KR20210024500A - 이온 채널 조절인자 - Google Patents

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KR20210024500A
KR20210024500A KR1020207037964A KR20207037964A KR20210024500A KR 20210024500 A KR20210024500 A KR 20210024500A KR 1020207037964 A KR1020207037964 A KR 1020207037964A KR 20207037964 A KR20207037964 A KR 20207037964A KR 20210024500 A KR20210024500 A KR 20210024500A
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compound
crystalline compound
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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KR1020207037964A
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앤드류 마크 그리핀
브리안 에드워드 마론
가브리엘 마르티네즈 보텔라
키란 레디
마리온 위트만
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프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 부분적으로, 전압-의존성, 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능, 예를 들어, 비정상 후기/잔류성 나트륨 전류에 관련된 질환 또는 병태를 예방하고/거나 치료하는데 유용한 융합된 헤테로아릴 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 신경학적 장애 (예를 들어, 드라베 증후군, 간질), 통증, 및 신경근 장애를 포함하는 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능에 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

이온 채널 조절인자
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 각각, 그 전문이 본원에 참고로 포함된, 2018년 5월 30일에 출원된, 및 2018년 9월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/677,903, 및 62/738,508에 대해 우선권 및 그 이익을 주장한다.
나트륨 이온 (Na+) 채널은 주로 일시적인 방식으로 열리고 빠르게 비활성화되어, 빠른 Na+ 전류를 생성하고 활동 전위를 개시한다. 후기 또는 잔류성 나트륨 전류 (INaL)는 심장 근육세포 및 뉴런의 빠른 Na+ 전류의 지속적인 구성요소이다. 많은 흔한 신경 및 심장 병태는 비정상 INaL 상승과 관련이 있으며, 이는 포유동물에서 전기적 및 수축성 기능장애 모두의 발병에 기여한다 (예를 들어, Pharmacol Ther (2008) 119:326-339 참조). 따라서, 나트륨 채널 활동, 예를 들어, 비정상 INaL을 선택적으로 조절하는 약학 화합물은 이러한 질환 상태를 치료하는데 유용하다.
본원에서 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어, 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능, 예를 들어, 비정상적 후기 나트륨 전류 (INaL)에 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 예방하고/거나 치료하는데 유용한 융합된 헤테로아릴 화합물 및 조성물이 기술되어 있다. 한 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
한 측면에서, 본 발명은 식 I:
Figure pct00001
(I);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지는 화합물을 제공하며, 식 중
X 및 Y는 각각 독립적으로 CRd 또는 N이고;
R1은
Figure pct00002
, 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 할로이고;
R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고,
Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-4알킬이고;
단, 화합물은 식:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물이 아니다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-a:
Figure pct00005
(I-a);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-b:
Figure pct00006
(I-b);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 II:
Figure pct00007
(II);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 III:
Figure pct00008
(III);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-c:
Figure pct00009
(I-c);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 개시는 식 I-d:
Figure pct00010
(I-d);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공하며, 식 중
R1은
Figure pct00011
, 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 할로이고;
R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이며, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고;
Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-4알킬이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 V:
Figure pct00012
(V);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VII:
Figure pct00013
(VII);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VIII:
Figure pct00014
(VIII);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VIII:
Figure pct00015
(IX);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00016
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00017
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 16.7±0.2, 19.0±0.2, 및 20.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00018
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 14.5±0.2, 및 21.9±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 개시는 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00019
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 12.6±0.2, 15.8±0.2, 및 18.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00020
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 19.7±0.2, 및 21.0±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00021
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 16.6±0.2, 및 18.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00022
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.4±0.2, 및 19.5±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00023
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.9±0.2, 19.8±0.2, 및 23.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 개시는 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00024
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 18.8±0.2, 및 21.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다른 측면에서, 본원에서 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
본 개시의 다른 측면에서, 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또한 본원에서 의약에 사용하기 위한, 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 본원에서 대상체에서 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능과 관련된 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물 또는 본원에서 개시된 약학 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 병태는 신경학적 또는 정신적 장애이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 간질 또는 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 유전 간질 또는 유전 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 소아 간질 또는 소아 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 간질성 뇌병증이다. 일부 양태에서, 상기 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 유아성 경련, 및 레녹스-가스토 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 병태는 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 및 KCNT1 간질성 뇌병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본원에서 신경학적 장애 또는 정신적 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물 또는 본원에서 개시된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물 또는 본원에서 개시된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 또한 대상체에서 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능에 관련된 병태를 치료하기 위한 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 개시된 약학 조성물, 또는 본원에 개시된 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 병태는 신경학적 또는 정신적 장애이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 통증이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 간질 또는 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 유전 간질 또는 유전 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 소아 간질 또는 소아 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 상기 병태는 간질성 뇌병증이다. 일부 양태에서, 상기 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 유아성 경련, 및 레녹스-가스토 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 병태는 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 및 KCNT1 간질성 뇌병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 개시는 신경학적 장애 또는 정신적 장애를 치료하기 위한 본원에서 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본원에서 개시된 약학 조성물, 또는 본원에 개시된 조성물을 제공한다.
다른 목적 및 이점은 이어지는　상세한 설명, 실시예　및　청구범위를　고려함으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1a는 화합물 10 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1b는 화합물 10의 DSC를 나타낸다.
도 2a는 화합물 62 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2b는 화합물 62의 DSC를 나타낸다.
도 3a는 화합물 6B 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3b는 화합물 6B의 DSC를 나타낸다.
도 4a는 화합물 56 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4b는 화합물 56의 DSC를 나타낸다.
도 5a는 화합물 3 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5b는 화합물 3의 DSC를 나타낸다.
도 6a는 화합물 11 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6b는 화합물 11의 DSC를 나타낸다.
도 7a는 화합물 53 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7b는 화합물 53의 DSC를 나타낸다.
도 8a는 화합물 59 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8b는 화합물 59의 DSC를 나타낸다.
도 9a는 화합물 48 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9b는 화합물 48의 DSC를 나타낸다.
본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어, 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능에 관련된 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어 비정상적 후기 나트륨 전류 (INaL)를 예방하고/거나 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예시적 질환, 장애, 또는 병태는 신경 장애 (예를 들어, 간질 또는 간질 증후군, 신경발달 장애 또는 신경근 장애), 정신 장애, 통증, 또는 위장 장애를 포함한다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의가 하기에 더욱 상세히 기술되어 있다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 안쪽에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 기술된 대로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 기능성 모이어티 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 본원에 기술된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는, 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 참조. 본 발명은 추가로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기술된 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 순수한 거울상 이성질체 화합물에는 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다 (즉, 거울상 이성질체 과잉 상태). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고 따라서 "R" 형태의 거울상 이성질체 과잉이다.　용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 거울상 이성질체의 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 91 중량% 이상, 92 중량% 이상, 93 중량% 이상, 94 중량% 이상, 95 중량% 이상, 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 98.5 중량% 이상, 99 중량% 이상, 99.2 중량% 이상, 99.5 중량% 이상, 99.6 중량% 이상, 99.7 중량% 이상, 99.8 중량% 또는 99.9 중량% 이상을 포함함을 나타낸다. 특정 양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 조성물에서 상기 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물은 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 최대 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 조성물에서 상기 거울상 이성실체적으로 순수한 S-화합물은 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 최대 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H가 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)을 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C가 12C, 13C, 및 14C를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O가 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F가 18F 및 19F를 포함하는, 임의의 동위원소 형태 등일 수 있다.
다음 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되고 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다. 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는, 본 발명을 기술할 때, 다음 용어는 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 다음 의미를 가진다. 또한 본원에 기술될 때 아래에 정의된 임의의 모이어티는 다양한 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 아래에 제시된 바와 같이 이들의 범위 내에 그러한 치환된 모이어티를 포함하도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된"은 아래에 제시된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기" 및 "라디칼"은 본원에서 사용될 때 상호 교환 가능한 것으로 간주될 수 있음을 추가로 이해해야 한다. 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 객체　중 하나 또는 둘 이상 (즉　, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 수 있다. 예를 들어 "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 이상의 유사체를 의미한다.
값 범위가 나열되면, 각 값 및 범위 내의 하위 범위를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 양태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). C1-6 알킬기의 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 특정 양태에서, 알케닐은 어떠한 삼중 결합도 함유하지 않는다. 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 양태에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 상기 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예를 들어 2-부테닐) 또는 말단 (예를 들어 1-부테닐)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예시는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예시는 전술한 C2-4 알케닐기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예시는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 특정 양태에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 양태에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 상기 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예를 들어 2-부티닐) 또는 말단 (예를 들어 1-부티닐)일 수 있다. C2-4 알키닐기의 예시는 제한없이, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예시는 전술한 C2-4 알키닐기뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예시는 헵테닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌," "알케닐렌," 및 "알키닐렌,"은 각각 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기의 2가 라디칼을 지칭한다. 특정 "알킬렌," "알케닐렌," 또는 "알키닐렌," 기에 대해 탄소의 범위 또는 숫자가 제공되는 경우, 범위 또는 숫자는 선형 탄소 2가 사슬에서 탄소의 범위 또는 숫자를 지칭하는 것으로 이해된다. "알킬렌," "알케닐렌," 및 "알키닐렌," 기는 본원에서 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 방향족 고리 시스템에서 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 단환 또는 다환 (예를 들어, 이환 또는 삼환) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 고리 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 양태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 양태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 양태에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같이 아릴 고리가 하나 이상의 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있으며, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자 수를 계속 지정한다. 전형적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페날트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 및 트리나프탈렌으로부터 유래된 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 단환 또는 이환 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 고리 배열에서 공유된 6 또는 10개의 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리가 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상이며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상이며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)를 함유하지 않는 이환 헤테로아릴기 부착 지점은 어느 고리, 즉, 헤테로원자 (예를 들어, 2-인돌릴)를 보유하는 고리 또는 헤테로원자 (예를 들어, 5-인돌릴)를 함유하지 않는 고리일 수 있다.
일부 양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 제한없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 제한없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 제한없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 제한없이, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 제한없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 제한없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 제한없이, 각각, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는 제한없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-이환 헤테로아릴기는 제한없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-이환 헤테로아릴기는 제한없이, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예시는 하기를 포함하며:
Figure pct00025
여기서 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; 그리고 R65는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-10 카보시클릴, 4-10 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "카보시클릴" 또는 "카보시클릭"은 비방향족 고리 시스템에서 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C3-10 카보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 고리형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카보시클릴"). 일부 양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7- 카보시클릴"). 일부 양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카보시클릴"). 일부 양태에서, 카보시클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카보시클릴"). 예시적인 C3-6 카보시클릴기는 제한없이, 시클로프로필 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카보시클릴기는 제한없이, 전술한 C3-6 카보시클릴기는 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카보시클릴기는 제한없이, 전술한 C3-8 카보시클릴기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 전술한 예시에서 설명한 바와 같이, 특정 양태에서, 상기 카보시클릴기는 단환 ("단환 카보시클릴")이거나 이환 시스템과 같은 융합된, 가교 또는 스피로 고리 시스템 ("이환 카보시클릴")을 함유하며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. "카보시클릴"은 또한 카보시클릴 고리가 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며 여기서 부착 지점은 카보시클릴 고리 상이며, 이러한 경우에, 탄소의 숫자는 카보시클릭 고리 시스템에서 탄소의 숫자를 계속 지정한다.
용어 "시클로알킬"은 본원에 언급된, 예를 들어, 시클로알칸으로부터 유래된 "C4-8시클로알킬"과 같이, 3-12, 3-8, 4-8, 또는 4-6 탄소의 1가 포화 고리형, 이환, 또는 가교 고리형 (예를 들어, 아다만틸) 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C3-6 단환 시클로알킬" 또는 "단환 C3-6 시클로알킬"은 포화된 3- 내지 7-원 단환 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 3- 내지 7-원 단환 시클로알킬기는 제한없이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 선택적으로 치환되거나 치환된 것으로 명시된 경우, 시클로알킬 상의 치환기 (예를 들어, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 경우)는 임의의 치환 가능한 위치상에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 시클로알킬기가 부착된 위치를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("3-10 원 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴기는 단환 ("단환 헤테로시클릴")이거나 이환 시스템과 같은 융합된, 가교 또는 스피로 고리 시스템 ("이환 헤테로시클릴")일 수 있으며, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 두 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 부착 지점이 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상인, 헤테로시클릴 고리가 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보시클릴기와 융합된 고리 시스템, 또는 부착 지점이 헤테로시클릴 고리 상인, 헤테로시클릴 고리가 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로시클릴 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릴 고리," "헤테로시클릭 기," "헤테로시클릭 모이어티," 및 "헤테로시클릭 라디칼,"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-7 원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("4-7 원 헤테로시클릴"). 일부 양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10 원 헤테로시클릴"). 일부 양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-8 원 헤테로시클릴"). 일부 양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-6 원 헤테로시클릴"). 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5-6 원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 디옥솔라닐, 옥사술파라닐, 디술파라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 피페라지닐, 모르포리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 트리아지나닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 제한없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 C6 아릴 고리에 융합된 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 5,6-이환 헤테로시클릭 고리로 본원에서 지칭됨)는 제한없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 예시적인 아릴 고리에 융합된 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 6,6-이환 헤테로시클릭 고리로 본원에서 지칭됨)는 제한없이, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예시는 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피리디노닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르포리닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라히드로피리미디닐을 포함한다. 선택적으로 치환되거나 치환된 것으로 명시되는 경우, 헤테로시클릴 상의 치환기 (예를 들어, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 경우)는 임의의 치환 가능한 위치상에 존재할 수 있고, 예를 들어, 헤테로시클릴기가 부착된 위치를 포함한다.
화합물 또는 화합물에 존재하는 기를 설명하기 위해 사용될 때 "헤테로"는 화합물 또는 기에서 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자로 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개, 및 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬; 카보시클릴, 예를 들어, 헤테로시클릴; 아릴, 예를 들어, 헤테로아릴; 등과 같은 상기 기술된 임의의 히드로카빌 기에 적용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소 (플루오르, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 및 요오드 (요오드, -I)로부터 선택된 원자를 지칭한다. 특정 양태에서, 할로기는 플루오르 또는 클로로이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소 원자 (-O(알킬))를 통해 다른 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 비제한적 예시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
"할로알콕시"는 예를 들어, -OCHCF2 또는 -OCF3이지만, 이에 제한되지 않는, 산소 원자를 통해 다른 모이어티에 부착된 할로알킬 기이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 모노, 폴리, 및 퍼할로알킬기를 포함하며 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 독립적으로 선택된다. C1-4할로알킬-O-C1-4알킬 기의 경우, 부착 지점은 할로겐화된 알킬 모이어티에서 발생한다.
본원에 사용된 바와 같이, "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소"는 -C=O를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되든 아니든, 용어 "치환된"은 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어, 치환시, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물과 같은 안정한 화합물을 유발하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 한, 치환되거나 비치환될 수 있고 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3-14 원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 3-14 원 헤테로시클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하기 위해 결합하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구 범위에 더 상세히 기술되어 있다. 본 발명은 상기 예시적인 치환기의 목록에 의해 어떤 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.
기타 정의
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활동을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본원에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클은, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 예를 들어 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 황산염, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등, J.는 Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 상세하게 약학적으로 허용 가능한 염을 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 첨가 염의 예시는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노기의 염 또는 이온 교환과 같은 당 업계에서 사용되는 다른 방법을 사용한 것이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디핀산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 낙산염, 캄포레이트, 캄포술폰산염, 시트르산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락토바이온산염, 젖산염, 라우린산염, 라우릴 설페이트, 말산염, 말레인산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피오산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔술폰산염, 운데카노에이트, 발레르산염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 적절한 경우, 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카르복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 술폰산염, 및 아릴 술폰산염과 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은 털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개와 같은 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 인간이다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간," "환자," 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
질환, 장애 및 병태는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 및 병태를 겪는 동안, 장애 및 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 및 병태의 진행을 지연 또는 늦추게 발생하는 행동을 고려하며 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 특정 질환, 장애 및 병태를 겪기 전에 발생하는 행동을 고려한다 ("예방적 치료").
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질병, 투여 방식, 및 대상체의 나이, 건강, 및 상태와 같은 인자에 따라 다를 것이다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료학적 유효량"은 질환, 장애 및 병태의 치료에 치료적 이점을 제공하거나, 질환, 장애 및 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은 질환, 장애 및 병태의 치료에 치료적 이점을 제공하는, 치료제의 단독 또는 다른 요법과 조합한 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전체 요법을 개선하고, 증상 또는 질환 또는 병태의 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
화합물
한 측면에서, 본 발명은 식 I, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공하며:
Figure pct00026
(I);
식 중
X 및 Y는 각각 독립적으로 CRd 또는 N이고;
R1은
Figure pct00027
, 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 단환 C3-6 시클로알킬이고;
R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 할로이고;
R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고,
Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-4알킬이고;
단, 상기 화합물은 식:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
;또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물이 아니다.
한 측면에서, 본 발명은 식 I':
Figure pct00030
(I');
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공하며, 식 중
X 및 Y는 각각 독립적으로 CRd 또는 N이고;
R1은
Figure pct00031
, 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 할로이고;
R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고,
Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-4알킬이고;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-a:
Figure pct00032
(I-a);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-b:
Figure pct00033
(I-b);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 II:
Figure pct00034
(II);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 III:
Figure pct00035
(III);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 I-c:
Figure pct00036
(I-c);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 개시는 식 I-d:
Figure pct00037
(I-d);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공하며, 식 중
R1은
Figure pct00038
, 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 할로이고;
R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc 로 각각 치환되고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고;
Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-4알킬이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 V:
Figure pct00039
(V);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VII:
Figure pct00040
(VII);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VIII:
Figure pct00041
(VIII);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 식 VIII:
Figure pct00042
(IX);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00043
이다.
일부 양태에서, R1은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된 시클로부틸이다.
일부 양태에서, R2는 C1-4할로알킬이다. 일부 양태에서, R2는 CF3이다. 일부 양태에서, R2는 페닐이다.
일부 양태에서, R3는 C1-4알킬이고 R4는 수소 또는 C1-4알킬이다. 일부 양태에서, R3 및 R4는 각각 C1-4알킬이다. 일부 양태에서, R3 및 R4는 각각 메틸이다. 일부 양태에서, R3는 메틸이고 R4는 수소이다. 일부 양태에서, R3 및 R4는 각각 수소이다.
일부 양태에서, R6는 -CF2-ORc이다.
일부 양태에서, Rc는 시클로프로필로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이다. 일부 양태에서, Rc는 시클로프로필이다.
일부 양태에서, R6는 -C(F2)OCH2CH(CH3)2, -C(F2)OCH3, -C(F2)OCH2CH3, -C(F2)OCH(CH3)2, 또는 -C(F2)OCH2C3H5이다.
일부 양태에서, R6는 -CH2-ORc이다.
일부 양태에서, Rc는 C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, R6는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 또는 -CH2OCH2CH(CH3)2이다.
일부 양태에서, Ra는 C1-4할로알킬이다. 일부 양태에서, Ra는 CF3이다. 일부 양태에서, Ra는 플루오르이다.
일부 양태에서, t는 1이다. 일부 양태에서, t는 0이다.
일부 양태에서, Rd는 메틸이다. 일부 양태에서, Rd는 수소이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
, 및
Figure pct00051
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00052
,및
Figure pct00053
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00054
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 11.2±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 17.4±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 2a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 140℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 2b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00055
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 16.7±0.2, 19.0±0.2, 및 20.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.2±0.2, 14.4±0.2, 16.7±0.2, 19.0±0.2, 20.4±0.2, 및 25.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.2±0.2, 14.4±0.2, 16.7±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 20.4±0.2, 20.8±0.2, 23.2±0.2, 25.7±0.2, 및 28.0±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 3a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 68℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 3b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00056
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 14.5±0.2, 및 21.9±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 14.5±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 및 21.9±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 13.7±0.2, 14.5±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 20.3±0.2, 21.9±0.2, 24.7±0.2, 및 25.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 4a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 136℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 4b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00057
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 12.6±0.2, 15.8±0.2, 및 18.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 10.7±0.2, 12.3±0.2, 12.6±0.2, 15.8±0.2, 18.6±0.2, 및 22.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 10.7±0.2, 12.3±0.2, 12.6±0.2, 14.9±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 16.8±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2 및 22.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 5a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 107℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 5b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00058
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 19.7±0.2, 및 21.0±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 19.7±0.2, 21.0±0.2, 및 24.2±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 11.6±0.2, 12.0±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 19.1±0.2, 19.7±0.2, 21.0±0.2, 22.4±0.2, 및 24.2±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 6a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 94℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 6b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00059
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 16.6±0.2, 및 18.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 13.8±0.2, 16.6±0.2, 18.4±0.2, 20.3±0.2, 및 24.3±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 10.8±0.2, 13.8±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.5±0.2, 20.3±0.2, 21.2±0.2, 및 24.3±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 7a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 103℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 7b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00060
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.4±0.2, 및 19.5±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 11.2±0.2, 13.6±0.2, 13.9±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 8a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 133℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 8b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본 개시는 식의 결정질 화합물을 제공하며:
Figure pct00061
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.9±0.2, 19.8±0.2, 및 23.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.9±0.2, 12.3±0.2, 14.1±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 및 23.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 9.9±0.2, 12.3±0.2, 14.1±0.2, 16.5±0.2, 17.2±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 27.7±0.2, 및 29.1±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 9a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 111℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 9b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
다른 측면에서, 본원에서 식의 결정질 화합물이 제공되며:
Figure pct00062
,
식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 18.8±0.2, 및 21.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 16.1±0.2, 18.8±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 및 21.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 16.1±0.2, 18.8±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 21.6±0.2, 22.6±0.2, 23.9±0.2, 26.0±0.2, 및 26.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 약 122℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 결정질 화합물은 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는다.
일부 양태에서, X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사를 사용하여 수득하였다.
약학 조성물 및 투여 경로
본 발명에 따라 제공되는 화합물은 일반적으로 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서 본 발명은 활성 성분으로서, 하나 이상의 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제를 비롯한, 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds. 참조)
약학 조성물은 예를 들어 참고로 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 동맥 내 주사, 정맥 내, 복강 내, 비경구, 근육 내, 피하, 경구, 국소, 흡입제로서, 또는 스텐트와 같은 함침 또는 코팅된 장치, 예를 들어, 또는 동맥 삽입 원통형 중합체를 통해, 직장, 협측, 비강 내 및 경피 경로를 포함하는, 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 가지 방식은 특히 주사에 의한, 비경구이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수 기름, 면실유, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액을 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사에 사용되지만, 본 발명의 맥락에서 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 ((및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 본 발명에 따른 화합물을 혼입시킨 다음 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질과 위에서 열거한 것에서 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 통합하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술로, 활성 성분의 분말과 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 원하는 추가 성분을 생성한다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 할 때, 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (위와 같이)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사셰, 카슈, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질), 예를 들어 활성 화합물의 최대 10 중량%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예시는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제 예를 들어 탈크, 마그네슘 스테아르산염, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸 및 프로필히드록시-벤조산염과 같은 보존제; 감미제; 및 향미제.
