JP7132237B2

JP7132237B2 - κオピオイド受容体アンタゴニストならびにそれに関連する産物および方法

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Publication number: JP7132237B2
Application number: JP2019551287A
Authority: JP
Inventors: エドワードロバーツ; ミゲルエイ．ゲレロ; マリアンジェラウルバーノ; ヒューローゼン; ロバートエム．ジョーンズ; キャンディスマエラクサマーナ; シャンルイチャオ; エリックダグラスタートル
Original assignee: ザスクリプスリサーチインスティテュート; ブラックソーンセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2022-09-06
Anticipated expiration: 2038-03-16
Also published as: JP2020514374A; WO2018170492A1; EP3596069B1; MX2019010980A; AU2018234931A1; CN110914262A; KR20190139874A; IL269313A; US11124504B2; EP3596069A1; US20220162202A1; KR102656163B1; SG11201908633SA; US20190023700A1; CN110914262B; US11897873B2; ZA201906107B; IL269313B2; US10676469B2; DK3596069T3

Description

発明の分野
本発明は、κオピオイド受容体(KOR)アンタゴニストおよびそれを含む産物、ならびにその使用および調製の方法に関する。

背景
κオピオイド受容体(KOR)は、OPRK1遺伝子によりコードされるものであり、また、オピオイドペプチドダイノルフィンに主要内因性リガンドとして結合するオピオイド受容体ファミリーのメンバーである。KORは、脳、脊髄、および末梢組織中、特に報酬、認知機能、およびストレス応答性に関与する脳領域中に、広範だが明瞭な分布を示す。エビデンスは、ダイノルフィンが疼痛条件およびストレス条件下で上昇すること、ならびにKOR破壊が抗ストレス効果を生成することを示している。これらの発見により、うつ病性障害、不安障害、嗜癖性障害、および、ストレスに関連する他の精神状態の処置用のKORアンタゴニストの開発がもたらされた。KORアンタゴニストの開発はUrbano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24:2021-2032, 2014の"Antagonists of the Kappa Opioid Receptor"（非特許文献1）と題する論文に要約されている。

プロトタイプKORアンタゴニスト(すなわちモルフィナン由来リガンドnor-BNIおよびGNTI、ならびに非モルフィナンJDTic)を用いた薬理試験によってKOR/ダイノルフィン系の治療能力が確認された。しかし、これらのプロトタイプKORアンタゴニストは、数時間～数日の範囲で作用開始の遅れを示した後に、最小有効量で数週間続く拮抗作用を示した。さらに、これらの化合物は低い血液脳関門透過性を示した。したがって、最近の研究は、改善された薬物動態を示す短時間作用性KORアンタゴニストの開発に重点を置いている。

KORアンタゴニストは、顕著なストレス誘発性神経適応、すなわち側坐核(NAc)中でのダイノルフィンの発現上昇を遮断することから、広範に試験されている。NAcは動機づけ、および精神障害の発病において役割を果たす、中脳辺縁系の一要素である。ストレス、および乱用薬物への曝露の繰り返しは、cAMP応答配列結合タンパク質である転写因子CREBをNAcに関与させる複雑な一連の細胞内イベントの引き金を引く。Carlezonらが"Kappa Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials" (Depression and Anxiety, 33:895-906, 2016)（非特許文献2）において説明するように、ダイノルフィン発現のCREB媒介性増加はうつ病様徴候を生じさせ、これをKORアンタゴニストは軽減する。Carlezonらに記載のモデルによれば、ストレスがNAc中でCREBを活性化することでダイノルフィン発現が増加する。次に、増加したダイノルフィンがKORの活性化を促進する。KORは中脳皮質系ドパミン(DA)ニューロンの細胞体および末端上で発現され、KORの活性化はDA放出を阻害する。様々な動物モデルにおいてKORアンタゴニストでの処置はダイノルフィンの作用を遮断し、DA機能を回復させ、それにより抗うつ薬様効果および抗不安薬様効果を実現する。

これらの作用機序、ならびに最近の臨床試験結果(例えばCERC-501およびALKS-5461)を含むこれまでのかなり広範なKORアンタゴニストの開発および試験は、KORアンタゴニストが、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(DSM)において例えば定義される気分障害、不安障害、および物質使用障害を含む広範な障害に罹患しているヒトにおいて治療効果を示しうることの強力なエビデンスとなる。精神病理障害を分類するための別の枠組みはResearch Domain Criteria(RDoC)プロジェクトであり、観察可能な行動の次元および神経生物学的次元に基づいてこれらの障害を分類することを目的とする。この文脈では、KORアンタゴニストはRDoCの定義による少なくとも2つの種類のドメイン、すなわち報酬に関連するドメインおよびストレスの有害作用に関連するドメインに対して治療効果を示す。これらのドメイン内で、快感消失の処置のためのKORアンタゴニストの使用(「ポジティブ価システム」)およびストレスの有害作用を遮断するためのKORアンタゴニストの使用(「ネガティブ価システム」)が認識されている。

本分野においてなされた進歩の結果として、KORアンタゴニストは、大うつ病、および物質乱用または嗜癖に関連する障害を処置する上で、特に、上記で説明したプロトタイプKORアンタゴニストに関連する欠点を回避する急速作用性処置薬の文脈において有用性を示すことが認識されている。他の研究は、KORアンタゴニストがストレス媒介性症状の処置、ならびに社会不安障害および恐怖症の処置に特に有用でありうることを示した。また、ストレスにより生じる有害状態を予防するための予防的治療が示唆されており、この点で、KOR拮抗作用は、PTSDの危険性がある個体におけるその予防的処置として提示されている。KOR拮抗作用の他の治療用途としては、気分スペクトラム障害および不安スペクトラム障害の患者においてしばしば生じ、統合失調症または統合失調感情障害などの他の種類の状態でも生じうる、報酬関連機能の低下の処置が挙げられる。

要するに、KOR拮抗作用は、多種多様な障害および状態の処置について著しく有望である。結果として、物質使用障害、大うつ病、快感消失、およびストレス関連症状などの種々の状態を処置するための高選択的かつ強力なKORアンタゴニストであるいくつかの化合物が現在開発中である。しかし、本分野においてなされた進歩にもかかわらず、新規の改善されたKORアンタゴニストおよびそれを含む薬学的産物、ならびにその使用および製造に関連する方法が依然として求められている。

Urbano et al., Antagonists of the Kappa Opioid Receptor, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24:2021-2032, 2014 Carlezon et al., Kappa Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials, Depression and Anxiety, 33:895-906, 2016

本発明は、κオピオイド受容体(KOR)に拮抗する化合物、それを含む組成物、ならびにその調製方法、およびKOR拮抗作用が医学的に必要または有益である疾患または状態の処置のためのその使用方法に関する。

一態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される:

式中、X、Y、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、およびR¹¹は下記定義の通りである。

一態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。

一態様では、医薬の製造のための、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩の使用が提供される。

一態様では、KORに拮抗するための方法であって、該受容体と有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物とを接触させる段階を含む方法が提供される。

一態様では、血清プロラクチンの上昇を特徴とし、かつKORアンタゴニスト投与に血清プロラクチンの減少で応答する、器質性、ストレス誘発性、または医原性の精神神経状態または行動状態の処置のための方法が提供される。該方法は、対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む。

一態様では、KOR拮抗作用が医学的に必要である対象における病態の処置のための方法が提供される。該方法は、対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む。

一態様では、物質乱用または嗜癖に関連する障害を含む嗜癖性障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、中枢神経系(CNS)関連障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、不安障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。一態様では、不安障害は社会不安障害である。一態様では、不安障害は全般性不安障害(GAD)である。一態様では、不安障害は恐怖症である。一態様では、不安障害はストレス関連障害である。

一態様では、うつ病性障害、うつ病、またはうつ病性疾患の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。一態様では、うつ病性障害は大うつ病である。

一態様では、気分障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。一態様では、気分障害は快感消失である。一態様では、気分障害は大うつ病である。

一態様では、統合失調症または統合失調感情障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、肥満または摂食障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、偏頭痛の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、産後うつ病の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、神経変性疾患に関連する気分障害および行動障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩の合成方法が提供される。

一態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。
[本発明1001]
式(I)の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩:

式中、
YがNである場合、XはOであり、あるいは、YがOである場合、XはNであり;
R ¹ はHまたはFであり;
R ² はHまたは低級アルキルであり;
R ⁴ およびR ⁸ はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり;
R ⁵ およびR ⁷ はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり;
ここで
R ⁵ およびR ⁷ のうち少なくとも一方はHであり、
R ² がHである場合、R ⁴ およびR ⁸ のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R ² 、R ⁴ 、およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はHではなく;
R ⁶ は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノであり、ここで、R ⁸ が低級アルキルである場合、R ⁶ は低級アルキルではなく;
R ¹¹ は-(CH ₂ ) _0～1 R ¹² であり、ここでR ¹² は

であり;
nは1～5の整数である。
[本発明1002]
R ⁴ がHまたは低級アルキルであり;
R ⁵ およびR ⁷ がそれぞれ独立してHまたはFであり;
R ⁸ が低級アルキル、ハロ、またはシアノであり;
nが1または2である、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1003]
式(II)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1004]
式(III)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1005]
式(IV)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1006]
式(V)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1007]
式(VI)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1008]
式(VII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1009]
式(VIII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1010]
式(IX)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1011]
式(X)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1012]
式(XI)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1013]
式(XII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1014]
式(XIII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1015]
式(XIV)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1016]
式(XV)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1017]
式(XVI)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1018]
式(XVII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1019]
式(XVIII)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1020]
式(XIX)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1021]
式(XX)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1022]
nが1または2である、本発明1001～1021のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1023]
式(II)または(X)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩:

式中、
R ¹ はHまたはFであり;
R ² はHまたは低級アルキルであり;
R ⁴ はH、CH ₃ 、Cl、またはCNであり;
R ⁵ はHまたはFであり;
R ⁶ はCl、Br、F、CN、CH ₃ 、CF ₃ 、CH ₂ CH ₃ 、CHFCH ₃ 、CF ₂ CH ₃ 、CH ₂ CH ₂ F、CH ₂ CF ₃ 、CH(CH ₃ ) ₂ 、C≡CCH ₃ 、シクロプロピル、シクロブチル、OCH ₃ 、OCF ₃ 、OCH ₂ CH ₃ 、またはOCH(CH ₃ ) ₂ であり;
R ⁷ はHまたはFであり;
R ⁸ はH、F、Cl、またはCNであり;
R ¹¹ は-(CH ₂ ) _0～1 R ¹² であり、ここでR ¹² は

であり;
ここで
R ⁵ およびR ⁷ のうち少なくとも一方はHであり;
R ² がHである場合、R ⁴ およびR ⁸ のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R ² 、R ⁴ 、およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はHではなく;
R ⁸ が低級アルキルである場合、R ⁶ は低級アルキルではない。
[本発明1024]
式(II)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩:

であり;
ここで
R ⁵ およびR ⁷ のうち少なくとも一方はHであり;
R ² がHである場合、R ⁴ およびR ⁸ のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R ² 、R ⁴ 、およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はHではなく;
R ⁸ が低級アルキルである場合、R ⁶ は低級アルキルではない。
[本発明1025]
式(X)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩:

であり;
ここで
R ⁵ およびR ⁷ のうち少なくとも一方はHであり;
R ² がHである場合、R ⁴ およびR ⁸ のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R ² 、R ⁴ 、およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はHではなく;
R ⁸ が低級アルキルである場合、R ⁶ は低級アルキルではない。
[本発明1026]
式(R,R)-(XVIII-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1027]
式(S,R)-(XVIII-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1028]
式(R,S)-(XVIII-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1029]
式(S,S)-(XVIII-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1030]
式(R,R)-(XIX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1031]
式(S,R)-(XIX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1032]
式(R,S)-(XIX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1033]
式(S,S)-(XIX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1034]
式(R,R)-(XX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1035]
式(S,R)-(XX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1036]
式(R,S)-(XX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1037]
式(S,S)-(XX-A)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1038]
式(R,R)-(XVIII-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1039]
式(S,R)-(XVIII-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1040]
式(R,S)-(XVIII-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1041]
式(S,S)-(XVIII-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1042]
式(R,R)-(XIX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1043]
式(S,R)-(XIX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1044]
式(R,S)-(XIX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1045]
式(S,S)-(XIX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1046]
式(R,R)-(XX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1047]
式(S,R)-(XX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1048]
式(R,S)-(XX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1049]
式(S,S)-(XX-B)の構造を有する本発明1001の化合物、あるいはその薬学的に許容される水和物もしくは溶媒和物、同位体、または塩：

。
[本発明1050]
R ¹ がHである、本発明1001～1049のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1051]
R ¹ がFである、本発明1001～1049のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1052]
R ² がHである、本発明1001～1051のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1053]
R ² が低級アルキルである、本発明1001～1051のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1054]
R ² がメチルである、本発明1053の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1055]
R ⁴ が低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、R ⁸ がHである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1056]
R ⁴ が低級アルキルであり、R ⁸ がHである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1057]
R ⁴ がメチルであり、R ⁸ がHである、本発明1056の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1058]
R ⁴ がハロであり、R ⁸ がHである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1059]
R ⁴ がFまたはClであり、R ⁸ がHである、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1060]
R ⁴ がシアノであり、R ⁸ がHである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1061]
R ⁴ がHであり、R ⁸ が低級アルキル、ハロ、またはシアノである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1062]
R ⁴ がHであり、R ⁸ が低級アルキルである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1063]
R ⁴ がHであり、R ⁸ がメチルである、本発明1062の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1064]
R ⁴ がHであり、R ⁸ がハロである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1065]
R ⁴ がHであり、R ⁸ がFまたはClである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1066]
R ⁴ がHであり、R ⁸ がシアノである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1067]
R ⁴ およびR ⁸ がそれぞれ独立して低級アルキル、ハロ、またはシアノである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1068]
R ⁴ およびR ⁸ がそれぞれ独立してメチル、F、Cl、またはシアノである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1069]
R ⁴ がメチルであり、R ⁸ がF、Cl、またはシアノである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1070]
R ⁴ がF、Cl、またはシアノであり、R ⁸ がメチルである、本発明1001～1054のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1071]
R ⁵ およびR ⁷ がいずれもHである、本発明1001～1070のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1072]
R ⁵ がHであり、R ⁷ がハロまたはシアノである、本発明1001～1070のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1073]
R ⁵ がHであり、R ⁷ がFまたはシアノである、本発明1072のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1074]
R ⁵ がハロまたはシアノであり、R ⁷ がHである、本発明1001～1070のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1075]
R ⁵ がFまたはシアノであり、R ⁷ がHである、本発明1074の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1076]
R ⁶ が低級アルキルである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1077]
R ⁶ がメチル、エチル、またはイソプロピルである、本発明1076の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1078]
R ⁶ が低級ハロアルキルである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1079]
R ⁶ が-CF ₃ 、-CH ₂ CF ₃ 、-CHFCH ₃ 、または-CF ₂ CH ₃ である、本発明1078の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1080]
R ⁶ が低級アルコキシである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1081]
R ⁶ がメトキシまたはエトキシである、本発明1080の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1082]
R ⁶ が低級ハロアルコキシである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1083]
R ⁶ が-OCF ₃ である、本発明1082の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1084]
R ⁶ がシクロアルキルである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1085]
R ⁶ がシクロプロピルまたはシクロブチルである、本発明1084の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1086]
R ⁶ がアルキニルである、本発明1001～1075のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1087]
R ⁶ が-C≡CCH ₃ である、本発明1086の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1088]
R ¹¹ が

である、本発明1001～1087のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1089]
R ¹¹ が

である、本発明1088の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1090]
R ² がHまたはメチルであり;
R ⁴ がHであり;
R ⁵ がHであり;
R ⁶ がメチルまたはエチルであり;
R ⁷ がHであり;
R ⁸ がFまたはClである、
本発明1001～1089のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1091]
R ² がHまたはメチルであり;
R ⁴ がメチルであり;
R ⁵ がHであり;
R ⁶ がメチルまたはエチルであり;
R ⁷ がHであり;
R ⁸ がFまたはClである、
本発明1001～1089のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1092]
R ² がHまたはメチルであり;
R ⁴ がメチルであり;
R ⁵ がHであり;
R ⁶ がメチルまたはエチルであり;
R ⁷ がHであり;
R ⁸ がシアノである、
本発明1001～1089のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1093]
R ² がHまたはメチルであり;
R ⁴ がシアノであり;
R ⁵ がHであり;
R ⁶ がメチルまたはエチルであり;
R ⁷ がHであり;
R ⁸ がHまたはハロである、
本発明1001～1089のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1094]
表1の化合物の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
[本発明1095]
式(XI)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩:

式中、
R ¹ はH、F、または低級アルキルであり;
R ² はHまたは低級アルキルであり;
R ⁴ およびR ⁸ はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり;
R ⁵ およびR ⁷ はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり;
ここで
R ⁵ およびR ⁷ のうち少なくとも一方はHであり、
(i) R ² がHである場合、R ⁴ およびR ⁸ のうち少なくとも一方は低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、あるいは、(ii) R ² 、R ⁴ 、およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はハロまたはシアノであり;
R ⁶ は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノであり、ここで、R ⁸ が低級アルキルである場合、R ⁶ は低級アルキルではない。
[本発明1096]
R ⁵ およびR ⁷ がそれぞれHである、本発明1095の化合物。
[本発明1097]
R ¹ がHである、本発明1095または1096の化合物。
[本発明1098]
R ² がHである、本発明1095～1097のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R ⁴ が低級アルキルである、本発明1095～1098のいずれかの化合物。
[本発明1100]
R ⁴ がメチルである、本発明1095～1099のいずれかの化合物。
[本発明1101]
R ⁶ が低級アルキルである、本発明1095～1100のいずれかの化合物。
[本発明1102]
R ⁶ がメチルまたはエチルである、本発明1095～1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
R ⁸ がハロである、本発明1095～1102のいずれかの化合物。
[本発明1104]
R ⁸ がフルオロである、本発明1095～1103のいずれかの化合物。
[本発明1105]
以下の構造を有する、本発明1095の化合物：

。
[本発明1106]
式(XIII-A)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩:

式中、
R ¹ はH、F、または低級アルキルであり;
R ⁴ およびR ⁸ はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり;
R ⁵ およびR ⁷ はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり;
ここで、R ⁴ およびR ⁸ がHである場合、R ⁷ はハロまたはシアノであり;
R ⁶ は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノである。
[本発明1107]
R ⁵ およびR ⁷ がそれぞれHである、本発明1106の化合物。
[本発明1108]
R ¹ がHである、本発明1106または1107の化合物。
[本発明1109]
R ⁴ が低級アルキルである、本発明1106～1108のいずれかの化合物。
[本発明1110]
R ⁴ がメチルである、本発明1106～1109のいずれかの化合物。
[本発明1111]
R ⁶ が低級アルコキシである、本発明1106～1110のいずれかの化合物。
[本発明1112]
R ⁶ がメトキシである、本発明1106～1111のいずれかの化合物。
[本発明1113]
R ⁸ がハロである、本発明1106～1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
R ⁸ がフルオロである、本発明1106～1113のいずれかの化合物。
[本発明1115]
以下の構造を有する、本発明1106の化合物：

。
[本発明1116]
式(XIII-B)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩:

式中、
R ² は低級アルキルであり;
R ⁴ およびR ⁸ はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり;
R ⁵ およびR ⁷ はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり;
R ⁶ は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノである。
[本発明1117]
R ⁵ およびR ⁷ がそれぞれHである、本発明1116の化合物。
[本発明1118]
R ⁴ が低級アルキルである、本発明1116または1117の化合物。
[本発明1119]
R ⁴ がメチルである、本発明1116～1118のいずれかの化合物。
[本発明1120]
R ⁶ が低級アルキルである、本発明1116～1119のいずれかの化合物。
[本発明1121]
R ⁶ がメチルまたはエチルである、本発明1116～1120のいずれかの化合物。
[本発明1122]
R ⁸ がハロである、本発明1116～1121のいずれかの化合物。
[本発明1123]
R ⁸ がフルオロである、本発明1116～1122のいずれかの化合物。
[本発明1124]
以下の構造を有する、本発明1116の化合物：

。
[本発明1125]
本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物。
[本発明1126]
KORに拮抗するための方法であって、KORと、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む組成物とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1127]
血清プロラクチンレベルを減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1128]
血清プロラクチンの上昇を特徴とする、器質性であるか、ストレス誘発性であるか、または医原性であるかを問わない精神神経状態または行動状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1129]
物質乱用または嗜癖に関連する障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1130]
CNS関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1131]
不安障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1132]
不安障害が社会不安障害である、本発明1131の方法。
[本発明1133]
不安障害が恐怖症である、本発明1131の方法。
[本発明1134]
不安障害がストレス関連障害である、本発明1131の方法。
[本発明1135]
不安障害がPTSDである、本発明1131の方法。
[本発明1136]
不安障害がGADである、本発明1131の方法。
[本発明1137]
うつ病性障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1138]
うつ病性障害が大うつ病である、本発明1137の方法。
[本発明1139]
うつ病性障害がMDDである、本発明1137の方法。
[本発明1140]
気分障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1141]
気分障害が快感消失である、本発明1140の方法。
[本発明1142]
気分障害が大うつ病である、本発明1140の方法。
[本発明1143]
気分障害がMDDである、本発明1140の方法。
[本発明1144]
統合失調症または統合失調感情障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1145]
肥満または摂食障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1146]
偏頭痛を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1147]
偏頭痛を処置するための方法が偏頭痛予防のための方法である、本発明1146の方法。
[本発明1148]
産後うつ病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001～1124のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。

腹腔内投与(図1A)および経口投与(図1B)後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物142の活性を示す。腹腔内投与(図2A)および経口投与(図2B)後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物141の活性を示す。腹腔内投与(図3A)および経口投与(図3B)後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物145の活性を示す。腹腔内投与(図4A)および経口投与(図4B)後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物146の活性を示す。腹腔内投与(図5A)および経口投与(図5B)後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物147の活性を示す。腹腔内投与後に8～10週齢雄C57BL/6Jマウスに対するOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷においてアンタゴニストの役割を果たす化合物Aの酒石酸塩の活性を示す。 (-)-U-50,488に応答してヒトOPRK1において強力な機能的アンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物142の活性を示す。ダイノルフィンAに応答してヒトOPRK1において強力な機能的アンタゴニストの役割を果たす代表的化合物である化合物142の活性を示す。化合物142はOPRM1との比較で選択的である。化合物142は OPRDとの比較で選択的である。 ^[3H]ジプレノルフィンを使用する放射性リガンド結合アッセイにおける、ヒトOPRM1との比較でヒトOPRK1において強力かつ選択的であるリガンドとしての代表的化合物である化合物142の活性を示す。マウステールフリックアッセイにおいて(-)-U-50,488(20mg/kg、腹腔内)の24時間前ではなく1時間前に投与された化合物142(30mg/kg、経口)が、(-)-U-50,488により誘導された鎮痛効果を遮断したことを示す。(A) 潜時、(B) %MPR(最大可能効果 = [投与後潜時 - ベースライン)/(15 - ベースライン) * 100])。化合物142により5分および60分の時点で、LY-2456302/CERC-501(OPRK1アンタゴニスト)により5分、30分、および60分の時点で抑制された、Sprague-Dawleyラット(n=8～10/群)中の血漿プロラクチン濃度を、スピラドリン(0.32mg/kg、皮下; OPRK1アゴニスト)が有意に増加させたことを示す(*p≦0.05対ベースライン)。化合物142の線条体濃度(40nM)が頸静脈中で同定された濃度(約14nM)よりも約3倍高かったことを示す。血漿中の化合物142のレベル(総濃度)も測定した。平均±SEM。N = 4/群。雄Sprague-Dawleyラット由来の腹側被蓋野(VTA)を含む水平脳スライス(約150μm)を使用する天然組織を示す。雄Sprague-Dawleyラット由来のVTAの発火頻度および/または膜電位の測定を可能にする電位固定モード(Vm = -60mV)を示す。化合物142によって各応答性細胞中で生成されたU69593誘導外向き電流の阻害%として報告された用量反応曲線を示す。化合物Aによって各応答性細胞中で生成されたU69593誘導外向き電流の阻害%として報告された用量反応曲線を示す。 PF-04455242によって各応答性細胞中で生成されたU69593誘導外向き電流の阻害%として報告された用量反応曲線を示す。 LY2456302によって各応答性細胞中で生成されたU69593誘導外向き電流の阻害%として報告された用量反応曲線を示す。内側前頭前野(mPFC)に投射するVTAドパミン(DA)ニューロン中でのU69593応答の化合物142による特異的遮断の用量反応曲線を示す。化合物142およびLY2456302に対するOPRM1受容体およびOPRD受容体のアゴニスト誘導用量反応を示す。 (a) 化合物142、(b) 化合物A、(c) PF-04455242、および(d) LY2456302のウォッシュアウト後のベースライン応答回復を示す。

発明の詳細な説明
先に言及したように、本発明は、κオピオイド受容体(KOR)に拮抗する化合物(本明細書ではKORアンタゴニストとも呼ぶ)、それを含む産物、ならびにその使用および合成のための方法に関する。

式中、
YがNである場合、XはOであり、あるいは、YがOである場合、XはNであり;
R¹はH、低級アルキル、またはハロであり;
R²はHまたは低級アルキルであり;
R⁴およびR⁸はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁴およびR⁸のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R⁴およびR⁸の両方がHである場合、R⁷はHではなく;
R⁵およびR⁷はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁵およびR⁷のうち少なくとも一方はHであり;
R⁶は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁸が低級アルキルである場合、R⁶は低級アルキルではなく;
R¹¹は-(CH₂)_0～1R¹²であり、ここでR¹²は

であり;
nは1～5の整数である。

一態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
YがNである場合、XはOであり、あるいは、YがOである場合、XはNであり;
R¹はHまたはFであり;
R⁴およびR⁸はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁴およびR⁸のうち少なくとも一方は水素ではなく、あるいは、R⁴およびR⁸の両方が水素である場合、R⁷は水素ではなく;
R⁵およびR⁷はそれぞれ独立して水素、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁵およびR⁷のうち少なくとも一方はHであり;
R⁶は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁸が低級アルキルである場合、R⁶は低級アルキルではなく;
R¹¹は-(CH₂)_0～1R¹²であり、ここでR¹²は

であり;
nは1～5の整数である。

別の態様では、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
YがNである場合、XはOであり、あるいは、YがOである場合、XはNであり;
R¹はHまたはFであり;
R²はHまたは低級アルキルであり;
R⁴およびR⁸はそれぞれ独立してH、低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁴およびR⁸のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R⁴およびR⁸の両方がHである場合、R⁷はHではなく;
R⁵およびR⁷はそれぞれ独立してH、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁵およびR⁷のうち少なくとも一方はHであり;
R⁶は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノであり、ここでR⁸が低級アルキルである場合、R⁶は低級アルキルではなく;
R¹¹は-(CH₂)_0～1R¹²であり、ここでR¹²は

であり;
nは1～5の整数である。

一態様では、R¹はHまたはFである。

本明細書において使用される「KOR」および「OPRK1」とは、OPRK1遺伝子によりコードされるκ-オピオイド受容体(KOR)を意味する。本明細書において、「KOR」および「OPRK1」は互換的に使用される。

本明細書において使用される「DOR」および「OPRD」とは、OPRD遺伝子によりコードされるδ-オピオイド受容体(DOR)を意味する。本明細書において、「DOR」および「OPRD」は互換的に使用される。

本明細書において使用される「MOR」および「OPRM1」とは、OPRM1遺伝子によりコードされるμ-オピオイド受容体(MOR)を意味する。本明細書において、「MOR」および「OPRM1」は互換的に使用される。

本明細書において使用される「低級アルキル」とは、1～8個の炭素原子、いくつかの態様では1～6個の炭素原子、いくつかの態様では1～4個の炭素原子、いくつかの態様では1～2個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状アルキル基を意味する。直鎖状低級アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、およびn-オクチル基が挙げられるがそれに限定されない。分岐状低級アルキル基の例としてはイソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および2,2-ジメチルプロピル基が挙げられるがそれに限定されない。

「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。

「シアノ」とは-CNを意味する。

「低級ハロアルキル」とは、1個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられた上記定義の低級アルキルを意味する。低級ハロアルキル基の例としては-CF₃、-CH₂CF₃などが挙げられるがそれに限定されない。

「低級アルコキシ」とは、酸素原子によって連結される上記定義の低級アルキル(すなわち-O-(低級アルキル))を意味する。低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるがそれに限定されない。

「低級ハロアルコキシ」とは、酸素原子によって連結される上記定義の低級ハロアルキル(すなわち-O-(低級ハロアルキル))を意味する。低級ハロアルコキシ基の例としては-OCF₃、-OCH₂CF₃などが挙げられるがそれに限定されない。

本明細書において、「異性体」は、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を包含するように使用される。これらの化合物は、記述から明らかなあらゆる不斉原子において、任意の富化度で富化または分割された光学異性体でありうる。ラセミ混合物およびジアステレオ異性混合物の両方、ならびに個々の光学異性体を、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオ異性パートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて本発明の特定の態様の範囲内である。キラル中心の存在により生じる異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる一対の重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の1つの鏡像異性体は光学的に活性である(すなわち、平面偏光面を回転可能であり、RまたはSと呼ばれる)。

「単離光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離異性体は純度が少なくとも約80%、少なくとも80%、または少なくとも85%でありうる。他の態様では、単離異性体は重量比で純度が少なくとも90%、または純度が少なくとも98%、または純度が少なくとも99%である。

「実質的に鏡像異性的またはジアステレオ異性的に」純粋であるとは、他の鏡像異性体またはジアステレオマーに対する1つの鏡像異性体の鏡像異性的またはジアステレオ異性的富化レベルが少なくとも約80%、より具体的には80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、99%超、99.5%超、または99.9%超であることを意味する。

「ラセミ体」および「ラセミ混合物」という用語は、2つの鏡像異性体の等量混合物を意味する。ラセミ体は、光学的に活性ではない(すなわち、構成鏡像異性体が互いを打ち消し合うことから、いずれかの方向に平面偏光を回転させない)ことから、「(±)」と表示される。

「水和物」とは、水分子との組み合わせで存在する化合物のことである。この組み合わせは、一水和物または二水和物のように水を化学量論的量で含んでもよく、水をランダムな量で含んでもよい。本明細書において使用される「水和物」という用語は、固体形態を意味し、すなわち、水溶液中の化合物は、水和していることがあるが、本明細書において使用される用語としての水和物ではない。

「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在する以外は水和物と同様である。例えば、メタノールまたはエタノールは、やはり化学量論的でも非化学量論的でもよい「アルコール和物」を形成しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、固体形態を意味し、すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和していることがあるが、本明細書において使用される用語としての溶媒和物ではない。

