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (20.0 g, 61.3 mmol) en Me-OH (160
20 mL), se le adicionó gota agota NaBH4 (7.0 g, 184.2 mmol) durante un periodo de 30 min. a 0 °C. La agitación se continuó, durante 1 h a 0 °C y la reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del material inicial, la masa de reacción se concentró bajo presión reducida y se trató con solución de cloruro de amonio saturada. La masa de reacción en bruto se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) seguido del secado sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el
25 compuesto base con una pureza suficiente.
Rendimiento = 17 g (97 %). TLC (50 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.32),
LCMS: RTH8 = 0.665, [M-H]+ = 283.0, 283.9,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (dd, 1 H J = 8.2 Hz,
4.0 Hz), 4.15-3.81 (m, 2H), 3.0 (s, 1H), 2.26 (s, 1 H).
c) 1-(5-Bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsilyloxy)-2,2-difluoropropan-1-ol
A una solución enfriada con hielo de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoropropano-1,3-diol (17.0 g, 59.8 mmol) en DCN seco (200 mL) se le adicionó imidazol (12.2 g, 179.2 mmol) a 0°C y se agitó, durante 15 min. Se adicionó gota a gota tert-butildimetilsililcloruro (13.5 g, 89.5 mmol) a la mezcla de reacción resultante, durante un periodo de 30 min. y la agitación continuó, durante 2 h. La reacción se controló por análisis de TLC. Los sólidos formados en la mezcla de reacción se separaron por filtración y filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 2 %de acetato de etilo en Hexano como eluyente para proporcionar el compuesto base como un líquido incoloro. Rendimiento =19 g (80 %). TLC (20 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.75),
LCMS: RtH8 = 2.09, [M + H]+ = 399.0,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.69 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 6.96 (t, 1H, J = 9 Hz), 5.41 (dt, 1H, J = 14 Hz, 3.4 Hz), 4.1-3.8 (m, 2H), 3.22 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 0.93 (s, 9.1 H), 0.16 (s, 6H).
d) 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-difluoropropan-1-ona
Una mezcla de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-difluoropropan-1-ol (19.0 g, mmol) y dicromato de piridinio (90.0 g, 239.2 mmol) en diclorometano (200 mL) se sometió a reflujo, durante 16 h bajo constante agitación. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener masa espesa de color marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 1 % de acetato de etilo en Hexano para obtener el compuesto base como aceite incoloro. Rendimiento =
17.0 g (90 %). TLC (10 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.56),
LCMS: RtH8 = 1.917, [M + H]+ = 396.7, 398.6,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.12 (t, 1 H, J =11.5 Hz),
0.83 (s, 9H), 0.4 (6 H).
e) N-(1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-difluoropropilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida
A una solución de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-difluoropropan-1-ona (16.0 g, 40.4 mmol) en THF seco (350 mL) se le adicionó Ti(OEt)4 (16.7 mL, 80.4 mmol) y 2-Metil-2-propano sulfonamida (5.8 g, 48.4 mmol) y se sometió a reflujo, durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna de sílica gel con 3 % de acetato de etilo en Hexano para proporcionar el compuesto base como un líquido incoloro. Rendimiento = 13.1 g (65.5 %). TLC (10 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.2),
LCMS RTH8 = 2.29 [M + H]+ = 499.9. 501.8,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.29 (m, 2H, 6.98 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 1.23 (d, 9H), 0.96 (d, 9H), 0.5 (d, 6H).
f) N-(2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3,3-difluorobutan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de N-(1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-difluoro-propilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida (12 g, 24.04 mmol) en éter dietílico (120 mL) se le adicionó CH3MgBr (3M en éter dietílico) (41 mL, 120 mmol) a -25°C. La mezcla de reacción se llevó a 0°C y se mantuvo, durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -35°C y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 8 % de acetato de etilo en Hexano para proporcionar el compuesto base como un líquido incoloro. Rendimiento = 8.8 g (71 %). TLC (20 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.33),
LCMS: RtH8 = 2.161 [M + H]+ = 516.1, 519.0,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.62 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.0-6.84 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.05-3.9 (m, 2H),
2.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.9 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
10
15
20
25
30
35
40
45
g) 3-Amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluorobutan-1-ol
Una solución de N-(2-(5-brorno-2-fluorofenil)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3,3-difluorobutan-2-il)-2-metilpropano-2sulfinamida (8.8 g, 17.08 mmol) en MeOH seco (60 mL), se purgó con HCl gaseoso seco, durante 30 min a -22 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se basificó con solución de NH4OH con enfriamiento. El producto se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto base como un líquido menos espeso de color. Rendimiento = 4.4 g (88 %). TLC (50 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.35), LCMS: RtH8 = 0.118 [M + H]+ = 298.0, 299.9,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 6.99 (dd, 1H, J = 9 Hz, 4.5 Hz), 4.1-3.69 (m, 3H),
1.8 (s, 3H).
h) N-(2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-4-hidroxibutan-2-il)-2-cloroacetamida
A una solución enfriada con hielo de 3-Amino-3-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluorobutan-1-ol (3.1 g, 10.4 mmol), en DCM (60 ml) se le adicionó Na2CO3 acuoso (2.74 g, 25.8 mmol en 7.0 mL de H2O) y se agitó, durante 10 min. A continuación, se adicionó cloroacetil cloruro (0.986 ml, 11.4 mmol) a la mezcla de reacción resultante y la agitación se continuó, durante 30 min a 0°C. Tras la formación del nuevo producto por análisis de TLC, se adicionó K2CO3 (1.5 g, 10.4 mmol) en MeOH (17 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a r.t, durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se separó la capa orgánica y se lavó sucesivamente con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto base como una goma incolora. Rendimiento = 3.3 g (78.5 %).
TLC (50 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.55),
LCMS: RtH8 = 1.287 [M + H]+ = 374.0, 375.9,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J = 11 Hz, 7.5 Hz), 4.11-3.78 (m, 2H),
2.49 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 2.08 (d, 3H).
i) 5-(5-Bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-ona
A una solución de t-BuOK (0.36 g, 3.2 mmol) en t-BuOH (10 mL), se le adicionó N-(2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,3difluoro-4-hidroxibutan-2-il)-2-cloroacetamida (1.0 g, 2.6 mmol) t-BuOH (10 mL) a r.t y se calentó a temperatura de reflujo, durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se controló por análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se ajustó a pH ~2 utilizando HCl2 N. Se adicionó acetato de etilo para extraer el producto, la capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, seguido del secado sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto en bruto (0.9 g) se transfirió, para la siguiente etapa sin purificación. LCMS: RtH8 = 1.616 [M + H]+ = 337.8, 339.9 (56 %); 1.482 [M + H]+ = 675.1, 676.8 (34 %).
j) 5-(5-Bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepano-3-tiona
A una solución de 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-ona (2.0 g, 5.93 mmol) en THF (25 mL), se le adicionó reactivo de Lawesson (2.87 g, 7.1 mmol) a r.t y se calentó a temperatura de reflujo, durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente por cromatografía en columna de sílica gel utilizando 4 % de acetato de etilo en Hexano para proporcionar el compuesto base como una goma incolora. Rendimiento = 1.0 g (50 %). LCMS: RtH8 = 1.75 [M +H]+ = 354.8, 355.7,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.59-7.41 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 3 Hz, 16 Hz), 4.55 (d, 1H), 4.1-3.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
k) 5-(5-bromo-2-tluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-imina
Una mezcla de 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepano-3-tiona (1.0 g, 2.83 mmol) y 10 % de NH3/ MeOH (25 mL) se agitó en un tubo sellado a r.t, durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 5% de MeOH, 2 % de NH3 en cloroformo para proporcionar el compuesto base como una goma de color marrón pálido. Rendimiento = 1.1 g (). LCMS: RtH8 = 0.146 [M + H]+ = 337.0, 339.0,
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 6.4 Hz), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.09 (dd, 1 H, J = 5.1 Hz, 9.2 Hz), 6.08 (s, 2H), 4.32-4.11 (m, 3H), 3.97-3.83 (m, 1 H), 1.88 (d, 3 H).
l) Tert-butil 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-ilidenocarbamato
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución de 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-imina (1.1 g, 3.2 mmol) en THF seco (15 mL) se le adicionó diisopropil etil amina (0.84 mL, 4.8 eq) a 0 °C y se agitó, durante 15 min. Se adicionó di-tertarilbutil pirocarbonato (0.98 mL, 4.2 eq) a la mezcla de reacción y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 8 % de acetato de etilo en Hexano. Rendimiento = 950 mg (67 %). TLC (20 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.75),
LCMS: RTH8 = 1.781 [M + H-Boc]+ = 337.0, 339.0,
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10.9 (s, 1 H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1 H), 4.42-4.21 (m, 2H), 4.03-3.81 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
m) tert-butil 5-(5-azido-2-fluorofenil)-5,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3-ilcarbamato
A una solución de tert-butil 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-1,4-oxazepan-3-ilidenocarbamato (1.72 g,
3.94 mmol) y trans-N,N’-dimetilciclohexano1,2-diamina (0.62 mL, 3.94 mmol), en etanol (60 mL) se le adicionó una solución de NaN3 (2.05 g, 31.5 mmol), L-ascorbato de (+)-sodio (0.312 g, 1.57 mmol) en agua (16 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con argón, durante 15 min. Se adicionó Cu(I) (0.3 g, 1.57 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 70 °C, durante 5 min.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La masa de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con 8 %-40 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto base junto con la amina correspondiente. Rendimiento = Amina (0.62 g, 36 %); Azida
(0.32 g, 22 %). TLC (10 % de acetato de etilo en Hexano, para azida): Rf = 0. 5; (50 % de acetato de etilo en Hexano, para amina; Rf = 0.4). La azida (620 mg, 1.5 mmol) se hidrogenó con H2 gaseoso con una presión de balón en la presencia de Pd/C al 10 % (50 mg) en acetato de etilo (10 mL), durante 1h a r.t. El catalizador se filtró utilizando un lecho pequeño de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar la amina producto como una goma de menos color. Rendimiento = 575 mg, (99 %). Azida: LCMS: RtH8 = 1.683 [M+H]+ = 399.9,
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 3H), 4.41-4.22 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 2H), 1.98 (s, 3H),
1.25 (s, 9H);
Amina: LCMS: RtH8 = 0.38 [M + H-Boc]+ = 374.2, 274.2,
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.72-6.6.67 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1 H), 4.41-4.4.15 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
n) Tert-butil 5-(5-(5-cloropicolinamido)-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3ilcarbamato
A una solución de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0.085 g, 0.54 mmol) en DMF seco (3.0 mL), Et3N (0.22 mL,
1.6 mmol) y EDCI (0.128 mg, 0.81 mmol) y se le adicionaron HOAt (0.11 g, 0.81 mmol) y tert-butil 5-(5-Amino-2fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3-ilcarbamato (0.201 g, 0.54 mmol) y se agitó a r.t, durante 24 h. tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo agitada rápidamente para obtener el precipitado. Rendimiento = 220 mg, (80 %).TLC (30 % de acetato de etilo en Hexano): Rf = 0.4, LCMS: RtH8 = 1.78 [M + H-Boc]+ = 413.0, 414.8,
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1 H), 9.91 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.90 (dd, 2H, J = 10.2 Hz, 3.1 Hz), 7.69 (d, 1H), 7.11 (t, 1 H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.93-4.18 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
o) N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida
Una solución de tert-butil 5-(5-(5-cloropicolinamido)-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin3-ilcarbamato (0.210 g, 0.41 mmol) en 10 % dioxano en HCl, se calentó en un tubo sellado a 55°C, durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se basificó con 2 % de amoníaco metanólico y se purificó por cromatografía en columna de sílica gel con MeOH/DCM (3:97) para obtener el compuesto base como un sólido de color blanco crema. Rendimiento = 0.08 g (50 %).TLC (20 % metanol en cloroformo): Rf = 0.35, m.p. = 190193°C,
LCMS: RTH8 = 0.39 [M + H]+ = 412.8, 415.0,
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 8.07-8.02 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.4 Hz), 7.85 (dt, 1H, J= 8.5 Hz, 2.6 Hz), 7.10 (dd, 1 H, J = 12.2 Hz, 7.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 4.29-4.08 (m, 3H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 1.76 (s, 3H).