본 발명의 조성물은 당 업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체 코팅된 저장소 또는 약물 중합체 매트릭스 제형을 포함하는 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예시는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제공된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 참조. 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태" 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 화합물은 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위해, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 본원에 기재된 화합물, 및 비경구 투여의 경우, 바람직하게는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적 활동, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물 제조를 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동일한 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나 그렇지 않으면 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 상태로부터 보호하기 위해 혼합된다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 구성요소를 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 구성요소는 위에서 붕해에 저항하고 내부 구성요소가 손상되지 않고 십이지장으로 전달되거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 주입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 용매의 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무 용액은 분무 장치에서 직접 흡입하거나 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
사용 방법
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 나트륨 채널의 활성을　조절하는 데 유용하고 나트륨 채널 이온 채널의 일탈적인 기능, 예를 들어, 비정상적 후기 나트륨 (INaL) 전류에 관련된 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명에 의해 제공된 화합물은 간질 또는 간질 증후군, 신경 발달 장애, 통증, 또는 신경근 장애의 치료에 효과적이다. 제공된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물은 또한 모든 나트륨 이온 채널을 조절할 수 있거나, 오직 하나 또는 복수의 나트륨 이온 채널, 예를 들어, NaV 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및/또는 1.9에 특이적일 수 있다.
전형적인 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 호변이성질체 형태, 다형제, 및 이러한 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 부가 염의 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체 형태, 다형제, 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물); 예를 들어,　본원에 명명된　식의 화합물의 입체 이성질체 (순수 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물로서)의 입체 이성질체 또는 혼합물을 포함한다.
간질 및 간질 증후군
본원에 기술된 화합물은 간질 및 간질 증후군의 치료에 유용하다. 간질은 뇌의 신경 세포 활동이 중단되어, 발작 또는 비정상적인 행동, 감각 및 때때로 의식 상실을 유발하는 CNS 장애이다. 발작 증상은 몇 초 동안의 단순한 멍한 응시에서 발작 중 팔이나 다리의 반복적인 경련에 이르기까지 매우 다양할 것이다.
간질은 전신 발작이나 부분 발작 또는 국소 발작을 수반할 수 있다. 뇌의 모든 영역이 전신 발작에 관여한다. 전신 발작을 경험하는 사람은 비명을 지르거나 소리를 내고, 몇 초에서 1분 동안 경직된 다음 팔과 다리로 리듬있는 동작을 할 수 있다. 눈은 일반적으로 열려 있고, 환자는 숨을 쉬지 않는 것처럼 보일 수 있으며 실제로 파랗게 변할 수 있다. 의식으로의 복귀는 점진적이며 이 사람은 몇 분에서 몇 시간까지 혼란스러울 수 있다. 전신 발작의 6가지 주요 유형이 있다: 비강직 간대성, 긴장성, 간대성, 근간대성, 소발작, 및 무긴장발작. 부분 발작이나 국소 발작에서는, 뇌의 일부만 관여하므로, 신체의 일부만 영향을 받는다. 비정상적 전기적 활동을 하는 뇌의 부분에 따라 증상이 다를 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 간질은 전신, 부분, 복합 부분, 비강직 간대성, 간대성, 긴장성, 고질적 발작, 간질지속상태, 결신 발작, 열성 경련, 또는 측두엽 간질을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)은 간질 증후군의 치료에 또한 유용할 수 있다. 적어도 부분적으로, 간질의 일부 측면에 의해 발생하는 확산성 뇌 기능장애를 동반한 중증 증후군을 간질성 뇌병증으로 칭한다. 이들은 치료에 저항성인 잦은 발작 및 심각한 인지 기능장애, 예를 들어 웨스트 증후군과 관련이 있다.
일부 양태에서, 간질 증후군은 간질성 뇌병증, 예를 들어 드라베 증후군, 안젤만 증후군, CDKL5 장애, 전두엽 간질, 유아성 경련, 웨스트 증후군, 소아 근대 간질, 랜도-크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, PCDH19 간질, 또는 Glut1 결핍을 포함한다.
일부 양태에서, 간질 또는 간질 증후군은 유전 간질 또는 유전 간질 증후군이다. 일부 양태에서, 간질 또는 간질 증후군은 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 또는 KCNT1 간질성 뇌병증을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)의 투여 전에 간질 또는 간질 증후군 (예를 들어, 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 또는 KCNT1 간질성 뇌병증)을 가진 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 간질 또는 간질 증후군 (예를 들어, 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 또는 KCNT1 간질성 뇌병증)을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 식 (I)의 화합물:
Figure pct00063
(I);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)은 또한 간질성 뇌병증을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 여기서 대상체는 ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, 및 WWOX 중 하나 이상에서 돌연변이를 가진다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)의 투여 전에 ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, 및 WWOX 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함한다.
신경발달 장애
본원에 기술된 화합물은 신경발달 장애의 치료에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 신경발달 장애는 자폐증, 간질 동반 자폐증, 결절성 경화증, 허약성 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리증후군, 구개심장안면증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 또는 간질 동반 신경발달 장애를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)의 투여 전에 신경발달 장애(예를 들어, 자폐증, 간질 동반 자폐증, 결절성 경화증, 허약성 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리증후군, 구개심장안면증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 또는 간질 동반 신경발달 장애)를 가진 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 신경발달 장애(예를 들어, 자폐증, 간질 동반 자폐증, 결절성 경화증, 허약성 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리증후군, 구개심장안면증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 또는 간질 동반 신경발달 장애)를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 식 (I)의 화합물:
Figure pct00064
(I);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
통증
본원에 기술된 화합물은 통증의 치료에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 통증은 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 3형, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌 운동 실조증, 또는 관련 두통 장애를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)의 투여 전에 통증 (예를 들어, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 3형, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌 운동 실조증, 또는 관련 두통 장애)을 가진 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 통증 (예를 들어, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 3형, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌 운동 실조증, 또는 관련 두통 장애)을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 식 (I)의 화합물:
Figure pct00065
(I);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
신경근 장애
본원에 기술된 화합물은 신경근 장애의 치료에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 신경근 장애는 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 칼륨-악화 근긴장증, 주기마비, 고칼륨성 주기마비, 저칼륨성 주기마비, 또는 SCN4A 돌연변이를 가진 후두강직을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)의 투여 전에 신경근 장애 (예를 들어, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 칼륨-악화 근긴장증, 주기마비, 고칼륨성 주기마비, 저칼륨성 주기마비, 또는 SCN4A 돌연변이를 가진 후두강직)를 가진 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 신경근 장애 (예를 들어, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 칼륨-악화 근긴장증, 주기마비, 고칼륨성 주기마비, 저칼륨성 주기마비, 또는 SCN4A 돌연변이를 가진 후두강직)를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 식 (I)의 화합물:
Figure pct00066
(I);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
기타 장애
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 식 I, I', I-a, I-b, I-c, I-d, II, III, V, VII, VIII, 또는 IX의 화합물)은 중추 및/또는 말초 신경계와 관련하여 활동적일 수 있는 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 심방세동, 프린츠메탈 (변이) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서 허혈 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 폐고혈압, 이완기 및 수축기 심부전, 재발성 허혈, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 신장 허혈, 장기 이식과 관련된 허혈, 급성 관상 동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 간헐파행, 심근 경색을 포함하는 울혈성 심장병을 포함하는, 심방 및 심실 부정맥과 같은 심혈관 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 가려움증, 발작 또는 마비를 초래하는 신경근 계에 영향을 미치는 질환의 치료 또는 당뇨병 또는 인슐린 감수성 감소, 및 당뇨병과 관련된 질환 상태, 예를 들어 당뇨병성 말초 신경증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 개시된 방법은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에서 신경학적 장애 또는 정신적 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에서 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본원에서 개시된 약학 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 (예를 들어, 나트륨 이온 채널, 예를 들어, 후기 나트륨 (INaL) 전류를 조절하는데 사용하기 위해) 다른 작용제 또는 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 개시된 화합물이 투여되는 대상체는 다른 작용제 또는 요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상을 가질 수 있다. 이러한 질환 또는 병태는 간질 또는 간질 증후군, 신경발달 장애, 통증, 또는 신경근 장애와 관련될 수 있다.
항간질제
항간질제는 브리바라세탐, 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 디발프로엑스, 에스리카바제핀, 에토숙시미드, 에조가빈, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 옥스카르베제핀, 페람파넬, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 루피나미드, 티가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사미드, 및 칸나비디올을 포함한다.
심혈관 제제 병용 요법
본 발명의 나트륨 채널 차단제와 다른 치료제의 병용 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 병태는 제한없이, 안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동 유도 협심증, 변이 협심증을 포함하는 협심증, 부정맥, 간헐 파행, 비STE 심근 경색 (NSTEMI)을 포함하는 심근 경색, 폐동맥 고혈압을 포함한 폐고혈압, 울혈성 (또는 만성) 심부전 및 이완기 심부전 및 박출률이 보존된 심부전 (이완기 기능장애), 급성 심부전을 포함한 심부전, 또는 재발성 허혈을 포함한다.
심혈관 관련 질환 또는 병태를 치료하는 데 적합한 치료제는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다.
본 발명의 나트륨 채널 차단제와 심혈관 관련 병태를 치료하기에 적합한 치료제와의 병용 투여는 환자가 현재 받고 있는 표준 치료 요법을 향상시킬 수 있다.
항협심증제
항협심증제는 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 및 질산염을 포함한다. 베타 차단제는 그 작업 부하를 줄임으로써 심장의 산소 요구량을 줄여 심박수를 감소시키고 심장 수축을 덜 격렬하게 만든다. 베타 차단제의 예시는 아세부톨롤 (섹트랄(Sectral)), 아테놀롤 (테놀민 (Tenormin)), 베탁솔롤 (켈론(Kerlone)), 비소프롤롤 / 히드로클로로티아지드 (지악(Ziac)), 비소프롤롤 (제베타(Zebeta)), 카테올롤 (카트롤(Cartrol)), 에스모롤 (브레비블록(Brevibloc)), 라베탈롤 (노모다인(Normodyne), 트라단테(Trandate)), 메토프롤롤 (로프레서(Lopressor), 토프롤 XL (Toprol XL)), 나돌롤 (코가드(Corgard)), 프로프라놀롤 (인데랄(Inderal)), 소탈롤 (베타페이스(Betapace)), 및 티몰롤 (블로카드렌(Blocadren))을 포함한다.
질산염은 동맥 및 정맥을 확장시켜 관상 동맥 혈류를 증가시키고 혈압을 감소시킨다. 질산염의 예시는 니트로 글리세린, 질산염 패치, 이소소르비드 디니트레이트, 및 이소소르비드-5-모노니트레이트를 포함한다.
칼슘 채널 차단제는 칼슘의 심장 세포 및 혈관으로의 정상적인 흐름을 방해하여 혈관을 이완시켜 심장에 혈액과 산소 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예시는 암로디핀 (노바스크(Norvasc), 로트렐(Lotrel)), 베프리딜 (베스코(Vascor)), 딜티아젬 (카디젬(Cardizem), 티아작(Tiazac)), 펠로디핀 (플레딜(Plendil)), 니페디핀 (아달라트(Adalat), 프로카디아(Procardia)), 니모디핀 (니모톱(Nimotop)), 니솔디핀 (술라(Sular)), 베라파밀 (칼란(Calan), 이솝틴(Isoptin), 베렐란(Verelan)), 및 니카르디핀을 포함한다.
심부전제
심부전 치료에 사용되는 제제는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관 확장제 및 심장 배당체를 포함한다. 이뇨제는 조직 및 순환에서 과도한 체액을 제거하여 심부전 증상의 많은 부분을 완화한다. 이뇨제의 예시는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (자록솔린(Zaroxolyn)), 푸로세미드 (라식스(Lasix)), 부테타니드 (부멕스(Bumex)), 스피로놀락톤 (알닥톤(Aldactone)), 및 에플레논 (인스피라(lnspra))을 포함한다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장하고 혈류에 대한 저항을 감소시켜 심장의 부담을 줄인다. ACE 억제제의 예시는 베나제프릴 (로텐신(Lotensin)), 캡토프릴 (카포텐(Capoten)), 에날라프릴 (바소텍(Vasotec)), 포시노프릴 (모노프릴(Monopril)), 리시노프릴 (프리니빌(Prinivil), 제스트릴(Zestril)), 모엑시프릴 (유니바스크(Univasc)), 페린도프릴 (아세온(Aceon)), 퀴나프릴 (어큐프릴(Accupril)), 라미프릴 (알타세(Altace)), 및 트란돌라프릴 (마빅(Mavik))을 포함한다.
혈관 확장제는 혈관을 이완시키고 확장시켜 혈관의 압력을 감소시킨다. 혈관 확장제의 예시는 히드랄라진, 디아조시드, 프라조신, 클로니딘, 및 메틸 도파를 포함한다. ACE 억제제, 질산염, 칼륨 채널 활성화제 및 칼슘 채널 차단제가 혈관 확장제로도 작용한다.
심장 배당체는 심장 수축의 힘을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 펌핑 능력을 강화하고 불규칙한 심장 박동 활동을 개선한다. 심장 배당체의 예시는 디지탈리스, 디곡신 및 디지톡신을 포함한다.
항혈전제
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제의 세 가지 주요 유형 혈소판 억제제, 항응고제, 및 혈전 용해제가 있다.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고 활성을 억제하여 동맥의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예시는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐 (플라빅스(plavix)), 디피리다몰, 실로스타졸, 퍼산틴 설핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예를 들어 압식시맙, 티로피반, 및 엡티피바티드 (인테그렐린(Integrelin))을 포함한다. 베타 차단제와 칼슘 채널 차단제가 또한 혈소판 억제 효과가 있다.
항응고제는 혈전이 커지는 것을 방지하고 새로운 혈전 형성을 방지한다. 항응고제의 예시는 비발리루딘 (안지오막스(Angiomax)), 와파린 (쿠마딘(Coumadin)), 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘, 및 아르가트로반을 포함한다.
혈전 용해제는 기존 혈전을 분해하는 역할을 한다. 혈전 용해제의 예시는 스트렙토키나제, 유로키나제, 및 테넥테플라제 (TNK), 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)를 포함한다.
항부정맥제
항부정맥제는 심박수 및 리듬 장애를 치료하기 위해 사용된다. 항부정맥제의 예시는 아미오다론, 드로네다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페 논을 포함한다. 심장 배당체 및 베타 차단제가 항부정맥제로도 사용된다.
아미오다론 및 드로네다론과의 조합은 최근 발견된 나트륨 채널 차단제 라놀라진과 아미오아론 및 드로네다론의 시너지 효과를 고려할 때 특히 흥미롭다.
항고혈압제
항고혈압제는 혈압이 정상보다 지속적으로 높은 상태인, 고혈압을 치료하기 위해 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 죽상 동맥 경화증 및 병에 대한 응고를 포함한 심혈관 질환의 여러 측면과 관련이 있다. 항고혈압제의 예시는 알파-1-아드레날린 길항제, 예를 들어 프라조신 (미니프레스(Minipress)), 도사조신 메실레이트 (카두라(Cardura)), 프라조신 히드로클로라이드 (미니프레스), 프라조신, 폴리티아지드 (미니지드(Minizide)), 및 테라조신 히드로클로라이드 (하이트린(Hytrin)); 베타-아드레날린 길항제, 예를 들어 프로프라놀롤 (인데랄), 나돌롤 (코가드), 티몰롤 (블로카드렌), 메토프롤롤 (로프레서), 및 핀돌롤 (비스켄(Visken)); 중심 알파-아드레날린수용체 작용제, 예를 들어 클로니딘 히드로클로라이드 (카타프레스(Catapres)), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (클로프레스(Clorpres), 콤비프레스(Combipres)), 구아나벤즈 아세테이트 (와이텐신(Wytensin)), 구안파신 히드로클로라이드 (테넥스(Tenex)), 메틸도파 (알도메트(Aldomet)), 메틸도파 및 클로로티아지드 (알도클로(Aldoclor)), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (알돌릴(Aldoril)); 조합된 알파/베타-아드레날린 길항제, 예를 들어 라베타롤 (노모다인, 트라단테), 카르베딜롤 (코렉(Coreg)); 아드레날린성 뉴런 차단제, 예를 들어 구아네티딘 (이스멜린(ismelin)), 레세르핀 (세르파실(Serpasil)); 중추 신경계 작용 항고혈압제, 예를 들어 클로니딘 (카타프레스), 메틸도파 (알도메트), 구아나벤즈 (와이텐신); 항안지오텐신 II 작용제; ACE 억제제, 예를 들어 페린도프릴 (아세온) 캡토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (프리니빌, 제스트릴); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예를 들어 칸데사르탄 (아타칸드(Atacand)), 에프로사르탄 (테베텐(Teveten)), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)), 로사르탄 (코자(Cozaar)), 텔미사르탄 (미카르디스(Micardis)), 발사르탄 (디오반(Diovan)); 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 베라파밀 (칼란, 이솝틴), 딜티아젬 (카디젬), 니페디핀 (아달라트, 프로카디아); 이뇨제; 직접 혈관 확장제, 예를 들어 니트로프루시드 (닙라이드(Nipride)), 디아조시드 (하이퍼스탓(Hyperstat) IV), 히드랄라진 (아프레솔린(Apresoline)), 미녹시딜 (로니텐(Loniten)), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성화제, 예를 들어 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜, 및 피나시딜을 포함한다.
지질 강하제
지질 강하제는 혈액에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 낮추기 위해 사용된다. 지질 강하제의 예시는 베자피브레이트 (베잘립(Bezalip)), 시푸로피브레이트 (모달림(Modalim)), 및 스타틴, 예를 들어 아토르바스타틴 (리피토(Lipitor)), 플루바스타틴 (레스콜(Lescol)), 로바스타틴 (메바코(Mevacor), 알토코(Altocor)), 메바스타틴, 피타바스타틴 (리바로(Livalo), 피타바(Pitava)) 프라바스타틴 (리포스탓(Lipostat)), 로수바스타틴 (크레스토(Crestor)), 및 심바스타틴 (조코(Zocor))을 포함한다.
본 발명에서, 급성 관상 동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장 장애 중 하나 이상과 같은 2차 의학적 상태를 앓고 있다. 이러한 환자는 적어도 하나의 치료제와 조합하여 환자에게 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는 병용 요법의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
폐 장애 병용 요법
폐 장애는 폐와 관련된 모든 질환 또는 병태를 지칭한다. 폐 장애의 예시는 제한없이, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종을 포함한다.
폐 장애 치료에 사용되는 치료제의 예시는 베타2 작용제 및 항콜린제를 포함한 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 및 전해질 보충제를 포함한다. 폐 장애 치료에 사용되는 치료제의 구체적인 예시는 에피네프린, 테르부탈린(브레타이어(Brethaire), 브리카닐(Bricanyl)), 알부테롤 (브로벤틸(Proventil)), 살메테롤 (세레벤트(Serevent), 세레벤트 디스커스(Serevent Diskus)), 테오필린, 이프라트로피움 브로마이드 (아트로벤트(Atrovent)), 티오트로피움 (스피리바(Spiriva)), 메틸프레디니솔론 (솔루메드롤(Solu-Medrol), 메드롤(Medrol)), 마그네슘, 및 칼륨을 포함한다.
대사 장애 병용 요법
대사 장애의 예시는 제한없이 I 형 및 II 형 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤, 및 상승된 트리글리세라이드를 포함한다.
대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예시는 상기 "심혈관 제제 병용 요법" 섹션에 설명된 바와 같이 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 추가 치료제는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아나이드, 알파-글루코시다제 억제제, 및 인크레틴 모방제를 포함한다.
말초 혈관 장애 병용 요법
말초 혈관 장애는 장애 심장과 뇌 외부에 위치한 혈관 (동맥 및 정맥)과 관련된 장애로, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD), 내부 장기, 팔, 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 죽상 동맥 경화증의 결과로 완전히 또는 부분적으로 막히는 병태를 포함한다.
위장 장애 병용 요법
위장 장애는 위장관과 관련된 질환 및 병태를 말한다. 위장 장애의 예시는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환, 및 췌장염을 포함한다.
위장 장애 치료에 사용하기 위한 치료제의 예시는 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 판토프라졸 (프로토닉스(Protonix)), 란소프라졸 (프레바시드(Prevacid)), 에소메프라졸 (넥시움(Nexium)), 오메프라졸 (프릴로섹(Prilosec)), 라베프라졸; H2 차단제, 예를 들어 시메티딘 (타가메트(Tagamet)), 라디니틴 (잔탁(Zantac)), 파모티딘 (펩시드(Pepcid)), 니자티딘 (액시드(Axid)); 프로스타글란딘, 예를 들어 미소프로스톨 (싸이토텍(Cytotec)); 수크랄페이트; 및 제산제를 포함한다.
항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 병용 요법
급성 관상 동맥 질환 사건을 보이는 환자는 라놀라진과 병용하여 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 제제를 투여하여 이익을 얻는 상태를 나타낼 수 있다.
항생제
항생제는 세균 및 진균을 포함하는, 미생물을 죽이거나 성장을 막는 치료제이다. 항생제의 예시는 페니실린 (아목시실린)을 비롯한, 베타-락탐 항생제, 세팔로스포린, 예를 들어 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (두리세프(Duricef)), 세팔렉신 (케플렉스(Keflex)), 세프라딘 (벨로세프(Velosef)), 세파클로르 (세클로르(Ceclor)), 세푸록시메 액스텔 (세프틴(Ceftin)), 세프로질 (세프질(Cefzil)), 로라카베프 (로라비드(Lorabid)), 세픽심 (수프랙스(Suprax)), 세프포독심 프록시틸 (반틴(Vantin)), 세티부텐 (세덱스(Cedax)), 세프드니어 (옴미체프(Omnicef)), 세프트리악손 (로세핀(Rocephin)), 카바페넴, 및 모노박탐; 테트라사이클린, 예를 들어 테트라사이클린; 마크로라이드 항생제, 예를 들어 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예를 들어 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론 예를 들어 시프로플록사신; 고리형 펩티드, 예를 들어 반코마이신, 스트렙토그램닌, 폴리믹신; 린코사미드, 예를 들어 클린다마이신; 옥사졸리디노, 예를 들어 리네졸리드; 및 설파 항생제, 예를 들어 설피속사졸을 포함한다.
진통제
진통제는 통증을 완화하기 위해 사용되는 치료제이다. 진통제의 예시는 아편제 및 모르핀 모방체, 예를 들어 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID, 및 COX-2 억제제를 포함한다. NaV 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 억제를 통한 신경병성 통증을 치료하는 본 발명의 나트륨 채널 차단제의 능력을 감안할 때, 진통제와의 병용이 특히 계획된다. 미국 특허 출원 공개 20090203707 참조.
