CN102933564A - 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基-胺衍生物 - Google Patents

用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基-胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制剂的新的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β-淀粉样蛋白相关痴呆的用途。

Description

用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基-胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2(memapsin2))抑制剂的新的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法以及涉及此类化合物和组合物于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的用途。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)为与老化有关的神经退行性疾病。AD患者患有认知缺损和记忆丧失以及行为问题，如焦虑。患有AD的人超过90％为偶发型病例，而低于10％的病例为家族性或遗传性。在美国65岁的人中，每10个人约有1个患有AD，而85岁的人中，则每2个人有1个患有AD。最初确断后的平均期望寿命为7-10年，且AD患者需要昂贵的辅助生活设施或家人的密切照护。随着人口的衰老的人数的增加，AD为日益加重的医学问题。目前AD现有的疗法仅治疗疾病的症状并包括乙酰胆碱酯酶抑制剂用以改善认知性以及抗焦虑剂和抗精神病剂用以控制与疾病相关的行为问题。
AD患者脑中的标准病理特征为τ(tau)蛋白过度磷酸化所产生的神经纤维缠结及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集所形成的淀粉样蛋白斑块。Aβ1-42形成寡聚物，然后形成纤维，而最后为淀粉样蛋白斑块。相信寡聚物和纤维特别具神经毒性，且可能造成大多数与AD有关的神经损伤。预防Aβ1-42形成的药物具有治疗AD的疾病改善药物的潜在性。Aβ1-42由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)所产生，其由770个胺基酸组成。Aβ1-42的N-端被β-分泌酶(BACE)裂解，然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42，γ-分泌酶也释放为主要裂解产物的Aβ1-40以及Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可聚集形成寡聚物和纤维。因此，BACE抑制剂预期将防止Aβ1-42以及Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成并将成为治疗AD的潜在治疗剂。
WO-2011/009943(Novartis)公开未取代的及2-取代的噁嗪衍生物及其作为BACE抑制剂供治疗神经病症的用途。WO-2011/020806(Hoffmann-LaRoche)公开具有BACE1和/或BACE2抑制性质的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪衍生物。
发明简述
本发明涉及下式的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺衍生物
Figure GDA00002543074500021
及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、氟代、氰基、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；或
R1和R2，或R3和R4与它们连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；
R5选自氢、C1-3烷基、环丙基、单-和多卤代-C1-3烷基、同芳基(homoaryl)和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)或N，条件是其中不超过二个代表N；
各R6选自氢、卤代、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢或C1-3烷基；
Ar为同芳基或杂芳基；
其中同芳基为苯基或被一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，各自任选地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基和C1-3烷氧基C1-3烷氧基；
及其加成盐和溶剂化物。
本发明的说明例证为包含药学上可接受的载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明的说明例证为将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合所制备的药用组合物。示例性说明本发明的为用于制备包含任何上述化合物和药学上可接受的载体的混合物的药用组合物的方法。
作为本发明例证的为治疗β分泌酶所介导的病症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
作为本发明另一例证的为抑制β分泌酶的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的实例为治疗选自下列的病症的方法：阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆，优选阿尔茨海默氏病，其包括给予有此需要的受试者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的另一实例为任何上述化合物，其用于在有此需要的受试者中治疗下列疾病：(a)阿尔茨海默氏病，(b)轻度认知损伤，(c)衰老，(d)痴呆，(e)路易氏体痴呆，(f)唐氏综合征，(g)中风相关痴呆，(h)帕金森氏病相关痴呆及(i)β淀粉样蛋白相关痴呆。
发明详述
本发明涉及如上文中所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)化合物为β分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)的抑制剂，并可用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、中风相关痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆，优选阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤或痴呆，更优选阿尔茨海默氏病。
本发明尤其涉及式(I)的6-取代的5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺衍生物
Figure GDA00002543074500041
及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1、R2和R3独立地选自氢、氟代、氰基、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；
R4为氟或三氟甲基；或
R1和R2，或R3和R4与其相连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；
R5选自氢、C1-3烷基、环丙基、单-和多卤代-C1-3烷基、同芳基和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)或N，条件是其中不超过二个为N；
各R6选自氢、卤代、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢或C1-3烷基；
Ar为同芳基或杂芳基；
其中同芳基为苯基或被一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：
卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，各自任选地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基和C1-3烷氧基C1-3烷氧基；
及其加成盐和溶剂化物。
其中R4为阴电性基团例如氟或三氟甲基的本发明化合物比先前技术中在噁嗪的6-位上缺乏这样的阴电性基团的化合物更容易地保留在脑中，因为其对于将生物体内异物从脑中汲出(pumps)的通透性糖蛋白(PGP)而言为通透性较差的物质。
在一实施方案中，L为直接键。
在一实施方案中，L为直接键，和Ar为苯基；被一或二个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-3烷氧基；吡啶基；被甲基、卤代、甲氧基、乙氧基或氰基取代的吡啶基；或嘧啶基；
在一实施方案中，L为直接键，X1为N、CH或CF，且X2、X3和X4为CH。
在一实施方案中，L为直接键，X3为N，X1为CH或CF，X2和X4为CH。
在一实施方案中，L为直接键，R5为甲基。
在一实施方案中，L为直接键，R5为环丙基。
在一实施方案中，L为直接键，R5为乙基。
在本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代而L为-N(R7)CO-，其中R7为氢。
在本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
在本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢、R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
在本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代，并且二氢-2H-[1，4]噁嗪环的5和6位均具有R构型。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基或环丙基，而Ar选自5-甲氧基吡嗪基、5-乙氧基吡嗪基、5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡嗪基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氟-5-氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氰基-吡啶-2-基和5-氰基吡啶-3-基。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基而L为-N(R7)CO-，其中R7为氢。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢、R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代，并且二氢-2H-[1，4]噁嗪环的5和6位均具有R构型。
在依据本发明的一实施方案中，R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基或环丙基，而Ar选自4-嘧啶基、5-甲氧基-吡嗪基、5-乙氧基吡嗪基、5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪基、5-氰基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氟-5-氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-3-基和5-氰基吡啶-3-基。
在依据本发明的一实施方案中，R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基而L为-N(R7)CO-，其中R7为氢。
在依据本发明的一实施方案中，R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢而R5为甲基、乙基或环丙基。
在依据本发明的一实施方案中，R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
在依据本发明的一实施方案中，R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代，并且二氢-2H-[1，4]噁嗪环的5和6位均具有R构型。
在依据本发明的一实施方案中，R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基，L为-N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar选自4-嘧啶基、5-甲氧基-吡嗪基、5-乙氧基吡嗪基、5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪基、5-氰基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氟-5-氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-3-基和5-氰基吡啶-3-基。
在本发明的一实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、氟代、氰基、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；或R1和R2，或R3和R4与其连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；
R5选自氢、C1-3烷基、环丙基、单-和多卤代-C1-3烷基、同芳基和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)或N，条件是其中不超过二个表示N；各R6选自氢、卤代、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢或C1-3烷基；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，各自任选地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基；
及其加成盐和溶剂化物。
在本发明的一实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、氟代、氰基和多卤代-C1-3烷基；或
R1和R2与其连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；
R5为C1-3烷基、环丙基或三氟甲基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)，其中各R6选自氢和卤代；X1也可为N；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一或二个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被一或二个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、多卤代C1-3烷基和多卤代C1-3烷氧基或
其加成盐或溶剂化物。
在本发明的一实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、氟代、氰基和多卤代-C1-3烷基；或
R1和R2与其连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；R5为C1-3烷基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)，其中各R6选自氢和卤代；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一或二个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被一或二个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或
其加成盐或溶剂化物。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2独立地选自氢、氟代、氰基和三氟甲基；或R1和R2与其连接的碳原子结合在一起，可形成环丙基环；
R3和R4二者皆为氢；
R5为甲基；
X1和X3为CH或CF；
X2和X4为CH；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一或二个选自氯代和氰基的取代基取代的苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被一或二个选自下列的取代基取代：氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基；或
其加成盐或溶剂化物。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2独立地选自氢、氟代、氰基和三氟甲基；或R1和R2与其连接的碳原子结合在一起，可形成环丙基环；
R3和R4二者皆为氢；
R5为甲基；
X1、X2、X3、X4为CH；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一或二个选自氯代和氰基的取代基取代的苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被一或二个选自下列的取代基取代：氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基；或
其加成盐或溶剂化物。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2二者皆为氢；
R3和R4独立地选自氢、氟代和三氟甲基；
R5为甲基
X1和X3为CH或CF；
X2和X4为CH；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一或二个选自氯代和氰基的取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被一或二个选自下列的取代基取代：氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基；或
其加成盐或溶剂化物。
定义
“卤代”应指氟代、氯代和溴代；“C1-3烷基”应指具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基基团，例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基；“C1-3烷氧基”应指其中C1-3烷基如前面所定义的醚基；“单-和多卤代C1-3烷基”应指被1、2、3个或如果可能被多个如前面所定义的卤代原子取代的如前面所定义的C1-3烷基；“单-和多卤代C1-3烷氧基”应指其中单-和多卤代C1-3烷基如前面所定义的醚基；“C3-6环烷基”应指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；“C3-6环烷二基”应指二价基例如环丙二基、环丁二基、环戊二基和环己二基。
文中所用的术语“受试者”指为或已为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
文中所用的术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的，在组织系统、动物或人类中引起生物或医疗反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括减轻所欲治疗的疾病或病症的症状。
文中所用的术语“组合物”意欲涵盖包括特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所产生的任何产品。
在上文和下文中，术语“式(I)化合物”意欲包括其加成盐、溶剂化物和立体异构体。
在上文和下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可交换使用。
本发明包括作为纯立体异构体或作为二或多种立体异构体的混合物的式(I)化合物的所有立体异构体。
对映体为相互为不能重迭的镜像的立体异构体。成对对映体的1∶1混合物为外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为非对映体的立体异构体，也即其相对不为对映体关系。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基基团，则取代基可为顺式或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog系统所指定。不对称原子的构型指定为R或S。依照其旋转平面偏振光的方向，其绝对构型未知的拆分化合物可指定为(+)或(-)。
当特定的立体异构体被鉴定，这意味着所述立体异构体基本上无，也即具有低于50％，优选低于20％，更有效地低于10％，甚至更有效地低于5％，特别是低于2％，及最优选低于1％的其它异构体。因此，当式(I)化合物例如被指定为(R)时，这意味着所述化合物基本上无(S)异构体；当式(I)化合物例如被指定为E时，这意味着所述化合物基本上无Z异构体；当式(I)化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
就医药用途而言，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。适合的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来形成。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合的有机配体所形成的盐，例如季铵盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括(但不限于)下列酸：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸及十一烯酸。可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括(但不限于)下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇及氢氧化锌。
本发明化合物的化学名称根据化学文摘社所认可的命名法则产生。
某些依据式(I)的化合物也可以其互变异构形式存在。虽然在上列化学式中并未明确地指出，但意欲将这样的形式包括在本发明的范围内。
化合物的制备
实验程序1
依据式(I)的最终化合物可通过将式(II)中间体化合物与适合的氨源，例如氯化铵或氨水，根据反应流程(1)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如水或甲醇中，于热条件例如于60℃将反应混合物加热例如6小时来进行。在反应流程(1)中，所有的变量如式(I)中所定义。
反应流程1
实验程序2
其中L为-N(R7)CO-的式(I-a)的最终化合物可通过将式(III-a)的中间体化合物与式(IV)化合物根据反应流程(2)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适合的碱例如K3PO4、铜催化剂例如CuI和二胺例如(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷的存在下，于热条件例如于180℃将反应混合物在微波照射下加热例如135分钟来进行。在反应流程(2)中，所有的变量如式(I)中所定义且W为卤代。
Figure GDA00002543074500141
反应流程2
实验程序3
另外，式(I-a)的最终化合物可通过将式(III-b)的中间体化合物与式(V)化合物根据反应流程(3)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂如二氯甲烷中，于适合的碱例如三乙胺存在下，在缩合剂例如O-(7偶氮苯并三唑-1-基(azabenzotriazol-1-yl))-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[HATU，CAS 148893-10-1]的存在下，于热条件例如于25℃将反应混合物加热例如2小时来进行。在反应流程(3)中，所有的变量如式(I)中所定义。
Figure GDA00002543074500142
反应流程3
实验程序4
另外，式(I-a)的最终化合物可通过将式(III-b)的中间体化合物与式(VI)化合物，根据反应流程(4)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，于适合的碱例如吡啶的存在下，在室温下2小时来进行。在反应流程(4)中，所有的变量如式(I)中所定义且Y为卤代。
Figure GDA00002543074500151
反应流程4
实验程序5
其中L为键的式(I-b)的最终化合物可通过将式(III-a)的中间体化合物与式(VII)化合物根据反应流程(5)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如乙醇或反应惰性溶剂的混合物，例如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇中，于适合的碱例如K3PO4或Cs2CO3水溶液、Pd-复合物催化剂例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS 72287-26-4]或反式-双二环己基)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8]的存在下，于热条件例如于80℃将反应混合物加热例如20小时，或例如于130℃将反应混合物在微波照射下加热例如10分钟来进行。在反应流程(5)中，所有的变量如式(I)中所定义且W为卤代。R8和R9可为氢或烷基，或可结合在一起，形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
Figure GDA00002543074500152
反应流程5
实验程序6
其中R3为氟而R4为三氟甲基的依据式(I-c)的中间体，其中R3为氟代而R4为氢的式(I-d)及其中R3为氢而R4为三氟甲基的式(I-e)可由对应的式(XXIII-a)和(XXIII-b)中间体化合物，根据反应流程(6)来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，于适合的酸例如三氟乙酸的存在下，于室温进行例如2小时。在反应流程(6)中，所有的变量如式(I)中所定义。
反应流程6
实验程序7
其中R3为氟而R4为氢的式(I-d)及其中R3为氢而R4为三氟甲基的式(I-e)的最终化合物，可由对应的式(XXXII)和(XXVIII)中间体化合物与适合的氨源例如氯化铵或氨水，根据反应流程(7)来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如水或甲醇中，于热条件例如于60℃将反应混合物加热例如6小时来进行。在反应流程(7)中，所有的变量如式(I)中所定义。
Figure GDA00002543074500162
反应流程7
实验程序8
其中L为键的式(I-f)最终化合物可通过将式(XXV-b)的中间体化合物与式(VII)化合物根据反应流程(8)的反应来制备，该反应在适合的反应惰性溶剂例如乙醇或反应惰性溶剂的混合物例如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇中，于适合的碱例如K3PO4或Cs2CO3水溶液、Pd-复合物催化剂例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS 72287-26-4]或反式-双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8]的存在下，于热条件例如于80℃将反应混合物加热例如20小时，或例如于130℃将反应混合物在微波照射下加热例如10分钟来进行。在反应流程(8)中，所有的变量如式(I)中所定义且W为卤代。R8和R9可为氢或烷基，或可结合在一起，形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
Figure GDA00002543074500171
反应流程8
在前述制备中许多的中间体和起始原料为已知的化合物，其可根据制备所述化合物或类似化合物的本领域已知的方法来制备，而某些中间体为新的化合物。许多这样的制备方法将更详细描述于下文中。
实验程序9
依据式(II)的中间体可通过将式(VIII)的中间体化合物与用于合成硫代酰胺的供硫剂(sulphur donating reagent)例如五硫化二磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)2，4-二硫化物[Lawesson’s试剂，CAS 19172-47-5]，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二噁烷中，于热条件例如于50℃将反应混合物加热例如50分钟下反应来制备。在反应流程(9)中，所有的变量如式(I)中所定义。
反应流程9
实验程序10
依据式(VIII)的中间体可通过将式(IX)中间体化合物与式(X)中间体化合物，在碱例如叔丁醇钾或碱的混合物例如叔丁醇钾/N，N-二异丙基乙胺，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃的存在下，于-80℃至100℃，优选-15℃至25℃反应30分钟至100小时，优选1小时至24小时来制备。在反应流程(10)中，所有的变量如式(I)中所定义且卤代为氯代或溴代。
Figure GDA00002543074500181
反应流程10
实验程序11
其中R2为氟代的式(VIII-a)中间体可通过将式(VIII-b)中间体化合物(其中R2为羟基)与氟化剂例如(二乙氨基)三氟化硫[DAST，CAS38078-09-0]，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，于-80℃至100℃，优选-15℃至25℃反应30分钟至100小时，优选1小时至24小时来制备。在反应流程(11)中，所有的变量如式(I)中所定义。
Figure GDA00002543074500182
反应流程11
实验程序12
其中R2为羟基的依据式(VIII-b)的中间体可通过将式(IX)中间体化合物与式(XI)中间体化合物，于热条件例如于70℃将反应混合物加热例如2小时下反应来制备。在反应流程(12)中，所有的变量如式(I)中所定义且Alk为C1-3烷基。
Figure GDA00002543074500183
反应流程12
实验程序13
式(III-a)和(III-b)的中间体化合物一般可依照下列反应流程(13)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500191