Ejemplo 101: El compuesto enumerado en la Tabla 15, se puede preparar por medio de un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 100.
Tabla 15
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
101
[3(3-Amino-8,8-difluoro-5-metil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.324.05 (m, 3H), 4.01-3.85 (m 1H), 1.76 (s, 3H) 456, 458

Ejemplos 102 a 110: Los compuestos enumerados en la Tabla 16, se prepararon mediante un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 34
10 Tabla 16
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
102
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromofuran-2-carboxílico clorhidrato 11.09 -10.96 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 9.65 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 -7.43 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H, CHF2), 4.73 -4.57 (m, 2 H), 4.37 (d, 1 H), 4.04 (d, 1 H) 414, 416
103
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxipiridazina-3-carboxílico clorhidrato 10.15 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 -7.16 (m, 2 H), 6.06-5.76 (m, 5 H), 4.08 (d, 1 H), 4.04 -3.96 (m, 1 H), 3.95 -3.87 (m, 1 H), 3.71 (d, 1 H) 364
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
104
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico clorhidrato 11.09 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.69 (t, 1 H, CHF2), 4.72 -4.55 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H) 351
105
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2etiloxazol-4-carboxílico clorhidrato 11.06 (s, 1H), 10.18 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.00 -7.83 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.70 (t, 1 H, CHF2), 4.73 -4.56 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 2.86 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H) 365
106
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5dimetil-oxazol-4-carboxílico clorhidrato 11.05 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.79 (s, 1H), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.69 (t, 1 H, CHF2), 4.72 -4.57 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H) 365
107
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo3-metoxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.11 (s, 1H), 10.61 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.39 -8.27 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.71 (t, 1H, CHF2), 4.72 -4.55 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.89(s, 3 H) 455, 457
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
108
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo3-hidroxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 12.20 (br. s., 1 H), 11.13 (s, 1H), 11.02 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H). 8.85 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.00 -7.84 (m, 3 H), 7.53 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H, CHF2), 4.74 -4.54 (m, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.06 (d, 1 H) 441, 443
109
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-(2metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico clorhidrato 10.40 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.32 (d, 2 H), 6.06 -5.88 (m, 3 H), 4.53 (dd, 2 H), 4.08 -3.97 (m, 2 H), 3.97 -3.84 (m, 1 H), 3.65 -3.80 (m, 3 H), 3.31 (s, 3 H) 422
110
[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5difluorometil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1H), 11.01 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H, CHF2), 6.72 (t, 1 H, CHF2), 4.73 -4.55 (m, 2 H), 4.39 (d, 1 H), 4.06 (d, 1 H) 398


Ejemplos 111 a 151: Los compuestos enumerados en la Tabla 17, se prepararon por procedimientos análogos a los utilizados en los Ejemplos 42 o 112.
Para los compuestos enantioméricamente puros del precursor racémico tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (ejemplo 42j)) se separó con HPLC preparativa en una columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm utilizando CO2 supercrítico/EtOH 9:1 como un eluyente. El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta. El exceso enantiomérico = 99.7 %; [α]D = -109.7° (c=1, CHCl3).
Tabla 17
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
111
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.06 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s 1H), 8.48 (d, 1H), 7.93 -7.86 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 433
112
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) 9.76 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.128.06 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 390
113
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.00 (s, 1H), 10.85 (s, 1H) 9.74 (s, 1H), 8.72 -8.67 (m, 2H), 8.23 8.18 (m, 1H), 8.04 -8.00 (m, 1H), 7.96 -7.92 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 401
Ejemplo Referencia 114
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-3-metil-benzofuran-2-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 -7.99 (m, 1H), 7.98 -7.93 (m, 1H), 7.69 -7.64 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 2.57 (s, 3H) 496,498
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
115
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.02 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) 9.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.01 -7.94 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 418
116
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2carboxílico clorhidrato 11.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) 9.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 -7.94 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 462, 464
117
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.08 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 -7.85 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 478
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
118
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.08 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 -8.05 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 443, 445
119
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-3-hidroxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 12.17 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 -7.96 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 459, 461
120
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5etoxi-piridina-2-carboxílico 10.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 8.08 (m, 2H), 7.86 -7.80 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.16 (s, 2H), 6.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 1.38 (t, 3H) 409
121
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-pirimidina-2-carboxílico clorhidrato 11.17-11.00(m,2H), 9.79 (br. s., 1 H), 9.24 (s, 2 H), 8.80 (br. s., 1 H), 8.15 -7.98 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, 1 H, CHF2), 4.82 -4.68 (m, 1 H), 4.68 -4.55 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H) 488, 490
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
122
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5difluorometil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.15 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H), 8.19 -8.01 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.32 -7.21 (m, 1 H), 7.21 -7.09 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H, CHF2), 4.78 -4.69 (m, 1 H), 4.69 -4.58 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.19 (d, 1 H) 416
123
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5(2,2-Difluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1 H), 9.82 (br. s., 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.14 -7.99 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 6.78 (t, 1 H, CHF2), 6.57 -6.38 (m, 1 H), 4.81 -4.68 (m, 3 H), 4.68 -4.58 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H) 446
124
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.97 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 9.72 (br. s., 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.15 -8.07 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.79 (t, 1 H, CHF2), 5.17 (q, 2 H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.88 -4.59 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H) 464
125
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 4bromo-furan-2-carboxílico clorhidrato 11.04 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H, CHF2), 4.76 -4.68 (m, 1 H), 4.68 -4.59 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.17 (d, 1 H) 432, 434
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
Ejemplo Referencia 126
[3-((R)-5-amino-3 difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.00 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.77 (t, 1H, CHF2), 4.71 (d, 1H), 4.64 (d, 1H),4.32 (d, 1H), 4.17(d, 1H) 404
127
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2metil-oxazol-4-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.08 -7.99 (m, 1 H), 7.99 -7.89 (m, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H, CHF2), 4.76 -4.67 (m, 1 H), 4.67 -4.57 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H), 4.16 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H) 369
128
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico 10.97 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.75 (br. s., 1 H), 8.05 7.90 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 6.76 (t, 1 H, CHF2), 4.77 -4.67 (m, 1 H), 4.67 -4.58 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H) 383
Ejemplo Referencia 129
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.25 (t, 1H, CHF2), 4.14 (m, 3 H), 3.96 (d, 1H) 404
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
130
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-3-metoxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.04 (s, 1 H), 10.71 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.86 7.84 (m, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H, CHF2), 4.68 (q, 2 H), 4.33 (d, 1 H), 4.17 (d, 1, H), 3.89 (s, 3 H) 473, 475
131
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2etiloxazol-4-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1H), 10.35 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.83 -8.73 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.06 -7.90 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H, CHF2), 4.76 -4.67 (m, 1 H), 4.67 -4.57 (m, 1 H), 4.32 (d, 1H), 4.17 (d, 1 H), 2.86 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H) 383
132
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5difluorometil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.03 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.71 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.14 -8.07 (m, 2H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.79 (t, 1 H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 415
133
[3-((R)-5-amino-3 difluorometil-3,6-dihidro2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-2 carboxílico clorhidrato 11.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.23 (s, 1H), 6.75 (t, 1H, CHF2), 4.70 (d, 1H), 4.62 (d, 1H),4.31 (d, 1H), 4.16 (d, 1 H) 368
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
134
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6hidroxi-piridazina-3-carboxílico clorhidrato 13.61 (s, 1 H), 11.04 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H), 9.80 (s, 1H), 8.88 8.74 (m, 1 H), 8.01 -7.83 (m, 3 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H, CHF2), 4.79 -4.67 (m, 1 H), 4.67 -4.58 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.17 (d, 1H) 382
135
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H), 9.77 (br. s., 1 H), 8.92 (d, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.17 -7.98 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.80 (t, 1 H, CHF2), 4.83 -4.60 (m, 2 H), 4.60 -4.51 (m, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.34 (s, 3 H) 440
136
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5(2-fluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.52 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 6.23 -6.05 (m, 2 H), 4.92 -4.82 (m, 1 H), 4.82 -4.73 (m, 1 H), 4.73 -4.67 (m, 1 H), 4.67 -4.57 (m, 1H), 4.11 (d, 1 H), 4.06 -3.96 (m, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.84 (d, 1 H) 428
137
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1 H), 10.93 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 8.04 (m, 2H), 7.38 (t, 1 H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.72 (d, 1H), 4.64 (d, 1 H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 399
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
138
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5difluorometoxi-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.02 (br. s., 1H), 10.89 (s, 1 H), 9.78 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.63 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 8.12 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 431
139
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5fluorometoxi-piridina-2-carboxílico 11.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 -. 8.05 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.06 (d, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 413
140
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-3-fluoro-piridina-2-carboxílico 10.96 (br. s., 1H), 10.91 (s, 1H), 9.67 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 -7.90 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 417
141
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5cloro-pirazina-2-carboxílico 11.03 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.09 (dd, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.32 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H) 400
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
142
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metil-1H-pirazol-3-carboxílico clorhidrato 11.02 (br. s., 1H), 10.25 (s, 1 H), 9.81 (br. s., 1 H), 8.83 (br. s., 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 6.76 (t, 1H, CHF2), 6.54 (s, 1 H), 4.76 -4.67 (m, 1 H), 4.67 4.58 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 2.29 (s, 3 H) 368
143
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metil-piridina-2-carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1H), 10.84 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.91 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.16 -8.02 (m, 3 H), 7.89 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H, CHF2), 4.78 -4.68 (m, 1 H), 4.68 4.57 (m, 1 H), 4.34 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.43 (s, 3 H) 379
144
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico 10.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H) 8.39 (s, 1H), 8.02 -7.97 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.18 (dd, 1 H), 6.14 (s, 2H), 6.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.10 (d, 1H), 4. 01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 2.54 (s, 3H) 404
145
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5hidroxi-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 11.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.31 (s, 1H) 8.82 (s, 1H), 9.2 -7.9 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 6.29 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4.18 (d, 1H) 382
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
146
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metoxi-pirazina-2-carboxílico clorhidrato 10.77 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.22 (d, 1H) 396
147
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5ciano-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2carboxílico 10.72 (s, 1H), 8.02 -7.97 (m, 1H), 7.83 -778 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.83 (d, 1H) 409
148
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico clorhidrato 11.1 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04-8.0 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.77 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H, Sistema AB), 4.65 (d, 1H, Sistema AB), 4.32 (d, 1H, Sistema AB), 4.18 (d, 1H, Sistema AB)), 2.77 (s, 3H) 385
149
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metil-tiazol-2-carboxílico clorhidrato 11.1 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.0-7.98 (m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.77 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H, Sistema AB), 4.65 (d, 1H, Sistema AB), 4.32 (d, 1H, Sistema AB), 4.18 (d, 1H, Sistema AB)), 2.58 (s, 3H) 385
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
150
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1metil-1 H-pirazol-3-carboxílico clorhidrato 11.04 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H, CHF2), 4.78 -4.68 (m, 1 H), 4.68 -4.58 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.16 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H) 368
Ejemplo Referencia 151
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico clorhidrato 11.08 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.91 -7.76 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.79 (t, 1 H, CHF2), 4.78 -4.59 (m, 2 H), 4.33 (d, 1 H), 4.18 (d, 1H), 3.96 (s, 3 H) 413

Una descripción más detallada de la preparación del Ejemplo 112: [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico clorhidrato
a) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-morfolin-3-ona
5 5-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-morfolin-3-ona (190 g, 586 mmol) [ejemplo 42 etapa e)] y acetato de sodio
(57.7 g, 703 mmol) se suspendieron en 1850 mL de metanol. A continuación, se adicionó 10 % de Pd sobre carbón
(18.7 g) y la mezcla de reacción se agitó en un equipo Parr en una atmósfera de hidrógeno a r.t. Después de 60 minutos la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se disolvió en 2L de TBME y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4.H2O y se evaporaron para producir 143.2 g del
10 compuesto base como un sólido de color blanco.