항우울제 및 항불안제
항우울제 및 항불안제는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 제제 및 진정제 및 진정제로 사용되는 제제를 포함한다. 항우울제 및 항불안제의 예시는 벤조디아제핀, 예를 들어 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람; 벤조디아제핀; 바르비투르산염; 글루테티미드; 클로랄 수화물; 메프로바메이트; 설트랄린 (졸로프트(Zoloft), 러스트랄(Lustral), 아포-세르트랄(Apo-Sertral), 아센트라(Asentra), 글라뎀(Gladem), 설리프트(Serlift), 스티물로톤(Stimuloton)); 에스시탈로프람 (렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)); 플루옥세틴 (프로작(Prozac), 사라펨(Sarafem), 플룩틴(Fluctin), 폰텍스(Fontex), 프로뎁(Prodep),플루뎁( Fludep), 로반(Lovan)); 벤라팍신 (이펙사 XR (Effexor XR), 이펙사(Efexor)); 시탈로프람 (셀렉사(Celexa), 시프라밀(Cipramil), 탈로헥산(Talohexane)); 파록세틴 (팍실(Paxil), 세로자트(Seroxat), 아프로팍스(Aropax)); 트라조돈 (드시렐(Desyrel)); 아미트리프틸린 (엘라빌(Elavil)); 및 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin), 지반(Zyban))을 포함한다. 항우울제 및 항불안제는 신경활성 스테로이드 및 케타민 및 관련 NMDA 수용체 길항제를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적인 양태에서, 조성물은 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 적어도 2개의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적인 양태에서, 조성물은 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 적어도 3개의 치료제, 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 적어도 4개의 치료제, 또는 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 적어도 5개의 치료제를 포함한다.
병용 요법의 방법은 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 치료제(들)를 함유하는 단일 제제의 공동-투여, 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 치료제(들)를 포함하는 하나 이상의 제제의 본질적으로 동시 투여, 및 바람직하게는 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 치료제(들)가 동시에 치료 효과를 발휘하는 기간이 있는, 본 발명의 나트륨 채널 차단제 및 치료제(들)를 임의의 순서로 연속 투여를 포함한다.
예시
하기 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하는 데 도움을 주기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도도 아니고 해석되어서도 안 된다.
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis　Second Edition, Wiley, New York, 1991, 및 여기에 인용된 참고 문헌에 기술되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정화, 여과, 플래시 크로마토그래피, 분쇄, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다. 플래시 크로마토그래피는 수동 또는 자동화 시스템을 통해 수행될 수 있음을 유의한다. 본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차, 예를 들어 핵자기 공명 분광법 (NMR) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)에 의해 특성화될 수 있다. NMR 화학적 이동은 백만 분율 (ppm)로 보고되고 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 생성된다.
분석 LCMS에 대한 예시적인 일반 방법은 방법 A (Xtimate C18 (2.1mm x 30mm, 3 μm); A = H2O (0.04% TFA) 및 B = CH3CN (0.02% TFA); 50 ℃; 1.2 mL/분; 0.9분에 걸쳐 10-80% B, 이어서 0.6분 동안 80% B) 및 방법 B (크로몰리스 플래시 RP-18 말단캡 C18 (2mm x 25mm); A = H2O (0.04% TFA) 및 B = CH3CN (0.02% TFA); 50℃; 1.5 mL/분; 0.7분에 걸쳐 5-95% B, 이어서 0.4분 동안 95% B)를 포함한다.
약어 목록
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(t-Bu3P)2 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
Et3N 트리에틸아민
AgOTf 실버 트리플루오르메탄술폰산염
DMF N,N-디메틸포름아미드
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
i-Pr2O 디이소프로필 에테르
THF 테트라히드로푸란
DCM 디클로로메탄
AcN 또는 MeCN 아세토니트릴
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
PE 석유 에테르
DMSO 디메틸 술폭시드
AcOH 아세트산
NBS N-브로모숙신이미드
NaOMe 나트륨 메톡시드
EtONa 나트륨 에톡시드
TsOH p-톨루엔술폰산
DEA N,N-디에틸아닐린
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
TFA 트리플루오르아세트산
KOAc 칼륨 아세테이트
T3P 프로판인산 무수화물
실시예 1: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00067
B의 합성: THF (50 mL) 중 NaH (2.94 g, 73.56 mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오르에탄올 (7.36 g, 73.56 mmol)을 20℃에서 천천히 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 5-클로로-2,3-디플루오르-피리딘 (10 g, 66.88 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 추가 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 B를 얻었다 (15000 mg, 65.34 mmol). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ H = 7.83 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.73 (q, 2H).
A3의 합성: 1,4-디옥산 중 (250 mL) B (8 g, 34.85 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (26.55 g, 104.55 mmol), K3PO4 (14.79 g, 69.7 mmol), SPhos (4.29 g, 10.45 mmol) 및 Pd(OAc)2 (782.4 mg, 3.48 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc (50 mL x 2)로 용리시켰다. 여과액을 농축하고 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0 내지 10% 내지 40%) 오일로서 생성물을 얻었다 (3 g, 4.6021 mmol). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ H = 8.26 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 4.87 (q, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS 방법 B를 사용하며 Rt = 0.94 분, C13H17BF4NO3 [M+H]+ 에 대한 계산된 MS ESI 322.1, 실측 322.3.
Figure pct00068
A2의 합성: THF (10 mL) 중 시클로프로필메탄올의 혼합물 (382.93 mg, 5.31 mmol)에 NaH (212.41 mg, 5.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (240 mg, 0.73 mmol). LCMS 4분 크로마토그래피에서 Rt = 2.29분.
화합물 1의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (111.02 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34.5 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (86.89 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 7분에 걸쳐 50 - 70% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (100.49 mg, 0.23 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.34 (dd, 11.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 5.18 (q, 2H), 4.09 (d, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.31분, C18H15F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 433.1, 실측 433.0.
실시예 2: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00069
A4의 합성: THF (10 mL) 중 2-메틸프로판-1-올의 혼합물 (393.6 mg, 5.31 mmol)에 NaH (212.41 mg, 5.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (100 mg, 0.30 mmol). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.86분, 계산된 MS ESI C11H13BrF2N3O [M+H+2]+ 320.0, 실측 320.2.
화합물 2의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (110.33 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34.28 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (86.35 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 50 - 70% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (53.41 mg, 0.12 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 5.18 (q, 2H), 4.02 (d, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.96 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.34분, C18H17F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 435.1, 실측 435.1.
실시예 3: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00070
A5의 합성: 에탄올 (10 mL) 중 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol) 및 EtONa (361.37 mg, 5.31 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 10% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (70 mg, 0.17 mmol). LCMS 4분 크로마토그래피에서 Rt = 1.97분, 계산된 MS ESI C9H9BrF2N3O [M+H+2]+ 294.0, 실측 293.8.
화합물 3의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (84.65 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26.3 mg, 0.04 mmol), 6-브로모-3-[에톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (70 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3 (66.25 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 42 - 62% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (44.33 mg, 0.11 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (br d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 5.18 (q, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.36 (t, 3H) LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.25분, C16H13F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 407.1, 실측 407.0.
실시예 4: 3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00071
A6의 합성: THF (10 mL) 중 프로판-2-올 (319.15 mg, 5.31 mmol)의 혼합물에 NaH (127.45 mg, 3.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (240 mg, 0.72 mmol). LCMS 4분 크로마토그래피에서 Rt = 2.18분, 계산된 MS ESI C10H11BrF2N3O [M+H+2]+ 306.0, 실측 305.9.
화합물 4의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (115.38 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (35.85 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (90.3 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 45 - 65% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (80.25 mg, 0.19 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.90 (spt, 1H), 1.41 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.29분, C17H15F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 421.1, 실측 421.0.
실시예 5: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00072
A7의 합성: 톨루엔 (40 mL) 중 (6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (3 g, 20.75 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (5.55 g, 22.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.67 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
A9의 합성: 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.20 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (200 mg, 0.84 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (350.58 mg, 1 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (64.15 mg, 0.13 mmol), 및 K3PO4 (532.95 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 현탁액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 실리카겔을 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 용리하였다. 조합된 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 50% 내지 80%) 고체로서 생성물을 얻었다 (260 mg, 0.50 mmol). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.96분, C15H11ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 426.1, 실측 425.9.
화합물 5의 합성: MeCN (1mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (150 mg, 0.35 mmol)의 혼합물 AgOTf (905.31 mg, 3.52 mmol) 및 MeOH (8 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL x 2), 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150mm x 25mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 57-87% B) 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.90 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.32분, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.0.
실시예 6: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00073
1,4-디옥산(5mL) 및 물 (500 μL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 360 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (144.62 mg, 430 μmol), K2CO3(99.41 mg, 720 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (39.47 mg, 50 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 53-83% B) 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.01 (spt, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.27분, 계산된 MS ESI C18H13F6N4O2 [M+H]+ 407.09, 실측 406.9.
실시예 7: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00074
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (500 μL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(100 mg, 360 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘(144.62 mg, 430 μmol), K2CO3(99.41mg, 720 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (39.47 mg, 50 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 53-83% B) 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 1.55 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.27분, 계산된 MS ESI C18H13F6N4O2 [M+H]+ 407.1, 실측 406.9.
실시예 8: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00075
시클로프로필메탄올 (15 mL, 0.75 mmol) 및 CH3CN (15 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (300 mg, 0.75 mmol) 및 AgOTf (1938.39 mg, 7.54 mmol)의 혼합물을 14일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 혼합물에 포화 NaCl (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc (20 mL x 2)로 용리하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-TLC (EtOAc : PE = 1 : 1)로 정제하여 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 48 - 68% B) 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 4.93 (q, 2H), 4.13 (d, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.49 - 0.42 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.33분, C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 434.0.
실시예 9: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00076
A19의 합성: 1,4-디옥산 (1 L) 및 물 (150 mL) 중 Pd(dppf)Cl2 (15.13 g, 20.68 mmol), Cs2CO3 (269.49 g, 827.17 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (141.18 g, 439.69 mmol) 및 2-브로모-5-클로로-피라진 (80 g, 413.59 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 35℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물에 물 (300 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 분리 후, 유기상을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 EA/PE = 1/3 (500 mL)에서 재용해시킨 다음 실리카겔 매트를 통해 여과하였다. 케이크를 EA/PE = 1/3 (500 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기상을 농축하여 오일로서 잔류물을 얻었다. 오일에 PE (500 mL)를 천천히 첨가하고 일부 고체를 얻었다. 고체를 수집하고 오븐에서 건조시켜 고체로서 생성물을 얻었다 (100 g, 242.4 mmol, 58% 수율). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, 10-80AB, C11H7ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 308.0, 실측 307.9.
A20의 합성: MeCN (1.4 L) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진 (140 g, 339.36 mmol) 및 히드라진;수화물 (169.88 g, 3393.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (4.5 L)에 부었다. 일부 고체가 관찰되었고 고체를 여과하여 수집하였다. 케이크를 물 (500 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 EtOAc (3 L)에서 재용해시키고, 염수 (500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (100 g, 329.8 mmol, 97% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.74분, 5-95AB, C11H10F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 304.1, 실측 303.9.
A13의 합성: THF (1 L) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-아세트산 (87 g, 497.34 mmol)의 용액에 한 방울의 DMF 및 (COCl)2 (50.5 mL, 596.81 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. THF (1 L) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-아세틸 클로라이드 (95.66 g, 494.69 mmol)의 용액에 [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (100 g, 329.79 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액에 물 (1 L)을 첨가하고, EtOAc (1L x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (500 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (150 g, 326.0 mmol, 98% 수율, 모노- 및 비스-알킬화 생성물의 혼합물). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.92분, 5-95AB, C13H9BrF6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 460.1, 실측 459.8.
A14의 합성: 톨루엔 (1.5 L) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-N'-[5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]아세토히드라지드 (150 g, 325.99 mmol) 및 TsOH (16.84 g, 97.8 mmol)의 용액을 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (2 L)에 붓고, EtOAc (2L x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (1 L x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 플래시 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%)로 정제하여 오일로서 생성물을 얻었다 (80 g, 181.0 mmol, 55% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.60 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 4.93 (q, 2H).
화합물 10의 합성: 에탄올 (760 mL) 중 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (76 g, 171.9 mmol) 및 AgBF4 (66.93 g, 343.81 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 NaCl (1 L) 및 EtOAc (2 L)에 부었다. 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (500 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 플래시 컬럼 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)으로 정제한 다음 EtOH (50 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (44.45 g, 109.01 mmol, 63% 수율). 1 H NMR (CDCl3 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.07 (dd, 1H), 4.93 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 1.51 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.25분, 10-80AB, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 408.0.
실시예 10: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00077
혼합 용매 메탄올 (14 mL) 및 DMF (14 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.4 g, 3.2 mmol) 및 AgOTf (8.22 g, 31.98 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (40 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 (150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 57-67 % B) 생성물을 얻었다 (240 mg). 다른 배치를 1.2 g의 A24로 시작하여, 약 110 mg의 생성물을 프렙-HPLC (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 50-80 % B)로 수득하였다. 두 배치의 생성물을 혼합하고 동결건조하여 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 9.51 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.30분, 10-80AB, C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 433.9.
실시예 11: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00078
A25의 합성: 1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (120 mg, 0.50 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (201.9 mg, 0.60 mmol), K3PO4 (319.74 mg, 1.51 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (25.66 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0 % 내지 60 %) 고체로서 생성물을 얻었다 (120 mg, 0.29 mmol). 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.57 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 5.93 (m, 1 H) 1.61 (d, 3 H).
화합물 12의 합성: 메탄올 (6 mL) 중 AgOTf (599.15 mg, 2.33 mmol), 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (120 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 120시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05 % NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 52-82 % B) 생성물을 얻었다 (5.12 mg, 13 μmol). 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.55 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 408.0.
실시예 12: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00079
A26의 합성: 1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (120 mg, 0.50 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (201.9 mg, 0.60 mmol), K3PO4 (319.74 mg, 1.51 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (25.66 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에 두었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0 % 내지 60 %) 고체로서 생성물을 얻었다 (140 mg, 0.34 mmol). 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.57 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 1.61 (d, 3 H).
화합물 13의 합성: 메탄올 (8 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (140 mg, 0.34 mmol), AgOTf (699 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 120시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 물 (20 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 x 30 mm 5μm) A = H2O (0.05 % NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 52-82 % B) 생성물을 얻었다 (5 mg, 12.2 μmol). 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.55 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.26분 C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 408.0.
실시예 13: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00080
A27의 합성: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (500 mg, 2.09 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (2015.06 mg, 6.28 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (160.37 mg, 0.31 mmol) 및 K3PO4 (888.25 mg, 4.18 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 60% ) 고체로서 생성물을 얻었다 (900 mg, 1.90 mmol). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.85분, 계산된 MS ESI C13H7ClF6N5O [M+H]+ 398.0, 실측 398.0.
화합물 14 합성: 시클로프로필메탄올 (10 mL, 0.50 mmol) 및 CH3CN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (200 mg, 0.50 mmol) 및 AgOTf (1292.26 mg, 5.03 mmol)의 혼합물을 13일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 용리하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH v/v) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 58 - 88% B) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 n-헥산/i-Pr2O(v/v = 1:1, 2 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (9.82 mg, 22.2 μmol). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.83 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.03 (d, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 0.62 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 2H). LCMS 4.0분 크로마토그래피에서 Rt = 2.87분, C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 434.0.
실시예 14: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00081
A29의 합성: 톨루엔 (30 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (300 mg, 0.91 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (660.02 mg, 2.72 mmol)의 용액을 72시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (150 mg, 346.3 μmol). LCMS 4.0분 크로마토그래피에서 Rt = 3.06분, C15H11ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 426.0, 실측 426.0.
화합물 15의 합성: 메탄올 (5 mL) 및 MeCN (5 mL) 중3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 AgOTf (1.81 g, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밀봉한 튜브에서 5일 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 염수 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 분리한 후, 유기상을 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (PE: EtOAc = 4:1) 고체로서 생성물을 얻었다 (14.23 mg, 33.2 mmol). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.89 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.33분, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.0.
실시예 15: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00082
에탄올 (10 mL, 0.50 mmol) 및 CH3CN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (200 mg, 0.50 mmol) 및 AgOTf (1292.26 mg, 5.03 mmol)의 혼합물을 13일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 용리하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (EtOAc : DCM : PE = 1 : 1 : 1) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 n-헥산/CH2Cl2 (v/v = 1 : 2, 6 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (15.95 mg, 39.2 mmol). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.81 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.36 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.26분, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 408.0.
실시예 16: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00083
A7-a의 합성: 톨루엔 (40 mL) 중 (6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (3.0 g, 20.75 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸)-2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (7.56 g, 31.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (4700 mg, 19.66 mmol). 1 H NMR (400MHZ, CDCl3) δH = 7.35 (d, 1H), 8.23 (d, 1H).
A30의 합성: 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (150 mg, 0.63 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]피리딘 (362.64 mg, 1 mmol), K3PO4 (399.65 mg, 1.88 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(0) (64.15 mg, 0.1300 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. TLC로부터, 새로운 스팟 (Rf = 0.45, UV)을 관찰하였고, 시작 물질 (Rf = 0.8, UV)은 남아있지 않았다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 60%) 고체로서 생성물을 얻었다 (120 mg, 0.27 mmol). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.57 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.81 (m, 2H), 2.00 - 2.08 (m, 2H).
화합물 17의 합성: 혼합 용매 메탄올 (12 mL) 및 MeCN (4 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (120 mg, 0.27 mmol), 은 트리플루오르메탄술폰산염 (0.7 g, 2.74 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL)로 처리하고 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 용매를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = ACN; 8분에 걸쳐 52-82 % B) 고체로서 생성물을 얻었다 (27.93 mg, 64.5 μmol). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 2H), 1.57 - 2.07 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.32분, C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 434.0.
실시예 17: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00084
A1의 합성: 톨루엔 (100 mL) 중 (5-브로모-2-피리딜)히드라진 (2.6 g, 13.83 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (5.04 g, 20.74 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 10℃에서 교반한 다음, 혼합물을 120℃로 가온하고 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 20% 내지 30%) 고체로서 생성물을 얻었다 (3900 mg, 13.81 mmol). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H). LCMS 7.0분 크로마토그래피에서 Rt = 3.19분, C7H4BrClF2N3 [M+H+2]+에 대한 계산된 MS ESI 283.9, 실측 283.6.
A15의 합성: 메탄올 (20 mL) 중 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (1 g, 3.54 mmol) 및 NaOMe (956.21 mg, 17.7 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80□에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 30% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (380 mg, 127.56 μmol). 1 H-NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). LCMS 7.0분 크로마토그래피에서 Rt = 2.95분, C8H7BrF2N3O [M+H+2]+에 대한 계산된 MS ESI 280.0, 실측 279.7.
화합물 18의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.36 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]피리딘 (155.86 mg, 0.43 mmol), K2CO3 (99.41 mg, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (39.47 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 58-88% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (66.89 mg, 15.47 μmol). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.32분, 계산된 MS ESI C18H15F6N4O2 [M+H]+ 433.1, 실측 432.9.
실시예 18: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘의 합성
Figure pct00085
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(65 mg, 200 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘(82.16 mg, 250 μmol), K2CO3(56.48 mg, 410 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.43 mg, 30 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 62 - 92% B) 고체로서 생성물을 산출하였다 (43.42 mg, 97.3 μmol, 48% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.74 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 4.09 (d, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 2H). LCMS 분 2분 크로마토그래피에서 Rt = 1.37분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C19H17F6N4O2 [M+H]+ 447.1, 실측 447.0.
실시예 19: 3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00086
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(70 mg, 230 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (91.96 mg, 270 μmol), K2CO3(63.21 mg, 460 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (25.1 mg, 30 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm),A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 60-90% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (33.94 mg, 78.1 μmol, 34% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 4.90 (spt, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.41 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.35분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C18H17F6N4O2 [M+H]+ 435.1, 실측 435.0.
실시예 20: 3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00087
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (84.29 mg, 0.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25.1 mg, 0.03 mmol), 6-브로모-3-[디플루오르(이소프로폭시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (70 mg, 0.23 mmol) 및 K2CO3 (63.21 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% 암모니아수 v/v) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 60 - 90% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (24.78 mg, 57.1 μmol, 25% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.03 (spt, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.41 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.37분, 10-80AB, C18H17F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 435.1, 실측 435.1.
실시예 21: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00088
A1-a의 합성: 톨루엔 (200 mL) 중 (5-브로모-2-피리딜)히드라진 (5 g, 26.59 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트(9690.21 mg, 39.89 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 10℃에서 교반한 다음, 혼합물을 36시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 ??칭한 다음, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 5% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (5700 mg, 20.18 mmol, 76% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.43 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H).
A4-a의 합성: To THF(40 mL) 중 2-메틸프로판-1-올 (1312 mg, 17.7 mmol)의 혼합물에 NaH (708.04 mg, 17.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(1000 mg, 3.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (40 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (70 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 10% 내지 40%) 오일로서 생성물을 얻었다 (750 mg, 2.34 mmol, 66% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.44 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
화합물 22의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(100 mg, 310 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘(125.61 mg, 370 μmol), K2CO3 (86.35 mg, 620 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (34.28 mg, 50 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석한 다음, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 65-95% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (47.11 mg, 105.1 μmol, 34% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.96 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.41분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C19H19F6N4O2 [M+H]+ 449.1, 실측 449.1.
실시예 22: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00089
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (115.14 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34.28 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3 (86.35 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% 암모니아수 v/v) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 61 - 91% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (68.11 mg, 0.15 mmol, 48% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.96 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.42분, 10-80AB C19H19F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 449.1, 실측 449.1.
실시예 23: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00090
A15-a의 합성: 메탄올 (20 mL) 중 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (1000 mg, 3.54 mmol) 및 NaOMe (956.21 mg, 17.7 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭한 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 30% 내지 40%) 오일로서 생성물을 얻었다 (230 mg, 754.3 μmol, 21% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.41분, 5-95AB, 계산된 MS ESI C8H8BrF2N3O [M+H+2]+ 280.0, 실측 279.9.
화합물 24의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (70 mg, 250 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘(105.47 mg, 300 μmol), K2CO3 (69.59 mg, 500 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (27.63 mg, 40 μmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 56-86% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (22.72 mg, 54.1 μmol, 21% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.31분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C17H15F6N4O2 [M+H]+ 421.1, 실측 421.1.
실시예 24: 3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00091
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (69.52 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20.7 mg, 0.03 mmol), 6-브로모-3-[시클로프로필메톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (60 mg, 0.19 mmol) 및 K2CO3 (52.14 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% 암모니아수 v/v) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 60 - 90% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (51.82 mg, 0.12mmol, 62% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 4.09 (d, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.62 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.39분, 10-80AB C19H17F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 447.1, 실측 447.1.