「同位体」とは、プロトンの数が同じであるが中性子の数が異なる原子を意味し、式(I)の化合物の同位体は、1個または複数の原子が該原子の同位体で置き換えられた任意の該化合物を含む。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素12は6個のプロトンおよび6個の中性子を有し、一方、炭素13は6個のプロトンおよび7個の中性子を有し、炭素14は6個のプロトンおよび8個の中性子を有する。水素は2種の安定な同位体、すなわち重水素(1個のプロトンおよび1個の中性子)ならびにトリチウム(1個のプロトンおよび2個の中性子)を有する。フッ素はいくつかの同位体を有するが、フッ素19が最長寿命である。したがって、式(I)の構造を有する化合物の同位体としては、1個または複数の炭素12原子が炭素13および/または14原子で置き換えられた式(I)の化合物、1個または複数の水素原子が重水素および/またはトリチウムで置き換えられた式(I)の化合物、ならびに/あるいは1個または複数のフッ素原子がフッ素19で置き換えられた式(I)の化合物が挙げられるがそれに限定されない。

一般に、「塩」とは、イオン形態のカルボン酸またはアミンなどの有機化合物と対イオンとの組み合わせを意味する。例えば、アニオン形態の酸とカチオンとの間で形成される塩を「酸付加塩」と呼ぶ。逆に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間で形成される塩を「塩基付加塩」と呼ぶ。

式(I)の構造を有する化合物の共結晶形態、すなわち、溶媒和物でも単塩でもない一般に化学量論的比の2種以上の異なる分子化合物および/またはイオン化合物で構成される結晶性単相材料である固体も、本発明の範囲内に含まれる。

「薬学的に許容される」という用語は、ヒト消費向けに承認された、一般に無毒の剤を意味する。例えば、「薬学的に許容される塩」という用語は無毒の無機または有機の酸および/または塩基の付加塩を意味する(例えばLit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int J. Pharm., 33, 201-217, 1986を参照)(参照により本明細書に組み入れられる)。

例えば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。

薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。

薬学的に許容されない塩は一般に医薬としては有用ではないが、これらの塩は、例えば式Iの構造を有する化合物の合成における中間体として、例えば再結晶による精製において有用でありうる。

より具体的な態様では、式(II)～(XX)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R²はHであり、式(I-A)～(XX-A)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R¹はHであり、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XVIII-A)、(S,R)-(XVIII-A)、(R,S)-(XVIII-A)、(S,S)-(XVIII-A)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XVIII-A)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XIX-A)、(S,R)-(XIX-A)、(R,S)-(XIX-A)、(S,S)-(XIX-A)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XIX-A)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XX-A)、(S,R)-(XX-A)、(R,S)-(XX-A)、(S,S)-(XX-A)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XX-A)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XVIII-B)、(S,R)-(XVIII-B)、(R,S)-(XVIII-B)、(S,S)-(XVIII-B)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XVIII-B)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XIX-B)、(S,R)-(XIX-B)、(R,S)-(XIX-B)、(S,S)-(XIX-B)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XIX-B)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

より具体的な態様では、式(R,R)-(XX-B)、(S,R)-(XX-B)、(R,S)-(XX-B)、(S,S)-(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する、式(XX-B)の化合物の異性体、またはその薬学的に許容される水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴が低級アルキル、ハロ、またはシアノであり、R⁸がHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴が低級アルキルであり、R⁸がHであり、より具体的には、R⁴がメチルであり、R⁸がHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がハロであり、R⁸がHであり、より具体的には、R⁴がFまたはClであり、R⁸がHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がシアノであり、R⁸がHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がHであり、R⁸が低級アルキル、ハロ、またはシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がHであり、R⁸が低級アルキルであり、より具体的には、R⁴がHであり、R⁸がメチルである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がHであり、R⁸がハロであり、より具体的には、R⁴がHであり、R⁸がFまたはClである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がHであり、R⁸がシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴およびR⁸がそれぞれ独立して低級アルキル、ハロ、またはシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴およびR⁸がそれぞれ独立してメチル、F、Cl、またはシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がメチルであり、R⁸がF、Cl、またはシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁴がF、Cl、またはシアノであり、R⁸がメチルである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁵およびR⁷がいずれもHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁵がHであり、R⁷がFまたはシアノである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁵がハロまたはシアノであり、R⁷がHであり、より具体的には、R⁵がFまたはシアノであり、R⁷がHである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁶が低級アルキルであり、より具体的には、R⁶がメチルまたはエチルである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁶が低級ハロアルキルであり、より具体的には、R⁶が-CH₂CF₃である、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁶がシクロプロピルである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R⁶が低級アルコキシであり、より具体的には、R⁶がメトキシである、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R²が低級アルキル、より具体的にはメチルである、式(I)～(XX)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、R¹¹が

であり、より具体的には、R¹¹が

である、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される。

さらなる態様では、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
R⁴はHであり;
R⁵はHであり;
R⁶は低級アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルであり;
R⁷はHであり;
R⁸はハロ、より具体的にはFまたはClである。

さらなる態様では、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
R⁴は低級アルキル、より具体的にはメチルであり;
R⁵はHであり;
R⁶は低級アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルであり;
R⁷はHであり;
R⁸はハロ、より具体的にはFまたはClである。

さらなる態様では、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
R⁴は低級アルキル、より具体的にはメチルであり;
R⁵はHであり;
R⁶は低級アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルであり;
R⁷はHであり;
R⁸はシアノである。

さらなる態様では、式(I)～(XX)、式(I-A)～(XX-A)、式(I-B)～(XX-B)のうちいずれか1つの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供され、式中、
R⁴はシアノであり;
R⁵はHであり;
R⁶は低級アルキル、より具体的にはメチルまたはエチルであり;
R⁷はHであり;
R⁸はHまたはハロである。

より具体的な態様では、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される:

式中、
R¹はHまたはFであり;
R²はHまたは低級アルキルであり;
R⁴はH、CH₃、Cl、またはCNであり;
R⁵はHまたはFであり;
R⁶はCl、Br、F、CN、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、CHFCH₃、CF₂CH₃、CH₂CH₂F、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、C≡CCH₃、シクロプロピル、シクロブチル、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、またはOCH(CH₃)₂であり;
R⁷はHまたはFであり;
R⁸はH、F、Cl、またはCNであり;
R¹¹は-(CH₂)_0～1R¹²であり、ここでR¹²は

であり;
ここで
R⁵およびR⁷のうち少なくとも一方はHであり;
R²がHである場合、R⁴およびR⁸のうち少なくとも一方はHではなく、あるいは、R²、R⁴、およびR⁸がHである場合、R⁷はHではなく;
R⁸が低級アルキルである場合、R⁶は低級アルキルではない。

より具体的な態様では、式(X)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩が提供される:

代表的化合物としては、表1に列挙される化合物、ならびにその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、および塩が挙げられる。

（表１）代表的化合物

特定の態様では、本発明は、本発明の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。例えば、有効化合物は通常、担体と混合されるか、または担体により希釈されるか、またはアンプル、カプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態でありうる担体内に封入される。有効化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤の役割を果たす場合、担体は、有効化合物の媒体、賦形剤、または媒質として作用する固体材料、半固体材料、または液体材料でありうる。有効化合物は、例えばサッシェに収容される顆粒状固体担体に吸着されうる。好適な担体のいくつかの例としては水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、セルロース低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、単独のまたはワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの当技術分野において公知の任意の持続放出材料を含みうる。

製剤は、有効化合物との劣化反応を引き起こさない補助剤と混合されうる。これらの添加剤としては湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、ならびに/または着色料、保存料、甘味料、もしくは香味料を挙げることができる。所望であれば、本組成物は滅菌されていてもよい。

投与経路は、本発明の有効化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば経口、経鼻、肺内、頬側、真皮下、皮内、経皮、または非経口、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、または軟膏であることができ、経口経路が好ましい。

非経口投与では、通常、担体は滅菌水を含むが、溶解性を促進するかまたは保存料の役割を果たす他の成分が含まれてもよい。さらに、注射用懸濁液剤を調製してもよく、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。

局所投与では、本発明の化合物を軟膏またはクリームなどの無刺激加湿基剤を使用して製剤化することができる。

固体担体を経口投与に使用する場合、製剤を錠剤化するか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れるか、またはトローチ剤もしくは舐剤の形態にすることができる。液体担体を使用する場合、製剤をシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または滅菌注射用液剤、例えば水性もしくは非水性の懸濁液剤もしくは溶液剤の形態にすることができる。

一般に、注射用剤形としては、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して調製可能な水性懸濁液剤または油性懸濁液剤が挙げられる。注射用形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶液相、または懸濁液剤の形態でありうる。許容される溶媒または媒体としては滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁液剤として使用してもよい。好ましくは、油または脂肪酸は非揮発性であり、天然油または合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む。

注射では、製剤は、上記の適切な溶液による再構成に好適な散剤であってもよい。これら製剤の例としては凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥散剤、非晶質散剤、顆粒剤、沈殿物、または細粒剤が挙げられるがそれに限定されない。注射では、製剤は安定剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。本化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用単位剤形はアンプルまたは複数用量容器中に存在しうる。

本発明の製剤を、患者への投与後に有効成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を実現するように、当技術分野において周知の手順を使用して設計することができる。したがって、本製剤を制御放出または緩徐放出用に製剤化することもできる。

本発明により想定される組成物は、長期の滞留および/または送達効果を実現するために、ミセルもしくはリポソーム、または何らかの他の封入形態を例えば含んでもよく、長期放出形態で投与されてもよい。したがって、本製剤は、ペレットまたはシリンダーに圧縮されて、デポー注射剤として筋肉内または皮下に埋め込まれてもよい。これらの埋め込み剤はシリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸-ポリグリコール酸などの公知の不活性材料を使用しうる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。

経鼻投与では、本製剤は、エアロゾル適用のために液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁した、本発明の化合物を含みうる。担体は添加剤、例えば、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)もしくはシクロデキストリンなどの吸収促進剤、またはパラベンなどの保存料を含みうる。

非経口適用では、注射用溶液剤または懸濁液剤、好ましくは、有効化合物がポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した水性溶液剤が特に好ましい。

剤形を1日1回、または1日2回以上、例えば1日2回もしくは3回投与することができる。あるいは、処方医が得策であると判断する場合は、剤形を1日1回未満の頻度で、例えば2日に1回または週1回投与することもできる。投与レジメンとしては、例えば、患者の身体が処置に適応しかつ/または該処置に関連する望ましくない副作用を最小化もしくは回避することを可能にする、徴候を処置するために必要または有用な程度までの用量設定が挙げられる。他の剤形としては遅延放出形態または制御放出形態が挙げられる。好適な投与レジメンおよび/または剤形としては、参照により本明細書に組み入れられるPhysicians' Desk Referenceの最新版に例えば記載のものが挙げられる。

疾患または状態の発症を予防するために使用される場合、本明細書において提供される化合物は、該状態を発生させる危険性がある対象に、通常は医師の助言および監督に基づいて、上記の投与量レベルで投与される。一般に、特定の疾患または状態を発生させる危険性がある対象としては、その家族歴を有する対象、あるいは該疾患または状態を特に発生させやすいと遺伝子試験または遺伝子スクリーニングにより同定された対象が挙げられる。

慢性投与とは、長期間にわたる、例えば3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間、3年間、5年間などにわたる、または無期限に、例えば対象の残りの人生にわたって継続しうる、化合物またはその薬学的組成物の投与を意味する。特定の態様では、慢性投与は、例えば長期間にわたって治療窓内で、血中の本化合物の一定レベルを実現するように意図されている。

別の態様では、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法であって、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化する工程を含む方法が提供される。いくつかの態様では、薬学的に許容される担体または希釈剤は経口投与に好適である。いくつかの当該の態様では、本方法は、本組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程をさらに含みうる。他の態様では、薬学的に許容される担体または希釈剤は非経口投与に好適である。いくつかの当該の態様では、本方法は、本組成物を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を形成する工程をさらに含む。

別の態様では、KORに拮抗するための方法であって、該受容体と有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物とを接触させる段階を含む方法が提供される。

本明細書において、「拮抗作用」という用語は、天然リガンドの結合部位で受容体に結合することで、または結合部位以外の場所で受容体に結合することで、何らかのやり方で受容体と相互作用し、それによりアンタゴニストとして機能する、分子を包含するように使用される。「κオピオイド受容体」または「KOR」は、オピオイドペプチドダイノルフィンに主要内因性リガンドとして結合するオピオイド受容体ファミリーのメンバーである。本明細書において、「KOR拮抗作用」という語句は、ダイノルフィン部位でKORに結合することで、または結合部位以外の場所でKORに結合することで(すなわちアロステリック結合)、何らかのやり方でKORと結合し、それによりアンタゴニストとして機能する、分子を包含するように使用される。

一態様では、血清プロラクチンの上昇を特徴とし、かつKORアンタゴニスト投与に血清プロラクチンの減少で応答する、器質性であるか、ストレス誘発性であるか、または医原性であるかを問わない精神神経状態または行動状態の処置のための方法が提供される。該方法は、対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む。

さらなる態様では、KOR拮抗作用が医学的に必要である対象における病態の処置のための方法が提供される。該方法は、対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む。

本明細書において使用される「対象」とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物としては例えばヒト; 非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル; ウシ; ウマ; ヒツジ; およびヤギが挙げられる。非哺乳動物としては例えば魚および鳥類が挙げられる。

本明細書中での意味の範囲内の「処置すること」または「処置」とは、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または特定の条件における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。

KORにより媒介される障害または病態に罹患している対象に治療を行う上での本発明の化合物の使用を記述するために使用される場合の、「有効量」という表現は、個体の組織中で、該障害に関与するKORに、アンタゴニストとして、該対象に対する有益な治療効果を生じさせるために十分な程度に結合するために有効な、本発明の化合物の量を意味する。

「病態」という用語は、任意の疾患、障害、または状態を記述するために使用され、互換的に使用され、本出願の文脈では、病態またはその症状に関与する生化学機構においてKORが役割を果たし、したがって、該KORに作用することで治療上有益な効果を実現することができる、疾患、障害、または状態を意味する。

特定の態様では、本発明は、本発明の化合物でKORに拮抗するための方法を提供する。本方法は、該受容体と好適な濃度の本化合物とを接触させることで該受容体に拮抗する段階を包含する。接触工程はインビトロで、例えば、規制当局の承認申請に関連する実験中の本発明の化合物のKOR阻害活性を確定するアッセイを実行する際に行われうる。

特定の態様では、KORに拮抗するための方法は、インビボでも、すなわち、ヒト患者または試験動物などの哺乳動物(本明細書においては「対象」と呼ぶ)の生体内でも行われうる。本発明の化合物は、上記の1つの経路を通じて、例えば経口的に生物に供給してもよく、体組織内で局所的に提供してもよい。本発明の化合物の存在下で、該受容体の阻害が行われ、その効果が試験可能になる。

本発明により提供される処置方法は、以下などのKORに拮抗することが医学的に必要である病態を有する対象または患者に本発明の化合物を単独でまたは別の薬理学的に活性な剤もしくは第2の医薬との組み合わせで投与する段階を含む: 物質乱用または嗜癖に関連する障害を含む嗜癖性障害; CNS関連障害; 不安障害; うつ病性障害; 気分障害; 統合失調症または統合失調感情障害; ストレス関連障害; 肥満および摂食障害; 偏頭痛; 産後うつ病; 神経変性疾患に関連する気分障害および行動障害を含む、神経変性疾患および神経変性障害; 産後うつ病; 麻酔および/または鎮静; てんかん; てんかん重積状態; ならびにてんかん発作。

一態様では、物質乱用または嗜癖に関連する障害、および強迫行動を含む、嗜癖性障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

本明細書に記載の物質乱用または嗜癖に関連する障害としてはギャンブル、薬物嗜癖、薬物乱用、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール、ニコチン、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン、アヘン嗜癖、ヘロイン嗜癖、ベンゾジアゼピンなどの物質により誘発される物質誘発性うつ病および気分障害を挙げることができる。

一態様では、CNS関連障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

CNS関連障害としては物質乱用関連障害および/または退薬症候群; 気分障害; 不安障害; 統合失調症スペクトラム障害; 疼痛; パーソナリティ障害; 自閉症スペクトラム障害; 摂食障害; 睡眠障害; 記憶および/または認知の障害; 頭部ショックおよび脳外傷; 血管疾患; ならびに認知障害が挙げられる。

例示的なCNS状態としては物質乱用障害および/または退薬症候群(アヘン嗜癖、コカイン嗜癖、および/またはアルコール嗜癖を含む); 気分障害(うつ病、気分変調性障害、双極性障害を含む); 強迫性障害(OCD)、社会恐怖症、全般性不安障害(GAD)、社会不安障害などの、強迫障害を含む不安障害; ストレス、外傷後ストレス障害(PTSD); 統合失調症スペクトラム障害(統合失調症、統合失調感情障害を含む); 疼痛(偏頭痛、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性痛、慢性痛を含む); パーソナリティ障害(反社会性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害を含む); 自閉症スペクトラム障害(ASD)(自閉症、自閉症の一遺伝子性の原因、例えばシナプス変性症、例えばレット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群を含む); 摂食障害; 睡眠障害(不眠を含む); 記憶および/または認知の障害(注意障害(例えば注意欠陥多動性障害(ADHD)を含む); 認知症(アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症を含む); 頭部ショックおよび脳外傷(TBI); 血管疾患(脳卒中、虚血、血管奇形を含む); ならびに認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む)が挙げられる。

一態様では、不安障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

不安障害は、異常かつ病理学的な恐怖および不安のいくつかの異なる形態を網羅する包括語である。現行の精神医学的診断基準は、全般性不安障害、パニック障害、ストレス関連障害、強迫性障害、恐怖症、社会不安障害、分離不安障害、および外傷後ストレス障害(PTSD)を含む多種多様な不安障害を認識する。一態様では、不安障害は社会不安障害である。一態様では、不安障害は恐怖症である。一態様では、不安障害はストレス関連障害である。一態様では、不安関連障害はPTSDである。

全般性不安障害とは、任意の1つの対象物または状況のみに対するものではない持続性の不安を特徴とする、一般的な慢性障害のことである。全般性不安に罹患している個人は、非特異的で持続的な恐怖および心配を経験し、日々の事柄に過度に気をかけるようになる。全般性不安障害は、高齢成人が罹患する最も一般的な不安障害である。

パニック障害において、個人は、振戦、揺れ、混乱、眩暈、悪心、呼吸困難をしばしば特徴とする、短時間の激しい恐怖および不安感の発作に悩まされる。これらのパニック発作は、突然生じて10分未満でピークに達する恐怖または不快感としてAPAにより定義されており、数時間続くことがあり、ストレス、恐怖、さらには運動が引き金を引くことがあるが、具体的な原因は常に明らかであるわけではない。パニック障害の診断は、パニック発作が再発性で予想外であることに加えて、該発作が慢性的な結果、すなわち発作の潜在的な意味に関する心配、今後の発作に関する持続的な恐怖、または発作に関連する著しい行動の変化を伴うことも必要とする。したがって、パニック障害に罹患している個人は、特異的なパニックエピソードの範囲外にある症状さえ経験する。多くの場合、パニック罹患者は心拍動の正常な変化に気づくと、心臓に何らかの異常があるか、または別のパニック発作を起こしそうであると考えるようになる。いくつかの症例では、パニック発作中に身体機能に関する認識亢進(過覚醒)が生じ、認識された任意の生理学的変化は、生命を脅かしうる疾患として解釈される(すなわち極度の心気症)。

強迫性障害とは、反復的な強迫観念(苦悩的、持続的、かつ侵入的な思考またはイメージ)および強迫衝動(特定の行動または儀式を実行しようとする衝動)を主に特徴とする、不安障害の一種のことである。OCDの思考パターンは、実際にはそこに何も存在しない因果関係を信じることを包含する限りにおいて、迷信に例えられることがある。多くの場合、プロセスはまったく非論理的である。例えば、危害が差し迫っているという強迫観念を軽減するために、特定のパターンで歩こうとする強迫衝動が使用されることがある。また、多くの症例において、強迫衝動はまったく説明不可能であり、単純に言えば、神経過敏が引き金を引く、儀式を完了させようという衝動である。一部の症例では、OCD罹患者は強迫観念のみを経験し、顕性の強迫衝動を伴わないことがあり、それよりもはるかに少ない罹患者は強迫衝動のみを経験する。

不安障害の単一の最大分類は恐怖症の分類であり、特定の刺激または状況が恐怖および不安の引き金を引くすべての症例を含む。通常、罹患者は、恐怖の対象物に遭遇することによる恐ろしい結果を予期するものであり、これらは社会恐怖症、限局性恐怖症、広場恐怖症、動物恐怖症から場所恐怖症、体液恐怖症までの何かでありうる。

外傷後ストレス障害またはPTSDとは、外傷経験により生じる不安障害のことである。外傷後ストレスは、戦闘、レイプ、人質状況、さらには重大事故などの極限状況により生じることがある。また、例えば個々の戦いに耐えるものの継続的戦闘には耐えられない兵士において、重度のストレス要因に対する長期(慢性)曝露によって生じることがある。一般的な症状としてはフラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。

一態様では、うつ病性障害、うつ病、またはうつ病性疾患の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。これらの障害の例としては大うつ病、薬物抵抗性うつ病、気分変調症、および双極性障害が挙げられる。一態様では、気分障害または感情障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

気分障害または感情障害の例としては大うつ病性障害(MDD); 双極性障害; 快感消失; 気分変調症; 大うつ病、精神病性大うつ病(PMD)、または精神病性うつ病; 産後うつ病; 季節性感情障害(SAD); ならびに、運動行動障害および他の症状を包含する稀で重症の形態の大うつ病である緊張性うつ病が挙げられる。

「快感消失」および「快感消失症状」という用語は、互換的に使用され、通常は楽しいはずの活動、例えば運動、趣味、音楽、性行為、または社会的相互作用による快楽を経験できないこととして定義される。「快感消失」および「快感消失症状」という用語は「メランコリー型の特徴を示すうつ病性障害」の基準に密接に関連しており、この障害はDSM-5において、大部分のもしくはすべての活動における快楽の消失、快楽刺激に反応できないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも顕著な質の抑うつ気分、朝の時間帯における症状の悪化、早朝覚醒、精神運動遅滞、過度の体重減少、または過度の罪悪感を特徴とする、メランコリー型うつ病として定義されている。「メランコリー型の特徴を示すうつ病性障害の処置」という用語は、うつ病性障害およびそれに関連するメランコリー型の特徴の両方の処置を含む。一態様では、気分障害は快感消失である。一態様では、気分障害は大うつ病である。一態様では、気分障害は季節性感情障害(SAD)である。

他の態様では、統合失調症または統合失調感情障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

他の態様では、肥満または摂食障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。本明細書に記載の肥満および摂食障害としては過食症、神経性食欲不振症などを挙げることができる。

他の態様では、偏頭痛の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。別の態様では、偏頭痛を予防するための予防的治療が行われる。この点で、KOR拮抗作用が、偏頭痛の危険性がある個体におけるその予防的処置として提示される。

一態様では、産後うつ病の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

出生直後に、プロゲステロンレベルが劇的に減少することで産後うつ病(PND)が発症する。PNDの症状は軽症うつ病から入院を必要とする精神病までに及ぶ。また、PNDは重度の不安および易怒性を伴う。PND関連うつ病は古典的抗うつ薬による処置に応答せず、PNDを経験する女性は月経前症候群(PMS)の発生率増加を示す。

他の態様では、神経変性疾患に関連する気分障害および行動障害; 麻酔および/または鎮静; てんかん; てんかん発作; 糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症; 性障害/生殖障害; 高血圧; 脳出血; うっ血性心不全; アテローム性動脈硬化症; 関節リウマチ; 高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertriglycemia)、高血糖症、高リポ蛋白血症; 強迫行動障害(例えばイヌにおける足舐め); ならびに脊髄損傷を含む、神経変性疾患または神経変性障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

一態様では、神経変性疾患または神経変性障害に関連する気分障害および行動障害の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の消失、またはニューロンの死滅に関連する、疾患および障害を含む。神経変性疾患および神経変性障害としてはアルツハイマー病(軽度、中等度、または重度の認知機能障害の関連症状を含む); 筋萎縮性側索硬化症(ALS); 無酸素傷害および虚血傷害; 運動失調および痙攣(統合失調感情障害により、または統合失調症を処置するために使用される薬物により引き起こされるてんかん発作の処置および予防に関するものを含む); 良性もの忘れ; 脳浮腫; マクラウド有棘赤血球舞踏病症候群(MLS)を含む小脳性運動失調症; 閉鎖性頭部損傷; 昏睡; 挫傷性損傷(例えば脊髄損傷および頭部損傷); 多発梗塞性認知症および老年認知症を含む認知症; 意識障害; ダウン症候群; 薬物誘発性または投薬誘発性パーキンソニズム(例えば神経遮断薬誘発性急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、もしくは遅発性ジスキネジア、神経遮断薬性悪性症候群、または投薬誘発性体位性振戦); てんかん; 脆弱X症候群; ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群; 頭部外傷; 難聴および聴力消失; ハンチントン病; レノックス症候群; レボドパ誘発性ジスキネジア; 精神遅滞; 無動症および無動症候群(硬直症候群)(大脳基底核石灰化、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム・ALS・認知症複合、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、および進行性核上性麻痺を含む)を含む運動障害; 舞踏病(例えば良性遺伝性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリズム、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、シデナム舞踏病、および症候性舞踏病)、ジスキネジア(複雑チック、単純チック、および症候性チックなどのチックを含む)、ミオクロニー(全般性ミオクロニーおよび限局性ミオクロニー(focal cyloclonus)を含む)、振戦(例えば安静時振戦、体位性振戦、および企図振戦)、ならびにジストニア(軸性ジストニア、ジストニア書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、ならびに痙攣性発声障害および痙性斜頸を含む)を含む、筋痙性または筋力低下に関連する筋痙縮および筋障害; 眼損傷、網膜症、または眼黄斑変性を含むニューロン損傷; 脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、および心停止に続く神経毒性傷害; パーキンソン病; てんかん発作; てんかん重積状態; 脳卒中; 耳鳴; 尿細管硬化症; ならびにウイルス感染症誘発性神経変性(例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳症により引き起こされる)が挙げられるがそれに限定されない。また、神経変性疾患としては脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、および心停止に続く神経毒性傷害が挙げられるがそれに限定されない。また、神経変性疾患を処置または予防する方法は、神経変性障害に特徴的なニューロン機能の消失を処置または予防する段階を含む。

一態様では、麻酔および/または鎮静のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

麻酔とは、健忘症、鎮痛、応答性の消失、骨格筋反射の消失、ストレス応答の減少が、またはこれらすべてが同時に薬理学的に誘導された可逆的状態のことである。これらの効果は、正確な効果の組み合わせを単独で実現する単一の薬物から得ることができ、または場合によっては、非常に特殊な結果の組み合わせを実現する薬物(例えば睡眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤)の組み合わせによって得ることができる。麻酔によって、患者は、麻酔がなければ患者が経験するであろう苦痛および疼痛なしに、手術および他の手技を受けることが可能になる。鎮静とは、一般的には医療手順または診断手順を促進するために、薬理剤の投与により被刺激性または激越を減少させることである。鎮静および鎮痛は、最小鎮静(不安緩解)から全身麻酔までに及ぶ一連の意識状態を含む。

最小鎮静は不安緩解としても知られている。最小鎮静とは、患者がその間に言語的指示に正常に応答する薬物誘導性状態のことである。認知機能および認知共同作用が損なわれることがある。通常、呼吸機能および心血管機能は影響を受けない。

中程度の鎮静/鎮痛(意識下鎮静)とは、患者がその間に、単独のまたは軽い触覚刺激を伴う言語的指示に意図をもって応答する、薬物誘導性の意識抑制のことである。通常、開放気道を維持するために治療介入は不要である。通常は自発呼吸で十分である。通常、心血管機能は維持される。

深鎮静/深鎮痛とは、患者がその間に容易に覚醒することができないが、反復刺激または疼痛刺激の後に意図をもって応答する(疼痛刺激からの逃避反射ではない)、薬物誘導性の意識抑制のことである。独立した呼吸機能が損なわれることがあり、患者は開放気道を維持するために補助を必要とすることがある。自発呼吸では不十分なことがある。通常、心血管機能は維持される。

全身麻酔とは、患者がその間に疼痛刺激に対してであっても覚醒不可能である、薬物誘導性の意識消失のことである。独立した呼吸機能を維持する能力はしばしば損なわれ、開放気道を維持するには補助がしばしば必要になる。自発呼吸の抑制、または薬物誘導性の神経筋機能の抑制が理由で、陽圧換気が必要になることがある。心血管機能が損なわれることがある。集中治療室(ICU)内での鎮静は、患者による環境の認識を抑制し、外部刺激に対する患者の応答を減少させる。全身麻酔は、危篤患者のケアにおいて役割を果たしうるものであり、疾患過程全体を通じて患者間で、そして個体間で異なる多種多様な症状制御を包含する。救命救急医療における重鎮静は、気管内チューブに対する耐容性および人工呼吸器の同期を促進するために、しばしば神経筋遮断剤と共に使用されている。

ICU内では、鎮静(例えば長期鎮静、持続鎮静)の期間が長期間(例えば1日間、2日間、3日間、5日間、1週間、2週間、3週間、1ヶ月間、2ヶ月間)誘導され、維持される。長期鎮静剤は長い作用期間を示しうる。ICU内での鎮静剤は短い排出半減期を示しうる。意識下鎮静とも呼ばれる、処置鎮静および処置鎮痛とは、心肺機能を維持しながら、不快な手技に対象が耐えられる状態を誘導するために、鎮静剤または解離剤を鎮痛剤ありまたはなしで投与する技術のことである。

一態様では、てんかんの処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

てんかんとは、経時的なてんかん発作の繰り返しを特徴とする脳障害のことである。てんかんの種類としては全般てんかん、例えば小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時大発作てんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児良性焦点性てんかんを挙げることができるがそれに限定されない。

一態様では、てんかん重積状態の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

てんかん重積状態(SE)としては例えば痙攣性てんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、定着てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態; 非痙攣性てんかん重積状態、例えば全般てんかん重積状態、複雑部分発作重積状態; 全般性周期性てんかん型放電; および周期性一側性てんかん型放電を挙げることができる。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在を特徴としており、早期てんかん重積状態、持続性てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を挙げることができる。早期てんかん重積状態は第一選択治療薬で処置される。持続性てんかん重積状態は、第一選択治療薬での処置にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴としており、第二選択治療薬が投与される。難治性てんかん重積状態は、第一選択治療薬および第二選択治療薬での処置にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴としており、全身麻酔薬が一般に投与される。超難治性てんかん重積状態は、第一選択治療薬、第二選択治療薬、および全身麻酔薬で24時間以上の処置にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴とする。

非痙攣性てんかん重積状態としては例えば非痙攣性焦点性てんかん重積状態、例えば非痙攣性複雑部分発作重積状態、非痙攣性単純部分発作重積状態、非痙攣性微細てんかん重積状態; 非痙攣性全般てんかん重積状態、例えば非痙攣性遅発性欠神てんかん重積状態、非痙攣性非定型欠神てんかん重積状態、または非痙攣性定型欠神てんかん重積状態を挙げることができる。

一態様では、てんかん発作の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(I)～(XVII)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、有益な効果を該対象に与えるために十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法が提供される。

てんかん発作とは、脳内で異常電気活動のエピソード後に生じる身体所見または行動変化のことである。「てんかん発作」という用語は「痙攣」としばしば互換的に使用される。痙攣とは、個人の身体が速くかつ制御不能に振動する場合のことである。痙攣中に、個人の筋肉は収縮および弛緩を繰り返す。行動および脳活動の種類に基づいて、てんかん発作は2つの広範なカテゴリー、すなわち全般発作および部分発作(局所発作または焦点発作とも呼ばれる)に分けられる。てんかん発作の種類を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することに役立つ。

全般発作は脳全体を通じた電気インパルスにより生じ、一方、部分発作は脳の比較的小さな部分内での電気インパルスにより生じる(少なくとも最初は)。てんかん発作を生じさせる脳の部分を焦点と呼ぶことがある。

6種類の全般発作が存在する。最も一般的かつ劇的であり、したがって最もよく知られているのは、大発作とも呼ばれる全身痙攣である。この種類のてんかん発作において、患者は意識を失い、通常は倒れ込む。意識消失に続いて、全身硬直(てんかん発作の「強直」相と呼ばれる)が30～60秒間、次に激しい痙攣(「間代」相)が30～60秒間生じた後、患者は深い眠りに落ちる(「発作後」相またはてんかん発作後相)。大発作中に咬舌および尿失禁などの傷害および事故が生じることがある。

欠神発作は、ほとんどまたはまったく症状なしに短時間の意識消失(わずか数秒)を生じさせる。患者は、ほとんどの場合子どもであり、通常は活動を中断させてぼんやり一点を見つめる。これらのてんかん発作は突然始まって終わり、1日に数回生じることがある。患者は通常、「時間を失った」ことに気づいているかも知れないことを除けば、てんかん発作を起こしたことに気づいていない。ミオクロニー発作は、通常は身体の両側で生じる孤発性痙攣からなる。患者はこの痙攣を短時間の電気ショックと説明することがある。これらのてんかん発作が激しいとき、物体を落とすかまたは不随意に投げつけることがある。間代発作とは、身体の両側が同時に関わる反復的で律動的な痙攣のことである。強直発作は筋肉硬直を特徴とする。脱力発作は、転倒をしばしば生じさせる、特に腕および脚における筋緊張の突然かつ全般的な消失からなる。

本明細書に記載のてんかん発作としてはてんかん性発作; 急性反復性発作; クラスター発作; 持続性発作; 間断のない発作; 長期発作; 再発性発作; てんかん重積発作、例えば難治性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積発作; 難治性発作; ミオクロニー発作; 強直発作; 強直間代発作; 単純部分発作; 複雑部分発作; 続発性全般発作; 非定型欠神発作; 欠神発作; 脱力発作; 良性ローランド発作; 熱性発作; 情動発作; 焦点発作; 笑い発作; 全般起始発作; 幼児痙攣; ジャクソン発作; 両側性広汎性ミオクロニー発作; 多焦点発作; 新生児期起始発作; 夜間発作; 後頭葉発作; 外傷後発作; 微細発作; シルヴァン発作; 視覚反射発作; または離脱発作を挙げることができる。

式(I)の構造および式(II)～(XVII)の亜構造を有する化合物を、当業者に公知の標準的合成技術を使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物を、スキーム1およびスキーム2に記載の一般的合成手順を使用して合成することができる。

この目的を実現する上で、本明細書に記載の反応、プロセス、および合成方法は、以下の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろ当業者に対する指針として意図されている。例えば、反応を任意の好適な溶媒、または変換を行うために必要な他の試薬中で行うことができる。一般に、好適な溶媒は、反応が行われる温度(すなわち凍結温度から沸点までの範囲でありうる温度)で反応物、中間体、または生成物と実質的に反応しないプロトン性または非プロトン性溶媒である。所与の反応を1種の溶媒中または2種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに好適な溶媒を使用することができる。

スキーム1

試薬および条件: i) A(1.0当量)、B(1.2当量)、POCl₃、110℃、1時間; ii) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、EtOH、120℃、18時間、33%(2工程で); iii) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、定量的収率; iv) アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン(DCE)、室温(RT)、18時間、収率93%。

スキーム2

試薬および条件: i) DMF(2.5当量)、POCl₃(7.0当量)、0～75℃、48時間、36～39%; ii) NaH₂PO₄(5.0当量)、NaClO₂(3.0当量)、Na₂SO₃(4.0当量)、CH₃CN、94～98%; iii) a) 15(1.0当量)、SOCl₂(3.0当量)、CH₂Cl₂、DMF(触媒)、50℃、2時間、b) アセトアミドオキシム(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、ジオキサン、100℃、4時間、48～54%; iv) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、125℃、終夜、70～73%; v) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、73～78%; vi) アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜。

本発明を以下の実施例によってさらに説明する。以下の実施例は非限定的なものであり、本発明の様々な局面を代表するものでしかない。本明細書に開示される構造内の実線および点線の楔形は相対立体化学配置を示し、絶対立体化学配置は特に記載または描写される場合にのみ示される。

一般的方法
分析用高速液体クロマトグラフィー質量分析(HPLC-MS)を、Shimadzu LC-2030C HPLCシステムとShimadzu LC-2020質量検出器(エレクトロスプレーイオン化、ESI)との組み合わせを利用して行った。RP-HPLCカラムはShimadzu C18(3um、50x4.6mm)とした。HPLC方法1: 移動相として水(0.1%ギ酸)中50～100%アセトニトリル、流量1.0mL/分、および実行時間5分。HPLC方法2: 移動相として水(0.1%ギ酸)中10～100%アセトニトリル、流量1.0mL/分、および実行時間10分。

分取HPLC精製をInterchim PF4250システムを利用して行い、画分収集を紫外吸光度254nmで開始した。逆相HPLCカラムはPhenomenex 00D-4454-U0-AX(Gemini 5um NX-C18、100x30mm)とした。分取HPLC方法1: 移動相として水中5～85%アセトニトリル、流量35mL/分、および実行時間20分。分取HPLC方法2: 移動相として水(0.05%トリフルオロ酢酸)中5～85%アセトニトリル、流量35mL/分、および実行時間20分。

順相フラッシュカラムクロマトグラフィーをBiotage Isolera OneシステムまたはInterchim PF4250システムを利用して行った。シリカゲルカラムをTeledyne(RediSep Rf)またはBiotage(SNAP Ultra)から購入した。移動相は様々な比のヘキサン中酢酸エチルまたはジクロロメタン中メタノールとし、画分収集を紫外吸光度254nmで開始した。

マイクロ波反応をBiotage Initiator(最大400W、内部温度モニタ付き)上で行った。

すべての出発原料および試薬は市販されており、そのまま使用した。

実施例1

工程1
化合物Int-1-1cの合成

アニリンInt-1-1a(1.52g、6.5mmol)、オキサジアゾール酸Int-1-1b(1.12g、7.9mmol)、およびPOCl₃(10mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリンInt-1-1cを濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。粗生成物Int-1-1cをさらに精製せずに次の反応に使用した。

工程2
化合物Int-1-1dの合成

粗製クロロキノリンInt-1-1c(2.33g、6.5mmol)およびDIPEA(1.4mL、7.9mmol)のEtOH(33mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.0mL、7.9mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してキノリンInt-1-1dを濃褐色固体(1.0g、2工程で収率33%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 463、465。

工程3
化合物Int-1-1eの合成

化合物Int-1-1d(0.85g、1.83mmol)、Pd(OAc)₂(41mg、0.09mmol)、およびP(tBu)₃・HBF₄(32mg、0.11mmol)のTHF(10mL)懸濁液に1M ZnBr₂ THF溶液(0.55mL)を室温で加えた。混合物に2M iPrMgCl THF溶液(3.3mL、6.6mmol)を室温で30分かけて加え、得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。混合物を氷に注ぎ、EtOAc(50mL)と1% HCl水溶液(50mL)との間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中1～10% EtOAc)、次に分取TLCで精製して6-イソプロピルキノリンInt-1-1eを黄色油状物(0.37g、収率47%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 427。

工程4
化合物Int-1-1fの合成

Int-1-1e(0.23g、0.55mmol)のTHF(2.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(5mL)を室温で加えた。次に混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。ケトンInt-1-1f(黄色油状物)をさらに精製せずに次の反応に使用した。(210mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 383。

工程5
化合物1の合成

Int-1-1f(10.5mg、0.027mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.054mmol)、およびDIPEA(10μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(17.4mg、0.081mmol)およびAcOH(5μL、0.081mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 96:4)で精製して化合物1(収率93%)を得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

実施例2～7
工程5のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンで置き換えて化合物2、LCMS: (M+1) m/z = 468を得て; (S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンで置き換えて化合物3、LCMS: (M+1) m/z = 468を得て; (R)-テトラヒドロフラン-3-アミンで置き換えて化合物4、LCMS: (M+1) m/z = 454を得て; (S)-テトラヒドロフラン-3-アミンで置き換えて化合物5、LCMS: (M+1) m/z = 454を得て; シクロプロピルメタンアミンで置き換えて化合物6、LCMS: (M+1) m/z = 438を得て; シクロブチルメタンアミンで置き換えて化合物7、LCMS: (M+1) m/z = 452を得た以外は、実施例1の手順を使用して化合物2～7を生成した。

実施例8～10

化合物8の合成
Int-1-1dおよびInt-1-1fの合成に使用した一般的方法に類似の条件を使用して、
Int-11-42および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンから2工程でInt-8-5を調製した。

Int-8-5(11mg、0.029mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(4.1mg、0.058mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(12mg、0.058mmol)およびAcOH(3.3μL、0.058mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物8を黄色固体(8.8mg、0.020mmol)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 436、437。

化合物9の合成
Int-8-5(11mg、0.029mmol)、シクロブチルメタンアミン塩酸塩(7.0mg、0.058mmol)、およびDIPEA(10μL、0.058mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(12mg、0.058mmol)およびAcOH(3.3μL、0.058mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物9を黄色固体(9.0mg、0.020mmol)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 450、451。

化合物10の合成
Int-8-5(11mg、0.029mmol)、(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(7.9mg、0.058mmol)、およびDIPEA(10μL、0.058mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(12mg、0.058mmol)およびAcOH(3.3μL、0.058mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物10を黄色固体(9.7mg、0.021mmol)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 466、467。

実施例11～12

40の合成
臭化物Int-11-1(1.0当量)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(3.0当量)、K₃PO₄(3.3当量)、およびPd(PPh₃)₄(0.02当量)のトルエン:H₂O(3:1)中混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン/CH₂Cl₂(9:1)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体として収率39～41%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 194。

42の合成
Int-11-40(1.0当量)およびInt-11-41(1.0当量)のPOCl₃中混合物を80℃で1時間加熱した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣を氷で反応停止させ、混合物を15分間攪拌した。淡褐色生成物を濾取し、さらに精製せずに次の工程に使用した(収率53～55%)。LCMS: (M+1) m/z = 318。

化合物11の合成
Int-11-42(1.0当量)、Int-11-44(2.0当量)、およびDIPEA(4.0当量)のエタノール中混合物を130℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物11を淡黄色油状物として収率62～64%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 466。

化合物12の合成
Int-11-42(1.0当量)、Int-11-43(2.0当量)、およびDIPEA(2.0当量)のエタノール中混合物を130℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物12を淡黄色個体として収率67～69%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 466。

実施例13～14
化合物11および化合物12の手順に従って、適切な中間体を使用して、化合物13および化合物14を得た。化合物13を淡黄色固体として収率69%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 452。化合物14を淡黄色固体として収率73%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 452。

実施例15～16

Int-15-2の合成
Int-1-1d(227mg、0.49mmol)、シクロブチルトリフルオロホウ酸カリウム(159mg、0.98mmol)、Cs₂CO₃(479mg、1.47mmol)、CataCXium(18mg、0.049mmol)、およびPd(OAc)₂(11mg、0.049mmol)の混合物にトルエン(1.8mL)およびH₂O(0.16mL)を加えた。反応混合物を減圧脱気し、窒素で掃流した後、100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し(Whatmanシリンジフィルター、孔径0.2μM)、シリカゲル上に乾式添加し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-15-2を黄色固体(86mg、収率39%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 439。

3の合成
Int-15-2(68mg、0.15mmol)のTHF(0.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(1.1mL)を室温で加えた。次に混合物を45℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。ケトンInt-15-3をさらに精製せずに次の工程に使用した(56mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 395。

化合物15の合成
Int-15-3(10mg、0.025mmol)、(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(7mg、0.051mmol)、およびDIPEA(9μL、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(11mg、0.051mmol)およびAcOH(3μL、0.051mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物15を黄色固体(10.2mg、収率84%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 480、481。

化合物16の合成
Int-15-3(10mg、0.025mmol)および(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(4.4mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(11mg、0.051mmol)およびAcOH(3μL、0.051mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物16を黄色固体(10mg、収率84%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 466、467。

実施例17

1-(6-シクロブチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-15-3、12mg、0.03mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(6.2mg、0.061mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)溶液に酢酸(3.7mg、0.061mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.061mmol)を加え、反応混合物を25℃で6時間攪拌した。反応液をメタノールおよび炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させてpH約10にした。次に混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に蒸発乾固させた。残渣を分取HPLCで精製して化合物17(8.0mg、収率55%)を白色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 480; 保持時間: 2.79分(方法1)。

実施例18

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)に置き換えて、1-(6-シクロブチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物17)と同様にして化合物18の調製を行った。LCMS: (M+1) m/z = 480; 保持時間: 3.10分(方法1)。

実施例19

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)に置き換えて、1-(6-シクロブチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物17)と同様にして化合物19の調製を行った。LCMS: (M+1) m/z = 466; 保持時間: 2.67分(方法1)。

実施例20～29

試薬および条件: i) DMF(2.5当量)、POCl₃(7.0当量)、0～75℃、48時間、36～39%; ii) NaH₂PO₄(5.0当量)、NaClO₂(3.0当量)、Na₂SO₃(4.0当量)、CH₃CN、94～98%; iii) a) 15(1.0当量)、SOCl₂(3.0当量)、CH₂Cl₂、50℃、2時間、b) アセトアミドオキシム(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、ジオキサン、100℃、4時間、48～54%; iv) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、125℃、終夜、70～73%; v) 16(1.0当量)、Et₃B(2.0当量)、Cs₂CO₃(2.0当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1/20当量)、THF、70℃、1.5時間、27～29%; vi) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、73～78%; vii) アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜; viii) cPrMgBr(3.2当量)、Pd(OAc)₂(0.2当量)、P(tBu)₃・BF₄(0.1当量)、1M ZnBr₂ THF溶液(0.3当量)、THF、室温、25～28%。

Int-20-14の合成
DMF(2.5当量)をPOCl₃(7.0当量)に0℃でゆっくりと加え、混合物を室温でさらに30分間攪拌した後、アミドInt-20-13を1回で加えた。混合物を室温で30分間、次に75℃で48時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、30分間攪拌した。固体Int-20-14を収集し、さらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 287、289。

Int-20-15の合成
アルデヒドInt-20-14(1.0当量)のCH₃CN中懸濁混合物にNaH₂PO₄水溶液(5.0当量)をゆっくりと加えた後、NaClO₂(3.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をNa₂SO₃で反応停止させ、室温で30分間攪拌した後、2M HClで酸性化した(pH 1～2)。生成物をEtOAcで4回抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物Int-20-15をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M-1) m/z = 301、303。

Int-20-16の合成
酸Int-20-15(1.0当量)およびSOCl₂(3.0当量)のCH₂Cl₂中混合物にDMF 1滴を加え、反応液を50℃で2時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物を無水ジオキサンに溶解させ、アセトアミドオキシム(1.2当量)およびDIPEA(1.2当量)のジオキサン溶液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で30分間、100℃で4時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体を収集し、さらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 441、443。

前工程の生成物(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、およびDIPEA(2.0当量)のEtOH溶液を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-20-16を淡黄色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 449、451。

Int-20-17の合成
Int-20-16(1.0当量)、Cs₂CO₃(2.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(1/20当量)のTHF懸濁液にEt₃B(2.0当量)のTHF中1M溶液を加え、反応液を70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-20-17を淡黄色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 399。

Int-20-18の合成
ケタールInt-20-17(1.0当量)のTHFおよび10% H₂SO₄水溶液中溶液を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NaOH水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮してケトンInt-20-18を淡帯黄色固体(収率90～95%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 355。

化合物20～24の合成
ケトンInt-20-18(1.0当量)、アミン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、HPLCで精製して所望の生成物を得た。化合物20を淡黄色固体として収率92～94%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。化合物21を淡黄色固体として収率78～80%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。化合物22を淡黄色固体として収率79～80%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。化合物23を淡褐色固体として収率82～83%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。化合物24を淡黄色固体として収率86～87%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

Int-20-19の合成
化合物Int-20-16(1.0当量)、Pd(OAc)₂(0.2当量)、およびP(tBu)₃・HBF₄(0.1当量)の無水THF懸濁液に1M ZnBr₂ THF溶液(0.3当量)を室温で加えた。混合物にcPrMgBrのTHF中1M溶液(3.2当量)を室温で30分かけて加え、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物を氷/NH₄Cl溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残留臭化物Int-20-16(約30%)と生成物Int-20-19との間でRfの差が観察されなかったことから、粗生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 411。

Int-20-20の合成
上記混合物のTHF/10% H₂SO₄水溶液中溶液を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NaOH水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してケトンInt-20-20を淡黄色固体(収率20～25%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 367。

化合物25～29の合成
ケトンInt-20-20(1.0当量)、適切なアミン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、HPLCで精製して標記化合物を得た。化合物25を淡黄色固体として収率87～88%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 452。化合物26を淡黄色固体として収率68～69%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 452。化合物27を淡黄色固体として収率72～73%で得た。LCMS: (M+1) m/z =452。化合物28を淡黄色固体として収率69～70%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 438。化合物29を淡黄色固体として収率75～76%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 438。

実施例30

工程1

8-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Int-1-1d、258mg、0.56mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に硫酸溶液(10%水溶液、3mL)を加え、反応液を45℃で3時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム溶液でpH 10に中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮して1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-30-11f)を褐色固体(248mg)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ESI): m/z 419 (M+H); 保持時間: 2.93分(方法1)。

工程2

1-(6-シクロブチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オンを1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-30-11f)で置き換えて、1-(6-シクロブチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物17)と同様にして化合物30の調製を行った。LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 保持時間: 2.34分(方法1)。

実施例31

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)に置き換えて、実施例30の工程2と同様にして化合物31の調製を行った。LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 保持時間: 2.48分(方法1)。

実施例32

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)に置き換えて、実施例30の工程2と同様にして化合物32を作製するための手順を行った。LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); 保持時間: 2.45分(方法1)。

実施例33～35
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸Int-33-14bの合成

2-アミノ-3-フルオロ安息香酸Int-33-14a(15.36g、99mmol)のCH₂Cl₂(247.5mL)懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(17.62g、99mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を減圧濾取して2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸Int-33-14bを帯黄白色固体(20.81g、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 232、234。

1-(2-アミノ-5-メトキシ-3-フルオロフェニル)エタノン14fの合成

Int-33-14b(13.38g、57.17mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10g、102.9mmol)、DIPEA(19.9mL)、EDCI(13.15g、68.8mmol)、およびHOBt(9.27g、68.6mmol)のDMF(142mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。次に反応液をEtOAc 100mLで希釈し、1M NaOH、1M HCl、およびブラインで順次洗浄してInt-33-14cを褐色油状物(8.6g、収率85%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 277、279。

Int-33-14c(6.0g、22mmol)のCH₂Cl₂(75mL)溶液にTEA(3.6mL、26mmol)を0℃で加えた後、無水トリフルオロ酢酸(3.9mL、28mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。次に飽和NaHCO₃水溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-33-14dを黄色固体(9.4g、収率80%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 371、373。

Int-33-14d(0.180g、0.554mmol)のTHF(1mL)溶液に3M MeMgCl THF溶液(0.66mL、2.22mmol)を-78℃で加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、2M HClでpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-33-14eを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 328。

Int-33-14e(0.138g、0.370mmol)のMeOH(0.75mL)溶液に2M NaOH水溶液(0.75mL)を加え、反応液を90℃で1.5時間加熱した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出し、濃縮乾固させた。Int-33-14fを黄色固体(0.110g、収率92%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 232。

2-クロロキノリンInt-33-14hの合成

2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)酢酸Int-33-14g(72mg、0.50mmol)のPOCl₃(1.5mL)溶液を50℃で5分間攪拌した後、ケトンInt-33-14f(92mg、0.50mmol)を加えた。混合物を110℃に1時間加熱した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣に飽和NaHCO₃水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-クロロキノリンInt-33-14hを黄色固体(69mg、収率45%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 357。

ケタールInt-33-14iの合成

Int-33-14h(56mg、0.182mmol)のEtOH(0.4mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(29mg、0.200mmol)およびDIPEA(38μL、0.218mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射に110℃で45分間供した。混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-33-14iを黄色固体(60mg、収率80%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 464。

8-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンInt-33-14jの合成

マイクロ波クリンプバイアルにInt-33-14i(1.08g、2.89mmol)、Pd₂(dba)₃(0.119g、0.130mmol)、tBuXPhos(0.116g、0.275mmol)、およびKB(OMe)₄(1.51g、8.68mmol)を加え、雰囲気を窒素で3回入れ替えた後、DMF(3mL)を加えた。混合物を100℃に2時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してInt-33-14jを黄色固体(0.348g、収率37%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 415。

ケトンInt-33-14kの合成

ケタールInt-33-14j(60mg、0.145mmol)のTHF(0.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(0.71mL)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてケトンInt-33-14kを黄色油状物(224mg、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 371。

化合物33の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、3-(R)-アミノテトラヒドロピランHCl(5.6mg、0.040mmol)、DIPEA(4μL、0.030mmol)、およびAcOH(2μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物33を黄色固体(4.3mg、収率35%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

化合物34の合成
ケトンInt-33-14k(20mg、0.054mmol)、3-(R)-アミノテトラヒドロフラン(7.1mg、0.081mmol)、およびAcOH(5μL、0.11mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(22.9mg、0.108mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物34を黄色固体(10mg、収率42%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 442。

化合物35の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、3-オキセタンアミン(3.0mg、0.040mmol)、およびAcOH(2.0μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物35を黄色固体(2.5mg、収率22%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 428。

実施例36～39

Int-36-7の合成
マイクロ波クリンプバイアルにInt-33-14d(1.08g、2.89mmol)、Pd₂(dba)₃(0.119g、0.130mmol)、tBuXPhos(0.116g、0.275mmol)、およびKB(OMe)₄(1.51g、8.68mmol)を加え、雰囲気を窒素で3回入れ替えた後、DMF(3mL)を充填した。混合物を100℃に2時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-36-5を黄色固体(0.348g、収率27.9%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 325。

Int-36-5(0.180g、0.554mmol)のTHF(1mL)溶液に3M MeMgCl THF溶液(0.66mL、2.22mmol)を-78℃で加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、2M HClで酸性化し(pH = 2)、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-36-6を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 280。

Int-36-6(0.138g、0.370mmol)のMeOH(0.75mL)溶液に2M NaOH水溶液(0.75mL)を加え、反応液を90℃で1.5時間加熱した。水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、濃縮乾固させてInt-36-7を黄色固体(0.110g、収率92%)として得て、これをさらに処理せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 182。

Int-36-14hの合成
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)酢酸Int-33-14g(72mg、0.50mmol)のPOCl₃(1.5mL)溶液を50℃で5分間攪拌した後、ケトンInt-36-7(92mg、0.50mmol)を加えた。混合物を110℃に1時間加熱した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣に飽和NaHCO₃水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-クロロキノリンInt-36-14hを黄色固体(69mg、収率45%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 307、309。

Int-33-14jの合成
Int-36-14h(56mg、0.18mmol)のEtOH(0.4mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(29mg、0.20mmol)およびDIPEA(38μL、0.22mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射に110℃で45分間供した。混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-33-14jを黄色油状物(60mg、収率80%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 415。

Int-33-14kの合成
ケタールInt-33-14j(60mg、0.15mmol)のTHF(0.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(0.71mL)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてケトンInt-33-14kを帯黄色油状物(224mg、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 371。

化合物36の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(4.1mg、0.040mmol)、およびAcOH(2.0μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物36を黄色固体(2.5mg、収率20%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

化合物37の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、3-(S)-アミノテトラヒドロピランHCl(4.1mg、0.030mmol)、DIPEA(4μL、0.030mmol)、およびAcOH(2μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物37を黄色固体(2.3mg、収率18.7%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

化合物38の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、3-(S)-アミノテトラヒドロフラン(3.5mg、0.040mmol)、およびAcOH(2μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物38を黄色固体(2.5mg、収率20%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 442。

化合物39の合成
ケトンInt-33-14k(10mg、0.027mmol)、シクロプロピルメタンアミン(2.9mg、0.040mmol)、およびAcOH(2μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11.5mg、0.0540mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物39を黄色固体(2.5mg、収率20%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

実施例40～82
化合物40の合成

工程1
tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.38mmol)、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(344mg、2.07mmol)、およびK₂CO₃(286mg、2.07mmol)のDMF(1.5mL)中混合物を72～85℃で18時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、0～10% MeOH/DCM)で精製してtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(129mg、収率32%)を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 289 (M+H); 保持時間: 1.47分(方法1)。

工程2
上記生成物(65mg、0.22mmol)およびTFA(0.35mL、4.5mmol)のCH₂Cl₂(1mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。溶液をCH₂Cl₂およびMeOHで希釈し、NaHCO₃(飽和水溶液)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、最後に減圧濃縮した。残渣をさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): m/z 189 (M+H)。

工程3
本工程は化合物134の合成における最終工程と同様とし、溶媒をジオキサン、エタノール、アセトニトリル、および/またはDMFより選択し、温度を120℃～155℃で変動させた。RP-HPLC精製後に化合物40(20mg、収率23%)を黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 保持時間: 2.00分(方法1)。

所望の立体化学配置を有する適切なフッ素置換ピペリジン、および適切なアミンを使用して、化合物40について先に開示したように化合物41～43を得た。分取TLC精製後に化合物41(10.9mg、収率24%)を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 保持時間: 4.18分(方法2)。分取TLC精製後に化合物42(2.9mg、収率6.4%)を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 保持時間: 1.74分(方法1)。RP-HPLC精製後に化合物43(25mg、収率34%)を黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); 保持時間: 1.88分(方法1)。

所望の立体化学配置を有する適切なアミン、および化合物36～39の調製について先に記載の中間体Int-36-14hを使用して、化合物134～137について以下に開示するように化合物44～59を得る。

実施例55および58
化合物55の合成

RP-HPLC精製後に化合物55(1.3mg、収率7%)を黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 474 (M+H); 保持時間: 2.00分(方法1)。RP-HPLC精製後に化合物58(41mg、収率50%)を帯黄白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 444 (M+H); 保持時間: 2.03分(方法1)。

化合物60～61の合成

適切な立体化学配置を有するアミンInt-60-3、およびその調製が実施例118に記載されている中間体Int-118-7を使用して、化合物40～59について記載の手順を使用して化合物60～61を得る。

化合物62～66の合成

中間体Int-62-1から出発して、化合物35について使用した合成方法に従って、化合物141について以下に開示するように化合物62～66を得る。

化合物67～71の合成
化合物36～39について先に開示した様式で化合物67～71を得る。

化合物72～76の合成
以下の化合物156～158の調製について記載の中間体Int-156-28で出発して、化合物36～39について先に開示した様式で化合物72～76を得る。

化合物77～82の合成
化合物35について先に開示した様式で化合物77～82を得る。

RP-HPLC精製後に化合物78を帯黄白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 456 (M+H); 保持時間: 4.00分(方法2)。

RP-HPLC精製後に化合物80を帯黄白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 470 (M+H); 保持時間: 3.88分(方法2)。

実施例83～84

Int-83-2の合成
Int-33-14h(1009mg、2.830mmol)のEtOH(0.4mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(449.8mg、3.141 mmol)およびDIPEA(0.59mL、3.4mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射に120℃で45分間供した。混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-83-2を黄色油状物(1198mg、収率91.4%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 463、465。

Int-83-3の合成
マイクロ波クランプバイアルに塩化アリルパラジウム二量体(2.0mg、0.0054mmol)、Cs₂CO₃(527.4mg、1.619mmol)、RockPhos(7.6mg、0.015mmol)、およびInt-83-2(500mg、1.07mmol)を加えた。雰囲気を窒素で3回入れ替えた後、イソプロピルアルコール(163uL、2.15mmol)およびトルエン(2mL)を加えた。混合物を90℃に終夜加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、EtOAcで希釈した。水を加え、層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(20～100% ACN:H2O)で精製してInt-83-3を黄色固体(52mg、収率15%)として得た。LCMS (M+1) m/z= 443。

Int-83-4の合成
ケタールInt-83-3(60mg、0.14mmol)のTHF(0.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(0.71mL)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてケトンInt-83-4を帯黄色油状物(224mg、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 399。

化合物83の合成
ケトンInt-83-4(10mg、0.025mmol)、3-(R)-アミノテトラヒドロピランHCl(5.2mg、0.038mmol)、DIPEA(4.0μL、0.03mmol)、およびAcOH(2μL、0.050mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(10.6mg、0.0502mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物83を黄色固体(1.83mg、収率15.1%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 484。

化合物84の合成
ケトンInt-83-4(10mg、0.025mmol)、3-(R)-アミノテトラヒドロフラン(3.3mg、0.037mmol)、およびAcOH(2μL、0.050mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で15分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(10.6mg、0.050mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物84を黄色固体(2.8mg、収率20%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

実施例85

Int-85-40の合成
Int-85-38(1.0当量)のCH₂Cl₂溶液にNBS(1.05当量)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH₂Cl₂を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。LCMS: (M+1) m/z = 283、285。中間体アルデヒド(1.0当量)、Int-85-39(2.0当量)、およびNH₄OAc(5.0当量)のジオキサン中混合物を90℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を水(3X)で希釈し、ヘキサン:EtOAc(9:1)(2X)で抽出した。有機溶液を減圧濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 332、334。

Int-85-41の合成
Int-85-40(1.0当量)およびPOCl₃の混合物を120℃で18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、氷水で反応停止させ、NaHCO₃で塩基性化した。生成物をCH₂Cl₂(3X)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生成物(Int-85-41)をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 350、352。

Int-85-42の合成
Int-85-41(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、およびDIPEA(2.0当量)のiPrOH中混合物を110℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して対応するケタールを得た。LCMS: (M+1) m/z = 458、460。

ケタール(1.0当量)、NH₂OH.HCl(5.0当量)およびNa₂CO₃(5.0当量)のiPrOH中混合物を120℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。固体をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 491、493。

アミドキシム(1.0当量)、Ac₂O(1.1当量)、およびDIPEA(1.1当量)のジオキサン中混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン:EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してInt-85-42を得た。LCMS: (M+1) m/z = 515、517。

Int-85-43の合成
Int-85-42(1.0当量)、KI(1.0当量)、シアン化亜鉛(3.0当量)、Pd(OAc)₂(0.2当量)、dppe(0.3当量)、Na₂CO₃(3.0当量)、およびTMEDA(1.0当量)のDMF中混合物を130℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3X)で洗浄した。有機相を濃縮し、生成物を分取TLCで精製した。LCMS: (M+1) m/z = 462。

前記生成物のTHF/10% H₂SO₄水溶液中混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮してケトンInt-85-43を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 418。

化合物85の合成
ケトンInt-85-43(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、HPLCで精製して化合物85を黄色固体として収率84～86%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 503。

実施例86
ケトンInt-88-24および適切なアミンから出発して、化合物88について以下に開示する手順に従って、化合物86を淡黄色固体として収率49～51%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

実施例87

Int-87-2の合成
2-アミノ-3-クロロ安息香酸Int-87-1(4.57g、26.6mmol)のCH₂Cl₂(100mL)懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(4.74g、26.6mmol)を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させてInt-87-2を帯黄白色固体(5.67g、収率85%)として得た。LCMS: (M-1) m/z = 248、250。

Int-87-3の合成
Int-87-2(5.41g、21.6mmol)のTHF(50mL)溶液にBH₃・THF錯体のTHF中1M溶液(108mL、108mmol)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で18時間攪拌した。MeOHを0℃でゆっくりと加えて反応液を反応停止させた。揮発物を減圧除去後、残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。桃色固体としての生成物Int-87-3をさらに精製せずに次の反応に使用した(定量的収率)。

Int-87-4の合成
Int-87-3(5.10g、21.6mmol)および活性MnO₂(11.2g、129.4mmol)のCH₂Cl₂(100mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を濃縮した。残渣をショートシリカゲルカラムで精製してInt-87-4を黄色固体(5.06g、定量的収率)として得た。

Int-87-6の合成
アルデヒドInt-87-4(1.52g、6.48mmol)、オキサジアゾールエステルInt-87-5(1.10g、6.48mmol)、およびp-TSA(0.15g、10重量%)の混合物を150℃で1時間加熱した。室温に冷却後、CH₂Cl₂:MeOH(9:1、v/v、20 mL)およびヘキサン:EtOAc(8:2、v/v、20mL)を加え、得られた混合物を激しく攪拌した。溶媒の減圧蒸発中に所望の生成物が溶液から析出した。固体を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。褐色固体としての生成物6をさらに精製せずに次の反応に使用した(338mg、収率15%)。LCMS: (M+1) m/z = 340、342。

Int-87-7の合成
Int-87-6(0.50g、1.47mmol)およびPOCl₃(5mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。析出固体を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させてInt-87-7を淡褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した(447mg、収率85%)。

Int-87-8の合成
Int-87-7(272mg、0.76mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.20mL、1.52mmol)、およびDIPEA(0.26mL、1.52mmol)のEtOH(7.6mL)中混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-87-8を黄色油状物(287mg、収率82%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 465、467。

Int-87-9の合成
Int-87-8(287mg、0.62mmol)、K₂CO₃(170mg、1.24mmol)、およびPd(PPh₃)₄(71mg、0.062mmol)のTHF(12mL)中混合物に1M Et₃B THF溶液(1.3mL、1.24mmol)を室温で加えた。次に混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-87-9を黄色油状物(70mg、収率27%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 415。

Int-87-10の合成
Int-87-9(70mg、0.17mmol)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(2mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色固体である生成物Int-87-10をさらに精製せずに次の反応に使用した。(62mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 371。

化合物87の合成
ケトンInt-87-10(10.9mg、0.029mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(6.0mg、0.058mmol)、およびDIPEA(10μL、0.058mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.0mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(18.4mg、0.087mmol)およびAcOH(5μL、0.087mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:iPrOH = 9:1)で精製して化合物87を黄色油状物(12.0mg、収率91%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

実施例88

試薬および条件: i) DMF(2.5当量)、POCl₃(7.0当量)、0～75℃、48時間、36～39%; ii) NaH₂PO₄(5.0当量)、NaClO₂(3.0当量)、Na₂SO₃(4.0当量)、CH₃CN、94～98%; iii) a) Int-20-15(1.0当量)、SOCl₂(3.0当量)、CH₂Cl₂、50℃、2時間、b) アセトアミドオキシム(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、ジオキサン、100℃、4時間、48～54%; iv) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、125℃、終夜、70～73%; v) Int-20-16(1.0当量)、Et₃B(2.0当量)、Cs₂CO₃(2.0当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1/20当量)、THF、70℃、1.5時間、27～29%; vi) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、73～78%; vii) アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜; viii) cPrMgBr(3.2当量)、Pd(OAc)₂(0.2当量)、P(tBu)₃・HBF₄(0.1当量)、1M ZnBr₂ THF溶液(0.3当量)、THF、室温、25～28%。

Int-88-15の合成
酸Int-88-14(1.0当量)およびNBS(1.0当量)のCH₂Cl₂懸濁液を室温で終夜攪拌した。生成物を濾取して酸Int-88-15を帯黄白色固体(収率84～86%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 247、249。

Int-88-16の合成
Int-88-15(1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8当量)、DIPEA(2.0当量)、EDCI(1.2当量)、およびHOBt(1.2当量)のDMF中混合物を室温で4時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで順次洗浄し、減圧濃縮してInt-88-16を褐色油状物(収率84～86%)として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 292、294。

Int-88-17の合成
Int-88-16(1.0当量)およびTEA(1.2当量)のCH₂Cl₂溶液に無水トリフルオロ酢酸(1.3当量)を0℃で滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液およびブライン(2X)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮してInt-88-17を淡黄色固体(収率90～92%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 386、388。

Int-88-18の合成
Int-88-17(1.0当量)、Cs₂CO₃(3.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂(0.02当量)のTHF懸濁液に1M Et₃B THF溶液(3.0当量)を加え、反応液を70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-88-18を黄色固体(収率45～47%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 339。

Int-88-19の合成
Int-88-18(1.0当量)のTHF溶液にMeMgBrのTHF:トルエン中1.4M溶液(5.0当量)を0℃で加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷で反応停止させ、2M HClでpH 2に酸性化し、EtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮してInt-88-19を黄色固体(収率85～87%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 294。

Int-88-20の合成
Int-88-19(1.0当量)のMeOH溶液に2M NaOH水溶液(1.7当量)を加え、反応液を90℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、固体を濾取してInt-88-20を黄色固体(収率80～82%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 198。

Int-88-21の合成
ケトンInt-88-20(1.0当量)、Int-88-8(2.0当量)、およびp-TsOH(触媒)の混合物を150℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc:ヘキサン(8:2、v/v)(2X)および水で順次洗浄してキノロンInt-88-21を黄色固体(収率19～21%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 304。

Int-88-22の合成
Int-88-21のPOCl₃懸濁液を110℃で2時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。粗生成物を飽和NaHCO₃水溶液で反応停止させ、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-クロロキノリンInt-88-22を淡黄色固体(収率97～98%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 322、324。

Int-88-23の合成
Int-88-22(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、およびDIPEA(2.0当量)のEtOH懸濁液を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-88-23を淡黄色固体(収率73～75%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 429。

Int-88-24の合成
ケタールInt-88-23のTHF溶液に10% H₂SO₄水溶液を加え、混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮してケトンInt-88-24を黄色固体(収率83～85%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 385。

化合物88の合成
ケトンInt-88-24(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(1.5当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物88を黄色固体(収率89～90%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

実施例89
化合物91について以下に開示する手順に従って、化合物89を淡黄色固体として収率96%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 447。

実施例90

Int-90-11の合成
2-アミノ-5-ブロモ安息香酸Int-90-8(10.80g、50.0mmol)のCH₂Cl₂(200mL)懸濁液にN-ヨードスクシンイミド(11.25g、50.0mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させてヨード安息香酸Int-90-9を明褐色固体として得た。Int-90-9(13.51g、39.5mmol)のTHF(100mL)溶液にBH₃・THF錯体溶液(THF中1M、200mL、200mmol)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をMeOHで0℃にてゆっくりと反応停止させた。溶媒を除去して乾固させた後、粗製アルコールInt-90-10をCH₂Cl₂(200mL)に溶解させ、活性MnO₂(20.60g、237mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物をショートシリカゲルパスで精製してアルデヒドInt-90-11を黄色固体(10.3g、3工程で収率63%)として得た。LCMS: (M-1) m/z = 324、326。

Int-90-14の合成
アルデヒドInt-90-11(4.50g、13.8mmol)、オキサジアゾール酸Int-90-12(2.36g、16.6mmol)、およびPOCl₃(14mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。この残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。粗製塩化物Int-90-13を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。Int-90-13のEtOH(70mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(3.5mL、27.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.6mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してキノリンInt-90-14を黄色油状物(2.61g、2工程で収率34%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 557、559。

Int-90-15の合成
Int-90-14(2.35g、4.22mmol)、Zn(CN)₂(0.50g、4.22mmol)、Zn末(30mg、0.42mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.50g、0.42mmol)のTHF/DMF(60mL、1:1(v/v))中混合物を80℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してシアノキノリンInt-90-15を黄色油状物(0.86g、収率45%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456、458。

Int-90-16の合成
Int-90-15(0.86g、1.88mmol)、K₂CO₃(0.52g、3.76mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.22g、0.19mmol)のDMF(20mL)中混合物に1M Et₃B THF溶液(3.8mL、3.80mmol)を室温で加えた。次に混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をブライン(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(30mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してエチルキノリン16を黄色油状物(0.23g、収率30%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 406。

Int-90-17の合成
Int-90-16(0.14g、0.35mmol)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(5mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色固体としてのケトンInt-90-17をさらに精製せずに次の反応に使用した。(116mg、収率92%)。LCMS: (M+1) m/z = 362。

化合物90の合成
ケトンInt-90-17(14.4mg、0.04mmol)、(S)-3-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(11.0mg、0.08mmol)、およびDIPEA(14μL、0.08mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(25.4mg、0.12mmol)およびAcOH(7μL、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物90を黄色油状物(15.6mg、収率88%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 447。

実施例91

試薬および条件: i) Int-91-18(1.0当量)、PyICl(1.0当量)、MeOH、還流、18時間、69%; ii) Int-91-19(1.0当量)、Int-91-12(1.2当量)、POCl₃、110℃、1時間; iii) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、120℃、18時間、30%(2工程); iv) Zn(CN)₂(1.0当量)、Zn(0.1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、THF/DMF、80℃、18時間、86%; v) Et₃B(2.0当量)、K₂CO₃(2.0当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、DMF、70℃、57%; vi) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、89%; vii) アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、18時間、93%。

Int-91-19の合成
2-アミノ-5-ブロモアセトフェノンInt-91-18(4.6g、21.5mmol)およびヨード塩化ピリジニウム(5.2g、21.5mmol)のMeOH(54mL)中混合物を終夜還流させた。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してヨードアセトフェノンInt-91-19を黄色固体(5.04g、収率69%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 340、342。

Int-91-21の合成
ケトンInt-91-19(5.02g、14.8mmol)、オキサジアゾール酸Int-91-12(2.52g、17.7mmol)、およびPOCl₃(15mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。この残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。粗製塩化物Int-91-20を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。Int-91-20のEtOH(74mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(3.8mL、29.6mmol)およびDIPEA(5.2mL、29.6mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してキノリンInt-91-21を黄色油状物(2.54g、2工程で収率30%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 571、573。

Int-91-22の合成
Int-91-21(1.28g、2.24mmol)、Zn(CN)₂(0.26g、2.24mmol)、Zn末(15mg、0.22mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.26g、0.22mmol)のTHF/DMF(22mL、1:1(v/v))中混合物を80℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してシアノキノリンInt-91-22を明緑色固体(0.90g、収率86%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 470、472。

Int-91-23の合成
Int-91-22(0.90g、1.91mmol)、K₂CO₃(0.53g、3.82mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.22g、0.19mmol)のDMF(20mL)中混合物に1M Et₃B THF溶液(3.8mL、3.8mmol)を室温で加えた。次に混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をブライン(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(30mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してエチルキノリンInt-91-23を黄色油状物(0.45g、収率57%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 420。

Int-91-24の合成
Int-91-23(0.45g、1.08mmol)のTHF(4mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(12mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。橙色固体としてのケトンInt-91-24をさらに精製せずに次の反応に使用した。(0.36g、収率89%)。LCMS: (M+1) m/z = 376。

化合物91の合成
ケトンInt-91-24(15.1mg、0.04mmol)、(R)-3-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(11.0mg、0.08mmol)、およびDIPEA(14μL、0.08mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(25.4mg、0.12mmol)およびAcOH(7μL、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:iPrOH = 9:1)で精製して化合物91を黄色固体(17.2mg、収率93%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

実施例92～93

試薬および条件: i) Int-92-1(1.0当量)、Int-142-9(1.5当量)、NaH(1.0当量)、DMF、120℃、4時間; ii) POCl₃、110℃、1.5時間、2工程で19%; iii) Int-92-4(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、1,4-ジオキサン、80℃、3時間、Int-92-5で11%(Int-92-6で48%); iv) 5(1.0当量)、Et₃B(1.2当量)、K₂CO₃(2.0当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、THF/DMF、70℃、終夜、67%; v) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、80%; vi) Int-92-8(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、RT、終夜、62%; vii) 7(1.0当量)、KCN(2.0当量)、DMSO、110℃、終夜、30%; viii) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、1.5時間、定量的収率; ix) Int-92-11(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、18時間、61%。

Int-92-3の合成
NaH(油中60%、0.83g、20.7mmol)のDMF(60mL)懸濁液にオキサジアゾールエステルInt-92-2(5.30g、31.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で10分間攪拌した後、無水5-ブロモイサト酸Int-92-1(5.00g、20.7mmol)を加えた。次に混合物を120℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応液をH₂Oの添加により反応停止させ、濃HClで酸性化した(pH紙によりpH = 4～5)。混合物をCH₂Cl₂(x3)で抽出し、一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。濃褐色油状物である生成物Int-92-3をさらに精製せずに次の反応に使用した。

Int-92-4の合成
Int-92-3(6.67g、20.7mmol)およびPOCl₃(5mL)の混合物を110℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。水層を分離し、CH₂Cl₂(x2)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-92-4を黄色固体(1.41g、2工程で収率19%)として得た。

Int-92-5の合成
Int-92-4(4.29g、11.95mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(3.0mL、23.90mmol)、およびPd(PPh₃)₄(1.38g、1.12mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)中混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-92-5を淡黄色固体(0.59g、収率11%)として得て、4-アミノ化Int-92-6を淡黄色結晶(2.67g、収率48%)として得た。Int-92-6の構造をX線結晶構造解析により確認した。LCMS: (M+1) m/z = 465、467。

Int-92-7の合成
Int-92-5(590mg、1.27mmol)、K₂CO₃(350mg、2.54mmol)、およびPd(PPh₃)₄(146mg、0.127mmol)のTHF/DMF(1:1、v/v、12mL)中混合物に1M Et₃B THF溶液(1.52mL、1.52mmol)を室温で加えた。次に混合物を70℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-92-7を黄色油状物(352mg、収率67%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 415。

Int-92-8の合成
Int-92-7(125mg、0.30mmol)のTHF(3mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(5mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-92-8を黄色油状物(88.7mg、収率80%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 371。

化合物92の合成
ケトンInt-92-8(10.0mg、0.027mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(5.5mg、0.054mmol)、およびDIPEA(10μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(17.0mg、0.081mmol)およびAcOH(5μL、0.081mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 93:7)で精製して化合物92を黄色油状物(7.6mg、収率62%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

Int-92-10の合成
Int-92-7(334mg、0.805mmol)およびKCN(105mg、1.61mmol)のDMSO(10mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。水層を分離し、EtOAc(x3)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いて分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 6:1)で精製してInt-92-10を黄色固体(97mg、収率30%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 406。

Int-92-11の合成
Int-92-10(23mg、0.057mmol)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(1mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色油状物としての生成物Int-92-11をさらに精製せずに次の反応に使用した。(20.5mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 362。

化合物93の合成
ケトンInt-92-11(10.2mg、0.028mmol)、(R)-3-アミノテトラヒドロピラン(7.7mg、0.056mmol)、およびDIPEA(10μL、0.056mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(17.8mg、0.084mmol)およびAcOH(5μL、0.084mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物93を橙色油状物(7.7mg、収率61%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 447。

実施例94～96

Int-94-2の合成
Int-33-14h(1.753g、4.92mmol)およびトリブチル-(1-エトキシビニル)スズ(2.33mL、6.89mmol)のトルエン(15mL)溶液を窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(172.7mg、0.245mmol、5mol%)を加え、反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッド上で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 90:1)で精製してInt-94-2を白色固体(537mg、収率31%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 348、350。

Int-94-3の合成
Int-94-2(537mg、1.54mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)混合物に2M塩酸(3mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。1,4-ジオキサンを減圧除去した。生成物を減圧濾取し、水およびヘキサンで順次すすいでInt-94-3を帯黄白色固体(480mg、収率97%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 320、322。

Int-94-4の合成
Int-94-3(100mg、0.31mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中混合物に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.25mL、1.88mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.21mL、1.58mmol)を0℃で加え、反応液を室温でさらに48時間攪拌し続けた。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 80:20)で精製してInt-94-4を白色固体(62.4mg、収率59%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 342、344。

Int-94-5の合成
Int-94-4(40mg、0.12mmol)のEtOH(0.5mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.030mL、0.24mmol)およびDIPEA(0.041mL、0.24mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波によって130℃で40分間加熱した。混合物を濃縮し、分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 80:20)で精製してInt-94-5を黄色固体(43mg、収率89%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 449。

Int-94-6の合成
Int-94-5(43mg、0.096mmol)のTHF(0.4mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(0.8mL)を室温で加えた。次に混合物を45℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。ケトンInt-94-6(38mg、98%; 黄色油状物)をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 405。

化合物94の合成
Int-94-6(11mg、0.027mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(5.5mg、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(11.4mg、0.054mmol)およびAcOH(3μl、0.054mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物94を帯黄白色固体(6.0mg、収率45%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 490。

化合物95の合成
Int-94-6(11mg、0.027mmol)、(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(7.4mg、0.054mmol)、およびDIPEA(9.4μL、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(11.4mg、0.054mmol)およびAcOH(3μL、0.054mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物95を白色固体(6.0mg、収率45%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 490。

化合物96の合成
Int-94-6(11mg、0.027mmol)および(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン(4.7mg、0.054mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.2mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(11.4mg、0.054mmol)およびAcOH(3μl、0.054mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物96を帯黄白色固体(2.0mg、収率16%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 476。

実施例97～98

Int-97-3の合成
Int-97-1(1.37g、6.89mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンInt-97-2(1.395g、13.79mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(2.92g、3.79mmol)およびAcOH(0.78mL、13.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を飽和Na₂CO₃水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2x40mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH = 97:3)で精製してInt-97-3を黄色油状物(1.716g、収率88%)として得た。LC-MS: (M+1) m/z = 285。

Int-97-4の合成
Int-97-3(1.716g、6.03mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(9.2mL、120.67mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧蒸発させた。残渣を2M NaOH溶液とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(3x20mL)で逆抽出した。一緒にした有機相を水(2x5mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させてInt-97-4を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(1.1g、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 185。

Int-97-5の合成
化合物94～96について先に記載の中間体Int-94-3の合成と同様。

Int-97-6の合成

ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)二量体(0.38mg、0.6μmol)および(1R,2R)-(-)-N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(0.55mg、1.5μmol)を水(0.25mL)に懸濁させた。混合物を窒素で脱気した後、窒素下、70℃で90分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。ケトンInt-97-5(40mg、0.125mg)、ギ酸ナトリウム(42.5mg、0.625mmol)、および無水THF(0.12mL)を加え、反応液を窒素で脱気した。反応混合物を40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 70:30)で精製して標記化合物を白色固体(33.0mg、収率82%、ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 322、324。

Int-97-7の合成

DAST(43μL、0.328mmol)の乾燥CH₂Cl₂(0.2mL)溶液にN-(トリメチルシリル)モルホリン(60μL、0.336mmol)を-78℃で滴下した。得られた溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を-78℃で冷却し、(R)-1-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-6-イル)エタン-1-オールInt-97-6(33mg、0.10mmol)の乾燥CH₂Cl₂(0.4mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO₃溶液10mLにゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水相を追加のCH₂Cl₂(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 80:20)で精製して所望の化合物を黄色油状物(14.6mg、収率45%、ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 324、326。

化合物97の合成
(S)-5-(2-クロロ-8-フルオロ-6-(1-フルオロエチル)-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-97-7(13.8mg、0.0426mmol)、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン4(9mg、0.047mmol)、およびDIPEA(8μL、0.047mmol)のDMF(0.2mL)中混合物を120℃で終夜加熱した。反応混合物をブラインおよびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブライン(2x5mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 96:4)で精製して化合物97を黄色固体(5.0mg、収率25%、ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。

Int-97-6の合成

ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)二量体(1.13mg、1.8μmol)および(1S,2S)-(+)-N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(1.63mg、4.4μmol)を水(0.74mL)に懸濁させた。混合物を窒素で脱気した後、窒素下、70℃で90分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。ケトンInt-97-5(120mg、0.37mmol)、ギ酸ナトリウム(125.8mg、1.85mmol)、および無水THF(0.37mL)を加え、反応液を窒素で脱気した。反応混合物を40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 70:30)で精製して標記化合物を白色固体(109mg、収率91%、ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 322、324。

Int-97-7の合成

DAST(67μL、0.508mmol)の乾燥CH₂Cl₂(0.2mL)溶液にN-(トリメチルシリル)モルホリン(92μL、0.52mmol)を-78℃で滴下した。得られた溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を-78℃で冷却し、(S)-1-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-6-イル)エタン-1-オールInt-97-6(50mg、0.16mmol)の乾燥CH₂Cl₂(0.46mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO₃溶液10mLにゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水相を追加のCH₂Cl₂(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を分取TLC(ヘキサン:EtOAc = 80:20)で精製して所望の化合物を黄色油状物(20.5mg、収率41%)(ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 324、326。

化合物98の合成
(R)-5-(2-クロロ-8-フルオロ-6-(1-フルオロエチル)-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-97-7(8.0mg、0.024mmol)、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-97-4(6.8mg、0.036mmol)、およびDIPEA(6μL、0.036mmol)のDMF(0.2mL)中混合物を120℃で終夜加熱した。反応混合物をブラインおよびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブライン(2x5mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 96:4)で精製して化合物98を黄色固体(2.6mg、収率23%)(ee未確定)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。

実施例99～101

試薬および条件: i) Int-99-21(1.0当量)、Int-99-22(1.1当量)、PPh₃(0.06当量)、PdCl₂(1/12当量)、Cs₂CO₃(3.0当量)、THF/H₂O 85℃、24時間、69～72%; ii) Int-99-23(1.0当量)、BH₃.Me₂S(2.06当量)、H₂O₂、NaOH、THF、50℃、2時間、44～46%; iii) Int-99-24(1.0当量)、DAST(1.1当量)、CH₂Cl₂、0℃、2.5時間; iv) Int-99-25(1.0当量)、10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、54～57%(2工程); v) Int-99-26(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜。

Int-99-23の合成
Int-99-21(1.0当量)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.1当量)、PPh₃(0.06当量)、PdCl₂(1/12当量)、およびCs₂CO₃(3.0当量)のTHF/H₂O(9/1)懸濁液を85℃で24時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機相を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-99-23を淡黄色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 411。

Int-99-24の合成
BH₃.Me₂S(2M、2.06当量)のTHF溶液をInt-99-23(1.0当量)のTHF溶液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、30% H₂O₂水溶液(7当量)およびNaOH(1M、1.4当量)で反応停止させ、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製した。LCMS: (M+1) m/z = 429。

Int-99-25の合成
Int-99-24(1.0当量)の無水CH₂Cl₂溶液にDAST(1.1当量)のCH₂Cl₂溶液を0℃でゆっくりと加え、反応液を0～5℃で2.5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(2X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した(Int-99-25およびInt-99-23の混合物)。LCMS: (M+1) m/z = 431。

Int-99-26の合成
Int-99-25およびInt-99-23のTHF/10% H₂SO₄水溶液中溶液を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NaOH水溶液で中和し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してケトンInt-99-26を淡帯黄色固体(2工程で収率54～57%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 387。

化合物99、化合物100、および化合物101の合成
ケトンInt-99-26(1.0当量)、適切なアミン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、HPLCで精製して所望の化合物を得た。化合物99を帯黄白色固体として収率91～92%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。化合物100を淡黄色固体として収率62～64%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。化合物101を淡黄色固体として収率81～83%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 458。

実施例102

試薬および条件: i) Int-102-1(1.0当量)、Br₂(1.2当量)、Fe(15mol%)、NaHCO₃(1.0当量)、CH₂Cl₂、50℃、終夜、88%; ii) Int-102-2(1.0当量)、nBuLi(2.2当量)、THF、-78℃、1時間、続いてDMF(2.0当量)、-78℃～0℃、2時間、11%; iii) Int-102-3(1.0当量)、シアノ酢酸エチル(2.0当量)、NH₄OAc(5.0当量)、1,4-ジオキサン、95℃、終夜、90%; iv) 濃HCl、1,4-ジオキサン、100℃、2時間、83%; v) 5(1.0当量)、POCl₃、110℃、2時間、続いてN-ヒドロキシアセトアミジン(1.2当量)、DIPEA(3.0当量)、1,4-ジオキサン、110℃、1.5時間、35%; vi) Int-102-6(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、iPrOH、110℃、終夜、62%; vii) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、90%; viii) Int-102-8(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、73%～83%。

Int-102-2の合成
アニリンInt-102-1(5.0g、27.9mmol)、鉄粉(0.23g、4.2mmol、15mol%)、およびNaHCO₃(2.34g、27.9mmol)のCH₂Cl₂(100mL)懸濁液にBr₂(1.73mL、33.5mmol)を滴下した。得られた混合物を50℃で終夜還流させた。混合物を2N NaOHとCH₂Cl₂との間で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-102-2を黄色固体(6.35g、収率88%)として得た。

Int-102-3の合成
Int-102-2(6.35g、24.6mmol)のTHF(30mL)溶液に2.5M nBuLiヘキサン溶液を-78℃で滴下した。-78℃で1時間攪拌後、DMF(3.8mL、49.2mmol)を同温で加えた。温度を0℃に上昇させ、混合物を0℃で2時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-102-3を黄色固体(0.56g、収率11%)として得た。

Int-102-4の合成
Int-102-3(560mg、2.68mmol)、シアノ酢酸エチル(605mg、5.36mmol)、およびNH₄OAc(1.03g、13.4mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を攪拌し、95℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をH₂OとEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。淡黄色固体である生成物Int-102-4をさらに精製せずに次の反応に使用した(620mg、収率90%)。

Int-102-5の合成
化合物Int-102-4(620mg、2.41mmol)の濃HCl(5mL)および1,4-ジオキサン(5mL)懸濁液を100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、H₂O(20mL)を加えた。析出生成物を濾過し、乾燥させた。淡黄色粉末である生成物Int-102-5をさらに精製せずに次の反応に使用した(550mg、収率83%)。

Int-102-6の合成
酸Int-102-5(550mg、2.0mmol)およびPOCl₃(5mL)の混合物を110℃で2時間加熱した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させ、N-ヒドロキシアセトアミジン(178mg、2.4mmol)およびDIPEA(1.04mL、6.0mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサン中15% EtOAcを使用するショートシリカゲルパスで精製してInt-102-6を淡黄色固体(232mg、収率35%)として得た。

Int-102-7の合成
Int-102-6(184mg、0.55mmol)およびDIPEA(0.19mL、1.1mmol)のiPrOH(3mL)中溶液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.14mL、1.1mmol)を室温で加えた。次に混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-102-7を黄色固体(150mg、収率62%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 439。

Int-102-8の合成
Int-102-7(150mg、0.34mmol)のTHF(2mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(4mL)を室温で加えた。次に混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-102-8を黄色油状物(128mg、収率90%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 395。

化合物102の合成
Int-102-8(9.0mg、0.023mmol)、(S)-3-アミノテトラヒドロピラン(6.3mg、0.046mmol)、およびDIPEA(8μL、0.046mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(14.5mg、0.069mmol)およびAcOH(4μL、0.069mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をHPLC(H₂O中10～95% ACNを12分間)で精製して化合物102を淡黄色固体(8.0mg、収率73%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 480。

実施例103

試薬および条件: i) Int-103-10(1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンHCl(1.8当量)、EDCI(1.2当量)、HOBt(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、DMF、室温、18時間、80%; ii) Int-103-11(1.0当量)、(CF₃CO)₂O(1.2当量)、TEA(1.2当量)、DCM、0℃～室温、5時間、93%; iii) 12(1.0当量)、MeMgBr(4.0当量)、THF、室温、6時間、76%; iv) Int-103-13(1.0当量)、2N NaOH(1.7当量)、Me0H、90℃、1.5時間、99%; v) Int-103-14(1.0当量)、PyICl(1.0当量)、MeOH、100℃、18時間、79%; vi) Int-103-15(1.0当量)、オキサジアゾール酸(1.2当量)、POCl₃、110℃、1時間; vii) Int-103-16(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、EtOH、120℃、18時間、2工程で22%; viii) Int-103-17(1.0当量)、FO₂SCF₂CO₂Me(5.0当量)、CuI(2.0当量)、DMF、8%; ix) 10% H₂SO₄水溶液、THF、50℃、1.5時間、定量的収率; x) Int-103-19(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、18時間、82%。

Int-103-11の合成
2-アミノ-3-フルオロ安息香酸10(10.3g、66.4mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(11.7g、119.5mmol)、EDCI(15.3g、79.7mmol)、HOBt(12.2g、79.7mmol)、およびDIPEA(23mL、132.8mmol)のDMF(166mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH、10% HCl水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。褐色油状物としての生成物Int-103-11をさらに精製せずに次の反応に使用した(10.48g、収率80%)。

Int-103-12の合成
Int-103-11(10.48g、52.9mmol)およびTEA(8.8mL、63.4mmol)のCH₂Cl₂(200mL)溶液に(CF₃CO)₂O(8.8mL、63.4mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。次に混合物を飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。褐色固体としての生成物Int-103-12をさらに精製せずに次の反応に使用した(14.47g、収率93%)。LCMS: (M+1) m/z = 295。

Int-103-13の合成
Int-103-12(14.47g、49.2mmol)の無水THF(200mL)溶液に3M MeMgBrジエチルエーテル溶液(66mL、196.7mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。次に混合物を砕氷に注いで反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を10% HCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。褐色油状物としての生成物Int-103-13をさらに精製せずに次の反応に使用した(9.36g、収率76%)。

Int-103-14の合成
Int-103-13(9.36g、37.5mmol)のMeOH(32mL)溶液に2N NaOHを室温で加えた。次に混合物を90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をブラインとCH₂Cl₂との間で分配した。水層をCH₂Cl₂で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。濃褐色油状物としての生成物Int-103-14をさらに精製せずに次の反応に使用した(5.70g、収率99%)。

Int-103-15の合成
Int-103-14(5.7g、37.2mmol)およびPyICl(9.0g、37.2mmol)のMeOH(125mL)中混合物を100℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-103-15を黄色固体(7.91g、収率76%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 280。

Int-103-16の合成
Int-103-15(2.20g、7.9mmol)、オキサジアゾール酸(1.34g、9.5mmol)、およびPOCl₃(10mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣をH₂OとCH₂Cl₂との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣Int-103-16をさらに精製せずに次の反応に使用した。

Int-103-17の合成
粗生成物Int-103-16(2.70g、6.7mmol)およびDIPEA(1.4mL、8.0mmol)のEtOH(50mL)中スラリーに1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.0mL、8.0mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-103-17を褐色固体(0.75g、2工程で収率22%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 511。

Int-103-18の合成
17(200mg、0.39mmol)およびCuI(148mg、0.78mmol)のDMF(4mL)中スラリーにフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.24mL、1.95mmol)を室温で加えた。次に混合物を80℃で1時間加熱した。セライトを通じて濾過後、濾液を濃縮した。残渣をHPLC(H₂O中50～95% ACNを15分間)で精製してInt-103-18を橙色固体(14.8mg、収率8%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 453。

Int-103-19の合成
Int-103-18(14.8g、0.033mmol)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(2mL)を室温で加えた。次に混合物を50℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色固体としてのケトンInt-103-19をさらに精製せずに次の反応に使用した。(13.3mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 409。

化合物103の合成
Int-103-19(13.3mg、0.033mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(6.6mg、0.066mmol)、およびDIPEA(11μL、0.066mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(20.8mg、0.099mmol)およびAcOH(6μL、0.099mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をHPLC(H₂O中10～95% ACNを12分間)で精製して化合物103を淡橙色固体(13.2mg、収率82%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。

実施例104～107
化合物103について先に開示した手順に従って化合物104～107を得た。化合物104を淡黄色固体として定量的収率(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。化合物105を淡黄色固体として定量的収率(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。化合物106を淡黄色固体として収率97%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 480。化合物107を淡黄色固体として収率84%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 480。

実施例108～109

試薬および条件: i) Int-36-4(1.0当量)、MeMgBr(4.0当量)、THF、0℃～室温、2.5時間、64～66%; ii) Int-108-25(1.0当量)、NaOH(1.7当量)、MeOH:H₂O 1:1、90℃、3時間、90～93%; iii) Int-103-2(1.0当量)、BH₃・THF(3.0当量)、THF、室温、18時間; iv) 27(1.0当量)、MnO₂(6.0当量)、CH₂Cl₂、室温、終夜、2工程で69～71%; v) B₂pin₂(1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(0.1当量)、KOAc(3.0当量)、ジオキサン、80℃、18時間、63～65%; vi) CF₃CH₂I(2.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.1当量)、XantPhos(0.2当量)、Cs₂CO₃(4.0当量)、ジオキサン、H₂O(1.8当量)、80℃、18時間; vii) 9(1.0当量)、POCl₃、110℃、1.5時間; viii) 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、110℃、終夜; ix) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間; x) 4-アミノテトラヒドロピラン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、18時間。

Int-108-26の合成
Int-36-4(1.0当量)のTHF(200mL)溶液にMeMgBr(4.0当量)のTHF:トルエン(1:3)中1.4M溶液を0℃で加え、得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。次に反応液を氷に注ぎ、2M HClでpH 2に酸性化し、EtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮して25を黄色油状物(収率64～66%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 325、327。Int-108-25(1.0当量)のMeOH溶液に2M NaOH水溶液(1.7当量)を加え、反応液を90℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、固体を濾取してInt-108-26を黄色固体(収率90～93%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 231、233。

Int-108-28の合成
Int-108-2(1.0当量)のTHF(60mL)溶液にBH₃・THF錯体溶液(3.0当量)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で18時間攪拌した。反応液をMeOHによって0℃で反応停止させ、濃縮し、EtOAcに再懸濁させ、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮してアルコールInt-108-27を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 219、221。27のCH₂Cl₂溶液に活性MnO₂(6.0当量)をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、溶媒を減圧除去してアルデヒドInt-108-28を黄色固体(2工程で収率69～71%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+23) m/z = 239、241。

Int-108-29およびInt-108-30の合成
Int-108-28(1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(0.1当量)、およびKOAc(3.0当量)のジオキサン中混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してボロン酸エステルInt-108-30を帯黄白色固体(収率63～65%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 266。

同じ反応条件を使用してボロン酸エステルInt-108-29を灰色固体として収率93～95%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 280。

Int-108-31およびInt-108-32の合成
密封バイアル中のPd₂(dba)₃(0.1当量)、XantPhos(0.2当量)、およびCs₂CO₃(4.0当量)のジオキサン懸濁液にボロン酸エステルInt-108-30(1.0当量)およびCF₃CH₂I(2.0当量)のジオキサン溶液を加えた。反応混合物を室温で1分間攪拌した後、H₂O(1.8当量)を加えた。混合物を80℃で18時間攪拌した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してInt-108-32を橙色固体(収率95～97%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 222。

同様にしてケトンInt-108-31を淡黄色固体として収率77～79%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 236。

Int-108-33およびInt-108-34の合成
アルデヒドInt-108-32(1.0当量)、酸Int-108-9(1.0当量)、およびPOCl₃の混合物を110℃で1.5時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液に再懸濁させ、EtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してキノリンInt-108-34を白色固体(収率15～17%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 346。

同様にしてキノリンInt-108-33を淡灰色固体として収率28～30%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 360。

Int-108-35およびInt-108-36の合成
Int-108-34(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、およびDIPEA(2.0当量)の混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタール36を黄色固体(収率61～64%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 453。

同様にしてケタールInt-108-35を淡黄色固体として収率84～86%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 467。

Int-108-37およびInt-108-38の合成
ケタールInt-108-36(1.0当量)のTHF溶液に10% H₂SO₄水溶液を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(ヘキサン:EtOAc 7:3)で精製してケトンInt-108-38を黄色固体(収率54～56%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 409。

同様にしてケトンInt-108-37を淡黄色固体として収率88～90%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 423。

化合物108および化合物109の合成
ケトンInt-108-38(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(EtOAc:ⁱPrOH、95:5)で精製して化合物108を黄色固体(収率19～21%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。

同じ手順に従って化合物109を黄色固体として収率22～24%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 508。

実施例110
ケトンInt-108-37および対応するアミンから出発して、化合物109の手順に従って、化合物110を淡黄色固体として収率49～51%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 508。

実施例111～115

試薬および条件: i) Int-111-1(1.0当量)、B₂pin₂(1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(0.03当量)、KOAc(3.0当量)、1,4-ジオキサン、90℃、終夜、55%; ii) Int-111-2(1.0当量)、CF₃CH₂I(2.0当量)、Pd₂(dba)₂(0.1当量)、XantPhos(0.1当量)、Cs₂CO₃(4当量)、H₂O(2.0当量)、1,4-ジオキサン、80℃、終夜、78%; iii) Int-111-3(1.0当量)、PyICl(1.05当量)、MeOH、90℃、終夜、67%; iv) 4(1.0当量)、オキサジアゾール酸(1.2当量)、POCl₃、110℃、1時間; v) Int-111-5(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、120℃、終夜、26%(2工程で); vi) Int-111-6(1.0当量)、Zn(CN)₂(1.0当量)、Zn(0.1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、THF/DMF、80℃、終夜、84%; vii) 10% H₂SO₄水溶液、THF、50℃、2時間、定量的収率; viii) Int-111-8(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(3.0当量)、AcOH(3.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、89%～定量的収率。

Int-111-2の合成
Int-111-1(6.42g、30.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.14g、36.0mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・CH₂Cl₂(0.73g、0.9mmol)、およびKOAc(8.82g、90.0mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-111-2を淡黄色固体(4.31g、収率55%)として得た。

Int-111-3の合成
Int-111-2(1.70g、6.51mmol)、Pd₂(dba)₂(0.62g、0.65mmol)、XantPhos(0.38g、0.65mmol)、Cs₂CO₃(8.50g、26.04mmol)、およびCF₃CH₂I(1.3mL、13.02mmol)の1,4-ジオキサン(32mL)中混合物を室温で1分間攪拌した。これにH₂O(0.23mL、13.02mmol)を加え、得られた混合物を密封容器中、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-111-3を黄色固体(1.11g、収率78%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 218。

Int-111-4の合成
Int-111-3(1.11g、5.11mmol)およびPyICl¹(1.30g、5.36mmol)のMeOH(20mL)中混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-111-4を黄色固体(1.17g、収率67%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 344。

Int-111-5の合成
Int-111-4(1.17g、3.41mmol)、オキサジアゾール酸(0.58g、4.09mmol)、およびPOCl₃(7mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリン5を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。粗生成物Int-111-5をさらに精製せずに次の反応に使用した。

Int-111-6の合成
粗製クロロキノリンInt-111-5(1.59g、3.41mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.82mmol)のEtOH懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(4.09mL、7.9mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-111-6を濃褐色泡状物(513mg、2工程で収率26%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 575。

Int-111-7の合成
Int-111-6(513mg、0.89mmol)、Zn(CN)₂(105mg、0.89mmol)、Zn(6mg、0.09mmol)、およびPd(PPh₃)₄(103mg、0.09mmol)のTHF/DMF(12mL、1:1、v/v)中混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-111-7を黄色固体(356mg、収率84%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 474。

Int-111-8の合成
Int-111-7(356mg、0.75mmol)のTHF(3mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(6mL)を室温で加えた。次に混合物を50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色固体としてのケトンInt-111-8をさらに精製せずに次の反応に使用した。(322mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 430。

化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115の合成
Int-111-8(11mg、0.026mmol)、適切なアミン(0.052mmol)、およびDIPEA(9μL、0.052mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(16.3mg、0.078mmol)およびAcOH(5μL、0.078mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をHPLC(H₂O中10～95% ACNを12分間)で精製して以下の標記化合物を得た: 化合物111、11.8mg、黄色固体、収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 515; 化合物112、13.2mg、黄色固体、収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 515; 化合物113、13.2mg、黄色固体、収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 515; 化合物114、12.8mg、黄色固体、収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 501; および化合物115、12.8mg、黄色固体、収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 501。

実施例116～117

化合物116の合成
化合物30(30mg、0.060mmol)およびトリブチル(プロパ-1-イン-1-イル)スタンナン(78mg、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.3mg、4.8μmol)を加え、反応液を窒素下、100℃で45分間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して化合物16(5.0mg、収率18%)を白色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 464; 保持時間: 2.50分(方法1)。

化合物117の合成
1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン化合物30を(R)-1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3 メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンで置き換えたことを除けば、化合物116と同様にして化合物117の調製を行った。LCMS: (M+1) m/z = 464; 保持時間: 2.55分(方法1)。

実施例118

試薬および条件: i) Int-118-14(1.0当量)、NBS(1.0当量)、CH₂Cl₂、室温、18時間、84～86%; ii) Int-118-15(1.0当量)、(MeO)NH(Me).HCl(1.8当量)、EDCI(1.2当量)、HOBt(1.2当量)、DIPEA(2.0当量)、DMF、室温、4時間、84～86%; iii) Int-118-16 (1.0当量)、(CF₃CO)₂O(1.3当量)、TEA(1.2当量)、CH₂Cl₂、0℃～室温、終夜、90～92%; iv) Int-118-17(1.0当量)、BEt₃(3.0当量)、Cs₂CO₃(3.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.02当量)、THF、70℃、1.5時間、45～47%; v) Int-118-18(1.0当量)、MeMgBr(5.0当量)、THF、0℃～室温、2.5時間、85～87%; vi) Int-118-19(1.0当量)、NaOH(1.7当量)、MeOH:H₂O 1:1、90℃、3時間、80～82%; vii) Int-118-20(1.0当量)、8(2.0当量)、p-TsOH(触媒)、150℃、2時間、19～21%; viii) 21、POCl₃、110℃、2時間、97～98%; ix) Int-118-22(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、110℃、終夜、73～75%; x) 10% H₂SO₄水溶液、THF、45℃、2時間、83～85%; xi) Int-118-24(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(1.5当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、89～90%。

Int-118-2の合成
2-アミノ-3-フルオロ安息香酸Int-118-1(15.0g、96.7mmol)のCH₂Cl₂(250mL)懸濁液にN-ヨードスクシンイミド(17.2g、96.7mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させてInt-118-2を淡褐色固体(24.7g、収率91%)として得た。

Int-118-3の合成
Int-118-2(6.2g、22.06mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(3.9g、39.71mmol)、EDCI(5.1g、26.47mmol)、HOBt(4.1g、26.47mmol)、およびDIPEA(7.7mL、44.12mmol)のDMF(110mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH、10% HCl水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。褐色油状物としての生成物Int-118-3をさらに精製せずに次の反応に使用した(6.9g、収率96%)。

Int-118-4の合成
Int-118-3(6.9g、21.3mmol)およびTEA(3.6mL、25.6mmol)のCH₂Cl₂(70mL)溶液に(CF₃CO)₂O(3.9mL、27.7mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物を飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。濃褐色油状物としての生成物Int-118-4をさらに精製せずに次の反応に使用した(8.8g、収率98%)。LCMS: (M+1) m/z = 421。

Int-118-5の合成
Int-118-4(4.47g、10.6mmol)の無水THF(100mL)溶液に1.4M MeMgBrジエチルエーテル溶液(42mL、59.4mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。次に混合物を砕氷に注いで反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を10% HCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。濃橙色油状物としての生成物Int-118-5をさらに精製せずに次の反応に使用した(1.68g、収率60%)。

Int-118-6の合成
Int-118-5(1.22g、4.63mmol)のMeOH(7mL)溶液に2N NaOH(4mL)を室温で加えた。次に混合物を90℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。水層をCH₂Cl₂で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。黄色固体としての生成物Int-118-6をさらに精製せずに次の反応に使用した(0.73g、収率94%)。

Int-118-7の合成
Int-118-6(371mg、2.22mmol)、オキサジアゾール酸(380mg、2.67mmol)、およびPOCl₃(4.5mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣をCH₂Cl₂とH₂Oとの間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製して化合物Int-118-7を淡褐色固体(0.25g、収率39%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 292。

化合物118の合成
Int-118-7(30mg、0.103mmol)、アミン(127mg、0.309mmol)、および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(18μL、0.103mmol)のDMF(1mL)中混合物を150℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物118を淡黄色固体(23mg、収率51%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例119～120

Int-119-12の合成
8-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Int-83-2、100mg、0.22mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(14mg、18umol)のジオキサン(5mL)懸濁液にジメチル亜鉛(ヘキサン中10重量%、0.50mL)を加え、反応液を60℃で1時間攪拌した。反応液をメタノールおよびクエン酸溶液(5%水溶液)で反応停止させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して8-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Int-119-12)を黄色固体(42mg、収率49%)として得た。LCMS (ESI): m/z 399 (M+H); 保持時間: 3.05分(方法1)。

Int-119-13の合成
8-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Int-1-1d)を8-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(Int-119-12)で置き換えて、1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-30-11f)について使用した一般的手順を使用してInt-119-13を合成した。LCMS (ESI): m/z 355 (M+H); 保持時間: 2.60分(方法1)。

化合物119の合成
1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-30-11f)を1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)ピペリジン-4-オン(Int-119-13)で置き換えて、(R)-1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3 メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物31)と同じ手順を行って化合物119を得る。LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); 保持時間: 2.41分(方法1)。

化合物120の合成
(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)を(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(2.0当量)で置き換えて、化合物119と同じ手順を行って化合物120を得る。LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); 保持時間: 2.44分(方法1)。

実施例121～133
適切な立体化学配置を有するアミン、および適切なケトンを利用して、化合物134～137について以下に開示する様式で化合物121～128を得る。

化合物147～152について以下に開示する様式で、または化合物67～71について先に記載した様式で、化合物129～133を得る。

実施例134～137

試薬および条件: i) Int-134-44(1.0当量)、Int-134-45(2.0当量)、NaBH(OAc)3(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜; ii) TFA(10当量)、CH₂Cl₂、室温、2時間; iii) Int-134-46(2.0当量)、Int-134-47(1.0当量)、DIPEA(4.0当量)、EtOH、110℃、終夜、65～68%(3工程)。

Int-134-46の合成
Int-134-44(1.0当量)、Int-134-45(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)のDCE中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液で反応停止させ、生成物をCH₂Cl₂(3X)で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 303。前記生成物およびTFA(10.0当量)のCH₂Cl₂中混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 203。

化合物134の合成
Int-134-46(2.0当量)、Int-134-47(1.0当量)、およびDIPEA(4.0当量)のEtOH中混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 96:4)で精製して化合物134を収率65～68%(3工程)で得た。

化合物135、化合物136、および化合物137の合成
出発原料Int-134-44を適切な立体異性体で置き換えて、化合物134と同様にして化合物135、化合物136、および化合物137を調製した。化合物135、淡灰色固体; 化合物136、淡黄色固体; 化合物137、淡灰色固体。

実施例138

試薬および条件: i) Int-138-1(1.0当量)、NIS(1.0当量)、CH2Cl2、室温、6時間、76%; ii) Int-138-2(1.0当量)、BH₃-THF(5.0当量)、THF、室温、6時間、定量的収率; iii) Int-138-3(1.0当量)、MnO₂(6.0当量)、CH2Cl2、室温、終夜、定量的収率; iv) Int-138-4(1.0当量)、Zn(CN)2(1.0当量)、Zn(0.1当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)、DMF、80℃、終夜、42%; v) Int-138-5(1.0当量)、オキサジアゾール酸(1.2当量)、POCl3、110℃、1時間、92%; vi) Int-138-6(1.0当量)、アミン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、CH3CN、120℃、終夜、17%。

Int-138-2の合成
2-アミノ-3-クロロ安息香酸Int-138-1(17.16g、100mmol)のCH₂Cl₂(250mL)懸濁液にN-ヨードスクシンイミド(17.80g、100mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させた。帯黄白色固体としての生成物Int-138-2をさらに精製せずに次の反応に使用した(22.61g、収率76%)。LCMS: (M-1) m/z = 296。

Int-138-3の合成
Int-138-2(22.61g、76.0mmol)のTHF(100mL)懸濁液にBH₃・THF錯体溶液(THF中1M、380mL、380mmol)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で6時間攪拌した。MeOHを0℃でゆっくりと加えて反応液を反応停止させ、混合物を濃縮乾固させた。桃色固体としての生成物Int-138-3をさらに精製せずに次の反応に使用した(21.54g、定量的収率)。LCMS: (M-1) m/z = 282。

Int-138-4の合成
Int-138-3(21.54g、76.0mmol)および活性MnO₂(40.0g、456.0mmol)のCH₂Cl₂(500mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過してInt-138-4を黄色固体(21.39g、定量的収率)として得た。

Int-138-5の合成
Int-138-4(9.95g、35.35mmol)、Zn(CN)₂(4.15g、35.35mmol)、Zn末(0.23g、3.54mmol)、およびPd(PPh₃)₄(2.04g、1.77mmol)のDMF(70mL)中混合物を80℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-138-5を淡黄色固体(2.68g、収率42%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 181。

Int-138-6の合成
Int-138-5(180mg、1.00mmol)、オキサジアゾール酸(175mg、1.23mmol)、およびPOCl₃(3mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。水層を分離し、EtOAc(x2)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。褐色固体としての生成物Int-138-6をさらに精製せずに次の反応に使用した(281mg、収率92%)。

化合物138の合成
Int-138-6(17mg、0.056mmol)、アミン(33mg、0.112mmol)、およびDIPEA(19μL、0.112mmol)のCH₃CN(1mL)中混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5→90:10)で精製して化合物138を黄色油状物(4.3mg、収率17%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 453。

実施例139

Int-139-28の合成
2-アミノ-3-フルオロ安息香酸25(15.0g、96.7mmol)のCH₂Cl₂(250mL)懸濁液にN-ヨードスクシンイミド(17.2g、96.7mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させてヨード安息香酸26を帯黄白色固体として得た。Int-139-Int-139-26(22.48g、80.0mmol)のTHF(200mL)溶液にBH₃・THF錯体溶液(THF中1M、400mL、400mmol)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をMeOHで0℃にてゆっくりと反応停止させた。溶媒を除去して乾固させた後、粗製アルコールInt-139-Int-139-27をCH₂Cl₂(500mL)に溶解させ、活性MnO₂(41.7g、480mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物をショートシリカゲルパス(ヘキサン:EtOAc、1:1)で精製してアルデヒドInt-139-Int-139-28を黄色固体(11.4g、3工程で収率45%)として得た。LCMS: (M-1) m/z = 264。

Int-139-Int-139-30の合成
アルデヒドInt-139-Int-139-28(5.74g、21.6mmol)、オキサジアゾール酸Int-139-Int-139-12(3.69g、26.0mmol)、およびPOCl₃(22mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。この残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。粗製塩化物29を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。29のEtOH(100mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(5.5mL、43.2 mmol)およびDIPEA(7.5mL、43.2mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してキノリンInt-139-Int-139-30を黄色油状物(2.50g、2工程で収率23%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 497。

Int-139-31の合成
Int-139-30(2.50g、5.04mmol)、Zn(CN)₂(0.59g、5.04mmol)、Zn末(33mg、0.50mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.58g、0.50mmol)のTHF/DMF(50mL、1:1(v/v))中混合物を80℃で5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してシアノキノリンInt-139-31を黄色油状物(0.93g、収率47%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 396。

Int-139-32の合成
Int-139-31(0.47g、1.19mmol)のTHF(5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(12mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x40mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してケトンInt-139-Int-139-32を黄色固体(308mg、収率74%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 352。

化合物139の合成
ケトンInt-139-32(15.8mg、0.045mmol)、(S)-3-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(12.4mg、0.09mmol)、およびDIPEA(16μL、0.08mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(28.6mg、0.135mmol)およびAcOH(8μL、0.135mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物139を黄色油状物(18.1mg、収率92%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 437。

実施例140

Int-140-36の合成
2-アミノ安息香酸33(6.6g、48.1mmol)のCH₂Cl₂(150mL)懸濁液にN-ヨードスクシンイミド(17.1g、96.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、減圧乾燥させてヨード安息香酸Int-140-34を帯黄白色固体として得た。Int-140-34(12.53g、32.2mmol)のTHF(100mL)溶液にBH₃・THF錯体溶液(THF中1M、161mL、161mmol)を0℃で滴下した。次に混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をMeOHで0℃にてゆっくりと反応停止させた。溶媒を除去して乾固させた後、粗製アルコールInt-140-35をCH₂Cl₂(200mL)に溶解させ、活性MnO₂(16.8g、193.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物をショートシリカゲルパスで精製してアルデヒドInt-140-36を黄色固体(5.83g、3工程で収率32%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 374。

Int-140-38の合成
アルデヒドInt-140-36(4.81g、12.9mmol)、オキサジアゾール酸12(3.69g、15.5mmol)、およびPOCl₃(13mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。この残渣にH₂Oを0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。粗製塩化物Int-140-37を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。Int-140-37のEtOH(65mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(3.3mL、25.8mmol)およびDIPEA(4.5mL、25.8mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してキノリンInt-140-38を黄色油状物(1.56g、2工程で収率20%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 605。

Int-140-39の合成
Int-140-38(1.56g、2.58mmol)、Zn(CN)₂(0.61g、5.16mmol)、Zn末(34mg、0.52mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.60g、0.52mmol)のTHF/DMF(30mL、1:1(v/v))中混合物を80℃で5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してシアノキノリンInt-140-39を黄色油状物(0.62g、収率60%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 403。

Int-140-40の合成
Int-140-39(0.57g、1.42mmol)のTHF(5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(12mL、v/v)を加えた。混合物を45℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x40mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。橙色固体としてのケトンInt-140-40をさらに精製せずに次の反応に使用した。(513mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 359。

化合物140の合成
ケトンInt-140-40(13.0mg、0.036mmol)、(S)-3-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(10.0mg、0.072mmol)、およびDIPEA(13μL、0.072mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(23.0mg、0.108mmol)およびAcOH(6μL、0.108mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物140を黄色油状物(14.1mg、収率88%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 444。

実施例141

Int-141-2の合成
Int-141-1(2.04g、9.38mmol)のEtOH(14mL)溶液にマロン酸ジエチル(1.99mL、13.1mmol)および触媒量のピペリジンを加えた。反応混合物を24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を減圧濾取し、EtOHですすいでInt-141-2を白色固体(2.6g、収率88%)として得た。LCMS: (M-1) m/z = 313。

Int-141-3の合成
Int-141-2(806mg、2.56mmol)およびオキシ塩化リン(V)(5mL)の混合物を110℃で1時間加熱した。オキシ塩化リン(V)を減圧除去した。水を残渣に加え、析出物を減圧濾取してInt-141-3を白色固体(850mg、定量的収率)として得た。

Int-141-4の合成
Int-141-3(720mg、2.16mmol)のTHF(3.5mL)溶液にNaOH(519mg、13.0mmol)および水(7mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた後、樹脂Amberlite IRN77およびMeOH(15mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した後、樹脂を濾去した。濾液を濃縮乾固させてInt-141-4を帯黄白色固体(660mg、定量的収率)として得た。LCMS: (M-1) m/z = 303。

Int-141-5の合成
Int-141-4(660mg、2.16mmol)のジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)中混合物を塩化オキサリル(ジクロロメタン中2M、4mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させた後、N-ヒドロキシアセトアミド(160mg、2.16mmol)およびDIPEA(1.13mL、6.48mmol)で処理した。反応混合物を120℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。ジクロロメタンを減圧除去した。EtOAcおよび水を残渣に加えた。有機相を分離し、ブライン(3x20mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 92:8)に供してInt-141-5を黄色固体(178mg、収率24%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 342、344。

Int-141-6の合成
Int-141-5(150mg、0.44mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.11mL、0.88mmol)、およびDIPEA(0.15mL、0.8 mmol)のEtOH(3mL)中混合物をマイクロ波によって120℃で50分間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 92:8)で精製してInt-141-6を黄色固体(190mg、収率96%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 449、451。

Int-141-7の合成
Int-141-6(190mg、0.42mmol)、トリエチルボラン(THF中1M、0.85mL)、K₂CO₃(117mg、0.85mmol)、およびPd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(34mg、0.041mmol)のDMF(2mL)中混合物を窒素で脱気し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト上で濾過し、生成物をEtOAcと水との間で分配した。有機相をブライン(3x20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製してInt-141-7を黄色固体(45mg、収率27%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 399。

Int-141-8の合成
化合物Int-141-7(34mg、0.084mmol)に10% H₂SO₄水溶液(0.28mL)を室温で加えた。次に混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-141-8を黄色固体(29mg、定量的収率)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 355。

化合物141の合成
Int-141-8(30mg、0.084mmol)、(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(15mg、0.11mmol)、およびDIPEA(20μl、0.11mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.4mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(27mg、0.13mmol)およびAcOH(7μl、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物141を黄色固体(32mg、収率87%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例142～146

Int-142-Aの合成
N-ヒドロキシアセトアミジン(29g、0.39mol)およびDIPEA(102mL、0.58mol)の1,4-ジオキサン(200mL)懸濁液に塩化エチルマロニル(50mL、0.39mol)を0℃で滴下した。混合物を室温で20分間攪拌した後、100℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をブラインとエーテルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中20% EtOAcで溶離するショートシリカゲルパスで精製してInt-142-Aを明褐色液体(40.28g、収率61%)として得た。

Int-142-9の合成
オキサジアゾールエステルInt-142-A(10.0g、58.9mmol)のTHF(50mL)溶液に2M NaOH水溶液(59mL)を0℃で加えた。次に混合物を室温で1時間攪拌した。これにAmberlite IR 120 (H⁺)樹脂を加えてpHをpH 4に調整した。樹脂を濾去し、H₂Oで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をP₂O₅で減圧乾燥させてInt-142-9を得て、精製せずに次の工程に使用した。

Int-142-2の合成
2-アミノ-3-フルオロ安息香酸1(20.0g、129mmol)のCH₂Cl₂(300mL)懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(22.9g、129mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を減圧濾取して2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸Int-142-2を帯黄白色固体(27g、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 232、234。

Int-142-3の合成
Int-142-2(8.5g、36.3mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.4g、65.3mmol)、DIPEA(12.6mL)、EDCI(8.4g、43.6mmol)、およびHOBt(6.7g、43.6mmol)のDMF(90mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。次に反応液をEtOAc 100mLで希釈し、1M NaOH、1M HCl、およびブラインで順次洗浄してInt-142-3を褐色油状物(8.6g、収率85%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 277、279。

Int-142-4の合成
Int-142-3(8.6g、31mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液にTEA(5.2mL、37mmol)を0℃で加えた後、無水トリフルオロ酢酸(5.6mL、40mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。次に飽和NaHCO₃水溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-142-4を黄色固体(9.4g、収率80%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 373、375。

Int-142-5の合成
Int-142-4(4.3g、11.5mmol)、Cs₂CO₃(11.0g、34.6mmol)、およびPd(dppf)Cl₂(170mg、0.23mmol)のTHF(25mL)懸濁液に1M BEt₃ THF溶液(34.6mL、34.6mmol)を加え、反応液を70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-142-5を黄色固体(2.5g、収率54%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 323。

Int-142-6の合成
Int-142-5(2.0g、6.2mmol)のTHF(40mL)溶液にMeMgBrのTHF:トルエン中1.4M溶液(22mL、31mmol)を0℃で加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、2M HClでpH = 2に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-142-6を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 276。

Int-142-7の合成
Int-142-6(2.0g、7.2mmol)のMeOH(6mL)溶液に2M NaOH水溶液(6mL)を加え、反応液を90℃で1.5時間加熱した。水を加え、固体を濾取してInt-142-7を黄色固体(1.2g、収率92%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 182。

Int-142-11の合成
ケトンInt-142-7(250mg、1.38mmol)、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)酢酸9(235mg、1.65mmol)、およびPOCl₃(2.5mL)の混合物を110℃で1時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣に飽和NaHCO₃水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-クロロキノリンInt-142-11を白色固体(176mg、収率42%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 306、308。

Int-142-12の合成
Int-142-11(220mg、0.72mmol)のEtOH(5mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(184μL、1.44mmol)およびDIPEA(250μL、1.44mmol)を加えた。混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-142-12を黄色油状物(278mg、収率93%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 413。

Int-142-13の合成
ケタールInt-142-12(278mg、0.67mmol)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(5mL)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてケトンInt-142-13を帯黄色油状物(224mg、収率90%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 369。

化合物142の合成
ケトンInt-142-13(160mg、0.43mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(66mg、0.65mmol)、NaBH(OAc)₃(182mg、0.86mmol)、およびAcOH(50μL、1.05mmol)の1,2-ジクロロエタン(5.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH、95:5)で精製して化合物142を黄色固体(178mg、収率91%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

化合物143、化合物144、化合物145、化合物146の合成
中間体13および適切なアミンの還元的アミノ化によって、化合物142と同様にして化合物番号143～146の合成を行った。化合物143、淡黄色固体、最終工程(還元的アミノ化): 収率89%、LCMS: (M+1) m/z = 424; 化合物144、淡黄色固体、最終工程(還元的アミノ化): 収率59%、LCMS: (M+1) m/z = 454; 化合物145、淡黄色固体、最終工程(還元的アミノ化): 収率59%、LCMS: (M+1) m/z = 440; 化合物146、淡黄色固体、最終工程(還元的アミノ化): 収率75%、LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例147

Int-147-11の合成
ケトンInt-147-7(1.0当量)、2-シアノ酢酸エチルInt-147-8(2.0当量)、およびNH₄OAc(5.0当量)のジオキサン中混合物を90℃で8時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、固体を水およびEtOAc/ヘキサン(1:9)(2X)で順次洗浄した。淡黄色固体をさらに精製せずに使用した(収率83～85%)。LCMS: (M+1) m/z = 231。Int-147-10(1.0当量)のPOCl₃懸濁液を110℃で1.5時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。粗生成物を氷で反応停止させ、混合物を室温で15分間攪拌した。粗生成物を濾取し、水(3X)で洗浄した。生成物Int-147-11を淡黄色固体として定量的収率で得た。LCMS: (M+1) m/z = 249。

Int-147-12の合成
Int-147-11(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.5当量)、およびDIPEA(1.5当量)のEtOH中混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-147-12を淡褐色固体として97～98%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 356。

Int-147-13の合成
Int-147-12(1.0当量)、NH₂OH.HCl(5.0当量)、およびNa₂CO₃(5.0当量)の無水イソプロパノール中混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。有機相を減圧濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 389。アミドキシム(1.0当量)、無水酢酸(1.2当量)、およびDIPEA(1.2当量)のジオキサン中混合物を室温で40分間攪拌した後、混合物を100℃で8時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して淡褐色固体を収率64～66%(2工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 413。ケタールInt-147-13(1.0当量)のTHF(1mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液を加え、混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(4X)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させて淡褐色のケトンInt-147-14を定量的収率で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 369。

化合物147の合成
ケトンInt-147-14(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(1.2当量)、NaBH(OAc)₃(1.5当量)、およびAcOH(1.5当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH、95:5)で精製して化合物147を帯黄白色固体として収率90～92%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

実施例148

3の合成
Int-148-1(500mg、2.53mmol)、(R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩2(384mg、2.79mmol)、およびDIPEA(0.485mL、2.78mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(803mg、3.79mmol)およびAcOH(0.22mL、3.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を飽和Na₂CO₃水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:iPrOH = 80:20)で精製してInt-148-13を琥珀色油状物(705mg、収率98%)として得た。LC-MS: (M+1) m/z = 285。

Int-148-14の合成
Int-148-13(703mg、2.47mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3.78mL、49mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧蒸発させてInt-148-14を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(1.01g、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 185。

化合物148の合成
Int-148-15(24.4mg、0.08mmol)のEtOH(0.4mL)および2-プロパノール(0.2mL)溶液にInt-148-14 (R)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンビストリフルオロ酢酸塩(33mg、0.08mmol)およびDIPEA(55μl、0.32mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波によって140℃で140分間加熱した後、室温に冷却し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 96:4)(2.6g、収率88%)で精製して化合物148を黄色固体(10.0mg、収率27%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

実施例149～152
ケトンInt-147-14および対応するアミンから出発して、化合物147の手順に従って、化合物149～152を得た。化合物149を淡黄色固体として収率88～90%で得た。LCMS: (M+1) m/z =440。化合物150を淡褐色固体として収率89～90%で得た。LCMS: (M+1) m/z =440。化合物151を淡褐色固体として収率82～83%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。化合物152を淡黄色固体として収率71～75%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

実施例153～155

試薬および条件: i) Int-153-15(1.0当量)、Int-153-8(2.0当量)、NH4OAc(5.0当量)、90℃、8時間、95～97%; ii) POCl3、110℃、1.5時間、定量; iii) Int-153-17(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.1当量)、DIPEA(1.1当量)、iPrOH、120℃、終夜、96～98%; iv) Int-153-18(1.0当量)、BEt3(2.0当量)、Cs2CO3(2.0当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.05当量)、THF、70℃、1.5時間、96～98%; v) Int-153-19(1.0当量)、NH2OH.HCl(5.0当量)、Na2CO3(5.0当量)、iPrOH、90℃、終夜; vi)(AcO)2O(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、ジオキサン、室温～90℃、8時間、2工程で28～30%; vii) 10% H2SO4水溶液、THF、45℃、2時間、52～54%; viii) 4-アミノテトラヒドロピラン(1.2当量)、NaBH(OAc)3(1.5当量)、AcOH(1.5当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、78～80%。

Int-153-16の合成
アルデヒドInt-153-15(1.0当量)、2-シアノ酢酸エチルInt-153-8(2.0当量)、およびNH₄OAc(5.0当量)のジオキサン中混合物を90℃で8時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、固体を水およびEtOAc/ヘキサン(1:9)(2X)で順次洗浄した。黄色固体Int-153-16をさらに精製せずに使用した(収率95～97%)。LCMS: (M+1) m/z = 266、268。

Int-153-17の合成
Int-153-16(1.0当量)のPOCl₃懸濁液を110℃で1.5時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。粗生成物を氷で反応停止させ、混合物を室温で15分間攪拌した。粗生成物を濾取し、水(3X)で洗浄してInt-153-17を淡黄色固体として定量的収率で得た。LCMS: (M+1) m/z = 284、286。

Int-153-18の合成
17(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.1当量)、およびDIPEA(1.1当量)のiPrOH中混合物を120℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-153-18を淡褐色固体として96～98%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 392、394。

Int-153-19の合成
Int-153-18(1.0当量)、Cs₂CO₃(2.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.05当量)のTHF懸濁液に1M BEt₃ THF溶液(2.0当量)を加え、反応液を70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-153-19を黄色固体(収率96～98%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 342。

Int-153-20の合成
Int-153-19(1.0当量)、NH₂OH.HCl(5.0当量)、およびNa₂CO₃(5.0当量)の無水イソプロパノール中混合物を90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。有機相を減圧濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 375。アミドキシム(1.0当量)、無水酢酸(1.2当量)、およびDIPEA(1.2当量)のジオキサン中混合物を室温で40分間攪拌した後、混合物を90℃で8時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、生成物をヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体Int-153-20を収率28～30%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 399。

Int-153-21の合成
ケタールInt-153-20(1.0当量)のTHF溶液に10% H₂SO₄水溶液を加え、混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(4X)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。生成物をヘキサン:EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色のケトンInt-153-21を収率52～54%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 355。

化合物153の合成
ケトンInt-153-21(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(1.2当量)、NaBH(OAc)₃(1.5当量)、およびAcOH(1.5当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH、95:5)で精製して化合物153を帯黄白色固体として収率78～80%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

化合物154および化合物155の合成
ケトンInt-153-21から同様にして化合物154～155を調製した。化合物155を淡黄色油状物として収率85～86%で得た。LCMS: (M+1) m/z =426。化合物154を淡黄色油状物として収率89～90%で得た。LCMS: (M+1) m/z =426。

実施例156～158

Int-156-28の合成
2-アミノ-3,4-ジフルオロ安息香酸27(1.0当量)のCH₂Cl₂懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(1.01当量)を加え、混合物を室温で48時間攪拌した。生成物を濾取して酸Int-156-28を白色固体(収率92～95%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 251、253。

Int-156-29の合成
Int-156-28(1.0当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、EDCI(1.5当量)、およびHOBt(1.5当量)のDMF中混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を白色固体として濾取して、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 294、296。ワインレブアミド(1.0当量)およびTEA(1.2当量)のCH₂Cl₂溶液に無水トリフルオロ酢酸(1.2当量)を0℃で滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物を水で希釈した。固体を濾取し、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 388、390。

Int-156-30の合成
Int-156-29(1.0当量)、Cs₂CO₃(3.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂(0.1当量)のTHF懸濁液にEt₃B(3.0当量)のTHF中1M溶液を加え、反応液を50℃で終夜加熱した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製して適切な生成物を収率9～11%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 341。上記生成物(1.0当量)のTHF溶液にMeMgBr(1.4M)のTHF:トルエン溶液(4.0当量)を0℃で加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、2M HClでpH 2に酸性化し、生成物をEtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して対応するケトンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M-1) m/z = 294。ケトン(1.0当量)のMeOH溶液に2M NaOH水溶液(2.0当量)を加え、反応液を90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、1M HClで酸性化した。生成物をEtOAc(3X)で抽出し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してInt-156-30を淡黄色固体(収率50～54%、2工程)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 200。

Int-156-31の合成
ケトンInt-156-30(1.0当量)、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)酢酸2(1.0当量)、およびPOCl₃(2.5mL)の混合物を80℃で1時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。氷水を残渣に加え、固体を濾取した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+1) m/z = 324、326。

Int-156-32の合成
Int-156-31(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(1.2当量)、およびDIPEA(1.2当量)のiPrOH懸濁液を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してケタールInt-156-32を黄色固体(収率47～49%、2工程)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 431。

Int-156-33の合成
ケタールInt-156-32(1.0当量)の10% H₂SO₄水溶液中懸濁液を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をNa₂CO₃で中和し、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮してケトンInt-156-33を帯黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 387。

化合物156、化合物157、および化合物158の合成
ケトンInt-156-33(1.0当量)、適切なアミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、HPLCで精製して標記化合物を得た。化合物156を淡褐色固体として収率96～97%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。化合物157を淡褐色固体として収率79～81%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 472。化合物158を淡黄色油状物として収率94～96%(最終工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 458。

実施例159～160

Int-159-2の合成
Int-159-1(1.23g、5mmol)のTHF(25mL) 溶液にn-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、6mL、15mmol)を-78℃で加え、混合物を-78℃で1時間攪拌した。アセトアルデヒド(1.1mL、20mmol)を-78℃で加え、混合物を-78℃で0.5時間攪拌した。反応液を飽和NH₄Cl水溶液で反応停止させ、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させてInt-159-2を黄色液体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 290。

Int-159-3の合成
Int-159-2のCH₂Cl₂(30mL)溶液にDMP(3.18g、7.5mmol)およびNaHCO₃(0.84g、10mmol)を室温で加え、混合物を2時間攪拌した。ヘキサン(30mL)を混合物に加え、一緒にした懸濁液をショートシリカゲルカラムを通じて濾過した。カラムをヘキサン/EtOAc(4:1、50mLx3)で洗浄した。一緒にした有機溶液を濃縮してInt-159-3を黄色固体(1.34g、2工程で収率93%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+23) m/z = 312。

Int-159-7の合成
Int-159-3(288mg、1mmol)のTHF(4mL)溶液にPd(OAc)₂(6.7mg、0.03mmol)、XPhos(28.6mg、0.06mmol)、Et₃B(THF中、1.0M、3mL、3mmol)、およびCs₂CO₃(975mg、3mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、粗生成物をセライトを通じて濾過し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製してInt-159-7を黄色液体(176mg、収率51%)として得た。LCMS: (M+23) m/z = 304。

Int-159-8の合成
Int-159-7(150mg、0.53mmol)およびTFA(1mL)のCH₂Cl₂(4mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を飽和Na₂CO₃水溶液で反応停止させ、生成物をCH₂Cl₂で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮してInt-159-8を黄色液体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 182。

Int-159-9の合成
Int-159-8、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)酢酸(110mg、0.77mmol)、およびPOCl₃(1.5mL)の混合物を110℃で終夜攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣に飽和NaHCO₃水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してInt-159-9を黄色固体(60mg、2工程で収率39%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 306。

Int-159-10の合成
Int-159-9(50mg、0.16mmol)のEtOH(1.6mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(41μL、0.32mmol)およびDIPEA(56μL、0.32mmol)を加えた。混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-159-10を黄色固体(60mg、収率91%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 413。

Int-159-11の合成
Int-159-10(1.0当量)のアセトン溶液に2M HCl水溶液を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、Na₂CO₃水溶液およびブラインで順次洗浄してInt-159-11を淡褐色固体として収率91～93%で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 369。

化合物159の合成
ケトンInt-159-11(1.0当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(1.2当量)、NaBH(OAc)₃(1.5当量)、およびAcOH(1.5当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、HPLCで精製して化合物159を帯黄白色固体として収率91～93%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

化合物の合成 160
中間体ケトンInt-159-11および対応するアミンを使用して、化合物159と同様にして、化合物160を淡黄色油状物として収率81%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

実施例161～165

Int-161-2の合成
アニリンInt-161-1(1.0当量)のCH₂Cl₂(100mL)懸濁液にNBS(1.05当量)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO₃水溶液とCH₂Cl₂との間で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してInt-161-2を黄色固体(収率57～59%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 223、225。

Int-161-3の合成
Int-161-2(1.0当量)のTHF溶液にnBuLi(2.2当量)のヘキサン中2.0M溶液を-78℃で滴下した。-78℃で1時間攪拌後、DMF(1.4当量)を同温で加えた。温度を0℃に上昇させ、混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を飽和NH₄Cl水溶液で反応停止させ、生成物をEtOAc(2X)で抽出した。有機相をブライン(3X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-161-3を黄色固体(収率53～55%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 174。

Int-161-5の合成
Int-161-3(1.0当量)および4(1.2当量)のPOCl₃中混合物を110℃で1.5時間攪拌した。過剰のPOCl₃を減圧濃縮した。粗生成物を氷で反応停止させ、室温で15分間攪拌した。固体を減圧濾取し、水(2X)で洗浄した。固体をヘキサン/EtOAcを使用するショートシリカゲルパスで精製して化合物Int-161-5を黄色固体として収率17～19%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 397、399。

Int-161-6の合成
Int-161-5(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、およびDIPEA(2.0当量)のiPrOH溶液を110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してInt-161-6を黄色固体(収率82～84%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 405。

Int-161-7の合成
Int-161-6(1.0当量)のTHF溶液に10% H₂SO₄水溶液を室温で加えた。次に混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(x3)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製してInt-161-7を淡黄色固体(収率63～65%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 361。

化合物161の合成
Int-161-7(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、およびAcOH(2.0当量)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。セライトを通じて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOHを使用する分取TLCで精製した。化合物161を淡黄色固体として収率71～73%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 446。

化合物162、化合物163、化合物164、化合物165の合成
ケトンInt-161-14および対応するアミンから出発して、化合物160の手順に従って、標記化合物を得た。化合物162を淡黄色固体として収率65～67%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 446。化合物163を淡黄色固体として収率66～68%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 446。化合物164を淡黄色固体として収率59～61%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 432。化合物165を淡黄色固体として収率72～74%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 432。

実施例166

化合物33～35の合成について先に記載のケトンInt-33-14kを使用して化合物166を調製した。ケトンInt-33-14k(15mg、0.040mmol)、オキセタン-3-イルメタンアミン(5.3mg、0.060mmol)、およびAcOH(5μL、0.081mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中混合物を室温で30分間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(17.2mg、0.081mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH、95:5)で精製して化合物166を黄色固体(2.3mg、収率12.9%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 442。

実施例167～169

適切な立体化学配置を有する適切なアミン、および化合物36～39の調製について先に記載のInt-36-14hを使用して、化合物40～59および化合物134～137について先に開示したように、化合物167～169を得る。

実施例170～171

Int-170-1aの合成
化合物91の合成について先に記載のInt-91-22から出発して、化合物33～35の合成について先に記載のInt-33-14jについて開示したように、中間体Int-170-1aを得る。

1bの合成
化合物33～35の合成について先に記載のInt-33-14kについて開示したように、中間体Int-170-1bを得る。

化合物170および化合物171の合成
Int-170-1bおよび適切なアミンから、化合物33～35の合成について先に開示したように、化合物170および化合物171を得る。

実施例172

試薬および条件(Int-172-4およびInt-172-13を例として): i) Int-172-1(1.0当量)、アミン(Int-172-2、1.2当量)、NaBH(OAc)₃(1.5当量)、AcOH(1.5当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、18時間、87～97%; ii) Int-172-3(1.0当量)、TFA(20当量)、CH₂Cl₂、室温、40分; iii) Int-172-1(1.0当量)、Int-172-11(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、CH₃CN、95℃、48時間、68～95%。

(2R,4R)-tert-ブチル 2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートInt-172-3の合成
アミンInt-172-1(40mg、0.187mmol)およびケトンInt-172-2(20.8μL、0.22mmol)のDCE(300μL)溶液にNaBH(OAc)₃(59mg、0.28mmol)およびAcOH(15.5μL、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOHで反応停止させ、EtOAc(4X)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH勾配)で精製して化合物Int-172-3を淡灰色固体(54mg、収率97%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 299。

(2R,4R)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-4の合成
Int-172-3(54mg、0.18mmol)およびTFA(277μL、3.61mmol)のCH₂Cl₂(2mL)中混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAcに再溶解させ、濃NaOH水溶液数滴をゆっくりと加えた。H₂Oを無水MgSO₄の添加により除去し、固体を濾去し、EtOAc(3X)ですすいだ。濾液を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した(定量的収率)。Int-172-4を淡黄色油状物として得た。LCMS: (M+1) m/z = 199。

tert-ブチル (2R,4S)-2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートInt-172-6の合成
アミンInt-172-5(40mg、0.187mmol)およびケトンInt-172-2(20.8μL、0.22mmol)のDCE(300μL)溶液にNaBH(OAc)₃(59mg、0.28mmol)およびAcOH(15.5μL、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOHで反応停止させ、EtOAc(4X)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH勾配)で精製して化合物Int-172-6を淡灰色固体(53mg、収率97%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 299。

(2R,4S)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-7の合成
Int-172-6(53mg、0.18mmol)およびTFA(277μL、3.61mmol)のCH₂Cl₂(2mL)中混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAcに再溶解させ、濃NaOH水溶液数滴をゆっくりと加えた。H₂Oを無水MgSO₄の添加により除去し、固体を濾去し、EtOAc(3X)ですすいだ。濾液を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した(定量的収率)。Int-172-7を淡黄色油状物として得た。LCMS: (M+1) m/z = 199。

(2S,4S)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-10の合成
同様にして化合物(2S,4S)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-10を収率94%(2工程)で合成し、淡黄色油状物として得た。LCMS: (M+1) m/z = 199。

(2R,4R)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-13の合成
Int-172-1(1.0g、4.6mmol)、Int-172-11(3.3g、14mmol)、およびDIPEA(2.44mL、14mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を95℃で48時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOHを移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して淡灰色固体1.0gを得た(収率76%)。LCMS: (M+1) m/z = 285。

Int-172-12(1g、3.51mmol)およびTFA(5.38mL、70.3mmol)のCH₂Cl₂中混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAcに再溶解させ、濃NaOH水溶液数滴をゆっくりと加えた。H₂Oを無水MgSO₄の添加により除去し、固体を濾去し、EtOAc(3X)ですすいだ。濾液を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した(640mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 185。

(2R,4R)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-16の合成
Int-172-1(1.0g、4.6mmol)、Int-172-14(3.3g、14mmol)、およびDIPEA(2.44mL、14mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を95℃で48時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOHを移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。淡灰色固体1.26gを得た(収率95%)。LCMS: (M+1) m/z = 285。

Int-172-15(1260mg、4.43mmol)およびTFA(6.78mL、88.6mmol)のCH₂Cl₂(20mL)中混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAcに再溶解させ、濃NaOH水溶液数滴をゆっくりと加えた。H₂Oを無水MgSO₄の添加により除去し、固体を濾去し、EtOAc(3X)ですすいだ。濾液を濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した(810mg、定量的収率)。LCMS: (M+1) m/z = 185。

(2R,4S)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-18の合成
同様にして化合物(2R,4S)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-18を合成した。生成物を淡黄色油状物として収率46%(2工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 185。

(2S,4S)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-20の合成
同様にして化合物(2S,4S)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-172-20を合成した。生成物を淡黄色油状物として収率33%(2工程)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 185。

試薬および条件(Int-172-26を例として): i) Int-172-21(1.0当量)、NIS(1.05当量)、AcOH、室温、67～74%; ii) Int-172-22(1.0当量)、Int-172-23(6.0当量)、K₂CO₃(1.2当量)、DPPP(0.05当量)、Pd(OAc)₂(0.01当量)、トルエン/H₂O(1:9)、90℃、24～40時間、10～37%; iii) Int-172-24(1.0当量)、Int-172-25(1.2当量)、POCl₃、80℃、1時間、17～95%; iv) Int-172-42(1.0当量)、NBS(1.05当量)、CH₂Cl₂、室温、18時間、56%; v) Int-172-38(1.0当量)、ベンゾフェノンイミン(1.2当量)、Pd₂(dba)₃(0.025当量)、XantPhos(0.1当量)、NaOtBu(1.2当量)、1,4-ジオキサン、100℃、18時間; 続いてHCl(1M水溶液)、THF、室温、1時間、30%。

5-(2,8-ジクロロ-4,6-ジメチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-26の合成
2-クロロ-6-ヨード-4-メチルアニリンInt-172-22の合成
Int-172-21(5.0g、35.3mmol)の酢酸(50mL)中混合物にNIS(8.34g、37.1mmol)を1回で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(3X)および飽和NaHCO₃水溶液(2X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡赤色固体として収率74%(7g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 267。

1-(2-アミノ-3-クロロ-5-メチルフェニル)エタノンInt-172-24の合成
Int-172-22(7g、26.17mmol)、23(14.09mL、157mmol)、K₂CO₃(4.34g、31.4mmol)、DPPP(521mg、1.3mmol)、およびPd(OAc)₂(59mg、0.26mmol)のH₂O/トルエン(9:1)60mL中混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(15mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、を淡黄色固体(1.3g)として収率27%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 184。

5-(2,8-ジクロロ-4,6-ジメチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-26の合成
Int-172-24(1.3g、7.08mmol)および25(1.2g、8.5mmol)のPOCl₃(5mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、氷/H₂Oで反応停止させた。混合物を室温で30分間攪拌し、生成物を濾過した。固体をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を淡黄色固体として収率19%(430mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 308。

5-(2,6-ジクロロ-8-フルオロ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール29の合成
1-(2-アミノ-5-クロロ-3-フルオロフェニル)エタン-1-オンInt-172-28の合成
Int-172-27(5g、18.4mmol)、23(9.9mL、110.5mmol)、K₂CO₃(3.05g、22.1mmol)、DPPP(366mg、0.92mmol)、およびPd(OAc)₂(41mg、0.18mmol)のH₂O/トルエン(9:1)60mL中混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(14mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、を淡褐色固体(1.3g)として収率37%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 188。

5-(2,6-ジクロロ-8-フルオロ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-29の合成
Int-172-28(1.25g、6.66mmol)および25(1.04g、7.33mmol)のPOCl₃(5mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、氷/H₂Oで反応停止させた。混合物を室温で30分間攪拌し、生成物を濾過した。固体をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を淡褐色固体として収率17%(350mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 312。

5-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-33の合成
2-フルオロ-6-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンInt-172-31の合成
1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンInt-172-38(12.8g、49.4mmol)、ベンゾフェノンイミン(10mL、59.3mmol)、Pd₂(dba)₃(1.1g、1.23mmol)、XantPhos(2.8g、4.9mmol)、およびNaOtBu(5.7g、59.3mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中混合物を攪拌し、100℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。次に残渣をEtOAcとH₂Oとの間で分配し、有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～5% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をTHF(100mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(50mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、混合物をEtOAcとH₂Oとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物30を淡褐色油状物として収率30%(5.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 196。

Int-172-30(310mg、1.58mmol)の酢酸(5mL)中混合物にNIS(373mg、1.66mmol)を1回で加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3X)および飽和Na₂CO₃水溶液(2X)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を赤色油状物として収率67%(340mg)で得た。

1-(2-アミノ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンInt-172-32の合成
Int-172-31(340mg、1.06mmol)、Int-172-23(0.5mL、5.30mmol)、K₂CO₃(176mg、1.27mmol)、DPPP(22mg、0.053mmol)、およびPd(OAc)₂(2.4mg、0.0106mmol)の1,4-ジオキサン/H₂O(2mL、9:1 v/v)中混合物を90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(1mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体(128mg)として収率51%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 238。

5-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-33の合成
Int-172-32(128mg、0.54mmol)およびInt-172-25(92mg、0.65mmol)のPOCl₃(2mL)中混合物を100℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリンInt-172-33を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。濃褐色固体としての残渣をさらに精製せずに使用した(185mg、収率95%)。LCMS: (M+1) m/z = 362。

2-クロロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリルInt-172-37の合成
2-アミノ-3-ヨード-5-メチルベンゾニトリルInt-172-35の合成
Int-172-34(5.0g、37.8mmol)の酢酸(50mL)中混合物にNIS(8.9g、39.7mmol)を1回で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(3X)および飽和NaHCO₃溶液(2X)で洗浄した。有機相をNa₂CO₃で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。35を淡褐色固体として収率71%(6.9g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 258。

3-アセチル-2-アミノ-5-メチルベンゾニトリルInt-172-36の合成
Int-172-35(2g、7.75mmol)、Int-172-23(4.17mL、46.5mmol)、K₂CO₃(1.28g、9.3mmol)、DPPP(154mg、0.39mmol)、およびPd(OAc)₂(17mg、0.08mmol)のH₂O/トルエン(9:1)40mL中混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(8mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、を淡黄色固体(203mg)として収率15%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 175。

2-クロロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリルInt-172-37の合成
Int-172-36(408mg、2.3mmol)およびInt-172-25(400mg、2.8mmol)のPOCl₃(4mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、氷/H₂Oで反応停止させた。混合物を室温で30分間攪拌し、生成物を濾過した。固体をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～40% EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を淡黄色固体として収率28%(190mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 299。

5-(2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-41の合成
1-(2-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)エタノンInt-172-40の合成
Int-172-39(3.02g、11.84mmol)、23(5.3mL、59.20mmol)、K₂CO₃(2.0g、14.20mmol)、DPPP(0.24g、0.59mmol)、およびPd(OAc)₂(27mg、0.12mmol)の1,4-ジオキサン/H₂O(25mL、9:1、v/v)中混合物を90℃で2日間加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(6mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色固体として収率28%(0.56g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 172。

5-(2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-41の合成
Int-172-40(0.56g、3.28mmol)およびInt-172-25(0.56g、3.94mmol)のPOCl₃(10mL)中混合物を100℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリンInt-172-41を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。固体をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡褐色固体として収率25%(0.25g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 296。

5-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-45の合成
2-ブロモ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンInt-172-43の合成
Int-172-42(8.5g、47.45mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液にNBS(8.9g、49.83mmol)を1回で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、混合物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を赤色油状物として収率56%(6.8g)で得た。

1-(2-アミノ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンInt-172-44の合成
Int-172-43(6.8g、26.35mmol)、Int-172-23(12mL、131.75mmol)、K₂CO₃(4.4g、31.62mmol)、DPPP(0.55g、1.32mmol)、およびPd(OAc)₂(59mg、0.26mmol)の1,4-ジオキサン/H₂O(60mL、9:1 v/v)中混合物を95℃で40時間加熱した。混合物を室温に冷却後、濃HCl(14mL)をゆっくりと加え、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(3X)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色固体として収率10%(0.58g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 222。

5-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールInt-172-45の合成
Int-172-44(0.58g、2.64mmol)およびInt-172-25(0.45g、3.17mmol)のPOCl₃(5mL)中混合物を100℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリンInt-172-45を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。固体をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡褐色固体として収率26%(0.24g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 346、348。

試薬および条件: i) Int-172-46(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.5当量)、DMF、125℃、18時間、10～21%。

(2R,4S)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物172)の合成
Int-172-46(10mg、0.033mmol)、7(9.7mg、0.049mmol)、およびKF(4.7mg、0.08mmol)のDMF(150μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物172を淡褐色油状物として収率21%(3.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

(2S,4S)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン化合物173を淡黄色油状物として収率10%(4.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

実施例174～176

(2R,4S)-1-(8-クロロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物174)の合成
Int-174-26(20mg、0.062mmol)、Int-174-4(19mg、0.097mmol)、およびKF(9.4mg、0.163mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物174を淡黄色油状物として収率17%(5.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

(2R,4S)-1-(8-クロロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物175)を淡黄色油状物として収率20%(5.8mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

(2R,4S)-1-(8-クロロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン化合物176を淡黄色油状物として収率20%(5.8mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

実施例177～179

試薬および条件: i) Int-177-29(1.0当量)、アミン(2.0当量)、KF(2.5当量)、DMSO、125℃、14時間、14～33%。

(2R,4R)-1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物177)の合成
Int-177-29(20mg、0.064mmol)、Int-177-4(25mg、0.127mmol)、およびKF(9.3mg、0.159mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物177を淡褐色油状物として収率14%(4.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 474。

(2R,4R)-1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物178)を淡褐色油状物として収率33%(9.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 460。

(2R,4R)-1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物179)を淡褐色油状物として収率30%(8.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 460。

実施例180

試薬および条件: i) Int-180-33(1.0当量)、Int-180-13(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、140℃、18時間、10%。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物180)の合成
Int-180-33(15mg、0.041mmol)、Int-180-13(11mg、0.062mmol)、KF(4.7mg、0.082mmol)、およびDIPEA(21μL、0.123mmol)のDMSO(1mL)中混合物を140℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をCH₂Cl₂/MeOH(96:4)、次にEtOAc:iPrOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物180を黄色固体として収率10%(2.0mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 510。

実施例181～183

試薬および条件: i) Int-181-37(1.0当量)、アミン(2.0当量)、KF(2.5当量)、DMSO、125℃、14時間、14～17%。

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物181)の合成
Int-181-37(20mg、0.066mmol)、Int-181-4(18.4mg、0.1mmol)、およびKF(9.6mg、0.165mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物181を淡黄色油状物として収率14%(4.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物182)を淡褐色油状物として収率17%(5.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 447。

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物183)を淡褐色油状物として収率15%(4.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 447。

実施例184～186

試薬および条件: i) Int-184-41(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、125℃、18時間、6～22%。

(2R,4R)-1-(6,8-ジフルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物184)の合成
Int-184-41(25mg、0.084mmol)、Int-184-16(23mg、0.126mmol)、KF(10mg、0.168mmol)、およびDIPEA(44μL、0.252mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をEtOAc:iPrOH(97:3)、次にCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物184を淡黄色固体として収率6%(2.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 444。

(2R,4R)-1-(6,8-ジフルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物185)を淡黄色固体として収率12%(4.5mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 444。

(2R,4R)-1-(6,8-ジフルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物186)を淡黄色固体として収率22%(7.5mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 458。

実施例187～189

試薬および条件: i) Int-187-45(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、125℃、18時間、14～33%。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物187)の合成
Int-187-45(25mg、0.072mmol)、Int-187-16(20mg、0.108mmol)、KF(8.4mg、0.144mmol)、およびDIPEA(38μL、0.216mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をEtOAc:iPrOH(98:2)、次にCH₂Cl₂/MeOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。化合物187を淡橙色固体として収率14%(4.8mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物188)を淡橙色固体として収率31%(11.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 494。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物189)を淡橙色固体として収率33%(12.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 508。

実施例190～192

試薬および条件: i) Int-190-47(1.0当量)、アミン(2.0当量)、KF(2.5当量)、DMSO、125℃、14時間、23～24%。

(2R,4R)-1-(8-クロロ-6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物190)の合成
Int-190-47(20mg、0.062mmol)、Int-190-4(15mg、0.074mmol)、およびKF(9mg、0.155mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物190を淡橙色油状物として収率23%(7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 484。

(2R,4R)-1-(8-クロロ-6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物191)を淡褐色油状物として収率23%(6.8mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

(2R,4R)-1-(8-クロロ-6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物192)を淡橙色油状物として収率24%(7.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

実施例193～194

試薬および条件: i) Int-193-48(1.0当量)、アミン(2.0当量)、KF(2.5当量)、DMSO、125℃、14時間、18～21%。

(2R,4R)-1-(6-シクロプロピル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物193)の合成
Int-193-48(10mg、0.031mmol)、Int-193-4(7.4mg、0.037mmol)、およびKF(4.5mg、0.078mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物193を淡橙色油状物として収率21%(3.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 480。

(2R,4R)-1-(6-シクロプロピル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物194)を淡黄色油状物として収率18%(3.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 466。

実施例195～197

試薬および条件: i) Int-195-46(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.5当量)、DMF、125℃、18時間、10～22%。

(2R,4R)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物195)の合成
Int-195-46(15mg、0.049mmol)、Int-195-13(15.6mg、0.074mmol)、およびKF(7mg、0.123mmol)のDMSO(200μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物195を淡褐色油状物として収率22%(4.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

(2R,4R)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物196)を淡褐色油状物として収率12%(2.6mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

(2R,4R)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物197)を淡黄色油状物として収率10%(3.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

実施例198～203

試薬および条件:
i) Int-198-49(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、125℃、18時間、50-56%;
ii) Int-198-50(1.0当量)、NaB(OCH₃)₄(4.0当量)、Pd₂(dba)₃(2.5当量%)、tBuXPhos(5.5当量%)、1,4-ジオキサン、125℃、2時間、6～10%。

Int-198-50の合成
Int-198-49(100mg、0.28mmol)、実施例195～197のアミンInt-195-13(77mg、0.42mmol)、KF(33mg、0.56mmol)、およびDIPEA(150μL、0.84mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～50% EtOAc、次にCH₂Cl₂中0～10% MeOH)で精製した。生成物を緑色油状物として収率54%(77mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 504、506。

実施例187～189のInt-187-16との反応; 79mg、緑色油状物、収率56%。LCMS: (M+1) m/z = 504、506。

実施例193～194のInt-187-4との反応; 73mg、緑色固体、収率50%。LCMS: (M+1) m/z = 518、520。

Int-198-51の合成前のNaB(OMe)4の調製
NaBH₄(0.5g)のMeOH(25mL)溶液を30分間還流させた。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固させ、さらに精製せずに使用した。

Int-198-51(a: 化合物198、b: 化合物199、c: 化合物200)および52(a: 化合物201、b: 化合物202、c: 化合物203)の合成
Int-198-50(77mg、0.15mmol)、NaB(OMe)₄(96mg、0.61mmol)、Pd₂(dba)₃(3.5mg、2.5mol%)、およびtBuXPhos(3.6mg、5.5mol%)の1,4-ジオキサン(1.5mL)中混合物を125℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物198)を黄色固体として収率6%(4.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。副生成物(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物201)を黄色油状物として3%(2.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物199)を黄色固体として収率10%(7.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物200)を黄色固体として収率6%(4.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 470。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物202)を黄色油状物として収率5%(3.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物203)を黄色油状物として収率0.8%(0.5mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例204

試薬および条件:
i) Int-204-49(1.0当量)、Int-172-18(1.0当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、DMSO、125℃、18時間、38%;
ii) Int-204-53(1.0当量)、NaB(OCH₃)₄(4.0当量)、Pd₂(dba)₃(2.5当量%)、tBuXPhos(5.5当量%)、1,4-ジオキサン、125℃、2時間、8%。

(2R,4S)-1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-204-53の合成
Int-204-49(45.2mg、0.127mmol)、実施例172のアミンInt-172-18(23.4mg、0.127mmol)、KF(15mg、0.254mmol)、およびDIPEA(44μL、0.254mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～50% EtOAc)、次にCH₂Cl₂/MeOH(CH₂Cl₂中0～10% MeOH)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-204-53を緑色油状物として収率38%(24mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 505。

(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物204)の合成
Int-204-53(24mg、0.047mmol)、NaB(OMe)₄(30mg、0.19mmol)、Pd₂(dba)₃(1mg、2.5mol%)、およびtBuXPhos(1mg、5.5mol%)の1,4-ジオキサン(1mL)中混合物を125℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。化合物204を黄色固体として収率8%(1.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

実施例205

試薬および条件: i) Int-205-49(1.0当量)、Int-172-20(1.0当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、DMSO、125℃、18時間、51%;
ii) Int-205-54(1.0当量)、NaB(OCH₃)₄(4.0当量)、Pd₂(dba)₃(2.5当量%)、tBuXPhos(5.5当量%)、1,4-ジオキサン、125℃、2時間、4%。

(2S,4S)-1-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-205-54の合成
Int-205-49(33.2mg、0.093mmol)、実施例172のアミンInt-172-20(17.2mg、0.093mmol)、KF(11mg、0.186mmol)、およびDIPEA(32μL、0.186mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～50% EtOAc、次にCH₂Cl₂中0～10% MeOH)で精製した。生成物Int-205-54を緑色油状物として収率51%(24mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 504、506。

(2S,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物205)の合成
Int-205-54(24mg、0.047mmol)、NaB(OMe)₄(30mg、0.19mmol)、Pd₂(dba)₃(1mg、2.5mol%)、およびtBuXPhos(1mg、5.5mol%)の1,4-ジオキサン(1mL)中混合物を125℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。化合物205を黄色固体として収率4%(0.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 456。

実施例206～208

試薬および条件: i) Int-206-50(1.0当量)、NaB(OCD₃)₄(4.0当量)、Pd₂(dba)₃(2.5当量%)、tBuXPhos(5.5当量%)、1,4-ジオキサン、125℃、18時間、1～11%。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-(メトキシ-d3)-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物206)の合成
NaBH₄(0.1g)のCD₃OD(5mL)溶液を30分間還流させた。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮乾固させ、精製せずに使用した。Int-206-50(70.5mg、0.14mmol)、NaB(OCD₃)₄(95mg、0.56mmol)、Pd₂(dba)₃(3.2mg、2.5mol%)、およびtBuXPhos(3.2mg、5.0mol%)の1,4-ジオキサン(1.5mL)中混合物を125℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。化合物206を黄色油状物として収率4%(2.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 459。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-(メトキシ-d3)-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物207)を黄色油状物として収率1%(0.6mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 459。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-(メトキシ-d3)-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物208)を黄色油状物として収率11%(6mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 473。

実施例209～211

試薬および条件: i) Int-209-50(1.0当量)、iPrMgCl(3.0当量)、Pd(OAc)₂(0.1当量)、P(tBu)₃HBF₄(0.12当量)、ZnBr₂(0.5当量)、THF、25℃、2時間、8～13%。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-イソプロピル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物209)の合成
Int-209-50(70.5mg、0.14mmol)、Pd(OAc)₂(3.1mg、0.014mmol)、P(tBu)₃ HBF₄(4.9mg、0.017mmol)、ZnBr₂(70μL、THF中1M)のTHF(1.5mL)懸濁液に2M iPrMgCl溶液(0.21mL、0.42mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。一緒にした有機層を1% HCl水溶液およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(97:3)およびCH₂Cl₂:MeOH(96:4)を使用する分取TLCで精製した。化合物209を黄色固体として収率8%(5.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-イソプロピル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物210)を黄色固体として収率8%(5.2mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-6-イソプロピル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物211)を黄色油状物として収率13%(7.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 482。

実施例212～213

試薬および条件: i) Int-212-55(1.0当量)、Int-172-16(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、125℃、18時間、48%;
ii) Int-212-56(1.0当量)、Zn(CN)₂(1.0当量)、Zn(0.1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、THF/DMF(1:1、v/v)、80℃、18時間、2%(化合物212)および58%(Int-212-57);
iii) Int-21-57(1.0当量)、EtB(OH)₂(1.4当量)、PCy₃(0.1当量)、K₃PO₄(3.6当量)、Pd(OAc)₂(5当量%)、トルエン、H₂O、100℃、18時間、18%。

(2R,4R)-1-(6-ブロモ-8-ヨード-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンInt-212-56の合成
Int-212-55(150mg、0.32mmol)、実施例172のアミンInt-172-16(89mg、0.48mmol)、KF(37mg、0.64mmol)、およびDIPEA(0.17mL、0.96mmol)のDMSO(2mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～50% EtOAc)、次にCH₂Cl₂/MeOH(CH₂Cl₂中0～10% MeOH)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を濃緑色油状物として収率48%(94.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 612、614。

4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-6,8-ジカルボニトリル(化合物212)および57の合成
Int-212-56(94.3mg、0.154mmol)、Zn(CN)₂(18.0mg、0.154mmol)、Zn末(1.0mg、0.0154mmol)、およびPd(PPh₃)₄(17.8mg、0.0154mmol)のTHF/DMF(2mL、1:1、v/v)中混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(98:2)を使用する分取TLCで精製して化合物212を黄色固体(1.4mg、収率2%)として、57を黄色固体として58%(45.6mg)で生成した。LCMS: (M+1) m/z = 511、513。

6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物213)の合成
Int-212-57(45.6mg、0.089mmol)、EtB(OH)₂(9.2g、0.125mmol)、P(Cy)₃(2.5mg、0.0089mmol)、Pd(OAc)₂(1.0mg、0.0045mmol)、およびK₃PO₄(68mg、0.32mmol)のトルエン(2mL)およびH₂O(40μL)中混合物を100℃で終夜攪拌および加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、EtOAc:iPrOH(98:2)、次にCH₂Cl₂/MeOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物213を黄色固体として収率18%(7.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

実施例214～215

試薬および条件: i) Int-214-58(1.0当量)、Et₃B(1.5当量)、K₂CO₃(2.0当量)、Pd(PPh₃)₄(5当量%)、THF/DMF(1:1、v/v)、80℃、1.5時間、66%; ii) Int-214-59(1.0当量)、NIS(1.05当量)、AcOH、室温、1.5時間、88%; iii) Int-214-60(1.0当量)、POCl₃、100℃、1時間、44%; iv) Int-214-61(1.0当量)、アミン(1.5当量)、KF(2.0当量)、DIPEA(3.0当量)、DMSO、125℃、18時間、32～41%; v) Int-214-62(1.0当量)、Zn(CN)₂(1.5当量)、Zn(0.1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)、DMF、80℃、18時間、13～17%。

Int-214-59の合成
Int-214-58(6.0g、28.0mmol)、K₂CO₃(7.7g、56.0mmol)、およびPd(PPh₃)₄(1.6g、1.4mmol)のTHF/DMF(60mL、1:1 v/v)中混合物に1M Et₃B THF溶液(42mL、42.0mmol)を室温で加えた。次に混合物を80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、ヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-214-59を黄色固体として収率66%(3.0g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 164。

Int-214-60の合成
Int-214-59(2.5g、15.6mmol)の酢酸(50mL)中混合物にNIS(3.7g、16.4mmol)を1回で加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(3X)および飽和NaHCO₃溶液(2X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～30% EtOAc)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を赤色油状物として収率88%(4.0g)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 290。

Int-214-61の合成
Int-214-60(2.09g、7.23mmol)およびInt-214-25(1.13g、7.95mmol)のPOCl₃(14mL)中混合物を100℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、過剰のPOCl₃を減圧除去した。残渣にH₂Oを0℃で加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。析出した粗製クロロキノリンInt-214-61を濾過し、H₂Oで洗浄し、減圧乾燥させた。固体を(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色固体として収率44%(1.33g)で得た。

Int-214-62の合成
Int-214-61(75mg、0.18mmol)、Int-214-13(50mg、0.27mmol)、KF(21mg、0.36mmol)、およびDIPEA(94μL、0.54mmol)のDMSO(2mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン/EtOAc(ヘキサン中0～50% EtOAc)、次にCH₂Cl₂/MeOH(CH₂Cl₂中0～10% MeOH)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-214-62aを濃褐色油状物として収率41%(41.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 562。

アミンInt-214-4との反応によりInt-214-62b(33.1mg、収率32%)を濃褐色油状物として得た。LCMS: (M+1) m/z = 576。

6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物214)の合成
Int-214-62(41.4mg、0.074mmol)、Zn(CN)₂(13.0mg、0.111mmol)、Zn末(0.5mg、0.0074mmol)、およびPd(PPh₃)₄(8.6mg、0.0074mmol)のDMF(2mL)中混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc:iPrOH(98:2)、次にCH₂Cl₂/MeOH(97:3)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物214を黄色固体として収率17%(6.0mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物215)を黄色固体として収率29%(7.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 475。

実施例216

試薬および条件: i) Int-216-66(1.0当量)、アミン(1.2当量)、TMP/DMSO(1:1、v/v)、150℃、18時間、8%。

(2R,4S)-1-(6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物216)の合成
Int-216-66(30mg、0.104mmol)および7(23mg、0.125mmol)の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン/DMSO(1.5mL、1:1 v/v)中混合物を150℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH(96:4)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物216を褐色油状物として収率8%(3.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 450。

実施例217

試薬および条件: i) Int-217-66(1.0当量)、アミン(1.2当量)、TMP/DMSO(1:1、v/v)、150℃、18時間、6%。

(2R,4R)-1-(6-エチル-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物217)の合成
Int-217-66(30mg、0.104mmol)およびInt-217-4(23mg、0.125mmol)の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン/DMSO(1.5mL、1:1 v/v)中混合物を150℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をCH₂Cl₂とブラインとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH(96:4)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物217を褐色油状物として収率6%(2.7mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 450。

実施例218～220

試薬および条件: i) Int-218-67(1.0当量)、アミン(1.2当量)、KF(2.5当量)、DIPEA(2.0当量)、DMF、125℃、18時間、13%。

(2R,4R)-1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物218)の合成
Int-218-67(15mg、0.051mmol)、Int-172-4(12.3mg、0.062mmol)、KF(7.4mg、0.128mmol)、およびDIPEA(18μL、0.102mmol)のDMF(200μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、1M NaOH溶液(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物218を淡黄色油状物として収率13%(3.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 454。

(2R)-1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物219)を淡黄色油状物として収率15%(3.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

(2R)-1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物220)を淡黄色油状物として収率13%(3.0mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

アミンInt-218-4を適切な立体化学配置および官能基を有するアミンで置き換えて、化合物219～220について記載の手順に従って化合物219aおよび220aを得る。

実施例221～223

試薬および条件: i) Int-221-29(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、iPrOH、120℃、終夜、23%; ii) Int-221-69(1.0当量)、H₂SO₄(10%水溶液)、THF、40℃、2時間、62%; iii) Int-221-70(1.0当量)、アミン(2.0当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、76～95%。

Int-221-69の合成
Int-221-29(210mg、0.669mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(190mg、1.33mmol)、およびDIPEA(233μL、1.33mmol)のiPrOH(4mL)中懸濁液を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してケタールInt-221-69を黄色固体として収率23%(65mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 419。

Int-221-70の合成
ケタールInt-221-69(60mg、0.143mmol)のTHF/10% H₂SO₄水溶液(1:1、1.5mL)中溶液を40℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NaOH水溶液で中和し、EtOAc(2X)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮してケトンInt-221-70を黄色固体として収率62%(33mg)で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+1) m/z = 367。

化合物221～223の合成
ケトンInt-221-70(8mg、0.021mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(4.3mg、0.043mmol)、DIPEA(7.4μL、0.043mmol)、NaBH(OAc)₃(9mg、0.043mmol)、およびAcOH(2.4μL、0.043mmol)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製して1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物221)を淡黄色固体として収率91%(8.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 460。

(S)-1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物222)を淡黄色固体として収率95%(9.0mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 446。

(S)-1-(6-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-3-(3 メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物223)を淡黄色油状物として収率76%(7.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 460。

実施例224～225

試薬および条件: i) Int-224-67(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、120℃、終夜、84%; ii) Int-224-71(1.0当量)、H₂SO₄(10%水溶液)、THF、50℃、2時間、87%; iii) Int-224-72(1.0当量)、アミン(1.2当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、50～62%。

Int-224-71の合成
クロロキノリンInt-224-67(210mg、0.75mmol)およびDIPEA(0.26mL、1.50mmol)のEtOH(5mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.20mL、1.50mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-224-71を淡黄色固体として収率84%(251mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 399。

Int-224-72の合成
Int-224-71(246mg、0.62mmol)のTHF(2.5mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(5mL)を室温で加えた。次に混合物を50℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を(ヘキサン中0～66% EtOAc)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-224-72を黄色固体として収率87%(189mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 355。

(R)-1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物224)の合成
Int-224-72(10.0mg、0.028mmol)、(R)-3-アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(4.2mg、0.034mmol)、およびDIPEA(10μL、0.056mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(12.0 mg、0.056mmol)およびAcOH(3μL、0.056mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH(96:4)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物224を黄色固体として収率62%(7.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

(S)-1-(8-フルオロ-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物225)を黄色固体として収率50%(5.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

実施例226～227

試薬および条件: i) Int-226-33(1.0当量)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、EtOH、120℃、終夜、77%; ii) Int-226-73(1.0当量)、H₂SO₄(10%水溶液)、THF、50℃、2時間、59%; iii) Int-226-74(1.0当量)、アミン(1.2当量)、NaBH(OAc)₃(2.0当量)、AcOH(2.0当量)、DIPEA(2.0当量)、1,2-ジクロロエタン、室温、終夜、67～79%。

Int-226-73の合成
クロロキノリンInt-226-33(170mg、0.47mmol)およびDIPEA(0.16mL、0.94mmol)のEtOH(5mL)懸濁液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(0.12mL、0.94mmol)を室温で加えた。次に混合物を120℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、(ヘキサン中0～20% EtOAc)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-226-73を赤色油状物として収率77%(170mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 469。

Int-226-74の合成
Int-226-73(170mg、0.36mmol)のTHF(2mL)溶液に10% H₂SO₄水溶液(3mL)を室温で加えた。次に混合物を50℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を(ヘキサン中0～66% EtOAc)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物Int-226-74を赤色油状物として収率59%(91mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 425。

1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物226)の合成
Int-226-74(15.0mg、0.035mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(4.2mg、0.042mmol)、およびDIPEA(12μL、0.070mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(14.8mg、0.070mmol)およびAcOH(4μL、0.070mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH(96:4)を使用する分取TLCで精製した。生成物である化合物226を褐色固体として収率67%(11.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 510。

(R)-1-(8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物227)を黄色固体として収率79%(13.9mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 496。

実施例228

(R)-1-(8-フルオロ-6-(メトキシ-d3)-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物228)の合成
工程1
Int-33-14jの調製に従って、KB(OCH₃)₄をKB(OCD₃)₄で置き換えて、シリカゲルクロマトグラフィー精製(0～60% EtOAc/ヘキサン)後にInt-228-1を白色固体として得た。LCMS: m/z 418 (M+H)。

工程2～3
化合物34について先に開示した手順に従って、対応する重水素置換中間体を使用して、化合物228を白色固体として得た。LCMS: m/z 445 (M+H); 保持時間: 3.55分(方法2)。

実施例229

化合物197の合成の一般的手順に従って、適切なキラルアミンを使用して、化合物229を白色固体として得た。LCMS: m/z 468 (M+H)。

実施例230～235
実施例195～197または236～237に開示の方法を使用して、適切な立体化学配置を有するアミンおよびアルキル化剤を使用して、化合物230～235を得た。

実施例236～237

236aおよび236b:(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンおよび(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンの混合物、
ならびに
237aおよび237b:(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンおよび(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンの混合物。

試薬および条件: i) KB(OMe)4(3当量)、Pd2(dba)3(0.05当量), tBuXphos(0.1当量)、ジオキサン、100℃、2時間; ii) KF(2.5当量)、DMSO、130℃; iii) TFA、DCM; iv) DIPEA(4当量)、CH3CN、uW、120℃; iv) DIPEA(4当量)、CH3CN、uW、120℃。

Int-1-1cからInt-33-14jの一般的手順に従ってInt-236-1を合成した。

tert-ブチル 1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-trans-2-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(Int-236-3)の合成
マイクロ波バイアルに5-(2-クロロ-8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(Int-236-1)(0.143mg、0.45mmol)、ラセミ体tert-ブチル N-[(trans)-2-メチルピペリジン-4-イル]カルバメート(Int-236-2、0.199g、0.929mmol)、フッ化カリウム(67.5mg、1.16mmol)、無水DMSO(1.2mL)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.16mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下に置き、130℃で15時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、300mgに濃縮した。粗生成物を、12gシリカゲルから0～40% EA/ヘキサン勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色油状物(140mg、収率61%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 486.1

1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-trans-2-メチルピペリジン-4-アミン(Int-236-4)の合成
tert-ブチル 1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-trans-2-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(Int-236-3、135mg、0.278mmol)のDCM 5mL中冷却0℃溶液にTFA 2.5mLを加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、橙色泡状物に濃縮し、等量の半飽和Na₂CO₃溶液とEtOAcとの間で分配した。有機溶液をNa₂CO₃溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してInt-236-4を黄色固体(99mg、収率94%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 386.2

化合物236a(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンおよび236b(2S,4R)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンの合成
マイクロ波容器に1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-trans-2-メチルピペリジン-4-アミン(Int-236-4、55mg、0.14mmol)、(3S)-オキソラン-3-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(Int-172-14、140mg、0.56mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(97μL、0.56mmol)、およびCH₃CN(0.9mL)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で12時間加熱した。混合物をEtOAcとNa₂CO₃水溶液との間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、橙色油状物225mgに濃縮した。粗生成物を、シリカゲルから0～60% EtOAc/ヘキサン勾配、続いて0～10% MeOH/DCM勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオマー混合物を黄色固体(40mg、収率63%)として得た。混合物をPhenomenex Lux 5μ Cellulose-2カラム(250mmx4.6mm、ヘキサン:エタノール:DEA(80:20:1)、1mL/分、保持時間: 15.7分、17.5分)を使用して分離して個々のジアステレオマーを得た。LCMS: (M+1) m/z = 356.1。

化合物237a(2R,4S)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンおよび化合物237b(2S,4R)-1-(8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-2-メチル-N-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミンの合成
マイクロ波容器に1-[8-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル]-trans-2-メチルピペリジン-4-アミン(Int-236-4、58mg、0.15mmol)、(3R)-オキソラン-3-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(Int-172-11、146mg、0.56mmol)、DIPEA(0.105mL、0.56mmol)、およびCH₃CN(0.9mL)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、120℃で12時間加熱した。混合物をEtOAcとNa₂CO₃水溶液との間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、橙色油状物170mgに濃縮した。粗生成物を、0～60% EtOAc/ヘキサン勾配、続いて0～10% MeOH/DCM勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオマー混合物を黄色固体(38mg、収率56%)として得た。混合物をPhenomenex Lux 5μ Cellulose-4カラム(250mmx4.6mm、ヘキサン:エタノール:DEA(73:27:0.1)、1mL/分、保持時間: 7.2分、8.9分)を使用して分離して個々のジアステレオマーを得た。LCMS: (M+1) m/z = 356.1。

実施例238～239

化合物228について先に開示した手順に従って、工程3で適切なアミンを適用して、化合物238および239を調製した。化合物238: 黄色固体; LCMS: m/z 459 (M+H); 保持時間: 3.71分(方法2)。化合物239: 白色固体; LCMS: m/z 429 (M+H); 保持時間: 3.90分(方法2)。

実施例240

工程1
5-(6-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-メチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(357mg、1.00mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(68mg、88umol)のTHF(2mL)懸濁液にヨウ化(メチル-d3)亜鉛(II)懸濁液(7.0mL、ref: DOI: 10.1039/c7cc06106d)を加え、反応液を60℃で4時間攪拌した。反応液をクエン酸溶液(5%水溶液)で反応停止させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)で精製して所望の生成物を白色固体(153mg、収率52%)として得た。LCMS (ESI): m/z 295 (M+H)。

工程2
化合物174と同様にして、5-(2,8-ジクロロ-4,6-ジメチルキノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールを5-(2-クロロ-8-フルオロ-4-メチル-6-(メチル-d3)キノリン-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールで置き換えて、化合物240を白色固体として得た。LCMS: m/z 457 (M+H)。

実施例241～242

化合物240の手順に従って、化合物241を白色固体として得た。LCMS: m/z 443 (M+H); 保持時間: 3.62分(方法2)。化合物242を白色固体として得た。LCMS: m/z 443 (M+H); 保持時間: 3.74分(方法2)。

実施例243

化合物197の一般的合成手順に従って、適切なキラルアミンを使用して、化合物243を白色固体として得た。LCMS: m/z 468 (M+H)。

実施例244

実施例259～260に開示の方法を使用して、適切なキラルアミンInt-259-13およびInt-36-14hを使用して、化合物244を得る。

実施例245～248

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物245)の合成
Int-245-1(200mg、0.67mmol)、Int-245-2(172mg、0.804mmol)、およびKF(97mg、1.67mmol)のDMSO(2mL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(3X)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をヘキサン/EtOAc(7:3)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色固体として収率56%(180mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 477。

Int-245-3(170mg、0.356mmol)およびTFA(550μL、7.13mmol)のCH₂Cl₂(5mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をEtOAcに再溶解させ、2M NaOH (2X)で洗浄した。水相をEtOAc(2X)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物をさらに精製せずに使用した。Int-245-4を黄色固体として収率95%で得た。LCMS: (M+1) m/z = 377。

アミンInt-245-4(10mg、0.026mmol)およびInt-245-5(3mg、0.026mmol)のDCE(200μL)中混合物を室温で1時間攪拌した後、NaBH(OAc)₃(11mg、0.052mmol)およびAcOH(2.9μL、0.052mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、2M NaOH(1X)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物245を黄色固体として収率49%(6.1mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 475。

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-((((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物246)の合成
Int-245-4(10mg、0.026mmol)、Int-245-6(13.3mg、0.052mmol)、およびDIPEA(9.1μL、0.052mmol)のアセトニトリル(150μL)中混合物を80℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物246を黄色油状物として収率53%(6.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-((2R,4R)-2-メチル-4-((((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物247)の合成
化合物247を同様にして合成し、黄色油状物として収率50%(6.0mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 461。

2-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-8-カルボニトリル(化合物248)の合成
Int-245-1(20mg、0.067mmol)、Int-245-8(34.4mg、0.08mmol)、およびDIPEA(47μL、0.268mmol)のEtOH(250μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOH(95:5)を使用する分取TLCで精製した。化合物248を黄色固体として収率46%(14.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 465。

実施例249

(R)-3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-カルボニトリル(化合物249)の合成
ケトンInt-85-43(5mg、0.012mmol)、3-(R)-アミノテトラヒドロピランHCl(3.3mg、0.024mmol)、DIPEA(4.2μL、0.024mmol)、NaBH(OAc)₃(5mg、0.024mmol)、およびAcOH(1.3μL、0.024mmol)の1,2-ジクロロエタン中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で精製して化合物249(4.1mg、収率69%)を黄色固体として得た。LCMS: (M+1) m/z = 503。

実施例250

1-(6-エチル-8-フルオロ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物250)の合成
Int-141-8(8mg、0.022mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(3.4mg、0.034mmol)、NaBH(OAc)₃(7.2mg、0.034mmol)、およびAcOH(1.9μl、0.13mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.4mL)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物250を黄色固体(8.1mg、収率82%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例251

(R)-1-(6-エチル-8-フルオロ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物251)の合成
Int-141-8(10mg、0.028mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(4.2mg、0.034mmol)、およびDIPEA(5.9μl、0.11mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.4mL)中混合物を室温で10分間攪拌した。混合物にNaBH(OAc)₃(8.9mg、0.042mmol)およびAcOH(2.3μl、0.042mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 95:5)で直接精製して化合物251を黄色固体(8.1mg、収率68%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

実施例252～253

(S)-1-(6-エチル-8-フルオロ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物252)を化合物251と同様にして合成し、黄色固体として収率82%(9.8mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 426。

(S)-1-(6-エチル-8-フルオロ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(化合物253)を化合物251と同様にして合成し、黄色固体として収率84%(10.4mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 440。

実施例254
化合物254の合成

化合物170を合成するための手順に従って、6-ブロモ-4-メチル-3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)キノリン-8-カルボニトリルを6-ブロモ-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)キノリン-8-カルボニトリルで置き換えて、化合物254(7.6mg、最終工程で収率40%)を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z 435 (M+H); 保持時間: 1.86分(方法1)。

実施例255

化合物85について記載の手順に従って、出発アルデヒドInt-85-38を適切なメチルケトンで置き換えて、化合物255を得る。

実施例256-258

化合物174～176について記載の手順に従って、アミンInt-174-4を適切な立体化学配置を有するアミンで置き換えて、化合物256～258を得る。

実施例259および260

(3S,4R)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-259-13の合成
Int-259-10(100mg、0.46mmol)、Int-259-11(86μL、0.93mmol)、NaBH(OAc)₃(197mg、0.93mmol)、およびAcOH(51.6μL、0.93mmol)のDCE(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOHで反応停止させ、EtOAc(4X)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂/MeOH勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Int-259-12を白色固体(122mg、収率89%)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 299。

Int-259-12(120mg、0.402mmol)およびTFA(615μL、3.61mmol)のCH₂Cl₂(2mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。生成物Int-259-13をさらに精製せずに使用した(白色固体)。LCMS: (M+1) m/z = 199。

(3R,4S)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミンInt-259-16の合成
Int-259-16を、Int-259-13と同様にして、Int-259-10をInt-259-14で置き換えて合成し、白色固体(収率87%、2工程)として得た。LCMS: (M+1) m/z = 199。

(3S,4R)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン化合物259の合成
Int-142-11(15mg、0.049mmol)、Int-259-13(31mg、0.074mmol)、およびDIPEA(42μL、0.245mmol)のiPrOH(250μL)中混合物を125℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂/MeOH(95:5)を溶離液として使用する分取TLCで精製した。化合物259を黄色固体として収率31%(7.1mg)で得た。(M+1) m/z = 468。

(3R,4S)-1-(6-エチル-8-フルオロ-4-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン化合物260の合成
化合物260をInt-142-11およびInt-259-16から、化合物259について利用した条件と同じ条件を使用して合成し、黄色固体として収率36%(8.3mg)で得た。LCMS: (M+1) m/z = 468。

実施例261～265
化合物33～39および198～203について詳述した一般的手順に従って、エーテル化工程においてKB(OMe)₄を置き換えるためのシクロプロパノール、および所望の生成物を生成するために適したアミンを使用して、化合物261～265を得る。

実施例B-1
インビトロ活性
以下の実験データにおいては、1-(6-エチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)キノリン-2-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(化合物A)、PF-04455242、およびLY2456302を参照化合物として使用する。化合物Aは米国特許第9,682,966号に記載の合成手順により調製した。PF-04455242は、国際公開公報第2009/156889号に開示されている公知のKORアンタゴニストである。LY2456302は、国際公開公報第2009/094260号に開示されている公知のKORアンタゴニストである。

KORアンタゴニストアッセイ
OPRK1アンタゴニストアッセイの細胞株は以下の配列を安定的に発現する。OPRK1受容体のカルボキシ末端は7アミノ酸リンカー、続いてTEVプロテアーゼ切断部位およびGAL4-VP16融合タンパク質を有する。また、細胞株は、b-アレスチン-2-TEVプロテアーゼ融合タンパク質を発現し、UAS応答配列およびb-ラクタマーゼ(bla)レポーター遺伝子からなるレポーター構築物を含む。受容体が活性化されると、g-タンパク質受容体キナーゼ(GRK)は特定の細胞内残基をリン酸化し、これによりB-アレスチン2-TEVプロテアーゼの動員が誘導される。TEVプロテアーゼはTEV部位を認識および切断することでGAL4-VP16融合タンパク質を放出し、次にこれが核に移動する。GAL4-V16はUAS配列に結合することでb-ラクタマーゼ遺伝子の発現を促進する。b-ラクタマーゼ発現は細胞膜透過性蛍光基質CCF4-AMによって検出される。この基質は、b-ラクタム環によってフルオレセインに繋留されたクマリンからなる。b-ラクタマーゼの非存在下では、405nm光による色素の励起によって、クマリンからフルオレセインへのFRET、および緑色(最大値525nm)光の発光が生じる。基質のb-ラクタマーゼ切断によりクマリンフルオロフォアがフルオレセインから分離され、405nm励起により青色(最大値460nm)発光が生じる。アッセイは青色/緑色発光比によりモニタリングされる。

OPRK1 TANGO U2OS細胞を増殖培地(マッコイ5A培地、10%透析FBS、非必須アミノ酸、25mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン)中で培養する。細胞200万個を増殖培地30mLが入ったT175フラスコに加え、37℃/5% CO₂で4日間インキュベートし、その時点で細胞は約70～90%コンフルエントになる。増殖培地を吸引除去し、0.25%トリプシン/EDTA 5mLをフラスコに加え、細胞上で穏やかに洗浄する。次にトリプシンを吸引除去する。細胞を丸くさせ、フラスコを軽く叩いて剥離する。細胞をアッセイ培地(1%チャコールデキストラン処理FBS、非必須アミノ酸、25mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン入りのDMEM高グルコース)に懸濁させ、トリチュレートし、カウントし、遠心分離によりペレット化する。細胞を1mL当たり細胞160万個で再懸濁させ、10ulを黒色透明底384ウェルアッセイプレート(Greiner製品番号788092)の各ウェルに加える。アッセイプレートを加湿ボックスに入れ、37℃/5% CO₂で16～24時間インキュベートする。化合物のDMSO溶液を384ウェルポリプロピレンプレート中でDMSOに系列希釈する。各化合物希釈液50nlをピンツールを使用してアッセイプレートのウェルに加える。対照ウェルにはDMSO 50nlを入れる。プレートをインキュベーターに30分間戻す。化合物と共にプレインキュベートした後、600nM(-)-U-50,488(アゴニスト負荷)50nlをアッセイプレートの化合物ウェルに加える。対照ウェルには5.6uM(-)-U-50,488(100%応答対照)50nl、600nM(-)-U-50,488(EC80対照)50nl、またはDMSO(0%応答対照)50nlを入れる。アッセイプレートをインキュベーターに37℃/5% CO₂で4時間戻す。次にアッセイプレートをインキュベーターから取り外し、LiveBlazer CCF4-AM基質色素(Invitrogen)2.5ulを各ウェルに加える。次にアッセイプレートを、光を避けるために箔で覆って室温で2時間ベンチトップ上に置く。

次にプレートを蛍光プレートリーダー上にて励起波長405nmならびに発光波長460nmおよび525nmで読み取る。結果を青色/緑色発光比を使用して計算する。阻害パーセントを下記式により計算し、IC₅₀は50%阻害を実現するために必要な化合物の濃度とする。

末梢κアンタゴニストは、最小限の副作用で有効なものであるためには、他のオピオイド受容体と実質的に相互作用しないことが望ましい。したがって、δおよびμオピオイド受容体アンタゴニストアッセイを使用してμまたはδ受容体における活性化を評価した。

OPRδアンタゴニストアッセイ
OPRδアンタゴニストアッセイの細胞株は以下の配列を安定的に発現する。OPRδ受容体のカルボキシ末端は7アミノ酸リンカー、続いてTEVプロテアーゼ切断部位およびGAL4-VP16融合タンパク質を有する。また、細胞株は、b-アレスチン-2-TEVプロテアーゼ融合タンパク質を発現し、UAS応答配列およびb-ラクタマーゼ(bla)レポーター遺伝子からなるレポーター構築物を含む。受容体が活性化されると、g-タンパク質受容体キナーゼ(GRK)は特定の細胞内残基をリン酸化し、これによりB-アレスチン2-TEVプロテアーゼの動員が誘導される。TEVプロテアーゼはTEV部位を認識および切断することでGAL4-VP16融合タンパク質を放出し、次にこれが核に移動する。GAL4-V16はUAS配列に結合することでb-ラクタマーゼ遺伝子の発現を促進する。b-ラクタマーゼ発現は細胞膜透過性蛍光基質CCF4-AMによって検出される。この基質は、b-ラクタム環によってフルオレセインに繋留されたクマリンからなる。b-ラクタマーゼの非存在下では、405nm光による色素の励起によって、クマリンからフルオレセインへのFRET、および緑色(最大値525nm)光の発光が生じる。基質のb-ラクタマーゼ切断によりクマリンフルオロフォアがフルオレセインから分離され、405nm励起により青色(最大値460nm)発光が生じる。アッセイは青色/緑色発光比によりモニタリングされる。

OPRδ TANGO U2OS細胞を増殖培地(マッコイ5A培地、10%透析FBS、非必須アミノ酸、25mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン)中で培養する。細胞200万個を増殖培地30mLが入ったT175フラスコに加え、37℃/5% CO₂で4日間インキュベートし、その時点で細胞は約70～90%コンフルエントになる。増殖培地を吸引除去し、0.25%トリプシン/EDTA 5mLをフラスコに加え、細胞上で穏やかに洗浄する。次にトリプシンを吸引除去する。細胞を丸くさせ、フラスコを軽く叩いて剥離する。細胞をアッセイ培地(1%チャコールデキストラン処理FBS、非必須アミノ酸、25mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン入りのDMEM高グルコース)に懸濁させ、トリチュレートし、カウントし、遠心分離によりペレット化する。細胞を1mL当たり細胞160万個で再懸濁させ、10ulを黒色透明底384ウェルアッセイプレート(Greiner製品番号788092)の各ウェルに加える。アッセイプレートを加湿ボックスに入れ、37℃/5% CO₂で16～24時間インキュベートする。化合物のDMSO溶液を384ウェルポリプロピレンプレート中でDMSOに系列希釈する。各化合物希釈液50nlをピンツールを使用してアッセイプレートのウェルに加える。対照ウェルにはDMSO 50nlを入れる。プレートをインキュベーターに30分間戻す。化合物と共にプレインキュベートした後、35uM SNC80(アゴニスト負荷)50nlをアッセイプレートの化合物ウェルに加える。対照ウェルには2mM(100%応答対照)50nl、35uM SNC80(EC80対照)50nl、またはDMSO(0%応答対照)50nlを入れる。アッセイプレートをインキュベーターに37℃/5% CO₂で4時間戻す。次にアッセイプレートをインキュベーターから取り外し、LiveBlazer CCF4-AM基質色素(Invitrogen)2.5ulを各ウェルに加える。

次にアッセイプレートを、光を避けるために箔で覆って室温で2時間ベンチトップ上に置く。次にプレートを蛍光プレートリーダー上にて励起波長405nmならびに発光波長460nmおよび525nmで読み取る。結果を青色/緑色発光比を使用して計算する。阻害パーセントを上記の式により計算し、IC₅₀は50%阻害を実現するために必要な化合物の濃度とする。

以下の表2に列挙した代表的化合物はすべて、DOR MUにおいて3,000nM超のIC₅₀値を示した。

OPRμアンタゴニストアッセイ
本アッセイの目的は、OPRK1アンタゴニストとなるように合成された化合物の効力および選択性を確認することにある。本アッセイは、β-アレスチンの膜動員におけるOPRMu1活性化をモニタリングする。本アッセイは、β-ガラクトシダーゼ(β-gal)の低親和性断片相補性を使用してGPCR-β-アレスチン近接性をモニタリングする。相補β-gal断片(酵素受容体)に融合したOPRMu1を発現するU20S細胞を使用する。アンタゴニストとして作用するように設計された化合物は、受容体活性化を防止することでウェルの発光を減少させるであろう。化合物を、名目濃度10マイクロモルで出発する10点1:3希釈系列を使用して三つ組で試験した。

Discover X OPRMu1-U20S細胞株をT175フラスコ中にて37℃、5% CO₂、および相対湿度(RH)95%で通常どおり培養した。増殖培地は、10% v/v熱失活ウシ胎仔血清、25mM HEPES、非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、1X抗生物質混合物(ペニシリン/ストレプトマイシン)、ならびに500ug/mLジェネテシンおよび300ug/mLハイグロマイシン(選択抗生物質)を補充した、DMEM/F12 1:1培地からなった。

アッセイ1日目に、アッセイ緩衝液(Discover X細胞プレーティング試薬5)20ul中の細胞5000個を384 Corning 3570標準白色プレートの各ウェル中に播種し、37℃、5% CO₂、および95%(RH)で16～24時間インキュベートした。2日目に、DMSO中試験化合物100nlを適切なウェルに加え、DMSO 100nlを対照ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO₂、および95%(RH)で30分間インキュベートした。次にアッセイ培地中DAMGO OPRMu1またはDMSO 100nl(EC80負荷は50uM DAMGO 100nlからなり、最終アッセイ濃度 = 250nMとし、100%応答ウェルには200uM DAMGO 100nlを入れる)。37℃、5% CO₂、および95%(RH)で3時間インキュベートした後、Path Hunter検出用混合物10ulを各ウェルに加え、プレートをプレート回転器/混合器上に約10分間置いた後、暗中にて室温で1時間インキュベートした。ウェルの発光をPerkin ElmerのEnvision上で測定した。

阻害パーセントを以下のように中央値比から計算した:

式中、
化合物ウェルは、試験化合物を含むウェルとして規定され;
EC80対照ウェルは、DAMGO負荷(最終値250nM)を含むウェル = 0%阻害として規定され;
0%応答ウェルは、DMSOを含むウェル = 100%阻害として規定される。

IC₅₀は、50%阻害を実現するために必要な化合物の濃度として規定される。

κオピオイド受容体(KOR)およびμオピオイド受容体(MOR)に対する代表的化合物のIC₅₀として表される活性を以下の表2に示す。KOR活性に関して、「++++」は1nM未満のIC₅₀を示し、「+++」は1nM～10nM未満のIC₅₀を示し、「++」は10nM～100nM未満のIC₅₀を示し、「+」は100nM以上のIC₅₀を示す。MOR活性に関して、「++++」は1nM未満のIC₅₀を示し、「+++」は1nM～10nM未満のIC₅₀を示し、「++」は10nM～100nM未満のIC₅₀を示し、「+」は100nM～1,000nM未満のIC₅₀を示し、「-」は1,000nM超のIC₅₀を示す。

また、代表的化合物のκ特異性を表2に示す(すなわちMOR IC₅₀/KOR IC₅₀)。選択性範囲を以下のように示す。++++はμオピオイド受容体(MOR)に比べて1,000倍超の選択性を示し、+++は100倍～1000倍の選択性を示し、++は10倍～100倍の選択性を示し、+は10倍未満の選択性を示す。

（表２）代表的化合物の活性

β-アレスチン経路のダイノルフィンA誘導活性化
また、化合物142を、PathHunter(登録商標)β-アレスチンアッセイ(カリフォルニア州フレモント、DiscoverX)を使用して、OPRK1における偏向性シグナル伝達について評価した。本アッセイでは、細胞を化合物142(5.1μM)と共にプレインキュベートした後、EC₈₀濃度でダイノルフィンA(0.0498μM)を使用するアゴニスト負荷を行った(五つ組で実行)。化合物142はβ-アレスチン経路のダイノルフィンA誘導活性化を遮断した(IC₅₀ = 3.1nM)。このことは、バランスの取れたアンタゴニスト特性、およびダイノルフィンA誘導受容体内部移行に対する拮抗(IC₅₀ = 6.1nM)を示唆している。図7。

放射性リガンド結合アッセイ
化合物142は、^[3H]ジプレノルフィン(600pM)(三つ組で試験、N=3)を使用する放射性リガンド結合アッセイにおいて、ヒトオピオイド受容体κ1(hOPRK1; Ki = 1.5nM)における強力な阻害を示し、ヒトオピオイド受容体μ1(hOPRM1; Ki = 0.45μM)に比べて300倍超の選択性を示した。平均値±SEM。図8。

実施例B-2
インビボ活性
マウステールフリック試験
(-)-U-50,488誘導急性抗侵害受容作用を遮断する上での化合物142の全身投与の有効性を、ナイーブICRマウスにおいてテールフリック試験を使用して試験した。簡潔に言えば、50℃熱水浸漬に対するマウスのテールフリック潜時を確定するために、マウスをベースライン応答について試験した(組織損傷を防ぐためにカットオフ値を15秒とした)。OPRK1アゴニスト(-)-U-50,488(15mg/kg、腹腔内)の投与。試験化合物(1mg/kg、腹腔内)または媒体(10% DMSO/10% Tween 80/80%生理食塩水、5mL/kg、腹腔内)を注射し、1時間後または24時間後、(-)-U-50,488(15mg/kg、腹腔内)をすべてのマウスに投与した。別々の群のマウスを異なる前処置時点で処置した。(-)-U-50,488投与の30分後にテールフリック潜時を再度評価した。本試験では、(-)-U-50,488がナイーブマウスにおいて生じさせる強力な鎮痛が、(-)-U-50,488の24時間前ではなく1時間前に投与された化合物142により遮断された。化合物142は、(-)-U-50,488の非存在下で投与された際には効果を示さなかった。

成体雄CD-1マウスに化合物142(30mg/kg、経口)または媒体(10% DMSO/10% Tween 80/80%生理食塩水)を投与した後、別々のコホートのマウスにおいて1時間後または24時間後に(-)-U-50,488(20mg/kg、腹腔内、生理食塩水中)を投与した。50℃の水浴からマウスが尾を引っ込めるまでの潜時を測定した。本試験では、マウステールフリックアッセイにおいて、(-)-U-50,488の24時間前ではなく1時間前に投与された化合物142(30mg/kg、経口)が、(-)-U-50,488により誘導される鎮痛効果を遮断した。このことは、インビボでのこのOPRK1アンタゴニストの可逆的作用を示している。図9。

マウスプロラクチン試験
κオピオイドアンタゴニストを水に濃度0.5mg/mLで可溶化した。8～10週齢雄C57BL/6Jマウスを10mpk κオピオイドアンタゴニストまたは媒体水で1時間腹腔内処置した。U-69593 κオピオイドアゴニスト(Sigma)を45% 2-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンに濃度10mg/mLで可溶化した。

アンタゴニスト処置の1時間後、0.3mg/kg U-69593または媒体0.3% 2-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを首筋に皮下投与した。アゴニスト処置の30分後にマウスをCO₂で安楽死させ、心臓穿刺を行った。血液を採取し、K₂EDTAでコーティングされて低温保持された微量容器に入れた。血液を4℃、1,000xgで10分間回転させた。血漿を取り除き、10ulを使用してMilliplexマウス下垂体磁気ビーズパネル(MPTMAG-49K)によってプロラクチンレベルを確定した。50個のプロラクチン分析物を各二つ組試料からMilliplex Analyzer Luminex 200を使用して採取し、プロラクチンのpg/mLをMilliplex Analyst 5.1ソフトウェアを使用して定量的に確定した。

化合物142を、インビボアンタゴニスト特性について、8～10週齢雄C57BL/6Jマウス(n=3～4/群)においてOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷アプローチを使用することで試験した。具体的には、化合物142(0.01～3.0mg/kg、腹腔内; 水[媒体]; 1時間PTT)または化合物142(3、10、もしくは30mg/kg、経口; 水[媒体]; 2時間PTT)をマウスに投与した後、OPRK1アゴニストU69593(0.3mg/kg、皮下; 5%シクロデキストラン[媒体]; 0.5時間PTT)を注射し、0.5時間後に最終手順において血漿試料を心臓穿刺により採取した。これらの試験において、U69593は血漿プロラクチン濃度を有意に増加させ(p≦0.05対媒体)、化合物142はプロラクチンの増加を用量関連的に抑制した(p≦0.05対U69593単独)。図1に示すように、腹腔内(IP)注射後、化合物142はプロラクチンのU69593誘導性増加を最小有効量(MED)0.01mg/kg以下で有効に遮断し(図1A参照)、経口(PO)投与後、化合物142はプロラクチンのアゴニスト誘導性増加を10mg/kgで有意に抑制した(図1B参照)。

さらなる化合物を同様に試験した。表3は、血漿プロラクチンレベルに対する選択された化合物の経口投与の結果を示す。結果を、U69593刺激測定値および媒体対照測定値に対するプロラクチンレベルの減少に基づいて評価した。NAは有意な減少がないことを示し、+は部分的減少(50%未満)を示し、++は減少(50%超)を示し、+++は媒体対照レベルに減少したことを示す。図2は、化合物141の腹腔内注射後の結果(図2A)または経口投与後の結果(図2B)を示す。図3は、化合物145の腹腔内注射後の結果(図3A)または経口投与後の結果(図3B)を示す。図4は、化合物146の腹腔内注射後の結果(図4A)または経口投与後の結果(図4B)を示す。図5は、化合物147の腹腔内注射後の結果(図5A)または経口投与後の結果(図5B)を示す。図6は、化合物Aの酒石酸塩の腹腔内注射後の結果を示す。

（表３）経口プロラクチンデータ(マウス)

NA: 有意な減少なし

ラットプロラクチン試験
化合物142をインビボアンタゴニスト特性についてOPRK1アゴニスト誘導プロラクチン負荷アプローチを使用して試験した。本試験では、化合物142(10および30mg/kg、経口; 水[媒体]; 1時間PTT)を雄Sprague-Dawleyラット(n=8～10)に投与した後、OPRK1アゴニストスピラドリン(0.32mg/kg、皮下; 5%シクロデキストラン[媒体]; 0.08時間PTT)を注射した。血液試料を経口投与の5分前(B1)、スピラドリン投与の5分前(B2)、次にスピラドリン投与の5分後、30分後、および60分後に尾静脈カニューレ挿入により採取した。これらの試験では、スピラドリンは血漿プロラクチン濃度を有意に増加させ、化合物142は5分および60分の時点でプロラクチンの増加をMED 110mg/kgで抑制した。比較対照薬としてOPRK1アンタゴニストLY-2345302(10mg/kg、経口; 1時間PTT)が含まれ、5分、30分、および60分の時点でプロラクチンのスピラドリン誘導性増加を抑制した。図10。

ラットのストレス誘発性皮膚アロディニア(偏頭痛の動物モデル)
スマトリプタン誘発性潜在感作を伴うラットにおいて、全身投与後の化合物142の有効性を、強光ストレス(BLS)誘発性眼窩周囲および後肢アロディニアを遮断する能力について評価した。このモデルでは、ラットにスマトリプタン(0.6mg/kg/日、皮下)を浸透圧ミニポンプによって7日間注入した。スマトリプタン注入の20日(D)後および21日後に、毎日1時間のBLSセッションを連続2日間適用した。化合物142(1mg/kg、腹腔内)または媒体(10% DMSO/10% Tween 80/80%生理食塩水、5mL/kg、腹腔内)を各BLSセッションの30分前に投与した。2回目の化合物142の投与の21日前にベースライン眼窩周囲および後肢触覚閾値を評価した。2回目のストレス後、眼窩周囲および後肢触覚閾値を1時間ごとに5時間評価した。生データおよび時間効果曲線上面積(AOC、ベースラインおよび1時間ごとの触覚閾値から計算)を計算した。スマトリプタン前処置ラットにおいて、各BLSの30分前に投与された化合物142(1mg/kg、腹腔内)はアロディニアの発生を遮断した。スマトリプタン前処置ラットにおいて、化合物34(5mg/kg、経口)および化合物196(5mg/kg、経口)を同様に試験したところ、アロディニアの発生を遮断した。

脳浸透性試験
ラットの線条体および頸静脈にカニューレ挿入し、試料を30分ごとに採取するという、インビボ微小透析手順を使用して、化合物142を脳浸透性について評価した。化合物142の線条体曝露量は、同じ動物中で採取された頸静脈試料から観察された曝露量よりも約4倍多かった。手術: 成体雄Sprague Dawleyラットを麻酔し、頸静脈(JV)MetaQuant(MQ)プローブ(3mm膜)を埋め込んだ。次に、動物を定位固定枠に入れ、第2のMQ微小透析プローブ(3mm膜)を線条体に挿入した: (AP) = 十字縫合から+0.9mm、外側(L) = 正中線から+3.0mm、腹側(V) = 硬膜から-6.5mm。手術の1日後に試験を行った。試料の採取および分析: プローブを人工CSF溶液によって流量0.15μl/分で灌流した。試料を30分ごとに収集し、LC/MSで分析した。実験はBrains On-Line, LLC(カリフォルニア州ブリスベン)において行った。図11。

ホールセルスライス電気生理試験
ナイーブラットにおいて、KOR選択的アゴニストU69593は、Gタンパク質共役型内向き整流性K⁺チャネル(GIRK)の活性化によるシナプス後過分極を、腹側被蓋野ドパミン(VTA DA)ニューロンのサブセット中で引き起こすが、非DAニューロン中では引き起こさない。このU69593効果のEC₅₀は42nMである。化合物142、化合物A、PF-04455242、およびLY2456302の効力、選択性、および可逆性を、雄Sprague-Dawleyラット由来のVTAを含む水平脳スライス(約150μm)を使用する天然組織中で評価した。図12。

本試験では、ホールセル記録を33℃で2.5～4MΩピペットによって、発火頻度および/または膜電位の測定を可能にする電位固定モード(Vm = -60mV)で行った。図13。異なる濃度の化合物142、化合物A、PF-04455242、およびLY2456302(0.1～100nM)の浴適用を細胞に行い、続いて記録部位から300μM以内に配置された加圧放出器により送達されるOPRK1アゴニストU69593(1μM)を投与した後で、用量反応データを得た。各適用は60秒のアゴニスト注入、続いて30秒の対照人工脳脊髄液(aCSF)ウォッシュアウトからなった。データを、各応答性細胞中で各アンタゴニストにより生成されるU69593誘導外向き電流の阻害%として報告する。対照実験では、VTAニューロンにU69593を繰り返し適用することで同様の応答規模が得られる。プローブ実験では、各細胞を少なくとも1回のベースラインU69593適用により較正し、時間ロック応答を示した細胞をアンタゴニストの特徴づけに使用した。

本試験において、化合物142は完全アンタゴニスト特性およびIC₅₀ 1.3nMを示した。10nMおよび100nMの両方の化合物142はU69593応答を完全に遮断した。これは、ラットKORを発現する非相同系における有効濃度とまったく同様であり、非相同系において、化合物142は(-)-U-50,488(3nM)によるアデニリルシクラーゼの阻害の遮断に関してIC₅₀ 3.2nMを示す。図14A。

関連化合物である化合物AはIC₅₀ 4.6nMを示した。用量100nMの化合物Aはほぼ完全にU69593応答を遮断した。図14B。

公知のKORアンタゴニストPF-04455242も本アッセイにおいて評価した。驚くべきことに、PF-04455242は部分的にのみU69593応答を遮断した。100nMおよび1μMの両方のPF-04455242でのU69593応答の最大遮断率60%が絶対IC₅₀ 19.6nMと共に観察された。相対IC₅₀は4.3nMであった。図14C。

LY2456302の用量反応も確定した。絶対IC₅₀ 0.3nMがLY2456302で見られたが、用量反応形状は普通ではなく、ヒルの式にうまくフィットしなかった。図14D。これらの実験の別の驚くべき特徴は、100nM量および1μM量のLY2456302で細胞のサブセットがU69593に内向き電流で応答したということであった。

化合物142は内側前頭前野VTA DAニューロン中のKOR活性を有効に遮断する
また、内側前頭前野(mPFC)に投射するVTA DAニューロン中でU69593誘導性応答を特異的に遮断する化合物142の能力を測定した。逆行性トレーサーDiIをmPFCニューロンに注入した7日後、ホールセル記録をmPFCからVTAまでの逆行性標識ニューロン中で特に行った。これらの選択されたニューロン中での化合物142のIC₅₀は2.2nMであり、これは選択されなかったニューロン間でのIC₅₀の変動の範囲内であった。図15。

化合物142のKOR選択性のLY2456302との比較
MORおよびDORとの比較でのKORに対する化合物142およびLY2456302の選択性を評価するために、VTAニューロン中でのこれら2種の受容体における選択的アゴニスト誘導性応答を遮断する能力を試験した。MOR選択的アゴニストDAMGOまたはDOR選択的アゴニストDPDPEをVTAニューロン上に加圧放出し、応答性ニューロン中で、10nMのいずれかのアンタゴニストを少なくとも4分間浴適用した後、アゴニストを再適用した。この用量の化合物142は、U69593によるKORへの応答を完全に遮断したが、DAMGOまたはDPDPEへの応答には影響を与えなかった。対照的に、10nM LY2456302は一貫してDAMGOへの応答を減少させた。図16。

急性ウォッシュアウト
NorBNIは最も広範に利用されている前臨床KORアンタゴニスト手段である。多くの実験パラダイムにおけるNorBNIの1つの主要な欠点は、測定不可能な量の関心対象の化合物の1回の投与後であっても生物活性が持続するというエビデンスである。短時間作用型(可逆的)で選択的なアンタゴニストは、臨床開発に有用であるだけでなく、リガンドが脳を数時間以内にクリアにすることを必要とする実験設計にも有用である。本試験では、KORアンタゴニストがVTA脳スライス中のKORから、ホールセル記録中にウォッシュアウトを観察できるほど速やかに解離されるか否かを試験した。

各実験では、ベースラインU69593応答を測定した後、アンタゴニストをスライスに5～10分間適用した。用量反応実験において観察されたように、この間隔は、U69593応答を完全に遮断するために十分であった。次に、アンタゴニストのウォッシュアウトを開始した10分後および/または20分後にU69593応答をプローブした。予想通り、典型的エクスビボ量のNorBNIは20分でウォッシュアウトを示さなかった(ベースラインU69593応答の-27.13±17.41%、n = 4)。他方、10nM量の化合物142は、U69593作用を完全に遮断するために十分であったが、10分以内にウォッシュアウト完了を示した。興味深いことに、化合物Aは、最大20分のウォッシュアウトで有意な逆転を示さなかった。これらのデータは、同じ化学種内の化合物の可逆的作用に差が存在しうることを示唆している。PF-04455242は何らかのウォッシュアウトを示し、U69593応答は10分後には回復しなかったが、20分後に回復した。LY2456302は10分または20分の時点で実質的な逆転を示さなかった。図17。

さらなるKORアンタゴニストによるこれらの試験の結果は、PF-04455242が部分的アンタゴニスト活性を示し、また、ニューロンのサブセット中で不明の受容体によって外向き電流を生じさせることを示唆している。化合物Aはスライス実験中にKOR遮断のウォッシュアウトを示さなかった。さらに、LY2456302は2つ以上の結合部位を有することがあり、細胞のサブセットは100nMおよび1μMの存在下で内向き電流によってU69593に応答した。このことは、これが中性アンタゴニストではないことを示唆している。これらのデータは総合して、神経行動障害において共通して調節不全になる脳回路を調節するニューロン中で化合物142が強力で選択的かつ短時間作用型のKORアンタゴニストとなることの電気生理学的エビデンスを示す。

上記の様々な態様を組み合わせることでさらなる態様を実現することができる。本明細書において言及されかつ/または出願データシートに列挙されたすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本態様の局面を、必要であれば様々な特許、出願、および刊行物の概念を使用するように修正することで、なおさらなる態様を実現することができる。これらのおよび他の変更を、上記の説明に照らして本態様に対して行うことができる。概して、添付の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の態様に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、すべての可能な態様を、該特許請求の範囲にその法的権利が与えられる等価物の範囲全体と共に含むように解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

Claims

式(XI)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩：

式中、
R¹はH、F、または低級アルキルであり;
R²はHまたは低級アルキルであり;
R⁴は低級アルキルであり;
R⁸はハロまたはシアノであり;
R⁵およびR⁷は両方ともHであり、
R⁶は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノである。
式(XI)の構造を有する化合物が、以下の構造の一つを有する化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項1記載の化合物：

。
以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩：

式中、
YがNである場合、XはOであり、あるいは、YがOである場合、XはNであり;
R¹はH、F、または低級アルキルであり;
R²はHまたは低級アルキルであり;
R⁶は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキニル、シクロアルキル、ハロ、またはシアノである。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物１、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物12、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物30、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物36、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物54、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物55、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物56、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物57、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物80、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物88、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物94、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物97、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物98、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物99、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物109、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物111、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物116、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物118、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物121、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物122、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物127、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物128、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物134、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物135、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物136、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物137、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物142、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物172、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物173、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物174、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物177、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物181、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物186、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物189、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物190、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物193、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物197、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物200、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物208、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物211、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物215、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物218、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物221、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物226、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物229、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物232、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物235、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物240、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物243、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物244、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物248、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物256、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物259、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物260、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
式(XI)の構造を有する化合物が、化合物265、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩である、請求項2記載の化合物。
請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、KORに拮抗するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における血清プロラクチンレベルを減少させるための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における血清プロラクチンの上昇を特徴とする、器質性であるか、ストレス誘発性であるか、または医原性であるかを問わない精神神経状態または行動状態を処置するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における物質乱用または嗜癖に関連する障害を処置するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象におけるCNS関連障害を処置するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における不安障害を処置するための薬学的組成物。
不安障害が社会不安障害である、請求項65記載の薬学的組成物。
不安障害が恐怖症である、請求項65記載の薬学的組成物。
不安障害がストレス関連障害である、請求項65記載の薬学的組成物。
不安障害がPTSDである、請求項65記載の薬学的組成物。
不安障害がGADである、請求項65記載の薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象におけるうつ病性障害を処置するための薬学的組成物。
うつ病性障害が大うつ病である、請求項71記載の薬学的組成物。
うつ病性障害がMDDである、請求項71記載の薬学的組成物。
請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における気分障害を処置するための薬学的組成物。
気分障害が快感消失である、請求項74記載の薬学的組成物。
気分障害が大うつ病である、請求項74記載の薬学的組成物。
気分障害がMDDである、請求項74記載の薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における統合失調症または統合失調感情障害を処置するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における肥満または摂食障害を処置するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における偏頭痛を処置または予防するための薬学的組成物。
有効量の請求項1～58のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を含む、対象における産後うつ病を処置するための薬学的組成物。