HPLC: RtH1 = 0.792 min; ESIMS [M+H]+ = 246;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.37 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.22 (d, 1 H), 4.20 (d, 1H).
b) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-morfolina-3-tiona
15 Una mezcla de 5-difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-morfolin-3-ona (141 g, 575 mmol) y reactivo de Lawesson (132 g, 316 mmol) en 1400 ml de THF se calentó a 68°C, durante 1 h, se enfrió y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en 1 L de DCM y se filtró sobre 2 Kg de sílica gel con 10 L de DCM para producir 161 g del compuesto base en la forma de una resina de color verdoso que se cristalizó lentamente. El compuesto se utilizó sin una purificación adicional.
20 HPLC: RtH1 = 1.799 min; ESIMS [M+H]+ = 262;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.42-7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.29 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.57 (d, 1H), 4.47 (d, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 4.18 (d,1 H).
10
15
20
25
30
35
40
45
c) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se disolvió el 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-morfolina-3-tiona (160 g, 570 mmol) en 2.4 L de una solución de NH3 7 mol/L en metanol, durante 6.5 h y posteriormente se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se recogió en 2 L de HCI acuoso 1 N y 2 L de TBME. La fase acuosa se lavó con TBME y se hizo básica mediante la adición de 300 ml de NaOH acuoso al 30% y un poco de hielo. La mezcla se extrajo con DCM tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentró a vacío. El compuesto base se obtuvo mediante cristalización a partir de DCM/heptanos (128.45 g).
HPLC: RtH3= 2.059 min; ESIMS [M+H]+ = 245;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 7.77 (t, 1H), 7.38 -7.30 (m, 1 H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.19 (t, J = 54 Hz, 1 H), 4.51 (br, 2H), 4.32, (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
d) 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina
Se adicionó nitrato de potasio (60.3 g, 596 mmol) en porciones a 600 ml de ácido sulfúrico (Temperatura < 20°C). Esta solución se adicionó gota a gota a una solución de 5-difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3ilamina (112 g, 459 mmol) en 600 ml de ácido sulfúrico, mientras que se mantiene la temperatura de reacción < 22°C con un baño de hielo. Después de agitar, durante 1 h, la mezcla se vertió sobre 10 Kg de hielo. Se adicionó TBME (6 L) y el pH se ajustó a 12-14 mediante la adición de aproximadamente 5 L de NaOH acuoso al 30%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para producir 130 g de un sólido de color amarillo que se utilizó sin una purificación adicional.
HPLC: RtH3 = 2.063 min; ESIMS [M+H]+ = 290;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.71 (dd, 1 H), 8.13 (dt, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.99 (t, J = 54 Hz. 1 H), 4.55 (br, 2H), 4.33 (dd, 1 H), 4.10 (d, 1 H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (dt, 1H).
e) Tert-butil éster del ácido [5-difluorometil-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico
Una solución de 5-Difluorometil-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (144.5 g, 500 mmol), Boc anhídrido (142 g, 650 mmol) y DIPEA (131 ml, 749 mmol) en 2500 ml de THF se agitó, durante 3 días a r.t, después de de lo cual había aún material inicial remanente. Se adicionó Boc anhídrido (56 g, 325 mmol), la mezcla se calentó a 60°C y se agitó, durante 10h hasta que la reacción se completó. La mezcla se evaporó, disuelta en TBME, se lavó con HCl 1N acuoso enfriado con hielo, agua, NaHCO3 acuoso al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó por cristalización a partir de DCM/heptanos. Rendimiento 182.8 g de cristales de color blanco.
HPLC: RtH1 = 3.259 min; ESIMS [M+Na]+ = 412;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): 8.70 (dd, 1H), 8.27 (dt, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.09 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.94 (dt, 1H).
f) Tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
El tert-butil éster del ácido [5-Difluorometil-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (180 g, 462 mmol) y 17.61 g de Pd-C al 10% se suspendieron en 1760 mL de THF. La mezcla se agitó en un equipo Parr en una atmósfera de hidrógeno a r.t. Después de 6 h, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DCM/heptanos para proveer 157.6 g del compuesto base como cristales de color beige.
HPLC: RtH3 = 2.748 min; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): Espectro no interpretable debido a la presencia de una mezcla de rotámeros compleja.
g) Tert-butil éster del ácido [(R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]carbámico
El producto racémico ((rac)tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbámico) se separó con HPLC preparativa en Chiralpak AD-H 20um (8 x 100 x 48mm HPLC
5
10
15
20
25
30
35
40
45
calumas), en un instrumento Bayer SMB CC50 utilizando tecnología SMB con heptano/EtOH/MeOH 70:20:10 como eluyente. El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta. Produciendo 72.29 g del compuesto base como una espuma incolora. ee = 99.3 %; Rotación opt.: [α]D -97.5° (c=1, CHCl3)
HPLC: RtH3= 2.748 min; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz): Espectro no interpretable debido a la presencia de una mezcla de rotámeros compleja.
h) Tert-butil éster del ácido ((R)-5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-5,6dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbámico
El tert-butil éster del ácido [(R)-5-(5-Amino-2-fluoro-fenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (35 g, 97.4 mmol), ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico (15.87 g, 107.14 mmol) y HOBt hidrato (22.35 g, 146.1 mmol) se disolvieron en 185 ml de DMF y se agitó con enfriamiento con hielo. Cuando se ha alcanzado la temperatura 0-5°C, se adicionó gota a gota EDC (22.33 ml, 126.62 mmol). La mezcla se agitó, durante 2 h. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó 2h. La mezcla se recogió en EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O y se evaporó para proveer un sólido de color beige. La cristalización a partir de EtOAc/hexano dio el compuesto base como cristales incoloros. Rendimiento 44.47 9.
HPLC: RtH1 = 2.888 min; ESIMS [M+Na]+= 512;
1H-RMN (CDCl3, 360 MHz), señales ampliadas debido a los rotámeros): 8.95 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.08-8.03 (m, 1 H), 7.84-7.80 (m, 1 H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (t, 1 H), 6.18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.60 (d, 1H),
4.42 (d, 1H), 4.4-4.3 (br, 1H), 3.97 (d, 1H), 1.53 (s, 9H).
i) [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico
El tert-butil éster del ácido ((R)-5-{5-[(5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico (44.47 g, 91.0 mmol) se disolvió en 450 ml de DCM y se enfría ligeramente con un baño de agua a r.t.. Se adicionó TFA (150 ml). La reacción fue ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó, durante 1.5 h a r.t. Los volátiles se retiraron con vacío a r.t. El residuo se recogió en DCM y el procedimiento se repitió dos veces. El residuo se recogió en 3 L de EtOAc y se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó parcialmente. Se adicionó iPrOH y la mezcla se enfrió. El compuesto base se recolectó como cristales blancos como la nieve. Rendimiento 30.56 g.
HPLC: RtH3= 2.605 min; ESIMS [M+H]+ = 390;
1H-RMN (dmso-d6, 600 MHz): 10.85 (s, 1 H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.16 (br s, 2H), 6.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.12 (d, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.88 (d, 1H).
j) [3-((R)-5-Amino-3-difluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico, clorhidrato
Una solución de la [3-((R)-5-Amino-3-difluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico (277 mg, 0.71 mmol) en 5 ml de THF se trituró con 0.9 ml de HCl 1M en Et2O. La mezcla se evaporó parcialmente, se diluyó con TBME y se evaporó parcialmente (3x), finalmente a sequedad. La sal clorhidrato contenía una cantidad significante de THF. Se recogió en EtOH y se evaporó a sequedad dos veces. El producto finalmente se liofilizó con 15 ml de agua. Rendimiento 261 mg de liofilizado de color blanco.
1H-RMN (dmso-d6, 600 MHz): 11.05 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.73 (br s, 1 H), 8.61 (d, 1 H),
8.10 (d, 1 H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.36 (d, 1 H), 4.18 (d, 1H).
Ejemplo 152: [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico cristalino
La [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico se disolvió en EtOAc, se adiciona isopropanol y la solución resultante se concentró a presión reducida.
Este procedimiento se repitió hasta que la mayoría del producto se ha cristalizado.
El material cristalino resultante se analizó por XRPD y los diez picos más característicos se muestran en la Tabla 18 (véase también la Figura 1).
Tabla 18
Grados 2-Θ
Espaciado-d (Å) Intensidad (recuentos) Intensidad relativa %
8.29
10.65649 9840 Alta
10.813
8.17512 5198 Media
14.077
6.28645 1911 Baja
14.525
6.09337 2446 Baja
16.624
5.32842 19854 Alta
18.919
4.68693 3766 Media
21.453
4.13863 3862 Media
22.244
3.99323 6947 Media
23.327
3.81033 4257 Media
25.436
3.49889 3672 Media
28.495
3.12985 5558 Media

5 El análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se llevó a cabo usando un difractómetro de rayos x Brucker D8 Advance. Las mediciones se tomaron a aproximadamente 30 kV y 40 mA en las condiciones siguientes: Velocidad de barrido (exploración continua): 0,3 s/etapa (igual a 107,1 s tiempo de etapa) Tamaño de la etapa: 0.017 ° (2Theta) Hendidura de Soller 2.5 ° Hendiduras (de izquierda a derecha): V12 (variable), 6 mm de hendidura de antidispersión
El patrón de difracción de rayos X se registró entre 2 ° y 40 ° (2 theta) con radiación CuKα para la identificación de todo el patrón.