실시예 25: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00092
에탄올 (7 mL) 및 MeCN (7 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (500 mg, 1.21 mmol) 및 AgOTf (3120.55 mg, 12.15 mmol)의 혼합물을 5일 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 EtOAc (20 mL) 및 염수 (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 생성 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분리하고 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 플래시로 정제한 다음 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 30 % 내지 50%) DCM (3 mL) 및 n-헥산 (4 mL)으로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (31.35 mg, 74 μmol, 6% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.48 (dd, 2H), 8.04 (dd, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.51 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.35분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.1.
실시예 26: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00093
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (100 mg, 0.5 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (210.94 mg, 0.6 mmol), K3PO4 (213.79 mg, 1.01 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (38.6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm; 이동상: [물 (0.05% NH4OH)-ACN]; B%: 40-70%, 9 분) 고체로서 생성물을 얻었다 (47.66 mg, 0.12 mmol, 25% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.90 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.21분, 10-80AB, C16H16F4N5O2 [M +H]+에 대한 계산된 MS ESI 386.1, 실측 386.0.
실시예 27: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00094
A33의 합성: 톨루엔 (80 mL) 중 (5-브로모-2-피리딜)히드라진 (8.5 g, 45.21 mmol)의 용액에, 2-메톡시아세틸 클로라이드 (5.4 g, 49.73 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 용액을 30분 동안 25℃에서 교반한 다음, 48시간 동안 120℃에서 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (3.0 g,10.01 mmol, 22 % 수율). 1 H NMR (MeOD-d 4, 400MHz) δ = 9.15 (s, 1H), 8.19 - 8.32 (m, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
화합물 28의 합성: 혼합 용매 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (150 mg, 0.62 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (259.61 mg, 0.74 mmol), K2CO3 (171.29 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68.01 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 농축하고 H2O (20 mL)로 희석한 다음, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC를 사용하여 정제하여 (YMC-Actus Triart C18 (100 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05% HCl) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 50-75 % B) CH3CN/H2O (~ 150 mL) 중 생성물을 얻었다. 용액을 농축하여 대부분의 CH3CN를 제거하고, NaHCO3 (고체)를 사용하여 pH~9로 염기화한 다음, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 농축하고 고체로서 생성물을 얻었다 (121.16 mg, 0.32 mmol, 51% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.87 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.25분, 10-80AB, C17H17F4N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 385.1, 실측 384.9.
실시예 28: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00095
혼합 용매 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (150 mg, 0.62 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (238.75 mg, 0.74 mmol), K2CO3 (171.29 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68.01 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 농축하고 H2O (20 mL)로 희석한 다음, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 ((보스턴 프라임 C18 (150mm x 30 mm, 5μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 40-70 % B) 고체로서 생성물을 얻었다 (141.29 mg, 0.39 mmol, 64% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.91 (q, 2H), 3.43 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.17분, 10-80AB, C15H13F4N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 357.1, 실측 356.9.
실시예 29: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00096
1,4-디옥산 중 (5mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (70 mg, 250 μmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (97 mg, 300 μmol), K2CO3 (69.59 mg, 0.50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (27.63mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 우선 프렙-HPLC (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm),A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 43-73% B)로, 이어서 프렙-HPLC (보스턴 그린 ODS (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 10분에 걸쳐 49-63% B)로 정제하였다. 혼합된 분획을 농축하여 ACN을 제거하고, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH~8로 염기화하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (41.36 mg, 105.4 μmol, 42% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 5.18 (q, 2H), 3.89 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.19분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C15H11F6N4O2 [M+H]+ 393.1, 실측 393.0.
실시예 30: 6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00097
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (70 mg, 0.35 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (141.73 mg, 0.42 mmol), Cs2CO3 (229.66 mg, 0.70 mmol), Pd(dppf)Cl2 (38.68 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 우선 프렙-TLC로 정제하였다 (실리카겔, PE : EtOAc = 1:1). 얻어진 생성물을 추가로 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm),A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 38-68% B), 고체로서 생성물을 얻었다 (4.43 mg, 11.9 μmol, 3% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.44 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 5.95 - 5.83 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.18분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C15H14F4N5O2 [M+H]+ 372.1, 실측 371.9.
실시예 31: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00098
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[에톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (137.67 mg, 0.41 mmol), K2CO3 (94.64 mg, 0.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (37.58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5um), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 60-90% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (39.75 mg, 93.5 μmol, 27% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.72 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 6.02 (spt, 1H), 4.29 (q, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.36 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, 10-80AB 계산된 MS ESI C17H15F6N4O2 [M+H]+ 421.1, 실측 421.0.
실시예 32: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00099
에탄올 (10 mL) 및 MeCN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (200 mg, 0.49 mmol) 및 AgOTf (1.25 g, 4.86 mmol)의 혼합물을 5일 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc (50 mL) 및 염수 (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 30 % 내지 50%) n-헥산 (5 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (41.27 mg, 98.0 μmol, 20% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 8.04 (dd, 1H), 6.00 - 5.82 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.51 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.29분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.0.
실시예 33: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00100
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (126.2 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37.58 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[에톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (94.64 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05%NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 45 - 75% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (62.87 mg, 0.15 mmol, 43% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.72 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 6.01 (spt, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.36 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.26분, 10-80AB, C17H15F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 421.1, 실측 421.0.
실시예 34: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00101
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (100 mg, 0.50 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (194 mg, 0.60 mmol), K3PO4 (213.79 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (38.6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰더. 분리 후, 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05%NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 33-63% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (49 mg, 137.2 μmol, 27% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (q, 2H), 3.54 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.08분, 10-80AB, C14H12F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 358.1, 실측 357.9.
실시예 35: 3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00102
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (121.22 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36.09 mg, 0.05 mmol), 6-브로모-3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (90.9 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05%NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 47 - 77% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (54.98 mg, 0.13 mmol, 39% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 6.07 - 5.97 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.33분, 10-80AB C18H15F6N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 433.1, 실측 433.1.
실시예 36: 3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00103
A36의 합성: DMF (10mL) 중 시클로프로판올 (246.74 mg, 4.25 mmol), 6-브로모-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (476.69 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (40 mL)로 ??칭한 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (270 mg, 0.89 mmol, 42% 수율). LCMS 7.0분 크로마토그래피에서 Rt = 3.74분, 0-60AB 계산된 MS ESI C10H9BrF2N3O [M+H+2]+ 306.0, 실측 305.8.
화합물 37의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-브로모-3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.33 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (132.24 mg, 0.39 mmol), K2CO3 (90.9 mg, 0.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (36.09 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm),A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 50-70% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (35.99 mg, 83.2 μmol, 25% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.29분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C18H15F6N4O2 [M+H]+ 433.1, 실측 433.0.
실시예 37: 6-[5-플루오르-6-[(1 S )-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00104
A37의 합성: 에탄올 (20 mL) 중 1,1,2-트리메톡시에탄 (1.25 g, 10.38 mmol) 및 (5-클로로피라진-2-일)히드라진 (1 g, 6.92 mmol)의 혼합물에 12N HCl (1.73 mL, 20.75 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가한 다음, pH~ 9로 Na2CO3 (고체)로 염기화하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 EtOAc/PE (2/10 mL)로부터 분쇄하고 오븐에서 건조하여, 고체로서 5-클로로-N-(2-메톡시에틸리덴아미노)피라진-2-아민을 얻었다 (1050 mg, 3.73 mmol, 54% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.70분, 5-95AB, C7H10ClN4O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 201.0, 실측 201.0.
A38의 합성: DMF (10 mL) 중 5-클로로-N-(2-메톡시에틸리덴아미노)피라진-2-아민 (1 g, 4.98 mmol)의 혼합물에 DMF (7 mL) 중 NBS (1.24 g, 6.98 mmol) 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었으며 (1000 mg, 3.58 mmol, 72% 수율), 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.80분, 5-95AB, C7H9BrClN4O [M+H+2]+에 대한 계산된 MS ESI 281.0, 실측 280.9.
A34의 합성: 톨루엔 (15 mL) 중 N-(5-클로로피라진-2-일)-2-메톡시-에탄히드라조노일 브롬화물 (1 g, 3.58 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.99 mL, 7.16 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 40% 내지 80%) 고체로서 생성물을 얻었다 (380 mg, 1.87 mmol, 52% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.21 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.45 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.30분, 5-95AB, C7H8ClN4O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 199.0, 실측 199.0.
화합물 38의 합성: 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (0.80 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (70 mg, 0.35 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (177.16 mg, 0.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (64.47 mg, 88.1 μmol) 및 Cs2CO3 (229.66 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 우선 프렙-TLC로 (실리카겔, PE : EtOAc = 1:1), 이어서 프렙-HPLC로 정제하여 [보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 38-68 % B], 고체로서 생성물을 얻었다 (12.63 mg, 34.0 μmol, 10% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.44 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.17분, 10-80AB C15H14F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 372.1, 실측 371.9.
실시예 38: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00105
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (0.80 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (70 mg, 0.35 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (169.75 mg, 0.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (64.47mg, 88.1 μmol) 및 Cs2CO3 (229.66 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (실리카겔, PE:EtOAc = 1:1) 고체로서 생성물을 얻었다 (14.65 mg, 40.7 μmol, 12% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.44 (d, H), 8.52 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (q, 2H), 3.47 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.19분, 10-80AB C14H12F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 358.1, 실측 357.9.
실시예 39: 6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00106
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 6-브로모-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (200 mg, 0.83 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (332.23 mg, 0.99 mmol), K2CO3 (228.38 mg, 1.65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (90.68 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 85℃에 두었다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 농축하고 H2O (20 mL)로 희석한 다음, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC를 사용하여 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm 5μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 35-65 % B) 고체로서 생성물을 얻었다 (104.44 mg,0.28 mmol, 34% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δH = 8.85 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.89 - 8.05 (m, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 1H), 6.05 - 5.87 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.150분, 10-80AB, C16H15F4N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 371.1, 실측 371.1.
실시예 40: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00107
에탄올 (10 mL) 및 MeCN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (300 mg, 0.73 mmol) 및 AgOTf (1872.33 mg, 7.29 mmol)의 혼합물을 9일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 혼합물에 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 70. 그런 다음 생성물을 n-헥산 (1 mL) 및 i-Pr2O (1 mL)로부터 분쇄하여, 고체로서 생성물을 얻었다 (28.86 mg, 67.3 μmol, 9% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.92 (spt, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.48 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.27분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C16H14F6N5O2 [M+H]+ 422.1, 실측 422.0.
실시예 41: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00108
A26-a의 합성: 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (1.54 g, 4.6 mmol), 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (1 g, 4.18 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (320.73 mg, 0.63 mmol) 및 K3PO4 (1.78 g, 8.37 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 30% 내지 60%) 고체로서 생성물을 얻었다 (1000 mg, 2.12 mmol, 51% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.93분, 5-95AB, C14H9ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 412.0, 실측 412.1.
화합물 42의 합성: 에탄올 (10 mL, 0.73 mmol) 및 CH3CN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (300 mg, 0.73 mmol) 및 AgOTf (1872.33 mg, 7.29 mmol)의 혼합물을 8일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 혼합물을 포화 NaCl (40 mL)에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 100%). 생성물을 추가로 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH v/v) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 51 - 81% B), 고체로서 생성물을 얻었다 (8.12 mg, 19.3 μmol, 3% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.29분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.0.
실시예 42: 6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00109
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-브로모-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (100 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45.34 mg, 0.06 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (166.12 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3 (114.19 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (PE 중 EtOAc = 50% 내지 100%). 그런 다음 생성물을 n-헥산/DCM (5:1, 10 mL)으로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (46.5 mg, 0.13 mmol, 30% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 6.01 (spt, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.54 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.13분, 10-80AB, C16H15F4N4O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 371.1, 실측 370.9.
실시예 43: 6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00110
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (100 mg, 0.50 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (202.47 mg, 0.60 mmol), K3PO4 (213.79 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (38.6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 분리 후, 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 33-63 % B) 고체로서 생성물을 얻었다 (38 mg, 102.3 μmol, 20% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.53 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.98 - 5.85 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.13분, 10-80AB, C15H14F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 372.1, 실측 371.9.
실시예 44: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00111
이소부틸 알코올 (10 mL) 및 MeCN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (200 mg, 0.49 mmol) 및 AgOTf (1.25 g, 4.86 mmol)의 혼합물을 7일 동안 90℃에서 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 염수 (50 mL)를 혼합물에 첨가하고 일부 고체를 관찰하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 30 % 내지 50%) 오일로서 생성물을 얻었다 (80 mg).
불순 생성물 (80 mg, 0.18 mmol)을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 그린 ODS (150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 66-96 % B) 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (55.97 mg, 124.6 μmol, 70% 수율). 1 H NMR (CDCl3 + D2O, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 2H), 8.04 (dd, 1H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.08 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.37분, 10-80AB, C18H18F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 450.1, 실측 450.0.
실시예 45: 6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00112
A32의 합성: 톨루엔 (80 mL) 중 (6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (3 g, 20.75 mmol)의 용액에 2-메톡시아세틸 클로라이드 (2.48 g, 22.83 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하고, 24시간 동안 120℃에서 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 i-Pr2O (10 mL)로부터 분쇄하여, 고체로서 생성물을 얻었다 (1500 mg, 7.31 mmol, 35% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.43분, 5-95AB, C7H8ClN4O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 198.0, 실측 199.0.
46의 합성 화합물: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (100 mg, 0.5 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (202.47 mg, 0.6 mmol), K3PO4 (213.79 mg, 1.01 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (38.6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (컬럼: 보스턴 프라임 (150 mm x 30 mm, 5 μm; 이동상: A = H2O (0.05% NH4OH); B = CH3CN, 9분에 걸쳐 35-65% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (43.29 mg, 0.12 mmol, 23% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.53 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.98 - 5.5.85 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.17분, 10-80AB, C15H14F4N5O2 [M +H]+에 대한 계산된 MS ESI 372.1, 실측 372.1.
실시예 46: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00113
2-메틸프로판-1-올 (10 mL, 0.73 mmol) 및 MeCN (10mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (300 mg, 0.73 mmol) 및 AgOTf (1872.33 mg, 7.29 mmol)의 혼합물을 9일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (60 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 70%) 단리된 생성물을 추가로 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 60-90% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (7.42 mg, 16.5 μmol, 2% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.98 - 5.85 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.05 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.39분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C18H18F6N5O2 [M+H]+ 450.1, 실측 450.1.
실시예 47: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00114
1,4-디옥산 중 (8 mL) 및 물 (0.80 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (150 mg, 0.76 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (527.36 mg, 1.51 mmol), Cs2CO3 (738.18 mg, 2.27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (110.52 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 9시간 동안 N2 하에서 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL x 1) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 49-59% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (90.56 mg, 235 μmol, 31% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.43 (s, 1H), 8.57 - 8.40 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.88 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C16H16F4N5O2 [M+H]+ 386.1 실측 386.1
실시예 48: 3-[디플루오르(이소부톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00115
2-메틸프로판-1-올 (10 mL, 1.21 mmol) 및 CH3CN (10 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (500 mg, 1.21 mmol) 및 AgOTf (3120.6 mg, 12.15 mmol)의 혼합물을 8일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 혼합물에 염수 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 100%) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 54 - 84% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (53.85 mg, 0.12 mmol, 10% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.92 (spt, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.05 (d, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.42분, 10-80AB, C18H18F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 450.1, 실측 450.1.
실시예 49: 3-(에톡시메틸)-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00116
A40의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (200 mg, 0.63 mmol), DIPEA (0.33 mL, 1.89 mmol), 및 2-에톡시아세틸 클로라이드 (92.71 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 잔류물로 농축하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에서 재용해시키고, 물 (10 mL x 2), 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (150 mg, 0.13 mmol, 20% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.84분, 5-95AB, C16H18F4N5O3 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 404.1, 실측 404.2.
화합물 50의 합성: 아세트산 (15 mL) 중 2-에톡시-N'-[5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]아세토히드라지드 (150 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 4일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하고 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc (20 mL)에서 재용해시키고, pH ~ 9로 포화 Na2CO3로 염기화시키고, 물 (10 mL x 2), 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (보스턴 프라임 C18 150 mm x 30 mm 5 μm) A = H2O (0.05% 수산화 암모니아) 및 B = CH3CN; 9분에 걸쳐 45 - 75% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (48.08 mg, 0.12 mmol, 34% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 9.55 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.23분, 10-80AB, C16H16F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 386.1, 실측 386.0.
실시예 50: 3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00117
DMF (2 mL) 중 시클로프로판올 (28.22 mg, 0.49 mmol), 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (100 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (54.51 mg, 0.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 (150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 57-67 % B) 오일로서 생성물을 얻었다 (3.98 mg, 0.01 mmol, 4% 수율). 1 H NMR (CD3CN, 400 MHz) δH = 9.46 (s, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H). LCMS 2 분 크로마토그래피에서 Rt = 1.31분, 10-80AB, C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 433.9.
실시예 51: 3-(에톡시메틸)-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00118
A41의 합성: 톨루엔 (7 mL) 중 (5-클로로피라진-2-일)히드라진 (500 mg, 3.46 mmol) 및 2-에톡시아세틸 클로라이드 (551.03 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한 다음 3일 동안 130℃까지 가열하였다. 그런 다음 대부분의 톨루엔을 제거하고, 아세트산 (40 mL)을 첨가하고 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)에서 재용해시키고, pH ~ 9로 포화 Na2CO3로 염기화시키고, 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 40% 내지 70%), 고체로서 생성물을 얻었다 (240 mg, 1.11mmol, 32% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.60분, 5-95AB, C8H10ClN4O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 213.0, 실측 213.0.
화합물 52의 합성: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (453.86 mg, 1.35 mmol), Cs2CO3 (1103.16 mg, 3.39 mmol), 6-클로로-3-(에톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (240 mg, 1.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (123.88 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 30% 내지 60% 내지 100%) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 8분에 걸쳐 40 - 70% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (37.8 mg, 98.1 μmol, 9% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 9.56 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.77 (d, H), 8.49 (dd, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.14 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, C16H16F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 386.1, 실측 386.1.
실시예 52: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00119
A19-a의 합성: 1,4-디옥산 중 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (3 g, 15.51 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (4.98 g, 15.51 mmol), Cs2CO3 (10.11 g, 31.02 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.7 g, 2.33 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 55℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 여과하였다. 분리 후, 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 플래시로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 10%) 고체로서 생성물을 얻었다 (3700 mg, 10.69 mmol, 69% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 9.19 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 5.18 (q, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.93분, 5-95AB, C11H7ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 308.0, 실측 308.0.
A20-a의 합성: MeCN (50 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진 (3.7 g, 12.03 mmol)의 혼합물에 히드라진 (3.85 g, 120.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 물 (30 mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (3500 mg, 9.60 mmol, 80% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.62 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 4.36 (s, 2H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.73분, 5-95AB, C11H10F4N5O [M+1H]+에 대한 계산된 MS ESI 304.1, 실측 304.0.
A18의 합성: 톨루엔 (60 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (3 g, 9.89 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (7.21 g, 29.68 mmol)의 용액을 96시간 동안 110℃에서 교반한 다음, 혼합물에 분자체 (3 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물을 첨가하고 (20 mL), EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%) 오일로서 생성물을 얻었다 (1300 mg, 3.24 mmol, 33% 수율). LCMS 4분 크로마토그래피에서 Rt = 2.63분, 10-80AB, C13H7ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 398.0, 실측 397.9.
화합물 53의 합성: 메탄올 (12 mL) 및 DMF (4 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (600 mg, 1.51 mmol) 및 AgOTf (3.88 g, 15.09 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 물 (20 mL)로 희석한 다음, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%) 고체로서 생성물을 얻었다 (247.53 mg, 0.63 mmol, 42% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 4.93 (q, 2H), 3.98 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.23분, 5-95AB, C14H10F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 394.1, 실측 394.0.
실시예 53: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00120
용매 DMF (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.9 g, 4.66 mmol) 및 AgOTf (11.97 g, 46.59 mmol)의 혼합물을 96시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 (50 mL)로 처리하고 염수, 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 물 (40 mL)로 희석한 다음, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%) 생성물을 얻었다 (170 mg). 또 다른 88 mg의 생성물을 다른 배치로부터 수득하였다. 3배치의 생성물을 혼합하고 동결건조하여 고체로서 생성물을 얻었다 (193.0 mg, 0.48 mmol). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.52 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.87 ppm (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.235분, 10-80AB, C16H15F5N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 404.1, 실측 403.9.
실시예 54: 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00121
A54의 합성: THF (300 mL) 중 1-(트리플루오르메틸)시클로부탄올 (5 g, 35.69 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 0℃에서 NaH (1.86 g, 46.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (8.48 g, 48.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭시킨 다음, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mLx3), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 조생성물을 얻었다 (4.8 g, 15.49 mmol, 43% 수율, ). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.99분, 5-95AB, C10H10BrF3NO [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 295.9, 실측 296.0.
A55의 합성: 1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-브로모-2-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]피리딘 (2.5 g, 8.44 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.22 g, 12.67 mmol), KOAc (1.66 g, 16.89 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (432.48 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (40 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 1%) 오일로서 조생성물을 얻었다 (2.65 g, 3.92 mmol, 46% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
A56의 합성: 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]피리딘 (2.1 g, 6.12 mmol), 2-브로모-5-클로로-피라진 (1.18 g, 6.12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (671.68 mg, 0.92 mmol) 및 Cs2CO3 (3.99 g, 12.24 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 1% 내지 10%) 오일로서 생성물을 얻었다 (1.5 g, 4.263mmol, 70% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.80 - 8.72 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.84 (m, 2H).
A57의 합성: MeCN (20 mL) 중 2-클로로-5-[6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]피라진 (1.2 g, 3.64 mmol) 및 히드라진 (1.17 g, 36.4 mmol)의 혼합물을 90℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고 H2O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (950 mg, 2.48 mmol, 68% 수율). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 0.99분, 10-80AB, C14H15F3N5O [M +H]+에 대한 계산된 MS ESI 326.1, 실측 326.0.
A58의 합성: 톨루엔 (15 mL) 중 [5-[6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (1.13 g, 3.47 mmol), 4A 분자체 (1 g, 3.47 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (1.69 g, 6.95 mmol)의 혼합물을 130℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (820 mg, 1.13 mmol, 33% 수율).
LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.38분, 10-80AB, C16H12ClF5N5O [M +H]+에 대한 계산된 MS ESI 420.1, 실측 420.0.
화합물 57의 합성: DMF (6 mL) 및 메탄올 (6 mL, 1.43 mmol) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (600 mg, 1.43 mmol), AgOTf (4.4 g, 17.15mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaCl (30 mL)로 ??칭하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 40% 내지 70%) 고체로서 생성물을 얻었다 (194.76 mg, 0.47mmol, 33% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.0 - 6.89 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.13 - 1.89 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.33분, 10-80AB, C17H15F5N5O2 [M +H]+에 대한 계산된 MS ESI 416.1, 실측 416.1.
실시예 56: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00122
A59의 합성: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (8 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸-피라진 (900 mg, 4.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (1.31 g, 3.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.48 g, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3 (2.83 g, 8.68 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 화합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 실리카겔을 통해 여과하고 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었다. 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 3%) 고체로서 생성물을 얻었다 (1100 mg, 2.83 mmol, 65% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.41분, 10-80AB, C13H11ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 336.0, 실측 336.0.
A60의 합성: MeCN (20 mL) 중 5-클로로-2-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-메틸-피라진 (1.1 g, 3.28 mmol) 및 히드라진 (1.05 g, 32.83 mmol)의 혼합물을 90℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 PE (5 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (800 mg, 2.41 mmol, 68% 수율). 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.75분, 5-95AB, C13H14F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 332.1, 실측 332.1.
A61의 합성: 톨루엔 (10 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-6-메틸-피라진-2-일]히드라진 (500 mg, 1.51 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (366.68 mg, 1.51 mmol) 및 4A 분자체 (1 g)를 추가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc= 0% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (105 mg, 0.16 mmol, 11% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.92분, 5-95AB, C15H11ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 426.0, 실측 426.2.
화합물 58의 합성: 혼합 용매 메탄올 (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (105 mg, 0.25 mmol) 및 AgOTf (633.7 mg, 2.47 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 (15 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%). 그런 다음 생성물을 DCM (0.5 mL) 및 n-헥산 (0.5 mL)으로부터 분쇄하여 생성물을 얻었다 (2.05 mg, 4.90 μmol, 2% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). LCMS 2 분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.0.
실시예 57: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00123
A62의 합성: THF (25 mL) 중 (2S)-2-(트리플루오르메틸)옥시란 (3 g, 26.77 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 N2 하에서 0℃에서 LiAlH4 (0.5 g, 13.2 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 혼합물을 물 (0.9 g)로 ??칭시키고, 혼합물을 30분 동안 35℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, THF (20 mL x 2)로 용리하고, 유기상을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 THF 중 용액으로서 (2S)-1,1,1-트리플루오르프로판-2-올 (3 g, 26.3 mmol, 98% 수율)의 조생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
A63의 합성: THF (50 mL) 중 (2S)-1,1,1-트리플루오르프로판-2-올의 용액에 20분에 걸쳐 0℃에서 NaH (0.8 g, 19.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음 혼합물에 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (2.7 g, 15.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (40 mL)로 ??칭시키고, EtOAc (60 mL)로 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL x 2), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 조생성물을 얻었다 (3.48 g, 9.29 mmol, 61% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.95분, 5-95AB, C8H8BrF3NO [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 270.0, 실측 269.9.
A64의 합성: 1,4-디옥산 (35 mL) 중 5-브로모-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (3.48 g, 12.89 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.91 g, 19.33 mmol), KOAc (2.53 g, 25.77 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.13 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 로 희석 H2O (30 mL), 혼합물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 1%) 오일로서 생성물을 얻었다 (3 g, 5.72mmol, 44% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.42 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.30 (s, 12H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.02분, 5-95AB, C14H20BF3NO3 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 318.1, 실측 318.1.
A65의 합성: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (600 mg, 1.89 mmol), 2-브로모-5-클로로-피라진 (329.39 mg, 1.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (207.67 mg, 0.28 mmol) 및 Cs2CO3 (1232.88 mg, 3.78 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 3%) 오일로서 생성물을 얻었다 (350 mg, 1.15 mmol, 61% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.95분, 5-95AB, C12H10ClF3N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 304.0, 실측 304.1.
A66의 합성: CH3CN (5 mL) 중 2-클로로-5-[6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진 (351.14 mg, 1.16 mmol) 및 히드라진 (741.21 mg, 23.13 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (350 mg, 1.05 mmol, 91% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.74분, 5-95AB, C12H13F3N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 300.1, 실측 300.1.
A67의 합성: 톨루엔 (8 mL) 중 [5-[6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (350 mg, 1.17 mmol), (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (852.42 mg, 3.51 mmol) 및 4A 분자체 (500 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 2일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (420 mg, 1.01 mmol, 86% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.92분, 5-95AB C14H10ClF5N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 394.0, 실측 394.1.
화합물 59의 합성: DMF (6 mL) 및 메탄올 (6 mL, 1.07 mmol) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (420 mg, 1.07 mmol), AgOTf (3289.25 mg, 12.8 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고 포화 NaCl (30 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc (10 mL)로 용리하였다. 여과액을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 n-헥산/DCM (2 : 1, 6 mL)으로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (118.39 mg, 0.30 mmol, 29% 수율). 1 H NMR (CD3CN, 400MHz) δH = 9.46 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.99 - 5.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.53 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, 10-80AB, C15H13F5N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 390.1, 실측 390.0.
실시예 58: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00124
A68의 합성: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (8 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸-피라진 (900 mg, 4.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (1.31 g, 3.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.48 g, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3 (2.83 g, 8.68 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 실리카겔로 여과하고, EtOAc (20 mL)로 용리하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%) 무색 오일로서 생성물을 얻었다 (930 mg, 2.62 mmol, 60% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.95분, 5-95AB, C13H11ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 336.0, 실측 336.1.
A69의 합성: CH3CN (10 mL) 중 히드라진 (1775.89 mg, 55.41 mmol) 및 5-클로로-2-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-메틸-피라진 (930 mg, 2.77 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (980 mg, 2.45 mmol, 89% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.75분, 5-95AB, C13H14F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 332.1, 실측 332.2.
A70의 합성: 톨루엔 (10 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-6-메틸-피라진-2-일]히드라진 (600 mg, 1.81 mmol), (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (1320.05 mg, 5.43 mmol) 및 4A 분자체 (600 mg, 1.81mmol)의 혼합물을 5일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%) 고체로서 생성물을 얻었다 (140 mg, 0.22 mmol, 12% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.92분, 5-95AB, C15H11ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 426.0, 실측 426.1.
화합물 60의 합성: DMF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL, 0.33 mmol) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (140 mg, 0.33 mmol), AgOTf (1267.44 mg, 4.93 mmol)의 혼합물을 2일 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc (10 mL)로 용리하였다. 혼합된 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (실리카겔, PE : EtOAc = 2 : 1) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 n-헥산/DCM(2 : 1, 3 mL)으로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (11.92 mg, 28.3 μmol, 9% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.2.
실시예 59: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00125
A71의 합성: DCM (250 mL) 중 5-클로로피라진-2-아민 (25 g, 192.98 mmol)의 용액에 NBS (34.35 g, 192.98 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후 농축하고, 물 (200 mL)을 첨가하여 잔류물을 얻고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (150 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%) 고체로서 생성물을 얻었다 (31 g, 148.72 mmol, 77% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.09 (s, 1H), 6.96 (s, 2H).
A72의 합성: 물 (30 mL) 및 1,4-디옥산 (300 mL) 중 3-브로모-5-클로로-피라진-2-아민 (31 g, 148.72 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16.32 g, 22.31 mmol), 메틸보론산(13.35 g, 223.09 mmol) 및 Cs2CO3 (96.91 g, 297.45 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물을 첨가하고 (100 mL), EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 40% 내지 60% 내지 80%) 고체로서 생성물을 얻었다 (13 g, 90.548 mmol, 61% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 7.83 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
A73의 합성: MeCN (30 mL) 중 5-클로로-3-메틸-피라진-2-아민 (3 g, 20.9 mmol), 이소펜틸 아질산염(3.67 g, 31.34 mmol) 및 CuBr (3 g, 20.9 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 DCM = 0% 내지 2%) 오일로서 생성물을 얻었다 (1.2 g, 5.78 mmol, 28% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.22 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.10분, 10-80AB, C5H5BrClN2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 208.9, 실측 208.7.
A74의 합성: 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸-피라진 (1.2 g, 5.78 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (1.3 g, 4.05 mmol), Cs2CO3 (3.77 g, 11.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (634.85 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 분리한 후, 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 1% 내지 2%) 고체로서 생성물을 얻었다 (580 mg, 1.71 mmol, 30% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.91 (q, 2H), 2.69 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.93분, 5-95AB, C12H9ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 322.0, 실측 322.0.
A75의 합성: MeCN (20 mL) 중 5-클로로-2-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-3-메틸-피라진 (640 mg, 1.89 mmol) 및 히드라진 (605.42 mg, 18.89 mmol)의 용액을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (530 mg, 1.30 mmol, 69% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δH = 8.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 5.13 (q, 2H), 4.32 (br s, 2H), 2.41 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.72분, 5-95AB, C12H12F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 318.1, 실측 318.1.
A76의 합성: 톨루엔 (30 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-6-메틸-피라진-2-일]히드라진 (530 mg, 1.67 mmol), (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (1.22 g, 5.01 mmol) 및 4A 분자체 (3 g)의 용액을 6일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가한 다음 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%) 오일로서 생성물을 얻었다 (180 mg, 426.2 μmol, 26% 수율). LCMS 7.0 분 크로마토그래피에서 Rt = 3.64분, 10-80AB, C14H9ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 412.0, 실측 412.1.
화합물 61의 합성: 메탄올 (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (180 mg, 0.44 mmol) 및 AgOTf (1.69 g, 6.56 mmol)의 용액을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 포화 NaCl (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 분리 후, 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%) 고체로서 생성물을 얻었다 (38.62 mg, 94.1 μmol, 22% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.39 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 4.93 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.20분, 10-80AB, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 407.9.
실시예 60: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00126
메탄올 (30 mL) 중 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-[6-[rac-(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (2.9 g, 6.62 mmol)의 현탁액에 N2 하에서 25℃에서 AgBF4 (2.58 g, 13.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빛으로부터 보호하고 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액에 포화 NaCl (30 mL)를 첨가하고 여과하였다. 여과액을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 플래시 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (1.96 g, ee = 92.28%). 분석 SFC: SFC에 의한 분석 (키랄팍 OJ-3 150×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: A: CO2, B: 에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5분에 5% 내지 40%의 B 및 0.5분에 40% 내지 5%의 B, 1.5분 동안 5%의 B 유지; 유속: 2.5 mL/분 컬럼 온도: 35℃) 2.71분 및 2.96분에서 2개의 피크가 나타남. 생성물을 SFC로 분리하여 (DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm x 50 mm,10 ∝m); A = CO2 및 B = 0.1%NH3H2O EtOH; 35℃; 200 mL/분; 25% B; 8 분 실행; 100 주입, 피크1의 Rt = 4.2분 및 피크2 = 4.7분) 고체로서 생성물을 얻었다 (1415.6 mg, 3.64 mmol, 55% 수율). 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 9.45 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.53 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.27분, 10-80AB, C15H13F5N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 389.1, 실측 390.0.
실시예 61: 3-[시클로프로폭시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00127
DMF (5 mL) 중 시클로프로판올 (84.65 mg, 1.46 mmol), 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (300 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (163.54 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%) 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 n-헥산/DCM (2 : 1, 3 mL)으로부터 분쇄하여 생성물을 얻었다 (33.18 mg, 76.6 μmol, 11% 수율). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.52 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.34분, 10-80AB. C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 434.1, 실측 434.1.
실시예 62: 6-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)-3-[에톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00128
A84의 합성: THF (100 mL) 중 페닐메탄올 (10.5 g, 97.1 mmol)의 용액에 NaH (7 g, 175 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 5-브로모-2,3-디플루오르-피리딘 (18.83 g, 97.1 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)에 붓고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 조생성물을 얻었다 (27 g, 89.52 mmol).
A85의 합성: 1,4-디옥산 (300 mL) 중 2-벤질옥시-5-브로모-3-플루오르-피리딘 (27 g, 95.71 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (29.16 g, 114.85 mmol), KOAc (18.79 g, 191.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10.5 g, 14.36 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE) 고체로서 생성물을 얻었다 (20 g, 60.75 mmol, 63% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.30 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
A86의 합성: 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (4 g, 20.68 mmol), 2-벤질옥시-3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (6.81 g, 20.68 mmol), Cs2CO3 (13.47 g, 41.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.27 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고. 물 (50 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%) 고체로서 생성물을 얻었다 (5.5 g, 17.42 mmol, 84% 수율). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 5.51 (s, 2H).
A87의 합성: MeCN (20 mL) 중 2-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)-5-클로로-피라진 (4.2 g, 13.3 mmol) 및 히드라진 (4.26 g, 133.03 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 감압 농축하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (4 g, 7.38 mmol). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.76분, 5-95AB, C16H15FN5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 312.1, 실측 311.9.
A88의 합성: THF (30 mL) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-아세틸 클로라이드 (1.65 g, 8.53 mmol)의 용액에 [5-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)피라진-2-일]히드라진 (2 g, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (900 mg, 1.92 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 11.40 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 5.49 (s, 2H).
A89의 합성: DCM (9 mL) 중 N'-[5-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-디플루오르-아세토히드라지드 (450 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 2-메톡시피리딘 (230.74 mg, 2.11 mmol) 및 Tf2O (0.19 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (240 mg, 533.1 μmol, 55% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.57 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 5.57 (s, 2H).
화합물 64의 합성: 에탄올 (5 mL) 중 6-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)-3-[브로모(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (240 mg, 0.53 mmol) 및 AgBF4 (207.55 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 어둠 속에 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (31.09 mg, 74.8 μmol, 14% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.51 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 1.51 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.38분, 10-80AB, C20H17F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 416.1, 실측 416.0.
실시예 63: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00129
A100의 합성: 메탄올 (10 mL) 중 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (900 mg, 3.03 mmol) 및 AgBF4 (1.17 g, 6.05 mmol)의 혼합물을 어둠 속에 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 염수 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 유기상을 분리하고 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (180 mg, 724.0 μmol, 23% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.99 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.78분, 5-95AB, C8H8ClF2N4O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 249.0, 실측 248.9.
화합물 65의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 6-클로로-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (100 mg, 0.40 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (193.72 mg, 0.60 mmol), K3PO4 (170.78 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (30.83 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (64.84 mg, 158.9 μmol, 39% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.20 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 4.94 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.18분, 10-80AB, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 408.0.
실시예 64: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00130
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-플루오르-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (121.31 mg, 0.36 mmol), 6-클로로-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (75 mg, 0.3 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (23.13 mg, 0.05 mmol), K3PO4 (128.09 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하고 H2O (20 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc 100%) 고체로서 생성물을 얻었다 (70.46 mg, 0.17 mmol, 55% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2 분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C16H14F6N5O2 [M+H]+ 422.1, 실측 422.0.
실시예 65: 3-[에톡시(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00131
에탄올 (1 mL) 중 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (100 mg, 0.21 mmol) 및 AgBF4 (82.81 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 어둠 속에 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (30 mL) 및 포화 수성 NaCl (30 mL)를 혼합물에 첨가하고. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액의 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 불순 생성물을 얻었다 (55 mg). 불순 생성물을 EtOH (1 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (19.57 mg, 21% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (t, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.34분, 10-80AB, C17H16F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 436.1, 실측 436.0.
실시예 66: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00132
A103의 합성: 에탄올 (200 mL) 중 3,6-디클로로-4-메틸-피리다진 (14 g, 85.89 mmol) 및 N2H4 .H2O (4.29 g, 85.89 mmol)의 혼합물을 30시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (50 mL x 3)로 세척하고 오븐에서 건조하여 2개의 위치이성질체(A103, A103-2)의 혼합물 및 약 1:1의 비율인 (1H NMR로 측정) (8 g, 50.45 mmol, 58% 수율) 고체로서 생성물을 얻었다.
A99의 합성: 톨루엔 (80 mL) 중 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민 (2.0 g, 13.93 mmol), (6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)히드라진 및 2-브로모-2,2-디플루오르-아세틸 클로라이드 (5.4 g, 27.86 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 40% 내지 60%) 모두 고체로서 A99 (400 mg, 1.34 mmol, 10% 수율) 및 A99-2 (600 mg, 2.01 mmol, 14% 수율)을 얻었다. A99 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). A99-2 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.14 (s, 1H), 2.81 (s, 3H).
A100-a의 합성: 메탄올 (5 mL) 중 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (400 mg, 1.34 mmol) 및 AgBF4 (523.5 mg, 2.69 mmol)의 혼합물을 어둠 속에 12시간 동안 55℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 수성 포화 NaCl 용액 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (230 mg, 0.93 mmol, 68% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.98 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.73분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C8H8ClF2N4O [M+H]+ 249.0, 실측 248.8.
화합물 68의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-클로로-3-[디플루오르(메톡시)메틸]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (70 mg, 0.28 mmol), 3-플루오르-2-(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (113.22 mg, 0.34 mmol), K3PO4 (119.55 mg, 0.56 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (21.58 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (실리카겔, EtOAc) 고체로서 생성물을 얻었다 (65 mg, 154.3 μmol, 54% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.31분, 10-80AB, C16H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 422.1, 실측 422.2.
실시예 67: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00133
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (80 mg, 0.38 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (197.03 mg, 0.56 mmol), K3PO4 (159.74 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (28.84 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고 무수, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (워터스 엑스브리지 BEH C18 (150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (0.075% NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 9.5 분에 걸쳐 50-60% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (21.64 mg, 0.05 mmol, 14% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (s, 6H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.28분, 10-80AB, C17H18F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 400.1, 실측 400.1.
실시예 68: 6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00134
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (70 mg, 0.33 mmol), 3-플루오르-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (132.38 mg, 0.40 mmol), K3PO4 (139.78 mg, 0.66 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (25.24 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (33.02 mg, 0.09 mmol, 26% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.16 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, C16H16F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 386.1, 실측 385.9.
실시예 69: 6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00135
A105의 합성: 대응하는 피나콜 에스테르를 MeCN에서 용해시키고 수성 HCl를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 농축하여 조물질로 사용되는, A105를 얻었다.
화합물 71의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (70 mg, 0.33 mmol), [5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]보론산 (94.39 mg, 0.40 mmol), K3PO4 (139.78 mg, 0.66 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (25.24 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (실리카겔, EtOAc) 고체로서 생성물을 얻었다 (9.8 mg, 0.03 mmol, 8% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.17 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.93 (q, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.19분, 10-80AB, C15H14F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 372.1, 실측 372.0.
실시예 70: 6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3- b ]피리다진
Figure pct00136
A104의 합성: 톨루엔 (30 mL) 중 (6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)히드라진 및 (6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일)히드라진) (2 g, 12.61 mol)의 혼합물의 용액에 2-메톡시아세틸 클로라이드 (2737.12 mg, 25.22 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (10 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 3회 정제하여 (EtOAc) 모두 고체로서 A104 (250 mg, 1.17 mmol, 9% 수율) 및 A104-2 (500 mg, 2.35 mmol, 19% 수율)를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.94 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
화합물 72의 합성: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 6-클로로-3-(메톡시메틸)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (60 mg, 0.28 mmol), 3-플루오르-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (113.47 mg, 0.34 mmol), K3PO4 (119.81 mg, 0.56 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (21.63 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 프렙-TLC로 정제하여 (실리카겔, EtOAc) 고체로서 생성물을 얻었다 (23.22 mg, 59.2 μmol, 21% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.16 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.24분, 10-80AB, C16H16F4N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 386.1, 실측 386.1.
실시예 71: 3-(디플루오르(메톡시)메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00137
A107의 합성: 1,4-디옥산 (27.0 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.0 g, 4.18 mmol) 및 2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.43 g, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 물 (3.0 mL) 및 Cs2CO3 (2.73 g, 8.37 mmol)을 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.34 g, 0.42 mmol)를 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조생성물을 25% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (430 mg, 1.11 mmol, 26% 수율). LCMS: 388.1 (M+H), Rt 2.4분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 73의 합성: MeCN (4.5 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (515 mg, 1.58 mmol) 및 메탄올 (0.21 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (32 mg, 0.08 mmol, 32% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt = 16.1; 컬럼: 엑스브리지 C8 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.49분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 384.1 (M+H), Rt 2.22분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN(95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.54 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H).
실시예 72: 3-(시클로프로폭시디플루오르메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00138
A109의 합성: THF (25 mL) 중 2,2,2-트리플루오르에탄올 (3.12 g, 31.25 mmol)의 교반된 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.25 g, 31.25 mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (5.0 g, 28.41 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 얼음 물 (50 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (5.0 g, 19.5 mmol, 68% 수율) LCMS: 256.0 (M+H) 및 258 (M+2+H), Rt 2.59분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A110의 합성: 1,4-디옥산 (50.0 mL) 중 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (5.0 g, 19.53 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(6.45 g, 25.39 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (3.83 g, 39.0 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (1.59 g, 1.95 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (4.32 g, 14.3 mmol, 73% 수율). LCMS: 304.1 (M+H), Rt 2.85분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A112의 합성: 1,4-디옥산 (25.0 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.3 g, 5.44 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시) 피리딘 (1.5 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액에　물 (2.5 mL) 및 Cs2CO3 (3.22 g, 9.9 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.4 g, 0.49 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조생성물을 30% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (500 mg, 1.3 mmol, 26% 수율). LCMS: 380.0 (M+H), Rt 2.45분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 74의 합성: MeCN (10 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (514 mg, 1.58 mmol) 및 시클로프로판올 (0.21 mL, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (10 mg, 0.024 mmol, 9% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt = 14.2; 컬럼: 엑스브리지 C8 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.01분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분 LCMS: 402.1 (M+H), Rt 2.30분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H).
실시예 73: 3-(시클로프로폭시디플루오르메틸)-6-(5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00139
A113의 합성: THF (200 mL) 중 2,2,2-트리플루오르에탄올 (5.67 g, 56.71 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (60% 미네랄 오일 중, 2.26 g, 56.71 mmol)을 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 5-브로모-2,3-디플루오르-피리딘 (10.0 g, 51.55 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 얼음 물 (100 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 2% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (10.5 g, 38.1 mmol, 73% 수율). LCMS: 273.9 (M+H) 및 276.0 (M+2+H), Rt 2.53분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A3-a의 합성: 1,4-디옥산 (30.0 mL) 중 5-브로모-3-플루오르-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (3.0 g, 10.95 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.61 g, 14.23 mmol)의 교반된 용액에　 칼륨 아세테이트 (2.15 g, 21.9 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.89 g, 1.09 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 15% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (2.0 g, 6.2 mmol, 56% 수율). LCMS: 322.1 (M+H), Rt 2.97분 컬럼: 아틀란티스 dC18(50 X 4.6 mm), 5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A18-a의 합성: 1,4-디옥산 (26.0 mL) 중 6-클로로-3-[클로로(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (2.0 g, 8.37 mmol) 및 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (2.96 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에　물 (4.0 mL) 및 K2CO3 (2.31 g, 16.74 mmol)를 첨가하였다. PdCl2(PPh3)2 (0.59 g, 0.84 mmol)를 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조생성물을 30% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.35 g, 3.4 mmol, 40% 수율). LCMS: 398.0 (M+H), Rt 2.51분 컬럼: 아틀란티스 dC-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 5.20 (q, 2H).
화합물 75의 합성: MeCN (8.0 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (150.0 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (737 mg, 2.26 mmol) 및 시클로프로판올 (0.48 mL, 7.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (15 mg, 0.035 mmol, 9% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 14.8; 컬럼: 엑스브리지 C-18 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.16분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 420.0 (M+H), Rt 2.64분, 컬럼: 아틀란티스 dC18(50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H).
실시예 74: 3-(디플루오르(메톡시)메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00140
A115의 합성: 톨루엔 (50 mL)　중 2-클로로-5-히드라진일피라진 (5.0 g, 33.99 mmol)의 교반된 용액에 클로로디플루오르아세트산 무수화물 (6.54 mL, 37.39 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 조 반응 생성물을 물 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 고체로 농축하였다 (6 g). 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
A111의 합성: DCM (120 mL) 중 2-클로로-N'-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-디플루오르아세토히드라지드 (6.0 mg, 23.34 mmol)의 교반된 용액에　 트리플루오르메탄술폰산 무수화물 (4.73 mL, 28.01 mmol) 및 2-메톡시피리딘 (4.91 mL, 46.69 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 15% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (4.0 g, 16.5 mmol, 71% 수율). LCMS: 239.0 (M+H), Rt 1.66분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A116의 합성: THF (10 mL) 중 3,3-디플루오르시클로부탄올 (500 mg, 4.63 mmol)의 교반된 용액에 NaH (60% 미네랄 오일 중, 204 mg, 5.09 mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 그런 다음 5-브로모-2,3-디플루오르-피리딘 (0.9 g, 4.63 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 얼음 물 (30 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 10% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.0 g, 3.57 mmol, 77% 수율). LCMS: 282.0 (M+H) 및 284.0 (M+2+H), Rt 2.66분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A117의 합성: 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 5-브로모-2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-3-플루오르피리딘 (1.1 g, 3.91 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.29 g, 5.09 mmol)의 교반된 용액에　 칼륨 아세테이트 (0.77 g, 7.83 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.32 g, 0.39 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.2 g, 3.6 mmol, 93% 수율). LCMS: 330.1 (M+H), Rt 2.97분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A118의 합성: 1,4-디옥산 (15.0 mL) 중 6-클로로-3-(클로로디플루오르메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.91 g, 3.83 mmol) 및 2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.17 g, 3.55 mmol)의 교반된 용액에　물 (3.0 mL) 및 Cs2CO3 (2.31 g, 7.13 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.29 g, 0.36 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 8시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조생성물을 30% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.11 g, 2.75 mmol, 77% 수율). LCMS: 405.9 (M+H), Rt 2.30분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 76의 합성: MeCN (7.5 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (140 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (668 mg, 2.06 mmol) 및 메탄올 (0.14 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (18 mg, 0.04 mmol, 13% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 12.9; 컬럼: YMC 페닐 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.01분, 97.3% 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 402.0 (M+H), Rt 2.48분, 컬럼: 아틀란티스 dC18 (50 X 4.6 mm), 5.0 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H).
실시예 75: 6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-3-(에톡시디플루오르메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00141
MeCN (7.5 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (150 mg, 0.34 mmol))의 교반된 용액에 Cs2CO3 (668 mg, 2.06 mmol) 및 에탄올 (0.2 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (22 mg, 0.05 mmol, 15% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 13.1; 컬럼: 엑스브리지 C-18 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.08분, 94.8% 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 416.1 (M+H), Rt 2.44분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.54 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 1.49 (t, 3H).
실시예 76: 3-(시클로프로폭시디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00142
MeCN (9.0 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (504 mg, 1.55 mmol) 및 시클로프로판올 (0.33 mL, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (14 mg, 0.034 mmol, 13% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 10.67; 컬럼: Sunfire C-18 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.19분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 410.1 (M+H), Rt 2.36분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.54 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
실시예 77: 3-(에톡시메틸)-6-(5-플루오르-6-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00143
A119의 합성: THF (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-올 (0.57 g, 4.43 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (60% 미네랄 오일 중, 0.23 g, 5.67 mmol)을 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2,3-디플루오르-피리딘 (1.0 g, 5.16 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 얼음 물 (30 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 2% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (765 mg, 2.54 mmol, 49% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 1.80 (s, 6H).
A8의 합성: 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 5-브로모-3-플루오르-2-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘 (765 mg, 2.54 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(0.71 g, 2.79 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (497 mg, 5.07 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.21 g, 0.25 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 30% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (300 mg, 0.86 mmol, 33% 수율). LCMS: 350.1 (M+H), Rt 3.31분 컬럼: 아틀란티스 dC18(50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A120의 합성: DCM (15 mL) 중 (5-클로로피라진-2-일)히드라진 (2.0 g, 13.53 mmol)의 교반된 용액에　0℃에서 Et3N (3.78 mL, 27.07 mmol)　이어서 2-에톡시아세틸 클로라이드 (2.36 mL, 13.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 22% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (0.8 g, 3.47 mmol, 25% 수율). LCMS: 231.1 (M+H), Rt 1.07분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A41-a의 합성: DCM (15.0 mL) 중 N'-(5-클로로피라진-2-일)-2-에톡시아세토히드라지드 (400 mg, 1.73 mmol)의 교반된 용액에　0℃에서 트리플루오르메탄술폰산 무수화물 (0.38 mL, 2.25 mmol) 및 2-메톡시피리딘 (377 mg, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 35% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (100 mg, 0.47 mmol, 27% 수율). LCMS: 213.1 (M+H), Rt 1.46 분
컬럼: 아틀란티스 dC18(50 X 4.6 mm), 5.0 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 79의 합성: 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 6-클로로-3-(에톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (150 mg, 0.71 mmol) 및 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘 (271 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 물 (1.0 mL) 및 Cs2CO3 (460 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (57 mg, 0.07 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (105 mg, 0.26 mmol, 36% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 12.75; 컬럼: X-셀렉트 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.95분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 400.3 (M+H), Rt 2.41분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
실시예 79: 3-(에톡시디플루오르메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00144
MeCN (10.0 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (190 mg, 0.50 mmol))의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3 (978 mg, 3.0 mmol) 및 에탄올 (0.58 mL, 10 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (10 mg, 0.025 mmol, 5.1% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt 9.35; 컬럼: 엑스브리지 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.89분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 390.0 (M+H), Rt 2.70분, 컬럼: 아틀란티스 dC-18 (50 X 4.6 mm), 5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.87 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 1.52 (t, 3H).
실시예 80: 3-(디플루오르(이소부톡시)메틸)-6-(5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00145
MeCN (20 mL)　중 2-메틸프로판-1-올 (4.65 mL, 50.29 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (4.92 g, 15.09 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 20분 동안 70℃에서 가열하였다.　반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.0 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 물 (30 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 고체를 얻기 위해 분취용 HPLC로 정제하였다 (35 mg, 0.08 mmol, 3% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt 9.37; 컬럼: 엑스브리지 C8 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.60분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 436.1 (M+H), Rt 2.63분, 컬럼: 엑스브리지 C8 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.04 (d, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.98 (d, 6H).
실시예 81: 5-[3-[디플루오르(메톡시)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진-6-일]피리딘-2-올
및 6-(6-벤질옥시-5-플루오르-3-피리딜)-3-[에톡시(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진
Figure pct00146
A92의 합성: THF (100 mL) 중 페닐메탄올 (12 g, 110.97 mmol)의 용액에 0.5 시간에 걸쳐 0℃에서 NaH (4.88 g, 122.06 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (18.55 g, 105.4 2mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4 (150 mL)에 붓고 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 조생성물을 얻었다 (27 g, 95.62 mmol, 86% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.96분, 5-95AB, C12H11BrNO[M+H+2]+에 대한 계산된 MS ESI 266.0, 실측 265.8.
A93의 합성: 1,4-디옥산 (300 mL) 중 2-벤질옥시-5-브로모-피리딘 (27 g, 102.23 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (31.15 g, 122.67 mmol), KOAc (20.06 g, 204.45 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.48 g, 10.22mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔을 통해 여과하고 (~ 50 g) PE/EtOAc (5:1, 150 mL x 5)로 추출하고, 여과액을 농축하고 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 i-Pr2O (100 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (20 g, 64.27 mmol, 63% 수율).
LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.74분, 5-95AB, C12H13BNO3[M-C6H10+H]+에 대한 계산된 MS ESI 230.1, 실측 230.0.
A94의 합성: 1,4-디옥산 (50mL) 및 물 (10mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (4 g, 20.68 mmol), 2-벤질옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (7.08 g, 22.75 mmol), Cs2CO3 (13.47g, 41.36mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.51 g, 2.07 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물을 첨가하고 (100 mL), EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔을 통해 여과하고 (~ 50 g) DCM (150 mL x 3)로 추출하였다. 여과액을 농축하고 불순 생성물을 얻었다. 불순 생성물을 i-Pr2O (15 mL)로부터 분쇄하여 고체로서 생성물을 얻었다 (4 g, 13.44 mmol, 65% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.03분, 5-95AB, C16H13ClN3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 298.1, 실측 297.9.
A95의 합성: MeCN (20 mL) 중 2-(6-벤질옥시-3-피리딜)-5-클로로-피라진 (4 g, 13.43 mmol) 및 N2H4 .H2O (8.61 g)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물을 첨가하고 (30 mL), EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (4g, 7.84 mmol, 58 % 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.74분, 5-95AB, C16H16N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 294.1, 실측 293.9.
A96의 합성: DCM (20mL) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-아세틸 클로라이드 (1.78 g, 9.2 mmol)의 용액에 [5-(6-벤질옥시-3-피리딜)피라진-2-일]히드라진 (1.8 g, 6.14 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 40% 내지 60% 내지 80%) 고체로서 생성물을 얻었다 of (1.5 g, 3.33 mmol, 54 % 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.88분, 10-80AB, C18H15F2N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 450.0, 실측 449.9.
A97의 합성: DCM (10mL) 중 N'-[5-(6-벤질옥시-3-피리딜)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-디플루오르-아세토히드라지드 (1.3 g, 2.89 mmol)의 혼합물에 2-메톡시피리딘 (0.67mL, 6.35mmol) 및 Tf2O (0.59 mL, 3.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 플래시 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (400 mg, 0.93 mmol, 32% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.93분, 10-80AB, C18H13BrF2N5O [M+H+2]+에 대한 계산된 MS ESI 434.0, 실측 434.0.
83의 합성: 메탄올 (4 mL) 중 6-(6-벤질옥시-3-피리딜)-3-[브로모(디플루오르)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (400 mg, 0.93 mmol) 및 AgBF4 (900.79 mg, 4.63 mmol)의 혼합물을 어둠 속에 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 포화 수성 NaCl (10 mL) 이어서 EtOAc (30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액의 상이 분리된 후, 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 20% 내지 40%) 불순 생성물을 얻고 (150 mg), 이를 i-Pr2O (2 mL)로부터 분쇄하여 순수 생성물을 얻었다 (130 mg). 생성물 (39.76 mg, 0.10 mmol, 11% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.52 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.26분, 10-80AB, C19H16F2N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 384.1, 실측 384.1.
실시예 82: 3-(디플루오르(메톡시)메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00147
CH3CN (2.0 mL) 중 Cs2CO3 (928 mg, 2.85 mmol)의 현탁액에 메탄올 (0.23 mL, 5.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다.　반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 CH3CN (10.0 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (190 mg, 0.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (50 mg, 0.12 mmol, 26% 수율). 분취용 HPLC 방법: Rt 11.75; 컬럼: X-Bridge (150 X 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.64분, 99.8% 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 401.1 (M+H), Rt 2.22분, 99.6% 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H).
실시예 83: 6-(6-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-플루오르피리딘-3-일)-3-(에톡시디플루오르메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00148
A11 합성: 에탄올 (120 mL) 중 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (10.0 g, 56.82 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (11.38 g, 227 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 80℃로 가열하였다 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음 물 (200 mL)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 고체로서 생성물을 얻었다 (10.7 g). 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
A127의 합성: 톨루엔 (25 mL)　중 A11 (2.0 g, 10.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 2-클로로-2,2-디플루오르아세트산 무수화물 (2.84 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 조 반응 생성물을 물 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 이어서 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (2.7 g). 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
A128의 합성: DCM (30 mL) 중 A127 (2.7 g, 8.99 mmol)의 교반된 용액에　0℃에서 트리플루오르메탄술폰산 무수화물 (1.66 mL, 9.88 mmol) 및 2-메톡시피리딘 (1.96 g, 17.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 1시간 동안　교반하였다 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 처리하고 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 20% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.1 g, 3.9 mmol, 43% 수율). LCMS: 282.0 (M+H) 및 284.0 (M+2+H), Rt 1.72분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm
이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A125의 합성: 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 A128 (1.0 g, 3.54 mmol) 및 2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.28 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 물 (4.0 mL) 및 K2CO3 (0.98 g, 7.08 mmol)을 첨가하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.25 g, 0.35 mmol)를　질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 반응 생성물 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 40% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물을 얻었다 (1.1 g, 2.7 mmol, 76% 수율). LCMS: 405.0 (M+H), Rt 2.68분 컬럼: 아틀란티스 dC-18 (50 X 4.6 mm), 5.0 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 85의 합성: CH3CN (2.0 mL) 중 Cs2CO3 (966 mg, 2.97 mmol)의 현탁액에 실온에서 에탄올 (0.35 mL, 5.93 mmol)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 CH3CN (10.0 mL) 중 A125 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온에서 에탄올 (0.35 mL, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 22% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (30 mg, 0.07 mmol, 14% 수율). HPLC: Rt 4.92분, 99.9% 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 415.1 (M+H), Rt 2.53분, 99.8% 컬럼: 아틀란티스 dC-18 (50 X 4.6 mm), 5.0 μm. 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.26-3,16 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 1.47 (t, 3H).
실시예 84: (R)-3-(에톡시디플루오르메틸)-6-(6-((1,1,1-트리플루오르프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00149
A77의 합성: THF (20.0 mL) 중 A132 (2.2 g, 19.63 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (THF 중 2.0 M, 4.91 mL, 9.82 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 Na2SO4 용액 (2.0 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 Na2SO4에서 건조시키고 THF 중 용액으로 다음 단계에 사용하였다.
A78의 합성: THF 중 A77 (30.68 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (1.84 g, 46 mmol)를 부분적으로 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (4.32 g, 24.55 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 얼음 물 (10 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 20% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 생성물을 얻었다 (3.1 g, 11.5 mmol, 37% 수율). LCMS: 270.0 (M+H) 및 272.0 (M+2+H), Rt 2.78분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm　 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A79의 합성: 1,4-디옥산 (35.0 mL) 중 A78 (3.1 g, 11.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.79 g, 14.92 mmol)의 교반된 용액에　 칼륨 아세테이트 (2.25 g, 22.96 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (1.41 g, 1.72 mmol)를 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 6% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (2.8 g, 8.83 mmol, 76% 수율). LCMS: 318.0 (M+H), Rt 4.04분 컬럼: ZORBAX 연장 (50 X 4.6 mm), 5 μm　 이동상: A: 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN; 유속: 1.2 mL/분.
A82의 합성: 1,4-디옥산 (12.0 mL) 중 A79 (0.5 g, 1.58 mmol) 및 6-클로로-3-(클로로디플루오르메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.45 g, 1.89 mmol)의 교반된 용액에 물 (2.0 mL) 및 Cs2CO3 (1.03 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.11 g, 0.16 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 15% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (350 mg, 0.89 mmol, 56% 수율). LCMS: 394.1 (M+H), Rt 2.54분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm　 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 86의 합성: MeCN (5.0 mL) 중　Cs2CO3 (993 mg, 3.05 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올 (0.36 mL, 6.1 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다.　MeCN (5.0 mL) 중 반응 혼합물 A82 (200 mg, 0.51 mmol)에 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다 조화합물을 18% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (35 mg, 0.08 mmol, 17% 수율). HPLC: Rt 5.22분, 97.6% 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 404.1 (M+H), Rt 2.53분, 96.7% 컬럼: ZORBAX Extend C-18 (50 X 4.6 mm), 5.0 μm　이동상: A: 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN; 유속: 1.2 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.54분, SFC 컬럼: 키랄셀 OJ-H; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장: 254 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (d, 1H), 8.88-8.87 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.55-1.48 (m, 6H).
실시예 84: 3-(메톡시메틸)-6-(6-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00150
A130의 합성: DMF (30.0 mL) 중 메톡시아세트산 (958 mg, 10.64 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (2.97 mL, 21.27 mmol) 이어서 T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 0.43 mL, 21.27 mmol) 및 5-브로모-2-히드라진일피리딘 (2.0 g, 10.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 20% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (900 mg, 3.47 mmol, 32% 수율). LCMS: 260.1 (M+H) 및 262.1 (M+2+H), Rt 1.10분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH: ACN (95:5), B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A131의 합성: 아세트산 (4.0 mL) 중 A130 (250 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 1시간 동안　160℃에서　마이크로파로 조사하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 10% 중탄산나트륨 용액 (20 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 35% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (110 mg, 0.45 mmol, 47% 수율). LCMS: 242.1 (M+H) 및 244.1 (M+2+H), Rt 1.18분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 : ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 87의 합성: 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘 (250 mg, 0.75 mmol) 및 A131 (200 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 물 (1.0 mL) 및 Cs2CO3 (491 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다.　Pd(dppf)Cl2 .DCM (65 mg, 0.08 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 가열하였다 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (90 mg, 0.24 mmol, 32% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt 8.37; 컬럼: X-Bridge C-18 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.18분, 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 367.1 (M+H), Rt 2.12분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.82 (s, 6H).
실시예 86: 3-(에톡시디플루오르메틸)-6-(6-((1,1,1-트리플루오르-2-메틸프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00151
A134의 합성: THF (60.0 mL) 중 1,1,1-트리플루오르-2-메틸-프로판-2-올 (5.0 g, 39.04 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (6.57 g, 58.55 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (6.87 g, 39.04 mmol)을　반응 혼합물에 적가하고 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 얼음 물 (50 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (2.3 g, 8.1 mmol, 20% 수율). LCMS: 284.0 (M+H) 및 286.0 (M+2+H), Rt 2.96분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A50 합성: 1,4-디옥산 (40.0 mL) 중 A134 (2.3 g, 8.1 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론(2.26 g, 8.91 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (1.59 g, 16.19 mmol)를 첨가하였다.　Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.66 g, 0.81 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.8 g, 5.4 mmol, 66% 수율). LCMS: 332.1 (M+H), Rt 3.21분 컬럼: 아틀란티스 dC-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A53의 합성: 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 A50 (1.2 g, 3.62 mmol) 및 6-클로로-3-(클로로디플루오르메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.95 g, 3.99 mmol)의 교반된 용액에　물 (2.0 mL) 및 Cs2CO3 (2.36 g, 7.25 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.3 g, 0.36 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조생성물을 30% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (0.75 g, 1.84 mmol, 50% 수율). LCMS: 408.0 (M+H), Rt 2.68분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
화합물 88의 합성: MeCN (3.0 mL) 중 Cs2CO3 (1.43 g, 4.41 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올 (0.52 mL, 8.83 mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다.　 반응 혼합물에 MeCN (3.0 mL) 중 A53 (300 mg, 0.74 mmol)을 적가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다.　유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 15% EtOAc/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (20 mg, 0.047 mmol, 6% 수율). HPLC: Rt 5.50분, 98.5% 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 418.1 (M+H), Rt 2.68분, 97.8% 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm　이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (d, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.46 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.39 (t, 3H).
실시예 87: 화합물 89의 합성
Figure pct00152
MeCN (5.0 mL) 중 3-(클로로디플루오르메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (146 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3 (751 mg, 2.3 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.38 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 조화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다 (15 mg, 0.03 mmol, 9% 수율). 프렙-HPLC 방법: Rt 11.3; 컬럼: X-Bridge C8 (150 X 19 mm), 5.0 μm; 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.69분, 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 420.0 (M+H), Rt 2.33분, 컬럼: X-Bridge C8 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm　 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.72 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 88: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[rac-(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00153
메탄올 (5 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[rac-(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (500 mg, 1.21 mmol) 및 AgBF4 (2.36 g, 12.15 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 혼합물을 염수 (20 mL)로 ??칭시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%) 오일로서 생성물을 얻었다 (290 mg). 불순 생성물을 프렙-HPLC로 정제하여 (Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (0.075% NH4OH) 및 B = CH3CN; 11 분에 걸쳐 51-81% B) 고체로서 생성물을 얻었다 (256.79 mg, 0.63 mmol). 1 H NMR (400 MHz CDCl3) δH = 9.52 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 5.95 - 5.85 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.33분, 10-80AB, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 407.9, 실측 407.9.
실시예 89: 3-[디플루오르(메톡시)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00154
A123의 합성: 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (1 g, 5.17 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (1.73 g, 5.17 mmol), Cs2CO3 (3.37 g, 10.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (567.41 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 55℃에서 교반하였다. LCMS로부터, 원하는 MS를 관찰하였고 출발 물질은 남지 않았다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 5%) 고체로서 생성물을 얻었다 (1.4 g,4.35 mmol, 84% 수율). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δH = 9.18 (s, 1H), 8.91 - 8.74 (m, 2H), 8.46 (dd, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 1.53 (d, 3H).
A124의 합성: MeCN (100 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진 (1.4 g, 4.35 mmol) 및 히드라진 (697.48 mg, 21.76 mmol)의 용액을 16시간 동안 90℃에서 교반하여 무색 용액을 얻었다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었고 (1.3 g, 4.10 mmol) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.72분, 5-95AB, C12H12F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 318.1, 실측 318.1.
A35의 합성: 톨루엔 (50 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (1.3 g, 4.1 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (2.99 g, 12.29 mmol)의 혼합물을 3일 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 플래시 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%) 오일로서 생성물을 얻었다 (1.2 g,2.91 mmol, 71% 수율). LCMS 4.0 분 크로마토그래피에서 Rt = 2.98분, 10-80AB, C14H9ClF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 412.0, 실측 411.9.
화합물 6B의 합성: MeCN (24 mL) 및 메탄올 (24 mL) 중 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.2 g, 2.91 mmol) 및 AgOTf (7.49 g, 29.15 mmol)의 혼합물을 5일 동안 90℃에서 교반하였다. 그런 다음 EtOAc (50 mL) 및 염수 (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 일부 고체를 관찰하였고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 플래시로 정제한 다음 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 30 % 내지 50%) 프렙-TLC (PE : EA = 2:1)에 의해 고체로서 생성물을 얻었다 (160 mg, 389.5 μmol, 13% 수율). 1 H NMR (CDCl3+D2O, 400MHz) δH = 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 5.93 - 5.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.30분, 10-80AB, C15H12F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 408.1, 실측 407.9.