反应流程13
A：硫代酰胺-至-脒转化
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
C：环化作用
D：Buchwald-Hartwig型偶合(当W为卤代时)
E：硝基-至-氨基还原(当R7为H时)
F：溴代-至-胺转化(当R7为H时)
在上述反应流程中脒衍生物可由对应的硫代酰胺衍生物，依照本领域已知的硫代酰胺-至-脒转化程序(反应步骤A)方便地制备。所述转化作用可方便地通过将所述硫代酰胺以氨源例如氯化铵或氨水，在适合的反应惰性溶剂例如水或甲醇等中处理，于热条件例如于60℃将反应混合物加热例如6小时来进行。
或者，在上述反应流程(13)中，其中R7为氢的式(III-b)中间体化合物可由对应的式(III-a)的中间体化合物经铜催化型偶合程序(反应步骤F)来制备。所述偶合可通过将所述式(III-a)的中间体化合物用叠氮化钠在适合的反应惰性溶剂例如DMSO中，于适合的碱混合物例如二甲基乙二胺和Na2CO3，及铜催化剂例如CuI的存在下处理，于热条件例如于110℃将反应混合物加热直到反应完全例如1小时来进行。
上述反应流程(13)中的硫代酰胺衍生物可由酰胺衍生物，依照本领域已知的硫化程序(反应步骤B)来制备。所述转化作用可方便地通过将该酰胺以硫化剂例如五硫化二磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[Lawesson’s试剂，CAS 19172-47-5]，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等中处理，于热条件例如于50℃将反应混合物加热例如50分钟下来进行。
上述反应流程(13)中的酰胺衍生物可由式(XV)的β-氨基醇衍生物及式(X)中间体化合物，依照本领域已知的环化程序(反应步骤C)来制备。所述环化作用可方便地通过将所述β-氨基醇用式(X)中间体化合物于适合的碱例如叔丁醇钾或碱的混合物例如叔丁醇钾/N，N-二异丙基乙胺，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃等的存在下，于-80℃至100℃，优选-15℃至25℃处理30分钟至100小时，优选1小时至24小时来进行。
另外，上述反应流程(13)中式(XII-b)和(XIII-b)的中间体化合物可由对应的式(XII-a)和(XIII-a)中间体化合物，依照本领域已知的Buchwald-Hartwig型偶合程序(反应步骤D)来制备。所述偶合可通过将式(XII-a)和(XIII-a)的中间体化合物用式(XIV)的中间体化合物在适合的反应惰性溶剂例如乙醇或惰性溶剂的混合物例如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇中，于适合的碱例如K3PO4或Cs2CO3水溶液、Pd-复合物催化剂例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS 72287-26-4]或反式-双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8]的存在下处理，于热条件例如于80℃将反应混合物加热例如20小时，或例如将反应混合物于130℃在微波照射下加热例如10分钟来进行。
另外，在上述反应流程(13)中的式(XII-b)和(XIII-b)的中间体化合物，其中R7＝H，可由对应的式(XII-c)和(XIII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的硝基-至-氨基还原程序(反应步骤E)来制备。所述还原作用可方便地依照本领域已知的还原性氢化程序来进行。例如还原可通过将反应物于氢气氛下及于适合的催化剂例如披钯碳、披铂碳、阮内镍等催化剂的存在下搅拌来进行。适合的溶剂有例如水、烷醇(例如甲醇、乙醇等)、酯(例如乙酸乙酯等)。为了增进所述还原反应的速率，有利地可提高反应混合物的温度和/或压力。可通过向反应混合物中加入催化毒物例如噻吩等来预防反应物及反应产物中特定功能团的不希望的进一步的氢化作用。
式(IX)、(XV-a)、(XV-b)和(XV-c)的中间体化合物一般可依照本领域已知的、文献中所述的Strecker型程序，接着进行标准的氰基基团的化学转化来制备。
实验程序14
式(III-c)和(III-d)的中间体化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子结合在一起，形成C3-6环烷二基环，一般可依照下列反应流程(14)和(15)中所示的反应步骤来制备。其中下标的n可为1、2、3或4。
Figure GDA00002543074500221
反应流程14
A：硫代酰胺-至-脒转化
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
D：Buchwald-Hartwig型偶合(当W为卤代时)
E：硝基-至-氨基还原(当R7为H时)
G：酰胺-去保护作用
在上述反应流程中，脒衍生物可由对应的硫代酰胺衍生物，依照本领域已知的硫代酰胺-至-脒转化程序(反应步骤A)方便地制备。所述转化作用可方便地通过将所述硫代酰胺用氨源例如氯化铵或氨水，在适合的反应惰性溶剂例如水或甲醇等中处理，于热条件例如于60℃将反应混合物加热例如6小时来进行。
在上述反应流程(14)中的硫代酰胺衍生物可由酰胺衍生物，依照本领域已知的硫化程序(反应步骤B)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述酰胺用硫化剂例如五硫化二磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[Lawesson’s试剂，CAS19172-47-5]，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等中处理，于热条件例如于50℃将反应混合物加热例如50分钟下来进行。
在上述反应流程(14)中，酰胺衍生物可由N-保护的酰胺衍生物，其中酰胺保护基团可为例如对-甲氧基苄基基团，依照本领域已知的酰胺的N-保护程序(反应步骤G)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述N-保护的酰胺用适合的酰胺官能团去保护试剂例如硝酸铈(IV)铵，在惰性溶剂的混合物例如乙腈/水中，于适度高温例如25℃下处理例如4小时来进行。
另外在上述反应流程(14)中，式(XII-e)、(XIII-e)和(XVI-b)的中间体化合物可由对应的式(XII-d)、(XIII-d)和(XVI-a)的中间体化合物，依照本领域已知的Buchwald-Hartwig型偶合程序(例如反应流程13中所述的程序)(反应步骤D)来制备。
另外在上述反应流程(14)中，式(XII-e)、(XIII-e)和(XVI-b)的中间体化合物(其中R7＝H)可由对应的式(XII-f)、(XIII-f)和(XVI-c)的中间体化合物，依照本领域已知的硝基-至-氨基还原程序(例如反应流程13中所述的程序)(反应步骤E)来制备。
实验程序15
Figure GDA00002543074500241
反应流程15
C：环化作用
H：分子内环化作用
I：醇磺酰化作用
J：C-烷化作用
在上述反应流程(15)中，式(XVI-a)、(XVI-b)和(XVI-c)的中间体化合物可由对应的式(XVII-a)、(XVII-b)和(XVII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的分子内环化程序(反应步骤H)来制备。所述分子内环化作用可方便地通过将所述式(XVII-a)、(XVII-b)和(XVII-c)的中间体化合物，于适合的碱例如二异丙基氨化锂的存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，于低温例如0℃下处理例如30分钟来进行。
在上述反应流程(15)中，式(XVII-a)、(XVII-b)和(XVII-c)的中间体化合物可由对应的式(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的醇磺酰化程序(反应步骤I)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述式(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的中间体化合物用式(XIX)的中间体化合物例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，于适合的碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，于惰性溶剂例如二氯甲烷中，于低温例如0℃下处理例如15分钟来进行。
在上述反应流程(15)中，式(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的中间体化合物可由对应的式(XX-a)、(XX-b)和(XX-c)的中间体化合物，依照本领域已知的C-烷化作用程序(反应步骤J)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述式(XX-a)、(XX-b)和(XX-c)的中间体化合物用式(XXI)中间体化合物(其中Z2为适合的醇保护基团，例如四氢吡喃基基团，而Y为卤代)，于适合的碱例如二异丙基氨化锂的存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，于低温例如0℃下处理例如2小时来进行。
在上述反应流程(15)中，式(XX-a)、(XX-b)和(XX-c)的中间体化合物可由对应的式(XXII-a)、(XXII-b)和(XXII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的环化程序(反应步骤C)来制备。所述环化作用可方便地通过将所述式(XXII-a)、(XXII-b)和(XXII-c)的中间体化合物用式(X)的中间体化合物，于适合的碱例如叔丁醇钾或碱的混合物例如叔丁醇钾/N，N-二异丙基乙胺的存在下，及在反应惰性溶剂例如四氢呋喃等中，于-80℃至100℃，优选-78℃至25℃处理30分钟至100小时，优选1小时至24小时来进行。
另外在反应流程(15)中，式(XVIII-b)和(XX-b)的中间体化合物可由对应的式(XVIII-a)和(XX-a)的中间体化合物(其中W＝卤代)，依照本领域已知的Buchwald-Hartwig型偶合程序(例如反应流程(13)中所述的程序)(反应步骤D)来制备。
另外在上述反应流程(15)中，式(XVII-b)、(XVIII-b)和(XX-b)的中间体化合物(其中R7＝H)可由对应的式(XVII-c)、(XVIII-c)和(XX-c)的中间体化合物，依照本领域已知的硝基-至-氨基还原程序(例如反应流程(13)中所述的程序)(反应步骤E)来制备。
式(XXII-a)、(XXII-b)和(XXII-c)的中间体化合物，其中Z1为适合的N-保护基团例如对-甲氧基苄基基团，一般可依照本领域已知的、文献中所述的Strecker型程序来制备。
实验程序16
式(XXIII-a)、(XXIII-b)和(XXXII)的中间体化合物一般可依照下列反应流程(16)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500271
反应流程16
A：硫代酰胺-至-脒转化
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
K：Suzuki型偶合
L：N.Boc保护作用
在上述反应流程(16)中，式(XXIII-a)的中间体化合物可通过式(XXIV-a)的中间体化合物与适合的芳基硼酸酯或芳基硼酸以Suzuki型反应(反应步骤K)的反应来制备。因此，式(XXIV-a)的中间体化合物可在适合的反应惰性溶剂如1，4-二噁烷、乙醇或惰性溶剂的混合物如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇中，于适合的碱如K3PO4、Na2CO3或Cs2CO3水溶液、Pd-复合物催化剂如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS72287-26-4]或反式-双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS628339-96-8]或四(三苯膦)钯[CAS14221-01-3]的存在下，于热条件例如于80℃将反应混合物加热例如2-20小时的时间，或例如于130℃将反应混合物在微波照射下加热例如10分钟进行反应。
在上述反应流程(16)中的脒衍生物可以N-Boc保护基团，依照本领域已知的N-保护程序(反应步骤L)加以保护。所述转化作用可方便地通过将所述式(XXV-a)的中间体化合物用二碳酸二叔丁酯处理，于适合的碱例如二异丙基乙胺的存在下，在惰性溶剂的混合物例如1，4-二噁烷/水中，于适合的温度例如25℃下搅拌历经消耗起始原料所需的时间来进行。
在上述反应流程(16)中，硫代酰胺衍生物可由酰胺衍生物，依照本领域已知的硫化程序(反应步骤B)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述酰胺用硫化剂例如五硫化二磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[Lawesson’s试剂，CAS19172-47-5]，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等中处理，于热条件例如于50-70℃间将反应混合物加热例如50-240分钟来进行。
在上述反应流程中，脒衍生物可由对应的硫代酰胺衍生物，依照本领域已知的硫代酰胺-至-脒转化程序(反应步骤A)方便地制备。所述转化作用可方便地通过将所述硫代酰胺用氨源例如氯化铵或氨水，在适合的反应惰性溶剂例如水或甲醇等中处理，于热条件例如于60-80℃间将反应混合物加热例如6-24小时来进行。
实验程序17
式(XXVIII)的中间体化合物一般可依照下列反应流程(17)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500291
反应流程17
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
K：Suzuki型偶合
M：氢化作用
在上述反应流程(17)中，硫代酰胺衍生物可由酰胺衍生物，依照本领域已知的硫化程序(反应步骤B)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述酰胺用硫化剂例如五硫化二磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[Lawesson’s试剂，CAS19172-47-5]，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等中处理，于热条件例如于50-70℃间将反应混合物加热例如50-240分钟来进行。
式(XXIX)的中间体化合物可由式(XXVII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的氢化程序(反应步骤M)来制备。所述转化作用可方便地通过将式(XXX)的中间体化合物用氢，于乙酸钾、催化剂例如Pd-C(10％)的存在下，在反应惰性溶剂例如甲醇中处理来进行。所述混合物于氢气氛下，于适合的温度，典型地室温下搅拌一段达到反应完成所需的时间，典型地为1小时。
在上述反应流程(17)中，式(XXX)的中间体化合物可通过式(XXX)的中间体化合物与适合的芳基硼酸酯或芳基硼酸以Suzuki型反应(反应步骤K)的反应来制备。因此，式(XXVII-c)的中间体化合物可与芳基硼酸酯或芳基硼酸在适合的反应惰性溶剂如1，4-二噁烷、乙醇或惰性溶剂的混合物如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇中，于适合的碱如K3PO4、Na2CO3或Cs2CO3水溶液、Pd-复合物催化剂如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS 72287-26-4]或反式-双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8]或四(三苯膦)钯(0)[CAS14221-01-3]的存在下，于热条件例如于80℃将反应混合物加热例如2-20小时的时间，或例如于130℃将反应混合物在微波照射下加热例如10分钟进行反应。
实验程序18
式(XXVII-a)、(XXVII-b)和(XXVII-c)的中间体化合物一般可依照下列反应流程(18)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500301
反应流程18
N：氟化
O：氯化
P：三氟甲基化
Q：还原
R：环化
在上述反应流程(18)中，式(XXVII-a)和(XXVII-b)的中间体化合物可由式(XXVIII-a)和(XXVIII-b)的中间体化合物，依照本领域已知的氟化程序(反应步骤J)来制备。所述转化作用可通过将所述式(XXVIII-a)和(XXVIII-b)的中间体化合物于氟化剂例如二乙基氨基三氟化硫(DAST)的存在下，在适合的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中处理来进行。反应混合物于适合的温度例如0℃下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如20-40分钟。
在上述反应流程(18)中，式(XXVII-c)的中间体化合物可由式(XXVIII-a)的中间体化合物，依照本领域已知的氯化程序(反应步骤O)来制备。所述转化作用可通过将所述式(XXVII-a)的中间体化合物用适合的氯化剂例如亚硫酰氯，于适合的碱例如吡啶的存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中处理来进行。反应混合物于适合的温度例如0℃下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如30-60分钟。
在上述反应流程(18)中，式(XXVIII-a)的中间体化合物可由式(XXXIII)的中间体化合物，依照本领域已知的三氟甲基化程序(反应步骤P)来制备。所述转化作用可通过将式(XXIII)的中间体化合物在四丁基氟化铵(TBAF)的存在下，用三氟甲基化试剂例如(三氟甲基)三甲基硅烷，在适合的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中处理来进行。反应混合物于适合的温度例如室温下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如二小时。
在上述反应流程(18)中，式(XXVIII-b)的中间体化合物可由式(XXXIII)的中间体化合物，依照本领域已知的还原程序(反应步骤Q)制备。所述转化作用可通过将所述式(XXXIII)的中间体化合物用还原剂例如二异丁基氢化铵，在适合的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中处理来进行。反应混合物于适合的温度，典型地从-78℃至室温下，搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如二小时。
在上述反应流程(18)中，式(XXXIII)的中间体化合物可由式(XXXIV)的中间体化合物，依照本领域已知的二步骤环化程序(反应步骤R)来制备。所述转化作用首先可通过将式(XXXIV)的中间体化合物用式(X)的中间体化合物例如氯乙酰氯，于碱例如NaOH的存在下，在适合的惰性溶剂的混合物例如水和1，4-二噁烷或水和THF中处理来进行。通过添加适合的碱(例如NaOH)将反应混合物的pH调整至适合的pH值，例如10-11。反应混合物于适合的温度例如0℃至25℃下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如1-4小时。通过添加适合的碱例如K2CO3、Cs2CO3、N，N-二异丙基乙胺或NaHCO3，在适合的反应惰性溶剂例如乙腈或DMF中，随后可将所得到的粗残余物环化，得到中间体(XXXIII)。反应混合物于热条件下搅拌，例如于25℃至80℃将反应混合物加热例如2-24小时，或例如于140℃将反应混合物在微波照射下加热例如15-30分钟。此转化也可在无碱下，于适合的反应惰性溶剂例如乙腈或DMF中，在适合的温度，典型地40℃至110℃进行一段时间，例如24-48小时。
实验程序19
反应流程19
T：磺酰亚氨基(sulfonylimino)形成
S：Grignard加成接着还原
在上述反应流程(19)中，式(XV-d)的中间体化合物，其中R3和R4为H而R5为C1-3烷基或环丙基，可由式(XXXV)的中间体化合物，其中R为C1-4烷基，通过Grignard加成，接着将羧基基团还原成对应的醇官能团(反应步骤S)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXV)的中间体化合物用适合的Grignard试剂例如甲基溴化镁，在反应惰性溶剂例如THF中处理来进行。反应混合物于适合的温度例如-10℃下搅拌一段达到消耗起始原料所需的时间，例如一小时。然后加入还原剂例如氢化锂铝并让反应混合物缓慢地升至0℃并搅拌一段达到还原反应完成所需的时间，典型地为一小时。
在上述反应流程(19)中，式(XXXV)的中间体化合物可通过式(XXXVI)的中间体化合物和叔丁基亚磺酰胺之间的反应(反应步骤T)，在适合的反应惰性溶剂例如庚烷，于四乙醇钛的存在下，于热条件下，例如于80℃将反应混合物加热例如2小时的时间来制备。
在反应流程(19)中，R定义为C1-4烷基而所有其它的变量如式(I)中所定义，R3和R4为H，R5为C1-3烷基或环丙基而W为卤代。
式(XXXVI)的中间体化合物可从市面上购得或可由本领域已知的反应程序来合成。
实验程序20
Figure GDA00002543074500331
反应流程20
U：水解
V：噁唑烷酮形成
W：Grignard加成
在上述反应流程(20)中，式(XV-e)的中间体化合物，其中R3和R4为氢而R5为CF3，可由式(XXXIX)的中间体化合物，依照本领域已知的氨基甲酸酯官能团的水解反应(反应步骤U)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXIX)的中间体化合物用碱水溶液例如氢氧化钠(50％在水中)，在反应惰性溶剂例如乙醇中处理，于适合的温度，典型地回流一段达到反应完成所需的时间，例如24小时来进行。
在上述反应流程(20)中，式(XXXIX)的中间体化合物，其中R5为CF3，可由式(XXXVIII)的中间体化合物通过羧酸酯还原，接着于碱性条件下环化来制备(反应步骤V)。所述转化作用可通过将式(XXXVIII)的中间体化合物用还原剂例如氢化锂铝，在反应惰性溶剂例如THF中处理来进行。反应混合物于适合的温度例如0℃下搅拌一段达到起始原料消耗所需的时间，例如24小时。然后，将反应作后续处理后，将粗物质再溶解于反应惰性的溶剂例如乙醇中并用无机碱水溶液例如氢氧化钠水解，于适合的温度典型地于回流下进行一段达到反应完成所需的时间，典型地为1小时。
在上述反应流程(20)中，式(XXXVIII)的中间体化合物可由式(XXXVII)的中间体化合物，依照本领域已知的Grignard加成反应(反应步骤W)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXVII)的中间体化合物用适合的芳基Grignard试剂例如3-氯苯基溴化镁，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中处理来进行。反应混合物于适合的温度，典型地-78℃至室温下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如二小时。
在反应流程(20)中，所有的变量如式(I)中所定义，R3和R4为H，R5为CF3而W为卤代。
式(XXXVII)的中间体化合物可从市面上购得(例如CAS128970-26-3)或可依照本领域已知的文献程序来合成。
实验程序21
Figure GDA00002543074500351
反应流程21
X：酯水解及除去亚磺酰基基团
Y：Grignard加成
在上述反应流程(21)中，式(XXXIV)的中间体化合物，其中R5为C1-3烷基或环丙基，可由式(XXXX)的中间体化合物，其中R定义为C1-4烷基，依照本领域已知的羧酸酯官能团的水解反应，接着除去亚磺酰基基团(反应步骤X)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXX)的中间体化合物用碱水溶液例如氢氧化钠(1M在水中)，在反应惰性溶剂例如甲醇中处理，于适合的温度，典型地于回流下进行一段达到反应完成所需的时间，例如4小时。然后，通过添加适合的惰性溶剂例如1，4-二噁烷，在适合的酸例如盐酸的存在下，于室温，进行一段达到反应完成所需的时间，例如30分钟，除去亚磺酰基。
在上述反应流程(21)中，式(XXXX)的中间体化合物，其中R5为C1-3烷基或环丙基，可由式(XXXXI)的中间体化合物通过Grignard加成(反应步骤Y)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXXI)的中间体化合物用适合的Grignard试剂例如环丙基溴化镁，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中处理来进行。反应混合物于适合的温度，例如-40℃下搅拌一段达到起始原料消耗所需的时间，例如一小时。
在反应流程(21)，R定义为C1-4烷基且所有的其它变量如式(I)中所定义，R5为C1-3烷基或环丙基而W为卤代。
式(XXXXI)的中间体化合物可依照本领域已知的程序，例如反应流程(19)中所述的程序(反应步骤T)来合成。
实验程序22
式(I-b)的化合物一般可依照下列反应流程(22)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500361
反应流程22
A：硫代酰胺-至-脒转化作用
B：酰胺-至-硫代酰胺转化作用(硫化作用)
G：酰胺-去保护
K：Suzuki型偶合
Z：卤化物-至-硼酸酯转化
AA：酰胺保护
式(I-b)化合物可由式(XXXXIV)的中间体经由实验程序9(步骤B)和1(步骤A)中所述的二步骤(步骤A和B)程序来制备。
在上述反应流程(22)中，式(XXXXIV)的中间体化合物可由式(XXXXV)的中间体化合物，其中Z1为适合的酰胺保护基团例如对-甲氧基苄基基团，依照本领域已知的酰胺的N-去保护程序(例如反应流程14中所述的程序)(反应步骤G)来制备。
在上述反应流程(22)中，式(XXXXV)的中间体化合物可由式(XXXXVI)的中间体化合物用适合的芳基卤化物，依照本领域已知的Suzuki型偶合程序(例如反应流程16中所述的程序)(反应步骤K)来制备。
在上述反应流程(22)中，式(XXXXVI)的中间体化合物可由式(XXXXVII)的中间体化合物，依照本领域已知的卤化物-至-硼酸酯转化程序(反应步骤Z)制备。所述转化作用可通过将式(XXXXVII)的中间体化合物用例如四(烷氧基(alkoxo))二硼例如二硼酸二频哪醇酯[CAS73183-34-3]，在适合的反应惰性溶剂例如1，4-二噁烷或惰性溶剂的混合物例如DMF和1，4-二噁烷中，在适合的碱例如KOAc、Pd-复合物催化剂例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[CAS 72287-26-4]的存在下处理，于热条件例如于150℃将反应混合物在微波照射下加热例如20分钟来进行。
在上述反应流程(22)中，式(XXXXVII)的中间体化合物，其中Z1为适合的酰胺保护基团例如对-甲氧基苄基基团，可由式(XIII-a)、(XXXVII-a)、(XXXVII-b)或(XXVII-c)的中间体化合物，依照本领域已知的酰胺保护程序(反应步骤AA)来制备。所述转化作用可通过将式(XIII-a)的中间体化合物用N-PMB保护基团例如4-甲氧基苄基氯，在适合的反应惰性溶剂例如DMF中，在适合的碱例如氢化钠的存在下处理，于室温进行一段达到反应完成所需的时间，例如3小时。
在反应流程(22)，所有的变量如式(I)中所定义，R5为C1-3烷基或环丙基而W为卤代。
实验程序23
式(XXXIII)的中间体化合物，其中X2和X4为CH，且其中X1或X3中的任一个为N而另一个为CH，特此称为式(XXXXVII)中间体，一般可依照下列反应流程(23)中所示的反应步骤来制备。
反应流程23
AB：环化
AC：水解
AD：烷化
在上述反应流程(23)中式(XXXXVII)中间体可由式(XXXXVI)中间体，依照本领域已知的环化程序(反应步骤AB)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXXVI)中间体用适合的缩合剂例如O-(7偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[HATU，CAS 148893-10-1]或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓[DMTMM，CAS3945-69-5]，在适合的反应惰性溶剂例如二甲基甲酰胺，于适合的碱例如二异丙基乙胺的存在下处理，于适合的温度，典型地室温下进行一段达到反应完成所需的时间，例如15-60分钟。
在上述反应流程(23)中，式(XXXXVI)的中间体，其中X1或X3之一为N而另一个为CH，可由式(XXXXV)的中间体，其中R11定义为烷基或苄基基团例如叔丁基基团，依照本领域已知的酯官能团的水解程序(反应步骤AC)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXXV)中间体用适合的酸例如三氟乙酸，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中处理，于适合的温度，典型地室温下进行一段达到反应完成所需的时间，例如15-60分钟。
在上述反应流程(23)中，式(XXXXV)中间体，其中X1或X3之一为N而另一个为CH，可由对应的式(XXXXIII)中间体，依照本领域已知的酸官能团的烷化程序(反应步骤AD)来制备。所述转化作用可便利地通过将式(XXXXIII)中间体用式(XXXXIV)中间体例如氯乙酸叔丁酯，在碱例如K2CO3或Cs2CO3，及适合的反应惰性溶剂例如乙腈或DMF的存在下处理来进行。反应混合物于适合的温度，典型地室温下搅拌一段达到反应完成所需的时间，例如2-6小时。
在反应流程(23)中，所有的变量如式(I)中所定义，且X1或X3中的任一个为N而另一个为CH。R11可为C1-6烷基或苄基。
实验程序24
式(LVI)化合物，其中X1或X3之一为N而另一个为CH，一般可依照下列反应流程(24)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500401
反应流程24
A：硫代酰胺-至-脒转化
AE：N-Boc去保护
AF：酰胺偶合
AG：还原性去卤化作用
F：卤代-至-胺转化(当R7为H，W＝卤代时)
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
L：N-Boc保护
P：三氟甲基化
O：氯化
在上述反应流程(24)中，式(LVI)化合物可由式(LV)中间体，其中Z1为适合的脒保护基团例如N-Boc基团，依照本领域已知的N-去保护程序(反应步骤AE)来制备。所述转化作用可通过将式(LV)中间体，在适合的酸例如三氟乙酸的存在下，于适合的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中处理，于室温进行例如15分钟至2小时。