10 El material cristalino también se analizó mediante calorimetría diferencial de barrido usando un Perkin Elmer DSC7 y se encontró que tiene un comienzo de fusión a aproximadamente 227 °C (227.46 °C.).
Ejemplo 153: El compuesto en la Tabla 19, se puede preparar por medio de procedimientos análogos a los utilizados en los Ejemplos 71 y 72.
Tabla 19
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
Ejemplo Referencia 153
[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)4-fluorofenil]-amida ácido 3-Amino-5-cloropiridina-2-carboxílico clorhidrato 11.84 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.71 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (br s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H) 460, 462

Ejemplos 154 a 156: Los compuestos enumerados en la Tabla 20, se prepararon mediante un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 100.
Tabla 20
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
154
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico 11.93 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.683.93 (m, 4H), 1.82 (s, 3H) 481, 483
155
[3-(3-Amino-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4 fluorofenil]amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina2-carboxílico 10.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 8.4 Hz), 5.98 (s, 1H), 4.32-4.05 (m, 3H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 1.74 (s, 3H) 487
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
156
[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5 metil 2,5,6,7tetrahidro[1,4]oxazepin-5-il)-4 fluorofenil]amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico 10.8 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.58 (dd, 1H, J = 10.3 Hz, 3.2 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 2.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, 3.6 Hz), 7.85 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 14 Hz, 10.5 Hz), 7.95 (s, 2 H), 4.31-4.08 (m, 3H), 3.96-3.84 (m, 1H), 1.75 (s, 3H) 404
(Nota: para ejemplo 156 la desprotección del grupo Boc se llevó a cabo utilizando TFA/DCM (de una manera análoga tal como para el ejemplo 112) en lugar de HCl/dioxano.


Ejemplos 157 a 185: Los compuestos enumerados en la Tabla 21, se prepararon por procedimientos análogos a los utilizados en el Ejemplo 42 o Ejemplo 112.
Para los compuestos enantioméricamente puros el precursor racémico tert-butil éster del ácido [5-(5-Amino-2-fluorofenil)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbámico (ejemplo 42j)) se separó con HPLC preparativa en columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm utilizando CO2 supercrítico/EtOH 9:1 como un eluyente. El compuesto deseado fue el enantiómero (R) de elución más lenta. El exceso enantiomérico = 99.7 %; [α]D = -109.7° (c=1, CHCl3).
Tabla 21
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
Ejemplo
13.85 (s, 1H), 11.2 (s, 1H),11.15 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H),
Referencia 157
7.45-7.40 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H, CHF2), 4.72 (d, 1H, Sistema AB), 4.67 (d, 1H, Sistema AB), 4.35 (d, 1H, Sistema 405
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-
AB), 4.20 (d, 1H,
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 7H-pirrolo[2,3-
Sistema AB)
d]pirimidina-6-carboxílico clorhidrato
10.14 (br s, 1H), 8.03
(d, 1 H), 7.75 (br s, 1
H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t,
Ejemplo Referencia 158
1H), 6.16 (br s, 2 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.14 (d, 1H), 4.01 (d, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.81 (d, 455
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
1H), 3.72-3.66 (m, 3H),
il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-Amino-5-(2-metoxi
3.50 (s, 1H), 3.30 (s,
etoxi)-pirazina-2-carboxílico
3H)
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
10.85 (s, 1H), 9.80 (s,
1H), 8.84 (s, 1H), 8.64
(s, 1H), 8.13-8.08 (m,
3H), 7.94 (d, 1H), 7.38
159
(dd, 1H), 6.78 (t, J = 54 393
Hz, 1H), 4.73 (d, 1H),
4.61 (d, 1H), 4.36 (d,
1H), 4.18 (d, 1H), 2.78
tert-butil éster del ácido ((R)-5-difluorometil-5-{5-[(5-etil
(q, 2H), 1.24 (t, 3H)
piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H
[1,4]oxazin-3-il)-carbámico, clorhidrato
10.99 (s, 1H), 10.60 (s,
1H), 9.78 (br s, 1H),
8.80 (br s, 1H), 8.05 (d,
Ejemplo Referencia 160
1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 -7.30 (m, 2 H), 7.17 (br s, 2 H), 6.77 (t, 1H, CHF2), 4.78 414, 416
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
-4.67 (m, 1H), 4.67
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3-Amino-5-cloro-piridina
4.57 (m, 1 H), 4.34 (d,
2-carboxílico clorhidrato
1H), 4.16 (d,1H)
10.6 (s, 1H), 8.33 (s,
1H), 7.97 (m, 1H), 7.78
(m, 1H), 7.72 (s, 1H),
161
7.17 (dd, 1H), 6.14 (t, 1H), 6.13 (br s, 2H), 429, 431
4.15 (d, 1H), 4.02 (d,
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
1H), 3.93 (s, 3H), 3.91
il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxi-piridina-2
(d, 1H), 3.83 (d, 1H)
carboxílico
12.20 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.32 (s, 1 H), 9.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (t, 1H),
162
6.77 (t, 1H, CHF2), 6.41 (d, 1H), 4.72 (d, 1H, Sistema AB), 4.65 (d, 381
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridina3-carboxílico clorhidrato
1H, Sistema AB), 4.32 (d, 1H, Sistema AB), 4.18 (d, 1H, Sistema AB)
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
10.30 (s, 1H), 9.30 (s,
1H), 8.21 (s, 1H), 8.09
(m, 1H), 7.90 (s, 1H),
7.87 (m, 1H), 7.18 (dd,
Ejemplo Referencia 163
1H), 7.05 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.18 (s, NH2), 6.14 (t, 1H, CHF2), 4.12 (d, 1H, Sistema AB), 404
4.02 (d, 1H, Sistema
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-
AB), 3.93 (d, 1H,
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido pirrolo [1,2-c]pirimidina-3-
Sistema AB), 3.82 (d,
carboxílico
1H, Sistema AB)
11.02 (s, 1H), 10.78 (s,
1H), 9.66 (s, 1H), 8.91
(s, 1H), 8.78 (s, 1H),
8.46 (s, 1H), 8.11 (d, 1
Ejemplo
H), 8.03 (dd, 1H), 7.37
Referencia
(dd, 1H), 6.77 (t, 1H, 434
164
CHF2), 5.08 (d, 2H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-but-2-iniloxi-pirazina-2carboxílico clorhidrato
4.76 -4.67 (m, 1H), 4.67 -4.58 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (d, 1 H), 1.84 (s, 3 H)
7.95-7.91 10.98 (s, 1H),
10.13 (s, 1H), 9.74 (s,
1H), 8.72 (s, 1H), 8.04
Ejemplo Referencia 165
(d, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1 H), 7.12 (br, 2H), 6.78 (t, J = 54 Hz, 1H), 458, 460
4.72 (d, 1H), 4.64 (d,
1H), 4.32 (d, 1H), 4.15
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
(d, 1H)
il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3-Amino-5-bromo-piridina
2-carboxílico clorhidrato
11.15 (s, 1H), 11.07 (s,
1H), 9.98 (s, 1 H), 9.09
(s, 1H), 7.96 (m, 2H),
7.73 (s, 1H), 7.37 (m,
166
2H), 6.74 (t, 1H, CHF2), 382
4.71 (d, 1H), 4.63 (d,
1H), 4.47 (q, 2H), 4.31
(d, 1H), 4.14(d, 1H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1-etil1H-imidazol-2carboxílico clorhidrato
1.37 (t, 2H)
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
10.54 (br s, 1H), 8.90
(s, 1H), 8.49 (s, 1H),
8.14 (dd, 1 H), 7.81 (br
Ejemplo
s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.24
Referencia
-6.06 (m, 3 H), 5.14 (d, 420
167
2 H), 4.12 (d, 1 H), 4.03
-4.01 (m, 1 H), 3.94
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
3.91 (m, 1 H), 3.84 (d,
il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-prop-2-iniloxi-pirazina-2carboxílico clorhidrato
1H), 3.66 (s, 1H)
10.96 (s, 1H), 9.79 (s,
1H), 9.62 (s, 1H), 8.80
(s, 1H), 8.00-7.96 (m,
Ejemplo
1H), 7.92 (d, 1H), 7.33 -
Referencia
7.20 (m, 1H), 7.00 (br s, 384
168
1H), 6.76 (t, 1H, CHF2),
4.76 -4.56 (m, 2 H),
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
4.32 (d, 1H), 4.14 (d,
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-Amino-2-metil-oxazol-4carboxílico clorhidrato
1H), 2.31 (s, 3 H)
11.1 (d, 1H), 9.68 (s,
1H), 8.84 (s, 1H), 8.28
(s, 1H), 8.0 (m, 2H),
169
7.73 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.67 415, 417
(d, 1H), 4.63 (d, 1H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
4.34 (d, 1H), 4.17 (d,
il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxi-piridina-2
1H)
carboxílico
10.49 (br s, 1H), 8.85
(s,1H), 8.33 (s, 1H),
8.13 (d, 1H), 7.80 (br s,
1H), 7.19(dd, 1H), 6.15
170
(br s, 2H), 6.13 (t, 1H), 424
5.34 (m, 1H), 4.16 (d,
1H), 4.02 (d, 1H), 3.87
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
(d, 1H), 3.71 (d, 1H),
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2carboxílico
1.35 (d, 6H)
10.49 (br s, 1H), 8.87
(s, 1H), 8.37 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 7.81 (br s,
171
1H), 7.18 (dd, 1 H), 6.16 410
(br s, 2H), 6.14 (t, 1 H),
(3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-etoxi-pirazina-2
4.43 (t, 2H), 3.7-4.2 (m, 4H), 1.35 (t, 3H)
carboxílico
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
11.07 (s, 1H), 10.80 (br
s, 1H), 10.75 (s, 1 H),
9.84 (s, 1H), 8.88 (s,
1H), 8.09 -7.94 (m, 3
Ejemplo
H), 7.84 -7.70 (m, 2 H),
Referencia
7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, 475
172
1H, CHF2), 4.80 -4.70
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-dimetilaminometil-3metil-benzofuran-2-carboxílico clorhidrato
(m, 2 H), 4.41 -4.30 (m, 3 H), 4.19 (d, 1H), 2.72 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H)
11.04 (s, 1H), 10.57 (s,
1H),9.87 (s, 1H), 8.93
(s, 1H), 7.99 (m, 2H),
7.31 (m, 2H), 6.74 (t,
173
1H, CHF2), 4.70 (d, 383
1H), 4.62 (d, 1H), 4.31
(d, 1H), 4.14 (d, 1H),
3.98 (s, 3H), 2.54 (s,
3H)
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1 H
[1,2,triazol-4-carboxílico clorhidrato
10.99 (s, 1H), 10.68 (s,
1H), 9.75 (s, 1H), 8.74
(s, 1H), 8.26 (s, 1H),
8.06 -7.92 (m, 2 H),
174
7.44 -7.32 (m, 1H), 410
6.78 (t, 1H, CHF2), 4.78
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2carboxílico clorhidrato
-4.68 (m, 2 H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (d, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H)
10.98 (s, 1H), 10.41 (s,
1H), 9.76 (s, 1H), 8.77
(s, 1H), 8.14 -7.98 (m,
Ejemplo
1H), 7.98 -7.82 (m, 1
Referencia
H), 7.54 (s, 1H), 7.34 411
175
(dd, 1H), 4.80 -4.67 (m,
1H), 4.67 -4.53 (m,
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
1H), 4.34 (d, 1 H), 4.16
3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3-Amino-5-metoxi
(d, 1H), 3.91 (s, 3 H)
pirazina-2-carboxílico clorhidrato
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
10.91 (br s, 1H), 10.75
(s, 1H), 9.66 (br s, 1H),
8.59 (brs, 1H), 8.44 (d,
1H), 8.00-7.98 (m, 2H),