실시예 90: 2-클로로-5-히드라진일피라진
Figure pct00155
A12의 합성: 에탄올 (200 mL) 중 2,5-디클로로피라진 (20.0 g, 134.2 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (20.16 g, 402.74 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음 물로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 고체로서 생성물을 얻었다 (16.0 g).
실시예 91: 2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00156
A108의 합성: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 3,3-디플루오르시클로부탄올 (1.2 g, 11.1 mmol) 및 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (1.5 g, 8.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 KOtBu (1.9 g, 17.05 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 생성물을 얻었으며 (1.6 g) 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 264.0 (M+H) 및 266.0 (M+2+H), Rt 2.63분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
A106의 합성: 1,4-디옥산 (32.0 mL) 중 5-브로모-2-(3,3-디플루오르시클로부톡시)피리딘 (1.6 g, 6.06 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(2.0 g, 7.88 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (1.78 g, 18.2 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.49 g, 0.61 mmol)을 질소 대기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 조화합물을 5% 에틸 아세테이트/PE를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.82 g, 5.8 mmol, 96% 수율). LCMS: 312.2 (M+H), Rt 2.87분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
실시예 92: [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진
Figure pct00157
A42의 합성: 1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (8 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (2 g, 10.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)피리딘 (3.61 g, 10.34 mmol), Cs2CO3 (6.74 g, 20.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.13 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 10%) 고체로서 생성물을 얻었다 (2.3 g, 5.45 mmol). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 8.77 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 1.88 (s, 6H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.96분, C13H11ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 336.0, 실측 335.9.
A28의 합성: MeCN (50 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르-1,1-디메틸-에톡시)-3-피리딜]피라진 (2.3 g, 6.85 mmol) 및 히드라진 (2.20 g, 68.52 mmol)의 용액을 16시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하여 용액을 얻었다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (2.1 g, 6.34 mmol, 92.52% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 8.42 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.84 (s, 6H). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.77분, C13H14F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 332.1, 실측 331.9.
실시예 93: 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00158
A22의 합성: 1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (800 mg, 4.14 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]피리딘 (1642.99 mg, 4.55 mmol), Cs2CO3 (4042.64 mg, 12.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60.52 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (40 mL), Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%) 고체로서 생성물을 얻었으며, 이는 하기로 확인된다 LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 1.01분, C14H11ClF4N3O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 348.1, 실측 347.9.
A23의 합성: MeCN (20 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]피라진 (0.8 g, 2.3 mmol) 및 히드라진 (0.74 g, 23.01 mmol)의 혼합물을 90℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다. LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.04분, C14H14F4N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 344.1, 실측 344.0.
A24의 합성: 톨루엔 (40 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[1-(트리플루오르메틸)시클로부톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (0.6 g, 1.75 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (0.64 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 96시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 2.87 - 2.97 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 2H).
실시예 94. 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00159
A140의 합성: 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (2 g, 10.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (3.12 g, 9.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.13 g, 1.55 mmol) 및 Cs2CO3 (6.74 g, 20.68 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 실리카겔을 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 용리하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (2500 mg, 7.21 mmol, 70% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.77 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
A141의 합성: MeCN (20 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진 (2 g, 6.22 mmol) 및 히드라진 (1.99 g, 62.18 mmol)의 혼합물을 90℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 대부분의 MeCN을 제거한 다음, H2O (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 조생성물을 얻었다 (2000 mg, 6.30 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.62 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 4.37 (brs, 2H), 1.51 (d, 3H).
A31의 합성: 톨루엔 (20 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (250 mg, 0.79 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (0.21 mL, 1.18 mmol)의 용액을 7일 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, pH 7-8로 포화 NaHCO3로 염기화하고 H2O (30 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 5% 내지 20% 내지 50%) 오일로서 생성물을 얻었다 (240 mg, 0.58 mmol, 74% 수율). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.77 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 1.55 (d, 3H).
실시예 95: 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-[6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00160
A145의 합성: THF (1570 mL) 중 (2R)-1,1,1-트리플루오르프로판-2-올 (139 g, 1.22 mol)의 용액에 1시간에 걸쳐 0℃에서 NaH (73.11 g, 1.83 mol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음 5-브로모-2-플루오르-피리딘 (193.01 g, 1.10 mol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (1000 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (500 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 생성물을 얻었다 (240 g, 888.72 mmol). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.18 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 1.49 (d, 3H).
A146의 합성: 1,4-디옥산 (2000 mL) 중 5-브로모-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (240 g, 888.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (270.82 g, 1.07 mol), KOAc (174.44 g, 1.78 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (26.01 g, 35.55 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각한 다음 농축하고 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0 내지 1% 내지 3% 내지 10%) 오일로서 생성물을 얻었다 (200 g, 630.7 mmol, 71% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.51 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.35 (s, 12H)
A147의 합성: 1,4-디옥산 (2000 mL) 및 물 (500 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]피리딘 (200 g, 630.7 mmol), 2-브로모-5-클로로-피라진 (122 g, 630.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (46.15 g, 63.07 mmol) 및 Cs2CO3 (513.7 g, 1.58 mol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 혼합물을 분리하고 유기상을 농축하여 대부분의 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 물 (1 L)에 부어 혼합물을 EtOAc (800 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 1% 내지 3% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (122 g, 401.75 mmol, 64% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.77 - 8.73 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
A148의 합성: MeCN (1000 mL) 중 2-클로로-5-[6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진 (122 g, 401.75 mmol)의 용액에 25℃에서 히드라진 (128.76 g, 4.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다 25℃로 냉각 후, 반응물을 물 (2 L)에 붓고 고체를 여과로 수집하고 물 (500 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 EtOAc (1500 mL)에 용해시키고 혼합물을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (120 g, 401 mmol). LCMS 2 분 크로마토그래피에서 Rt = 0.96분, 10-80AB, C12H13F3N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 300.1, 실측 299.9.
A149의 합성: THF (1000 mL) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-아세트산 (91 g, 520.21 mmol)의 용액에 한 방울의 DMF 및 (COCl)2 (52.82 mL, 624.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 그런 다음 [5-[6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜] 피라진-2-일]히드라진 (120 g, 401 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (2 L)에 부어 수성층을 EtOAc (2 L x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (1L x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 생성물을 얻었다 (180 g, 293.6 mmol).
A122의 합성: 톨루엔 (1500 mL) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-N'-[5-[6-[(1R)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]피라진-2-일]아세토히드라지드 (180 g, 293.6 mmol)의 용액에 TsOH (5.18 g, 30.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 125℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (1.5 L)에 부어 수성층을 EtOAc (1.5 L x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (500 mL x 2), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 10% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (55 g, 125.57 mmol, 31% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.59 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 1.56 (d, 3H).
실시예 96: 3-[브로모(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00161
A150의 합성: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸-피라진 (2.47 g, 11.91 mmol), 3-플루오르-2-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.9 g, 11.64 mmol), Cs2CO3 (7.76 g, 23.81 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.31 g, 1.79 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 분리 후, 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 3%) 오일로서 생성물을 얻었다 (2.57 g, 7.65 mmol, 64% 수율). 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
A151의 합성: MeCN (25 mL) 중 5-클로로-2-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-3-메틸-피라진 (2.57 g, 7.66 mmol) 및 히드라진 수화물 (5.75 g, 114.84 mmol)의 용액을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (2.3 g, 6.9 mmol). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.18 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
A152의 합성: DCM (15 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-6-메틸-피라진-2-일]히드라진 (1.3 g, 3.92 mmol) 및 2-브로모-2,2-디플루오르-아세틸 클로라이드 (1.1 g, 5.69 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 고체로서 생성물을 얻었다 (1.4 g, 2.86 mmol, 73% 수율). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 11.39 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
A101의 합성: DCM (15 mL) 중 2-브로모-2,2-디플루오르-N'-[5-[5-플루오르-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오르-1-메틸-에톡시]-3-피리딜]-6-메틸-피라진-2-일]아세토히드라지드 (1.44 g, 2.89 mmol) 및 2-메톡시피리딘 (0.77 mL, 7.23 mmol)의 혼합물에 Tf2O (897.7 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (30 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%) 오일로서 생성물을 얻었다 (390 mg, 711.9 μmol, 24% 수율). LCMS 2.0분 크로마토그래피에서 Rt = 1.32분, 10-80AB, C15H11BrF6N5O [M+H]+에 대한 계산된 MS ESI 472.0, 실측 471.8.
실시예 97: 3-[클로로(디플루오르)메틸]-6-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00162
A19-a의 합성: 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진 (2 g, 10.34 mmol), 3-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘 (3983.83 mg, 12.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1134.83 mg, 1.55 mmol) 및 Cs2CO3 (6737.32 mg, 20.68 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 여과액을 농축하고 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%) 고체로서 생성물을 얻었다 (2500 mg, 7.83 mmol, 77% 수율). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.88분, 5-95AB, 계산된 MS ESI C11H7ClF4N3O [M+H]+ 308.0, 실측 308.1.
A20-a의 합성: CH3CN (60 mL) 중 2-클로로-5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진 (2.5 g, 8.13 mmol) 및 히드라진 (2.6 g, 81.27 mmol)의 혼합물을 4일 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고 혼합물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체로서 조생성물을 얻었다 (2400 mg, 5.79 mmol). LCMS 1.5분 크로마토그래피에서 Rt = 0.69분, 5-95AB, 계산된 MS ESI C11H10F4N5O [M+H]+ 304.1, 실측 304.1.
A114의 합성: 톨루엔 (50 mL) 중 [5-[5-플루오르-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-3-피리딜]피라진-2-일]히드라진 (2.4 g, 7.92 mmol) 및 (2-클로로-2,2-디플루오르-아세틸)2-클로로-2,2-디플루오르-아세테이트 (5.77 g, 23.75 mmol)의 혼합물을 7일 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 ??칭하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 (50 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% ) 오일로서 생성물을 얻었다 (2500 mg, 5.13 mmol, 65% 수율). LCMS 4분 크로마토그래피에서 Rt = 2.70분, 10-80AB, 계산된 MS ESI C13H7ClF6N5O [M+H]+ 398.0, 실측 398.0.
특정 중간체 및 출발 물질의 합성에 대한 세부 사항은 그 내용이 본원에 참고로 포함된, PCT/US2017/063533 및 PCT/US2018/000224에서 찾을 수 있다.
실시예 98. 후기 나트륨 전류 (INaL)의 조절에서 예시 화합물의 효능
NaV1.6 전압-의존성 나트륨 채널에 의해 발현되는 INaL을 조절하는 예시 화합물의 기능적 특성화는 PatchXpressTM 고속 처리 전기생리학 플랫폼 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)을 사용하여 달성하였다. 재조합, 인간 NaV1.6 (hNaV1.6)를 발현하는 HEK-293 세포는 DMEM/고-글루코스 둘베코의 변형, 10% FBS, 2 mM 나트륨 피루베이트, 10 mM HEPES 및 400 μg/mL G418에서 성장하였다. 세포는 수확하기 전 50% - 80% 합류로 성장하였다. 트립신처리된 세포를 세척하고, 1시간 동안 회복시킨 다음 1 x 106 세포/ml의 농도로 세포외 기록 용액에 재현탁시켰다. PatchXpress의 온보드 액체 처리 기능을 세포를 분배하고 시험 화합물을 적용하는데 사용하였다. NaV 후기 전류는 300 nM ATX-II의 적용으로 유발하였다. INaL은 0.1 Hz의 주파수에서 비활성화되지 않은 유지 전위 (예를 들어, -120 mV)로부터 200 ms 동안 펄스를 0 mV로 탈분극시킴으로서 유발하였다. INaL 진폭 및 안정성은 시험 펄스의 최종 20ms에 걸쳐 평균 전류 진폭을 분석함으로써 결정하였다. 예시 화합물을 사용한 정상 상태 차단에 이어 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이), 나트륨 전류의 식별을 확인하기 위해 불투과 양이온 (예를 들어, 콜린 또는 NDMG)을 함유하는 Na+ 유리 용액을 첨가하였다. INaL의 퍼센트 정상 상태 억제는 다음과 같이 계산하였다: [(INaL_화합물)/(INaL_대조군)]*100, 여기서 INaL_화합물 및 INaL _대조군은 각각, 화합물의 존재 또는 부재에서 기록된 INaL을 나타낸다.
hNaV1.6에서 INaL의 퍼센트 억제에 관하여 이 분석으로부터의 결과 (위에 설명된 것과 유사하지만 1 μM에서 재조합, 인간 NaV 1.6 (h NaV 1.6)를 발현하는 HEK-293 세포를 사용하여 측정됨)를 하기 표 1에 요약하였다. 유사하게, hNaV1.2에서 INaL의 퍼센트 억제에 관하여 분석으로부터의 결과 (위에 설명된 것과 유사하지만 1 μM에서 재조합, 인간 NaV 1.2 (h NaV 1.2)를 발현하는 HEK-293 세포를 사용하여 측정됨)를 하기 표 2에 요약하였다. 이 표에서, "A"는 30% 미만의 억제를 나타내며; "B"는 약 30% 내지 약 70%의 억제를 나타내며; "C"는 70% 이상의 억제를 나타낸다.
표 1
Figure pct00163
Figure pct00164
표 2
Figure pct00165
실시예 99. X선 분말 회절계 및 시차 주사 열량 측정에 의한 화합물의 결정도 분석
X선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 브루커 D8 어드밴스 분말 회절계를 사용하여 수집하였다. 시료를 40kV/40 mA에서 작동하는 발전기와 함께 구리 K-알파 X-선 ( λ= 1.54179Å)으로 조사하였다.　시료를 15 rpm의 시료 회전 속도 및 10˚/분의 스캔율로 3˚ 내지 40˚(2θ)를 연속 모드로 스캔하였다.
시차 주사 열량 측정 (DSC) 데이터를 TA Q2000을 사용하여 수집하였다.　각각 분석 시료에 대해, 대략 1 mg의 시료를 핀홀을 함유하는, 완전 밀봉된 알루미늄 팬 안에 넣고, 25℃내지 300℃에서 10℃/분의 비율로 가열하였다.
도 1a-9a는 각각, 화합물 10, 62, 6B, 56, 3, 11, 53, 59, 및 48 원료의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1b-9b는 각각, 화합물 10, 62, 6B, 56, 3, 11, 53, 59, 및 48 각각의 DSC를 나타낸다. 표 3-11은 각각, 도 1a-9a에 해당하는 XRPD 중요 피크를 나타낸다.
표 3. 화합물 10 - 도 1a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00166
표 4. 화합물 62 - 도 2a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00167
표 5. 화합물 6B - 도 3a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00168
표 6. 화합물 56- 도 4a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00169
표 7. 화합물 3 - 도 5a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00170
표 8. 화합물 11 - 도 6a에 해당하는 XPRD 중요 피크
Figure pct00171
표 9. 화합물 53 - 도 7a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00172
표 10. 화합물 59 - 도 8a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00173
표 11. 화합물 48 - 도 9a에 해당하는 XRPD 중요 피크
Figure pct00174
실시예 100. 시험관내 분석 데이터 피크 및 램프
다양한 인간 동형 및 질환 유발 돌연변이 전압-의존성 나트륨 채널에 의해 발현되는 INa를 조절하는 예시 화합물의 기능적 특성화를 PatchXpress 고속 처리 전기생리학 플랫폼 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 수행하였다. 재조합, 인간 NaV1.X 나트륨 채널 (hNaV1.6-WT, hNaV1.6-R223G, hNaV1.6-N984K, hNaV1.6-N1768D, hNaV1.1-WT, hNaV1.2-WT, hNaV1.5-WT, hNaV1.7-WT, 또는 hNaV1.8-WT)을 발현하는 HEK-293 세포는 DMEM/고-글루코스둘베코의 변형, 10% FBS, 2 mM 나트륨 피루베이트, 10 mM HEPES 및 400 μg/mL G418에서 성장하였다. 세포는 수확 전 50% - 80% 합류로 성장하였다. 트립신처리된 세포를 세척하고, 1시간 동안 회복시킨 다음 1 x 106 세포/ml의 농도로 세포외 기록 용액에서 재현탁시켰다. PatchXpress의 온보드 액체 처리 기능을 세포를 분배하고 시험 화합물을 적용하는데 사용하였다. INa 진폭 및 안정성을 피크 전류 진폭을 분석하여 결정하였다.
전압 단계 활성화 나트륨 전류
피크 INa는 0.1 Hz의 주파수에서 반-비활성화를 유발한 유지 전위 (예를 들어, -60 mV)로부터 20 ms 동안 0 mV로 탈분극 단계에 의해 유발하였다. 반-비활성화의 전압은 5초 프리펄스 -120mV와 -20mV 사이 막 전위 후 즉시 막 전압을 완전히 활성화하는 전압 단계 (예를 들어, 0mV)를 사용하는 각각의 세포에 대해 측정하였다. 예시 화합물을 사용한 정상 상태 차단 후 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이), 억제 정도를 3개의 연속 전압 단계의 평균을 사용하여 측정하였다. INa의 퍼센트 정상 상태 억제를 다음과 같이 계산하였다: [(INa_화합물)/(INa_대조군)]*100, 여기서 INa_화합물 및 INa_대조군은 각각, 화합물의 존재 또는 부재에서 기록된 INa를 나타낸다.
1 μM에서 측정된 퍼센트 억제에 관한 이 분석 결과를 하기 표 18에 요약하였다. 이 표에서, "A"는 0% 내지 50% 미만의 억제를 나타내고 "B"는 50% 이상의 억제를 나타내고 N/A는 화합물이 시험되지 않았음을 나타낸다.
전압 램프 활성화 나트륨 전류
Nav1.6 돌연변이 채널 (hNaV1.6-R223G, hNaV1.6-N984K, hNaV1.6-N1768D)은 야생형 hNaV1.6-WT에 비해 램프 전압 탈분극에 대한 반응으로 증진된 나트륨 전류를 발현한다. 이러한 증진된, 탈분극 램프 전류는 증진된 신경 흥분성에 기여하는 것으로 생각된다. 예시 화합물을 사용한 차단 정도 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이)를 -100mV 내지 +20mV의 +600mv/초 전압 램프를 사용하여 측정하였다. 램프 전류를 -55 mV 내지 +15 mV에서 측정된 전류의 영역으로 정의하였다. 1 μM에서 예시 화합물을 사용한 정상 상태 차단 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이) 후, 오프라인 공제를 위한 전류 기준선 수준 결정을 위해 불투과 양이온 (예를 들어, 콜린 또는 NMDG)을 함유하는 Na+ 유리 용액을 첨가하였다. 증진된 램프 전류의 퍼센트 억제를 (화합물- 기준선)/(대조군- 기준선)*100와 같이 계산하였고, 여기서 대조군은 화합물의 부재시 기록된 램프 전류를 나타낸다. 이 분석 결과는 하기 표 19에 요약하였다. 이 표에서, "A"는 0% 내지 50% 미만의 억제를 나타내고 "B"는 50% 이상의 억제를 나타내고 N/A는 화합물이 시험되지 않았음을 나타낸다.
표 18
Figure pct00175
표 19
Figure pct00176
실시예 101. 마우스 MES 프로토콜
방법:
체중이 25-35g인, 수컷 CD-1 마우스를 최대 전기충격 유도 발작 (MES) 분석에서 평가하였다. 간략하게, 표 20의 투여 매개 변수에 따라 마우스 (n=12/그룹)에 화합물을 투여하고 심이통과 전기 자극 (50 Hz, 50 mA, 0.8초 지속시간, 10 ms의 펄스 폭) 후 긴장성 뒷다리 연장을 유도하는 지연시간을 자극 후 최대 60초 기록하였다. 모든 화합물에 대한 긴장성 연장 데이터에 대한 평균 지연 시간을 표 21에 나타낸다.
표 20. 마우스 MES 투여 매개변수.
Figure pct00177
결과:
표 21. MES 분석에서 긴장성 뒷다리 연장에 대한 평균 지연시간
Figure pct00178
실시예 102. 담즙-대사산물 연구
담관 캐뉼러 삽입된 랫트에 1mg/kg으로 투여된, 시험 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 10, 15, 56, 62, 또는 65의 단일 정맥 내 (IV) 볼루스 투여 후 3마리의 수컷 스프라그 돌리 랫트로부터 담즙 시료를 수집하였다 (투여 후 0-4, 4-8, 및 8-24 시간). 담즙 시료를 하나의 0-24시간 시료를 제공하기 위해 부피 비례 방식으로 풀링하였다. 이 시료를 두 부피의 아세토니트릴로 ??칭하고, 볼텍싱하고, 원심분리하여 상청액을 96-웰 플레이트로 옮기고 질소 하에서 부분적으로 건조하였다.
각각의 랫트에 대한 0-24시간 담즙 시료를 고분해능 질량 분광분석계 (UPLC-HRMS)와 커플링된 초고성능 액체 크로마토그래피로 분석하고 예상한 및 예상하지 못한 대사산물 모두의 존재를 식별하기 위해, 예를 들어, Masslynx 또는 Metabolynx를 포함하는 수동 및 자동화 방법을 사용하여 전체 스캔 데이터를 처리하였다. UPLC-HRMS 전체 스캔 데이터를 부모 및 대사산물의 질량을 정의하기 위해 사용하였다. 별개의 UPLC-HRMS/MS 획득을 각각의 대사산물에 대한 생성물 이온 스펙트럼을 생성하기 위해 수행하였다. 대사산물 구조는 시험 화합물의 고분해능 생성물 이온 스펙트럼과 대사산물 고분해능 생성물 이온 스펙트럼을 비교하여 제안된다. 화합물 처리를 받은 랫트의 담즙 시료는 변경된 대사산물 수준 및 대사 경로 활성화를 나타낼 것이다.