在上述反应流程(24)中，式(LV)中间体可由式(LIV)中间体，依照本领域已知的偶合程序(反应步骤AF)来制备。所述转化作用可方便地通过将式(LIV)中间体与式(V)中间体，于适合的反应惰性溶剂例如甲醇中，在缩合剂例如4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓[DMTMM，CAS 3945-69-5]的存在下反应，于适合的温度，例如25℃进行一段起始原料消耗所需的时间，例如2-6小时。
在上述反应流程(24)中，式(LIV)中间体，其中Z1为适合的醚保护基团例如N-Boc基团，可由式(LIII)的中间体化合物，依照本领域已知的N-去保护程序(反应步骤L)来制备。所述转化作用可方便地通过将所述式(LIII)的中间体化合物用适合的N-保护基团例如二碳酸二叔丁酯，在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，于适合的惰性溶剂例如THF中处理，将反应混合物于适合的温度例如25℃下搅拌一段消耗起始原料所需的时间来进行。
在上述反应流程(24)中，式(LIII)中间体可由式(L)中间体(其中W为卤代)经由如实验程序13(步骤F)、9(步骤B)和1(步骤A)中所述的三步骤(步骤F、A和B)程序来制备。
在上述反应流程(24)中，式(L)中间体可由式(XXXXIX)中间体，依照本领域已知的还原性脱卤化程序(反应步骤AG)来制备。所述转化作用可通过将式(XXXXIX)中间体用适合的还原剂例如锌粉和乙酸处理，于适合的温度例如80℃下进行一段达到反应完成所需的时间，例如1-12小时。
在上述反应流程(24)中式(XXXXIX)中间体可由式(XXXXVII)中间体经由如实验程序17(步骤P和O)中所述的二步骤(步骤P和O)程序来制备。
在反应流程(24)中，所有的变量如式(I)中所定义，且X1或X3中之一为N而另一个为CH，
实验程序25
式(LXIV)化合物，其中X1或X3之一为N而另一个为CH，一般可依照下列反应流程(25)中所示的反应步骤来制备。
Figure GDA00002543074500421
反应流程25
A：硫代酰胺-至-脒转化
AE：N-Boc去保护
AF：酰胺偶合
F：卤代-至-胺转化(当R7为H，W＝卤代时)
B：酰胺-至-硫代酰胺转化(硫化作用)
L：N-Boc保护
N：氟化
Q：还原
在上述反应流程(25)中，式(LXIV)化合物可由式(LXI)中间体经由如实验程序24(步骤AE、AF和L)中所述的三步骤(步骤AD、AE和L)程序来制备。
在上述反应流程(25)中，式(LXI)中间体可由式(LXIII)中间体(其中W为卤代)经由如实验程序13(步骤F)、9(步骤B)和1(步骤A)中所述的三步骤(步骤F、A和B)程序来制备。
在上述反应流程(25)中，式(LVIII)中间体可由式(XXXXVIII)中间体经由如实验程序18(步骤N和Q)中所述的二步骤(步骤N和Q)程序来制备。
在反应流程(25)中，所有的变量如式(I)中所定义，且X1或X3中之一为N而另一个为CH。
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制BACE，因而可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆。
本发明涉及用作药物的依据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物。
本发明也涉及依据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：AD、MCI、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆。
本发明也涉及依据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防任一种前述疾病状态的药物中的用途。
鉴于式(I)化合物的用途，在此提供治疗患有任一种前述疾病的温血动物，包括人的方法，或预防温血动物，包括人患上任一种前述疾病的方法。
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选口服给予温血动物，包括人有效量的式(I)的化合物、其立体异构形式、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
治疗方法也包括根据每日1-4次摄取的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，依据本发明的化合物优选在给药前配制。如本文下面描述的，合适的药物制剂通过已知的程序，采用熟知的和容易获得的成分制备。
可适合于治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状的本发明化合物，可单独或与一种或多种其它的治疗剂联合给予。联合疗法包括给予含有式(I)化合物与一种或多种其它的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身的分开的药物剂量制剂给予式(I)化合物和一种或多种其它的治疗剂。例如，式(I)化合物和治疗剂可以在一起以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊给予所述患者，或者各种药物可以以分开的口服剂量制剂给予所述患者。
药用组合物
本发明也提供用于预防或治疗其中抑制β分泌酶为有利的的疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的组合物。所述组合物包括治疗有效量的依据式(I)的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
当活性成分可能单独给药时，优选其作为药用组合物呈现。因此，本发明还提供包含依据本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起的药用组合物。在与其它组合物的其它成分适配的意义下，载体或稀释剂必须为“可接受的”且对其接受者无害。
本发明的药用组合物可由任何制药技术中熟知的方法来制备。治疗有效量的特定化合物，以碱形式或加成盐形式作为活性成分，与药学上可接受的载体组合于紧密的混合物中，依照所欲给予的制剂的形式，其可采用广泛的各种形式。这些药用组合物理想地以适合(优选)全身给药例如口服、经皮或非经肠给药；或局部给药例如经由吸入、鼻喷剂、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、洗发精等的单一剂型存在。例如，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液的情况，可使用例如水、甘油、油、醇等；或在散剂、片剂、胶囊及片剂的情况下，可使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊给药容易，它们代表最有利的口服单位剂型，在此情况下，显然使用固体药用载体。对于非经肠组合物，虽然可包括例如帮助溶解的其它成分，但载体通常应包括(至少大部分)无菌水。可制备可注射溶液，例如，其中所述载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在此情况下可使用适合的液体载体、助悬剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选地包括促渗透剂和/或适合的湿润剂，任选与较小比例的任何性质的适合添加剂组合，所述添加剂对皮肤不会引起显著的有害效应。所述添加剂可促进给药至皮肤和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式来给予，例如为透皮贴剂、点剂(spot-on)或软膏剂。
将前述的药用组合物配制成容易给药和剂量一致的单位剂型为特别有利的。本文的说明书和权利要求书中所用的单位剂型指适合用作单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分结合所需的药用载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊、丸剂、散袋剂、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等，和其分开多剂量剂。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率依照所用的特定式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗特定病症的严重程度、特定患者年龄、体重、性别、病症的范围及一般身体状况以及个体可能进行的其它医疗而定。此外，显然依照治疗受试者的反应和/或依照开具本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可减少或增加。
依照给药的模式，药用组合物优选将包含从0.05至99％重量，有效地从0.1至70％重量，更有效地从0.1至50％重量的活性成分，及从1至99.95％重量，优选从30至99.9％重量，更有效地从50至99.9％重量的药学上可接受的载体，所有的百分比均以组合物的总重量为基准。
本发明化合物可用于全身给药例如口服、经皮或非经肠给药；或局部给药例如经由吸入、鼻喷剂、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、洗发精等。化合物优选口服给药。如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率依照所用的特定的依据式(I)的化合物、所治疗的特定病症、所治疗特定病症的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、病症的范围及一般身体状况以及个体可能进行的其它医疗而定。此外，显然依照治疗受试者的反应和/或依照开具本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可减少或增加。
可与载体物质组合制备单一剂型的式(I)化合物的量将随所治疗的疾病、哺乳动物的物种及特定的给药模式而不同。然而，就一般而言，本发明化合物适合的单位剂量例如(优选)可含有介于0.1mg至约1000mg的活性化合物。优选的单位剂量介于1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量介于1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量介于1mg至约100mg之间。此单位剂量一天可给药一次以上，例如一天2、3、4、5或6次，但优选为每天1或2次，以使70公斤的成人的总剂量在每kg患者体重每次给药的0.001至约15mg的范围内。每kg患者体重每次给药的优选剂量为0.01至约1.5mg，且这样的疗法可延续数星期或数月，且在某些病例中可延续数年。然而，应了解，如本领域技术人员所熟知的，对于任何特定患者的特定剂量水平将依各种因素而定，其包括所用的特定化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的次数和路径；排泄率；先前已给予的其它药物；及治疗中的特定疾病的严重程度。
典型的剂量可为一个1mg至约100mg的片剂或每天一次或每天多次服用1mg至约300mg，或每天一次服用的一个随时间释放的胶囊或片剂及含有比例较高的活性成分量。时间-释放效应可通过在不同pH值溶解的胶囊物质、利用渗透压缓慢释放的胶囊或通过任何已知的其它控制释放方法来取得。
如将为本领域技术人员所了解的，在某些情况下可能需要使用这些范围外的剂量。此外，请注意，结合个体患者的反应，临床医师或主治医师应了解如何和何时开始、中断、调整或终止治疗。
对于上文提供的组合物、方法和药剂盒，本领域技术人员应了解个别所用的优选化合物为上述所指出为优选的那些化合物。此外，用于组合物、方法和药剂盒的另外的优选化合物为下文非限定性实施例中所提供的那些化合物。
实验部分
下文中，术语“m.p.”指熔点，“aq.”指水溶液，“r.m.”指反应混合物，“r.t.”指室温，“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺，“DIPE”指二异丙基醚，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“DCM”指二氯甲烷，“EtOH”指乙醇，“EtOAc”指乙酸乙酯，“AcOH”指乙酸，“iPrOH”指异丙醇，“iPrNH2”指异丙基胺，“MeCN”指乙腈，“MeOH”指甲醇，“Pd(OAc)2”指二乙酸钯(II)，“rac”指外消旋的，“sat.”指饱和的，“SFC”指超临界流体层析，“SFC-MS”指超临界流体层析/质谱，“LC-MS”指液相层析/质谱，“GCMS”指气相层析/质谱，“HPLC”指高效液相层析，“RP”指反相，“UPLC”指超高效液相层析，“Rt”指保留时间(以分钟表示)，“[M+H]+”指化合物的游离碱的质子化质量，“DAST”指二乙基氨基三氟化硫，“DMTMM”指4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓，“HATU”指O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，“Xantphos”指(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双[二苯膦]，“TBAT”指四丁基三苯基二氟硅酸铵，“TFA”指三氟乙酸，“Et2O”指乙醚，“DMSO”指二甲亚砜。
对于关键的中间体以及某些最终的化合物，手性中心的绝对构型(表示为R和/或S)经由与已知构型的实例相比较，或使用适合测定绝对构型的分析技术，例如VCD(振动圆双色光谱)或X-射线结晶学所建立。
A.制备中间体
实施例A1
制备中间体1：外消旋-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈
Figure GDA00002543074500481
将三甲基氰硅烷(Trimethylsilylcyanide)(20g，200mmol)加到经搅拌的3-溴苯乙酮(20g，100mmol)和NH4Cl(11g，200mmol)的NH3/MeOH(400mL)溶液中。将混合物于室温搅拌4天。然后于真空蒸发溶剂并将残余溶于EtOAc(100mL)中处理。将固体滤出并于真空蒸发滤液，得到中间体1(20g，86％产率)，将其用于下一步骤而无须进一步纯化。
实施例A2
制备中间体2：外消旋-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
Figure GDA00002543074500482
将中间体1(20g，88.9mmol)溶于HCl/MeOH(500mL)并将混合物回流4天。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)和水(100mL)并以EtOAc(2x 100mL)萃取混合物。将合并的有机层以氨水溶液碱化至pH8并以EtOAc(5x 100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到外消旋-中间体2(10.6g，46％产率)，为油状物。
实施例A3
制备中间体3：外消旋-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
Figure GDA00002543074500491
将氢化锂铝(1M在THF中；22mL，22mmol)于-15℃逐滴加到经搅拌的中间体2(7.5g，29.1mmol)的THF(200mL)溶液中。让混合物在1小时内缓慢升温至0℃。然后加入更多的THF(150mL)并逐滴加入sat.Na2SO4直到再没有氢气形成。然后加入无水Na2SO4并于室温下搅拌过夜。将混合物以硅藻土过滤，用THF冲洗并于真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体3(5.70g，85％产率)，为油状物。
实施例A4
制备中间体4：(R)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
Figure GDA00002543074500492
将中间体3样本(15.4g)以制备型SFC于(
Figure GDA00002543074500493
Daicel AD x250mm)上分离成对应的对映体。流动相(CO2，MeOH含0.2％iPrNH2)得到中间体4(7.21g，40％产率)。
αD：-14.9°(589nm，c 0.2946w/v％，MeOH，20℃).
实施例A5
制备中间体5：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500501
将氯-乙酰氯(0.55mL，6.95mmol)于-78℃逐滴加到经搅拌的中间体3(1.6g，6.95mmol)的THF(60mL)和二异丙基乙胺(1.44mL，8.34mmol)溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(1.95g，17.38mmol)并将混合物于-15℃搅拌及于90分钟内使其升温至0℃。将混合物用饱和NH4Cl稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物以Et2O研磨，过滤并干燥，得到中间体5(1.65g，88％产率)，为白色固体。
实施例A6
制备中间体6：外消旋-5-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500502
将1，4-二噁烷(15mL)及sat.aq.Na2CO3(5mL)加到中间体5(0.5g，1.85mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(0.87g，3.70mmol)及四(三苯膦)钯(0.214g，0.185mmol)的混合物中。搅拌混合物并通入N2数分钟，然后于80℃加热2小时。冷却后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体6(0.51g，92％产率)，为灰白色固体。
实施例A7
制备中间体7：外消旋-5-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500511
将THF(15mL)于室温加到中间体6(0.5g，1.56mmol)和五硫化二磷(0.3g，1.35mmol)的混合物中。将混合物于50℃搅拌60分钟。让混合物冷却至室温并加入吡啶(10mL)。将混合物于80℃搅拌5小时。让混合物冷却至室温并以棉花过滤，将固体残余物以DCM和MeOH的混合物研磨并以棉花过滤。将合并的有机层于真空蒸发。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至3/97)。收集所需的部分并于真空蒸发，得到中间体7(0.4g，82％产率)，为固体。
实施例A8
制备中间体8：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
将THF(40mL)于室温加到中间体5(1.14g，3.92mmol)和五硫化二磷(0.704g，3.17mmol)的混合物中。将混合物于50℃搅拌50分钟。然后让混合物冷却至室温并以棉花过滤及于真空蒸发。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空蒸发，得到中间体8(1.05g，93％产率)，为黄色固体。
实施例A9
制备中间体9：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺三氟乙酸盐
Figure GDA00002543074500521
将中间体8(0.205g，0.716mmol)和32％氨水溶液(12mL)于60℃密封试管中搅拌4小时。冷却后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。加入DCM(15mL)和TFA(0.25mL)，混合并蒸发。于此残余物中加入Et2O和庚烷并蒸发。加入DIPE，经超声处理，然后于室温下搅拌过夜。将白色沉淀物过滤并用DIPE洗涤及干燥，得到中间体9(0.19g，69％产率)，为白色固体。
实施例A10
制备中间体10：外消旋-5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500522
于氮气及室温下，将甲苯(1.5mL)加到置于密封试管的中间体9(0.05g，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.024g，0.04mmol)和叔丁醇钠(0.031g，0.326mmol)的混合物中。将混合物通入氮气数分钟，然后加入二苯甲酮亚胺(0.028mL，0.17mmol)并将混合物于80℃搅拌7小时。冷却后，加入1N HCl/THF(1/1.4mL)的混合物并将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层以饱和Na2CO3碱化并以DCM/EtOH 9/1(10次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至8/92)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体10(0.012g，45％产率)，为油状物。
实施例A11
制备中间体11：外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-羟基-5-甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500531
将三氟丙酮酸乙酯(0.59mL，4.48mmol)于0℃加到经搅拌的中间体4(1.33g，5.77mmol)的DIPE(5mL)溶液中。将混合物于70℃搅拌2小时，得到半晶体产物。加入DIPE(15mL)并将混合物于室温搅拌过夜。将固体沉淀物过滤出及真空干燥，得到中间体11(1.083g，68％产率)，为白色晶体。
实施例A12
制备中间体12：外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-氟-5-甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500532
将二乙氨基三氟化硫(0.45mL，3.66mmol)于0℃加到经搅拌的中间体11(1.08g，3.05mmol)的DCM(8mL)悬浮液中。将混合物搅拌30分钟，然后倒入冰和sat.NaHCO3的混合物中。分离有机层，并用DCM(3x 25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体12(0.91g，85％产率)，为米色晶体。
实施例A13
制备中间体13：外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-氟-5-甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500541
将Lawesson’s试剂(1.23g，3.03mmol)于-78℃加到中间体12(0.9g，2.53mmol)的甲苯(10mL)搅拌的悬浮液中，然后让混合物升至室温并搅拌30分钟。将混合物于真空蒸发并将残余物在DCM中稀释及以satNaHCO3洗涤。分离有机层并用DCM(2x 5mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体13(1.35g，99％产率)，为黄色玻璃状物。
实施例A14
制备中间体14：外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-氟-5-甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500542
将中间体13(1.35g，2.50mmol)的EtOH(25mL)和氢氧化铵(40mL)中的溶液于40℃搅拌48小时。然后，加入DCM(100mL)。分离有机层并用DCM(3x 20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0.5/99.5)。收集所需的部分及于真空浓缩，并再次经快速柱层析纯化残余物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0.5/99.5)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体14(0.72g，81％产率)，为黄色晶体。
实施例A15
制备中间体15：外消旋-2-(3-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙-1-醇
Figure GDA00002543074500551
将中间体3(9.66g，41.97mmol)及对-茴香醛(5.11mL，41.97mmol)于无水MeOH(84mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。让混合物冷却至0℃并小心地分批加入硼氢化钠(1.59g，41.97mmol)。将混合物于室温下搅拌30分钟，用1N HCl猝灭，用50％NaOH碱化并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅胶；MeOH在DCM中0/100至5/95)。收集所需的部分并于真空浓缩。将残余物溶于甲苯及32％HCl的混合物中。将水层分离并以32％HCl(5 x 150mL)萃取有机层。将合并的有机层置于干冰/丙酮上冷却并缓慢地加入50％NaOH直到pH 10。用NaCl使水层饱和并用DCM(3x 250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体15(9.10g，62％产率)，为无色油状物。
实施例A16
制备中间体16：外消旋-5-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500552
将氯-乙酰氯(0.96mL，12mmol)于-78℃逐滴加到经搅拌的中间体15(4.20g，12mmol)和DIPEA(2.48mL，14.4mmol)的无水THF(137mL)溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(3.37g，30mmol)并让混合物升温至室温。将混合物以1N HCl稀释并用DCM萃取。分离有机层并以sat.NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体16(3.96g，85％产率)，为无色油状物，其静置后结晶。
实施例A17
制备中间体17：外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-吗啉-3-酮
将二异丙基氨化锂(2M的THF/庚烷/乙苯溶液)(11.53mL，23.06mmol)于0℃加到中间体16(3g，7.69mmol)的无水THF(100mL)溶液中。搅拌30分钟后，加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.63mL，11.53mmol)。将混合物于0℃搅拌2小时，于室温以1N HCl(100mL)进行猝灭1小时。将混合物以DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至5/95)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体17(2.10g，63％产率)，为黄色油状物。
实施例A18
制备中间体18：外消旋-甲磺酸2-[5-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-氧代-吗啉-2-基]-乙酯
Figure GDA00002543074500562
于0℃，将甲磺酰氯(0.27mL，3.49mmol)加到中间体17(2.02g，2.32mmol)和DIPEA(1.20mL，6.98mmol)的DCM(50mL)混合物中。将混合物搅拌15分钟，以1N HCl(100mL)进行猝灭并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体18(1.01g，42％产率)，为无色油状物。
实施例A19
制备中间体19：外消旋-6-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-8-酮
Figure GDA00002543074500571
于0℃，将二异丙基氨化锂(2M的环己烷/乙苯/THF)(1.48mL，2.95mmol)缓慢地加到中间体18(1.01g，0.985mmol)的THF(19mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，用1N HCl猝灭并用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到无色油状物，将其从DIPE中结晶。将母液倒掉并以庚烷洗涤固体，得到中间体19(0.51g，62％产率)，为白色晶体。
实施例A20
制备中间体20：外消旋-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-8-酮
Figure GDA00002543074500572
将硝酸铈(IV)铵(0.99g，1.80mmol)加到中间体19(0.25g，0.60mmol)于乙腈/水1/1(5mL)的混合物中。将混合物于室温下搅拌4小时。将粗物质以sat.Na2CO3处理(溶液变成乳状)并用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至10/90)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体20(0.17g，94％产率)，为无色油状物。
实施例A21
制备中间体21：外消旋-6-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-8-酮
Figure GDA00002543074500581
将中间体20(0.17g，0.56mmol)、(3-甲氧基吡啶-5-基)硼酸频哪醇酯(0.265g，1.13mmol)及四(三苯膦)钯(0)(0.065g，0.056mmol)的sat.Na2CO3(2mL)和1，4-二噁烷(14mL)溶液通入氮气数分钟，然后于80℃搅拌4小时。然后加入水(50mL)和DCM(50mL)。分离有机层并用DCM(3x 50mL)萃取水层。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)。收集所需的部分并于真空浓缩。将残余物以Et2O结晶，得到中间体21(0.175g，96％产率)，为黄色晶体。
实施例A22
制备中间体22：外消旋-6-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛-8-硫酮
将Lawesson’s试剂(0.25g，0.63mmol)加到中间体21(0.17g，0.52mmol)在甲苯(5mL)和THF(5mL)混合物中的溶液中。将混合物于85℃搅拌5小时。于真空蒸发溶剂并经快速柱层析纯化残余物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，及再次经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体22(0.18g，88％产率)，为黄色油状物。
实施例A23
制备中间体23：(R)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500591
将氯-乙酰氯(0.66mL，8.26mmol)于-78℃逐滴加到经搅拌的中间体4(1.9g，8.26mmol)的THF(70mL)和二异丙基乙胺(1.71mL，9.91mmol)溶液中。将混合物于-78℃搅拌20分钟。然后加入叔丁醇钾(2.32g，20.64mmol)并将混合物于-15℃搅拌及使其在60分钟内升温至0℃。将混合物用饱和NH4Cl稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至3/97)。收集所需的部分并于真空浓缩。然后于残余物中加入Et2O并于真空蒸发溶剂，得到中间体23(1.93g，86％产率)，为白色固体。
αD：-71.6°(589nm，c 0.62w/v％，DMF，20℃)
实施例A24
制备中间体24：(R)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500592
将THF(70mL)于室温加到中间体23(1.9g，7.03mmol)和五硫化二磷(1.25g，5.62mmol)的混合物中。将混合物于50℃下搅拌60分钟。然后让混合物冷却至室温并以棉化过滤及于真空蒸发。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空蒸发。于残余物中加入庚烷和DCM并于真空蒸发溶剂，得到中间体24(1.89g，94％产率)，为白色粘稠泡沫。
αD：-190°(589nm，c 0.6w/v％，DMF，20℃)
实施例A25
制备中间体25：(R)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500601
将32％氨水溶液(30mL)加到中间体24(1.86g，6.50mmol)中并将混合物置于密封试管中于60℃搅拌1小时。冷却至0℃后，加入7N氨的MeOH溶液(10mL)并将混合物于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至5/95然后7M的氨的甲醇溶液/DCM，5/95)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体25(1.45g，83％产率)，为粘稠油状物。
αD：-112.6°(589nm，c 0.662w/v％，DMF，20℃)
实施例A26
制备中间体26：(R)-5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500602
于氮气压及室温下，将甲苯(30mL)加到置于密封试管的中间体25(1g，3.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.34g，0.37mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.69g，1.12mmol)及叔丁醇钠(0.54g，5.57mmol)混合物中。将混合物通入氮气数分钟，然后加入二苯甲酮亚胺(0.81mL，4.83mmol)并将混合物于70℃搅拌18小时。冷却后，加入1N HCl(20mL)的混合物并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层以饱和Na2CO3水溶液碱化并以DCM/EtOH 9/1(10次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到为粘稠白色固体的中间体26。
实施例A27
制备中间体27：反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500611
于-78℃，将2-氯丙酰氯(0.84mL，8.69mmol)逐滴加到经搅拌的中间体3(2.0g，8.69mmol)的THF(70mL)和二异丙基乙胺(1.80mL，10.43mmol)混合物中。于-78℃搅拌该混合物90分钟，然后加入叔丁醇钾(2.44g，21.73mmol)并将混合物于0℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物(大约1∶1的顺式/反式非对映异构体的混合物)经快速柱层析纯化(硅胶；MeOH/DCM 0/100至2/98)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体27(2.05g，83％产率，反式)，为白色固体。
实施例A28
制备中间体28：顺式/反式外消旋-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-吗啉-3-硫酮
于室温下，将THF(70mL)加到中间体27(2.0g，7.04mmol)和五硫化二磷(1.25g，5.63mmol)的混合物中。将混合物于50℃搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温并以棉花过滤及于真空蒸发。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并于真空蒸发，得到中间体28的1∶1的非对映异构体的混合物(1.81g，86％产率，约1∶1的顺式/反式非对映异构体的混合物)，为透明粘稠产物。
实施例A29
制备中间体29：反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺，中间体30：顺式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺及中间体31：混合物顺式/反式外消旋-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500622
将7N氨的MeOH溶液(10mL)加到置于密封试管的中间体28(1.8g，6.00mmol)和32％氨水溶液(30mL)的混合物中。将混合物于60℃搅拌6小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到中间体29(0.23g，14％产率，反式)、中间体30(0.41g，24％产率，顺式)及中间体31(0.60g，35％产率，约1∶1的顺式/反式非对映异构体的混合物)，为粘稠白色产物。
实施例A30
制备中间体32：顺式/反式-外消旋-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500631
于氮气压及室温下，将甲苯(15mL)加到置于密封试管的中间体31(0.59g，2.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.19g，0.21mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.39g，0.63mmol)及叔丁醇钠(0.36g，3.75mmol)中。将混合物通入氮气数分钟，然后加入二苯甲酮亚胺(0.7mL，4.17mmol)并将混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，加入1N HCl/THF(20/20mL)并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层以饱和Na2CO3水溶液碱化并以DCM/EtOH 9/1(10次)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并于真空浓缩，用庚烷研磨残余物，得到中间体32(0.21g，45％产率，约1∶1顺式/反式非对映异构体的混合物)为灰白色固体。
实施例A31
制备中间体33：外消旋-2-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-2-(2-氯-乙酰基氨基)丙酸
Figure GDA00002543074500632
向经冷却的外消旋-2-氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-丙酸(2g，7.14mmol)的NaOH(1M的H2O溶液，8.57mL)溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(0.625mL，7.85mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液。同时加入NaOH(5M的H2O溶液，1.43mL)调整pH至10-11。然后加入另外的1，4-二噁烷(20mL)并将生成的混合物于室温下剧烈搅拌1小时。分离有机层，并以Et2O萃取水层。然后以HCl(6M，在H2O中)酸化水层直到pH 2。过滤收集生成的白色固体，以H2O洗涤并干燥，得到中间体33(1.7g，66.7％)。
实施例A32
制备中间体34：外消旋-3-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3-甲基-吗啉-2，5-二酮
Figure GDA00002543074500641
将中间体33(1g，2.8mmol)溶于DMF(37mL)，将反应混合物于110℃搅拌48小时。让混合物冷却，然后用水稀释并用EtOAc萃取，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。然后将得到的固体物质以DIPE洗涤，得到中间体34，将其原样用于下一反应步骤(1g，65.5％)。
实施例A33
制备中间体35：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-6-羟基-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500642
将中间体34(1.5g，4.7mmol)的THF(23mL)溶液于N2气压下冷却至-78℃。然后缓慢地加入二异丁基氢化铝(9.5mL，9.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时使其缓慢升温至室温。使反应混合物冷却至0℃并缓慢添加水(1mL)进行猝灭。然后将混合物用EtOAc萃取，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体35(1g，65.4％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A34
制备中间体36：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-6-氟-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500651
将中间体35(1g，3.1mmol)悬浮于DCM(7.7mL)中并使反应物冷却至0℃。然后逐滴加入DAST(0.45mL，3.7mmol)。于0℃20分钟后，将反应混合物以NaHCO3水溶液(sat.溶液)进行猝灭，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体36(1g，定量产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A35
制备中间体37：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-6-氟-5-甲基-吗啉-3-硫酮.
Figure GDA00002543074500652
将中间体36(1g，3.1mmol)溶于THF(30mL)，然后于室温加入P2S5(0.686g，3.1mmol)。将混合物于70℃搅拌1小时。然后使其冷却至室温，滤出固体残余物并将有机层溶剂蒸发至干，得到中间体37，将其原样用于下一反应步骤(定量产率)。
实施例A36
制备中间体38：顺式-外消旋-5-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺及中间体39：反式-外消旋-5-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺.
Figure GDA00002543074500653
将中间体35(1.3g，3.83mmol)溶于7N的氨的MeOH溶液(13mL)中并将反应混合物于60℃搅拌20小时。加入另外7N的氨的MeOH溶液(8mL)并将混合物于60℃搅拌另外8小时。然后蒸发溶剂并经柱层析纯化粗产物(硅胶；洗脱剂：7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体39(0.423g，34％产率)及中间体38(0.405g，33％产率)。
实施例A37
制备中间体40：外消旋-2-(3-溴-苯基)-2-(2-氯-乙酰基氨基)-丙酸
中间体40依照实施例A31中所述的相同方法合成。以外消旋-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸(12g，50mmol)为起始原料，得到中间体40(12g，75％产率)。
实施例A38
制备中间体41：外消旋-3-(3-溴-苯基)-3-甲基-吗啉-2，5-二酮
Figure GDA00002543074500662
将中间体40(2.4g，7.54mmol)溶于DMF(58mL)，然后加入K2CO3(1.04g，7.54mmol)。将反应混合物于室温搅拌3天。然后将混合物置于冰浴上冷却及用水稀释并用EtOAc萃取，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到为白色固体的中间体41(1.77g，83％产率)。
实施例A39
制备中间体42：顺式/反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-羟基-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500671
中间体42依照实施例A33中所述的相同方法合成。以中间体41(2.95g，10.38mmol)为起始原料，得到中间体42(2.9g，定量产率；69/31非对映异构体的混合物)。
实施例A40
制备中间体43：顺式/反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-氟-5-甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500672
中间体43依照实施例A34中所述的相同方法合成。以中间体42(3.2g，11.18mmol)为起始原料，得到为固体物质的中间体43(3.2g，定量产率)。
实施例A41
制备中间体44：顺式/反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-氟-5-甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500673
中间体44依照实施例A35中所述的相同方法合成。以中间体43(6.84g，23.7mmol)为起始原料，得到为白色固体的中间体44(6g，83％产率)。
实施例A42
制备中间体45：顺式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺及中间体46：反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500681
中间体45和中间体46依照实施例A36中所述的相同方法合成。以中间体44(6g，19.72mmol)为起始原料，得到中间体45(0.33g，6％产率)和中间体46(1.9g，35％产率)。
实施例A43
制备中间体47：反式-外消旋-5-(3-氨基-苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
将中间体46(0.32g，1.12mmol)与NaN3(0.182，2.8mmol)、CuI(0.266g，1.4mmol)和Na2CO3(0.237g，2.43mmol)于DMSO(16mL)中混合并将反应脱气。此后，加入N，N’-二甲基乙二胺(0.211mL，1.96mmol)并将混合物于110℃加热约1小时，直到反应完全。将反应混合物过滤并以水洗涤滤饼。加入EtOAc和水并加入HCl(1M在H2O中)将混合物酸化。然后将有机层分离，以EtOAc洗涤。然后以NaOH(1M在H2O中)碱化水层并再次用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并于真空浓缩，得到中间体47，将其原样用于下一反应步骤(0.5g，含有DMSO溶剂杂质)。
实施例A44
制备中间体48：外消旋-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-氯-乙酰基氨基)-丙酸
Figure GDA00002543074500691
中间体48依照实施例A31中所述的相同方法合成。以外消旋-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸(6g，22.9mmol)为起始原料，得到中间体48(6.6g，85％产率)。
实施例A45
制备中间体49：外消旋-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-吗啉-2，5-二酮
Figure GDA00002543074500692
中间体49依照实施例A38中所述的相同方法合成。以中间体48(6.6g，19.5mmol)为起始原料，得到中间体49(5.6g，95％产率)。
实施例A46
制备中间体50：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-羟基-5-甲基-6-三氟甲基吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500693
向中间体49(0.5g，1.65mmol)的THF(10mL)溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.95mL，13.2mmol)，然后缓慢地加入TBAF(1M的THF中的溶液，0.083mL，0.083mmol)。起初黄色的反应物转变为深橙色。然后将反应混合物于室温搅拌2小时。将混合物以NaCl水溶液进行猝灭，用EtOAc萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)并于真空浓缩。生成的油状物经柱层析纯化(硅胶；7M的NH3的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)，得到中间体50固体(0.52g，84％产率)。
实施例A47
制备中间体51：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-氯-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500701
将中间体50(1g，2.68mmol)溶于DCM(13.5mL)并冷却至0℃，然后逐滴加入亚硫酰氯(0.294mL，4.03mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入吡啶(0.324mL，4.03mmol)。30分钟后，将反应以HCl(1M在H2O溶液)进行水解，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并于真空蒸发。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至2/98)，得到中间体51(0.54g，51.5％产率)。
实施例A48
制备中间体52：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500702
向中间体51(0.9g，2.3mmol)的乙酸(41mL)溶液中加入锌(0.376g，5.76mmol)。然后将反应混合物于80℃搅拌12小时，此后将反应过滤并真空浓缩。将残余物溶于DCM并以饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩溶剂。经快速柱层析纯化粗化合物(硅胶7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)，得到中间体52(0.75g，91％产率)。
实施例A49
制备中间体53：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
将Lawesson’s试剂(0.96g，2.38mmol)于室温加到溶于THF(10mL)中的中间体52(0.85g，2.38mmol)中。将混合物于60℃搅拌4小时。让混合物冷却至室温，过滤并于真空蒸发有机溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；庚烷/DCM 100/0至50/50)。收集所需的部分并真空蒸发，得到为油状物的中间体53(0.63g，71％产率)。
实施例A50
制备中间体54：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-6-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500712
中间体54依照实施例A36中所述的相同方法合成。以中间体53(0.63g，1.69mmol)为起始原料，得到中间体54(0.5g，83％产率)。
实施例A51
制备中间体55：顺式/反式-外消旋-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-6-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
中间体55依照实施例A43中所述的相同方法合成。以中间体54(0.2g，0.56mmol)为起始原料，得到中间体55(0.15g，91％产率)。
实施例A52
制备中间体56：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500721
将中间体50(3.72g，10mmol)悬浮于DCM(25mL)中，于0℃将反应混合物冷却后，逐滴加入DAST(1.47mL，12mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后以饱和NaHCO3水溶液进行猝灭。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体56(3.7g，99％产率)，为固体化合物。
实施例A53
制备中间体57：顺式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500722
中间体57依照实施例A49中所述的相同方法合成。以中间体56(4.27g，11.41mmol)为起始原料，得到为白色固体的中间体57(3.17g，71％产率)。
实施例A54
制备中间体58：顺式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-6-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺及中间体59：反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-6-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500731
中间体58和中间体59依照实施例A36中所述的相同方法合成。以中间体57(0.5g，1.28mmol)为起始原料，得到中间体58(0.035g，7％产率)和中间体59(0.145g，30％产率)。
实施例A55
制备中间体60：反式-外消旋-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-6-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
中间体60依照实施例A43中所述的相同方法合成。以中间体59(0.56g，1.5mmol)为起始原料，得到中间体60(0.487g，定量产率)。
实施例A56
制备中间体61：外消旋-2-苄基氧基羰基氨基-2-(3-氯-苯基)-3，3，3-三氟-丙酸甲酯
Figure GDA00002543074500733
于-78℃，向2-苯酰氧基羰基氨基-3，3，3-三氟丙酸酯[(CAS128970-26-3)，8g，27.66mmol]的THF(50mL)混合物中逐滴加入3-氯苯基溴化镁(0.5M在THF中，66.4mL，33.2mmol)。将反应混合物于此温度下搅拌2小时，然后于室温下搅拌另外2小时。让反应混合物冷却至-20℃并加入HCl(1M在H2O中)进行猝灭。将反应混合物分配于EtOAc和水之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)并于真空浓缩溶剂。经柱层析纯化粗化合物(硅胶；DCM/庚烷0/100至10/90)，收集所需的部分并于真空浓缩溶剂，得到中间体61为无色油状物(6.7g，60％产率)。
实施例A57
制备中间体62：外消旋-4-(3-氯-苯基)-4-三氟甲基-噁唑烷-2-酮
Figure GDA00002543074500741
于0℃，向中间体61(6.7g，16.67mmol)的THF(400mL)混合物中加入氢化锂铝(1M的THF中溶液，25mL，25mmol)。让反应混合物缓慢地升温至室温并进一步将其于此温度搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃并(小心地)以饱和的酒石酸(40mL)和DCM(100mL)水溶液处理。将混合物于室温搅拌1小时。分离有机层并于真空蒸发溶剂，得到粘稠油状物，将其溶于EtOH(10mL)并以NaOH(50％在H2O中)。将反应混合物加热回流1小时。真空蒸发溶剂，加入水(40mL)和DCM(40mL)，将水层分离并以HCl(2M在H2O中)酸化至pH 3。用DCM萃取水层并分离有机层，干燥(Na2SO4)及蒸发至干，得到一透明油状物，将其以Et2O研磨，得到为白色固体的中间体62(2.7g，61％产率)。
实施例A58
制备中间体63：外消旋-2-氨基-2-(3-氯-苯基)-3，3，3-三氟-丙-1-醇
Figure GDA00002543074500742
于室温下，向中间体62(1.2g，4.51mmol)的EtOH(7.2mL)混合物加入NaOH(50％在H2O中)。将反应混合物于回流下搅拌24小时。然后蒸发溶剂并将粗混合物分配于EtOAc和水之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)并于真空蒸发溶剂，得到中间体63为无色油状物(0.8g，74％产率)。
实施例A59
制备中间体64：外消旋-5-(3-氯-苯基)-5-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500751
将氯乙酰氯(0.266mL，3.33mmol)于-78℃逐滴加到经搅拌的中间体63(0.8g，3.33mmol)的THF(32mL)和DIPEA(0.69mL，4mmol)溶液中。将混合物于此温度搅拌30分钟，然后加入KOtBu(0.937g，8.34mmol)并让混合物经20分钟升温至室温。此后，将温度升至50℃并将反应混合物搅拌另外2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将生成的残余物以EtOH/Et2O混合物洗涤，得到为白色固体的中间体64(0.8g，86％产率)。
实施例A60
制备中间体65：外消旋-5-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500752
将中间体64加到Pd2(dba)3(0.006g，0.007mmol)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡啶(0.12g，0.78mmol)、三环己基膦(0.004g，0.017mmol)的1，4-二噁烷(4.5mL)溶液中。搅拌混合物并通入N2数分钟，然后加入K3PO4(0.258g，1.2mmol)的H2O(2mL)溶液。将反应混合物于100℃加热18小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；EtOAc)。收集所需的部分并真空浓缩，得到为白色固体的中间体65(0.13g，51.5％产率)。
实施例A61
制备中间体66：外消旋-5-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500761
中间体66依照实施例A7中所述的类似方法所合成，不同的是以吡啶取代THF作为溶剂。因此以中间体65(0.13g，0.343mmol)为起始原料，得到所需的产物中间体66，为油状物(0.08g，63％产率)。
实施例A62
制备中间体67：外消旋-(3-溴-苯基)-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基亚氨基)-乙酸乙酯
Figure GDA00002543074500762
将乙醇钛(Titanium(IV)ethoxyde)(IV)(1.32mL，6.17mmol)加到经搅拌的3-溴-苯基)-氧代-乙酸乙酯[(CAS 81316-36-1)，1g，4.11mmol]和2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.598g，4.9mmol)的庚烷(40mL)混合物中。将混合物于80℃搅拌2小时。然后将其冷却至室温，以庚烷稀释并加入固体Na2SO4。将固体滤出并于真空蒸发溶剂。将由此得到的残余物以短开口柱层析纯化(硅胶；DCM/庚烷50/50至0/100；然后EtOAc的DCM溶液0/100至5/95)。收集所需的部分并真空浓缩溶剂，得到为黄色油状物的中间体67(1.3g，87％产率)。
实施例A63
制备中间体68：外消旋-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-2-环丙基-乙醇
将环丙基溴化镁(0.5M，5mL，2.5mmol)于-10℃逐滴加到经搅拌的中间体67的THF(3mL)溶液中。将混合物于此温度搅拌1小时，然后将氢化锂铝(1M在THF中，10mL，122.8mmol)加到混合物中并搅拌另外1小时，同时缓慢地升温至0℃。于混合物中加入固体Na2SO4十水合物直到不再观察到气体产出。将混合物于室温搅拌另外1小时。将混合物以硅藻土垫过滤并用THF冲洗。将收集的有机层真空蒸发至干并加入MeOH(10mL)，接着加入浓HCl(0.5mL)。然后将混合物于40℃搅拌1小时。蒸发部分溶剂并以sat.Na2CO3碱化混合物。用DCM萃取无机相。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并于真空浓缩。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7N的NH3于0/100至2/98的MeOH/DCM中的溶液)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体68为透明的油状物，将其静置而部分固化(0.11g，39.6％产率)。
实施例A64
制备中间体69：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-环丙基-吗啉-3-酮
Figure GDA00002543074500772
中间体69依照实施例A59中所述的相同方法合成。而以中间体68(0.11g，0.43mmol)为起始原料，得到所需的化合物中间体69，为粘稠固体(0.115g，90％产率)。
实施例A65
制备中间体70：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-环丙基-吗啉-3-硫酮
Figure GDA00002543074500781
中间体70依照实施例A7中所述的类似方法所合成。因而以中间体69(0.115g，0.338mmol)为起始原料，得到所需的产物中间体70，为白色固体(0.09g，73％产率)。
实施例A66
制备中间体71：外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-环丙基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500782
中间体71依照实施例A29中所述的类似方法所合成。因而以中间体70(0.09g，0.28mmol)为起始原料，得到所需的产物中间体71，为白色固体(0.05g，60％产率)。
实施例A67
制备中间体72：外消旋-5-(3-氨基-苯基)-5-环丙基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
Figure GDA00002543074500783
中间体72依照实施例A43中所述的类似方法所合成。因而以中间体71(0.3g，1.01mmol)为起始原料，得到所需的产物中间体72，为黄色固体(0.084g，36％产率)。
实施例A68
制备中间体73
Figure GDA00002543074500791
将三甲基氰硅烷(26.8g，270mmol)加到经搅拌的1-(4-溴-2-吡啶基)-乙酮(18g，90mmol)和NH4Cl(14.5g，270mmol)的4N NH3/MeOH(1000mL)溶液中。将混合物于12℃搅拌4天。然后于真空下蒸发溶剂并将残余物置于DCM(500mL)中处理。过滤固体并于真空下蒸发滤液，得到粗中间体73，将其经柱层析纯化(硅胶；石油醚/EtOAc 50/)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体73(11g，54％产率)。
实施例A69
制备中间体74
Figure GDA00002543074500792
将中间体73(23g，101.7mmol)溶于48％HBr的乙酸(200mL)溶液中并将混合物回流12h。冷却至室温后，加入EtOAc(40mL)并将沉淀过滤出及以EtOAc(100mL)洗涤，然后干燥，得到外消旋-中间体74(25g，61％产率)。
实施例A70
制备中间体75
Figure GDA00002543074500793
将中间体74(25g，61.6mmol)于10％H2SO4的甲醇溶液(50mL)的混合物回流24h。将r.m.于真空浓缩并将残余物分配于EtOAc(1000mL)和水(400mL)之间。以EtOAc(1000mL)洗涤水层，并将溶液的pH调整至pH＝7。然后以EtOAc(1000mL)萃取水层。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并于真空浓缩。将粗中间体75原样用于下一步骤(13g，82％产率)。
实施例A71
制备中间体76
Figure GDA00002543074500801
将NaBH4(3.8g，100mmol)和中间体75(13g，50mmol)的乙醇(250mL)中的混合物于14℃搅拌24h。将r.m.于真空浓缩并将残余物分配于EtOAc和水之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并于真空浓缩。将粗外消旋-中间体76原样用于下一步骤(10.2g，88％产率)。
实施例A72
制备中间体77
Figure GDA00002543074500802
将氯-乙酰氯(0.69mL，8.66mmol)于-78℃逐滴加到中间体76(2g，8.66mmol)的THF(84mL)和二异丙基乙胺(1.79mL，10.4mmol)的搅拌溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(2.23g，19.9mmol)并将混合物于r.t.搅拌60分钟。将混合物用饱和NH4Cl和水稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7N的NH3于0/100至3/975的MeOH/DCM中的溶液)。收集所需的部分并真空浓缩，得到外消旋-中间体77(1.8g，77％产率)。
实施例A73
制备中间体78
Figure GDA00002543074500811
将中间体77(0.55g，2.03mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.309g，2.64mmol)、Pd(OAc)2(0.046g，0.2mmol)、Xantphos(0.176g，0.3mmol)和Cs2CO3(0.99g，3mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在90℃、氮气压下加热1h。冷却后，滤出固体并用DCM洗涤。真空浓缩滤液并经快速柱层析纯化残余物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩，得到外消旋-中间体78(0.55g，88％产率)。
实施例A74
制备中间体79
Figure GDA00002543074500812
于室温下，将吡啶(16mL)加到中间体78(0.53g，1.72mmol)和五硫化二磷(0.7g，3.15mmol)的混合物中。将混合物于90℃搅拌5h。然后让反应冷却至室温并真空浓缩。使残余物分配于水和DCM之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7N的NH3于0/100至1/99的MeOH/DCM中的溶液)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物溶于DCM和甲苯，然后再次真空浓缩，得到外消旋-中间体79(0.46g，82％产率)。
实施例A75
制备中间体80
Figure GDA00002543074500821
将32％氨水溶液(10mL)加到中间体79(0.45g，1.39mmol)于7NNH3/MeOH(8mL)的混合物中，并将反应混合物于密封试管中于70℃加热2小时。冷却后，将混合物以水和aq.Na2CO3溶液稀释，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并于真空浓缩，得到外消旋-中间体80(0.4g，94％产率)。
实施例A76
制备中间体81
Figure GDA00002543074500822
将TFA(2mL)加到中间体80(0.395g，1.29mmol)的DCM(8mL)混合物中，并将r.m.于r.t.搅拌3小时。真空浓缩混合物并加入7NNH3/MeOH溶液(3mL)。将混合物再次真空浓缩并将残余物溶于MeOH，然后以离子交换层析使用
Figure GDA00002543074500823
SCX2柱、洗脱剂MeOH纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到外消旋-中间体81(0.25g，94％产率)。
实施例A77
制备中间体82：(R)-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA00002543074500831
将二碳酸二叔丁酯(19.8g，90.7mmol)于0℃分批加到经搅拌的中间体4(R)(11.6g，50.4mmol)于NaHCO3(100mL)和THF(100mL)饱和溶液的混合物中。将混合物于0℃搅拌10分钟和于室温下搅拌15小时。将混合物于冰水浴中冷却并于搅拌下以NaHSO4酸化直到pH 1-2。分离有机层并进一步用EtOAc萃取含水层。将合并的有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。以短柱层析纯化粗产物(硅胶；EtOAc/DCM 0/100至20/80)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体82(16.47g，99％产率)，为无色油状物，将其静置固化。
实施例78
制备中间体83：(R)-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1，1，3]噁噻唑烷(oxathiazolidine)-2-氧化物
Figure GDA00002543074500832
将中间体82(14.3g，43.3mmol)的无水MeCN(80mL)溶液于氮气压下逐滴加到冷却至-40℃的亚硫酰氯(7.9mL，108.3mmol)的无水MeCN (226mL)溶液。将反应混合物于-40℃搅拌30分钟，然后加入吡啶(17.4mL，216.5mmol)。让反应升温至室温并搅拌64小时。于真空蒸发溶剂。以Et2O处理残余物。将固体过滤并将滤液真空浓缩，得到中间体83(15.5g，95％产率)，为红色油状物。将产物用于下一反应而无须进一步纯化。
实施例79
制备中间体84：(R)-[3-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1，1，3]噁噻唑烷-2，2-二氧化物
Figure GDA00002543074500841
于0℃，将氯化钌(III)(0.085g，0.41mmol)加到中间体83(15.3g，40.8mmol)于MeCN和H2O(1∶1)混合物(438mL)的溶液中，接着加入过碘酸钠(13.1g，61.2mmol)。让反应升温至室温并搅拌2小时。将混合物经由硅藻土过滤并以EtOAc(125mL)洗涤。将H2O(125mL)和EtOAc(250mL)加到滤液中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化产物(硅胶；DCM)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂，得到中间体84(14.4g，90％产率)，为白色固体。m.p.133.1℃
实施例80
制备中间体85：外消旋-[3-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1，1，3]噁噻唑烷-2，2-二氧化物
Figure GDA00002543074500842
外消旋中间体85由外消旋中间体3为起始原料，根据实施例77-79中所述制备中间体84的程序制备。
实施例81
制备中间体86.
Figure GDA00002543074500843
将NaH(60％在矿物油中，0.48g，12mmol)于r.t.加到(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸苯基甲酯的DMF(120mL)混合物中，并将混合物于r.t.搅拌15分钟。随后，加入中间体85(4.71g，12mmol)并将混合物于100℃加热1小时。将r.m.于真空浓缩并将残余物分配于水和DCM之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化产物(硅胶；洗脱剂正庚烷/DCM 50/50至0/100)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂，得到中间体86(3.59g，53％产率)。
实施例A82
制备中间体87
Figure GDA00002543074500851
将1，4-二噁烷(66mL)和sat.aq.Na2CO3(19mL)加到中间体86(3.59g，6.4mmol)、嘧啶-5-硼酸(1.59g，12.8mmol)及四(三苯膦)钯(0.74mg，0.64mmol)的混合物中。搅拌混合物并通入N2数分钟，然后于80℃加热2h。冷却后，用水稀释混合物并用DCM洗涤。以柠檬酸酸化水层及随后用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体87(0.89g，30％产率)。
实施例A83
制备中间体88
Figure GDA00002543074500852
将中间体87(0.85g，1.81mmol)、NH3的二噁烷溶液(0.5M，10.8mL，5.4mmol)、DIPEA(0.624mL，3.62mmol)于DCM(11.6mL)中的混合物于r.t搅拌并加入HATU(1.03g，2.7mmol)。将r.m.于r.t搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。将残余物分配于DCM和1N aq.NaOH溶液之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体88(0.94g，定量产率)，将其原样用于下一步骤。
实施例A84
制备中间体89
Figure GDA00002543074500861
于r.t.向中间体88(0.1g，91％纯度，0.194mmol)和吡啶(0.31mL)的乙腈(2mL)溶液中加入POCl3(0.036mL，0.388mmol)。将r.m.于r.t.搅拌过夜及随后加入冰水和aq.10％Na2CO3溶液(5mL)。用DCM萃取混合物，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及于真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；洗脱剂DCM/甲醇100/0至90/10)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂，得到中间体89(0.058g，66％产率)。
实施例A85
制备中间体90：顺式/反式-5R-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-6-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
中间体90以(2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸(CAS1213204-93-3)为起始原料，根据如实施例A44-A49中所描述的制备外消旋中间体53的相同的反应程序制备。
实施例A86
制备中间体91和中间体92
Figure GDA00002543074500871
中间体91                         中间体92
将中间体90(6g，16.1mmol)溶于7N氨的MeOH(97mL)中并将反应混合物于80℃搅拌24小时。然后蒸发溶剂并以柱层分析纯化粗产物(硅胶；洗脱剂：7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至2/98)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体91(3.4g，59％产率)及含中间体91和92混合物的部分(0.75g，13％产率)。
实施例A87
制备中间体93.
Figure GDA00002543074500872
将中间体91(3.4g，9.6mmol)与NaN3(1.56g，24mmol)、CuI(2.28g，12mmol)和Na2CO3(2.03g，19.1mmol)于DMSO(137mL)中混合并将反应脱气。此后，加入N，N’-二甲基乙二胺(1.8mL，16.8mmol)并将混合物于110℃加热约1小时直到反应完全。将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤滤饼。将EtOAc和水加入滤液中并加入HCl(1M在H2O中)将混合物酸化。然后将有机层分离，以EtOAc洗涤。然后以氨水溶液碱化水层并再次用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并于真空浓缩，得到中间体93(2.5g，90％产率)。旋光度：[α]D 20℃＝-94.9°(0.393g/100mL，甲醇)
实施例A88
制备中间体94
Figure GDA00002543074500881
将TFA(1.07mL)加到中间体89(0.058g)中并将生成的混合物于r.t.搅拌15分钟。将r.m.于真空浓缩并将残余物分配于DCM和aq.sat.NaHCO3溶液之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及于真空蒸发溶剂。以快速柱层分析纯化残余物(硅胶；洗脱剂DCM/7N的氨的甲醇溶液100/0至97/3)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂，得到中间体94(0.03g)。
实施例A89
制备中间体95：(S)-(3-溴-苯基)-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基亚氨基)-乙酸异丙酯
将异丙醇钛(IV)(69.8mL，233mmol)加到经搅拌的(3-溴-苯基)-氧代-乙酸乙酯[(CAS 81316-36-1)，40g，155mmol]和(S)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(22.6g，187mmol)于正庚烷(1000mL)中的混合物中。将混合物于80℃搅拌24小时。将混合物于真空部分浓缩，然后用EtOAc稀释。将混合物冷却至室温并加入水。将生成的混合物以硅藻土垫过滤并以EtOAc和水冲洗。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及于真空浓缩。以快速柱层分析纯化残余物(硅胶；洗脱剂正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体95(41.8g，72％产率)。
实施例A90
制备中间体96
将环丙基溴化镁(0.5M，214mL，107mmol)于-40℃逐滴加到经搅拌的中间体95的DCM溶液(333mL)中。将混合物于此温度搅拌40分钟，然后将反应加入sat.aq.NH4Cl溶液进行猝灭，接着加入水。用DCM萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及于真空蒸发溶剂。将主要含有中间体96(20g)的残余物原样用于下一步骤。
实施例A91
制备中间体97
Figure GDA00002543074500892
将1M aq.NaOH溶液(110mL，110mmol)加到粗中间体96(20g)的MeOH(95mL)溶液中。将生成的混合物于回流下搅拌4小时。将混合物冷却至r.t.，，然后分配于水和EtOAc之间。将水层分离并加入1M aq.HCl溶液(110mL)中和，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及于真空蒸发溶剂。将残余物以DIPE/MeCN研磨，并将生成的固体过滤出及真空干燥，得到中间体97(9.8g，49％来自中间体95)。旋光度：[αD]+36.4°(589nm，c 0.695w/v％，MeOH，20℃)。以X光衍射测定绝对构型。
实施例A92
制备中间体98
Figure GDA00002543074500901
盐酸盐
将中间体97(20.2g，54mmol)于4M HCl溶液的二噁烷(100mL)中的溶液于r.t.搅拌30分钟。向生成的悬浮液中加入DIPE，并将沉淀滤出及真空干燥，得到中间体98(20g)。
αD：-68.89°(589nm，c 0.646w/v％，MeOH，20℃)
实施例A93
制备中间体99
Figure GDA00002543074500902
将1M aq.NaOH溶液(116.6mL，116.6mmol)加到中间体98(20g得自前一步骤)的溶液中，并将混合物于冰浴上冷却。于15℃向混合物中逐滴加入氯乙酰氯(11.6mL，148mmol)的THF(179mL)溶液，同时加入25％aq.NaOH溶液将pH维持在约10-11。然后经由添加浓aq.HCl溶液将反应物酸化至pH 2。将混合物真空部分浓缩，并将生成的沉淀过滤出，以DIPE洗涤及真空干燥，得到中间体99(21g)。
αD：-6.49°(589nm，c 0.5855w/v％，MeOH，20℃)
实施例A94
制备中间体100.
Figure GDA00002543074500903
将中间体99(0.7g，2.02mmol)和NaHCO3(0.34g，4.04mmol)溶于DMF(17mL)，并将反应混合物于80℃搅拌2小时。将混合物于减压下部分浓缩，冷却至r.t.，然后以硅藻土过滤。真空浓缩滤液并经快速柱层析纯化残余物(硅胶；洗脱剂正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体100(0.54g，86％产率)。旋光度：[α]-15.68°(589nm，c 0.37w/v％，MeOH，20℃)
实施例A95
制备中间体101
Figure GDA00002543074500911
于中间体100(4.2g，13.54mmol)的THF(55mL)溶液中加入TBAT(0.73g，1.35mmol)。然后逐滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(4.0mL，27mmol)并将r.m.于室温下搅拌2小时。将混合物以NaCl水溶液猝灭，用EtOAc萃取，分离有机相，干燥(MgSO4)并于真空浓缩。经柱层析纯化所生成的油状物(硅胶；洗脱剂DCM/EtOAc 100/0至0/100)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体101(3g，58％产率)，为顺式和反式异构体的混合物，将其原样用于下一步骤。
实施例A96
制备中间体102.
将中间体101(3g，7.9mmol)溶于DCM(20mL)并于r.t.逐滴加入DAST(1.16mL，9.5mmol)。将反应混合物于r.t.搅拌1小时，然后于减压下浓缩r.m.。将残余物分配于DCM和aq.sat.NaHCO3溶液之间。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；洗脱剂正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体102(2g，66％产率)，为顺式和反式异构体的混合物，将其原样用于下一步骤。
实施例A97
制备中间体103
Figure GDA00002543074500921
将P2S5(1.16g，5.23mmol)于室温加到中间体102(2g，5.23mmol)的THF(43mL)溶液中。将混合物于70℃搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并于真空蒸发有机溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；正庚烷/DCM 80/100至0/100)。收集所需的部分并于真空下蒸发，得到中间体103(1.6g，77％产率)，为顺式和反式异构体的混合物，将其原样用于下一步骤。
实施例A98
制备中间体104和105.
Figure GDA00002543074500922
中间体104                       中间体105
将中间体103(4.2g，10.55mmol)加到7N氨的MeOH溶液(16mL)和aq.NH4OH溶液(40mL)的混合物中，并将反应混合物在微波照射下于140℃搅拌1小时。然后蒸发溶剂并将残余物溶于DCM，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；洗脱剂正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体104(2.44g，61％产率)和中间体105(0.7g，17％产率)。
实施例A99
制备中间体106.
Figure GDA00002543074500931
将中间体104(2.44g，6.4mmol)与Na3(1.04g，16mmol)、CuI(1.52g，8.0mmol)和Na2CO3(1.357g，12.8mmol)在DMSO(92mL)中混合，并将反应脱气。此后，加入N，N’-二甲基乙二胺(1.2mL，11.2mmol)并将混合物于110℃加热约6小时直到反应完全。将反应混合物倒入DCM中。加入氢氧化铵(28％在水中)并将有机层分离，以氢氧化铵洗涤三次。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩，得到中间体106(2g，98％产率)。
实施例A100
制备中间体107
将5-溴-2-氟苯甲醛[(CAS 93777-26-5)，70g，322mmol)及氧化硒(71.6g，645mmol)溶于吡啶(520mL)。将反应混合物于100℃搅拌2小时。蒸发溶剂并加入HCl 1N水溶液。将有机层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩，得到中间体107(62g，78％产率)，将其原样用于下一反应。
实施例A101
制备中间体108.
Figure GDA00002543074500933
将亚硫酰氯(37mL，510mmol)于0℃逐滴加到经搅拌的中间体107(42g，170mmol)的MeOH(456mL)溶液中。将混合物回流18小时。于真空蒸发溶剂并将残余物分配于饱和NaHCO3和DCM之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩，得到中间体108(30g，68％产率)，为黄色油状物。
实施例A102
制备中间体109：(S)-(5-溴-2-氟苯基)-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基亚氨基)-乙酸异丙酯
Figure GDA00002543074500941
中间体109依照实施例A89中所述的相同方法合成。以中间体108(30g，115mmol)为起始原料，得到为黄色油状物的中间体109(40g，89％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A103
制备中间体110
Figure GDA00002543074500942
中间体110依照实施例A90中所述的相同方法合成。以中间体109(35g，89mmol)为起始原料，得到为油状物的中间体110(22g，57％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A104
制备中间体111
Figure GDA00002543074500943
中间体111依照实施例A91中所述的相同方法合成。以中间体110(21g，48mmol)为起始原料，得到中间体111(15.5g，82％产率)并原样用于下一反应步骤。
实施例A105
制备中间体112
Figure GDA00002543074500951
盐酸盐
中间体112依照实施例A92中所述的相同方法合成。以中间体111(15.5g，39.5mmol)为起始原料，得到为固体的中间体112(10g，88％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
αD：-65.45°(589nm，c 0.631w/v％，MeOH，20℃)
实施例A106
制备中间体113
Figure GDA00002543074500952
中间体113依照实施例A93中所述的相同方法合成。以中间体112(10g，27.7mmol)为起始原料，得到为固体的中间体113(10g，99％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
αD：-76.4°(589nm，c 0.5275w/v％，MeOH，20℃)
实施例A107
制备中间体114
Figure GDA00002543074500953
中间体114依照实施例A94中所述的相同方法合成。以中间体113(10g，27.4mmol)为起始原料，得到中间体114(7.4g，82％产率)。
实施例A108
制备中间体115.
Figure GDA00002543074500961
将中间体114(7.20g，21.94mmol)的THF(107mL)溶液于N2气压下冷却至-78℃。然后，缓慢地加入二异丁基氢化铝(25.6mL，30.7mmol)。将反应混合物搅拌2小时，使其缓慢地升温至室温。将反应混合物冷却至0℃并缓慢地加入水(8mL)猝灭。然后将混合物用EtOAc萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体115(6.5g，90％产率，60/40非对映异构体的混合物)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A109
制备中间体116
Figure GDA00002543074500962
中间体116依照实施例A96中所述的相同方法合成。以中间体115(6.5g，19.69mmol)为起始原料，得到为固体物质的中间体116(6g，92％产率；63/37非对映异构体的混合物)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A110
制备中间体117
Figure GDA00002543074500963
中间体117依照实施例A97中所述的相同方法合成。以中间体116(3g，9.0mmol)为起始原料，得到为白色固体的中间体117(2.8g，89％产率)。
实施例A111
制备中间体118和119
Figure GDA00002543074500971
中间体118                      中间体119
将中间体117(6g，17.23mmol)溶于7N氨的MeOH溶液(277mL)并将反应混合物于60℃搅拌3小时。蒸发溶剂并加入另外的7N氨的MeOH溶液(277mL)及将混合物于60℃搅拌另外18小时。然后蒸发溶剂并经柱层析纯化粗产物(硅胶；洗脱剂：7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体118(2.1g，37％产率)和中间体119(2.5g，44％产率)。
实施例A112
制备中间体120.
Figure GDA00002543074500972
中间体120依照实施例A99所述的相同方法合成。以中间体118(1.7g，5.133mmol)为起始原料，得到为油状物的中间体120(0.81g，59％产率)。
实施例A113
制备中间体121.
Figure GDA00002543074500981
将中间体101(5.5g，14.47mmol)溶于DCM(65mL)并冷却至0℃，然后逐滴加入亚硫酰氯(1.58mL，21.7mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入吡啶(1.75mL，21.7mmol)。30分钟后，将反应物以1N HCl水溶液水解，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并于真空蒸发。将粗产物悬浮于庚烷中，过滤，并于50℃真空干燥，得到中间体121(4.5g，78％产率；3/1非对映异构体的混合物)。
实施例A114
制备中间体122.
Figure GDA00002543074500982
于中间体121(4g，10.03mmol)的乙酸(178mL)溶液中加入锌(3.28g，50.17mmol)。然后将反应混合物于100℃搅拌1小时，过滤并于真空浓缩。将残余物溶于DCM并以饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离有机相，干燥(MgSO4)并于真空浓缩溶剂。经快速柱层析纯化粗化合物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至1/99)，得到为固体的中间体122(2.5g，68％产率)。
实施例A115
制备中间体123
Figure GDA00002543074500983
中间体123依照实施例A97中所述的相同方法合成。以中间体122(2.2g，6.04mmol)为起始原料，得到为白色固体的中间体123(1.8g)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A116
制备中间体124和125
Figure GDA00002543074500991
中间体124                     中间体125
中间体124和中间体125依照实施例A98中所述的相同方法合成。以中间体123(1.5g，3.95mmol)为起始原料，得到中间体124(0.4g，28％产率)和中间体125(0.53g，37％产率)。
实施例A117
制备中间体126
Figure GDA00002543074500992
中间体126依照实施例A99中所述的相同方法合成。以中间体124(0.6g，1.652mmol)为起始原料，得到为油状物的中间体126(0.35g，71％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A118
制备中间体127
Figure GDA00002543074500993
中间体127依照实施例A95中所述的相同方法合成。以中间体114(5g，15.2mmol)为起始原料，得到为油状物的中间体127(4g，66％产率)。
实施例A119
制备中间体128
Figure GDA00002543074501001
中间体128依照实施例A113中所述的相同方法合成。以中间体127(6.5g，16.3mmol)为起始原料，得到中间体128(6g，88％产率)。
实施例A120
制备中间体129.
Figure GDA00002543074501002
中间体129依照实施例A114中所述的相同方法合成。以中间体128(6.4g，15.3mmol)为起始原料，得到中间体129(4.1g)并将其原样用于下一反应。
实施例A121
制备中间体130.
Figure GDA00002543074501003
中间体130依照实施例A97中所述的相同方法合成。以中间体129(4.1g，10.7mmol)为起始原料，得到为白色固体的中间体130(4g，93％产率)。
实施例A122
制备中间体131和132.
Figure GDA00002543074501011
中间体131                    中间体132
中间体131和中间体132依照实施例A111中所述的相同方法合成。以中间体130(4g，10mmol)为起始原料，得到中间体131(2.5g，65％产率)和中间体132(1g，26％产率)。
实施例A123
制备中间体133
Figure GDA00002543074501012
中间体133依照实施例A99中所述的相同方法合成。以中间体131(2.5g，6.6mmol)为起始原料，得到为油状物的中间体133(2g，96％产率)。
实施例A124
制备中间体134
Figure GDA00002543074501013
中间体134依照实施例A108中所述的相同方法合成。以中间体100(23.3g，75mmol)为起始原料，得到中间体134(19g，81％产率；55/45非对映异构体的混合物)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A125
制备中间体135
Figure GDA00002543074501021
中间体135依照实施例A96中所述的相同方法合成。以中间体134(19g，60.9mmol)为起始原料，得到中间体135(15.6g，82％产率；72/28非对映异构体的混合物)。
实施例A126
制备中间体136
Figure GDA00002543074501022
中间体136依照实施例A97中所述的相同方法合成。以中间体135(5.3g，16.87mmol)为起始原料，得到中间体136(4.5g，81％产率)为非对映异构体的混合物。
实施例A127
制备中间体137
Figure GDA00002543074501023
中间体137依照实施例A111中所述的相同方法合成。以中间体136(4g，12.1mmol)为起始原料，得到中间体137(3.44g，91％产率)，为非对映异构体的混合物。
实施例A128
制备中间体138和中间体139.
Figure GDA00002543074501031
中间体138                   中间体139
中间体138和中间体139依照实施例A99中所述的相同方法合成。以中间体137(3g，9.56mmol)为起始原料，得到中间体138(0.16g，7％产率)及含中间体138和139混合物的部分(1g，42％产率；非对映异构体的混合物)。
实施例A129
制备中间体140
Figure GDA00002543074501032
中间体140依照实施例A5中所述的相同方法合成。以(2R)-2-氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-苯基)丙-1-醇(7.6g，28.6mmol)为起始原料，得到中间体140(8g，96％产率)，为白色固体。
实施例A130
制备中间体141
Figure GDA00002543074501033
将NaH(60％在矿物油中，0.3g，7.84mmol)于0℃加到中间体140(2g，6.5mmol)的DMF(40mL)溶液中。将混合物于r.t.搅拌15分钟。随后于0℃加入4-甲氧基苄基氯(1.23g，7.84mmol)并将混合物于rt搅拌3小时。将r.m.倒入冰-水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化产物(硅胶；MeOH/DCM 0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体141(2.6g，93％产率)。
实施例A131
制备中间体142
Figure GDA00002543074501041
将二硼酸二频哪醇酯(1.86g，7.32mmol)、双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.178g，0.244mmol)及乙酸钾(1.8g，18.3mmol)加到中间体141(2.6g，6.1mmol)的1，4-二噁烷(3mL)和DMF(0.8mL)溶液中。然后将反应以150℃微波照射20分钟。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体142(2.2g，76％产率)，将其原样用于下一反应。
实施例A132
制备中间体143
Figure GDA00002543074501042
将中间体142(1g，2.1mmol)、3-溴-5-氯吡啶(0.41g，2.1mmol)和四(三苯膦)钯(0.24mg，0.21mmol)溶于1，4-二噁烷(10mL)和sat.aq.NaHCO3(10mL)中。搅拌混合物并通入N2数分钟，然后于80℃加热2h。冷却后，将混合物以水和DCM稀释。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化产物(硅胶；7N NH3于0/100至10/90的MeOH/DCM中)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体143(0.8g，83％产率)。
实施例A133
制备中间体144
Figure GDA00002543074501051
中间体144依照实施例A20中所述的相同方法合成。以中间体143(0.8g，1.7mmol)为起始原料，得到中间体144(0.35g，59％产率)。
实施例A134
制备中间体145.
Figure GDA00002543074501052
中间体145依照实施例A7中所述的相同方法合成。以中间体144(0.35g，1.03mmol)为起始原料，得到中间体145(0.37g，100％产率)。
实施例A135
制备中间体146.
Figure GDA00002543074501053
中间体146依照实施例A68中所述的相同方法合成。以4-乙酰基-2-氯吡啶(10g，64.27mmol)为起始原料，得到中间体146(11.4g，98％产率)，为黄色固体。
实施例A136
制备中间体147
Figure GDA00002543074501061
将中间体146(6g，33.04mmol)溶于HCl(1M在AcOH中，165mL)和HBr(33％在AcOH中，25mL)并将混合物于75℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入EtOAc(250mL)并将沉淀过滤，以EtOAc(100mL)洗涤及真空干燥，得到中间体147(9.7g，81％产率)。
实施例A136
制备中间体148.
Figure GDA00002543074501062
将中间体147(9.7g，26.84mmol)溶于NaOH(1M在H2O中，134mL)并将混合物于室温搅拌60小时。将反应混合物于真空浓缩至一半体积，然后于冰浴上冷却。加入HCl(1N在H2O中)，将溶液的pH调整至pH＝7，而有白色固体沉淀出。将沉淀过滤，以Et2O洗涤并真空干燥，得到中间体148(5.48g，定量产率)，为白色固体。
实施例A137
制备中间体149
Figure GDA00002543074501063
将氯乙酸叔丁酯(3.77mL，26.36mmol)加到中间体148(5.29g，26.36mmol)和碳酸铯(12.89g，39.54mmol)的DMF(200mL)溶液中。将混合物于室温搅拌3小时。将混合物以水和DCM稀释并将有机层分离。用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体149(5.38g，65％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A138
制备中间体150
Figure GDA00002543074501071
将中间体149(5.38g，17.09mmol)溶于TFA(100mL)并将混合物于室温搅拌15分钟。真空蒸发溶剂得到灰白色固体，将其以Et2O研磨，过滤并于真空干燥，得到中间体150(6.12g，96％产率)，为三氟乙酸盐。
实施例A139
制备中间体151
Figure GDA00002543074501072
于室温下，将HATU(9.7g，25.5mmol)加到经搅拌的中间体150(6g，23.2mmol)和DIPEA(12mL，69.6mmol)的DMF(250mL)溶液中。将混合物于室温搅拌15分钟。然后真空蒸发溶剂并将残余物分配于DCM和sat.aq.NaHCO3溶液之间。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；EtOAc/DCM)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体151(1.1g，19％产率)，为白色晶体。
实施例A140
制备中间体152
Figure GDA00002543074501081
将中间体151(0.25g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中于N2气压下冷却至-78℃，然后，缓慢地加入二异丁基氢化铝(1M在DCM中，3.12mL，3.12mmol)。将反应混合物搅拌2小时，使其缓慢地升温至室温。将反应混合物再次冷却至-78℃并加入额外的二异丁基氢化铝(1M在DCM中，1.04mL，1.04mmol)。将反应混合物缓慢地升温至室温。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入柠檬酸进行猝灭，直到为酸性pH。过滤后，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体152(0.265g，68％产率)，为透明油状物，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A141
制备中间体153
Figure GDA00002543074501082
中间体153依照实施例A96中所述的相同方法合成。以中间体152(0.265g，0.71mmol)为起始原料，得到中间体153(0.164g，94％产率；非对映异构体的混合物)。
实施例A142
制备中间体154
中间体154依照实施例A97中所述的相同方法合成。以中间体153(0.374g，1.53mmol)为起始原料，得到中间体154(0.389g，98％产率；非对映异构体的混合物).
实施例A143
制备中间体155
Figure GDA00002543074501092
中间体155依照实施例A111中所述的相同方法合成。以中间体154(0.389g，1.49mmol)为起始原料，得到中间体155(0.25g，69％产率)。
实施例A144
制备中间体156
Figure GDA00002543074501093
将中间体155(0.1g，0.41mmol)与NaN3(0.067g，1.03mmol)、CuI(0.098g，0.51mmol)和Na2CO3(0.087g，0.82mmol)于DMSO(6mL)中混合并将反应脱气。此后，加入N，N’-二甲基乙二胺(0.077mL，0.72mmol)并将混合物于110℃加热约24小时直到反应完全。将反应混合物经由脱脂棉过滤并于高真空下浓缩，得到中间体156，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A145
制备中间体157
Figure GDA00002543074501101
于室温下，将二碳酸二叔丁酯(0.215g，0.985mmol)逐滴加到经搅拌的中间体155(0.12g，0.49mmol)、三乙胺(0.08mL，0.59mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.006g，0.05mmol)的THF(1mL)溶液中历时三小时。将混合物以sat.aq.NaHCO3溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体157(0.185g，85％产率)，将其原样用于下一反应步骤。
实施例A146
制备中间体158
Figure GDA00002543074501102
将二碳酸二叔丁酯(0.089g，0.412mmol)于室温逐滴加到经搅拌的中间体55(0.1g，0.343mmol)的DCM(2mL)溶液中并将r.m.于r.t.搅拌20小时。将混合物以sat.aq.NaHCO3溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；EtOAc/DCM 0/100至50/50)。收集所需的部分并真空浓缩，得到中间体158(0.025g，20％产率)。
制备最终化合物
实施例B1
制备化合物1：外消旋-5-联苯-3-基-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺三氟乙酸盐
将MeOH(4mL)加到中间体9(0.2g，0.52mmol)、反式-(双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.006g，0.010mmol)、苯基硼酸(0.076g，0.626mmol)及磷酸钾(0.44g，2.08mmol)的悬浮液中。将混合物于60℃搅拌18小时，然后于80℃搅拌3小时。冷却后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物溶于DCM并转变为三氟乙酸盐。真空蒸发溶剂并将产物用DIPE研磨，得到化合物1(0.12g，62％产率)，为白色固体。
实施例B2
制备化合物2：外消旋-5-(3′，5′-二氯联苯-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501112
将EtOH(5mL)加到中间体9(0.25g，0.65mmol)、反式-(双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.038g，0.065mmol)、磷酸钾(0.69g，3.26mmol)及2，3-二氯苯基硼酸(0.19g，0.98mmol)的悬浮液中。将混合物于80℃搅拌3小时。冷却后，用水稀释混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩，及以制备型HPLC纯化残余物HPLC(C18XBridge 19x 1005um)，流动相(梯度从80％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH 9的水溶液，20％CH3CN至0％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9的水溶液，100％CH3CN)，及于其它的流动相条件下再纯化(梯度从80％0.1％NH4CO2CH3的水溶液，20％CH3CN至0％0.1％NH4CO2CH3的水溶液，100％CH3CN)，得到化合物2(0.031g，14％产率)，为一固体。
实施例B3
制备化合物3：外消旋-5-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺三氟乙酸盐
Figure GDA00002543074501121
将1，2-二甲氧基乙烷(3mL)、水(1.5mL)及EtOH(0.5mL)于氮气下加到于密封试管中的中间体9(0.135g，0.352mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.052g，0.423mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(0.026g，0.035mmol)及碳酸铯(0.34g，1.06mmol)的混合物中。将混合物于130℃微波照射下搅拌10分钟。冷却后，将混合物以水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)并加入TFA(0.2mL)。将混合物充分混合并于真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；MeOH/1％TFA的DCM溶液，0/100至10/90)。收集所需的部分及真空浓缩，并将产物以Et2O研磨并用EtOAc洗涤，得到化合物3(0.022g，16％产率)，为白色固体。
实施例B4
制备化合物4：外消旋-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501122
方法A
将EtOH(5mL)加到中间体9(0.25g，0.65mmol)、反式-(双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.038g，0.065mmol)、磷酸钾(0.69g，3.26mmol)和3-甲氧基-5-吡啶硼酸频那醇酯(0.23g，0.98mmol)的悬浮液中。将混合物于80℃搅拌22小时。冷却后，将混合物用水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物溶于DCM(4mL)并加入TFA(0.2mL)。将混合物充分混合并于真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物(硅胶；MeOH/1％的TFA的DCM溶液，0/100至7/93)。收集所需的部分并真空浓缩。将产物溶于DCM并以饱和Na2CO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤及于真空蒸发溶剂，并将产物用庚烷研磨，得到化合物4(0.056g，29％产率)，为灰白色固体。
方法B
将7N NH3的MeOH溶液(10mL)加到经搅拌的中间体7(0.4g，1.27mmol)和32％氨水(10mL)的混合物中。将混合物于60℃搅拌6小时。冷却后，将混合物以水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至8/92)。收集所需的部分及真空浓缩并以循环层析纯化残余物(硅胶；MeOH/DCM 1/99至10/90，然后7M的氨的甲醇溶液/DCM，10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物4(0.25g，66％产率)，为白色固体。
实施例B5
制备化合物8：(R)-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501141
将化合物4(0.237g)通过制备型SFC于(
Figure GDA00002543074501142
Daicel AD x250mm)上分离成对应的对映体(R)和(S)。流动相(CO2，含0.2％iPrNH2的MeOH)，得到化合物8(0.095g)，为透明的玻璃状物，于含二滴DIPE的庚烷(5mL)中经超声处理使其结晶。
实施例B6
制备化合物5：外消旋-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501143
将HATU(0.024g，0.064mmol)于室温加到经搅拌的中间体10(0.012g，0.058mmol)和5-氯-2-吡啶羧酸(0.010g，0.064mmol)的DCM(1mL)溶液中。将混合物于室温搅拌2小时。然后，加入Et3N(0.010mL，0.070mmol)并将混合物再搅拌另外15分锺。将混合物以水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)。收集所需的部分及真空浓缩并将残余物以HPLC纯化，得到化合物5(0.0065g，31％产率)。
实施例B7
制备化合物6：外消旋-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-3-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501151
将3-氟吡啶-2-羧酸(0.120g，0.853mmol)于室温加到经搅拌的中间体10(0.125g，0.609mmol)的DCM(5mL)溶液中。然后加入N，N-二甲基苯胺(0.108mL，0.853mmol)，及于室温搅拌5分钟后加入HATU(0.301g，0.792mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。将混合物以水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)。收集所需的部分及真空浓缩，并将残余物以DIPE研磨，得到化合物6(0.133g，66％产率)，为白色固体。
实施例B8
制备化合物9：外消旋-N-{3-[5-氨基-6-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501152
于密封试管及氮气下，将磷酸三钾(无水)(0.12g，0.56mmol)、碘化铜(I)(0.003g，0.014mmol)和(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷(0.003g，0.028mmol)加到经搅拌的中间体14(0.1g，0.28mmol)和5-氯-2-吡啶甲酰胺(0.044g，0.28mmol)于脱气的DMF(1mL)中的溶液中。将混合物于180℃微波照射下搅拌135分钟。将混合物以水(10mL)、饱和的NH4OH水溶液(20mL)、DCM(50mL)稀释并于室温搅拌1小时。分离有机层并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0.5/99.5)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物以Et2O(0.5mL)结晶。然后，加入庚烷(2mL)并将生成的混合物于密封小瓶中于60℃震荡2小时。冷却至室温后，将结晶过滤并真空干燥，得到单一非对映异构体化合物9(0.015g，13％产率)，为白色晶体。
实施例B9
制备化合物16：外消旋-6-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-8-胺
Figure GDA00002543074501161
将中间体22(0.023g，0.068mmol)和2M NH3的MeOH溶液(5mL)的混合物于密封试管于120℃加热7天。然后真空蒸发溶剂并经快速柱层析纯化残余物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM 0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物16(0.009g，40％产率)，为黄色玻璃状物。
实施例B10
制备化合物12：(R)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺.
Figure GDA00002543074501162
将5-氯-2-吡啶羧酸(0.27g，1.717mmol)于室温加到经搅拌的中间体26(0.235g，1.145mmol)的DCM(10mL)溶液中。然后，加入N，N-二甲基苯胺(0.218mL，1.717mmol)及于室温搅拌5分钟后，加入HATU(0.500g，1.317mmol)。将混合物于室温搅拌5小时。将混合物以水及饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所需的部分并真空浓缩。将生成的产物用DIPE研磨，过滤并干燥。再次经快速柱层析纯化产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/EtOAc，0/100至4/96)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物12(0.16g，41％产率)。
实施例B11
制备化合物15：(R*，R*)-N-{3-[5-氨基-6-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501171
将化合物9(0.01g)样本以制备型SFC(
Figure GDA00002543074501172
Daicel OD 20x250mm，流动相CO2，iPrOH含0.2％iPrNH2)分离成对应的对映体(R，R)和(S，S)，得到化合物15(0.0038g)，为白色晶体。
实施例B12
制备化合物18：反式-外消旋-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺和化合物19：顺式-外消旋-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2，5-二甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺.
Figure GDA00002543074501173
将EtOH(3mL)加到中间体30(0.1g，0.25mmol)、反式-(双二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.015g，0.025mmol)、磷酸钾(0.27g，1.26mmol)和3-甲氧基-5-吡啶硼酸频那醇酯(0.077g，0.50mmol)的悬浮液中。将混合物于80℃搅拌18小时。冷却后，将混合物以水和饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所需的部分并真空浓缩及以制备型HPLC纯化残余物(C18XBridge 19x 1005um)，流动相(梯度从80％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9在水中，20％CH3CN至0％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9在水中，100％CH3CN)，得到化合物18(0.0046g，6％产率；反式异构体)，为白色固体。合并剩余的部分及以制备型HPLC再纯化残余物(与前面条件相同)，得到残余物，将其进一步以水和sat.Na2CO3稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到化合物19(0.011g，14％产率；顺式异构体)，为白色固体。
实施例B13
制备化合物20：反式-外消旋-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物151：顺式-外消旋-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501181
将5-氯-2-吡啶羧酸(0.180g，1.14mmol)于室温加到经搅拌的中间体32(0.2g，0.91mmol)的DCM(8mL)溶液中。然后加入N，N-二甲基苯胺(0.15mL，1.19mmol)及于室温搅拌5分钟后，加入HATU(0.382g，1mmol)。将混合物于室温搅拌5小时。将混合物以水及饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所需的部分及真空浓缩，并将残余物以庚烷研磨，得到化合物20(0.129g，39％产率；反式异构体)，为白色固体。合并剩余的部分并经快速柱层析再纯化(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物151(0.049g，15％产率；顺式异构体)，为白色固体。
实施例B14
制备化合物82：(S*，S*)-5-(2，4-二氟-5-嘧啶-5-基苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺和化合物148：(R*，R*)-5-(2，4-二氟-5-嘧啶-5-基苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺和化合物83：反式-外消旋-5-(2，4-二氟-5-嘧啶-5-基苯基)-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
将中间体39(0.25g，0.774mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.143g，1.16mmol)及四(三苯膦)钯(0)(0.089g，0.077mmol)溶于1，4-二噁烷(11mL)和NaHCO3水溶液(sat.sol.，7.5mL)的混合物中。将生成的混合物通入N2，然后于80℃加热2小时。然后将反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物83(0.18g，72％)。然后将此外消旋化合物以制备型SFC于Chiralpak Diacel AD(30x 250mm)，流动相(CO2，iPrOH含0.2％iPrNH2)纯化，得到化合物82和化合物148(0.050g，20％产率)，为纯的对映体(二者皆为固体化合物)。
实施例B15
制备化合物91：反式-外消旋-N-[3-(5-氨基-2-氟-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物85：(S*，S*)-N-[3-(5-氨基-2-氟-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物86：(R*，R*)-N-[3-(5-氨基-2-氟-3-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501201
将5-氯-2-吡啶羧酸(0.176g，1.12mmol)溶于MeOH(5mL)并加入DMTMM(0.37g，1.34mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体47(0.25g，1.12mmol)的MeOH(5mL)溶液，并将混合物搅拌另外16h。此后，将反应混合物于0℃以NaOH(1M在H2O中)猝灭，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后分离，干燥(MgSO4)并于真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗物质(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)，收集所需的部分并真空蒸发溶剂，得到化合物91(0.215g，53％)。然后将化合物91以制备型SFC于Chiralpak DiacelAD(20x 250mm)，流动相(CO2，iPrOH含0.2％iPrNH2)上纯化，收集所需的部分，蒸发，溶于MeOH并再次蒸发，得到化合物85(0.061g，15％产率)和化合物86(0.064g，15.8％产率)，为纯的对映体(二者皆为固体化合物)。
实施例B16
制备化合物107：反式-外消旋-N-{3-[5-氨基-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501202
实施例B16的化合物依照实施例B15中所述的相同方法合成。以中间体55(0.2g，0.24mmol)为起始原料，得到化合物107(0.085g，82％产率)，为固体化合物。
实施例B17
制备反式-外消旋-N-{3-[5-氨基-2-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物110：(2S*，3R*)-N-{3-[5-氨基-2-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物109：(2R*，3S*)-N-{3-[5-氨基-2-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501211
化合物110和化合物109依照实施例B15中所述的相同方法合成。以中间体60(0.465g；1.5mmol)为起始原料，得到衍生物反式-外消旋-5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-氨基-2-氟-3-甲基-2-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(0.55g，79％)。然后将此外消旋化合物进一步以制备型SFC于Chiralpak Diacel AD(20x 250mm)，流动相(CO2，iPrOH含0.2％iPrNH2)上纯化，得到化合物110(0.2g，29.5％)和化合物109。然后将此最后的衍生物溶于Et2O并加入HCl(1M在Et2O中，1mL)转变成盐酸盐。蒸发溶剂，得到为盐酸盐的化合物109(0.19g，24％产率)。
实施例B18
制备化合物152：外消旋-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501212
化合物152依照实施例B4方法B中所述的相同方法合成。以中间体66(0.08g，0.217mmol)为起始原料，得到为白色固体的化合物152(0.06g，78.6％产率)。
实施例B19
制备化合物153：外消旋-N-[3-(5-氨基-3-环丙基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，及对应的对映异构化合物195和196
Figure GDA00002543074501221
化合物153              化合物195                    化合物196
化合物153依照实施例B15中所述的相同方法合成。因而以中间体72(0.09g，0.385mmol)为起始原料，得到为白色固体的化合物153(0.067g，47.4％产率)。
然后将此外消旋化合物以制备型SFC于Chiralpak DaicelOD-H5μM(20x 250mm)、流动相(CO2，EtOH含0.3％iPrNH2)上纯化，得到二个对映纯的部分(各0.027g)。将二个部分进一步经快速柱层析纯化(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集各对映体所需的部分并真空浓缩，以正庚烷研磨后得到化合物195(0.015g)及化合物196(0.013g)。
实施例B21
制备化合物166：(2R，3R)-N-{3-[5-氨基-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
将5-甲氧基吡嗪-2-羧酸(0.106g，0.69mmol)溶于MeOH(14mL)并加入DMTMM(0.24g，0.82mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体93(0.20g，0.687mmol)的MeOH(14mL)溶液，并将混合物搅拌另外6h。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗物质(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)，收集所需的部分并真空蒸发溶剂。将残余物以DIPE研磨，得到化合物166(0.190g，65％产率)。
实施例B22
制备化合物161：反式-外消旋-2，5-二甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-2-(三氟甲基)-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺和化合物162：顺式-外消旋-2，5-二甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-2-(三氟甲基)-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
化合物161：外消旋顺式
化合物161：外消旋反式
将2M的三甲基铝的甲苯溶液(42μL，0.084mmol)于0℃加到经搅拌的中间体94(0.03g，0.084mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中。将混合物于100℃加热1小时，然后冷却至r.t。加入sat.aq.Na2CO3溶液，将混合物过滤并用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩。进一步以制备型HPLC(RP Sunfire Prep C18OBD-10μM 30x 150mm)、流动相(梯度从0.5％NH4OAc的水溶液+10％MeCN至MeCN)纯化残余物。分别含化合物161和162的二个部分各进一步经制备型HPLC(RP SunfirePrep C18OBD-10μM 30x 150mm)，流动相(梯度从0.25％NH4HCO3的水溶液至MeCN)纯化，得到化合物161(0.011g，38％产率)和化合物162(0.013g，44％产率)。
实施例B23
制备化合物199：(2S，3R)-N-{3-[5-氨基-3-环丙基-2-氟-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]苯基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501232
将5-氰基吡啶-2-羧酸(0.182g，1.23mmol)溶于MeOH(24mL)并加入DMTMM(0.435g，1.48mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体106(0.39g，1.23mmol)的MeOH(24mL)溶液，并将混合物搅拌另外4h。将混合物分配于和饱和Na2CO3水溶液之间。将合并的有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；甲醇/DCM 0/100至5/95)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物从DIPE中结晶，得到化合物199(0.235g，43％产率)。
实施例B24
制备化合物214：(2R，3R)-N-[3-(5-氨基-3-环丙基-2-氟-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501241
将5-氰基吡啶-2-羧酸(0.088g，0.6mmol)溶于MeOH(25mL)并加入DMTMM(0.211g，0.718mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体120(0.160g，0.6mmol)的MeOH(10mL)溶液，并将混合物搅拌另外6h。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗物质(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)，收集所需的部分并真空蒸发溶剂。将残余物以DIPE研磨，得到化合物214(0.05g，21％产率)。
实施例B25
制备化合物224：(5R，6S)-5-环丙基-6-氟-5-(2-氟-5-嘧啶-5-基苯基)-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501242
将中间体119(0.3g，0.906mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.168g，1.36mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.104g，0.091mmol)溶于1，4-二噁烷(13mL)和NaHCO3水溶液(sat.sol.，1mL)的混合物。将生成的混合物通入N2及于80℃加热2小时。然后将反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物224(0.15g，50％产率)。
实施例B26
制备化合物225：(2R，3R)-N-{3-[5-氨基-3-环丙基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]苯基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
将5-氰基-2-吡啶羧酸(0.413g，1.169mmol)溶于MeOH(46mL)并加入DMTMM(0.413g，1.4mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体126(0.35g，1.169mmol)的MeOH(15mL)溶液，并将混合物搅拌另外4h。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；甲醇/DCM 0/100至2/98)。收集所需的部分并真空浓缩。然后将残余物溶于Et2O并加入HCl(1M在Et2O中)转变为HCl盐。蒸发溶剂并将生成的固体从Et2O中结晶，得到化合物225(0.1g，18％产率)为盐酸盐。
实施例B27
制备化合物229：(2R，3R)-N-{3-[5-氨基-3-环丙基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501252
将5-氰基-2-吡啶羧酸(0.102g，0.693mmol)溶于MeOH(28mL)并加入DMTMM(0.245g，0.832mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体133(0.22g，0.693mmol)的MeOH(10mL)溶液，并将混合物搅拌另外4h。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；甲醇/DCM 0/100至5/95)。收集所需的部分并真空浓缩。将残余物以DIPE结晶，得到化合物229(0.17g，54％产率)。
实施例B28
制备化合物249：(2S，3R)-N-[3-(5-氨基-3-环丙基-2-氟-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺和化合物250：(2R，3R)-N-[3-(5-氨基-3-环丙基-2-氟-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)苯基]-5-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501261
化合物249                   化合物250
将5-氯-3-氟吡啶-2-羧酸(0.253g，1.444mmol)溶于MeOH(49mL)并加入DMTMM(0.461g，1.564mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体138和139(0.3g，0.1.2mmol)混合物的MeOH(20mL)溶液，并将混合物搅拌另外6h。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗物质(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至5/95)。收集各非对映异构体的所需的部分并真空蒸发溶剂，在DIPE沉淀后得到为固体的化合物249(0.03g，6％产率)和化合物250(0.082g，18％产率)。
实施例B29
制备化合物253：(5R，6R)-5-{3-[5-氨基-3-环丙基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]苯基}吡啶-3-甲腈
Figure GDA00002543074501262
将中间体124(0.1g，0.275mmol)、5-氰基-3-吡啶基硼酸(0.061g，0.41mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.048g，0.041mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和NaHCO3水溶液(sat.sol.，0.5mL)的混合物中。将生成的混合物通入N2，然后于80℃加热2小时。然后将反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；7M的氨的甲醇溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到化合物253(0.025g，24％产率)。
实施例B30
制备化合物277：(5R*，6R*)-5-[2-(3，5-二氯苯基)吡啶-4-基]-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺、化合物278：(5S*，6S*)-5-[2-(3，5-二氯苯基)吡啶-4-基]-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺和化合物279：顺式-外消旋-5-[2-(3，5-二氯苯基)吡啶-4-基]-6-氟-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-胺
Figure GDA00002543074501271
中间体157(0.073g，0.212mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(0.082g，0.425mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和NaHCO3水溶液(sat.sol.，2mL)的混合物中。将生成的混合物通入N2，然后于80℃加热2小时。然后将反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。使粗产物溶于DCM(5mL)并加入TFA(0.8mL)。于室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂。经快速柱层析纯化粗产物(硅胶；甲醇/DCM0/100至10/90)。收集所需的部分并真空浓缩，得到油状物，将其以DIPE结晶，为灰白色固体(0.025g，33％产率)。
然后将此外消旋混合物以制备型SFC于Chiralpak DiacelOD-H5μM(20x 250mm)，流动相(CO2，iPrOH含0.2％iPrNH2)上纯化，收集所需的部分并蒸发，得到化合物278(0.0074g，10％产率)、化合物277(0.008g，11％产率)和化合物279(0.0072g，9.6％产率)。
实施例B31
制备化合物166：(2R，3R)-N-{3-[5-氨基-3-甲基-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基]-4-氟苯基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
Figure GDA00002543074501281
将5-甲氧基吡嗪-2-羧酸(0.009g，0.05mmol)溶于MeOH(2mL)并加入DMTMM(0.018g，0.06mmol)。将混合物搅拌5分钟后，于0℃加入中间体158(0.02g，0.05mmol)的MeOH(1mL)溶液，并将混合物搅拌另外20h。将混合物真空浓缩。将粗产物溶于DCM(1mL)并加入TFA(0.1mL)。将混合物于室温搅拌2h。于真空蒸发溶剂，得到化合物166(0.02g，84％产率)。
表1-13中的化合物1至280列出通过类似上述实施例之一的方法制备的化合物。如果未指出盐形式，则化合物作为游离碱而获得。“Ex.No.”指根据此方案合成化合物的实施例编号。“Co.No.”指化合物编号。
表1
Figure GDA00002543074501282
Figure GDA00002543074501291
Figure GDA00002543074501301
Figure GDA00002543074501311
Figure GDA00002543074501321
Figure GDA00002543074501331
Figure GDA00002543074501341
表2
Figure GDA00002543074501342
Figure GDA00002543074501343
Figure GDA00002543074501351
表3
Figure GDA00002543074501361
Figure GDA00002543074501362
表4
Figure GDA00002543074501363
Figure GDA00002543074501364
Figure GDA00002543074501371
Figure GDA00002543074501381
Figure GDA00002543074501391
Figure GDA00002543074501411
表5
Figure GDA00002543074501422
Figure GDA00002543074501423
Figure GDA00002543074501431
Figure GDA00002543074501441
Figure GDA00002543074501461
Figure GDA00002543074501471
表6
Figure GDA00002543074501473
Figure GDA00002543074501481
Figure GDA00002543074501491
Figure GDA00002543074501501
Figure GDA00002543074501511
Figure GDA00002543074501531
Figure GDA00002543074501541
表7
Figure GDA00002543074501543
表8
Figure GDA00002543074501544
表9
Figure GDA00002543074501551
Figure GDA00002543074501552
表10
Figure GDA00002543074501561
Figure GDA00002543074501562
Figure GDA00002543074501591
Figure GDA00002543074501601
表11
Figure GDA00002543074501611
Figure GDA00002543074501612
Figure GDA00002543074501621
Figure GDA00002543074501631
表12
Figure GDA00002543074501641
Figure GDA00002543074501642
Figure GDA00002543074501651
Figure GDA00002543074501661
表13
Figure GDA00002543074501663
Figure GDA00002543074501671
Figure GDA00002543074501681
Figure GDA00002543074501691
C.分析部分
LCMS
对于本发明化合物的(LC)MS-特征分析，使用下列方法。
通用程序A
HPLC测量使用HP 1100(Agilent Technologies)系统来进行，所述系统包含带有脱气器的泵(四元或二元)、自动取样器、柱加热炉、二极管阵列检测器(DAD)及各方法中所指定的柱。所述MS检测器配置有或者电喷雾电离源或者ESCI双电离源(电喷雾结合大气压力化学电离)。使用氮作为雾化气体。源温度维持在140℃或100℃。数据采集采用或者MassLynx-Openlynx软件或者Chemsation-Agilent数据浏览器软件来进行。
通用程序B
UPLC(超高效液相层析)测量使用Acquity UPLC(Waters)系统进行，所述系统包含样本管理器、带有脱气器的二元泵、四柱加热炉、二极管阵列检测器(DAD)及各方法中所指定的柱。MS检测器配置有ESCI双电离源(电喷雾结合大气压力化学电离)。使用氮作为雾化气体。源温度维持在140℃。数据采集以MassLynx-Openlynx软件来进行。
通用程序C
LC测量使用Acquity UPLC(Waters)系统进行，所述系统包含二元泵、样本管理器、柱加热炉(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)及各方法中所指定的柱。液流由柱分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。质谱使用0.02秒的驻留时间，于0.18秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3.5kV而源温度维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据采集以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来进行。
通用程序D
LC测量使用UPLC(超高效液相层析)Acquity(Waters)系统进行，所述系统包含带有脱气器的二元泵、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)及下列各方法中所指定的柱，柱保持在40℃的温度。液流由柱被带到MS检测器。MS检测器配置有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV而源温度于Quattro(Waters的三重四极质谱仪)上维持在130℃。使用氮作为雾化气体。数据采集以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统来进行。
通用程序E
HPLC测量使用Alliance HT 2790(Waters)系统来进行，所述系统包含：带有脱气器的四元泵、自动取样器，柱加热炉(除非另有说明，否则设定在40℃)、二极管阵列检测器(DAD)及各方法中所指定的柱。来自柱的液流被分流到MS质谱仪中。MS检测器配置有电喷雾电离源。质谱使用0.1秒的驻留时间，于1秒内从100扫描至1000所获得。毛细管针电压为3kV而源温度维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据采集以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来进行。
通用程序F
LC测量使用UPLC(超高效液相层析)Acquity(Waters)系统来进行，所述系统包含带有脱气器的二元泵、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)及下列各方法中所指定的柱，柱保持在40℃的温度。液流由柱被带到MS检测器。MS检测器配置有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV而源温度于Quattro上(Waters的三重四极质谱仪)上维持在130℃。使用氮作为雾化气体。
方法1：
除了通用程序A：于Phenomenex的Gemini-NX-C18柱(3.0μm，2.0x 30mm)上，以1.0ml/min的流速，于60℃进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(1g/l碳酸氢铵溶液+5％的乙腈)，5％B(乙腈/甲醇1/1)，至100％B并平衡至最初的条件至多进行9分钟，2μl注射量。高分辨质谱(飞行时间，TOF检测器)使用0.3秒的驻留时间，于0.5秒内从100扫描至750来获得。对于正离子化模式和负离子化模式，毛细管针电压分别为2.5kV和2.9kV。正离子化模式及负离子化模式的锥电压皆为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法2：
除了通用程序A：于Advanced Chromatography Technologies的ACE-C18柱(3.0μm，4.6x 30mm)上，以1.5ml/min的流速，于60℃进行反相HPLC。所用的梯度条件为：80％A(1g/l碳酸氢铵溶液)，10％B(乙腈)，10％C(甲醇)至50％B及50％C于6.5分钟内，于7分钟至100％B及于7.5分钟平衡至最初的条件直到9.0分钟。预先进行1.03分钟弥补及后进行1分钟以最初的条件平衡系统，注射量5μl。高分辨质谱(飞行时间，TOF检测器)仅于正离子化模式使用0.1秒的驻留时间，于0.5秒内从100扫描至750来获得。对于正离子化模式，毛细管针电压为2.5kV，及锥电压为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
方法3：
除了通用程序A：于得自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1 x 30mm)上，以1.0ml/min的流速，在无分流到MS检测器下，于60℃进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5％B(乙腈/甲醇的混合物，1/1)，于5.0分钟内至100％B，保持5.15分钟，于5.30分钟平衡至最初的条件直到7.0分钟。注射量2μl。低分辨质谱(单四极杆，SQD检测器)使用0.08秒的通道间延迟时间，于0.1秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为20V和30V。
方法4：
除了通用程序A：于来自Waters的Xbridge-C18柱(5.0μm，4.6x 100mm)上，以1.2ml/min的流速，于室温进行反相HPLC。所用的梯度条件为：80％A(碳酸氢铵，1g/l)、20％B(甲醇)，于6.0分钟内100％B，保持6.5分钟并于7.0分钟平衡至最初条件直到9.0分钟，5μl注射量。低分辨质谱(单四极杆SQD检测器)以电喷雾模式，0.30步长及0.10分钟的峰宽于0.99秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为1.0kV，正离子化模式和负离子化模式的碎裂器电压(fragmentorvoltage)皆为70V。
方法5：
除了通用程序B：于得自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)上，以1.0ml/min的流速，在无分流到MS检测器下，于50℃进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5％B(乙腈)于3.8分钟内至40％A，60％B，于4.6分钟内至5％A，95％B，保持5.0分钟。注射量2μl。低分辨质谱(单四极杆，SQD检测器)使用0.08秒的通道间延迟时间，于0.1秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为25V和30V。
方法6：
除了通用程序C：于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(流动相A：0.1％甲酸在H2O中/甲醇95/5；流动相B：甲醇)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.2分钟。使用0.5μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为10V和20V。
方法7：
除了通用程序C：于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(25mM乙酸铵在H2O中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.7分钟。使用0.75μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为10V和20V。
方法8：
除了通用程序C：于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(25mM乙酸铵在H2O中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.3分钟。使用0.5μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为30V和20V。
方法9：
与方法5相同的梯度；所用的柱：来自Agilent的RRHD EclipsePlus-C18(1.8μm，2.1x 50mm)。
方法10：
除了通用程序D：于Waters Acquity BEH(桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成)Phenyl-Hexyl柱(1.7μm，2.1x 100mm)上，以0.343ml/min的流速进行反相UPLC。使用二个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行梯度条件：于2.18分钟内从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)至10.5％A和89.5％B，保持1.94分钟，并在0.73分钟内回到初始条件，保持0.73分钟。使用2ml注射量。正和负离子化模式的锥电压皆为20V。质谱使用0.1秒的中间扫描延迟时间，于0.2秒内从100扫描至1000来获得。
方法11：
除了通用程序B：于得自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1x 50mm)上，以1.0ml/min的流速，在无分流到MS检测器下，于50℃进行反相UPLC。所用的梯度条件为：于3.8分钟内95％A(0.50g/l碳酸氢铵溶液+5％乙腈)，5％B(乙腈)，至40％A，60％B，于4.6分钟内至5％A，95％B，保持5.0分钟。注射量2.0μl。低分辨质谱(单四极杆，SQD检测器)使用0.08秒的通道间延迟时间，于0.1秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为25V和30V。
方法12：
除了通用程序：于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上，以1.6ml/min的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行梯度条件：于6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，于0.5分钟内至100％B，以100％B进行1分钟及以100％A再平衡1.5分钟。使用的注射量为10μl。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为10V为20V。
方法13：
除了通用程序C.于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(10mM乙酸铵在H2O中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.3分钟。使用0.5μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为10V和20V。
方法14：
除了通用程序C.于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(10mM乙酸铵在H2O中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.7分钟。使用0.5μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压均为30V。
方法15：
除了通用程序B：于Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18(1.8μm，2.1x 50mm)上，以1.0ml/min的流速，在无分流到MS检测器下，于50℃进行反相UPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.50g/l碳酸氢铵溶液+5％乙腈)，于1.2分钟内从5％B(乙腈)至40％A，60％B，于1.8分钟内至5％A，95％B，保持2.0分钟。注射量2.0μl。低分辨质谱(单四极杆，SQD检测器)使用0.08秒的通道间延迟时间，于0.1秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为25V和30V。
方法16：
除了通用程序B：于Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18(1.8μm，2.1x 50mm)上，以1.0ml/min的流速，在无分流到MS检测器下，于50℃进行反相UPLC。所用的梯度条件为：于3.8分钟内从95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5％B(乙腈)至40％A，60％B，于4.6分钟内至5％A，95％B。静置5.0分钟。注射量2.0μl。低分辨质谱(单四极杆，SQD检测器)使用0.08秒的通道间延迟时间，于0.1秒内从100扫描至1000来获得。毛细管针电压为3kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为25V和30V。
方法17：
除了通用程序VDR2：于Waters Acquity BEH(桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成)C18柱(1.7μm，2.1x 100mm)上，以0.343ml/min的流速进行反相UPLC。使用二个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行梯度条件：于2.18分钟内从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)至10.5％A和89.5％B，保持1.94分钟并于0.73分钟内回到最初的条件，保持0.73分钟。所用的注射量为2μl。正离子化模式和负离子化模式的锥电压皆为20V。质谱使用0.1秒的中间扫描延迟时间，于0.2秒内从100扫描至1000来获得。
方法18：
除了通用程序C：于桥联乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用二个流动相(10mM乙酸铵在H2O中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)进行梯度条件：于1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B并保持0.3分钟。使用0.5μl注射量。正离子化模式和负离子化模式的锥电压分别为10V和20V。
熔点
所述数值为或者峰值或者熔化范围，且所得到数值具实验不确定性，所述实验不确定性通常与分析方法有关。Mettler FP62装置(如表11中FP62所指)
对于许多化合物，熔点以开放的毛细管于Mettler FP62装置上测定。熔点系以1、3、5或10℃/分钟的温度梯度来测量。最高温度为300℃。熔点从数字显示器读取。Mettler FP 81HT/FP90装置(如表11中FP90所指)
对于许多化合物，熔点于开放的毛细管于Mettler FP 81HT/FP90装置上测定。熔点以1、3、5或10℃/分钟的温度梯度来测量。最高温度为300℃。熔点从数字显示器读取。DSC823e(表11中以DSC表示)
对于许多化合物，熔点以DSC823e(Mettler-Toledo)来测定。熔点以30℃/分钟的温度梯度来测量。最高温度为400℃。
表14：分析数据-Rt指保留时间(以分钟表示)，[M+H]+指化合物的质子化质量，方法指用于(LC)MS的方法。
Figure GDA00002543074501771
Figure GDA00002543074501791
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Figure GDA00002543074501851
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Figure GDA00002543074501871
Figure GDA00002543074501891
n.d.指未测定
SFC-MS方法：
用于SFC-MS方法的通用程序A
SFC测量使用Berger Instruments公司(Newark，DE，USA)的分析式SFC系统来进行，所述系统包含递送二氧化碳(CO2)的二元泵控制模块(FCM-1200)及调节器、温度控制范围在1-150℃用于柱加热的热控制模块(TCM2100)及供选择6种不同柱的柱选择阀(Valco，VICI，Houston，TX，USA)。二极管阵列检测器(Agilent 1100，Waldbronn，Germany)配置有高压流通槽(最高400巴)及配置CTC LC Mini PAL自动取样器(Leap Technologies，Carrboro，NC，USA)。带有垂直的Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)与所述SFC-系统相连结。仪器控制、数据收集及处理以由SFC ProNTo软件和Masslynx软件所组成的整合平台来进行。
通用程序B
SFC测量使用Berger Instruments公司(Newark，DE，USA)的分析SFC系统来进行，所述系统包含递送二氧化碳(CO2)的FCM-1200二元泵流体控制模块)及调节器、CTC Analytics自动液体取样器、用于将柱从室温加热到80℃的TCM2100热控制模块。使用配置有耐受最高400巴的高压流通槽的Agilent 1100UV二极管阵列检测器。液体流由柱分流到MS光谱仪。MS检测器配置有大气压离子化游离源。下列Waters ZQ质谱的离子化参数为：电晕电流：9μa，源温度：140℃，锥孔：30V，探针温度450℃，提取器3V，脱溶剂气体400L/hr，锥孔气体70L/hr。使用氮作为雾化气体。数据采集以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统来进行。
方法1
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2，20％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持17.50分钟，20-50％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持4.10分钟。
方法2
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、45％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持22分钟。
方法3
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、25％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持19.60分钟，从20-40％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并于50％保持3.00。
方法4
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、10-40％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以1.6％比率，然后从40-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以5％比率并保持3.60分钟。
方法定
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、20％iPrOH(含0.6％iPrNH2)保持15.00分钟。
方法6
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、10％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15.00分钟。
方法7
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、30％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15.00分钟。
方法8
除了通用程序：SFC的手性分离于AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15.00分钟。
方法9
除了通用程序B：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD DAICEL柱(10μm、4.6x 250mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、60％iPrOH、40％iPrOH(含0.3％iPrNH2)保持7分钟。
方法10
除了通用程序B：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD DAICEL柱(10μm、4.6x 250mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO260％EtOH、20％EtOH 20％iPrOH(含0.3％iPrNH2)保持7分钟。
方法11
除了通用程序B：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(10μm、4.6x 500mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、70％甲醇、30％EtOH(含0.3％iPrNH2)保持7分钟。
方法12
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、45％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持20分钟，从45-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并于50％保持3分钟。
方法13
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％MEOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法14
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、25％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法15
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AS-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持18分钟，从15-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并于50％保持3分钟。
方法16
除了通用程序B：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(10μm，4.6x 500mm)上3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、40％MeOH、60％EtOH(含0.3％iPrNH2)于恒溶剂模式保持7分钟。
方法17
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、35％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持19分钟，从35-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持4.10。
方法18
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相CO2、25％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持18分钟，从25-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持4.10。
方法19
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。对映异构体纯的样本污染有未知的杂质并因而未记载UV面积％。SFC纯化和分析后，将样本以DIPE研磨进一步纯化。
方法20
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AS-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％EtOH(含0.2％iPrNH2)保持18分钟，15-50％EtOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持3.10。
方法21
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OJ-H柱(4.6x500mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、30％iPrOH保持7分钟。
方法22
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OJ-H柱(4.6x500mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、25％iPrOH保持7分钟。
方法23
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALCEL OJ-H柱(4.6x500mm)上，于35℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、20％iPrOH保持7分钟。
方法24
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AS-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、10％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持17分钟，从10-50％MeOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持3.60。
方法25
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％EtOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法26
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、120％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法27
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、20％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持16.30分钟，从30-50％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持3分钟。
方法28
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK OJ-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、20％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法29
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AS-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、8％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法30
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK OD-H柱(4.6x 500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、20％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法30
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK AS-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、15％MeOH(含0.2％iPrNH2)保持15分钟。
方法31
除了通用程序A：SFC的手性分离于CHIRALPAK OJ-H柱(4.6x500mm)上，于50℃以3.0ml/min的流速来进行。流动相为CO2、25％iPrOH(含0.2％iPrNH2)保持20.10分钟，从25-40％iPrOH(含0.2％iPrNH2)以10％比率并保持3分钟。
表15：分析SFC数据-Rt指保留时间(以分钟表示)，[M+H]+指化合物的质子化质量，方法指用于对映异构体纯化合物的(SFC)MS分析的方法。
Figure GDA00002543074501971
Figure GDA00002543074501981
Figure GDA00002543074502001
异构体洗脱的顺序：A指第一洗脱出的异构体；B指第二洗脱出的异构体，C指第三洗脱出的异构体；D指第四洗脱出的异构体。
旋光度：
旋光度于Perkin-Elmer 341旋光仪上以钠灯测量并记载如下：[α]λ t℃(cg/100mL，溶剂)。
表16：分析数据-对映异构体纯化合物的旋光值
Figure GDA00002543074502002
Figure GDA00002543074502011
Figure GDA00002543074502031
Figure GDA00002543074502041
Figure GDA00002543074502051
NMR
对于许多化合物，1H NMR光谱于Bruker DPX-360、BrukerDPX-400或Bruker Avance 600光谱仪上以标准的脉冲顺序，分别于360MHz、400MHz和600 MHz操作下，使用氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂来记录。化学位移(δ)以相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)，以每百万分之几(ppm)来表示。
表17：
Figure GDA00002543074502071
Figure GDA00002543074502081
Figure GDA00002543074502091
Figure GDA00002543074502101
Figure GDA00002543074502111
Figure GDA00002543074502121
Figure GDA00002543074502131
Figure GDA00002543074502141
D.药理学实施例
本发明所提供的化合物为β位点APP-裂解酶1(BACE1)的抑制剂。抑制BACE1(一种天门冬氨酸蛋白酶)相信与治疗阿尔茨海默氏病有关(AD)。来自β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的产生和积聚相信在AD的发生和进程上起重要作用。Aβ因淀粉样蛋白前体蛋白(APP)在Aβ域的N-和C-端分别被β-分泌酶和γ-分泌酶连续裂解所产生。
期望式(I)化合物借助于其抑制酶活性的能力对BACE1实质上具有效用。此类抑制剂的特性使用基于生化荧光共振能量转移(FRET)的分析和在下述的SKNBE2细胞中的细胞αLisa试验来测试，且其适合用于鉴定此类化合物及更特别是式(I)化合物，如表17和表18中所示。
生化FRET分析
此分析为基于荧光共振能量转移(FRET)的分析。此分析的底物为由13个氨基酸肽所衍生的APP，其含有淀粉样蛋白前体蛋白(APP)β分泌酶裂解位点的“瑞典(Swedish)”Lys-Met/Asn-Leu突变。此物质也含有二个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)为具有在320nm激发波长和405nm发射波长的荧光供体，和2，4-二硝基苯基(Dnp)为专有的猝灭剂受体。这二个基团间的距离被选择以便依照激发光，使供体荧光能量明显地通过共振能量转移被受体猝灭。一旦被BACE1裂解，荧光团Mca由猝灭基团Dnp分离出，使供体的完整荧光生产恢复。荧光的增加与蛋白水解率呈线性相关。
简言之，将最终浓度1μg/ml的384-孔格式板的重组BACE1蛋白于室温以培养缓冲液(40mM柠檬酸盐缓冲液pH 5.0，0.04％PEG，4％DMSO)的10μm基质，在有或无化合物的存在下培养120分钟。接着于T＝0和T＝120直接以荧光测量来测量蛋白水解量(于320nm激发及于405nm发射)。结果以RFU(相对荧光单位)表示，为T120和T0间的差异。
最佳曲线以最小平方和法对％Controlmin相对于化合物浓度的作图进行拟合。由此可得到IC50值(引起50％抑制活性的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中间值
  ＝低对照：无酶的反应
HC＝高对照值的中间值
＝高对照：含酶的反应
％效用＝100-[(样本-LC)/(HC-LC)*100]
％对照＝(样本/HC)*100
％Controlmin＝(样本-LC)/(HC-LC)*100
下列作为示例的化合物基本上如上述进行试验并具有下列的活性：
表18
Figure GDA00002543074502161
Figure GDA00002543074502171
Figure GDA00002543074502181
Figure GDA00002543074502201
Figure GDA00002543074502221
Figure GDA00002543074502231
SKNBE2细胞的细胞αLisa分析
以二个αLisa分析来定量人类神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中所产生和分泌的总Aβ和Aβ1-42的量。此分析以表达野生型淀粉样蛋白前体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2为基础。将化合物稀释并加入到这些细胞中，培养18小时，然后测量Aβ1-42和总Aβ。总Aβ和Aβ1-42以三明治αLisa来测量。αLisa为一种三明治分析，其使用与涂覆珠的链霉抗生物素相连接的生物素化抗体AbN/25及连接受体珠的抗体Ab4G8或cAb42/26，分别供检测总Aβ和Aβ1-42。在总Aβ和Aβ1-42的存在下，珠会紧密靠近。供体珠的激发引发单态氧分子释放，单态氧分子启动受体珠中能量转移级联，造成光发射。培养1小时后测量光发射量(于650nm激发及于615nm发射)。
最佳曲线以最小平方和法与％Controlmin对化合物浓度的作图进行拟合。由此可得到IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中间值
＝低对照：细胞于无化合物、无生物素化Ab的αLisa中预培养
HC＝高对照值的中间值
＝高对照：细胞于无化合物下预培养
％效用＝100-[(样本-LC)/(HC-LC)*100]
％对照＝(样本/HC)*100
％Controlmin＝(样本-LC)/(HC-LC)*100
下列作为示例的化合物基本上如上述进行试验并表现出下列的活性：
表19：
Figure GDA00002543074502241
Figure GDA00002543074502251
Figure GDA00002543074502261
Figure GDA00002543074502271
Figure GDA00002543074502281
Figure GDA00002543074502291
Figure GDA00002543074502301
Figure GDA00002543074502321
Figure GDA00002543074502331
Figure GDA00002543074502351
Figure GDA00002543074502361
Figure GDA00002543074502371
n.t.指未进行试验
验证活体内的效用
本发明的降Aβ肽剂可用于治疗哺乳动物(例如人类)的AD，或另外于动物模型，例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠中验证效用。所述哺乳动物可能并未诊断出AD，或可能不具有易罹患AD的遗传倾向性，但可为基因转殖的(transgenic)，以类似在患有AD的人中所看到的方式使其过度产生和最终沉积Aβ。
降Aβ肽剂可以任何标准的形式，使用任何标准的方法给予。例如(但不限于)，降Aβ肽剂可为口服或注射的液体、片剂或胶囊形式。降Aβ肽剂可以任何足以显著降低血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中Aβ肽的水平的剂量来给药。
使用非基因转殖的啮齿动物，例如小鼠或大鼠来测定急性给予降Aβ42肽剂是否可降低活体内Aβ肽的水平。检测经降Aβ肽剂治疗的动物并与未经治疗或以媒介治疗的动物相比较，以及以标准的技术例如使用ELISA来定量脑中可溶性Aβ42和总Aβ的水平。一旦可建立起效的时程，治疗期则从数小时到数天之间变化并根据Aβ42下降的结果来调整。
测量活体内Aβ42下降的典型的方案如所示的，但所述方法仅为许多可用于将可检测的Aβ水平最适化的变化之一。例如将降Aβ肽化合物配制于20％的羟丙基β环糊精中。所述降Aβ肽剂以单一口服剂量(p.o.)或单一皮下剂量(s.c)给予禁食一夜的动物。一段时间过后，通常为2至4h(如表19中所指明的)，将动物处死并分析Aβ42的水平。
以断头法和放血将血液收集到经EDTA-处理的收集试管中。将血液于4℃以1900g离心10分钟(min)并回收血浆及快速冷冻以供后续分析。从颅骨和后脑中移出脑。移出脑并将左和右半球分开。将左半球储存于-18℃用于试验化合物水平的定量分析。将右半球以磷酸缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并立即置于干冰上冷冻并储存在-80℃直到均质化供生化分析。
将非基因转殖的小鼠脑以每克组织悬浮于8倍体积的含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl中，例如对于0.158g的脑，添加1.264mL的0.4％DEA。所有的样本于FastPrep-24系统中(MP Biomedicals)使用溶胞基质D(MPBio#6913-100)以6m/s均化20秒。将匀浆以221.300x g离心50分钟。然后将生成的高速上清液转移到新的Eppendorf试管中。将9份的上清液以1份的0.5M Tris-HCl pH 6.8中和并用于定量总Aβ和Aβ42。
使用酶联免疫吸附分析来定量脑匀浆可溶性部分的总Aβ和Aβ42的量。简言之，于1.5mL的Eppendorf试管中以Ultraculture制备最终浓度范围从10000至0.3pg/ml的标准液(合成的Aβ1-40和Aβ1-42的稀释液，Bachem)。将样本和标准液以供Aβ42检测的HRPO-标记的N-端抗体和供总Aβ检测的生物素化中域抗体4G8共同培养。然后将50μl的缀合物/样本或缀合物/标准液混合物加到涂覆抗体的测定板中(捕获抗体选择性识别Aβ42的C-端，抗体JRF/cAβ42/26，供Aβ42检测；以及Aβ的N-端，抗体JRF/rAβ/2，供总Aβ检测)。将测定板于4℃培养过夜以便让抗体-淀粉样蛋白复合物形成。在此培养及后续洗涤步骤后，根据制造商的说明书(Pierce公司，Rockford，Il)加入Quanta Blu荧光团过氧化物酶底物完成ELISA对Aβ42的定量。10至15分钟后读取读数(激发波长320nm/发射波长420nm)。
对于总Aβ检测，加入链霉抗生物素-过氧化物酶-缀合物，60分钟后进行另一洗涤步骤并根据制造商的说明书(Pierce公司，Rockford，Il)加入Quanta Blu荧光团过氧化物酶底物。10至15分钟后读取读数(激发波长320nm/发射波长420nm)。
此模型相较于未经治疗的动物至少降低20％的Aβ42，应为有利的。
下列作为示例的化合物基本上如上述进行试验并表现出下列的活性：
表20：
Figure GDA00002543074502411
s.c.指皮下；p.o.指口服
单一剂量于比格尔犬中的药理学
将化合物86进行试验以评估在给予单一剂量后，对狗的脑脊液(CSF)中的β-淀粉样蛋白性质，结合药物动力学(PK)追踪和有限的安全评估的影响。6只比格尔犬(3只雄性，3只雌性)空腹给予媒介(4mL/kg的20％环糊精和Tween的水性悬浮液)，及6只比格尔犬(3只雄性，3只雌性)空腹给予化合物86(20mg/kg于2mL/kg的20％环糊精水溶液中的溶液)。在给药前及给药后4、8和24小时，于清醒的动物中直接从侧脑室经由拧紧在头骨上及覆盖在皮下组织和皮肤下的导管抽取CSF。给药后8小时给于动物日常食物30分钟。抽取血液供PK追踪(0.5、1、2、4、8和24小时)并于CSF取样时抽取血清分析的样本。在给药10天后，再抽取另外的血清分析的样本。使用CSF样本来测量Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42。
相较于各自的基线值，在给药后24小时，Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42下降量几乎为最高(＞90％)，而Aβ1-37下降量稍低，然而仍非常明显(72％于24h)。对Aβ的效用，化合物86降低了CSF中的Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42，与化合物86缓慢的清除率一致，产生高血浆量(1439ng/ml)长达给药后至少24h。在24h时CSF的水平为45ng/ml。血清参数(肝酶、胆红素...)无急性或延迟的变化以及行为上并未见明显的临床异常。
测量试验化合物通过LLC-MDR1单层细胞跨上皮膜转运的简要分析说明
此分析的目的使用在trans-well系统中以MDR1稳定转导的LLC-PK1细胞，评估在活体外试验化合物的被动渗透性和其转运P-gp物质的能力。转运的正对照为3H-地高辛(digoxin)(30nM)而正对照抑制剂为GF120918(5μM)。低渗透的标记化合物为14C-甘露醇(1μM)。试验化合物浓度为1μM。
顶端至基底外侧(A至B)在有或无P-gp抑制剂GF120918的存在下及试验化合物(Papp x10-6cm/sec)的基底外侧至顶部(B至A)渗透率(表观磁导率)在培养120分钟后进行测量。通过荧光、低渗透性标记化合物、荧光素的包合物评估各次培养的细胞单层的完整性。
详言之，将LLC-MDR1细胞以400,000个细胞/cm2接种到24-孔细胞培养插片(inserts)(
Figure GDA00002543074502431
-PCF，0.4μm，13mm直径，0.7cm2)上。细胞培养基由添加10％胎牛血清(FBS)及100U/ml青霉素/链霉素的培养基199组成并接种后当天及实验前一天替换。接种后进行5天转运实验。在实验当天将试验化合物溶液施加于单层细胞的顶部或基底外侧以分别进行A转运至B及B转运至A方向的评估。用于分析的培养基为(OPTI-MEM(1x)(GIBCO)含1w/v％牛血清白蛋白。将插片于37℃及含5％CO2湿化的培养箱中培养。培养120分钟的时间后从受体室和供体室收集样本，用以分别评估渗透性和估计试验期间回收的试验化合物。转运实验重复进行三次。使用LC-MS/MS测量绝对试验化合物浓度并通过校正曲线定量。
表21
Figure GDA00002543074502432

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1、R2和R3独立地选自氢、氟代、氰基、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；
R4为氟或三氟甲基；或
R1和R2，或R3和R4与其连接的碳原子结合在一起，可形成C3-6环烷二基环；
R5选自氢、C1-3烷基、环丙基、单-和多卤代-C1-3烷基、同芳基和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R6)或N，条件是其中不超过二个代表N；各R6选自氢、卤代、C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
L为键或-N(R7)CO-，其中R7为氢或C1-3烷基；
Ar为同芳基或杂芳基；
同芳基为苯基或被一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，各自任选地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C1-3烷基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、单-和多卤代-C1-3烷基、单-和多卤代-C1-3烷氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；或
其加成盐或溶剂化物。
2.依据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代而L为–N(R7)CO-，其中R7为氢。
3.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
4.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢、和R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
5.依据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为氟代，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢，和R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
6.依据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基和L为–N(R7)CO-，其中R7为氢。
7.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢，而R5为甲基、乙基或环丙基。
8.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢、R5为甲基、乙基或环丙基，X2、X3和X4为CH，而X1为CH、CF或N。
9.依据权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3为氢，R4为三氟甲基，L为–N(R7)CO-，其中R7为氢，R5为甲基、乙基或环丙基，而Ar为吡啶基或吡嗪基，各自任选被一或二个选自卤代、氰基、甲氧基、三氟乙氧基和二氟甲基的取代基取代。
10.依据权利要求1的化合物，其中R1和R2为氢，R3为氟代，R4为三氟甲基和L为–N(R7)CO-，其中R7为氢。
11.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项定义的化合物及药学上可接受的载体。
12.一种制备如权利要求11中定义的药用组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-10中任一项定义的化合物紧密混合。
13.一种如权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用于治疗、防止或预防阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆或β淀粉样蛋白相关痴呆。
14.一种治疗选自阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆及β淀粉样蛋白相关痴呆的病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的如权利要求1-10中任一项定义的化合物或如权利要求11中定义的药用组合物。
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