176
7.75 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 445
6.79 (t, 1H), 4.71 (d,
1H), 4.64 (d, 1H), 4.34
(d, 1H), 4.18 (d, 1H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
2.61 (s, 3H)
il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metil
piridina-2-carboxílico clorhidrato
10.92 (br s, 1H), 10.70
(s, 1H), 9.67 (br s, 1H),
8.61 (br s, 1H), 8.38 (d,
1H), 8.00-7.98 (m, 2H),
177
7.65 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 427
6.03 (d, 2H), 4.71 (d,
1H), 4.65 (d, 1H), 4.35
(d, 1H), 4.18 (d, 1H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
2.63 (s, 3H)
il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-3-metil
piridina-2-carboxílico clorhidrato
10.98 (s, 1H), 10.68 (s,
1H), 9.74 (s, 1H), 8.72
(br s, 1H), 8.28 (s, 1 H),
8.06 -7.91 (m, 2 H),
7.37 (dd, 1H), 6.78 (t,
178
1H, CHF2), 4.72 -4.63 454
(m, 2 H), 4.57 -4.48 (m,
2 H), 4.34 (d, 1H), 4.18
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin
(d, 1H), 3.79 -3.63 (m,
3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-3
2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.76
metil-pirazina-2-carboxílico clorhidrato
(s, 3 H)
11.00 (s, 1H), 10.48 (s,
1H), 9.77 (s, 1H), 8.75
(s, 1H), 8.01 (d, 1H),
7.97 (s, 1H), 7.91-7.87
179
(m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (br, 2H),6.78 (t, J = 425
54 Hz, 1H), 4.69 (d,
1H), 4.65 (d, 1H), 4.33
(d, 1H), 3.94 (s, 3H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2carboxílico clorhidrato
3.89 (s, 3H)
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
1H), 10.98 (br s, 1H),
10.74 (s, 1H), 9.76 (br
s, 1H), 8.74 (br s, 1H),
8.42 (d, 1H), 8.13 (d,
1H), 8.10-8.05 (m, 2H),
180
7.65 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.72 439
(d, 1H), 4.64 (d, 1H),
4.34 (d, 1H), 4.31-4.28
(m, 2H), 4.17 (d, 1H),
[3-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-(2-metoxi-etoxi)
3.73-3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)
piridina-2-carboxílico clorhidrato
10.99 (br s, 1H), 10.67
(s, 1H), 9.75 (br s, 1H),
8.72 (brs, 1H), 8.31 (d,
1H), 8.03 (d, 1H), 8.00
7.94 (m, 1H), 7.66 (dd,
181
1H), 7.37 (dd, 1H), 6.79 457
(t, 1H), 4.71 (d, 1H),
4.64 (d, 1H), 4.37-4.29
(m, 3H), 4.18 (d, 1H),
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
3.72-3.69 (m, 2H), 3.32
il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)
(s, 3H)
piridina-2-carboxílico clorhidrato
10.94 (s, 1H), 10.70 (s,
1H), 9.69 (s, 1H), 8.64
(s, 1H), 8.30 (s, 1H),
Ejemplo
7.98 (d, 2 H), 7.38 (t, 1
Referencia
H), 6.79 (t, 1H, CHF2), 448
182
5.08 (br s, 2 H), 4.75
4.59 (m, 2 H), 4.34 (d,
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
1H), 4.18 (d, 1H), 2.76
il)-4-fluoro-fenil]-amida ácido 5-but-2-iniloxi-3-metil-pirazina
(s, 3 H), 1.86 (s, 3 H)
2-carboxílico clorhidrato
11.21 (s, 1H), 10.96 (s,
1H), 9.95 (s, 1H), 9.09
(s, 1H), 8.59 (s, 1H),
8.04 (s, 1H), 7.94 (m,
183
1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 443, 445
(dd, 1H), 6.79 (t, 1H),
4.71 (m, 2H), 4.55 (s,
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3
2H), 4.33 (d, 1H), 4.44
il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoximetil
(d, 1H), 3.37 (s, 3H)
piridina-2-carboxílico clorhidrato
Ejemplo
Compuesto 1H-RMN (δ; DMSO-d6) MS [m/z;(M+1)+]
184
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxipiridina-2-carboxílico clorhidrato 11.06 (s, 1H). 10.89 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.08 (d, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.23 (d, 1H) 447, 449
185
[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico clorhidrato 11.07 (s, 1H). 10.93 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.23 (d, 1H) 465, 467

Preparación de intermedios
Los bloques de construcción de ácidos sustituidos estaban comercialmente disponibles o se pueden preparar como se describe en la literatura o de manera análoga, por ejemplo, WO 2005063738, WO 2009091016, WO 2010047372, 5 Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071, o se pueden preparar como se describe más adelante o de una manera análoga.
Ácido-1: ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
a) Ácido 5-bromo-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
Una suspensión de 2.16 g (0.00 mmol) ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico en 36 ml de D2O (99,96% D) se
10 trató con 4 ml de una solución al 40% de NaOD en D2O. La solución homogénea se calentó en un recipiente de teflón de 100 ml con un aparato de microondas Synthos 3000. La mezcla se calentó a 160 °C, durante 5 h y se enfrió. Los análisis 1H-RMN y MS del producto mostraron que la deuteración había progresado hasta un alto grado. Sólo pequeñas cantidades de derivados de tetradeutero estaban presentes. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl 2N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4.H2O y se evaporó para dar el compuesto
15 base como un sólido de color blanco, suficientemente puro para transformaciones adicionales.
HPLC: RtH2= 2.829 min; ESIMS [M+H]+ = 221, 223 (1 Br, 5D);
b) Tert-butil éster del ácido 5-bromo-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
Una solución de 1.65 g (7.46 mmol) del ácido 5-bromo-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico y dos gotas de DMF se disolvieron en 17 ml de DCM. Se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (1.3 ml, 14.9 mmol). El 20 desarrollo de gas inició inmediatamente. Después de agitar, durante 2 h a 25°C la mezcla se evaporó, se recogió en tolueno y se evaporó de nuevo. La resina de color marrón residual se disolvió en 3ml de THF y se adicionó a una solución agitada de 14 ml (22.39 mmol) de BuLi (1.6 M en hexano) en 24 ml de t-BuOH. Después de 1 h la mezcla se vertió sobre NH4CI acuoso al 10% y se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4.H2O y se evaporaron. La cromatografía en sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto base
25 como un líquido incoloro.
HPLC: RtH1= 3.002 min; ESIMS [M+H]+ = 277, 279 (1 Br, 5D);
1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 1.65 (s, 9H).
10
15
20
25
30
35
c) Tert-butil éster del ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
Una mezcla de 1.41 g (5.09 mmol) de 5-bromo-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico tert-butil éster del ácido, 0.418 g (3.56 mmol) de Zn(CN)2, 0.033 g de polvo de Zn (0.509 mmol) y 0.265 g (0.254 mmol) de Pd2(dba)3.CHCl3 se suspendieron en 14 ml de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución 0.25 M de tBu3P en dioxano (4.0 ml, 1.02 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó, durante 16 h a 60°C. Después de que se enfrió la mezcla se diluyó con TBME, se filtró sobre celite y se lavó con salmuera tres veces. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (hexano/EtOAc 5-15%) para producir el compuesto base como un sólido de color blanco crema.
HPLC: RtH3= 3.275 min; ESIMS [M+Na]+ = 246 (5D);
1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 1.68 (s, 9H);
Ft-IR: 2231 cm-1 (CN).
d) ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
A una solución de 825 mg (3.69 mmol) de tertbutil éster del ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2carboxílico en 5.1 g (37 mmol) de 1,3-dimetoxibenceno se le adicionaron 8.3 ml de TFA y se agitó, durante 6.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se evaporó. El residuo se recogió en tolueno y se evaporó (2x). El producto se cristalizó a partir de TBME/hexano para producir el compuesto base como un polvo de color blanco.
HPLC: RtH2= 2.397 min; ESIMS [M+H]+ = 168 (5D);
1H-RMN (360 MHz, CDCl3): impurezas no deuteradas.
Ácido-2: ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico
El compuesto base se preparó, mediante un procedimiento análogo como el Ácido-1 etapas a) a b). HPLC: RtH2=
2.820 min;
ESIMS [M+H]+ = 177 (5D);
1H-RMN (360 MHz, D2O): impurezas no deuteradas.
Ácido-3: ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico
El compuesto base se preparó, mediante un procedimiento análogo al Ácido-1 iniciando con ácido 5-bromo-3-metilpiridina-2-carboxílico en lugar del derivado deuterado [Ácido-1, etapa a)].
Rf (hexanos /EtOAc 6:1) = 0.28
1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 8.09 (dd, 1H), 7.79 (ddd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.44 (t, J = 45 Hz, 1H).
Ácido-d: ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2-carboxílico
Una suspensión de 3,5-dimetoxi-piridina-2-carbonitrilo (CAS: 36057-45-1, 2.71 g, 16.51 mmol) en 45 ml de MeOH y 65 ml de NaOH acuoso al 30% se sometió a reflujo, durante 6h. Se retiró el MeOH por evaporación y el residuo se lavó con TBME. La fase acuosa se acidificó con HCl conc., hasta que el pH fue 3. La mezcla se extrajo con EtOAc y THF. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporó. El sólido de color marrón se cristalizó a partir de EtOH para proveer el compuesto base como cristales de color marrón pálido.
HPLC: RtH2= 2.183 min; ESIMS [M+H]+ = 184;
1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 12.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Ácido-5: ácido 5-difluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico
a) 5-Difluorometoxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo
10
15
20
25
30
35
40
45
Una solución de 5-hidroxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo (registro CAS 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (registro CAS 1895-39-2) (518 mg, 3.40 mmol) y K2CO3 (705 mg, 5.10 mmol) en DMF (7 ml) se agitó, durante 0.5 h a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada acuosa de NH4Cl y salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró. El compuesto base se obtuvo como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea en sílica gel (ciclohexano/EtOAc gradiente 0-3 min 95:5, 3-35 min
95:5 a 60:40).
HPLC RtH10= 0.87 min; ESIMS: 185 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 2.61 (s, 3H).
b) Ácido 5-difluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico
A una solución de 5-difluorometoxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo (145 mg, 0.787 mmol) en EtOH (5 ml) se le adicionó solución acuosa de NaOH 1M. (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó, durante 7h a 70 °C, a continuación, durante 9h a temperatura ambiente. Se diluyó con Et2O y se extrajo dos veces con agua. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con Et2O, se acidificaron a pH 2 con HCl 1M acuoso y se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para producir el compuesto base como un sólido de color blanco el cual se utilizó, durante la siguiente etapa sin una purificación adicional.