실시예 103: SCN2A Q54 유전자이식 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과의 평가:
증가된 잔류성 나트륨 전류의 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과를 평가하기 위해, 본 출원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62를 SCN2AQ54 유전자이식 마우스 모델에서 평가할 수 있다 (Kearney J. A. 등 A gain-of-function mutation in the sodium channel gene Scn2a results in seizures and behavioral abnormalities. Neuroscience, 102(2), 307-317 (2001)). SCN2AQ54 유전자이식 마우스 나트륨 채널 NaV1.2에서 3개의 돌연변이를 가지는 이식유전자를 발현하며 (G879Q, A880Q, L881Q), 이는 뉴런 잔류성 나트륨 전류의 증가를 유발한다. 이들 마우스에서 증가된 잔류성 나트륨 전류는 간질 표현형 및 조기 사망과 관련이 있다. 화합물 (예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62)은 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 1일 1회 또는 2회 전신적으로 (예를 들어 구강 위관에 의해, 피하 또는 복강 내 주사 등에 의해) 투여될 수 있다. 일부 경우에, 화합물 급식 첨가물로 제공될 수 있다. 화합물의 급성 항경련제 효과의 평가를 위해 발작을 지속 비디오 녹화 및/또는 내재 전극을 사용한 뇌파검사 (EEG)에 의해 기록할 수 있다. 항경련제 활성을 전처리 기간 30 - 60분 동안, EEG를 사용하여 기록된 자발적 행동 발작 (앞다리 간헐성 경련을 동반한 머리와 몸의 긴장 이탈) 또는 자발적 발작의 수를 처리 후 기간 30 - 60분 동안 발생하는 발작의 수를 비교하여 평가할 수 있다. 화합물의 투여는 기준선 (전처리)에 비해 감소된 수의 발작을 초래할 수 있다. 생존에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 화합물은 여러 주 동안, 예를 들어, 생후 3주부터, 예를 들어, 16주령까지 만성적으로 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 조기 사망의 수를 감소시킬 수 있다. 자세한　방법은 Anderson L. L. 등, Antiepileptic activity of preferential inhibitors of persistent sodium current. Epilepsia, 55(8), 1274-1283 (2014) 참조.
실시예 104: SCN2A 및 SCN8A (Scn2a (R1882Q) 마우스 모델 및 Scn8a N1768D/+ 마우스 모델)에서 기능 돌연변이의 병원성 증가 유전자이식 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과의 평가.
간질성 뇌병증의 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과를 평가하기 위해, 병원성 증가의 기능 돌연변이를 보유하는 마우스 모델, 예를 들어 NaV1.2에서 기능 돌연변이 증가를 보유하는 Scn2a (R1882Q) 마우스 모델 (Petrou 등, Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-function epilepsies (Abst. 1.466), American Epilepsy Society. 2018) 및 NaV1.6에서 기능 돌연변이 증가를 보유하는 Scn8aN1768D/+ 마우스 모델 (Wagnon J. L. 등, Convulsive seizures and SUDEP in a mous mouse model of SCN8A epileptic encephalopathy. Human Molecular Genetics, 24(2), 506-515 (2015))이 사용될 수 있다. 본 출원에 개시된 화합물 (예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62)은 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 1일 1회 또는 2회 전신적으로 (예를 들어 구강 위관에 의해, 피하 또는 복강 내 주사 등에 의해) 투여될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 급식 첨가물로 제공될 수 있다. 이들 모델의 표현형은 심각할 수 있기 때문에, 처리를 아주 어린 나이 (예를 들어 이유 전 및 이르면 산후 5일 등)에 시작하거나 수유중인 새끼에서 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 댐 처리에 의해 시작할 수 있다. 자발적 발작에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 발작을 하루 이상에 걸쳐 연속 비디오 녹화 및/또는 EEG 녹화에 의해 녹화할 수 있고 비디오 및/또는 EEG 데이터의 검토자가 계수할 수 있다. 처리 후 시간 당 자발적 발작의 수를 동일한 기간에 걸쳐 비히클 처리된 동물에서 자발적 발작의 수와 비교할 수 있다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 동물에 비해 시간 당 감소된 발작의 수를 초래할 수 있다. 생존에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 화합물을 예를 들어 대조군 그룹에서 적어도 50%의 동물이 죽을 때까지 몇 주간 만성적으로 투여할 수　있다. 투여 시작은 이르면 예를 들어 SCN2A R1882Q 모델에서 출생 후 10일, Scn8aN1768D/+ 마우스 (이형접합 N1768D 마우스)에서 출생 후 30-40일, 또는 Scn8aD/D 마우스 (동형접합 N1768d 마우스)에서 출생 후 5일일 수 있다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 마우스에 비해 조기 사망의 숫자 감소를 초래할 수 있다. 자세한 방법은 예를 들어 Baker E. M. 등, The novel sodium channel modulator GS-458967 (GS967) in an effective treatment in a mouse model of SCN8A encephalopathy. Epilepsia. 59(6), 1166-76 (2018) 참조.
실시예 105: 드라베 증후군의 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과의 평가:
드라베 증후군의 마우스 모델에서 발작 및 생존에 대한 효과를 평가하기 위해, 본 출원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62가 Scn1a+/- 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 화합물 (예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62)은 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 1일 1회 또는 2회 전신적으로 (예를 들어 구강 위관에 의해, 피하 또는 복강 내 주사 등에 의해) 투여될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 급식 첨가물로 제공될 수 있다. 이들 모델의 표현형은 심각할 수 있기 때문에, 처리를 이유 전 새끼의 처리 또는 수유중인 새끼에서 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 댐 처리에 의해 시작할 수 있다. 이러한 마우스 모델의 표현형의 중증도를 증가시키기 위해, Scn1a+/- 마우스를 이유기 즈음에 짧은 고열 유발 발작을 유도하기 위해 짧은 시간 동안 최대 섭씨 42도의 상승된 온도에 노출시킬 수 있다. 자발적 발작에 대한 화합물 효과의 평가를 위해, 발작을 예를 들어 하루 이상에 걸쳐 연속 비디오 녹화 및/또는 EEG 녹화에 의해 녹화할 수 있고 비디오 및/또는 EEG 데이터의 검토자가 계수할 수 있다. 화합물 처리 후 시간 당 자발적 발작의 수를 동일한 기간에 걸쳐 비히클 처리된 동물에서 자발적 발작의 수와 비교할 수 있다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 동물에 비해 시간 당 감소된 발작의 수를 초래할 수 있다. 생존에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 화합물을 대조군 그룹에서 적어도 50%의 동물이 죽을 때까지 몇 주간 만성적으로 투여할 수　있다. 투여는 예를 들어 출생 후 18일에 시작될 것이다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 마우스에 비해 조기 사망의 숫자 감소를 초래할 수 있다. 자세한 방법은 Anderson L. L. 등, Unexpected efficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome. Sci. Rep. 10: 7(1), 1682 (2017) 참조.
실시예 106: 마우스 등량의 인간 병원성 돌연변이 (예를 들어 P924L)을 보유하는 KCNT1 마우스 모델과 같은 간질성 뇌병증의 유전자이식 마우스에서 발작, 생존 및 다른 종점에 대한 효과의 평가
마우스 등량의 인간 P924L 돌연변이 (P905L)을 보유하는 동형접합 마우스는 자발적 발작, 발작 사이 분비, 손상된 내포 행동, 및 수명 단축을 나타낸다 (Burbano L. et al Characterization of a Novel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy (P2.273). Neurology Apr 2018, 90 (15 Supplement) P2.273). 본 출원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62는 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 1일 1회 또는 2회 전신적으로 (예를 들어 구강 위관에 의해, 피하 또는 복강 내 주사 등에 의해) 투여될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 급식 첨가물로 제공될 수 있다. 이들 모델의 표현형은 심각할 수 있기 때문에, 처리를 이유 전 새끼의 처리 또는 수유중인 새끼에서 적절한 혈장 수준을 달성하기 위해 댐 처리에 의해 시작할 수 있다. 자발적 발작에 대한 화합물 효과의 평가를 위해, 발작을 이전 실시예에서와 같이 예를 들어 하루 이상에 걸쳐 연속 비디오 녹화 및/또는 EEG 녹화에 의해 녹화할 수 있다. 처리 후 자발적 발작의 수를 동일한 기간에 걸쳐 비히클 처리된 동물에서 자발적 발작의 수와 비교할 수 있다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 동물에 비해 감소된 발작의 수를 초래할 수 있다. 발작 사이 분비에 대한 화합물 효과의 평가를 위해, 발작 사이 분비를 1일 이상에 걸쳐 EEG의해 기록하고 검토자가 계수할 수 있다. 처리 후 시간 당 발작 사이 분비의 수를 동일한 기간에 걸쳐 비히클 처리된 동물에서 시간 당 발작 사이 분비의 수와 비교할 수 있다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 동물에 비해 발작 사이 분비의 수 감소를 초래할 수 있다. 둥지 만들기 행동에 대한 화합물 영향의 평가를 위해, 마우스에 둥지 만들기 재료 (예를 들어 티슈페이퍼)가 주어질 것이며 비히클 처리된 동물에 비해 둥지를 만드는 능력을 평가할 것이다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 동물에 비해 둥지 만드는 능력 향상을 초래할 수 있다. 생존에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해, 화합물을 대조군 그룹에서 적어도 50%의 동물이 죽을 때까지 몇 주간 만성적으로 투여할 수　있다. 투여는 예를 들어, 출생 후 18일에 시작될 것이다. 화합물의 투여가 비히클 처리된 마우스에 비해 조기 사망의 숫자 감소를 초래할 수 있다.
실시예 107: 수술 후 통증
본 출원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62의 진통 효능이 랫트의 절개 후 모델에서 평가될 수 있다. 랫트를 마취하고 한쪽 뒷발을 절개할 수 있다. 다음날, 적절한 혈장 노출을 달성하기 위해 랫트에 전신 투여 경로 투여 (예를 들어, 구강 위관, 피하 주사, 정맥 내 등)에 의해 시험 화합물 (예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62)을 투여할 수 있다. 30 내지 120분 후에, 기계적 이질통증을 본 프레이 헤어를 사용하는 업-다운 방법을 사용하여 평가할 수 있다 (Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M. & Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Meth 53, 55-63 (1994). 랫트는 시리즈 중간에 헤어로 자극을 받을 수 있으며 (예를 들어, 2.0 g) 결과적 자극은 오름차순 또는 내림차순으로, 연속적으로 나타날 수 있다. 헤어에 대한 발 움츠림 반응은 다음으로 더 약한 자극 제시를 유발할 수 있고; 발 움츠림 반응이 없으면 다음으로 더 강한 자극 제시를 유발할 수 있다. 화합물의 투여는 발 움츠림을 유도하는 본 프레이 헤어 자극에 대해 증가된 역치, 즉 감소된 기계적 이질통증을 유발할 수 있다.
실시예 108: 신경병성 통증
본 출원의 화합물, 예를 들어, 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62의 진통 효능을 랫트의 신경병성 통증 전임상 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 신경생리학적 측정은 마취된 랫트의 척수 (배면각) 및 뇌 (시상의 복부 후외측핵(VPL))에서 기록될 것이다. 적절한 혈장 노출을 달성하는 화합물의 전신 투여 (예를 들어 피하 주사, 정맥 내 등)의 효과는 옥스카르바제핀에 대해 최근에 기술된 바와 같이, 척수 신경 결찰 및 모의 수술 랫트에서 평가될 것이다 (Kim, S. & Chung, J. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363 (1992)). 좌측 L5 및 L6 척수 신경의 척수 신경 결찰 (SNL)은 단측 말초 신경병성 통증 모델을 유도하기 위해 수행될 수 있으며; 모의 랫트는 신경 분리 및 결찰을 제외하고 이 수술의 모든 단계를 겪을 것이다 (Patel, R., Kucharczyk, M., Montagut-Bordas, C., Lockwood, S. & Dickenson, A. H. Neuropathy following spinal nerve injury shares features with the irritable nociceptor phenotype: A back-translational study of oxcarbazepine. Eur J Pain 23, 183-197 (2019)). SNL 또는 모의 수술에서 회복된 후, 시상의 우측 복부 후외측핵(VPL)에 파릴렌-코팅 텅스텐 전극을　이식하여　시상 기록을　얻을　수　있다. 수용장을 자극하는 자발적 뉴런 활동 및 자연적 자극, 예를 들어, 동적 브러싱, 기계적 압력, 추위 또는 열을 사용하여 유발된 뉴런 활동을 기준선 및 화합물의 투여 후 다양한 시점 (예를 들어 10-120분)에서 모의 및 SNL 랫트로부터 기록할 것이다. 척수의 L4-L6 세그먼트에 접근하기 위해 추궁절제술을 받은 마취된 모의 및 SNL 랫트에서 깊은 배면각판 뉴런의 세포외 기록을 할 수 있다. 자발적 뉴런 활동 및 전기적 자극 (전형적으로 2 ms 펄스, 0.5 Hz) 또는 자연적 자극 (상기 기술된 바와 같음)에 의해 유발된 활동을 기준선 및 화합물의 투여 후 다양한 시점 (예를 들어 10-120분)에서 기록할 것이다. 척수 신경 결찰은 일부 자극 양상 (예를 들어 브러싱, 기계적 압력, 추위 및 열)에 대한 시상 및 배면각에서 과장된 반응을 초래할　수　있다. 화합물의 투여는 비히클 처리된 척수 신경 결찰 랫트에 비해 자극 후 시상 및/또는 배면각에서 이들 과장된 반응의 감쇠를 초래할 수 있다. 또한, 별도의 연구에서, 기계적 이질통증을 척수 신경 결찰 수술 후 랫트에서 평가할 수 있다. 수술 1-2주 후, 기계적 이질통증은 본 프레이 헤어를 사용하는 업-다운 방법을 사용하여 평가될 것이다1. 그런 다음 적절한 혈장 노출을 달성하기 위해 랫트에 전신 화합물, 예를 들어 화합물 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59, 또는 62를 만성적으로 투여할 수 있고 (예를 들어 구강 위관, 피하 주사 등), 기계적 이질통증을 급성 화합물의 투여 후 및 후속적으로 적어도 2주 동안 주 당 1회 업-다운 방법을 사용하여 평가할 것이다. 화합물의 투여는 발 움츠림을 유도하는 본 프레이 헤어에 대한 증가된 역치, 즉 감소된 기계적 이질통증을 초래할 것이다.
등가물 및 범위
청구항에서 "a," "an," 및 "the"와 같은 관사는 반대로 표시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다.　그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 반대로 표시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련이 있는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되는 양태를 포함한다. 본 발명은 하나 이상, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되는 양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터 하나 이상의 제한, 요소, 절, 및 설명적 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변이, 조합, 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 기본 특징에 의존하는 임의의 다른 청구항에서 찾을 수 있는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로 제시되는 경우, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹의 형식으로, 요소의 각 하위 그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)이 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 양태 또는 본 발명의 측면이 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다.　단순하게 하기 위해, 이들 양태는 본원의 말에서 구체적으로 기재되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방된 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 명시되거나 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지, 본 발명의 다른 양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 가정할 수 있다.
이 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 출판물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 포함된 참고와 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우 본 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 양태는　당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 본원에서 명시적으로 설명되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 양태는 종래 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떤 이유로든 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당업자는 본 명세서에 기술된 특정 양태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 양태의 범위는 상기 설명에 한정되는 것으로 의도하지 않지만, 첨부된 청구항에 제시된 것과 같다. 당업자는 본 설명에 대한 다양한 변경 및 변형이 하기 청구항에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (115)

  1. 식 I:
    Figure pct00179
    (I);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물로서,
    식 중
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CRd 또는 N이고;
    R1은
    Figure pct00180
    , 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
    R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
    R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R5는 할로이고;
    R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
    t는 0, 1, 또는 2이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고,
    Rc는 C3-6 시클로알킬 또는 C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
    Rd는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    단, 화합물은 식:
    Figure pct00181
    또는
    Figure pct00182
    ;또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물이 아닌, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-a:
    Figure pct00183
    (I-a);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-b:
    Figure pct00184
    (I-b);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 식 II:
    Figure pct00185
    (II);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  5. 제1항, 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 화합물은 식 III:
    Figure pct00186
    (III);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-c:
    Figure pct00187
    (I-c);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  7. 하기 식 I-d:
    Figure pct00188
    (I-d);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물로서, 식 중
    R1은
    Figure pct00189
    , 단환 C3-6 시클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환 헤테로시클릴이고, 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고;
    R2는 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된 C1-4할로알킬, 페닐, 또는 단환 C3-6 시클로알킬이고;
    R3는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R5는 할로이고;
    R6는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬은 ORc로 각각 치환되고;
    t는 0, 1, 또는 2이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알콕시로부터 선택되고;
    Rc는 C3-6 시클로알킬 or C1-4알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이고; 그리고
    Rd는 수소 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 V:
    Figure pct00190
    (V);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  9. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 VII:
    Figure pct00191
    (VII);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 VIII:
    Figure pct00192
    (VIII);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 VIII:
    Figure pct00193
    (IX);
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 것이며, 상기 변수는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은
    Figure pct00194
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된 시클로부틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 C1-4할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 C1-4알킬이고 R4는 수소 또는 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 메틸이고 R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -CF2-ORc인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc는 시클로프로필로 선택적으로 치환된 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc는 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -C(F2)OCH2CH(CH3)2, -C(F2)OCH3, -C(F2)OCH2CH3, -C(F2)OCH(CH3)2, 또는 -C(F2)OCH2C3H5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -CH2-ORc인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제21항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제21항, 제26항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 또는 -CH2OCH2CH(CH3)2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제11항, 제13항, 및 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 C1-4할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제11항, 제13항, 및 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제11항, 제13항, 및 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 플루오르인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항, 제7항, 및 제12항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 t는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항, 제7항, 및 제12항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 t는 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rd는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rd는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202
    , 및
    Figure pct00203
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00204

    Figure pct00205

    , 및
    Figure pct00206
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 하기 식의 결정질 화합물로서,
    Figure pct00207

    상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 11.2±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 17.4±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 2a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 140℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 2b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  44. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00208
    ,
    상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 16.7±0.2, 19.0±0.2, 및 20.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.2±0.2, 14.4±0.2, 16.7±0.2, 19.0±0.2, 20.4±0.2, 및 25.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.2±0.2, 14.4±0.2, 16.7±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 20.4±0.2, 20.8±0.2, 23.2±0.2, 25.7±0.2, 및 28.0±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 3a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 68℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 3b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  50. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00209
    ,
    상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 14.5±0.2, 및 21.9±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 14.5±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 및 21.9±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 13.7±0.2, 14.5±0.2, 17.9±0.2, 19.0±0.2, 20.3±0.2, 21.9±0.2, 24.7±0.2, 및 25.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 4a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 136℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 4b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  56. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00210
    ,
    상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 12.6±0.2, 15.8±0.2, 및 18.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 10.7±0.2, 12.3±0.2, 12.6±0.2, 15.8±0.2, 18.6±0.2, 및 22.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 10.7±0.2, 12.3±0.2, 12.6±0.2, 14.9±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 16.8±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2 및 22.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 5a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 107℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 5b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  62. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00211
    ,
    결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 19.7±0.2, 및 21.0±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 19.7±0.2, 21.0±0.2, 및 24.2±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 5.8±0.2, 11.6±0.2, 12.0±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 19.1±0.2, 19.7±0.2, 21.0±0.2, 22.4±0.2, 및 24.2±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 6a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 94℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 6b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  68. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00212
    ,
    상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 16.6±0.2, 및 18.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 13.8±0.2, 16.6±0.2, 18.4±0.2, 20.3±0.2, 및 24.3±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 10.8±0.2, 13.8±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.5±0.2, 20.3±0.2, 21.2±0.2, 및 24.3±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 7a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 103℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 7b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  74. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00213
    ,
    식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.4±0.2, 및 19.5±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 6.9±0.2, 11.2±0.2, 13.6±0.2, 13.9±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 19.5±0.2, 및 20.8±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 8a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 133℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 8b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  80. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00214
    ,
    식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.9±0.2, 19.8±0.2, 및 23.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.9±0.2, 12.3±0.2, 14.1±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 및 23.7±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 7.3±0.2, 9.9±0.2, 12.3±0.2, 14.1±0.2, 16.5±0.2, 17.2±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 27.7±0.2, 및 29.1±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 9a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 111℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 9b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  86. 하기 식의 결정질 화합물로서:
    Figure pct00215
    ,
    식 중 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 18.8±0.2, 및 21.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 16.1±0.2, 18.8±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 및 21.6±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 하기 회절 각도 (2θ): 9.3±0.2, 16.1±0.2, 18.8±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 21.6±0.2, 22.6±0.2, 23.9±0.2, 26.0±0.2, 및 26.4±0.2에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 화합물.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 약 122℃에서 시차 주사 열량 측정에 의해 결정된 융점 개시를 갖는, 결정질 화합물.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖는, 결정질 화합물.
  92. 제38항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이 Cu Kα 방사를 사용하여 수득된, 결정 화합물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  94. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  95. 의약에 사용하기 위한, 제93항에 청구된 바와 같은 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  96. 대상체에서 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료적 유효량의 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제94항의 조성물, 또는 제93항 또는 제95항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 병태는 신경학적 또는 정신적 장애인, 방법.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 병태는 간질 또는 간질 증후군인, 방법.
  99. 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 유전 간질 또는 유전 간질 증후군인, 방법.
  100. 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 소아 간질 또는 소아 간질 증후군인, 방법.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌병증인, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 유아성 경련, 또는 레녹스-가스토 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 및 KCNT1 간질성 뇌병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 방법.
  104. 신경학적 장애 또는 정신적 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제94항의 조성물, 또는 제93항 또는 제95항의 약학 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  105. 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제94항의 조성물, 또는 제93항 또는 제95항의 약학 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  106. 대상체에서 나트륨 이온 채널의 일탈적인 기능과 관련된 병태를 치료하기 위한 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 제93항 또는 제95항의 약학 조성물, 또는 제94항의 조성물.
  107. 제106항에 있어서, 상기 병태는 신경학적 또는 정신적 장애인, 조성물 또는 약학 조성물.
  108. 제106항에 있어서, 상기 병태는 통증인, 조성물 또는 약학 조성물.
  109. 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 병태는 간질 또는 간질 증후군인, 조성물 또는 약학 조성물.
  110. 제106항, 제107항, 또는 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 유전 간질 또는 유전 간질 증후군인, 조성물 또는 약학 조성물.
  111. 제106항, 제107항, 제109항 또는 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 소아 간질 또는 소아 간질 증후군인, 조성물 또는 약학 조성물.
  112. 제106항, 제107항, 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌병증인, 조성물 또는 약학 조성물.
  113. 제112항에 있어서, 상기 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 유아성 경련, 및 레녹스-가스토 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 조성물 또는 약학 조성물.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌병증, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌병증, 조기 유아 간질성 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라베 증후군, 열성 발작 동반 전신 간질, 전신 간장 간대 발작 동안 난치성 아동 간질, 유아성 경련, 양성 가족성 신생아-유아 발작, SCN2A 간질성 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 가진 초점 간질, SCN3A 돌연변이를 가진 암호화 소아 부분 발작, SCN8A 간질성 뇌병증, 간질로 인한 갑작스러운 예기치 않은 사망, 유아의 라스무센 뇌염 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야행성 전두엽 간질, 간질로 인한 갑작스러운 예상 사망 (SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌병증, 및 KCNT1 간질성 뇌병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 조성물 또는 약학 조성물.
  115. 신경학적 장애 또는 정신적 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 제93항 또는 제95항의 약학 조성물, 또는 제94항의 조성물.
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