HPLC RtH10= 0.61 min; ESIMS: 204 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, MeOD): 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 2.64 (s, 3H).
Ácido-6: ácido 5-fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico
a) 5-Fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo
A una solución de 5-hidroxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo (registro CAS 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol) en DMF (10 ml), se le adicionó una solución del éster fluorometilo del ácido tolueno-4-sulfónico (registro CAS 114435-86-8) (521 mg, 2.55 mmol) y Cs2CO3 (1.386 g, 4.26 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó, durante 1 h a 100 °C, a continuación, durante 1 h a 70 °C, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada acuosa de NH4Cl y salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró. El compuesto base se obtuvo como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea en sílica gel (ciclohexano/EtOAc gradiente 0-3 min 95:5, 3-30 min 95:5 a 65:35).
HPLC RtH10= 0.77 min; ESIMS: 167 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.79 (d, 2H), 2.59 (s, 3H).
b) Ácido 5-fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico
A una solución de 5-fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carbonitrilo (118 mg, 0.71 mmol) en EtOH (4 ml), se le adicionó solución acuosa de NaOH 1M. (2 ml). La mezcla de reacción se agitó, durante 7 h a 70 °C, a continuación, durante 9 h a temperatura ambiente. Se diluyó con TBME y se lavó dos veces con agua. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con TBME, se acidificaron a pH 2 con HCl 1M acuoso y se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para producir el compuesto base como un sólido de color blanco el cual se utilizó para la siguiente etapa sin una purificación adicional.
HPLC RtH10= 0.50 min; ESIMS: 186 [(M+H)+]
1H RMN (400 MHz, MeOD): 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.88 (d, 2H), 2.66 (s, 3H).
Ácido-7: ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) éster metílico del ácido 5-(2-Metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A una solución enfriada previamente de éster metílico del ácido 5-hidroxi-piridina-2-carboxílico (registro CAS 3076612-2) (150 mg, 0.980 mmol) y 2-metoxietanol (82 mg, 0.085 ml, 1.077 mmol) en THF (10 ml), se le adicionó a 0 °C trifenilfosfina (397 mg, 1.469 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 10 min a 0°C. Se adicionó una solución de DIAD (316 mg, 1.469 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 19.5 h. Después
10
15
20
25
30
35
40
45
de la dilución con EtOAc, la mezcla en bruto se extrajo con agua y salmuera, las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para producir el compuesto base después de la cromatografía instantánea en sílica gel (DCM/EtOAc gradiente 0-3 min 60:40; 3-35 min 60:40 a 25:75).
HPLC RtH10 = 0.63 min; ESIMS: 212 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.47 (d, 1 H), 8.14 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
b) ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico (390 mg, 0.489 mmol) en THF (3 ml), se le adicionó NaOH 1M acuoso (0.538 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 2.5 h, se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con agua. Las capas acuosas se acidificaron con HCl 1M acuoso (0.538 ml) y el compuesto base se aisló por liofilización.
HPLC RtH10= 0.42 min; ESIMS: 198 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
Ácido-8: ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) 2-cloro-3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina
A una solución de 6-cloro-5-fluoro-piridin-3-ol (registro CAS 870062-76-3) (800 mg, 5.42 mmol), 2-metoxietanol (454 mg, 0.471 ml, 5.96 mmol) y trifenilfosfina (2.199 g, 8.13 mmol) en THF (40 ml), se le adicionó gota a gota una solución de DIAD (1.731 g, 8.13 mmol) en THF (20 ml), mientras que se mantiene la temperatura a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó, durante 20 h a temperatura ambiente, se adicionaron agua y salmuera y la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró, el filtrado se concentró y se produjo después de la trituración con Et2O y la filtración, el compuesto base como un sólido de color blanco. El filtrado produjo otro lote del producto después de la purificación por HPLC de NP preparativa utilizando una columna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 mM 250 x 50 mm (heptano/EtOAc, gradiente 0-1.7 min 15% de EtOAc, 1.7-17 min 15-100% de EtOAc, 17-24.3 min 100% de EtOAc, 24.3-27.8 min 0% de EtOAc).
HPLC RtH10= 0.86 min; ESIMS: 206 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.46 (s, 3H).
b) 3-Fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo
A una solución de 2-cloro-3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina (806 mg, 3.92 mmol) y Zn(CN)2 (486 mg, 4.12 mmol) se adicionó bajo una atmósfera de N2 Pd(PPh3)4 (362 mg, 0.314 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 20 min a 120 °C en un microondas, se diluyó con agua y TBME. Los insolubles se filtraron, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se retiró para dejar el compuesto base como un aceite de color marrón pálido que se purificó por HPLC NP preparativa, utilizando una columna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 mM 250 x 50 mm (heptano/EtOAc, gradiente 0-1.7 min 25% de EtOAc, 1.7-17 min 25-100% de EtOAc, 17-24.3 min 100% de EtOAc, 24.3-27.8 min 0% de EtOAc)..
HPLC RtH10= 0.78 min; ESIMS: 197 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.27 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
c) Ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carboxílico
Una solución de 3-fluoro-5-(2-metoxi-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo en 5 ml de NaOH acuoso 2M se agitó a 120 °C, durante 20 min en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y el pH se ajustó a 1-1.5. La mezcla se extrajo con DCM tres veces y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se retiró para producir el compuesto base en bruto que se purificó por HPLC RP preparativa utilizando una columna
5
10
15
20
25
30
35
40
Waters SunFire C18 OBD 5 mM 19x150 mm (A/B: agua/ACN + 0.1% de TFA, gradiente 0-1 min 5% B, 1-7 min 5 a 90% de B, 7-7.5 min 90% de B, 7.5-8 min 90 a 5% de B, 8-10 min 5% de B) para producir su sal TFA.
HPLC RtH10 = 0.50 min; ESIMS: 216 [(M+H)+];
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.22 (br s, 1H), 7.15 (dd, 1 H), 6.29 (br s, 2H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
La sal TFA se convirtió a la sal HCl correspondiente mediante la trituración con HCl/dioxano y la posterior evaporación.
Ácido-9: ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2-carboxílico
a) Éster metílico del ácido 3-metil-4-oxi-pirazina-2-carboxílico
A una solución de 2.0 g (13.14 mmol) del éster metílico del ácido 3-metil-pirazina-2-carboxílico en 40 ml de CHCl3 se le adicionaron 3.24 g (13.14 mmol) del ácido meta-clorperoxibenzoico y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 1.5 h. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CHCl3, las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (DCM a DCM/MeOH 9:1) para proveer el compuesto base como un sólido incoloro.
HPLC: RtH11= 0.40 min; ESIMS [M+H]+ = 169;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.56 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 3.33 (s, 3 H).
b) éster metílico del ácido 5-cloro-3-metil-pirazina-2-carboxílico
A una solución de 575 mg (3.4 mmol) del éster metílico del ácido 3-metil-4-oxi-pirazina-2-carboxílico en 6.8 ml de DMF se le adicionaron 1.141 ml (1.88 g, 12.24 mmol) del fosforil tricloruro y la mezcla resultante se calentó a 120 °C, durante 15 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó hielo y la mezcla se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso semisaturado, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para proveer el compuesto base como un sólido parduzco en una mezcla ~3:2 con el éster metílico del ácido 6-cloro-3-metil-pirazina-2-carboxílico no deseado. La mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación adicional.
HPLC: RtH10= 0.70 min; ES IMS [M+H]+ = 187.1;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6. 5-Cl isómero): 8.74 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H).
c) Éster metílico del ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2-carboxílico
A 0 °C 58 mg (1.458 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite se adicionaron en porciones a 7.3 ml de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 30 min. Después de volver a enfriar a 0 °C, se adicionaron 272 mg
(1.458 mmol) del producto en bruto de la etapa previa como una suspensión en 1.7 ml de MeOH y la mezcla se calentó a 50 °C, durante 1 h. A 0 °C se adicionó NH4Cl acuoso medio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso semisaturado, se secó con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 4:1) para proveer el compuesto base como un sólido parduzco.
HPLC: RtH10= 0.69 min; ESIMS [M+H]+ = 183.1;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.21 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H).
d) Ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2-carboxílico
Una solución de 105 mg (0.577 mmol) del éster metílico del ácido 5-metoxi-3-metil-pirazina-2-carboxílico en 2.6 ml de THF se enfrió a 0 °C, se adicionaron gota a gota 0.635 ml (0.635 mmol) de hidróxido de sodio 1N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 1.5 h.
Después de volver a enfriar a 0 °C, se adicionaron 0.635 ml (0.635 mmol) de HCl 1N y 1.2 ml de tolueno y los solventes se evaporaron para proveer el compuesto base junto con cloruro de sodio como un sólido parduzco. La mezcla se utilizó, durante las reacciones de acoplamiento sin una purificación adicional. HPLC: RtH10= 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 169.1;
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13.04 (br s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H).
Ácido-10: ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-3-metil-pirazina-2-carboxílico
El compuesto base se preparó, mediante un procedimiento análogo al del Ácido-9 utilizando 2-metoxi-etanol en lugar del metanol [Ácido-9 etapa c)].
HPLC: RtH10= 0.54 min; ESIMS [M+H]+ = 213.1;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13.04 (br. s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 4.54 -4.40 (m, 2 H), 3.80 -3.61 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H).
Ácido-11: ácido 5-but-2-iniloxi-3-metil-pirazina-2-carboxílico
El compuesto base se preparó, mediante un procedimiento análogo al del Ácido-9, utilizando but-2-in-1-ol en lugar del metanol [Ácido-9 etapa c)].
HPLC: RtH10= 0.78 min; ESIMS [M+H]+ = 207.0;
1H RMN (360 MHz, DMSO-d6): 8.23 (s, 1 H), 5.06 (d, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.87 (t, 3 H).
Ácido-12: ácido 3-Amino-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico
a) Éster metílico del ácido 3-Amino-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico
A 0 °C 75 mg (1.866 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite se adicionaron en porciones a 5 ml de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 30 min. Después de volver a enfriar a 0 °C, se adicionaron 350 mg
(1.866 mmol) del éster metílico del ácido 3-Amino-5-cloro-pirazina-2-carboxílico (GB 1248146) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó NH4Cl saturado acuoso y la mezcla se extrajo con DCM y EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano a EtOAc) para proveer el compuesto base como un sólido incoloro.
HPLC: RtH10= 0.61 min; ESIMS [M+H]+= 184.2;
1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 7.52 (s, 1 H), 7.49 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H).
b) Ácido 3-Amino-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico
A una solución de 200 mg (1.092 mmol) del éster metílico del ácido 3-Amino-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico en 4 ml de THF, se le adicionaron 1.20 ml (1.20 mmol) de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 29 h. A la mezcla se le adicionaron 1.09 ml (1.09 mmol) de HCl 1N, después de agitar durante 5 min se adicionó tolueno y los solventes se evaporaron para proveer el compuesto base junto con cloruro de sodio como un sólido incoloro. La mezcla se utilizó, para las reacciones de acoplamiento sin una purificación adicional.
HPLC: RtH11= 0.52 min; ESIMS [M+H]+ = 170.0;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12.48 (br s, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
Ácido-13: ácido 5-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-oxazol-4-carboxílico
a) Éster etílico del ácido 5 -tert-butoxicarbonilamino-2-metil-oxazol-4-carboxílico
A una solución de 221 mg (1.3 mmol) del éster etílico del ácido 5-Amino-2-metil-oxazol-4-carboxílico en 6.5 ml de acetonitrilo se le adicionaron a 0 °C 0.795 ml (4.55 mmol) DIPEA, 31.8 mg (0.26 mmol) DMAP y 709 mg (3.25 mmol) Boc2O y la mezcla se agitó a 45 °C, durante 2 días. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N y NaCl acuoso semisaturado, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílica gel (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 1:1) para proveer el compuesto base como un sólido ligeramente rosa. HPLC: RtH10= 1.21 min; ESIMS [M+H]+ = 271.1.
b) Ácido 5-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-oxazol-4-carboxílico
10
15
20
25
30
35
40
A una solución de 314 mg (1.163 mmol) del éster etílico del ácido 5-tert-butoxicarbonilamino-2-metil-oxazol-4carboxílico en 1.16 ml de THF se adicionaron a 0 °C 5.82 ml (5.82 mmol) de hidróxido de sodio 1 N, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó 6 días. A 0 °C se adicionaron 5.82 ml (5.82 mmol) de HCl 1N y los solventes se evaporaron. El residuo se suspendió en DCM y se filtró, el solvente se evaporó para proveer el compuesto base como un sólido incoloro.
HPLC: RtH10= 0.62 min; ESIMS [M-H]-= 241.0;
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12.80 (br s, 1 H), 9.56 (br s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H).
Ácido-14: ácido 3-cloro-5-fluorometoxi-piridina-2-carboxílico
a) 3-cloro-5-hidroxi-piridina-2-carbonitrilo
A una solución del 5,6-dicloro-piridin-3-il éster del ácido acético (CA 110861-18-2, Synthesis, 1990, 499) (4.88 g,
23.6 mmol) en DMF anhidra (45 ml) se le adicionó después de desgasificar con argón Zn-polvo (70 mg, 1.07 mmol), Zn(CN)2 (1.28 g, 10.9 mmol) y DPPF PdCl2 (966 mg, 1.18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó, durante 6 h a 130 °C y 18 h a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y H2O, se filtró sobre Celite, y el producto se extrajo con TBME. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El compuesto base se obtuvo como un sólido de color beige después de la cristalización a partir de EtOAc-hexano: TLC (CH2Cl2-MeOH 19:1): Rf =0.22;
HPLC RtH5= 0.677 min; ESIMS: 153 y 155 [(M-H) -];
1H RMN (360 MHz, CD3OD): 8.19 (d, 1H), 7.41 (d, 1H).
b) 3-cloro-5-fluorometoxi-piridina-2-carbonitrilo
A una solución de 3-cloro-5-hidroxi-piridina-2-carbonitrilo (315 mg, 2.03 mmol) en DMF (16 ml) se le adicionó Cs2CO3 (1.652 g, 5.07 mmol) y fluorometil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (registro CAS 114435-86-8) (621 mg,
3.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C, durante 24 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se recogió en TBME, se lavó con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El compuesto base se obtuvo como un aceite de color amarillo después de cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc
10:1 a 2:1) para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.62;
HPLC RtH5= 0.872 min; ESIMS: 185 y 187 [(M-H)];
1H RMN (360 MHz, CDCl3): 8.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.72 (d, 2H).
c) ácido 3-cloro-5-fluorometoxi-piridina-2-carboxílico
A una solución de 3-cloro-5-fluorometoxi-piridina-2-carbonitrilo (76 mg, 0.4 mmol) en dioxano (3 ml), se le adicionó NaOH 1 N (1.4 ml) y la mezcla de reacción se calentó, durante 30 h a 70 °C. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4N a pH 3 y se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en CH2Cl2-MeOH 8:1, se filtró sobre Celite y se concentró para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo.
HPLC RtH5= 0.549 min; ESIMS: 204 y 206 [(M-H) -];
1H RMN (360 MHz, CD3OD): 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.90 (d, 2H).
Ácido-15: ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2-carboxílico
a) 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2-carbonitrilo
A una solución de 3-cloro-5-hidroxi-piridina-2-carbonitrilo (314 mg, 2.03 mmol) en DMF (10 ml), se le adicionaron K2CO3 (841 mg, 6.09 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (1.29 g, 8.11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C, durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con TBME. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El compuesto base se obtuvo como un aceite de color amarillo después de cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a 1:1) para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 2:1): Rf =0.54;
HPLC RtH5= 0.968 min; ESIMS: 203 y 205 [(M-H) -]; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): 8.41 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.61 (t, 1H).
b) Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2-carboxílico
A una solución de 3-cloro-5-hidroxi-piridina-2-carbonitrilo (90 mg, 0.44 mmol) en dioxano (2 ml), se le adicionó NaOH 1N (1.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó, durante 14 h a 70 °C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la 5 capa acuosa se acidificaron a pH 3 con HCl 4N y se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en CH2Cl2-MeOH 10:1, se filtró sobre Celite y se concentró para proveer el compuesto base como un sólido de color beige.
HPLC RtH5= 0.667 min; ESIMS: 222 y 224 [(M-H) -];
1H RMN (360 MHz, CD3OD): 8.46 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.12 (t, 1H).
Ácido-16: ácido 3-cloro-5-metoximetil-piridina-2-carboxílico
10 a) 3-cloro-5-metoximetil-piridina-2-carbonitrilo
A una solución de 2,3-dicloro-5-metoximetil-piridina (registro CA 202395-72-0) (7.5 g, 38 mmol) en DMF (100 ml), se le adicionó después de desgasificar con argón Zn-polvo (126 mg, 1.91 mmol), Zn(CN)2 (2.27 g, 19.1 mmol) y DPPF PdCl2 (0.997 g, 1.15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó, durante 2 h a 145 °C. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se volvió a disolver en TBME y solución acuosa de NaHCO3 al 5% y se extrajo con TBME. Los
15 extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El compuesto base se obtuvo después de cromatografía en sílica gel (hexano-EtOAc 20:1 a EtOAc) como cristales de color beige: TLC (hexano-EtOAc 1:1): Rf =0.47;
HPLC RtH5= 0.854 min; ESIMS: 183 y 185 [(M+H)+];
1H RMN (360 MHz, CDCl3): 8.46 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
20 b) ácido 3-cloro-5-metoximetil-piridina-2-carboxílico
A una solución de 3-cloro-5-metoximetil-piridina-2-carbonitrilo (2.75 g, 15 mmol) en dioxano (30 ml), se le adicionó NaOH 2N (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó, durante 8 h a 75 °C. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl 4N y se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en EtOH-THF 1:1, se filtró y concentró. El compuesto base se obtuvo después de la recristalización a partir de EtOH-TBME como cristales de color beige.
25 HPLC RtH5= 0.480 min; ESIMS: 169 y 170 [(M-CH3OH)+];
1H RMN (360 MHz, CD3OD): 8.37 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
Ejemplo 186: Actividad biológica de los compuestos de la fórmula I
Los compuestos de los Ejemplos anteriores muestran los siguientes valores de IC50 en el Ensayo 1 descrito anteriormente:
30 Tabla 22
Ejemplo
Bace IC50 [µM] Ejemplo Bace IC50 [µM]
1
1.3 2 0.14
3
0.070 4 > 10
5
0.64 6 4.7
7
0.54 8 > 10
9
2.3 10 0.59
11
3.8 12 0.85
Ejemplo
Bace IC50 [µM] Ejemplo Bace IC50 [µM]
13
3.4 14 0.16
15
9.1 16 9.2
17
0.4 18 0.56
19
2.0 20 0.35
21
0.24 22 0.42
23
11 24 0.97
25
> 130 26 > 130
27
1.4 28 60
29
0.056 30 0.33
31
0.16 32 1.4
33
0.13 34 0.56
35
0.30 36 0.35
37
0.12 38 > 10
39
0.78 40 1.0
41
0.35 42 0.056
43
0.062 44 0.019
45
0.016 46 0.071
47
0.056 48 0.55
49
0.050 50 0.42
51
0.23 52 0.18
53
0.38 54 0.44
55
0.084 56 0.101
57
1.7 58 0.78
59
0.24 60 0.058
61
1.97 62 0.095
63
0.11 64 0.040
65
1.2 66 0.020
67
0.10 68 0.011
Ejemplo
Bace IC50 [µM] Ejemplo Bace IC50 [µM]
69
0.009 70 0.034
71
0.016 72 0.010
73
0.026 74 0.079
75
0.13 76 0.046
77
0.092 78 0.038
79
0.12 80 0.074
81
1.1 82 3.0
83
2.9 84 0.93
85
0.026 86 0.044
87
0.057 88 0.033
89
0.094 90 0.039
91
0.015 92 0.005
93
0.008 94 0.022
95
0.39 96 0.027
97
0.018 98 0.24
99
0.14 100 0.034
101
0.030 102 0.89
103
7.8 104 1.5
105
5.2 106 4.0
107
0.82 108 0.028
109
1.2 110 1.9
111
0.025 112 0.042
113
0.12 114 0.006
115
0.006 116 0.018
117
0.018 118 0.014
119
0.010 120 0.18
121
0.036 122 0.20
123
0.097 124 0.025
Ejemplo
Bace IC50 [µM] Ejemplo Bace IC50 [µM]
125
0.078 126 0.74
127
0.098 128 0.17
129
2.2 130 0.093
131
0.33 132 0.087
133
1.0 134 0.26
135
0.045 136 0.13
137
0.030 138 0.042
139
0.075 140 0.043
141
0.033 142 0.82
143
0.11 144 0.017
145
0.34 146 0.10
147
0.079 148 0.94
149
0.70 150 0.29
151
1.2 152
153
0.008 154 0.12
155
0.18 156 0.034
157
5.2 158 0.018
159
0.13 160 0.012
161
0.066 162 8.5
163
0.68 164 0.001
165
0.008 166 1.2
167
0.003 168 0.26
169
0.012 170 0.34
171
0.049 172 0.009
173
> 10 174 0.21
175
0.016 176 0.018
177
0.029 178 0.17
179
0.92 180 0.34
Ejemplo
Bace IC50 [µM] Ejemplo Bace IC50 [µM]
181
0.34 182 0.004
183
0.70 184 0.059
185
0.05

Ciertos compuestos de los Ejemplos anteriores muestran los siguientes valores de IC50 en la Ensayo 4 descrita anteriormente:
Tabla 20
Ejemplo
Bace IC50 [µM]
1
1.7
3
0.017
4
5.8
16
3.1
38
1.1
54
0.061
64
0.004
71
0.004
72
0.003
99
0.10
104
0.15
112
0.007
116
0.004
129
1.2
144
0.006
147
0.008
164
0.001
175
0.004

Descripción de la Figura
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X, para una forma cristalina de [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, cuando se mide utilizando radiación CuKα. Para detalles véase el Ejemplo 152.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    imagen1
    en la cual
    R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
    R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);
    R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
    si
    R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
    y
    R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C28);
    o
    R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2-opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(=O)-o -S(=O)2-;
    R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercaptoalquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8), N,N-di-[alquilo (C18)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C18)]amino, alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    E1 es -C(R7)(R8)-o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-; E2 es -C(R11)(R12)-o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-; si cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno,
    alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno,
    alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R9 y R10, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno,
    alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y si cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno,
    alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-, en forma libre o en forma de sal.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal, en donde R1 es hidrógeno.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en forma libre o en forma de sal, en donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), y halógeno-alquilo (C18).
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal, en donde R3 es hidrógeno.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es alquilo (C1-8) o halógeno-alquilo (C1-8).
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es di-fluorometilo.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en forma libre o en forma de sal, en donde E1 es -CH2-.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en forma de sal, en donde E2 es -CH2-.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, el cual se selecciona de: [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-di¬hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((S)-5-Amino-3-metil-3,6-di¬hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((3-trifluorometil-pirazol-1-il)-pirazina-2
    carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-((3-metil-pirazol-1-il)-pirazina-2
    [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2
    [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-4-bromo-benzamida; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-nicotinamida; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-cloro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
    carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2
    carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
    carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina
    2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metilpiridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil
    piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2
    carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2
    carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2
    carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
    carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
    5-bromo
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
    5-metoxi
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida
    del ácido 5
    bromo-piridina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluoro¬metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5metoxi-piridina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-pirimidina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5bromo-pirimidina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5ciano-piridina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido cianopiridina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6S)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido cianopiridina-2-carboxílico;
    [3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
    [3-((3S,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina2-carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico;
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
    carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;
    [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi
    piridina-2-carboxílico; [5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2
    carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2
    carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina2-carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2
    carboxílico; [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3
    trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
    del ácido 5-bromo-3-hidroxi
    [3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida piridina-2-carboxílico;
    del ácido 5-bromo-3-metoxi
    [3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2
    carboxílico; [3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
    [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2
    carboxílico; [3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
    N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida;
    [3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico; [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina-2
    [3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida
    del ácido 5-difluorometil-pirazina-2
    carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-4.6-dideutero3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-cloropiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2-difluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4carboxílico;
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-piridina2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2 carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-Fluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-piridina2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-pirazina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3
    trideuterometil-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida carboxílico;
    del ácido 2-metil-tiazol-4
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-metil-tiazol-2
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
    del á cido 1-m etil-1H-pirazol-3
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico;
    [3-(3-Amino-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4 fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxílico;
    [3-(3-Amino-6,6-difluoro-5 metil-2,5,6,7-tetrahidro[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;
    Tert-butil éster del ácido ((R)-5-difluorometil-5-{5-[(5-etil-piridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-carbámico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-etil1H-imidazol-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2
    carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida carboxílico;
    del ácido 5-etoxi-pirazina-2
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida [1,2,triazol-4-carboxílico;
    del ácido 1,5-dimetil-1H
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida pirazina-2-carboxílico;
    del ácido 5-metoxi-3-metil
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metilpiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-3-metilpiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-3metil-pirazina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)-piridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoximetilpiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxipiridina-2-carboxílico;
    [3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5difluorometoxi-piridina-2-carboxílico;
    y las sales de estos farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un diluyente o portador farmacéutico.
    5 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide o Enfermedad de Alzheimer.
    10 13. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, y al menos otro ingrediente farmacéutico activo.
ES10737870.5T 2009-07-24 2010-07-23 Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos Active ES2534315T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22847209P 2009-07-24 2009-07-24
US228472P 2009-07-24
US25891109P 2009-11-06 2009-11-06
US258911P 2009-11-06
US36370210P 2010-07-13 2010-07-13
US363702P 2010-07-13
PCT/EP2010/060718 WO2011009943A1 (en) 2009-07-24 2010-07-23 Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2534315T3 true ES2534315T3 (es) 2015-04-21

Family

ID=42629546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10737870.5T Active ES2534315T3 (es) 2009-07-24 2010-07-23 Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos

Country Status (27)

Country Link
US (5) US8207164B2 (es)
EP (1) EP2456763B1 (es)
JP (1) JP5767214B2 (es)
KR (2) KR20140004810A (es)
CN (1) CN102471293B (es)
AR (1) AR077328A1 (es)
AU (1) AU2010274913B2 (es)
CA (1) CA2768980A1 (es)
CL (1) CL2012000185A1 (es)
CO (1) CO6491058A2 (es)
CR (1) CR20120002A (es)
CU (1) CU24083B1 (es)
EA (1) EA201200174A1 (es)
EC (1) ECSP12011622A (es)
ES (1) ES2534315T3 (es)
GT (1) GT201200016A (es)
HK (1) HK1166314A1 (es)
IL (1) IL217378A (es)
MA (1) MA33450B1 (es)
MX (1) MX2012001070A (es)
NZ (1) NZ597529A (es)
PE (1) PE20121440A1 (es)
SG (1) SG177397A1 (es)
TW (1) TW201107316A (es)
UY (1) UY32799A (es)
WO (1) WO2011009943A1 (es)
ZA (1) ZA201200155B (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US8557826B2 (en) 2009-10-08 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
US20120277244A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-01 Novartis Ag Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP2547686B1 (en) 2010-03-15 2014-01-22 Amgen Inc. Amino-dihydrooxazine and amino-dihydrothiazine spiro compounds as beta-secretase modulators and their medical use
US8673894B2 (en) * 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
CA2799640C (en) 2010-06-09 2018-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
TWI421250B (zh) * 2010-07-13 2014-01-01 Novartis Ag 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
BR112013015430A2 (pt) 2010-12-22 2016-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5,6-diidro-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamina úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
US8524897B2 (en) * 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
MX2013008111A (es) * 2011-01-12 2013-10-30 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
PT2663561E (pt) * 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
EA201391033A1 (ru) * 2011-01-13 2014-01-30 Новартис Аг Ингибиторы bace-2 для лечения метаболических расстройств
US9242943B2 (en) * 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8815841B2 (en) * 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
KR102012671B1 (ko) 2011-03-01 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아민 유도체
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
MX340031B (es) 2011-03-09 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2697210B1 (en) 2011-04-13 2017-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
US9079919B2 (en) * 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8987255B2 (en) * 2011-06-07 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
US8927535B2 (en) * 2011-07-06 2015-01-06 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
AU2012298983A1 (en) 2011-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as BACE inhibitors, compositions and their use
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
KR20140084146A (ko) * 2011-10-13 2014-07-04 노파르티스 아게 신규 옥사진 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
UA111749C2 (uk) * 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
CA2853891C (en) * 2011-12-06 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
US9067926B2 (en) 2012-01-26 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluoromethyl-5,6-dihydro-4H-[1,3]OXAZINES
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9556135B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9365589B2 (en) 2012-12-20 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, C6 oxacyclic-fused thiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9834559B2 (en) 2013-06-12 2017-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-Amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
AU2014280124B2 (en) 2013-06-12 2018-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
CA2911693C (en) 2013-06-12 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
FR3025591B1 (fr) * 2014-09-05 2016-10-14 Technofan Dispositif de ventilation, aeronef comportant un tel dispositif de ventilation et procede de surveillance associe
MX2017008083A (es) 2014-12-18 2017-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2h-pirrol-5-amina inhibidores de beta-secretasa.
TW201726651A (zh) * 2015-09-23 2017-08-01 健生藥品公司 ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物
US10399995B2 (en) 2016-08-26 2019-09-03 Eli Lilly And Company 1,4-Oxazines useful as selective BACE1 inhibitors
US10159191B2 (en) 2016-09-23 2018-12-25 Deere & Company Harvester grain unloader
CN110018266B (zh) * 2019-02-15 2022-03-04 广州市妇女儿童医疗中心 一种快速定量分析48种氨基酸的方法
CN112250580A (zh) * 2020-10-28 2021-01-22 上海昂卓新材料科技有限公司 一种2-硝基-2-取代苯基丙烷-1,3-二醇的制备方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6911868A (es) 1968-08-31 1970-03-03
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
TW200502221A (en) * 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
EP1702919B1 (en) 2003-12-29 2012-05-30 Msd K.K. Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5
PE20060692A1 (es) 2004-09-21 2006-07-19 Lilly Co Eli Inhibidores bace
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
EA019951B1 (ru) 2007-03-01 2014-07-30 Новартис Аг Ингибиторы киназы pim и способы их применения
KR20100017255A (ko) * 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
CA2711655C (en) * 2008-01-18 2013-03-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
US20100197688A1 (en) * 2008-05-29 2010-08-05 Nantermet Philippe G Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
US9237972B2 (en) 2008-12-16 2016-01-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid surfactant compositions that adhere to surfaces and solidify and swell in the presence of water and articles using the same
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
UY32799A (es) * 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US8673894B2 (en) * 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
CA2799640C (en) 2010-06-09 2018-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
SG185652A1 (en) 2010-06-09 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
TWI421250B (zh) * 2010-07-13 2014-01-01 Novartis Ag 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
MX2013008111A (es) 2011-01-12 2013-10-30 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
EA201391033A1 (ru) 2011-01-13 2014-01-30 Новартис Аг Ингибиторы bace-2 для лечения метаболических расстройств
KR20140084146A (ko) 2011-10-13 2014-07-04 노파르티스 아게 신규 옥사진 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012000185A1 (es) 2012-10-12
US20120238560A1 (en) 2012-09-20
US20140113894A1 (en) 2014-04-24
GT201200016A (es) 2013-09-23
ECSP12011622A (es) 2012-02-29
AR077328A1 (es) 2011-08-17
EA201200174A1 (ru) 2012-08-30
PE20121440A1 (es) 2012-11-06
WO2011009943A1 (en) 2011-01-27
KR101422965B1 (ko) 2014-07-23
MX2012001070A (es) 2012-03-16
CN102471293A (zh) 2012-05-23
CU20120013A7 (es) 2012-04-15
IL217378A (en) 2015-02-26
KR20140004810A (ko) 2014-01-13
IL217378A0 (en) 2012-03-01
HK1166314A1 (en) 2012-10-26
MA33450B1 (fr) 2012-07-03
US20140088084A1 (en) 2014-03-27
NZ597529A (en) 2013-11-29
US8207164B2 (en) 2012-06-26
CU24083B1 (es) 2015-03-30
KR20120039655A (ko) 2012-04-25
CO6491058A2 (es) 2012-07-31
AU2010274913A1 (en) 2012-02-02
US8846658B2 (en) 2014-09-30
CN102471293B (zh) 2014-10-01
TW201107316A (en) 2011-03-01
JP2013500247A (ja) 2013-01-07
ZA201200155B (en) 2012-09-26
AU2010274913B2 (en) 2013-09-19
US20150018338A1 (en) 2015-01-15
EP2456763B1 (en) 2015-01-21
CA2768980A1 (en) 2011-01-27
UY32799A (es) 2011-02-28
US20110021520A1 (en) 2011-01-27
CR20120002A (es) 2012-02-15
JP5767214B2 (ja) 2015-08-19
SG177397A1 (en) 2012-02-28
EP2456763A1 (en) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2534315T3 (es) Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos
AU2011278825B2 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8338413B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP2663559B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
ES2576182T3 (es) Derivados de heterocíclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
AU2013273640A1 (en) Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders