JP2023144130A - イオンチャネルモジュレーター - Google Patents
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Abstract
【課題】イオンチャネルモジュレーターを提供すること。【解決手段】本発明は、部分的には、電位開口性ナトリウムイオンチャネル、例えば、異常な遅発性/持続性ナトリウム電流の異常機能に関連する疾患または状態を予防及び/または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物に関する。神経障害(例えば、Dravet症候群、てんかん)、疼痛、及び神経筋障害を含むナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患または状態を治療する方法もまた、本明細書で提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年5月30日に出願された米国仮特許出願第62/677,903号、及び2018年9月28日に出願された同第62/738,508号の優先権及び利益を主張し、それらの各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年5月30日に出願された米国仮特許出願第62/677,903号、及び2018年9月28日に出願された同第62/738,508号の優先権及び利益を主張し、それらの各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ナトリウムイオン(Na+)チャネルは、主に一時的様式で開き、急速に不活性化され、それによって活動電位を開始するための高速Na+電流を生成する。遅発性または持続性ナトリウム電流(INaL)は、心筋細胞及びニューロンの高速Na+電流の持続的構成成分である。多くの一般的な神経及び心臓の状態は、異常なINaL増強に関連しており、哺乳動物における電気的及び収縮性機能不全の両方の病態形成に寄与する(例えば、Pharmacol Ther(2008)119:326-339を参照されたい)。したがって、ナトリウムチャネル活性を選択的に調節する薬学的化合物、例えば、異常なINaLは、かかる病状を治療するのに有用である。
Pharmacol Ther(2008)119:326-339
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば、ナトリウムイオンチャネルの異常機能、例えば、異常な遅発性ナトリウム電流(INaL)に関連する疾患、障害、または状態を予防及び/または治療するのに有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物である。一態様では、本開示は、式(I)の化合物を特徴とする。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-aのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-bのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式IIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式IIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-cのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、変数は本明細書で定義されるとおりである。
別の態様では、本開示は、式I-dを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、
、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルである。
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Vのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VIIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VIIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):16.7±0.2、19.0±0.2、及び20.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):12.6±0.2、15.8±0.2、及び18.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、19.7±0.2、及び21.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、16.6±0.2、及び18.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、及び19.5±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、19.8±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、18.8±0.2、及び21.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。
本開示の別の態様では、本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む組成物が、提供される。
また、本明細書で提供されるのは、医薬における使用のための、本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、神経障害または精神障害を治療する方法で
あり、方法は、本明細書に開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
あり、方法は、本明細書に開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、疼痛を治療する方法を提供し、方法は、本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組成物もしくは薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示はまた、本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための本明細書で開示される組成物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、疼痛である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)、もしくはその薬学的に許容される塩、本明細書で開示される薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための本明細書で開示される組成物を含む組成物を提供する。
他の目的及び利点は、その後の発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲の考慮から、当業者に明らかとなるであろう。
本明細書に記載される場合、本発明は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム電流(INaL)などのナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する疾患、障害、または状態を予防及び/または治療するのに有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態は、神経障害(例えば、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害または神経筋障害)、精神障害、疼痛、または胃腸障害を含む。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下で詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、同様に特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods
of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下で詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、同様に特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods
of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー及び/またはジアステレオマーで存在できる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態にあり得るか、またはラセミ混合物及び1つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態にあり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New Y
ork,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,Stereochemistry of Carbon
Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。本発明は、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
ork,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,Stereochemistry of Carbon
Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。本発明は、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない(すなわち、エナンチオマー過剰にある)。言い換えれば、化合物の「S」形態は、化合物の「R」形態を実質的に含まず、したがって、「R」形態のエナンチオマー過剰にある。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、98.5重量%超、99重量%超、99.2重量%超、99.5重量%超、99.6重量%超、99.7重量%超、99.8重量%超、または99.9重量%超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なR化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%のエナンチオマー的に純粋なR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なR化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のR化合物及び多くて約5重量%のS化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なS化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%のエナンチオマー的に純粋なS化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なS化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のS化合物、及び多くて約5重量%のR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤化され得る。
本明細書に記載の化合物も、1つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、及び3H(Tまたはトリチウム)を含む任意の同位体形態にあり得、Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態にあり得、Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体形態にあり得、Fは、18F及び19Fを含む任意の同位体形態にあり得るなどである。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、ならびにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際に、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される際に、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換され得ることと、それぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることと、も理解されたい。別段明記しない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義される。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書で使用される際に、交換可能であると見なされ得ることを、さらに理解されたい。冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法上の目的語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用され得る。例として、「類似体」は
、1つの類似体または2つ以上の類似体を意味する。
、1つの類似体または2つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される際、範囲内の各値及びサブ範囲を包含することが、意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アルキルを包含するように意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、1~20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1-20アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~10個の炭素原子を有する(「C1-10アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(C1アルキル)。C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素二重結合)、及び任意選択で1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素三重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す(「C2-20アルケニル」)。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルなど)または末端(1-ブテニルなど)であり得る。C2-4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などを含む。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルケニル基、同様にペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などを含む。アルケニルの追加的な例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などを含む。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素三重結合)、及び任意選択で1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素二
重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す(「C2-20アルキニル」)。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルなど)または末端(1-ブチニルなど)であり得る。C2-4アルキニル基の例は、限定なく、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などを含む。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルキニル基、同様にペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などを含む。アルキニルの追加的な例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などを含む。
重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す(「C2-20アルキニル」)。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルなど)または末端(1-ブチニルなど)であり得る。C2-4アルキニル基の例は、限定なく、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などを含む。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルキニル基、同様にペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などを含む。アルキニルの追加的な例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などを含む。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基に提供される際に、範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが、理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載されるような1つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された6~14個の環炭素原子及び0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香環系(例えば、環状配列で共有された6、10、または14πの電子を有する)のラジカルを指す(「C6-14アリール」)。いくつかの実施形態では、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチル及び2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」はまた、環系を含み、上で定義されたアリール環は1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数はアリール環系における炭素原子の数を指定することを続ける。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基を含むが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルを含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供される環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式4n+2芳香環系(例えば、環状配列で共有された6または10個の電子を有する)のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリー
ル」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、1つまたは両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点はヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指定することを続ける。「ヘテロアリール」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は1つ以上のアリール基と縮合し、結合点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系における環員の数を指定する。1つの環がヘテロ原子(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)を含まない二環式ヘテロアリール基は、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)のいずれかにあり得る。
ル」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、1つまたは両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点はヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指定することを続ける。「ヘテロアリール」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は1つ以上のアリール基と縮合し、結合点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系における環員の数を指定する。1つの環がヘテロ原子(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)を含まない二環式ヘテロアリール基は、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~10員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~8員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~6員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基は、限定なく、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基は、限定なく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基は、限定なく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基は、限定なく、テトラゾリルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリジニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを含む。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基は、限定なく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基は、限定なく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基は、限定なく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基は、限定なく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含み、
式中、各Zは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-10カルボシクリル、4~10員ヘテロシクリル、C6-C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に3~10個の環炭素原子(「C3-10カルボシクリル」)及び0個のヘテロ原子を有する非芳香環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3-8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~7個の環炭素原子を有する(「C3-7カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3-6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5-10カルボシクリル」)。例示的なC3-6カルボシクリル基は、限定なく、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含む。例示的なC3-8カルボシクリル基は、限定なく、前述のC3-6カルボシクリル基、同様にシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などを含む。例示的なC3-10カルボシクリル基は、限定なく、前述のC3-8カルボシクリル基、同様にシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などを含む。前述の例が例示する場合、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式カルボシクリル」)などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたカルボシクリル環は1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はカルボシクリル環上にあり、かかる例では、炭素の数は炭素環式環系における炭素の数を指定することを続ける。
用語「シクロアルキル」は、3~12、3~8、4~8、または4~6個の炭素の一価飽和環状、二環式、または架橋環状(例えば、アダマンチル)炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「C4-8シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基は、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「C3-6単環式シクロアルキル」または「単環式C3-6シクロアルキル」は、飽和した3~7員単環式炭化水素環系を指す。3~7員単環式シクロアルキル基は、限定なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。任意選択で置換されるまたは置換されると指定される場合、シクロアルキル上の置換基(例えば、任意選択で置換されたシクロアルキルの場合では)は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルキル基が結合する位置を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する3~10員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される(「3~10員ヘテロシクリル」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロシクリル環は、1つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点はカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、または上で定義されたヘテロシクリル環は、1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定することを続ける。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、交換可能に使用され得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する4~7員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「4~7員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。
1つのヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基は、限定なく、アジリジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル-2,5-ジオンを含む。2つのヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定なく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン-2-オンを含む。3つのヘテロ原子を含む例示的な5員のヘテロシクリル基は、限定なく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基は、
限定なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、トリアジナニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。C6アリール環(本明細書では5,6-二環式複素環式環とも称される)に融合した例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。アリール環(本明細書では6,6-二環式複素環式環とも称される)に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
限定なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、トリアジナニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。1つのヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。C6アリール環(本明細書では5,6-二環式複素環式環とも称される)に融合した例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。アリール環(本明細書では6,6-二環式複素環式環とも称される)に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、限定なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピリミジニルを含む。任意選択で置換されるまたは置換されると指定される場合、ヘテロシクリル上の置換基(例えば、任意選択で置換されたヘテロシクリルの場合では)は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロシクリル基が結合する位置を含む。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される際に、化合物または基における1つ以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1~5、特に1~3個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル;カルボシクリル、例えば、ヘテロシクリル;アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、-CNを指す。
本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、及びヨウ素(ヨード、-I)から選択される原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したアルキル基を指す(-O(アルキル))。非限定的な例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
「ハロアルコキシ」は、例えば、これらに限定されないが、-OCHCF2または-OCF3などの酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基である。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたモノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から独立して選択される。C1-4ハロアルキル-O-C1-4アルキルについて、結合点は、ハロゲン化されたアルキル部分上で起こる。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、-NO2を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、-C=Oを指す。
一般に、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行するどうかにかかわらず、基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換」基は、基の1つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造の2つ以上の位置が置換される際に、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許す限り置換または非置換であり得、一次、二次、三次、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3-14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5-14員ヘテロアリールを含むがこれらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、結合して3-14員ヘテロシクリルもしくは5-14ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、上で定義されるとおりである。
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式においても限定されるように意図されるものではない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させた使用に好適であり、合理的な利益/リスク比と釣り合うそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で薬学的に許容される塩を詳細に説明する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+(C1-4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な際に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+(C1-4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な際に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、幼児、子ども、青年)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人))及び/または非ヒト動物、例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び/またはイヌなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書で交換可能に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書で交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患している間に起こり、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するか、または疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用を企図し(「治療的治療」)、また、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用(「予防的治療」)も企図する。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されることになるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与の機序、ならびに対象の年齢、健康、及び状態などの因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する1つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独での、または疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療
法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
化合物
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
一態様では、本発明は、式I’を有する化合物、
、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルであるか、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルであるか、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-a:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-b:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式II:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式III:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式I-c:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
別の態様では、本開示は、式I-dを有する化合物:
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、
単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキル
またはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルである。
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキル
またはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式V:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VII:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VIII:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式VIII:
またはその薬学的に許容される塩のものであり、式中、変数は本明細書で定義されるとお
りである。
りである。
いくつかの実施形態では、R1は、
である。
いくつかの実施形態では、R1は、任意選択で1つ以上のRaで置換されたシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、C1-4ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、CF3である。いくつかの実施形態では、R2は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、R3はC1-4アルキルであり、R4は水素またはC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々、C1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々、メチルである。いくつかの実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素である。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々、水素である。
いくつかの実施形態では、R6は、-CF2-ORcである。
いくつかの実施形態では、Rcは、任意選択でシクロプロピルで置換されたC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R6は、-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2、または-C(F2)OCH2C3H5である。
いくつかの実施形態では、R6は、-CH2-ORcである。
いくつかの実施形態では、Rcは、C1-4アルキルである。
いくつかの実施形態では、R6は、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH2CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態では、Raは、C1-4ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Raは、CF3である。いくつかの実施形態では、Raは、フルオロである。
いくつかの実施形態では、tは、1である。いくつかの実施形態では、tは、0である。
いくつかの実施形態では、Rdは、メチルである。いくつかの実施形態では、Rdは、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含む
X線粉末回折パターンを呈する。
X線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図2Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約140℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図2Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):16.7±0.2、19.0±0.2、及び20.4±0.2でピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、及び25.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、及び28.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図3Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約68℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図3Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2、及び25.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図4Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約136℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図4Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):12.6±0.2、15.8±0.2、及び18.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図5Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約107℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図5Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、19.7±0.2、及び21.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図6Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約94℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図6Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、16.6±0.2、及び18.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図7Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約103℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図7Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本発明は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、及び19.5±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図8Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約133℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図8Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本開示は、次式の結晶化合物を提供し、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、19.8±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2、及び29.1±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図9Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約111℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図9Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、次式の結晶化合物であり、
結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、18.8±0.2、及び21.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、及び21.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2、及び26.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図1Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、約122℃で示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する。
いくつかの実施形態では、結晶化合物は、図1Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
いくつかの実施形態では、X線粉末回折パターンは、Cu Kα放射線を使用して得られた。
薬学的組成物及び投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したが
って、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含む、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤を含む1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker &
C.T.Rhodes,Eds.)を参照されたい)。
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したが
って、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含む、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤を含む1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker &
C.T.Rhodes,Eds.)を参照されたい)。
薬学的組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内及び皮下経路によって、動脈内注射によって、静脈内で、腹腔内で、非経口で、筋肉内で、皮下で、経口で、局所で、吸入剤として、または例えば、ステントまたは動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載される、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与機序のうちのいずれかによって、単回または複数回の用量のいずれかで投与され得る。
投与のための1つの機序は、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を有する乳剤、同様にエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液はまた、従来通り注射のために使用され得るが、本発明の文脈ではより好まれない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も、用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、上述の様々な他の成分を有する適切な溶媒中に必要な量で本発明に従う化合物を組み込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒と、上述のものからの必要とされる他の成分と、を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、活性成分に加え、その予め滅菌濾過した溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥技法である。
経口投与は、本発明に従う化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介するものであり得る。本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、及び/またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ際、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または培地として作用する固体、半固体、または液体材料(上のような)であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェット、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体培地中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤を追加的に含み得る。
ール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤を追加的に含み得る。
本発明の組成物は、当技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的または遅延した放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物-ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプシステム及び溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号、及び同第5,616,345号に記載される。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、及び同第5,001,139号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、拍動的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性材料を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与について、各投薬量単位は、1mg~2gの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与について、好ましくは0.1~700mgの本明細書に記載の化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されることが理解されよう。
例えば錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する際、活性成分は、組成物全体に均一に分散され、そのため組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることが、意味される。
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分及び外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。2つの構成成分は、胃における崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸に入るか、または遅延放出されることを可能にするのに役立つ腸溶層によって分離され得る。様々な材料が、かかる腸溶層またはコーティングのために使用され得、かかる材料は、多くのポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物を含む。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有できる。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶
液は噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスは顔面マスクテントもしくは断続的陽圧呼吸機械に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
液は噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスは顔面マスクテントもしくは断続的陽圧呼吸機械に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
使用方法
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性を調節するのに有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネルの異常機能に関連する状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム(INaL)電流を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療において有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物はまた、すべてのナトリウムイオンチャネルを調節できるか、または1つまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、NaV1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、及び/または1.9のみに特異的であり得る。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性を調節するのに有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネルの異常機能に関連する状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム(INaL)電流を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療において有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物はまた、すべてのナトリウムイオンチャネルを調節できるか、または1つまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、NaV1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、及び/または1.9のみに特異的であり得る。
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、互変異性形態、多形、及びプロドラッグを包含するように意図される。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で名付けられた式の化合物などの本明細書に記載の化合物、例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIX)の化合物の、薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、付加塩の溶媒和物(例えば、水和物)、互変異性体、多形、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、立体異性体または立体異性体の混合物(純粋またはラセミまたは非ラセミ混合物として)を含む。
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳における神経細胞活動が中断されるCNS障害であり、けいれんまたは異常な行動、感覚、時には意識の喪失の期間を引き起こす。けいれん症状は、数秒間の単純な無表情の凝視から、けいれん中の自身の腕または脚の反復した単収縮まで、幅広く異なるであろう。
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳における神経細胞活動が中断されるCNS障害であり、けいれんまたは異常な行動、感覚、時には意識の喪失の期間を引き起こす。けいれん症状は、数秒間の単純な無表情の凝視から、けいれん中の自身の腕または脚の反復した単収縮まで、幅広く異なるであろう。
てんかんは、全般性けいれんまたは部分もしくは焦点性けいれんを伴う場合がある。脳のすべての領域は、全般性けいれんに関与している。全般性けいれんを経験している人は、叫び声を上げるか、または音を立て、数秒から1分間硬直したりし、次いで腕及び脚の律動的動作を有する場合がある。目は一般に開き、人は、呼吸していないように見え、実際に青くなる場合がある。意識は徐々に戻り、人は数分から数時間まで混乱する場合がある。6つの主要なタイプの全般性けいれん:強直間代性けいれん、強直性けいれん、間代性けいれん、ミオクローヌスけいれん、欠神けいれん、及び脱力けいれんがある。部分けいれんまたは焦点性けいれんでは、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響される。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状は、異なり得る。
本明細書に記載されるてんかんは、全般性、部分的、複雑部分、強直間代性、間代性、強直性、難治性けいれん、てんかん重積状態、欠神けいれん、熱性けいれん、または側頭葉てんかんを含む。
本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、I
I、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)はまた、てんかん症候群の治療に有用であり得る。てんかんのいくつかの側面によって少なくとも部分的に引き起こされるびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群はまた、てんかん性脳症と称される。これらは、治療に抵抗性である頻繁なけいれん、及び重度の認知機能障害、例えば、West症候群に関連している。
I、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)はまた、てんかん症候群の治療に有用であり得る。てんかんのいくつかの側面によって少なくとも部分的に引き起こされるびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群はまた、てんかん性脳症と称される。これらは、治療に抵抗性である頻繁なけいれん、及び重度の認知機能障害、例えば、West症候群に関連している。
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、Dravet症候群、Angelman症候群、CDKL5障害、前頭葉てんかん、点頭てんかん、West症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、Landau-Kleffner症候群、Lennox-Gastaut症候群、大田原症候群、PCDH19てんかん、またはGlut1欠損症などのてんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、またはKCNT1てんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、てんかんまたはてんかん症候群(例えば、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期されない死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、またはKCNT1てんかん性脳症)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群(例えば、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、またはKCNT1てんかん性脳症)を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
本発明の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)はまた、てんかん性脳症を治療するために使用され得、対象は、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、及びWWOXのうちの1つ以上において突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、及びWWOXのうちの1つ以上において突然変異を有する対象を特定することをさらに含む。
神経発達障害
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a
、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a
、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
疼痛
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害)を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
神経筋障害
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態で
は、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれん)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態で
は、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれん)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれん)を治療する方法を特色とし、それを必要とする対象に(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、変数は本明細書で定義されるとおりである。
他の障害
いくつかの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)は、それらが中枢及び/または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、Prinzmetal(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、かゆみ、けいれん、または麻痺を生じる神経筋系に影響する疾患の治療において、または糖尿病または低減したインスリン感受性、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する疾患状態の治療において使用され得る。いくつかの実施形態では、開示された方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)は、それらが中枢及び/または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、Prinzmetal(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、かゆみ、けいれん、または麻痺を生じる神経筋系に影響する疾患の治療において、または糖尿病または低減したインスリン感受性、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する疾患状態の治療において使用され得る。いくつかの実施形態では、開示された方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、神経障害または精神障害を治療する方法であり、方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流を調節することにおける使用のための)は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書で開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連する場合がある。
本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流を調節することにおける使用のための)は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書で開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連する場合がある。
抗てんかん薬剤
抗てんかん薬剤は、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジ
アゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールを含む。
抗てんかん薬剤は、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジ
アゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールを含む。
心血管薬剤併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬の他の治療薬との併用治療から利益を得ることができる心血管関連の疾患または状態は、限定なく、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全及び拡張性心不全及び保存された排出率(拡張性機能障害)を有する心不全、急性心不全などの心不全、または再発性虚血を含む。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬の他の治療薬との併用治療から利益を得ることができる心血管関連の疾患または状態は、限定なく、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全及び拡張性心不全及び保存された排出率(拡張性機能障害)を有する心不全、急性心不全などの心不全、または再発性虚血を含む。
心血管関連の疾患または状態を治療するのに好適な治療薬は、抗狭心症薬、心不全薬剤、抗血栓剤、抗不整脈薬、降圧剤、及び脂質低下薬を含む。
心血管関連状態を治療するのに好適な治療薬との本発明のナトリウムチャネル遮断薬の同時投与は、患者が現在受けている標準治療療法の強化を可能にする。
抗狭心症薬
抗狭心症薬は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩を含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減することによって心臓の酸素の必要性を低減し、減少した心拍数及びより活発でない心臓収縮を生じる。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、エスモロール(Brevibloc)、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、及びチモロール(Blocadren)を含む。
抗狭心症薬は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩を含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減することによって心臓の酸素の必要性を低減し、減少した心拍数及びより活発でない心臓収縮を生じる。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、エスモロール(Brevibloc)、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、及びチモロール(Blocadren)を含む。
硝酸塩は、動脈及び静脈を拡張し、それによって冠血流を増加させ、血圧を減少させる。硝酸塩の例は、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビド、及び5-一硝酸イソソルビドを含む。
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓及び血管の細胞へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管を弛緩させ、それによって心臓への血液及び酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例は、アムロジピン(Norvasc、Lotrel)、ベプリジル(Vascor)、ジルチアゼム(Cardizem、Tiazac)、フェロジピン(Plendil)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Sular)、ベラパミル(Calan、Isoptin、Verelan)、及びニカルジピンを含む。
心不全薬剤
心不全を治療するために使用される薬剤は、利尿薬、ACE阻害薬、血管拡張薬、及び強心配糖体を含む。利尿薬は、組織や循環において余分な体液を除去し、それによって心不全の症状のうちの多くを緩和する。利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn)、フロセミド(Lasix)、ブメタニド(Bumex)、スピロノラクトン(Aldactone)、及びエプレレノン(lnspra)を含む。
心不全を治療するために使用される薬剤は、利尿薬、ACE阻害薬、血管拡張薬、及び強心配糖体を含む。利尿薬は、組織や循環において余分な体液を除去し、それによって心不全の症状のうちの多くを緩和する。利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn)、フロセミド(Lasix)、ブメタニド(Bumex)、スピロノラクトン(Aldactone)、及びエプレレノン(lnspra)を含む。
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬は、血管を拡張し、血流への抵抗を減少することによって、心臓に対する作業負荷を低減する。ACE阻害薬の例は、ベナゼプリル(Lotensin)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、フォシノプリル(Monopril)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)、モエキシプリル(Univasc)、ペリンドプリル(Aceon)、キナプリル(Accupril)、ラミプリル(Altace)、及びトランドラプリル(Mavik)を含む。
血管拡張薬は、血管を弛緩及び拡張させることによって、血管への圧力を低減する。血管拡張薬の例は、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、及びメチルドパを含む。ACE阻害薬、硝酸塩、カリウムチャネル活性化因子、及びカルシウムチャネル遮断薬はまた、血管拡張薬として作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮の力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例は、ジギタリス、ジゴキシン、及びジギトキシンを含む。
抗血栓剤
抗血栓剤は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓剤の3つの主要なタイプ、血小板阻害薬、抗凝固剤、及び血栓溶解剤がある。
抗血栓剤は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓剤の3つの主要なタイプ、血小板阻害薬、抗凝固剤、及び血栓溶解剤がある。
血小板阻害薬は、血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈における凝固を低減する。血小板阻害薬の例は、アセチルサリチル酸(アスピリン)、チクロピジン、クロピドグレル(プラビックス(登録商標))、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびにアブシキシマブ、チロフィバン、及びエプチフィバチド(Integrelin)などの糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬を含む。ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬はまた、血小板阻害効果を有する。
抗凝固剤は、血餅が大きく成長することを防止し、新しい血塊の形成を防止する。抗凝固剤の例は、ビバリルジン(Angiomax)、ワルファリン(Coumadin)、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、及びアルガトロバンを含む。
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例は、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、及びテネクテプラーゼ(TNK)、及び組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)を含む。
抗不整脈薬
抗不整脈薬は、心拍数及びリズムの障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例は、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンを含む。強心配糖体及びベータ遮断薬はまた、抗不整脈薬として使用される。
抗不整脈薬は、心拍数及びリズムの障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例は、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンを含む。強心配糖体及びベータ遮断薬はまた、抗不整脈薬として使用される。
アミオダロン及びドロネダロンの組み合わせは、ナトリウムチャネル遮断薬ラノラジン及びアミオアロン及びドロネダロンの最近発見された相乗効果を考えると、特に興味深い。
降圧剤
降圧剤は、血圧が通常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用さ
れる。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論のための血塊を含む、心血管疾患の多くの側面に関連する。降圧剤の例は、プラゾシン(Minipress)、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、ならびに塩酸テラゾシン(Hytrin)などのアルファ-1-アドレナリン作動性アンタゴニストと、プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、ならびにピンドロール(Visken)などのベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパ及びクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド(Aldoril)などの中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニストと、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg)などの組み合わされたアルファ/ベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、グアネチジン(イスメリン)、レセルピン(Serpasil)などのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬と、クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin)などの中枢神経系作用性降圧剤と、抗アンジオテンシンII薬剤と、ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)などのACE阻害薬と、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan)などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニストと、ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)などのカルシウムチャネル遮断薬と、利尿薬と、ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミルなどの直接血管拡張薬と、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、ならびにピナシジルなどのカリウムチャネル活性化因子と、を含む。
降圧剤は、血圧が通常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用さ
れる。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論のための血塊を含む、心血管疾患の多くの側面に関連する。降圧剤の例は、プラゾシン(Minipress)、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、ならびに塩酸テラゾシン(Hytrin)などのアルファ-1-アドレナリン作動性アンタゴニストと、プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、ならびにピンドロール(Visken)などのベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパ及びクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド(Aldoril)などの中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニストと、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg)などの組み合わされたアルファ/ベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、グアネチジン(イスメリン)、レセルピン(Serpasil)などのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬と、クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin)などの中枢神経系作用性降圧剤と、抗アンジオテンシンII薬剤と、ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)などのACE阻害薬と、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan)などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニストと、ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)などのカルシウムチャネル遮断薬と、利尿薬と、ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミルなどの直接血管拡張薬と、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、ならびにピナシジルなどのカリウムチャネル活性化因子と、を含む。
脂質低下薬
脂質低下薬は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下薬の例は、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、ならびにアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、及びシンバスタチン(Zocor)などのスタチンを含む。
脂質低下薬は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下薬の例は、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、ならびにアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、及びシンバスタチン(Zocor)などのスタチンを含む。
本発明では、急性冠疾患事象を提示する患者は、しばしば、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害のうちの1つ以上などの二次的な医学的状態に罹患する。かかる患者は、少なくとも1つの治療薬と組み合わせてラノラジンを患者に投与することを含む、併用療法の治療から利益を得ることができる。
肺障害併用療法
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び肺気腫を含むが、これらに限定されない。
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び肺気腫を含むが、これらに限定されない。
肺障害を治療するために使用される治療薬の例は、ベータ2アゴニスト及び抗コリン作用薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントを含む。肺
障害を治療するために使用される治療薬の具体例は、エピネフリン、テルブタリン(Brethaire、Bricanyl)、アルブテロール(Proventil)、サルメテロール(Serevent、Serevent Diskus)、テオフィリン、臭化イプラトロピウム(Atrovent)、チオトロピウム(Spiriva)、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol、Medrol)、マグネシウム、及びカリウムを含む。
障害を治療するために使用される治療薬の具体例は、エピネフリン、テルブタリン(Brethaire、Bricanyl)、アルブテロール(Proventil)、サルメテロール(Serevent、Serevent Diskus)、テオフィリン、臭化イプラトロピウム(Atrovent)、チオトロピウム(Spiriva)、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol、Medrol)、マグネシウム、及びカリウムを含む。
代謝障害併用療法
代謝障害の例は、I型及びII型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇を含むが、これらに限定されない。
代謝障害の例は、I型及びII型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇を含むが、これらに限定されない。
代謝障害を治療するために使用される治療薬の例は、上の「心血管薬剤併用療法」のセクションに記載される、降圧剤及び脂質低下薬を含む。代謝障害を治療するために使用される追加的な治療薬は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬、及びインクレチン模倣薬を含む。
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管(動脈及び静脈)に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に動脈に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患(PAD)を含む。
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管(動脈及び静脈)に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に動脈に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患(PAD)を含む。
胃腸障害併用療法
胃腸障害は、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例は、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎を含む。
胃腸障害は、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例は、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎を含む。
胃腸障害を治療するために使用される治療薬の例は、パントプラゾール(Protonix)、ランソプラゾール(Prevacid)、エソメプラゾール(Nexium)、オメプラゾール(Prilosec)、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬、シメチジン(Tagamet)、ラニチジン(Zantac)、ファモチジン(Pepcid)、ニザチジン(Axid)などのH2遮断薬、ミソプロストール(Cytotec)などのプロスタグランジン、スクラルファート、及び制酸剤を含む。
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬の併用療法
急性冠疾患事象を呈する患者は、ラノラジンと組み合わせた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬(複数可)の投与から利益を得る状態を呈することができる。
急性冠疾患事象を呈する患者は、ラノラジンと組み合わせた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬(複数可)の投与から利益を得る状態を呈することができる。
抗生物質
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を殺すか、またはその成長を止める治療薬である。抗生物質の例は、ペニシリン(アモキシシリン)と、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef)、セファレキシン(Keflex)、セフラジン(Velosef)、セファクロル(Ceclor)、セフロキシムアクステル(Ceftin)、セフプロジル(Cefzil)、ロラカルベフ(Lorabid)、セフィキシム(Suprax)、セフポドキシムプロキセチル(Vantin)、セフチブテン(Cedax)、セフチジニル(Omnicef)、セフトリアキソン(Rocephin)、カルバペネム、及びモノバクタムなどのセファロスポリンと、テトラサイクリン(tetracycline)などのテトラサイクリン(tetracyclines)
と、エリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質と、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシドと、シプロフロキサシンなどのキノロンと、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンなどの環状ペプチドと、クリンダマイシンなどのリンコサミドと、リネゾリドなどのオキサゾリジノと、スルフィソキサゾールなどのサルファ抗生物質と、を含むベータ-ラクタム抗生物質を含む。
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を殺すか、またはその成長を止める治療薬である。抗生物質の例は、ペニシリン(アモキシシリン)と、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef)、セファレキシン(Keflex)、セフラジン(Velosef)、セファクロル(Ceclor)、セフロキシムアクステル(Ceftin)、セフプロジル(Cefzil)、ロラカルベフ(Lorabid)、セフィキシム(Suprax)、セフポドキシムプロキセチル(Vantin)、セフチブテン(Cedax)、セフチジニル(Omnicef)、セフトリアキソン(Rocephin)、カルバペネム、及びモノバクタムなどのセファロスポリンと、テトラサイクリン(tetracycline)などのテトラサイクリン(tetracyclines)
と、エリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質と、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシドと、シプロフロキサシンなどのキノロンと、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンなどの環状ペプチドと、クリンダマイシンなどのリンコサミドと、リネゾリドなどのオキサゾリジノと、スルフィソキサゾールなどのサルファ抗生物質と、を含むベータ-ラクタム抗生物質を含む。
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例は、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害薬を含む。NaV1.7及び1.8ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考えると、鎮痛薬との組み合わせが、特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照されたい。
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例は、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害薬を含む。NaV1.7及び1.8ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考えると、鎮痛薬との組み合わせが、特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照されたい。
抗うつ薬及び抗不安薬
抗うつ薬及び抗不安薬は、不安障害、うつ病を治療するために使用されるそれらの薬剤と、鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンと、ベンゾジアゼピンと、バルビツール酸塩と、グルテチミドと、クロラール水和物と、メプロバメートと、セルトラリン(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)と、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)と、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)と、ベンラファキシン(Effexor XR、Efexor)と、シタロプラム(Celexa、Cipramil、Talohexane)と、パロキセチン(Paxil、Seroxat、Aropax)と、トラゾドン(Desyrel)と、アミトリプチリン(Elavil)と、ブプロピオン(Wellbutrin、Zyban)と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連するNMDA受容体アンタゴニストを含み得る。
抗うつ薬及び抗不安薬は、不安障害、うつ病を治療するために使用されるそれらの薬剤と、鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンと、ベンゾジアゼピンと、バルビツール酸塩と、グルテチミドと、クロラール水和物と、メプロバメートと、セルトラリン(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)と、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)と、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)と、ベンラファキシン(Effexor XR、Efexor)と、シタロプラム(Celexa、Cipramil、Talohexane)と、パロキセチン(Paxil、Seroxat、Aropax)と、トラゾドン(Desyrel)と、アミトリプチリン(Elavil)と、ブプロピオン(Wellbutrin、Zyban)と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連するNMDA受容体アンタゴニストを含み得る。
したがって、本発明の一態様は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも1つの治療薬を含む組成物を提供する。代替的実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも2つの治療薬を含む。さらなる代替的な実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも3つの治療薬、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも4つの治療薬、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも5つの治療薬を含む。
併用療法の方法は、実質的には本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)を含む2つ以上の製剤の同時の投与、ならびに本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)の任意の順序での連続投与である、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)を含有する単一の製剤の同時投与を含み、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)が同時にそれらの治療効果を発揮する期間が存在する。
以下に続く代表的な例は、本発明を例示することに役立つように意図され、本発明の範囲を限定するように意図されず、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでもない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法及び手順を使用して、容易に入手可
能な出発材料から調製され得る。当然のことながら、典型的なまたは好適なプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段示されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応体または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
能な出発材料から調製され得る。当然のことながら、典型的なまたは好適なプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段示されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応体または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
追加的に、当業者に明らかになるであろうように、従来の保護基は、望ましくない反応を受けることからある特定の官能基を保護することが必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、同様に保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、T.W.Greene and
P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic
Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、及び本明細書に引用される参考文献に記載される。
P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic
Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、及び本明細書に引用される参考文献に記載される。
本明細書で提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。かかる手順は、再結晶、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を含む。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介するいずれかで実行され得ることに注意されたい。本明細書で提供される化合物は、核磁気共鳴分光法(NMR)または液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。NMR化学シフトは、百万分率(ppm)で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
分析LCMSのための例示的な一般の方法は、方法A(Xtimate C18(2.1mm×30mm、3μm)、A=H2O(0.04%TFA)及びB=CH3CN(0.02%TFA)、50℃、1.2mL/分、0.9分かけて10から80%のB、次いで0.6分で80%のB)と、方法B(Chromolith Flash RP-18エンドキャップ(endcapped)C18(2mm×25mm)、A=H2O(0.04%TFA)及びB=CH3CN(0.02%TFA)、50℃、1.5mL/分、0.7分かけて5から95%のB、次に0.4分で95%B)と、を含む。
略語の一覧
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
Pd(t-Bu3P)2 ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
SPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルEt3N トリエチルアミン
AgOTf トリフルオロメタンスルホン酸銀
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
EtOH エタノール
i-Pr2O ジイソプロピルエーテル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
AcNまたはMeCN アセトニトリル
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
PE 石油エーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
AcOH 酢酸
NBS N-ブロモスクシンイミド
NaOMe ナトリウムメトキシド
EtONa ナトリウムエトキシド
TsOH p-トルエンスルホン酸
DEA N,N-ジエチルアニリン
DIPEA N,N-ジイソピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
KOAc 酢酸カリウム
T3P プロパンホスホン酸無水物
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
Pd(t-Bu3P)2 ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
SPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルEt3N トリエチルアミン
AgOTf トリフルオロメタンスルホン酸銀
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
EtOH エタノール
i-Pr2O ジイソプロピルエーテル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
AcNまたはMeCN アセトニトリル
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
PE 石油エーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
AcOH 酢酸
NBS N-ブロモスクシンイミド
NaOMe ナトリウムメトキシド
EtONa ナトリウムエトキシド
TsOH p-トルエンスルホン酸
DEA N,N-ジエチルアニリン
DIPEA N,N-ジイソピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
KOAc 酢酸カリウム
T3P プロパンホスホン酸無水物
実施例1:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Bの合成:THF(50mL)中のNaH(2.94g、73.56mmol)の懸濁液に、2,2,2-トリフルオロエタノール(7.36g、73.56mmol)を、20℃でゆっくりと添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、5-クロロ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(10g、66.88mmol)を添加し、混合物を20℃でさらに4時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、B(15000mg、65.34mmol)を油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=7.83(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 4.73(q, 2H)。
A3の合成:1,4-ジオキサン(250mL)中のB(8g、34.85mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(26.55g、104.55mmol)、K3PO4(14.79g、69.7mmol)、SPhos(4.29g、10.45mmol)、及びPd(OAc)2(782.4mg、3.48mmol)の混合物を、85℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(50mL×2)で溶出させた。濾液を、濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0から10%から40%)によって精製して、生成物(3g、4.6021mmol)を油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.26(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 4.87(q, 2H), 1.35(s, 12H)。方法Bを使用するとLCMS Rt=0.94分、C13H17BF4NO3[M+H]+に対するMS ES
I計算値322.1、実測値322.3。
I計算値322.1、実測値322.3。
A2の合成:THF(10mL)中のシクロプロピルメタノール(382.93mg、5.31mmol)の混合物に、NaH(212.41mg、5.31mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(300mg、1.06mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から40%)によって精製して、生成物(240mg、0.73mmol)を固体として得た。LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.29分。
化合物1の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(111.02mg、0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.5mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.31mmol)、及びK2CO3(86.89mg、0.63mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、7分かけて50~70%のB)によって精製して、生成物(100.49mg、0.23mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.75(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.34(dd, 11.2Hz, 1H), 8.14-8.09(m, 1H), 7.97(dd, 1H), 5.18(q, 2H), 4.09(d, 2H), 1.31-1.21(m, 1H), 0.61-0.55(m, 2H), 0.43-0.37(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.31分、C18H15F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値433.1、実測値433.0。
実施例2:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,
3-a]ピリジン
A4の合成:THF(10mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(393.6mg、5.31mmol)の混合物に、NaH(212.41mg、5.31mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(300mg、1.06mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から40%)によって精製して、生成物(100mg、0.30mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.86分、MS ESI計算値C11H13BrF2N3O[M+H+2]+320.0、実測値320.2。
3-a]ピリジン
化合物2の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(110.33mg、0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.28mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.31mmol)及びK2CO3(86.35mg、0.62mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて50~70%のB)によって精製して、生成物(53.41mg、0.12mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.70(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.96(dd, 1H), 5.18(q, 2H), 4.02(d, 2H), 2.09-1.98(m, 1H), 0.96(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.34分、C18H17F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値435.1、実測値435.1。
実施例3:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A5の合成:エタノール(10mL)中の6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(300mg、1.06mmol)及びEtONa(361.37mg、5.31mmol)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から40%)によって精製して、生成物(70mg、0.17mmol)を固体として得た。LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで1.97分、MS ESI計算値C9H9BrF2N3O[M+H+2]+294.0、実測値293.8。
化合物3の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(84.65mg、0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(26.3mg、0.04mmol)、6-ブロモ-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、0.24mmol)、及びK2CO3(66.25mg、0.48mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて42~62%のB)によって精製して、生成物(44.33mg、0.11mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.73(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.35(br d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.96(d, 1H), 5.18(q, 2H), 4.29(q, 2H), 1.36(t, 3H)LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、C16H13F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値407.1、実測値407.0。
実施例4:3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A6の合成:THF(10mL)中のプロパン-2-オール(319.15mg、5.31mmol)の混合物に、NaH(127.45mg、3.19mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(300mg、1.06mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clで(10mL)クエンチし、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から40%)によって精製して、生成物(240mg、0.72mmol)を固体として得た。LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.18分、MS ESI計算値C10H11BrF2N3O[M+H+2]+306.0、実測値305.9。
化合物4の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(115.38mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(35.85mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.33mmol)及びK2CO3(90.3mg、0.65mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて45~65%のB)によって精製して、生成物(80.25mg、0.19mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.60(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 5.17(q, 2H), 4.90(spt, 1H), 1.41(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、C17H15F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値421.1、実測値421.0。
実施例5:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A7の合成:トルエン(40mL)中の(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(3g、20.75mmol)の混合物に、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(5.55g、22.83mmol)を、添加した。反応混合物を、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.67(d, 1H), 7.78(d, 1H)。
A9の合成:1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.20mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(200mg、0.84mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(350.58mg、1mmol)、Pd(t-Bu3P)2(64.15mg、0.13mmol)、及びK3PO4(532.95mg、2.51mmol)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を、EtOAc(10mL)で希釈し、シリカゲルを通じて濾過し、EtOAc(20mL)で溶出させた。組み合わせた濾液を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ(PE中のEtOAc=20%から50%から80%)によって精製して、生成物(260mg、0.50mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、C15H11ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値426.1、実測値425.9。
化合物5の合成:MeCN(1mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.35mmol)の混合物に、AgOTf(905.31mg、3.52mmol)及びMeOH(8mL、0.35mmol)を、添加した。混合物を、90℃で10日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL×2)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて57~87%のB)によって精製して、生成物を固体として得た。1
H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.55(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 3.94(s, 3H), 1.90(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.55(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 3.94(s, 3H), 1.90(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
実施例6:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(500μL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、360μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(144.62mg、430μmol)、K2CO3(99.41mg、720μmol)及びPd(dppf)Cl2(39.47mg、50μmol)の混合物を、80℃12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Boston
Prime C18(150×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて53~83%のB)によって精製して、生成物を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.73(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.94(d, 1H), 6.01(spt, 1H), 3.89(s, 3H), 1.54(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、MS ESI計算値C18H13F6N4O2[M+H]+407.09、実測値406.9。
Prime C18(150×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて53~83%のB)によって精製して、生成物を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.73(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.94(d, 1H), 6.01(spt, 1H), 3.89(s, 3H), 1.54(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、MS ESI計算値C18H13F6N4O2[M+H]+407.09、実測値406.9。
実施例7:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(500μL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオ
ロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、360μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(144.62mg、430μmol)、K2CO3(99.41mg、720μmol)及びPd(dppf)Cl2(39.47mg、50μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて53~83%のB)によって精製して、生成物を固体として得た。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.74(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 3.95-3.82(m, 3H), 1.55(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、MS ESI計算値C18H13F6N4O2[M+H]+407.1、実測値406.9。
ロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、360μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(144.62mg、430μmol)、K2CO3(99.41mg、720μmol)及びPd(dppf)Cl2(39.47mg、50μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて53~83%のB)によって精製して、生成物を固体として得た。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.74(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 3.95-3.82(m, 3H), 1.55(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、MS ESI計算値C18H13F6N4O2[M+H]+407.1、実測値406.9。
実施例8:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
シクロプロピルメタノール(15mL、0.75mmol)及びCH3CN(15mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.75mmol)及びAgOTf(1938.39mg、7.54mmol)の混合物を、90℃で14日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、混合物に飽和NaCl(40mL)を添加し、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(EtOAc:PE=1:1)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて48~68%のB)よって精製して、生成物を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 4.13(d, 2H), 1.40-1.30(m, 1H),
0.79-0.73(m, 2H), 0.49-0.42(m, 2H)。LCMS
Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.0。
0.79-0.73(m, 2H), 0.49-0.42(m, 2H)。LCMS
Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.0。
実施例9:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A19の合成:N2下での1,4-ジオキサン(1L)及び水(150mL)中のPd(dppf)Cl2(15.13g、20.68mmol)、Cs2CO3(269.49g、827.17mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(141.18g、439.69mmol)、及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(80g、413.59mmol)の混合物を、35℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水(300mL)を添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、EA/PE=1/3(500mL)で再溶解させ、次いでシリカゲルマットを通じて濾過した。ケーキを、EA/PE=1/3(500mL)で洗浄した。組み合わせた有機相を、濃縮して、残渣を油として得た。油にPE(500mL)をゆっくりと添加し、いくつかの固体を得た。固体を、収集し、オーブンで乾燥させて、生成物(100g、242.4mmol、58%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C11H7ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値308.0、実測値307.9。
A20の合成:MeCN(1.4L)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン(140g、339.36mmol)及びヒドラジン;水和物(169.88g、3393.6mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水(4.5L)に注いだ。いくつかの固体を観察し、固体を濾過によって収集した。ケーキを、水(500mL×2)で洗浄した。固体をEtOAc(3L)に再溶解し、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(100g、329.8mmol、97%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C11H10F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値304.1、実測値303.9。
A13の合成:THF(1L)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(87g、497.34mmol)の溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(50.5mL、596.81mmol)を、添加した。結果として生じた混合物を、20℃で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を、直接次のステップに使用した。THF(1L)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(95.66g、494.69mmol)の溶液に、[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリ
ジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(100g、329.79mmol)を、添加した。結果として生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。溶液に、水(1L)を添加し、EtOAc(1L×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(150g、326.0mmol、98%の収率、モノ及びビス-アルキル化生成物の混合物)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、C13H9BrF6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値460.1、実測値459.8。
ジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(100g、329.79mmol)を、添加した。結果として生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。溶液に、水(1L)を添加し、EtOAc(1L×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(150g、326.0mmol、98%の収率、モノ及びビス-アルキル化生成物の混合物)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、C13H9BrF6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値460.1、実測値459.8。
A14の合成:トルエン(1.5L)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(150g、325.99mmol)及びTsOH(16.84g、97.8mmol)の溶液を、130℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水(2L)に注ぎ、EtOAc(2L×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(1L×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(80g、181.0mmol、55%の収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δH=9.60(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.09(dd, 1H), 4.93(q, 2H)。
400MHz)δH=9.60(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.09(dd, 1H), 4.93(q, 2H)。
化合物10の合成:エタノール(760mL)中の3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(76g、171.9mmol)及びAgBF4(66.93g、343.81mmol)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和NaCl水溶液(1L)及びEtOAc(2L)に注いだ。混合物を、Celiteを通じて濾過した。分離後、水層を、EtOAc(500mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製し、次いでEtOH(50mL)から研和して、生成物(44.45g、109.01mmol、63%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.49(dd,
2H), 8.07(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 4.37(q,
2H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
2H), 8.07(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 4.37(q,
2H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
実施例10:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
メタノール(14mL)及びDMF(14mL)混合溶媒中の3-[クロロ(ジフルオ
ロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.4g、3.2mmol)、及びAgOTf(8.22g、31.98mmol)の混合物を、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(40mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて57~67%のB)によって精製して、生成物(240mg)を得た。別のバッチを1.2gのA24で開始し、約110mgの生成物を分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて50~80%のB)によって得た。生成物の2つのバッチを、組み合わせ、凍結乾燥して、生成物を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.51(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 3.98(s, 3H), 2.98-2.86(m, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 2.11-1.93(m, 2H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.30分、10-80AB、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値433.9。
ロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.4g、3.2mmol)、及びAgOTf(8.22g、31.98mmol)の混合物を、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(40mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm 5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて57~67%のB)によって精製して、生成物(240mg)を得た。別のバッチを1.2gのA24で開始し、約110mgの生成物を分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて50~80%のB)によって得た。生成物の2つのバッチを、組み合わせ、凍結乾燥して、生成物を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.51(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 3.98(s, 3H), 2.98-2.86(m, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 2.11-1.93(m, 2H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.30分、10-80AB、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値433.9。
実施例11:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A25の合成:1,4-ジオキサン(12mL)及びH2O(4mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(120mg、0.50mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(201.9mg、0.60mmol)、K3PO4(319.74mg、1.51mmol)、Pd(t-Bu3P)2(25.66mg、0.05mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から60%)によって精製して、生成物(120mg、0.29mmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.57(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 5.93(m, 1H)1.61(d, 3H)。
乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から60%)によって精製して、生成物(120mg、0.29mmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.57(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 5.93(m, 1H)1.61(d, 3H)。
化合物12の合成:メタノール(6mL)中のAgOTf(599.15mg、2.33mmol)、3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(120mg、0.29mmol)の混合物を、90℃で120時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLC(Boston
Prime C18 150×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて52~82%のB)によって精製して、生成物(5.12mg、13μmol)を得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.55(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.14(dd, 1H),
7.66(d, 1H), 5.92(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
Prime C18 150×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて52~82%のB)によって精製して、生成物(5.12mg、13μmol)を得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.55(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.14(dd, 1H),
7.66(d, 1H), 5.92(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
実施例12:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A26の合成:1,4-ジオキサン(12mL)及びH2O(4mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(120mg、0.50mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(201.9mg、0.60mmol)、K3PO4(319.74mg、1.51mmol)、Pd(t-Bu3P)2(25.66mg、0.05mmol)の混合物を、90℃で16時間。室温まで冷却した後、
反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から60%)によって精製して、生成物(140mg、0.34mmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.57(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 5.93(m, 1H), 1.61(d, 3H)。
反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から60%)によって精製して、生成物(140mg、0.34mmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.57(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 5.93(m, 1H), 1.61(d, 3H)。
化合物13の合成:メタノール(8mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(140mg、0.34mmol)、AgOTf(699mg、2.72mmol)の混合物を、90℃で120時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、水(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Boston Prime C18 150×30mm 5μM)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて52~82%のB)によって精製して、生成物(5mg、12.2μmol)を得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.55(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.92(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分 C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
実施例13:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A27の合成:1,4-ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、2.09mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(2015.06mg、6.28mmol)、Pd(t-Bu3P)2(160.37mg、0.31mmol)、及びK3PO4(888.25mg、4
.18mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から60%)によって精製して、生成物(900mg、1.90mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.85分、MS ESI計算値C13H7ClF6N5O[M+H]+398.0、実測値398.0。
.18mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から60%)によって精製して、生成物(900mg、1.90mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.85分、MS ESI計算値C13H7ClF6N5O[M+H]+398.0、実測値398.0。
化合物14の合成:シクロプロピルメタノール(10mL、0.50mmol)及びCH3CN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(200mg、0.50mmol)及びAgOTf(1292.26mg、5.03mmol)の混合物を、90℃で13日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、EtOAc(40mL)及びブライン(40mL)で希釈した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH 体積/体積)及びB=CH3CN、8分かけて58~88%のB)によって精製し、不純な生成物を得た。不純な生成物を、n-ヘキサン/i-Pr2O(体積/体積=1:1、2mL)から研和して、生成物(9.82mg、22.2μmol)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.83(d, 1H), 8.67(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 5.22(q, 2H), 4.03(d, 2H), 1.26-1.18(m, 1H), 0.62-0.54(m, 2H), 0.43-0.33(m, 2H)。LCMS Rt=4.0分のクロマトグラフィーで2.87分、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.0。
実施例14:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A29の合成:トルエン(30mL)中の[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(300mg、0.91mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(660.02mg、2.72mmol)の溶液を、110℃で72時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)
で抽出した。組み合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から10%から20%)で精製して、生成物(150mg、346.3μmol)を固体として得た。LCMS Rt=4.0分のクロマトグラフィーで3.06分、C15H11ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値426.0、実測値426.0。
で抽出した。組み合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から10%から20%)で精製して、生成物(150mg、346.3μmol)を固体として得た。LCMS Rt=4.0分のクロマトグラフィーで3.06分、C15H11ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値426.0、実測値426.0。
化合物15の合成:メタノール(5mL)及びMeCN(5mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.35mmol)の溶液に、AgOTf(1.81g、7.05mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、90℃で密閉管中、N2下で5日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでブライン(20mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を分離した後、有機相を、水(20mL×2)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、生成物(14.23mg、33.2mmol)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 3.98(s, 3H), 1.89(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
実施例15:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
エタノール(10mL、0.50mmol)及びCH3CN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(200mg、0.50mmol)及びAgOTf(1292.26mg、5.03mmol)の混合物を、90℃で13日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、EtOAc(40mL)及びブライン(40mL)で希釈した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(EtOAc:DCM:PE=1:1:1)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、n-ヘキサン/CH2Cl2(体積/体積=1:2、6mL)から研和して、生成物(15.95mg、39.2mmol)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.81(d, 1H), 8.68(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 5.22(q, 2H), 4.24(q, 2H), 1.36(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
実施例16:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-
(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A7-aの合成:トルエン(40mL)中の(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(3.0g、20.75mmol)の混合物に、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(7.56g、31.13mmol)を、添加した。反応混合物を、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(4700mg、19.66mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHZ, CDCl3)δH=7.35(d, 1H), 8.23(d, 1H)。
(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A30の合成:1,4-ジオキサン(12mL)及び水(4mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.63mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]ピリジン(362.64mg、1mmol)、K3PO4(399.65mg、1.88mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(64.15mg、0.1300mmol)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。TLCから、新しいスポット(Rf=0.45、UV)が観察され、出発物質(Rf=0.8、UV)は残っていなかった。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から60%)によって精製して、生成物(120mg、0.27mmol)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.57(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.15-8.06(m, 1H), 7.73(d, 1H), 2.82-2.96(m, 2H), 2.78-2.81(m, 2H), 2.00-2.08(m, 2H)。
化合物17の合成:メタノール(12mL)及びMeCN(4mL)混合溶媒中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(120mg、0.27mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(0.7g、2.74mmol)の混合物を、80℃で72時間撹拌した。室温まで冷却した後、反
応混合物をブライン(20mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=ACN、8分かけて52~82%のB)によって精製して、生成物(27.93mg、64.5μmol)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 3.93(s, 3H), 2.82-2.96(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 1.57-2.07(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.0。
応混合物をブライン(20mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=ACN、8分かけて52~82%のB)によって精製して、生成物(27.93mg、64.5μmol)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 3.93(s, 3H), 2.82-2.96(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 1.57-2.07(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.0。
実施例17:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A1の合成:トルエン(100mL)中の(5-ブロモ-2-ピリジル)ヒドラジン(2.6g、13.83mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(5.04g、20.74mmol)の混合物を10℃で1時間撹拌し、次いで、混合物を120℃に温め、36時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から20%から30%)によって精製して、生成物(3900mg、13.81mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.42(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.53(dd, 1H)。LCMS Rt=7.0分のクロマトグラフィーで3.19分、C7H4BrClF2N3[M+H+2]+に対するMS ESI計算値283.9、実測値283.6。
A15の合成:メタノール(20mL)中の6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(1g、3.54mmol)、及びNaOMe(956.21mg、17.7mmol)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(5
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から40%)によって精製して、生成物(380mg、127.56μmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.43(s,
1H), 7.77(d, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 3.92(s, 3H)。LCMS Rt=7.0分のクロマトグラフィーで2.95分、C8H7BrF2N3O[M+H+2]+に対するMS ESI計算値280.0、実測値279.7。
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から40%)によって精製して、生成物(380mg、127.56μmol)を固体として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.43(s,
1H), 7.77(d, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 3.92(s, 3H)。LCMS Rt=7.0分のクロマトグラフィーで2.95分、C8H7BrF2N3O[M+H+2]+に対するMS ESI計算値280.0、実測値279.7。
化合物18の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.36mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]ピリジン(155.86mg、0.43mmol)、K2CO3(99.41mg、0.72mmol)及びPd(dppf)Cl2(39.47mg、0.05mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて58~88%のB)によって精製して、生成物(66.89mg、15.47μmol)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.75(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.96(dd,
1H), 3.89(s, 3H), 2.97-2.85(m, 2H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.93-1.81(m, 1H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、MS ESI計算値C18H15F6N4O2[M+H]+433.1、実測値432.9。
1H), 3.89(s, 3H), 2.97-2.85(m, 2H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.93-1.81(m, 1H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、MS ESI計算値C18H15F6N4O2[M+H]+433.1、実測値432.9。
実施例18:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンの合成
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(65mg、200μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(82.16mg、250μmol)、K2CO3(56.48mg、410μmol)及びPd(dppf)Cl2(22.43mg、30μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて62~92%のB)によって精製し、生成物(43.42mg、97.3μmol、48%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.09(d, 2H),
1.54(d, 3H), 1.32-1.21(m, 1H), 0.62-0.52(m, 2H), 0.44-0.33(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS ESI計算値C19H17F6N4O2[M+H]+447.1、実測値447.0。
a2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて62~92%のB)によって精製し、生成物(43.42mg、97.3μmol、48%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.09(d, 2H),
1.54(d, 3H), 1.32-1.21(m, 1H), 0.62-0.52(m, 2H), 0.44-0.33(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS ESI計算値C19H17F6N4O2[M+H]+447.1、実測値447.0。
実施例19:3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、230μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(91.96mg、270μmol)、K2CO3(63.21mg、460μmol)及びPd(dppf)Cl2(25.1mg、30μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて60~90%のB)によって精製して、生成物(33.94mg、78.1μmol、34%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.61(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.90(spt, 1H), 1.54(d, 3H), 1.41(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI計算値C18H17F6N4O2[M+H]+435.1、実測値435.0。
実施例20:3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(84.29mg、0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.1mg、0.03mmol)、6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、0.23mmol)及びK2CO3(63.21mg、0.46mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物 体積/体積)及びB=CH3CN、8分かけて60~90%のB)によって精製して、生成物(24.78mg、57.1μmol、25%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.61(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.03(spt, 1H), 4.95-4.85(m, 1H),
1.54(d, 3H), 1.41(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、C18H17F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値435.1、実測値435.1。
1.54(d, 3H), 1.41(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、C18H17F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値435.1、実測値435.1。
実施例21:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A1-aの合成:トルエン(200mL)中の(5-ブロモ-2-ピリジル)ヒドラジン(5g、26.59mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(9690.21mg、39.89mmol)の混合物を1時間10℃で撹拌し、次いで混合物を120℃に36時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を、飽和NaHCO3(200mL)でクエンチし、次いで、混合
物を、EtOAc(80mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から5%から20%)によって精製して、生成物(5700mg、20.18mmol、76%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.43(s,
1H), 7.84(dd, 1H), 7.54(dd, 1H)。
物を、EtOAc(80mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から5%から20%)によって精製して、生成物(5700mg、20.18mmol、76%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.43(s,
1H), 7.84(dd, 1H), 7.54(dd, 1H)。
A4-aの合成:THF(40mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(1312mg、17.7mmol)の混合物に、NaH(708.04mg、17.7mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に、6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(1000mg、3.54mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から40%)によって精製して、生成物(750mg、2.34mmol、66%の収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.44(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 4.00(d, 2H), 2.16-2.06(m, 1H), 1.04(d, 6H)。
化合物22の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、310μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(125.61mg、370μmol)、K2CO3(86.35mg、620μmol)及びPd(dppf)Cl2(34.28mg、50μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、H2O(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて65~95%のB)によって精製して生成物(47.11mg、105.1μmol、34%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.70(s,
1H), 8.43(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.01(d, 2H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.96(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.41分、10-80AB、MS ESI計算値C19H19F6N4O2[M+H]+449.1、実測値449.1。
1H), 8.43(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.01(d, 2H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.96(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.41分、10-80AB、MS ESI計算値C19H19F6N4O2[M+H]+449.1、実測値449.1。
実施例22:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(115.14mg、0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.28mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.31mmol)及びK2CO3(86.35mg、0.62mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime
C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物 体積/体積)及びB=CH3CN、8分かけて61~91%のB)によって精製して、生成物(68.11mg、0.15mmol、48%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.70(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.15-8.09(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.08-5.96(m, 1H), 4.02(d, 2H), 2.09-1.96(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.96(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.42分、10-80AB C19H19F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値449.1、実測値449.1。
C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物 体積/体積)及びB=CH3CN、8分かけて61~91%のB)によって精製して、生成物(68.11mg、0.15mmol、48%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.70(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.15-8.09(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.08-5.96(m, 1H), 4.02(d, 2H), 2.09-1.96(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.96(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.42分、10-80AB C19H19F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値449.1、実測値449.1。
実施例23:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A15-aの合成:メタノール(20mL)中の6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(1000mg、3.54mmol)及びNaOMe(956.21mg、17.7mmol)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、次いで混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から40%)によって精製して、生成物(230mg、754.3μmol、21%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.41分、5-95AB、MS ESI計算値C8H8BrF2N3O[M+H+2]+280.0、実測値279.9。
化合物24の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、250μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(105.47mg、300μmol)、K2CO3(69.59mg、500μmol)及びPd(dppf)Cl2(27.63mg、40μmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN;8分かけて56~86%のB)によって精製して、生成物(22.72mg、54.1μmol、21%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.75(s, 1H),
8.47(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.14-8.05(m,
1H), 7.95(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 1.82(s,
6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.31分、10-80AB、MS ESI計算値C17H15F6N4O2[M+H]+421.1、実測値421.1。
8.47(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.14-8.05(m,
1H), 7.95(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 1.82(s,
6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.31分、10-80AB、MS ESI計算値C17H15F6N4O2[M+H]+421.1、実測値421.1。
実施例24:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(69.52mg、0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.7mg、0.03mmol)、6-ブロモ-3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(60mg、0.19mmol)及びK2CO3(52.14mg、0.38mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物体積/体積)及びB=CH3CN、8分かけて60~90%のB)によって精製し、生成物(51.82mg、0.12mmol、62%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.96(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.09(d, 2H), 1.54(d, 3H), 1.32-1.21(m, 1H), 0.62-0.54(m, 2H), 0.43-0.36(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB C19H17F6N4O2[M+H]
+に対するMS ESI計算値447.1、実測値447.1。
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.96(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.09(d, 2H), 1.54(d, 3H), 1.32-1.21(m, 1H), 0.62-0.54(m, 2H), 0.43-0.36(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB C19H17F6N4O2[M+H]
+に対するMS ESI計算値447.1、実測値447.1。
実施例25:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
エタノール(7mL)及びMeCN(7mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.21mmol)及びAgOTf(3120.55mg、12.15mmol)の混合物を、90℃で5日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(20mL)及びブライン(50mL)を混合物に添加し、結果として生じた懸濁液をCeliteを通じて濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ(PE中のEtOAc=10%から30%から50%)によって精製し、次いで、DCM(3mL)及びn-ヘキサン(4mL)から研和して生成物(31.35mg、74μmol、6%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.48(dd, 2H), 8.04(dd, 1H), 5.95-5.87(m, 1H), 4.37(q, 2H), 1.60(d, 3H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.1。
実施例26:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(100mg、0.5mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(210.94mg、0.6mmol)、K3PO4(213.79mg、1.01mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38.6mg、0.08mmol)の混合物を、80℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機
相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm;移動相:[水(0.05%のNH4OH)-ACN];B%:40~70%、9分)によって精製して、生成物(47.66mg、0.12mmol、25%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 5.11(s, 2H), 3.53(s, 3H), 1.90(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.0。
相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm;移動相:[水(0.05%のNH4OH)-ACN];B%:40~70%、9分)によって精製して、生成物(47.66mg、0.12mmol、25%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 5.11(s, 2H), 3.53(s, 3H), 1.90(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.0。
実施例27:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A33の合成:トルエン(80mL)中の(5-ブロモ-2-ピリジル)ヒドラジン(8.5g、45.21mmol)の溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(5.4g、49.73mmol)を25℃で滴下した。溶液を、25℃で30分間撹拌し、次いで、120℃で48時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)から研和して、生成物(3.0g、10.01mmol、22%の収率)を固体として得た。1H NMR(MeOD-d4, 400MHz)δ=9.15(s, 1H), 8.19-8.32(m, 1H), 8.11-7.96(m, 1H), 5.09(s, 2H), 3.49(s, 3H)。
化合物28の合成:1,4-ジオキサン(15mL)及び水(3mL)混合溶媒中の6-ブロモ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(150mg、0.62mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(259.61mg、0.74mmol)、K2CO3(171.29mg、1.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(68.01mg、0.09mmol)の混合物を85℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、次いでDCM(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(YMC-Actus
Triart C18(100mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のHCl)及びB=CH3CN、8分かけて50~75%のB)によって精製して、CH3CN/H2O(約150mL)中で生成物を得た。溶液を、濃縮してCH3CNのほとんどを除去し、NaHCO3(固体)でpH約9に塩基性化し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、生成物(121.16mg、0.32mmol、51%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ=8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 5.08(s, 2H), 3.42(s, 3H), 1.87(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C17H17F4N4O2[M+
H]+に対するMS ESI計算値385.1、実測値384.9。
Triart C18(100mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のHCl)及びB=CH3CN、8分かけて50~75%のB)によって精製して、CH3CN/H2O(約150mL)中で生成物を得た。溶液を、濃縮してCH3CNのほとんどを除去し、NaHCO3(固体)でpH約9に塩基性化し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、生成物(121.16mg、0.32mmol、51%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ=8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 5.08(s, 2H), 3.42(s, 3H), 1.87(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C17H17F4N4O2[M+
H]+に対するMS ESI計算値385.1、実測値384.9。
実施例28:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(15mL)及び水(3mL)混合溶媒中の6-ブロモ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(150mg、0.62mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(238.75mg、0.74mmol)、K2CO3(171.29mg、1.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(68.01mg、0.09mmol)の混合物を、85℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、次いでDCM(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC((Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分で40~70%B)によって精製して、生成物(141.29mg、0.39mmol、64%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ=8.35(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 5.09(s, 2H), 4.91(q, 2H), 3.43(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C15H13F4N4O2[M+H]+に対するMS
ESI計算値357.1、実測値356.9。
ESI計算値357.1、実測値356.9。
実施例29:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)中及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、250μmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(97mg、300μmol)、K2CO3(69.59mg、0.50mmol)及びPd(dppf)Cl2(27.63mg、0.04mmol)の混合物を、80℃
で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて43~73%のB)によってまず精製し、次いで分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.075%のTFA)及びB=CH3CN、10分かけて49~63%のB)によって精製した。組み合わせた画分を濃縮してACNを除去し、飽和NaHCO3でpH約8に塩基性化し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(41.36mg、105.4μmol、42%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.96(dd,
1H), 5.18(q, 2H), 3.89(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、MS ESI計算値C15H11F6N4O2[M+H]+393.1、実測値393.0。
で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて43~73%のB)によってまず精製し、次いで分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.075%のTFA)及びB=CH3CN、10分かけて49~63%のB)によって精製した。組み合わせた画分を濃縮してACNを除去し、飽和NaHCO3でpH約8に塩基性化し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(41.36mg、105.4μmol、42%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.74(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.96(dd,
1H), 5.18(q, 2H), 3.89(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、MS ESI計算値C15H11F6N4O2[M+H]+393.1、実測値393.0。
実施例30:6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(70mg、0.35mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(141.73mg、0.42mmol)、Cs2CO3(229.66mg、0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.68mg、0.05mmol)の混合物を、70℃で5時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)によってまず精製した。結果として生じた生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて38~68%のB)によって精製して、生成物(4.43mg、11.9μmol、3%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.44(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 8.47(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 5.95-5.83(m, 1H), 5.14(s, 2H), 3.47(s, 3H),
1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、MS ESI計算値C15H14F4N5O2[M+H]+372.1、実測値371.9。
1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、MS ESI計算値C15H14F4N5O2[M+H]+372.1、実測値371.9。
実施例31:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(137.67mg、0.41mmol)、K2CO3(94.64mg、0.68mmol)、及びPd(dppf)Cl2(37.58mg、0.05mmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて60~90%のB)によって精製して、生成物(39.75mg、93.5μmol、27%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.72(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.02(spt, 1H), 4.29(q, 2H), 1.54(d, 3H), 1.36(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB MS ESI計算値C17H15F6N4O2[M+H]+421.1、実測値421.0。
実施例32:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
エタノール(10mL)及びMeCN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.49mmol)及びAgOTf(1.25g、4.86mmol)の混合物を、90℃で5日間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。EtOAc(50mL)及びブライン(50mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。濾
液を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から30%から50%)によって精製し、次いでn-ヘキサン(5mL)から研和して、生成物(41.27mg、98.0μmol、20%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.50-8.45(m, 2H), 8.04(dd, 1H), 6.00-5.82(m, 1H), 4.37(q, 2H), 1.60(d, 3H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
液を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から30%から50%)によって精製し、次いでn-ヘキサン(5mL)から研和して、生成物(41.27mg、98.0μmol、20%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.50-8.45(m, 2H), 8.04(dd, 1H), 6.00-5.82(m, 1H), 4.37(q, 2H), 1.60(d, 3H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
実施例33:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(126.2mg、0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(37.58mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.34mmol)、及びK2CO3(94.64mg、0.68mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて45~75%のB)によって精製して、生成物(62.87mg、0.15mmol、43%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.72(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.14-8.06(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.01(spt, 1H), 4.28(q, 2H), 1.54(d, 3H), 1.36(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C17H15F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値421.1、実測値421.0。
実施例34:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(100mg、0.50mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(194mg、0.60mmol)、K3PO4(213.79mg、1.01mmol)及びPd(t-Bu3P)2(38.6mg、0.08mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて33~63%のB)によって精製して、生成物(49mg、137.2μmol、27%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.17(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.94(q, 2H), 3.54(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C14H12F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値358.1、実測値357.9。
実施例35:3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(121.22mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(36.09mg、0.05mmol)、6-ブロモ-3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.33mmol)及びK2CO3(90.9mg、0.66mmol)の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及
びB=CH3CN、9分かけて47~77%のB)によって精製して、生成物(54.98mg、0.13mmol、39%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.65(s, 1H), 8.44(d, 1H),
8.33(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.07-5.97(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.77-0.69(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB C18H15F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値433.1、実測値433.1。
びB=CH3CN、9分かけて47~77%のB)によって精製して、生成物(54.98mg、0.13mmol、39%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.65(s, 1H), 8.44(d, 1H),
8.33(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.07-5.97(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.77-0.69(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB C18H15F6N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値433.1、実測値433.1。
実施例36:3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A36の合成:DMF(10mL)中のシクロプロパノール(246.74mg、4.25mmol)、6-ブロモ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(600mg、2.12mmol)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(476.69mg、4.25mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、次いで混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から20%から40%)によって精製して、生成物(270mg、0.89mmol、42%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=7.0分のクロマトグラフィーで3.74分、0-60AB MS ESI計算値C10H9BrF2N3O[M+H+2]+306.0、実測値305.8。
化合物37の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-ブロモ-3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.33mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(132.24mg、0.39mmol)、K2CO3(90.9mg、0.66mmol)、及びPd(dppf)Cl2(36.09mg、0.05mmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN;9分かけて50~70%のB)によって精製して、生成物(35.99mg、83.2μmol、25%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.65(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.33(dd, 1H),
8.11(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.09-5.95(m, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.79-0.67(m, 2H)。LCMS Rt
=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、MS ESI計算値C18H15F6N4O2[M+H]+433.1、実測値433.0。
8.11(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 6.09-5.95(m, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 1.54(d, 3H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.79-0.67(m, 2H)。LCMS Rt
=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、MS ESI計算値C18H15F6N4O2[M+H]+433.1、実測値433.0。
実施例37:6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A37の合成:エタノール(20mL)中の1,1,2-トリメトキシエタン(1.25g、10.38mmol)及び(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン(1g、6.92mmol)の混合物に、12NのHCl(1.73mL、20.75mmol)を添加し、次いで混合物を20℃で20時間撹拌した。混合物に水(20mL)を添加し、次いでNa2CO3(固体)でpH約9に塩基性化し、EtOAc(50mL×4)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAc/PE(2/10mL)から研和し、オーブンで乾燥させて、5-クロロ-N-(2-メトキシエチリデンアミノ)ピラジン-2-アミン(1050mg、3.73mmol、54%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.70分、5-95AB、C7H10ClN4O[M+H]+に対するMS ESI計算値201.0、実測値201.0。
A38の合成:DMF(10mL)中の5-クロロ-N-(2-メトキシエチリデンアミノ)ピラジン-2-アミン(1g、4.98mmol)の混合物に、DMF(7mL)中のNBS(1.24g、6.98mmol)の溶液を、0.5時間かけて滴下し、次いで、混合物を、20℃で1時間撹拌した。混合物を、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×4)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1000mg、3.58mmol、72%の収率)を固体として得て、全くさらなる精製なく直接使用した。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.80分、5-95AB、C7H9BrClN4O[M+H+2]+に対するMS ESI 計算値281.0、実測値280.9。
A34の合成:トルエン(15mL)中のN-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-メトキシ-エタンヒドラゾノイルブロミド(1g、3.58mmol)の混合物に、Et3N(0.99mL、7.16mmol)を添加し、次いで、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から40%から80%)によって精製して、生成物(380mg、1.87mmol、52%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.21(d, 1H),
8.28(d, 1H), 5.07(s, 2H), 3.45(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.30分、5-95AB、C7H8ClN4O[M+H]+に対するMS ESI計算値199.0、実測値199.0。
8.28(d, 1H), 5.07(s, 2H), 3.45(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.30分、5-95AB、C7H8ClN4O[M+H]+に対するMS ESI計算値199.0、実測値199.0。
化合物38の合成:1,4-ジオキサン(8mL)及び水(0.80mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(70mg、0.35mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(177.16mg、0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(64.47mg、88.1μmol)及びCs2CO3(229.66mg、0.70mmol)の混合物を、75℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)によってまず精製し、その後分取HPLC[Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて38~68%のB]によって精製して、生成物(12.63mg、34.0μmol、10%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.44(d, 1H),
8.50(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.05(dd, 1H),
5.97-5.84(m, 1H), 5.14(s, 2H), 3.47(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値371.9。
8.50(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.05(dd, 1H),
5.97-5.84(m, 1H), 5.14(s, 2H), 3.47(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値371.9。
実施例38:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
1,4-ジオキサン(8mL)及び水(0.80mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(70mg、0.35mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(169.75mg、0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(64.47mg、88.1μmol)、及びCs2CO3(229.66mg、0.70mmol)の混合物を、75℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)によって精製して、生成物(14.65mg、40.7μmol、12%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.44(d, H), 8.52(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 5.14(s, 2H), 4.92(q, 2H), 3.47(s, 3H
)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB C14H12F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値358.1、実測値357.9。
)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB C14H12F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値358.1、実測値357.9。
実施例39:6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(15mL)及び水(5mL)中の6-ブロモ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(200mg、0.83mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(332.23mg、0.99mmol)、K2CO3(228.38mg、1.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(90.68mg、0.12mmol)の混合物、85℃で16時間。室温まで冷却した後、反応物を、濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、次いでDCM(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて35~65%のB)を使用して精製して、生成物(104.44mg、0.28mmol、34%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.85(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 7.89-8.05(m, 1H), 7.77-7.88(m, 1H), 6.05-5.87(m, 1H), 5.02(s, 2H), 3.35(s, 3H), 1.55(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.150分、10-80AB、C16H15F4N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値371.1、実測値371.1。
実施例40:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
エタノール(10mL)及びMeCN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(300mg、0.73mmol)及びAgOTf(1872.33mg、7.29mmo
l)の混合物を、90℃で9日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、混合物にブライン(20mL)を添加した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から70%)によって精製した。次いで、i生成物を、n-ヘキサン(1mL)及びi-Pr2O(1mL)から研和して、生成物(28.86mg、67.3μmol、9%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 5.92(spt, 1H), 4.33(q, 2H), 1.61(d, 3H), 1.48(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI計算値C16H14F6N5O2[M+H]+422.1、実測値422.0。
l)の混合物を、90℃で9日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、混合物にブライン(20mL)を添加した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から70%)によって精製した。次いで、i生成物を、n-ヘキサン(1mL)及びi-Pr2O(1mL)から研和して、生成物(28.86mg、67.3μmol、9%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 5.92(spt, 1H), 4.33(q, 2H), 1.61(d, 3H), 1.48(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI計算値C16H14F6N5O2[M+H]+422.1、実測値422.0。
実施例41:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A26-aの合成:1,4-ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中の3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(1.54g、4.6mmol)、6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(1g、4.18mmol)、Pd(t-Bu3P)2(320.73mg、0.63mmol)及びK3PO4(1.78g、8.37mmol)の混合物を、80℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=30%から60%)によって精製して、生成物(1000mg、2.12mmol、51%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95AB、C14H9ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値412.0、実測値412.1。
化合物42の合成:エタノール(10mL、0.73mmol)及びCH3CN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(300mg、0.73mmol)及びAgOTf(1872.33mg、7.29mmol)の混合物を、90℃で8日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、混合物を飽和NaCl(
40mL)に添加し、混合物をCeliteで濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から50%から100%)によって精製した。生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH体積/体積)及びB=CH3CN、9分かけて51~81%のB)によってさらに精製して、生成物(8.12mg、19.3μmol、3%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.96-5.88(m, 1H), 4.33(q,
2H), 1.62(s, 3H), 1.48(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
40mL)に添加し、混合物をCeliteで濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から50%から100%)によって精製した。生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH体積/体積)及びB=CH3CN、9分かけて51~81%のB)によってさらに精製して、生成物(8.12mg、19.3μmol、3%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.96-5.88(m, 1H), 4.33(q,
2H), 1.62(s, 3H), 1.48(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
実施例42:6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の6-ブロモ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100mg、0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(45.34mg、0.06mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(166.12mg、0.50mmol)及びK2CO3(114.19mg、0.83mmol)の混合物を、80℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=50%から100%)によって精製した。次いで、生成物を、n-ヘキサン/DCM(5:1、10mL)から研和して、生成物(46.5mg、0.13mmol、30%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.84(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 7.97-7.90(m, 1H), 7.87-7.80(m, 1H), 6.01(spt, 1H), 5.01(s, 2H), 3.34(s, 3H), 1.54(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C16H15F4N4O2[M+H]+に対するMS ESI計算値371.1、実測値370.9。
実施例43:6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(100mg、0.50mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(202.47mg、0.60mmol)、K3PO4(213.79mg、1.01mmol)及びPd(t-Bu3P)2(38.6mg、0.08mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を混合物に添加し、Celiteを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて33~63%のB)によって精製して、生成物(38mg、102.3μmol、20%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.53(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 5.98-5.85(m, 1H), 5.11(s, 2H), 3.54(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS
Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値371.9。
Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値371.9。
実施例44:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
イソブチルアルコール(10mL)及びMeCN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.49mmol)及びAgOTf(1.25g、4.86mmol)の混合物を、90℃で7日間撹拌した。EtOAc(50mL)及びブライン(50mL)を混合物に添加し、いくつかの固体を観察した。混合物を、Celiteを通じて濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から30%から50%)によって精製して、生成物(80mg)を油として得た。
不純な生成物(80mg、0.18mmol)を、分取HPLC(Boston Gr
een ODS(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.075%のTFA)及びB=CH3CN、8分かけて66~96%のB)によって精製し、濃縮して残渣を得た。残渣に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(55.97mg、124.6μmol、70%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3+D2O, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.53-8.43(m, 2H), 8.04(dd, 1H), 5.98-5.84(m, 1H), 4.06(d, 2H),
2.21-2.06(m, 1H), 1.60(d, 3H), 1.08(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、C18H18F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値450.1、実測値450.0。
een ODS(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.075%のTFA)及びB=CH3CN、8分かけて66~96%のB)によって精製し、濃縮して残渣を得た。残渣に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(55.97mg、124.6μmol、70%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3+D2O, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.53-8.43(m, 2H), 8.04(dd, 1H), 5.98-5.84(m, 1H), 4.06(d, 2H),
2.21-2.06(m, 1H), 1.60(d, 3H), 1.08(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、C18H18F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値450.1、実測値450.0。
実施例45:6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A32の合成:トルエン(80mL)中の(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(3g、20.75mmol)の溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(2.48g、22.83mmol)を、25℃で滴下した。溶液を、25℃で30分間撹拌し、120℃で24時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を、H2O(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、i-Pr2O(10mL)から研和して、生成物(1500mg、7.31mmol、35%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.43分、5-95AB、C7H8ClN4O[M+H]+に対するMS ESI計算値198.0、実測値199.0。
化合物46の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(100mg、0.5mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(202.47mg、0.6mmol)、K3PO4(213.79mg、1.01mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38.6mg、0.08mmol)の混合物を、80℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(カラム:Boston Prime(150mm×30mm、5μm;移動相:A=H2O(0.05%のNH4OH);B=CH3CN、9分かけて35~65%のB)によって精製して、生成物(43.29mg、0.12mmol、23%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.53(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 5.98-5.5.85(m, 1H), 5.11(s, 2H), 3.54(s, 3
H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値372.1。
H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値372.1。
実施例46:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-メチルプロパン-1-オール(10mL、0.73mmol)及びMeCN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(300mg、0.73mmol)及びAgOTf(1872.33mg、7.29mmol)の混合物を、90℃で9日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、EtOAc(60mL)及びブライン(20mL)で希釈し、Celiteを通じて濾過し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から70%)によって精製した。単離した生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分間で60~90%のB)によってさらに精製して、生成物(7.42mg、16.5μmol、2%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.98-5.85(m, 1H), 4.01(d, 2H),
2.15-2.01(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.05(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI計算値C18H18F6N5O2[M+H]+450.1、実測値450.1。
2.15-2.01(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.05(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI計算値C18H18F6N5O2[M+H]+450.1、実測値450.1。
実施例47:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(8mL)及び水(0.80mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.76mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキ
サボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(527.36mg、1.51mmol)、Cs2CO3(738.18mg、2.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(110.52mg、0.15mmol)の混合物を、75℃で9時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL×1)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて49~59%のB)によって精製して、生成物(90.56mg、235μmol、31%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.43(s, 1H), 8.57-8.40(m, 2H), 8.01(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.46(s, 3H), 1.88(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、MS ESI計算値C16H16F4N5O2[M+H]+386.1実測値386.1
サボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(527.36mg、1.51mmol)、Cs2CO3(738.18mg、2.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(110.52mg、0.15mmol)の混合物を、75℃で9時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL×1)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)、A=H2O(0.05%のNH4OH)及びB=CH3CN、9分かけて49~59%のB)によって精製して、生成物(90.56mg、235μmol、31%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.43(s, 1H), 8.57-8.40(m, 2H), 8.01(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.46(s, 3H), 1.88(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、MS ESI計算値C16H16F4N5O2[M+H]+386.1実測値386.1
実施例48:3-[ジフルオロ(イソブトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-メチルプロパン-1-オール(10mL、1.21mmol)及びCH3CN(10mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、1.21mmol)及びAgOTf(3120.6mg、12.15mmolの混合物を、90℃で8日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、混合物にブライン(40mL)を添加し、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(20mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から50%から100%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて54~84%のB)によって精製して、生成物(53.85mg、0.12mmol、10%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 5.92(spt, 1H), 4.01(d, 2H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.05(d, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.42分、10-80AB、C18H18F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値450.1、実測値450.1。
実施例49:3-(エトキシメチル)-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A40の合成:CH2Cl2(10mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(200mg、0.63mmol)、DIPEA(0.33mL、1.89mmol)、及び2-エトキシアセチルクロリド(92.71mg、0.76mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を、残渣に濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)に再溶解させ、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(150mg、0.13mmol、20%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、C16H18F4N5O3[M+H]+に対するMS
ESI計算値404.1、実測値404.2。
ESI計算値404.1、実測値404.2。
化合物50の合成:酢酸(15mL)中の2-エトキシ-N’-[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(150mg、0.37mmol)の混合物を、120℃で4日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して固体を得た。固体を、EtOAc(20mL)に再溶解させ、飽和Na2CO3でpH約9まで塩基性化し、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Boston
Prime C18 150mm×30mm 5μM)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物)及びB=CH3CN、9分かけて45~75%のB)によって精製して、生成物(48.08mg、0.12mmol、34%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.55(d, 1H), 9.15(d, 1H), 8.77(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 6.08-5.98(m, 1H), 5.08(s, 2H), 3.61(q, 2H),
1.55(d, 3H), 1.15(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.23分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.0。
Prime C18 150mm×30mm 5μM)A=H2O(0.05%のアンモニア水酸化物)及びB=CH3CN、9分かけて45~75%のB)によって精製して、生成物(48.08mg、0.12mmol、34%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.55(d, 1H), 9.15(d, 1H), 8.77(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 6.08-5.98(m, 1H), 5.08(s, 2H), 3.61(q, 2H),
1.55(d, 3H), 1.15(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.23分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.0。
実施例50:3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
DMF(2mL)中のシクロプロパノール(28.22mg、0.49mmol)、3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(100mg、0.24mmol)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(54.51mg、0.49mmol)を滴下した。反応混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて57~67%のB)によって精製して、生成物(3.98mg、0.01mmol、4%の収率)を油として得た。1H NMR(CD3CN, 400MHz)δH=9.46(s, 1H), 8.67-8.56(m, 2H), 8.20(dd, 1H), 6.01-5.92(m, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 1.58(d, 3H), 1.00-0.91(m, 2H), 0.81-0.73(m, 2H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.31分、10-80AB、C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値433.9。
実施例51:3-(エトキシメチル)-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A41の合成:トルエン(7mL)中の(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン(500mg、3.46mmol)及び2-エトキシアセチルクロリド(551.03mg、4.5mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌し、次いで、130℃に3日間加熱した。次いで、トルエンのほとんどを除去し、酢酸(40mL)を添加し、120℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、EtOAc(40mL)に再溶解させ、飽和Na2CO3でpH約9に塩基性化し、水(20mL×2)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=40%から70%)によって精製して、生成物(240mg、1.11mmol、32%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.60分、5-95AB、C8H10ClN4O[M+H]+に対するMS ESI計算値213.0、実測値213.0。
化合物52の合成:1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の3-フルオ
ロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(453.86mg、1.35mmol)、Cs2CO3(1103.16mg、3.39mmol)、6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(240mg、1.13mmol)及びPd(dppf)Cl2(123.88mg、0.17mmol)の混合物を、75℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=30%から60%から100%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて40~70%のB)によって精製して、生成物(37.8mg、98.1μmol、9%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.56(d, 1H), 9.15(d, 1H), 8.77(d, H), 8.49(dd, 1H), 6.09-5.97(m, 1H), 5.08(s, 2H), 3.61(q, 2H), 1.55(d, 3H), 1.14(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.1。
ロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(453.86mg、1.35mmol)、Cs2CO3(1103.16mg、3.39mmol)、6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(240mg、1.13mmol)及びPd(dppf)Cl2(123.88mg、0.17mmol)の混合物を、75℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL×2)で溶出させ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=30%から60%から100%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて40~70%のB)によって精製して、生成物(37.8mg、98.1μmol、9%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.56(d, 1H), 9.15(d, 1H), 8.77(d, H), 8.49(dd, 1H), 6.09-5.97(m, 1H), 5.08(s, 2H), 3.61(q, 2H), 1.55(d, 3H), 1.14(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.1。
実施例52:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A19-aの合成:1,4-ジオキサン(50mL)及び水(5mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(3g、15.51mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(4.98g、15.51mmol)、Cs2CO3(10.11g、31.02mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.7g、2.33mmol)の混合物を、55℃N2下で、5時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、次いで混合物を濾過した。分離後、有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーフラッシュ(PE中のEtOAc=0%から5%から10%)によって精製して、生成物(3700mg、10.69mmol、69%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.19(d, 1H), 8.88(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.49(dd, 1H
), 5.18(q, 2H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95AB、C11H7ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値308.0、実測値308.0。
), 5.18(q, 2H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95AB、C11H7ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値308.0、実測値308.0。
A20-aの合成:MeCN(50mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン(3.7g、12.03mmol)の混合物に、ヒドラジン(3.85g、120.27mmol)を添加し、混合物を、90℃で16時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。水(30mL)を、残渣に添加し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(3500mg、9.60mmol、80%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.62(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.30-8.24(m, 2H), 8.19(d,
1H), 5.12(q, 2H), 4.36(s, 2H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、C11H10F4N5O[M+1H]+に対するMS ESI計算値304.1、実測値304.0。
1H), 5.12(q, 2H), 4.36(s, 2H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、C11H10F4N5O[M+1H]+に対するMS ESI計算値304.1、実測値304.0。
A18の合成:トルエン(60mL)中の[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(3g、9.89mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(7.21g、29.68mmol)の溶液を、110℃で96時間撹拌し、次いで、混合物に分子ふるい(3g)を添加し、混合物を130℃でさらに16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(20mL)を添加し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から10%から20%)によって精製して、生成物(1300mg、3.24mmol、33%の収率)を油として得た。LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.63分、10-80AB、C13H7ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値398.0、実測値397.9。
化合物53の合成:メタノール(12mL)及びDMF(4mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(600mg、1.51mmol)、及びAgOTf(3.88g、15.09mmol)の混合物を、90℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮し、水(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から10%から30%)によって精製して、生成物(247.53mg、0.63mmol、42%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 3.98(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.23分、5-95AB、C14H10F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値394.1、実測値394.0。
実施例53:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
溶媒DMF(15mL)及びメタノール(15mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.9g、4.66mmol)及びAgOTf(11.97g、46.59mmol)の混合物を、90℃で96時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(50mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、濃縮し、水(40mL)で希釈し、次いでEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から40%)によって精製して、生成物(170mg)を得た。別の88mgの生成物を、他のバッチから得た。生成物の3つのバッチを、組み合わせ、凍結乾燥して、生成物(193.0mg、0.48mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=9.52(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.19(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 3.98(s, 3H), 1.87 ppm(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.235分、10-80AB、C16H15F5N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値404.1、実測値403.9。
実施例54:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A54の合成:THF(300mL)中の1-(トリフルオロメチル)シクロブタノール(5g、35.69mmol)の溶液に、NaH(1.86g、46.4mmol)を、0℃で20分かけて添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。次いで、混合物に5-
ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(8.48g、48.18mmol)を添加し、混合物を30℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、次いで、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(4.8g、15.49mmol、43%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.99分、5-95AB、C10H10BrF3NO[M+H]+に対するMS ESI計算値295.9、実測値296.0。
ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(8.48g、48.18mmol)を添加し、混合物を30℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、次いで、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(4.8g、15.49mmol、43%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.99分、5-95AB、C10H10BrF3NO[M+H]+に対するMS ESI計算値295.9、実測値296.0。
A55の合成:1,4-ジオキサン(50mL)中の5-ブロモ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]ピリジン(2.5g、8.44mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.22g、12.67mmol)、KOAc(1.66g、16.89mmol)及びPd(dppf)Cl2(432.48mg、0.59mmol)の混合物を、90℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(40mL)で希釈し、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から1%)によって精製して、粗生成物(2.65g、3.92mmol、46%の収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.54(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 6.74(d, 1H),
2.99-2.81(m, 2H), 2.75-2.53(m, 2H), 2.13-1.78(m, 2H), 1.34(s, 12H)。
2.99-2.81(m, 2H), 2.75-2.53(m, 2H), 2.13-1.78(m, 2H), 1.34(s, 12H)。
A56の合成:1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]ピリジン(2.1g、6.12mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.18g、6.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(671.68mg、0.92mmol)、及びCs2CO3(3.99g、12.24mmol)の混合物を、60℃で6時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から1%から10%)によって精製して、生成物(1.5g、4.263mmol、70%の収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.80-8.72(m, 2H), 8.63(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 3.01-2.83(m, 2H), 2.78-2.62(m, 2H), 2.18-1.84(m, 2H)。
A57の合成:MeCN(20mL)中の2-クロロ-5-[6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(1.2g、3.64mmol)及びヒドラジン(1.17g、36.4mmol)の混合物を、90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮し、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(950mg、2.48mmol、68%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.99分、10-80AB、C14H15F3N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値326.1、実測値326.0。
A58の合成:トルエン(15mL)中の[5-[6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.13g、3.47mmol)、4A分子ふるい(1g、3.47mmol)、及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(1.69g、6.95mmol)の混合物を、130℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濾過し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(820mg、1.13mmol、33%の収率)を固体として得た。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.38分、10-80AB、C16H12ClF5N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値420.1、実測値420.0。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.38分、10-80AB、C16H12ClF5N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値420.1、実測値420.0。
化合物57の合成:DMF(6mL)及びメタノール(6mL、1.43mmol)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(600mg、1.43mmol)、AgOTf(4.4g、17.15mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和NaCl(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE=0%から40%から70%のEtOAc)によって精製して、生成物(194.76mg、0.47mmol、33%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.0-6.89(m, 1H), 3.97(s, 3H),
3.00-2.85(m, 2H), 2.80-2.63(m, 2H), 2.13-1.89(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、C17H15F5N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値416.1、実測値416.1。
3.00-2.85(m, 2H), 2.80-2.63(m, 2H), 2.13-1.89(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、C17H15F5N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値416.1、実測値416.1。
実施例56:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A59の合成:1,4-ジオキサン(40mL)及び水(8mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-メチル-ピラジン(900mg、4.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(1.31g
、3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48g、0.65mmol)、及びCs2CO3(2.83g、8.68mmol)の混合物を、N2下50℃で5時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、シリカゲルを通じて濾過し、EtOAc(20mL)で溶出させ、濾液を、濃縮して粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から3%)によって精製して、生成物(1100mg、2.83mmol、65%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.41分、10-80AB、C13H11ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値336.0、実測値336.0。
、3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48g、0.65mmol)、及びCs2CO3(2.83g、8.68mmol)の混合物を、N2下50℃で5時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、シリカゲルを通じて濾過し、EtOAc(20mL)で溶出させ、濾液を、濃縮して粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から3%)によって精製して、生成物(1100mg、2.83mmol、65%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.41分、10-80AB、C13H11ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値336.0、実測値336.0。
A60の合成:MeCN(20mL)中の5-クロロ-2-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-メチル-ピラジン(1.1g、3.28mmol)及びヒドラジン(1.05g、32.83mmol)の混合物を、90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。混合物を、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、PE(5mL)から研和して、生成物(800mg、2.41mmol、68%の収率)を固体として得た。粗生成物を、さらなる精製なく、次のステップで使用した。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.75分、5-95AB、C13H14F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値332.1、実測値332.1。
A61の合成:トルエン(10mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-6-メチル-ピラジン-2-イル]ヒドラジン(500mg、1.51mmol)の混合物に、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(366.68mg、1.51mmol)及び4A分子ふるい(1g)を添加した。反応混合物を、110℃で5日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から20%)によって精製して、生成物(105mg、0.16mmol、11%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、C15H11ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値426.0、実測値426.2。
化合物58の合成:メタノール(1mL)及びDMF(1mL)混合溶媒中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(105mg、0.25mmol)及びAgOTf(633.7mg、2.47mmol)の混合物を、90℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン(15mL)で処理し、沈殿物を濾過した。濾液を、EtOAc(15mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製した。次いで、e生成物を、DCM(0.5mL)及びn-ヘキサン(0.5mL)から研和して、生成物(2.05mg、4.90μmol、2%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.39(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 5.94-5.86(m, 1H), 3.92(s, 3H),
2.88(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマ
トグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
2.88(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマ
トグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.0。
実施例57:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A62の合成:THF(25mL)中の(2S)-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(3g、26.77mmol)の混合物に、LiAlH4(0.5g、13.2mmol)を、0℃でN2下、30分間添加し、次いで、混合物を、20℃で2時間撹拌した。0℃まで冷却した後、混合物を水(0.9g)でクエンチし、混合物を35℃で30分間撹拌した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、THF(20mL×2)で溶出させ、有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(3g、26.3mmol、98%の収率)の粗生成物をTHF中の溶液として得て、さらなる精製なく直接使用した。
A63の合成:THF(50mL)中の(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの溶液に、NaH(0.8g、19.94mmol)を0℃で20分かけて添加し、混合物を0℃で40分間撹拌した。次いで、混合物に、5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(2.7g、15.34mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、EtOAc(60mL)で抽出し、組み合わせた有機相をブライン(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(3.48g、9.29mmol、61%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.95分、5-95AB、C8H8BrF3NO[M+H]+に対するMS ESI計算値270.0、実測値269.9。
A64の合成:1,4-ジオキサン(35mL)中の5-ブロモ-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(3.48g、12.89mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.91g、19.33mmol)、KOAc(2.53g、25.77mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.13g、1.55mmol)の混合物を、85℃で12時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から1%)によって精製して、生成物(3g、5.72
mmol、44%の収率)を油として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.42(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 6.93(d,
1H), 6.00-5.93(m, 1H), 1.45(d, 3H), 1.30(s, 12H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.02分、5-95AB、C14H20BF3NO3[M+H]+に対するMS ESI計算値318.1、実測値318.1。
mmol、44%の収率)を油として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.42(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 6.93(d,
1H), 6.00-5.93(m, 1H), 1.45(d, 3H), 1.30(s, 12H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.02分、5-95AB、C14H20BF3NO3[M+H]+に対するMS ESI計算値318.1、実測値318.1。
A65の合成:1,4-ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(600mg、1.89mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(329.39mg、1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(207.67mg、0.28mmol)及びCs2CO3(1232.88mg、3.78mmol)の混合物を、60℃で5時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から3%)によって精製して、生成物(350mg、1.15mmol、61%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.95分、5-95AB、C12H10ClF3N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値304.0、実測値304.1。
A66の合成:CH3CN(5mL)中の2-クロロ-5-[6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(351.14mg、1.16mmol)及びヒドラジン(741.21mg、23.13mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(350mg、1.05mmol、91%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C12H13F3N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値300.1、実測値300.1。
A67の合成:トルエン(8mL)中の[5-[6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(350mg、1.17mmol)、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(852.42mg、3.51mmol)及び4A分子ふるい(500mg、1.17mmol)の混合物を、120℃で2日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物(420mg、1.01mmol、86%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB C14H10ClF5N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値394.0、実測値394.1。
化合物59の合成:DMF(6mL)及びメタノール(6mL、1.07mmol)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(420mg、1.07mmol)、AgOTf(3289.25mg、12.8mmol)の混合物を、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaCl(30mL)でクエンチし、混合物
を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL)で溶出させた。濾液を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、n-ヘキサン/DCM(2:1、6mL)から研和して、生成物(118.39mg、0.30mmol、29%の収率)を固体として得た。1H NMR(CD3CN, 400MHz)δH=9.46(d, 1H), 8.81(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 5.99-5.88(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.53(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C15H13F5N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値390.1、実測値390.0。
を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL)で溶出させた。濾液を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、n-ヘキサン/DCM(2:1、6mL)から研和して、生成物(118.39mg、0.30mmol、29%の収率)を固体として得た。1H NMR(CD3CN, 400MHz)δH=9.46(d, 1H), 8.81(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 5.99-5.88(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.53(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C15H13F5N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値390.1、実測値390.0。
実施例58:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A68の合成:1,4-ジオキサン(40mL)及び水(8mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-メチル-ピラジン(900mg、4.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(1.31g、3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48g、0.65mmol)及びCs2CO3(2.83g、8.68mmol)の混合物を、N2下55℃で、16時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、シリカゲルで濾過し、EtOAc(20mL)で溶出させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から20%)によって精製して、生成物(930mg、2.62mmol、60%の収率)を無色の油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.95分、5-95AB、C13H11ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値336.0、実測値336.1。
A69の合成:CH3CN(10mL)中のヒドラジン(1775.89mg、55.41mmol)及び5-クロロ-2-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-メチル-ピラジン(930mg、2.77mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(980mg、2.45m
mol、89%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.75分、5-95AB、C13H14F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値332.1、実測値332.2。
mol、89%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.75分、5-95AB、C13H14F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値332.1、実測値332.2。
A70の合成:トルエン(10mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-6-メチル-ピラジン-2-イル]ヒドラジン(600mg、1.81mmol)、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(1320.05mg、5.43mmol)、及び4A分子ふるい(600mg、1.81mmol)の混合物を、120℃で5日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から40%)によって精製して、生成物(140mg、0.22mmol、12%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、C15H11ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値426.0、実測値426.1。
化合物60の合成:DMF(2mL)及びメタノール(2mL、0.33mmol)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.33mmol)、AgOTf(1267.44mg、4.93mmol)の混合物を、90℃で2日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、EtOAc(10mL)及び飽和NaCl(10mL)で希釈し、混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(10mL)で溶出させた。組み合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=2:1)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物をn-ヘキサン/DCM(2:1、3mL)から研和して、生成物(11.92mg、28.3μmol、9%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.39(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 5.96-5.85(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.88(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.2。
実施例59:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A71の合成:DCM(250mL)中の5-クロロピラジン-2-アミン(25g、192.98mmol)の溶液に、NBS(34.35g、192.98mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、40℃で1時間撹拌した。室温まで冷却して濃縮した後、水(200mL)を添加して残渣を得、EtOAc(150mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(31g、148.72mmol、77%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.09(s, 1H), 6.96(s, 2H)。
A72の合成:水(30mL)及び1,4-ジオキサン(300mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-ピラジン-2-アミン(31g、148.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.32g、22.31mmol)、メチルボロン酸(13.35g、223.09mmol)、及びCs2CO3(96.91g、297.45mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(100mL)を添加し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から40%から60%から80%)によって精製して、生成物(13g、90.548mmol、61%の収率)を固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=7.83(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.26(s, 3H)。
NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=7.83(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.26(s, 3H)。
A73の合成:MeCN(30mL)中の5-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-アミン(3g、20.9mmol)、亜硝酸イソペンチル(3.67g、31.34mmol)、及びCuBr(3g、20.9mmol)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(70mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中のDCM=0%から2%)によって精製して、生成物(1.2g、5.78mmol、28%の収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.22(s, 1H), 2.68(s, 3H)。LCMS Rt-2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C5H5BrClN2[M+H]+に対するMS ESI計算値208.9、実測
値208.7。
値208.7。
A74の合成:1,4-ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-メチル-ピラジン(1.2g、5.78mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(1.3g、4.05mmol)、Cs2CO3(3.77g、11.57mmol)、及びPd(dppf)Cl2(634.85mg、0.87mmol)の混合物を、60℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(30mL)及びEtOAc(50mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。濾液を分離した後、有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から1%から2%)によって精製して、生成物(580mg、1.71mmol、30%の収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=8.52(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 4.91(q, 2H), 2.69(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95AB、C12H9ClF4N3O[M+H]+に対するMS
ESI計算値322.0、実測値322.0。
ESI計算値322.0、実測値322.0。
A75の合成:MeCN(20mL)中の5-クロロ-2-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-メチル-ピラジン(640mg、1.89mmol)及びヒドラジン(605.42mg、18.89mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(530mg、1.30mmol、69%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=8.18(d, 1H), 8.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97(dd, 1H), 5.13(q, 2H), 4.32(br s, 2H), 2.41(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.72分、5-95AB、C12H12F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値318.1、実測値318.1。
A76の合成:トルエン(30mL)中の[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-6-メチル-ピラジン-2-イル]ヒドラジン(530mg、1.67mmol)、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(1.22g、5.01mmol)、及び4A分子ふるい(3g)の溶液を、120℃で6日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、次いで、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(180mg、426.2μmol、26%の収率)を油として得た。LCMS Rt=7.0分のクロマトグラフィーで3.64分、10-80AB、C14H9ClF6N5O[M+H]+に対するMS
ESI計算値412.0、実測値412.1。
ESI計算値412.0、実測値412.1。
化合物61の合成:メタノール(5mL)及びDMF(5mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(180mg、0.44mmol)及びAgOTf(1.69g、6.56mmol)の溶液
を、90℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和NaCl(50mL)及びEtOAc(50mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(38.62mg、94.1μmol、22%の収率)を固体として得た。1H
NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.39(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 3.92(s, 3H), 2.88(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値407.9。
を、90℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和NaCl(50mL)及びEtOAc(50mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。分離後、有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(38.62mg、94.1μmol、22%の収率)を固体として得た。1H
NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.39(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 4.93(q, 2H), 3.92(s, 3H), 2.88(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値407.9。
実施例60:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-[rac-(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.9g、6.62mmol)のメタノール(30mL)の懸濁液に、AgBF4(2.58g,13.24mmol)を、25℃N2下で添加した。混合物を、光から保護し、60℃で1時間撹拌した。溶液を、飽和NaCl(30mL)に添加し、濾過した。濾液を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から10%から20%)によって精製して、生成物(1.96g、ee=92.28%)を固体として得た。分析SFC:SFCによる分析(Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA);グラジエント:5分でBの5%から40%まで及び0.5分でBの40%から5%まで、1.5分間Bの5%を保持する;流量:2.5mL/分 カラム温度:35℃)は、=2.71分及び2.96分で2つのピークを示した。生成物をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×50mm、10∝m);A=CO2及びB=0.1%のNH3H2O EtOH;35℃;200mL/分;25%のB;8分の実行;100回の注入、ピーク1のRt=4.2分かつピーク2=4.7分)によって分離して、生成物(1415.6mg、3.64mmol、55%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3CN)δH=9.45(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 5.97-5.90(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.53(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、C15H13F5N5O2[M+H]+に対するMS
ESI計算値389.1、実測値390.0。
ESI計算値389.1、実測値390.0。
実施例61:3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
DMF(5mL)中のシクロプロパノール(84.65mg、1.46mmol)、3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.73mmol)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(163.54mg、1.46mmol)を添加した。反応混合物を、20℃で1時間撹拌した。混合物を、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、n-ヘキサン/DCM(2:1、3mL)から研和して、生成物(33.18mg、76.6μmol、11%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.52(d, 1H), 8.49(d,
1H), 8.43(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.04-0.99(m, 2H), 0.87-0.81(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.34分、10-80AB。C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.1。
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
1H), 8.43(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.04-0.99(m, 2H), 0.87-0.81(m, 2H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.34分、10-80AB。C17H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値434.1、実測値434.1。
実施例62:6-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A84の合成:THF(100mL)中のフェニルメタノール(10.5g、97.1mmol)の溶液に、NaH(7g、175mmol)を、少しずつ0℃で0.5時間かけて添加した。添加後、混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(18.83g、97.1mmol)を、混合物に添加した。結果として生じた混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(27g、89.52mmol)を油として得た。
A85の合成:1,4-ジオキサン(300mL)中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン(27g、95.71mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29.16g、114.85mmol)、KOAc(18.79g、191.41mmol)、及びPd(dppf)Cl2(10.5g、14.36mmol)の混合物を、90℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(PE)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(20g、60.75mmol、63%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.30(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.50(d, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 5.52(s, 2H), 1.35(s, 12H)。
A86の合成:1,4-ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(4g、20.68mmol)、2-ベンジルオキシ-3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(6.81g、20.68mmol)、Cs2CO3(13.47g、41.36mmol)、及びPd(dppf)Cl2(2.27g、3.1mmol)の混合物を、50℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から15%から30%)によって精製して、生成物(5.5g、17.42mmol、84%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=9.15(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.44-7.32(m, 3H), 5.51(s, 2H)。
A87の合成:MeCN(20mL)中の2-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-5-クロロ-ピラジン(4.2g、13.3mmol)及びヒドラジン(4.26g、133.03mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、減圧下で濃縮した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(4g、7.38mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.76分、5-95AB、C16H15FN5O[M+H]+に対するMS ESI計算値312.1、実測値311.9。
A88の合成:THF(30mL)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(1.65g、8.53mmol)の溶液に、[5-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(2g、6.42mmol)を添加した。混合物を、20℃で1時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(900mg、1.92mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=11.40(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.78(d, 1H),
8.63(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.14(d, 1H),
7.49(d, 2H), 7.43-7.32(m, 3H), 5.49(s, 2H)。
8.63(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.14(d, 1H),
7.49(d, 2H), 7.43-7.32(m, 3H), 5.49(s, 2H)。
A89の合成:DCM(9mL)中のN’-[5-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(450mg、0.96mmol)の混合物に、2-メトキシピリジン(230.74mg、2.11mmol)及びTf2O(0.19mL、1.15mmol)を添加した。混合物を、20℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和NaHCO3溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(240mg、533.1μmol、55%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=9.57(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.52(d, 2H), 7.44-7.32(m, 3H), 5.57(s, 2H)。
化合物64の合成:エタノール(5mL)中の6-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(240mg、0.53mmol)及びAgBF4(207.55mg、1.07mmol)の混合物を、60℃で暗所で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(31.09mg、74.8μmol、14%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=9.51(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.46(s, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.44-7.33(m, 3H), 5.56(s, 2H), 4.37(q, 2H), 1.51(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.38分、10-80AB、C20H17F3N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値416.1、実測値416.0。
実施例63:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A100の合成:メタノール(10mL)中の3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-クロロ-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(900mg、3.03mmol)及びAgBF4(1.17g、6.05mmol)の混合物を、60℃で暗所で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン(50mL)及びEtOAc(50mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。有機相をブライン(30mL)で分離及び洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(180mg、724.0μmol、23%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=7.99(s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.53(s, 3H
)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、C8H8ClF2N4O[M+H]+に対するMS ESI計算値249.0、実測値248.9。
)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、C8H8ClF2N4O[M+H]+に対するMS ESI計算値249.0、実測値248.9。
化合物65の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.50mL)中の6-クロロ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(100mg、0.40mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(193.72mg、0.60mmol)、K3PO4(170.78mg、0.80mmol)及びPd(t-Bu3P)2(30.83mg、0.06mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(20mL)を混合物に添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(64.84mg、158.9μmol、39%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.20(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.69(dd, 1H), 4.94(q, 2H), 3.88(s, 3H), 2.48(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値408.0。
実施例64:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の3-フルオロ-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(121.31mg、0.36mmol)、6-クロロ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(75mg、0.3mmol)、Pd(t-Bu3P)2(23.13mg、0.05mmol)、K3PO4(128.09mg、0.6mmol)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濃縮し、H2O(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc100%)で精製して、生成物(70.46mg、0.17mmol、55%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.18(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.67(dd, 1H),
5.97-5.86(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.
24分、10-80AB、MS ESI計算値C16H14F6N5O2[M+H]+ 422.1、実測値422.0。
5.97-5.86(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.
24分、10-80AB、MS ESI計算値C16H14F6N5O2[M+H]+ 422.1、実測値422.0。
実施例65:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
エタノール(1mL)中の3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(100mg、0.21mmol)及びAgBF4(82.81mg、0.43mmol)の混合物を、60℃で暗所で、1時間撹拌した。室温まで冷却した後、EtOAc(30mL)及び飽和NaCl水溶液(30mL)を、混合物に添加した。混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液の相を分離した。水相を、EtOAc(20mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、不純な生成物(55mg)を固体として得た。不純な生成物を、EtOH(1mL)から研和して、生成物(19.57mg、21%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=9.39(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 5.96-5.85(m, 1H), 4.32(q, 2H), 2.90(s, 3H), 1.60(d, 3H), 1.45(t, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.34分、10-80AB、C17H16F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値436.1、実測値436.0。
実施例66:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A103の合成:エタノール(200mL)中の3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(14g、85.89mmol)及びN2H4
.H2O(4.29g、85.89mmol)の混合物を、70℃で30時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を、濾過した。濾過ケーキを、EtOH(50mL×3)で洗浄し、オーブンで乾燥させて、生
成物を2つの位置異性体(A103、A103-2)の混合物として約1:1の比(1H
NMRによって決定された)(8g、50.45mmol、58%の収率)で、固体として得た。
成物を2つの位置異性体(A103、A103-2)の混合物として約1:1の比(1H
NMRによって決定された)(8g、50.45mmol、58%の収率)で、固体として得た。
A99の合成:トルエン(80mL)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-アミン(2.0g、13.93mmol)、(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)ヒドラジン及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(5.4g、27.86mmol)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をH2O(50mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から40%から60%)によって精製して、A99(400mg、1.34mmol、10%の収率)及びA99-2(600mg、2.01mmol、14%の収率)の両方を固体として得た。A99 1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.08(s, 1H), 2.58(s, 3H)。A99-2 1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=7.14(s, 1H), 2.81(s, 3H)。
A100-aの合成:メタノール(5mL)中の3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-クロロ-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(400mg、1.34mmol)及びAgBF4(523.5mg、2.69mmol)の混合物を、55℃で暗所で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和NaCl水溶液(30mL)及びEtOAc(30mL)を、添加した。混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液をEtOAc(30mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(230mg、0.93mmol、68%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=7.98(d, 1H), 3.89(s, 3H), 2.53(s, 3H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、10-80AB、MS ESI計算値C8H8ClF2N4O[M+H]+249.0、実測値248.8。
化合物68の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6-クロロ-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(70mg、0.28mmol)、3-フルオロ-2-(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(113.22mg、0.34mmol)、K3PO4(119.55mg、0.56mmol)及びPd(t-Bu3P)2(21.58mg、0.04mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、EtOAc)によって精製して、生成物(65mg、154.3μmol、54%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.18(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 5.96-5.87(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.31分、10-80AB、C16H14F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値422.1、実測値422.2。
実施例67:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(80mg、0.38mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(197.03mg、0.56mmol)、K3PO4(159.74mg、0.75mmol)及びPd(t-Bu3P)2(28.84mg、0.06mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。25℃まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters XBridge BEH C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.075%のNH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて50~60%のB)によって精製して、生成物(21.64mg、0.05mmol、14%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.15(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 5.04(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.90(s, 6H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C17H18F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値400.1、実測値400.1。
実施例68:6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(70mg、0.33mmol)、3-フルオロ-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ピリジン(132.38mg、0.40mmol)、K3PO4(139.78mg、0.66mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(25.24mg、0.05mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。25℃まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から20%)によって精製して、生成物(33.02mg、0.09mmol、26%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.16(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.04(s, 2H), 3.49(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値385.9。
ロラン-2-イル)ピリジン(132.38mg、0.40mmol)、K3PO4(139.78mg、0.66mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(25.24mg、0.05mmol)の混合物を、80℃N2下で、3時間撹拌した。25℃まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から20%)によって精製して、生成物(33.02mg、0.09mmol、26%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.16(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.04(s, 2H), 3.49(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.61(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値385.9。
実施例69:6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A105の合成:対応するピナコールエステルをMeCNに溶解させ、HCl水溶液を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮してA105を得て、これを粗製として使用した。
化合物71の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(70mg、0.33mmol)、[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ボロン酸(94.39mg、0.40mmol)、K3PO4(139.78mg、0.66mmol)及びPd(t-Bu3P)2(25.24mg、0.05mmol)の混合物を、80℃N2下で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、EtOAc)によって精製して、生成物(9.8mg、0.03mmol、8%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.17(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.68(dd, 1H), 5.04(s, 2H), 4.93(q, 2H), 3.49(s, 3H), 2.45(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C15H14F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値372.1、実測値372.0。
実施例70:6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,
4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
A104の合成:トルエン(30mL)中の(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)ヒドラジン及び(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)ヒドラジン(2g、12.61mol)の混合物の溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(2737.12mg、25.22mmol)を、25℃で添加した。混合物を、120℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をH2O(30mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって3回精製して、A104(250mg、1.17mmol、9%の収率)及びA104-2(500mg、2.35mmol、19%の収率)の両方を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=7.94(d, 1H), 5.02(s, 2H), 3.50(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
化合物72の合成:1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)中の6-クロロ-3-(メトキシメチル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(60mg、0.28mmol)、3-フルオロ-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(113.47mg、0.34mmol)、K3PO4(119.81mg、0.56mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(21.63mg、0.04mmol)の混合物を、80℃N2下で、1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液を濃縮した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、EtOAc)によって精製して、生成物(23.22mg、59.2μmol、21%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.16(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.65(dd, 1H), 5.96-5.85(m, 1H), 5.04(s, 2H), 3.49(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.61(d,
3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.1。
3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C16H16F4N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値386.1、実測値386.1。
実施例71:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A107の合成:1,4-ジオキサン(27.0mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.0g、4.18mmol)及び2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.43g、4.6mmol)の撹拌溶液に、水(3.0mL)及びCs2CO3(2.73g、8.37mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.34g、0.42mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、25%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(430mg、1.11mmol、26%の収率)を得た。LCMS:388.1(M+H)、Rt 2.4分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物73の合成:MeCN(4.5mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(100mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(515mg、1.58mmol)及びメタノール(0.21mL、5.2mmol)を添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(32mg、0.08mmol、32%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt=16.1;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中の0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.49分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:384.1(M+H)、Rt 2.22分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ9.54(d, 1H), 8.86(d, 1H),
8.78(s, 1H), 8.39(dd, 1H), 6.99(d, 1H),
5.25-5.22(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.23-3.13(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H)。
8.78(s, 1H), 8.39(dd, 1H), 6.99(d, 1H),
5.25-5.22(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.23-3.13(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H)。
実施例72:3-(シクロプロポキシジフルオロメチル)-6-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A109の合成:0℃のTHF(25mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(3.12g、31.25mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、1.25g、31.25mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、15分間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(5.0g、28.41mmol)を、反応混合物に滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(50mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(5.0g、19.5mmol、68%の収率)を得た。LCMS:256.0(M+H)及び258(M+2+H)、Rt 2.59分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A110の合成:1,4-ジオキサン(50.0mL)中の5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(5.0g、19.53mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(6.45g、25.39mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(3.83g、39.0mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(1.59g、1.95mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(4.32g、14.3mmol、73%の収率)を得た。LCMS:304.1(M+H)、Rt 2.85分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A112の合成:1,4-ジオキサン(25.0mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.3g、5.44mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(1.5g、4.95mmol)の撹拌溶液に、水(2.5mL)及びCs2CO3(3.22g、9.9mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.4g、0.49mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、生成物(500mg、1.3mmol、26%の収率)を得た。LCMS:380.0(M+H)、Rt 2.45分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
精製して、生成物(500mg、1.3mmol、26%の収率)を得た。LCMS:380.0(M+H)、Rt 2.45分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物74の合成:MeCN(10mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(100mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(514mg、1.58mmol)及びシクロプロパノール(0.21mL、3.29mmol)を、添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(15.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分取HPLCによって精製して、固体(10mg、0.024mmol、9%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt=14.2;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中の0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.01分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分 LCMS:402.1(M+H)、Rt 2.30分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H
NMR(400MHz, CD3OD):δ9.55(d, 1H), 8.89(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.98(q, 2H), 4.26-4.23(m, 1H), 0.99(m, 2H), 0.85-0.81(m, 2H)。
NMR(400MHz, CD3OD):δ9.55(d, 1H), 8.89(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.43(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.98(q, 2H), 4.26-4.23(m, 1H), 0.99(m, 2H), 0.85-0.81(m, 2H)。
実施例73:3-(シクロプロポキシジフルオロメチル)-6-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A113の合成:0℃のTHF(200mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(5.67g、56.71mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、2.26g、56.71mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を15分間撹拌し、5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(10.0g、51.55mmol)を滴下した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(100mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
した。粗化合物を、2%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(10.5g、38.1mmol、73%の収率)を得た。LCMS:273.9(M+H)及び276.0(M+2+H)、Rt 2.53分
カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
した。粗化合物を、2%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(10.5g、38.1mmol、73%の収率)を得た。LCMS:273.9(M+H)及び276.0(M+2+H)、Rt 2.53分
カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A3-aの合成:1,4-ジオキサン(30.0mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(3.0g、10.95mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(3.61g、14.23mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(2.15g、21.9mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.89g、1.09mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、15%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(2.0g、6.2mmol、56%の収率)を得た。LCMS:322.1(M+H)、Rt 2.97分 カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A18-aの合成:1,4-ジオキサン(26.0mL)中の6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.0g、8.37mmol)及び3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(2.96g、9.2mmol)の撹拌溶液に、水(4.0mL)及びK2CO3(2.31g、16.74mmol)を、添加した。PdCl2(PPh3)2(0.59g、0.84mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、90℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.35g、3.4mmol、40%の収率)を得た。LCMS:398.0(M+H)、Rt 2.51分 カラム:Atlantis dC-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.77(d, 1H), 9.14(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 5.20(q, 2H)。
DMSO-d6):δ9.77(d, 1H), 9.14(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.66(dd, 1H), 5.20(q, 2H)。
化合物75の合成:MeCN(8.0mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150.0mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(737mg、2.26mmol)及びシクロプロパノール(0.48mL、7.54mmol)を、添加した。反応混合物を、6時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(15.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分取HPLCによって精製して、固体(15mg、0.035mmol、9%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 14.8;カラム:XBridge C-18(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.16分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:420.0(M+H)、Rt 2.64分、カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NM
R(400MHz, DMSO-d6):δ9.71(d, 1H), 8.93(d,
1H), 8.78(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 5.19(q,
2H), 4.24-4.20(m, 1H), 0.96-0.92(m, 2H), 0.77-0.72(m, 2H)。
R(400MHz, DMSO-d6):δ9.71(d, 1H), 8.93(d,
1H), 8.78(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 5.19(q,
2H), 4.24-4.20(m, 1H), 0.96-0.92(m, 2H), 0.77-0.72(m, 2H)。
実施例74:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A115の合成:トルエン(50mL)中の2-クロロ-5-ヒドラジニルピラジン(5.0g、33.99mmol)の撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸無水物(6.54mL、37.39mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、110℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗反応混合物を、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、固体(6g)に濃縮した。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
A111の合成:DCM(120mL)中の2-クロロ-N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド(6.0mg、23.34mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.73mL、28.01mmol)及び2-メトキシプリジン(4.91mL、46.69mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を、10%の重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、15%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(4.0g、16.5mmol、71%収率)を固体として得た。LCMS:239.0(M+H)、Rt 1.66分 カラム:ZORBAX XDB
C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A116の合成:0℃のTHF(10mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタノール
(500mg、4.63mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、204mg、5.09mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、15分間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(0.9g、4.63mmol)を、反応混合物に滴下し、4時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(30mL)で処理した。反応混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、10%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.0g、3.57mmol、77%の収率)を得た。LCMS:282.0(M+H)及び284.0(M+2+H)、Rt 2.66分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
(500mg、4.63mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、204mg、5.09mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、15分間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(0.9g、4.63mmol)を、反応混合物に滴下し、4時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(30mL)で処理した。反応混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、10%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.0g、3.57mmol、77%の収率)を得た。LCMS:282.0(M+H)及び284.0(M+2+H)、Rt 2.66分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A117の合成:1,4-ジオキサン(20.0mL)中の5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-3-フルオロピリジン(1.1g、3.91mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.29g、5.09mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(0.77g、7.83mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.32g、0.39mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.2g、3.6mmol、93%の収率)を得た。LCMS:330.1(M+H)、Rt 2.97分 カラム:ZORBAX
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A118の合成:1,4-ジオキサン(15.0mL)中の6-クロロ-3-(クロロジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.91g、3.83mmol)及び2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.17g、3.55mmol)の撹拌溶液に、水(3.0mL)及びCs2CO3(2.31g、7.13mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.29g、0.36mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で8時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.11g、2.75mmol、77%の収率)を得た。LCMS:405.9(M+H)、Rt 2.30分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物76の合成:MeCN(7.5mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(668mg、2.06mmol)及びメタノール(0.14mL、3.4mmol)を、添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(18mg、0.04mmol、13%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 12.9;カラム:YMCフェニル(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.01分、97.3%カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%のT
FA;流量:2.0mL/分。LCMS:402.0(M+H)、Rt 2.48分、カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H
NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.70(d, 1H), 8.97(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.26-3.19(m, 2H), 2.89-2.84(m, 2H)。
FA;流量:2.0mL/分。LCMS:402.0(M+H)、Rt 2.48分、カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H
NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.70(d, 1H), 8.97(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.26-3.19(m, 2H), 2.89-2.84(m, 2H)。
実施例75:6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-3-(エトキシジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
MeCN(7.5mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(668mg、2.06mmol)及びエタノール(0.2mL、3.4mmol)を、添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(22mg、0.05mmol、15%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 13.1;カラム:XBridge C-18(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中の0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.08分、94.8%カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:416.1(M+H)、Rt 2.44分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ9.54(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.67(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 5.32-5.30(m, 1H), 4.40(q, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.90-2.77(m, 2H), 1.49(t, 3H)。
実施例76:3-(シクロプロポキシジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
MeCN(9.0mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(100mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(504mg、1.55mmol)及びシクロプロパノール(0.33mL、5.16mmol)を、添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(14mg、0.034mmol、13%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 10.67;カラム:Sunfire C-18(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.19分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:410.1(M+H)、Rt 2.36分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ9.54(d, 1H), 8.84(d, 1H), 8.71(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 5.25(m, 1H), 4.26-4.23(m, 1H), 3.23-3.13(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 0.99(m, 2H), 0.84-0.79(m, 2H)。
実施例77:3-(エトキシメチル)-6-(5-フルオロ-6-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A119の合成:0℃のTHF(20mL)中の1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.57g、4.43mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、0.23g、5.67mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、15分間撹拌した。5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ピリジン(1.0g、5.16mmol)を、反応混合物に滴下し、16時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(30mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、2%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(765mg、2.54mmol、49%の収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.99(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 1.80(s, 6H)。
A8の合成:1,4-ジオキサン(20.0mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン(765mg、2.54mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(0.71g、2.
79mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(497mg、5.07mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2.DCM(0.21g、0.25mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(300mg、0.86mmol、33%の収率)を得た。LCMS:350.1(M+H)、Rt 3.31分 カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN、流量:1.5mL/分。
79mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(497mg、5.07mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2.DCM(0.21g、0.25mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(300mg、0.86mmol、33%の収率)を得た。LCMS:350.1(M+H)、Rt 3.31分 カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN、流量:1.5mL/分。
A120の合成:DCM(15mL)中の(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン(2.0g、13.53mmol)の撹拌溶液に、Et3N(3.78mL、27.07mmol)、続いて2-エトキシアセチルクロリド(2.36mL、13.53mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、22%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(0.8g、3.47mmol、25%の収率)を得た。LCMS:231.1(M+H)、Rt 1.07分 カラム:ZORBAX
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A41-aの合成:DCM(15.0mL)中のN’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-エトキシアセトヒドラジド(400mg、1.73mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38mL、2.25mmol)及び2-メトキシプリジン(377mg、3.46mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を、10%の重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、35%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(100mg、0.47mmol、27%の収率)を得た。LCMS:213.1(M+H)、Rt 1.46分
カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物79の合成:1,4-ジオキサン(10.0mL)中の6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.71mmol)及び3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン(271mg、0.78mmol)の撹拌溶液に、水(1.0mL)及びCs2CO3(460mg、1.41mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(57mg、0.07mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(105mg、0.26mmol、36%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 12.75;カラム:X-Select(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.95分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:400.3(M+H)、Rt 2.41分、カラム:ZORBAX XDB C-18(
50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.56(d, 1H), 9.17(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 5.09(s, 2H), 3.61(q, 2H), 1.83(s, 6H), 1.15(t, 3H)。
50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.56(d, 1H), 9.17(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 5.09(s, 2H), 3.61(q, 2H), 1.83(s, 6H), 1.15(t, 3H)。
実施例79:3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
MeCN(10.0mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(190mg、0.50mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(978mg、3.0mmol)及びエタノール(0.58mL、10mmol)を、室温で添加し、3時間撹拌した。反応混合物を、水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(10mg、0.025mmol、5.1%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 9.35;カラム:XBridge(150×19mm)、5.0μm;水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.89分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:390.0(M+H)、Rt 2.70分、カラム:Atlantis dC-18(50×4.6mm)、5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ9.54(d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.87(q, 2H), 4.38(q, 2H),
1.52(t, 3H)。
1.52(t, 3H)。
実施例80:3-(ジフルオロ(イソブトキシ)メチル)-6-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
MeCN(20mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(4.65mL、50.29mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(4.92g、15.09mmol)を添加し、反応混合物を70℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、3-(クロロ
ジフルオロメチル)-6-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.0g、2.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(30mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(35mg、0.08mmol、3%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 9.37;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.60分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:436.1(M+H)、Rt 2.63分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.72(d, 1H), 8.97(d, 1H), 8.77(d, 1H), 8.54(dd, 1H), 5.19(q, 2H), 4.04(d, 2H), 2.10-2.02(m, 1H), 0.98(d, 6H)。
ジフルオロメチル)-6-(5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.0g、2.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(30mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、固体(35mg、0.08mmol、3%の収率)を得た。分取HPLC方法:Rt 9.37;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 5.60分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:436.1(M+H)、Rt 2.63分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.72(d, 1H), 8.97(d, 1H), 8.77(d, 1H), 8.54(dd, 1H), 5.19(q, 2H), 4.04(d, 2H), 2.10-2.02(m, 1H), 0.98(d, 6H)。
実施例81:5-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]ピリジン-2-オール
及び6-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A92の合成:THF(100mL)中のフェニルメタノール(12g、110.97mmol)の溶液に、NaH(4.88g、122.06mmol)を、少しずつ0℃で0.5時間かけて添加した。添加後、混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(18.55g、105.4 2mmol)を、混合物に添加した。結果として生じた混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物を、飽和NH4水溶液(150mL)中に注ぎ、EtOAc(200mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(27g、95.62mmol、86%の収率)を油として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、5-95AB、C12H11BrNO[M+H+2]+に対するMS ESI計算値266.0、実測値265.8。
及び6-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A93の合成:1,4-ジオキサン(300mL)中の2-ベンジルオキシ-5-ブロ
モ-ピリジン(27g、102.23mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(31.15g、122.67mmol)、KOAc(20.06g、204.45mmol)、及びPd(dppf)Cl2(7.48g、10.22mmol)の混合物を、90℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル(約50g)を通じて濾過し、PE/EtOAc(5:1、150mL×5)で溶出させ、濾液を濃縮して不純な生成物を得た。不純な生成物を、i-Pr2O(100mL)から研和して、生成物(20g、64.27mmol、63%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C12H13BNO3[M-C6H10+H]+に対するMS ESI計算値230.1、実測値230.0。
モ-ピリジン(27g、102.23mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(31.15g、122.67mmol)、KOAc(20.06g、204.45mmol)、及びPd(dppf)Cl2(7.48g、10.22mmol)の混合物を、90℃N2下で、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Celiteを通じて濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル(約50g)を通じて濾過し、PE/EtOAc(5:1、150mL×5)で溶出させ、濾液を濃縮して不純な生成物を得た。不純な生成物を、i-Pr2O(100mL)から研和して、生成物(20g、64.27mmol、63%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C12H13BNO3[M-C6H10+H]+に対するMS ESI計算値230.1、実測値230.0。
A94の合成:1,4-ジオキサン(50mL)及び水(10mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(4g、20.68mmol)、2-ベンジルオキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(7.08g、22.75mmol)、Cs2CO3(13.47g、41.36mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.51g、2.07mmol)の混合物を、50℃N2下で、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣に水(100mL)を添加し、EtOAc(150mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル(約50g)を通じて濾過し、DCM(150mL×3)で溶出させた。濾液を、濃縮して不純な生成物を得た。不純な生成物を、i-Pr2O(15mL)から研和して、(4g、13.44mmol、65%の収率)の生成物を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.03分、5-95AB、C16H13ClN3O[M+H]+に対するMS ESI計算値298.1、実測値297.9。
A95の合成:MeCN(20mL)中の2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-クロロ-ピラジン(4g、13.43mmol)及びN2H4
.H2O(8.61g)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(4g、7.84mmol、58%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C16H16N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値294.1、実測値293.9。
A96の合成:DCM(20mL)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(1.78g、9.2mmol)の溶液に、[5-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.8g、6.14mmol)を添加し、懸濁液を20℃で2時間撹拌した。混合物を、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から40%から60%から80%)によって精製して、生成物(1.5g、3.33mmol、54%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.88分、10-80AB、C18H15F2N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値450.0、実測値449.9。
A97の合成:DCM(10mL)中のN’-[5-(6-ベンジルオキシ-3-ピリ
ジル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1.3g、2.89mmol)の混合物に、2-メトキシピリジン(0.67mL、6.35mmol)及びTf2O(0.59mL、3.46mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物に水(20mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(400mg、0.93mmol、32%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、10-80AB、C18H13BrF2N5O[M+H+2]+に対するMS
ESI計算値434.0、実測値434.0。
ジル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1.3g、2.89mmol)の混合物に、2-メトキシピリジン(0.67mL、6.35mmol)及びTf2O(0.59mL、3.46mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物に水(20mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(400mg、0.93mmol、32%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、10-80AB、C18H13BrF2N5O[M+H+2]+に対するMS
ESI計算値434.0、実測値434.0。
83の合成:メタノール(4mL)中の6-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(400mg、0.93mmol)及びAgBF4(900.79mg、4.63mmol)の混合物を、暗所にて60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和NaCl水溶液(10mL)、続いてEtOAc(30mL)を混合物に添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。濾液の相を分離した後、有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=20%から40%)によって精製して、不純な生成物(150mg)を得て、i-Pr2O(2mL)から研和して純粋な生成物(130mg)を得た。生成物(39.76mg、0.10mmol、11%の収率)を、固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=9.52(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.45-7.32(m, 3H), 6.98(d, 1H), 5.48(s, 2H), 3.97(s, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C19H16F2N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値384.1、実測値384.1。
実施例82:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
CH3CN(2.0mL)中のCs2CO3(928mg、2.85mmol)の懸濁液に、メタノール(0.23mL、5.7mmol)を、室温で添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌し、CH3CN(10.0mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(190mg、0.47mmol)の溶液を、滴下した。反応混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、生成物(50mg、0.12mmol、26%の収率)を固体として得
た。分取HPLC方法:Rt 11.75、カラム:X-Bridge(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.64分、99.8%カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:401.1(M+H)、Rt 2.22分、99.6%カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ8.65(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.00-7.97(m, 2H), 7.90(dd, 1H), 5.32-5.28(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.26-3.15(m, 2H), 2.89-2.77(m, 2H)。
た。分取HPLC方法:Rt 11.75、カラム:X-Bridge(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.64分、99.8%カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:401.1(M+H)、Rt 2.22分、99.6%カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ8.65(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.00-7.97(m, 2H), 7.90(dd, 1H), 5.32-5.28(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.26-3.15(m, 2H), 2.89-2.77(m, 2H)。
実施例83:6-(6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-3-(エトキシジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
合成A11:エタノール(120mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(10.0g、56.82mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(11.38g、227mmol)を、添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水(200mL)で処理した。沈殿した固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物(10.7g)を固体として得た。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
A127の合成:トルエン(25mL)中のA11(2.0g、10.6mmol)の撹拌溶液に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸無水物(2.84g、11.7mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗反応混合物を、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3溶液(20mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、生成物(2.7g)を固体として得た。それを、さらなる精製なく次のステップで使用した。
A128の合成:DCM(30mL)中のA127(2.7g、8.99mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.66mL、9.88mmol)及び2-メトキシプリジン(1.96g、17.97mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を、10%の重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で処理し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、20%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、生成物(1.1g、3.9mmol、43%の収率)を得た。LCMS:282.0(M+H)及び284.0(M+2+H)、Rt 1.72分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm
移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
て、生成物(1.1g、3.9mmol、43%の収率)を得た。LCMS:282.0(M+H)及び284.0(M+2+H)、Rt 1.72分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm
移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A125の合成:1,4-ジオキサン(20.0mL)中のA128(1.0g、3.54mmol)及び2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.28g、3.89mmol)の撹拌溶液に、水(4.0mL)及びK2CO3(0.98g、7.08mmol)を、添加した。Pd(PPh3)2Cl2(0.25g、0.35mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過した。粗反応混合物を、水(30mL)で処理し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、40%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(1.1g、2.7mmol、76%の収率)を固体として得た。LCMS:405.0(M+H)、Rt 2.68分 カラム:Atlantis dC-18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物85の合成:CH3CN(2.0mL)中のCs2CO3(966mg、2.97mmol)の懸濁液に、エタノール(0.35mL、5.93mmol)を、室温で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、CH3CN(10.0mL)中のA125(200mg、0.49mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、エタノール(0.35mL、5.93mmol)を室温で添加した。反応混合物を、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、22%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(30mg、0.07mmol、14%の収率)を固体として得た。HPLC:Rt 4.92分、99.9%カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:415.1(M+H)、Rt 2.53分、99.8%カラム:Atlantis dC-18(50×4.6mm)、5.0μm。移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ8.65(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.00-7.96(m, 2H),
7.89(dd, 1H), 5.32-5.29(m, 1H), 4.36(q,
2H), 3.26-3, 16(m, 2H), 2.89-2.78(m, 2H), 1.47(t, 3H)。
7.89(dd, 1H), 5.32-5.29(m, 1H), 4.36(q,
2H), 3.26-3, 16(m, 2H), 2.89-2.78(m, 2H), 1.47(t, 3H)。
実施例84:(R)-3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A77の合成:THF(20.0mL)中のA132(2.2g、19.63mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中2.0M、4.91mL、9.82mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4溶液(2.0mL)で処理した。反応混合物をCeliteを通じて濾過し、濾液をNa2SO4上で乾燥させ、THF中の溶液として次のステップで使用した。
A78の合成:THF中のA77(30.68mmol)の溶液に、NaH(1.84g、46mmol)を、0℃で少しずつ添加し、30分間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(4.32g、24.55mmol)を、反応混合物に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(10mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、20%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(3.1g、11.5mmol、37%の収率)を無色の液体として得た。LCMS:270.0(M+H)及び272.0(M+2+H)、Rt 2.78分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A79の合成:1,4-ジオキサン(35.0mL)中のA78(3.1g、11.5mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(3.79g、14.92mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(2.25g、22.96mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(1.41g、1.72mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、90℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、6%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(2.8g、8.83mmol、76%の収率)を固体として得た。LCMS:318.0(M+H)、Rt 4.04分 カラム:ZORBAX Extend(50×4.6mm)、5μm移動相:A:水中10mMの酢酸アンモニウム、B:ACN;流量:1.2mL/分。
A82の合成:1,4-ジオキサン(12.0mL)中のA79(0.5g、1.58mmol)及び6-クロロ-3-(クロロジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.45g、1.89mmol)の撹拌溶液に、水(2.0mL)及びCs2CO3(1.03g、3.15mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.11g、0.16mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に
添加し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、15%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(350mg、0.89mmol、56%の収率)を固体として得た。LCMS:394.1(M+H)、Rt 2.54分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
添加し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、15%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(350mg、0.89mmol、56%の収率)を固体として得た。LCMS:394.1(M+H)、Rt 2.54分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物86の合成:MeCN(5.0mL)中のCs2CO3(993mg、3.05mmol)の撹拌懸濁液に、エタノール(0.36mL、6.1mmol)を、室温で添加し、30分間撹拌した。反応混合物に、MeCN(5.0mL)中のA82(200mg、0.51mmol)を、滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で処理し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、18%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(35mg、0.08mmol、17%の収率)を固体として得た。HPLC:Rt 5.22分、97.6%カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:404.1(M+H)、Rt 2.53分、96.7%カラム:ZORBAX Extend C-18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中10mMの酢酸アンモニウム、B:ACN;流量:1.2mL/分。キラル方法:Rt 1.54分、SFCカラム:Chiralcel OJ-H;移動相:60:40(A:B)、A=液体CO2、B=メタノール中0.5%のイソプロピルアミン;流量:3.0mL/分;波長:254nm。1H NMR(400MHz, CD3OD):δ9.55(d, 1H), 8.88-8.87(m, 1H), 8.80(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.00-5.93(m, 1H),
4.39(q, 2H), 1.55-1.48(m, 6H)。
4.39(q, 2H), 1.55-1.48(m, 6H)。
実施例84:3-(メトキシメチル)-6-(6-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A130の合成:DMF(30.0mL)中のメトキシ酢酸(958mg、10.64mmol)の撹拌溶液に、Et3N(2.97mL、21.27mmol)、続いてT3
P(酢酸エチル中50%、0.43mL、21.27mmol)及び5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(2.0g、10.64mmol)を、添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で処理し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、20%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(900mg、3.47mmol、32%の収率)を得た。LCMS:260.1(M+H)及び262.1(M+2+H)、Rt
1.10分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
P(酢酸エチル中50%、0.43mL、21.27mmol)及び5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(2.0g、10.64mmol)を、添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で処理し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、20%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(900mg、3.47mmol、32%の収率)を得た。LCMS:260.1(M+H)及び262.1(M+2+H)、Rt
1.10分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A131の合成:酢酸(4.0mL)中のA130(250mg、0.96mmol)の撹拌溶液を、マイクロ波で160℃で1時間照射した。反応混合物を、室温まで冷却し、10%の重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、35%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(110mg、0.45mmol、47%の収率)を得た。LCMS:242.1(M+H)及び244.1(M+2+H)、Rt 1.18分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物87の合成:1,4-ジオキサン(5.0mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン(250mg、0.75mmol)及びA131(200mg、0.83mmol)の撹拌溶液に、水(1.0mL)及びCs2CO3(491mg、1.51mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(65mg、0.08mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、生成物(90mg、0.24mmol、32%の収率)を固体として得た。分取HPLC方法:Rt 8.37;カラム:X-Bridge C-18(150×19mm)、5.0μm;水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.18分、カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:367.1(M+H)、Rt 2.12分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ8.79-8.78(m, 1H), 8.63(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 5.02(s, 2H), 3.34(s, 3H), 1.82(s, 6H)。
実施例86:3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(6-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A134の合成:0℃のTHF(60.0mL)中の1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール(5.0g、39.04mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(6.57g、58.55mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、15分間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(6.87g、39.04mmol)を、反応混合物に滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を、10℃に冷却し、氷水(50mL)で処理した。反応混合物を、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(2.3g、8.1mmol、20%の収率)を得た。LCMS:284.0(M+H)及び286.0(M+2+H)、Rt 2.96分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
合成A50:1,4-ジオキサン(40.0mL)中のA134(2.3g、8.1mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(2.26g、8.91mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(1.59g、16.19mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.66g、0.81mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.8g、5.4mmol、66%の収率)を得た。LCMS:332.1(M+H)、Rt 3.21分 カラム:ATLANTIS dC-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A53の合成:1,4-ジオキサン(20.0mL)中のA50(1.2g、3.62mmol)及び6-クロロ-3-(クロロジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(0.95g、3.99mmol)の撹拌溶液に、水(2.0mL)及びCs2CO3(2.36g、7.25mmol)を、添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.3g、0.36mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(0.75g、1.84mmol、50%の収率)を得た。LCMS:408.0(M+H)、Rt 2.68分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物88の合成:MeCN(3.0mL)中のCs2CO3(1.43g、4.41mmol)の撹拌懸濁液に、エタノール(0.52mL、8.83mmol)を、室温で添加し、15分間撹拌した。反応混合物に、MeCN(3.0mL)中のA53(300mg、0.74mmol)を、滴下し、6時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、15%のEtOAc/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(20mg、0.047mmol、6%の収率)を固体として得た。HPLC:Rt 5.50分、98.5%カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:418.1(M+H)、Rt 2.68分、97.8%カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.70(d, 1H), 8.91(d, 2H), 8.46(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 4.32(q, 2H), 1.83(s, 6H), 1.39(t, 3H)。
実施例87:化合物89の合成
MeCN(5.0mL)中の3-(クロロジフルオロメチル)-6-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(146mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(751mg、2.3mmol)及び2-メトキシエタノール(0.38mL、4.8mmol)を、室温で添加した。反応混合物を、3時間撹拌した。反応混合物を、水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、生成物(15mg、0.03mmol、9%の収率)を固体として得た。分取HPLC方法:Rt 11.3;カラム:X-Bridge C8(150×19mm)、5.0μm;水/アセトニトリル中0.1%のTFA;流量:15.0mL/分。HPLC:Rt 4.69分、カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA;流量:2.0mL/分。LCMS:420.0(M+H)、Rt 2.33分、カラム:X-Bridge
C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.72(d, 1H), 8.93(d, 1H), 8.89(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 5.10(q, 2H), 4.39(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.32(s, 3H)。
C8(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のTFA:ACN(95:5)、B:ACN中0.1%のTFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ9.72(d, 1H), 8.93(d, 1H), 8.89(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 5.10(q, 2H), 4.39(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.32(s, 3H)。
実施例88:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[rac-(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
メタノール(5mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[rac-(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.21mmol)及びAgBF4(2.36g、12.15mmol)の混合物を、90℃で6時間、密閉管中で撹拌した。25℃に冷却した後、混合物を、ブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、Celiteを通じて濾過した。濾液をEtOAc(20mL×3)で抽出し、組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から10%から30%)によって精製して、生成物(290mg)を油として得た。不純な生成物を、分取HPLC(Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.075%のNH4OH)及びB=CH3CN;11分かけて51~81%のB)によって精製して、生成物(256.79mg、0.63mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz CDCl3)δH=9.52(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 5.95-5.85(m, 1H), 3.98(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値407.9、実測値407.9。
実施例89:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A123の合成:1,4-ジオキサン(100mL)及び水(10mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1g、5.17mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(1.73g、5.17mmol)、Cs2CO3(3.37g、10.34mmol)及びPd(dppf)Cl2(567.41mg、0.78mmol)の混合物を、55℃N2下で、5時間撹拌した。LCMSから、所望のMSを観察し、出発材料は残っていなかった。溶液を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL×2)
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から5%)によって精製して、生成物(1.4g、4.35mmol、84%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.18(s, 1H), 8.91-8.74(m, 2H), 8.46(dd, 1H), 6.05-5.99(m, 1H), 1.53(d, 3H)。
で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から5%)によって精製して、生成物(1.4g、4.35mmol、84%の収率)を固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δH=9.18(s, 1H), 8.91-8.74(m, 2H), 8.46(dd, 1H), 6.05-5.99(m, 1H), 1.53(d, 3H)。
A124の合成:MeCN(100mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(1.4g、4.35mmol)及びヒドラジン(697.48mg、21.76mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌して無色の溶液を得た。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1.3g、4.10mmol)を固体として得て、次のステップで直接使用した。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.72分、5-95AB、C12H12F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値318.1、実測値318.1。
A35の合成:トルエン(50mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.3g、4.1mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(2.99g、12.29mmol)の混合物を、110℃で3日間撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から10%から30%)によって精製して、生成物(1.2g、2.91mmol、71%の収率)を油として得た。LCMS Rt=4.0分のクロマトグラフィーで2.98分、10-80AB、C14H9ClF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値412.0、実測値411.9。
化合物6Bの合成:MeCN(24mL)及びメタノール(24mL)中の3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.2g、2.91mmol)及びAgOTf(7.49g、29.15mmol)の混合物を、90℃で5日間撹拌した。次いで、EtOAc(50mL)及びブライン(50mL)を混合物に添加し、いくつかの固体を観察し、混合物をCeliteを通じて濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーフラッシュ(PE中のEtOAc=10%から30%から50%)、次いで分取TLC(PE:EA=2:1)によって精製して、生成物(160mg、389.5μmol、13%の収率)を固体として得た。1H
NMR(CDCl3+D2O, 400MHz)δH=9.52(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04(d, 1H), 5.93-5.87(m, 1H), 3.98(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.30分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値407.9。
NMR(CDCl3+D2O, 400MHz)δH=9.52(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04(d, 1H), 5.93-5.87(m, 1H), 3.98(s, 3H), 1.60(d, 3H)。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.30分、10-80AB、C15H12F6N5O2[M+H]+に対するMS ESI計算値408.1、実測値407.9。
実施例90:2-クロロ-5-ヒドラジニルピラジン
A12の合成:エタノール(200mL)中の2,5-ジクロロピラジン(20.0g、134.2mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(20.16g、402.74mmol)を、添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水で処理した。沈殿した固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物(16.0g)を固体として得た。
実施例91:2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
A108の合成:0℃の1,4-ジオキサン(15mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタノール(1.2g、11.1mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(1.5g、8.52mmol)の撹拌溶液に、KOtBu(1.9g、17.05mmol)を、少しずつ添加した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、6時間撹拌した。反応混合物を、氷水(30mL)で処理し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して生成物(1.6g)を得て、さらなる精製なく次のステップで使用した。LCMS:264.0(M+H)及び266.0(M+2+H)、Rt 2.63分 カラム:ZORBAX
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A106の合成:1,4-ジオキサン(32.0mL)中の5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン(1.6g、6.06mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(2.0g、7.88mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(1.78g、18.2mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.49g、0.61mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Celiteを通じて濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、5%の酢酸エチル/PEを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.82g、5.8mmol、96%の収率)を得た。LCMS:312.2(M+H)、Rt 2.87分 カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
実施例92:[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
A42の合成:1,4-ジオキサン(80mL)及び水(8mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(2g、10.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)ピリジン(3.61g、10.34mmol)、Cs2CO3(6.74g、20.68mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.13g、1.55mmol)の混合物を、55℃N2下で、5時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中のEtOAc=0%から5%から10%)によって精製して、生成物(2.3g、5.45mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.77(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 1.88(s, 6H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、C13H11ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値336.0、実測値335.9。
A28の合成:MeCN(50mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ)-3-ピリジル]ピラジン(2.3g、6.85mmol)及びヒドラジン(2.20g、68.52mmol)の溶液を、90℃N2下で、16時間撹拌して溶液を得た。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮して残渣を得た。残渣に水(50mL)を添加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(2.1g、6.34mmol、92.52%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.42(d, 2H), 8.29(s, 1H), 7.94(d, 1H), 6.12(s, 1H), 3.92(s, 2H), 1.84(s, 6H)。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.77分、C13H14F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値332.1、実測値331.9。
実施例93:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A22の合成:1,4-ジオキサン(12mL)及びH2O(4mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(800mg、4.14mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサン-2-イル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]ピリジン(1642.99mg、4.55mmol)、Cs2CO3(4042.64mg、12.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(60.52mg、0.08mmol)の混合物を、50℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から10%)によって精製して、固体として生成物を得て、LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.01分、C14H11ClF4N3O[M+H]+に対するMS ESI計算値348.1、実測値347.9によって確認した。
A23の合成:MeCN(20mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(0.8g、2.3mmol)及びヒドラジン(0.74g、23.01mmol)の混合物を、90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して、粗生成物を固体として得た。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.04分、C14H14F4N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値344.1、実測値344.0。
A24の合成:トルエン(40mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[1-(トリフルオロメチル)シクロブトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(0.6g、1.75mmol)の混合物に、(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(0.64g、2.62mmol)を添加した。反応混合物を、110℃で96時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮して残渣を得た。残渣を、飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0%から20%)によって精製して、生成物を固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH=9.60(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.06(dd, 1H), 2.87-2.97(m, 2H), 2.73-2.81(m, 2H), 1
.91-2.04(m, 2H)。
.91-2.04(m, 2H)。
実施例94.3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A140の合成:1,4-ジオキサン(100mL)及び水(10mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(2g、10.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(3.12g、9.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.13g、1.55mmol)及びCs2CO3(6.74g、20.68mmol)の混合物を、N2下50℃で、5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、シリカゲルで濾過し、EtOAc(20mL)で溶出させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から20%)によって精製して、生成物(2500mg、7.21mmol、70%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.77(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 6.00-5.83(m, 1H), 1.59(d, 3H)。
A141の合成:MeCN(20mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(2g、6.22mmol)及びヒドラジン(1.99g、62.18mmol)の混合物を、90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濃縮してMeCNのほとんどを除去し、次いでH2O(100mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(150mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(2000mg、6.30mmol)を油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.62(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.29-8.24(m, 2H), 8.19(s, 1H), 6.05-5.92(m, 1H),
4.37(brs, 2H), 1.51(d, 3H)。
4.37(brs, 2H), 1.51(d, 3H)。
A31の合成:トルエン(20mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(250mg、0.79mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(0.21mL、1.18mmol)の溶液を、110℃で7日間撹拌した。混合物を、濃縮した。残渣を、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3でpH7~8に塩基性化し、H2O(30m
L×2)及びブライン(20mL)で洗浄した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=5%から20%から50%)によって精製して、生成物(240mg、0.58mmol、74%の収率)を油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=9.77(d, 1H), 9.13(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.65(dd, 1H), 6.10-5.95(m, 1H), 1.55(d, 3H)。
L×2)及びブライン(20mL)で洗浄した。組み合わせた有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=5%から20%から50%)によって精製して、生成物(240mg、0.58mmol、74%の収率)を油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=9.77(d, 1H), 9.13(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.65(dd, 1H), 6.10-5.95(m, 1H), 1.55(d, 3H)。
実施例95:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A145の合成:THF(1570mL)中の(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(139g、1.22mol)の溶液に、NaH(73.11g、1.83mol、油中60%)を、0℃で1時間かけて添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(193.01g、1.10mol)を添加し、混合物を30℃で4時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(1000mL)でクエンチした。混合物を、EtOAc(1000mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(240g、888.72mmol)を油として得た。1H
NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.18(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 5.78-5.64(m, 1H), 1.49(d, 3H)。
NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.18(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 5.78-5.64(m, 1H), 1.49(d, 3H)。
A146の合成:1,4-ジオキサン(2000mL)中の5-ブロモ-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(240g、888.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(270.82g、1.07mol)、KOAc(174.44g、1.78mol)、及びPd(dppf)Cl2(26.01g、35.55mmol)の混合物を、90℃で12時間、N2下で撹拌した。混合物を、冷却し、次いで濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0から1%から3%から10%)によって精製して、生成物(200g、630.7mmol、71%の収率)を油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.51(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.90-5.80(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.35(s, 12H)。
A147の合成:1,4-ジオキサン(2000mL)及び水(500mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]ピリジン(200g、630.7mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(122g、630.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(46.15g、63.07mmol)、及びCs2CO3(513.7g、1.58mol)の混合物を、50℃で2時間、N2下で撹拌した。25℃に冷却した後、混合物を分離し、有機相を濃縮してジオキサンのほとんどを除去した。残渣を水(1L)に注ぎ、混合物をEtOAc(800mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から1%から3%から20%)によって精製して、生成物(122g、401.75mmol、64%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.77-8.73(m, 2H), 8.63(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 5.93-5.82(m, 1H), 1.54(d, 3H)。
A148の合成:MeCN(1000mL)中の2-クロロ-5-[6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン(122g、401.75mmol)の溶液に、ヒドラジン(128.76g、4.02mol)を、25℃で添加した。混合物を、90℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(2L)に注ぎ、固体を、濾過によって回収し、水(500mL×2)で洗浄した。固体をEtOAc(1500mL)に溶解させ、混合物をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(120g、401mmol)を固体として得た。LCMS Rt=2分で0.96分のクロマトグラフィー、10-80AB、C12H13F3N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値300.1、実測値299.9。
A149の合成:THF(1000mL)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(91g、520.21mmol)の溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(52.82mL、624.25mmol)を、添加した。混合物を、20℃で30分間撹拌した。次いで、[5-[6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(120g、401mmol)を、溶液に添加した。混合物を、20℃で1時間撹拌した。混合物を水(2L)に注ぎ、水層をEtOAc(2L×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(1L×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(180g、293.6mmol)を固体として得た。
A122の合成:トルエン(1500mL)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[6-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(180g、293.6mmol)の溶液に、TsOH(5.18g、30.07mmol)を添加した。混合物を、125℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(1.5L)に注ぎ、水層をEtOAc(1.5L×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(500mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=10%から20%)によって精製して、生成物(55g、125.57mmol、31%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=9.59(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 5.96-5.80(m, 1H), 1.56(d, 3H
)。
)。
実施例96:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A150の合成:1,4-ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-3-メチル-ピラジン(2.47g、11.91mmol)、3-フルオロ-2-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(3.9g、11.64mmol)、Cs2CO3(7.76g、23.81mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.31g、1.79mmol)の混合物を、50℃N2下で、2時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(20mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物をCeliteを通じて濾過した。分離した後、有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から3%)によって精製して、生成物(2.57g、7.65mmol、64%の収率)を油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δH=8.51(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.71(d, 1H), 5.95-5.82(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.59(d, 3H)。
A151の合成:MeCN(25mL)中の5-クロロ-2-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-3-メチル-ピラジン(2.57g、7.66mmol)及びヒドラジン水和物(5.75g、114.84mmol)の溶液を、90℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(2.3g、6.9mmol)を固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH=8.18(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96(dd, 1H), 6.07-5.90(m, 1H), 4.33(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.52(d, 3H)。
A152の合成:DCM(15mL)中の[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-6-メチル-ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.3g、3.92mmol)及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(1.1g、5.69mmol)の混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(
PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(1.4g、2.86mmol、73%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δH=11.39(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 6.08-5.95(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.53(d, 3H)。
PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(1.4g、2.86mmol、73%の収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δH=11.39(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 6.08-5.95(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.53(d, 3H)。
A101の合成:DCM(15mL)中の2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[5-フルオロ-6-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]-3-ピリジル]-6-メチル-ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(1.44g、2.89mmol)及び2-メトキシピリジン(0.77mL、7.23mmol)の混合物に、Tf2O(897.7mg、3.18mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%から50%)によって精製して、生成物(390mg、711.9μmol、24%の収率)を油として得た。LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、10-80AB、C15H11BrF6N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値472.0、実測値471.8。
実施例97:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
A19-aの合成:1,4-ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中の2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(2g、10.34mmol)、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(3983.83mg、12.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(1134.83mg、1.55mmol)、及びCs2CO3(6737.32mg、20.68mmol)の混合物を、60℃で5時間、N2下で撹拌した。混合物を、Celiteを通じて濾過し、EtOAc(30mL×2)で溶出させた。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から20%)によって精製して、生成物(2500mg、7.83mmol、77%の収率)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.88分、5-95AB、MS ESI計算値C11H7ClF4N3O[M+H]+308.0、実測値308.1。
A20-aの合成:CH3CN(60mL)中の2-クロロ-5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン(2.5g、8.13mmol)及びヒドラジン(2.6g、81.27mmol)の混合物を、85℃で4日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(2400mg、5.79mmol)を固体として得た。LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.69分、5-95AB、MS ESI計算値C11H10F4N5O[M+H]+304.1、実測値304.1。
A114の合成:トルエン(50mL)中の[5-[5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(2.4g、7.92mmol)及び(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(5.77g、23.75mmol)の混合物を、120℃で7日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%から30%)によって精製して、生成物(2500mg、5.13mmol、65%の収率)を油として得た。LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.70分、10-80AB、MS ESI計算値C13H7ClF6N5O[M+H]+ 398.0、実測値398.0。
ある特定の中間体及び出発材料の合成の詳細は、PCT/US2017/063533及びPCT/US2018/000224に見出され得、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例98.遅発性ナトリウム電流(INaL)の調節における例示的な化合物の有効性
NaV1.6電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaLを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpress(商標)ハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418において成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。NaV遅発性電流を、300nMのATX-IIの適用によって誘発した。INaLを、0.1Hzの周波数で非不活性化保持電位(例えば、-120 mV)から200msの間に0mVにパルスを脱分極させることによって誘発した。INaLの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の20msにわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)での定常状態の遮断に続いて、非透過性カチオン(例えば、コリンまたはNDMG)を含むNa+を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。INaLの定常状態阻害パーセントを、[(INaL_化合物)/(INaL_対照)]*100として計算し、INaL_化合物及びINaL_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaLを表す。
NaV1.6電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaLを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpress(商標)ハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418において成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。NaV遅発性電流を、300nMのATX-IIの適用によって誘発した。INaLを、0.1Hzの周波数で非不活性化保持電位(例えば、-120 mV)から200msの間に0mVにパルスを脱分極させることによって誘発した。INaLの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の20msにわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)での定常状態の遮断に続いて、非透過性カチオン(例えば、コリンまたはNDMG)を含むNa+を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。INaLの定常状態阻害パーセントを、[(INaL_化合物)/(INaL_対照)]*100として計算し、INaL_化合物及びINaL_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaLを表す。
hNaV1.6でのINaLの阻害パーセントに関するこのアッセイの結果(上に記載
されるものと同様の手順を使用するが、1μMで組換えヒトNaV1.6(h NaV1.6)を発現するHEK-293細胞を使用して測定された)を、以下の表1に要約する。同様に、hNaV1.2でのINaLの阻害パーセントに関するアッセイの結果(上に記載されるものと同様の手順を使用するが、1μMで組換えヒトNaV1.2(h NaV1.2)を発現するHEK-293細胞を使用して測定された)を、以下の表2に要約する。この表において、「A」は30%未満の阻害を示し、「B」は約30%~約70%の阻害を示し、「C」は70%を超える阻害を示す。
されるものと同様の手順を使用するが、1μMで組換えヒトNaV1.6(h NaV1.6)を発現するHEK-293細胞を使用して測定された)を、以下の表1に要約する。同様に、hNaV1.2でのINaLの阻害パーセントに関するアッセイの結果(上に記載されるものと同様の手順を使用するが、1μMで組換えヒトNaV1.2(h NaV1.2)を発現するHEK-293細胞を使用して測定された)を、以下の表2に要約する。この表において、「A」は30%未満の阻害を示し、「B」は約30%~約70%の阻害を示し、「C」は70%を超える阻害を示す。
実施例99.X線粉末回折計及び示差走査熱量測定による化合物の結晶化度分析
Bruker D8 Advance粉末回折計を使用して、X線粉末回折(XRPD)データを収集した。試料を、40kV/40mAで動作する発生装置を用いて銅K-アルファX線(λ=1.54179Å)で照射した。試料を、15rpmの試料回転速度及
び10°/分の走査速度で3°から40°(2θ)まで連続モードにおいて走査した。
Bruker D8 Advance粉末回折計を使用して、X線粉末回折(XRPD)データを収集した。試料を、40kV/40mAで動作する発生装置を用いて銅K-アルファX線(λ=1.54179Å)で照射した。試料を、15rpmの試料回転速度及
び10°/分の走査速度で3°から40°(2θ)まで連続モードにおいて走査した。
TA Q2000を使用して示差走査熱量測定(DSC)データを収集した。分析した各試料について、約1mgの試料を、ピンホールを含む密封されたアルミニウムパンの中に入れ、25℃から300℃まで10℃/分の速度で加熱した。
図1A~9Aは、それぞれ化合物10、62、6B、56、3、11、53、59、及び48の原材料のXRPDパターンを示す。図1B~9Bは、それぞれ化合物10、62、6B、56、3、11、53、59、及び48のDSCを示す。表3~11は、それぞれ図1A~9Aに対応するXRPDの突出したピークを示す。
実施例100.インビトロアッセイデータのピーク及びランプ
様々なヒトアイソフォーム及び疾患の原因となる変異体電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpressハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.Xナトリウムチャネル(hNaV1.6-WT、hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D、hNaV1.1-WT、hNaV1.2-WT、hNaV1.5-WT、hNaV1.7-WT、またはhNaV1.8-WTのいずれか)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418で成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用に使用した。INaの振幅及び安定性を、ピーク電流の振幅を分析することによって決定した。
様々なヒトアイソフォーム及び疾患の原因となる変異体電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpressハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.Xナトリウムチャネル(hNaV1.6-WT、hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D、hNaV1.1-WT、hNaV1.2-WT、hNaV1.5-WT、hNaV1.7-WT、またはhNaV1.8-WTのいずれか)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418で成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用に使用した。INaの振幅及び安定性を、ピーク電流の振幅を分析することによって決定した。
電圧ステップ活性化ナトリウム電流
ピークINaを、0.1Hzの周波数で半不活性化(例えば、-60mV)を誘発した保持電位から20msの間に0mVに脱分極するステップによって誘発した。半不活性化の電圧を、-120mV~-20mVの膜電位への5秒のプレパルスを使用して各細胞について決定し、直後に完全に活性化する膜電圧(例えば、0mV)への電圧ステップを行った。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、阻害の程度を、3つの連続する電圧ステップの平均を使用して測定した。INaの定常状態阻害パーセントを、[(INa_化合物)/(INa_対照)]*100として計算し、INa_化合物及びINa_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaを表す。
ピークINaを、0.1Hzの周波数で半不活性化(例えば、-60mV)を誘発した保持電位から20msの間に0mVに脱分極するステップによって誘発した。半不活性化の電圧を、-120mV~-20mVの膜電位への5秒のプレパルスを使用して各細胞について決定し、直後に完全に活性化する膜電圧(例えば、0mV)への電圧ステップを行った。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、阻害の程度を、3つの連続する電圧ステップの平均を使用して測定した。INaの定常状態阻害パーセントを、[(INa_化合物)/(INa_対照)]*100として計算し、INa_化合物及びINa_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaを表す。
1μMで測定された阻害パーセントに関するこのアッセイの結果を、以下の表18に要
約する。この表において、「A」は0%未満~50%の阻害を示し、「B」は50%を超える阻害を示し、N/Aは化合物が試験されなかったことを示す。
約する。この表において、「A」は0%未満~50%の阻害を示し、「B」は50%を超える阻害を示し、N/Aは化合物が試験されなかったことを示す。
電圧ランプ活性化ナトリウム電流
Nav1.6変異体チャネル(hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D)は、野生型hNaV1.6-WTと比較した場合、ランプ電圧の脱分極に応答して増強されたナトリウム電流を発現する。この強化された脱分極ランプ電流は、ニューロンの興奮性の増強に寄与すると考えられている。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による遮断の程度を、-100mV~+20mVの+600mv/秒の電圧ランプを使用して測定した。ランプ電流を、-55mV~+15mVで測定された電流の領域として定義した。1μMでの例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、不透過性カチオン(例えば、コリンまたはNMDG)を含むNa+を含まない溶液を、オフライン減算のベースライン電流レベルの決定のために添加した。増強されたランプ電流の阻害パーセントを、(化合物-ベースライン)/(対照-ベースライン)*100として計算し、対照は、化合物の不在下で記録されたランプ電流を表す。このアッセイの結果を以下の表19に要約する。この表において、「A」は0%未満~50%の阻害を示し、「B」は50%を超える阻害を示し、N/Aは化合物が試験されなかったことを示す。
Nav1.6変異体チャネル(hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D)は、野生型hNaV1.6-WTと比較した場合、ランプ電圧の脱分極に応答して増強されたナトリウム電流を発現する。この強化された脱分極ランプ電流は、ニューロンの興奮性の増強に寄与すると考えられている。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による遮断の程度を、-100mV~+20mVの+600mv/秒の電圧ランプを使用して測定した。ランプ電流を、-55mV~+15mVで測定された電流の領域として定義した。1μMでの例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、不透過性カチオン(例えば、コリンまたはNMDG)を含むNa+を含まない溶液を、オフライン減算のベースライン電流レベルの決定のために添加した。増強されたランプ電流の阻害パーセントを、(化合物-ベースライン)/(対照-ベースライン)*100として計算し、対照は、化合物の不在下で記録されたランプ電流を表す。このアッセイの結果を以下の表19に要約する。この表において、「A」は0%未満~50%の阻害を示し、「B」は50%を超える阻害を示し、N/Aは化合物が試験されなかったことを示す。
実施例101.マウスMESプロトコル
方法:
重量25~35gの雄のCD-1マウスを、最大電気ショック誘発性けいれん(MES)アッセイで評価した。簡潔には、表20の投与パラメータに従って、マウスに化合物(n=12/群)を投与し、経皮的耳介電気刺激(50Hz、50mA、持続時間0.8秒、パルス幅10ms)に続いて強直性後肢伸展を誘発する潜時を刺激後60秒まで記録した。すべての化合物の強直性伸展データに対する平均潜時を、表21に示す。
方法:
重量25~35gの雄のCD-1マウスを、最大電気ショック誘発性けいれん(MES)アッセイで評価した。簡潔には、表20の投与パラメータに従って、マウスに化合物(n=12/群)を投与し、経皮的耳介電気刺激(50Hz、50mA、持続時間0.8秒、パルス幅10ms)に続いて強直性後肢伸展を誘発する潜時を刺激後60秒まで記録した。すべての化合物の強直性伸展データに対する平均潜時を、表21に示す。
結果:
実施例102.胆汁代謝物の研究
胆管カニューレ挿入ラットに1mg/kgで投与される、試験化合物、例えば、化合物
3、10、15、56、62、または65の単回静脈内(IV)ボーラス投与後、3匹の雄のSprague-Dawleyラットから胆汁試料を収集する(投与後0~4、4~8、及び8~24時間)。胆汁試料は、体積に比例した様式でプールされて、0~24時間の試料を1つ得る。この試料を2倍量のアセトニトリルでクエンチし、ボルテックスし、遠心分離して、上清を96ウェルプレートに移し、窒素下で部分的に乾燥させる。
胆管カニューレ挿入ラットに1mg/kgで投与される、試験化合物、例えば、化合物
3、10、15、56、62、または65の単回静脈内(IV)ボーラス投与後、3匹の雄のSprague-Dawleyラットから胆汁試料を収集する(投与後0~4、4~8、及び8~24時間)。胆汁試料は、体積に比例した様式でプールされて、0~24時間の試料を1つ得る。この試料を2倍量のアセトニトリルでクエンチし、ボルテックスし、遠心分離して、上清を96ウェルプレートに移し、窒素下で部分的に乾燥させる。
各ラットの0~24時間の胆汁試料を、高分解能質量分析(UPLC-HRMS)と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィーによって分析し、完全な走査データは、例えば、MasslynxまたはMetabolynxを含む手動及び自動方法を使用して処理し、予想される代謝物及び予想されない代謝物の両方の存在を特定する。UPLC-HRMSの完全な走査データは、親及び代謝物の質量を定義するために使用される。個別のUPLC-HRMS/MS取得を実行して、各代謝物の生成物イオンスペクトルを生成する。代謝物の構造は、代謝物の高分解能生成物イオンスペクトルを試験化合物の高分解能生成物イオンスペクトルと比較することによって提案される。化合物処置を受けているラットの胆汁試料は、代謝物レベル及び代謝経路の活性化の変化を示すであろう。
実施例103:SCN2AQ54トランスジェニックマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価:
増加した持続性ナトリウム電流のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する影響を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、SCN2AQ54トランスジェニックマウスモデルにおいて評価してもよい(Kearney J.A.et al.A gain-of-function mutation in the sodium channel gene Scn2a results in seizures and behavioral abnormalities.Neuroscience,102(2),307-317(2001))。SCN2AQ54トランスジェニックマウスは、ナトリウムチャネルNaV1.2(G879Q、A880Q、L881Q)に3つの突然変異を有する導入遺伝子を発現し、それはニューロンの持続性ナトリウム電流の増加をもたらす。これらのマウスにおける増加された持続性ナトリウム電流は、てんかんの表現型及び早死と相関している。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。化合物の急性抗けいれん薬効果を評価するために、留置電極を使用する連続ビデオ記録及び/または脳波記録(EEG)によって、けいれんを記録することができる。抗けいれん活性は、30~60分の事前処置期間中にEEGを使用して記録された自発的な行動発作(前肢クローヌスを伴う頭及び体の強直性変位)または自発的なけいれんの数を、事前処置後30~60分の間に発生するけいれんの数と比較することによって評価され得る。化合物の投与は、ベースライン(事前処置)と比較してけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、化合物は、例えば、3週齢から始まり、例えば、16週齢まで、数週間慢性的に投与され得る。化合物の投与は、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Antiepileptic activity of preferential inhibitors of
persistent sodium current.Epilepsia,55(8),1274-1283(2014)を参照されたい。
増加した持続性ナトリウム電流のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する影響を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、SCN2AQ54トランスジェニックマウスモデルにおいて評価してもよい(Kearney J.A.et al.A gain-of-function mutation in the sodium channel gene Scn2a results in seizures and behavioral abnormalities.Neuroscience,102(2),307-317(2001))。SCN2AQ54トランスジェニックマウスは、ナトリウムチャネルNaV1.2(G879Q、A880Q、L881Q)に3つの突然変異を有する導入遺伝子を発現し、それはニューロンの持続性ナトリウム電流の増加をもたらす。これらのマウスにおける増加された持続性ナトリウム電流は、てんかんの表現型及び早死と相関している。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。化合物の急性抗けいれん薬効果を評価するために、留置電極を使用する連続ビデオ記録及び/または脳波記録(EEG)によって、けいれんを記録することができる。抗けいれん活性は、30~60分の事前処置期間中にEEGを使用して記録された自発的な行動発作(前肢クローヌスを伴う頭及び体の強直性変位)または自発的なけいれんの数を、事前処置後30~60分の間に発生するけいれんの数と比較することによって評価され得る。化合物の投与は、ベースライン(事前処置)と比較してけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、化合物は、例えば、3週齢から始まり、例えば、16週齢まで、数週間慢性的に投与され得る。化合物の投与は、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Antiepileptic activity of preferential inhibitors of
persistent sodium current.Epilepsia,55(8),1274-1283(2014)を参照されたい。
実施例104:SCN2A及びSCN8A(Scn2a(R1882Q)マウスモデル及びScn8aN1768D/+マウスモデル)における病原性機能獲得型突然変異を有するトランスジェニックマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価。
てんかん性脳症のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するため
に、病原性機能獲得型突然変異を有するマウスモデル、例えば、NaV1.2における機能獲得型突然変異を有するScn2a(R1882Q)マウスモデル(Petrou et al.Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-function epilepsies(Abst.1.466),American Epilepsy Society 2018)及びNaV1.6における機能獲得型突然変異を有するScn8aN1768D/+マウスモデル(Wagnon J.L.et al.Convulsive seizures and SUDEP in a mous mouse model of SCN8A epileptic encephalopathy.Human Molecular Genetics,24(2),506-515(2015))を使用することができる。本出願に開示される化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、非常に若い年齢(例えば、離乳前及び早ければ生後5日目)から開始するか、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置によって開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、例えば、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与開始は、例えば、早ければSCN2A R1882Qモデルでは生後10日、Scn8aN1768D/+マウス(ヘテロ接合体N1768Dマウス)では生後30~40日、Scn8aD/Dマウス(ホモ接合体N1768dマウス)では生後5日であり得る。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、例えば、Baker E.M.et al.The novel sodium channel modulator GS-458967(GS967)in an effective treatment in a mouse model of SCN8A encephalopathy.Epilepsia.59(6),1166-76(2018)を参照されたい。
てんかん性脳症のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するため
に、病原性機能獲得型突然変異を有するマウスモデル、例えば、NaV1.2における機能獲得型突然変異を有するScn2a(R1882Q)マウスモデル(Petrou et al.Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-function epilepsies(Abst.1.466),American Epilepsy Society 2018)及びNaV1.6における機能獲得型突然変異を有するScn8aN1768D/+マウスモデル(Wagnon J.L.et al.Convulsive seizures and SUDEP in a mous mouse model of SCN8A epileptic encephalopathy.Human Molecular Genetics,24(2),506-515(2015))を使用することができる。本出願に開示される化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、非常に若い年齢(例えば、離乳前及び早ければ生後5日目)から開始するか、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置によって開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、例えば、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与開始は、例えば、早ければSCN2A R1882Qモデルでは生後10日、Scn8aN1768D/+マウス(ヘテロ接合体N1768Dマウス)では生後30~40日、Scn8aD/Dマウス(ホモ接合体N1768dマウス)では生後5日であり得る。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、例えば、Baker E.M.et al.The novel sodium channel modulator GS-458967(GS967)in an effective treatment in a mouse model of SCN8A encephalopathy.Epilepsia.59(6),1166-76(2018)を参照されたい。
実施例105:Dravet症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果の評価:
Dravet症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、Scn1a+/-マウスモデルにおいて評価し得る。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。このマウスモデルの表現型の重症度を増加させるために、Scn1a+/-マウスは、摂氏42度まで短期間高温に晒され、離乳時の前後に短時間の温熱誘発性けいれんを誘発し得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。化合物処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル
処置動物における1時間あたりの自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始される。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Unexpected efficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome.Sci.Rep.10:7(1),1682(2017)を参照されたい。
Dravet症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、Scn1a+/-マウスモデルにおいて評価し得る。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。このマウスモデルの表現型の重症度を増加させるために、Scn1a+/-マウスは、摂氏42度まで短期間高温に晒され、離乳時の前後に短時間の温熱誘発性けいれんを誘発し得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。化合物処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル
処置動物における1時間あたりの自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始される。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Unexpected efficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome.Sci.Rep.10:7(1),1682(2017)を参照されたい。
実施例106:ヒト病原性突然変異(例えば、P924L)と同等のマウスを有するKCNT1マウスモデルなどのてんかん性脳症のトランスジェニックマウスにおけるけいれん、生存、及び他のエンドポイントに対する効果の評価
ヒトP924L突然変異(P905L)の同等のマウスを有するホモ接合体マウスは、自発的なけいれん、けいれん間欠期放電、営巣行動の障害、及び寿命の短縮を呈する(Burbano L.et al Characterization of a Novel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy(P2.273).Neurology Apr 2018,90(15 Supplement)P2.273)。本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、以前の実施例に記載されるように、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され得る。処置後の自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれんの数の減少をもたらし得る。けいれん間欠期放電に対する化合物の効果の評価のために、けいれん間欠期放電は、EEGによって1日以上にわたって記録され、レビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりのけいれん間欠期放電の数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における1時間あたりのけいれん間欠期放電の数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれん間欠期放電の数の減少をもたらし得る。営巣行動に対する化合物の効果の評価のために、マウスに営巣材料(例えば、ティッシュペーパー)を提示することができ、ビヒクル処置動物と比較した営巣能力が評価されるであろう。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、営巣能力の増加をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始してもよい。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。
ヒトP924L突然変異(P905L)の同等のマウスを有するホモ接合体マウスは、自発的なけいれん、けいれん間欠期放電、営巣行動の障害、及び寿命の短縮を呈する(Burbano L.et al Characterization of a Novel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy(P2.273).Neurology Apr 2018,90(15 Supplement)P2.273)。本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、以前の実施例に記載されるように、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され得る。処置後の自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれんの数の減少をもたらし得る。けいれん間欠期放電に対する化合物の効果の評価のために、けいれん間欠期放電は、EEGによって1日以上にわたって記録され、レビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりのけいれん間欠期放電の数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における1時間あたりのけいれん間欠期放電の数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれん間欠期放電の数の減少をもたらし得る。営巣行動に対する化合物の効果の評価のために、マウスに営巣材料(例えば、ティッシュペーパー)を提示することができ、ビヒクル処置動物と比較した営巣能力が評価されるであろう。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、営巣能力の増加をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始してもよい。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。
実施例107:術後疼痛
本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットの切開後モデルにおいて評価され得る。ラットに麻酔をかけ、片方の後足を切開してもよい。翌日、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身投与経路(例えば、強制経口投与、皮下注射、静脈内投与など)によって試験化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)を投与することができる。30~120分後、von Frey毛を用いてUp-down法を使用して機械的異痛症を評価することができる(Chaplan,S.R.,Bach,F.W.,Pogrel,J.W.,Chung,J.M.& Yaksh,T.L.Qua
ntitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Meth 53,55-63(1994))。ラットは、一連の途中で毛で刺激され(例えば、2.0g)、結果として生じる刺激は、上行または下行のいずれかの連続した順序で提示され得る。毛に対する足の引っ込め応答は、次に弱い刺激の提示をもたらし得、足の引っ込め応答がない場合、次に強い刺激を掲示し得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットの切開後モデルにおいて評価され得る。ラットに麻酔をかけ、片方の後足を切開してもよい。翌日、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身投与経路(例えば、強制経口投与、皮下注射、静脈内投与など)によって試験化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)を投与することができる。30~120分後、von Frey毛を用いてUp-down法を使用して機械的異痛症を評価することができる(Chaplan,S.R.,Bach,F.W.,Pogrel,J.W.,Chung,J.M.& Yaksh,T.L.Qua
ntitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Meth 53,55-63(1994))。ラットは、一連の途中で毛で刺激され(例えば、2.0g)、結果として生じる刺激は、上行または下行のいずれかの連続した順序で提示され得る。毛に対する足の引っ込め応答は、次に弱い刺激の提示をもたらし得、足の引っ込め応答がない場合、次に強い刺激を掲示し得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
実施例108:神経因性疼痛
本出願の化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットにおける神経因性疼痛の前臨床モデルを使用して評価することができる。神経生理学的測定値は、麻酔をかけたラットの脊髄(後角)及び脳(視床の後外側腹側核(VPL))で記録される。適切な血漿曝露を達成する化合物の全身投与(例えば、皮下注射、静脈内などによる)の効果は、最近オクスカルバゼピンについて記載されたように、脊髄神経結紮及び偽手術されたラットで評価される(Kim,S.& Chung,J.An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50,355-363(1992))。左L5及びL6脊髄神経の脊髄神経結紮(SNL)を行い、片側性末梢神経因性疼痛のモデルを誘発することができ、偽のラットは、神経の単離及び結紮を除いて、この手術のすべてのステップを経る(Patel,R.,Kucharczyk,M.,Montagut-Bordas,C.,Lockwood,S.& Dickenson,A.H.Neuropathy following spinal nerve injury shares features with the irritable nociceptor phenotype:A back-translational study of oxcarbazepine.Eur J Pain 23,183-197(2019))。SNLまたは偽手術からの回復後、視床の記録は、視床の右後外側腹側核(VPL)にパリレンコーティングされたタングステン電極を移植することによって得ることができる。受容野を刺激するために、自発的な神経活性及び自然刺激、例えば、動的ブラッシング、機械的圧力、冷たさまたは熱を使用して誘発された神経活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で偽及びSNLラットから記録され得る。脊髄のL4~L6断片にアクセスするために椎弓切除術を受けた、麻酔をかけた偽ラット及びSNLラットで、後角深層ニューロンからの細胞外記録を行うことができる。自発的なニューロン活性及び電気刺激(通常は2msパルス、0.5Hz)または自然刺激(上に記載される)によって誘発される活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で記録され得る。脊髄神経結紮は、刺激のいくつかのモダリティ(例えば、ブラッシング、機械的圧力、冷たさ及び熱)に対する視床及び後角の誇張された応答をもたらし得る。化合物の投与は、ビヒクル処置脊髄神経結紮ラットと比較して、刺激後の視床及び/または後角におけるこれらの誇張された応答の減衰をもたらし得る。さらに、別の研究では、脊髄神経結紮手術後のラットにおいて機械的異痛症が評価され得る。手術の1~2週間後、von Frey毛を用いてUp-Down法を使用して機械的異痛症が評価され得る1。次いで、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身性化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を慢性的に投与することができ(例えば、強制経口投与、皮下注射などによって)、機械的異痛症は、化合物の急性投与後、及びその後少なくとも週に1回、2週間、Up-Down法を使用して評価され得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
本出願の化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットにおける神経因性疼痛の前臨床モデルを使用して評価することができる。神経生理学的測定値は、麻酔をかけたラットの脊髄(後角)及び脳(視床の後外側腹側核(VPL))で記録される。適切な血漿曝露を達成する化合物の全身投与(例えば、皮下注射、静脈内などによる)の効果は、最近オクスカルバゼピンについて記載されたように、脊髄神経結紮及び偽手術されたラットで評価される(Kim,S.& Chung,J.An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50,355-363(1992))。左L5及びL6脊髄神経の脊髄神経結紮(SNL)を行い、片側性末梢神経因性疼痛のモデルを誘発することができ、偽のラットは、神経の単離及び結紮を除いて、この手術のすべてのステップを経る(Patel,R.,Kucharczyk,M.,Montagut-Bordas,C.,Lockwood,S.& Dickenson,A.H.Neuropathy following spinal nerve injury shares features with the irritable nociceptor phenotype:A back-translational study of oxcarbazepine.Eur J Pain 23,183-197(2019))。SNLまたは偽手術からの回復後、視床の記録は、視床の右後外側腹側核(VPL)にパリレンコーティングされたタングステン電極を移植することによって得ることができる。受容野を刺激するために、自発的な神経活性及び自然刺激、例えば、動的ブラッシング、機械的圧力、冷たさまたは熱を使用して誘発された神経活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で偽及びSNLラットから記録され得る。脊髄のL4~L6断片にアクセスするために椎弓切除術を受けた、麻酔をかけた偽ラット及びSNLラットで、後角深層ニューロンからの細胞外記録を行うことができる。自発的なニューロン活性及び電気刺激(通常は2msパルス、0.5Hz)または自然刺激(上に記載される)によって誘発される活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で記録され得る。脊髄神経結紮は、刺激のいくつかのモダリティ(例えば、ブラッシング、機械的圧力、冷たさ及び熱)に対する視床及び後角の誇張された応答をもたらし得る。化合物の投与は、ビヒクル処置脊髄神経結紮ラットと比較して、刺激後の視床及び/または後角におけるこれらの誇張された応答の減衰をもたらし得る。さらに、別の研究では、脊髄神経結紮手術後のラットにおいて機械的異痛症が評価され得る。手術の1~2週間後、von Frey毛を用いてUp-Down法を使用して機械的異痛症が評価され得る1。次いで、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身性化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を慢性的に投与することができ(例えば、強制経口投与、皮下注射などによって)、機械的異痛症は、化合物の急性投与後、及びその後少なくとも週に1回、2週間、Up-Down法を使用して評価され得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。ある群の1つ以上の要素間に「または」を含む請求項または説明は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つ、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされているとみなされる。本発明は、群の正確な1つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。ある群の1つ以上の要素間に「または」を含む請求項または説明は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つ、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされているとみなされる。本発明は、群の正確な1つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの1つ以上からの1つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される1つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Markush群形式で提示される場合、要素の各亜群も開示され、いずれの要素(複数可)もこの群から除去され得る。一般的に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び/または特徴を含むとして見なされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び/または特徴から構成されるか、または本質的に構成されることが理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書において言葉どおりに具体的に記載されていない。用語「含むこと」及び「含有すること」は、オープンであるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点を含む。さらに、別途示されるか、またはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が別段明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の10分の1まで、本発明の異なる実施形態の規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲であると見なされ得る。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌記事、及び他の刊行物を指し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。その上、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか1つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であると見なされるため、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でも除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、この説明に対する様々な変更及び修正は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく行われ得ることが当業者に明らかとなるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中
X及びYが、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2が、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルが、各々、ORcで置換され;
tが、0、1、または2であり、
Ra及びRbが、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、前記化合物が、式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩でない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
前記化合物が、式I-aのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、式I-bのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、式IIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりであ
る、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、式IIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1、2または4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、式I-cのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
式I-dを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、
単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2が、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルが、各々、ORcで置換され、
tが、0、1、または2であり、
Ra及びRbが、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容され
る塩。
(項目8)
前記化合物が、式Vのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1~5及び7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が、式VIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、前記変数が項目1で定義されるとおりである、項目1、6、及び7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が、式VIIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が、式VIIIのもの、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数が項目1で定義されるとおりである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R1が、
である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
R1が、任意選択で1つ以上のRaで置換されたシクロブチルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
R2が、C1-4ハロアルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R2が、CF3である、項目1~12及び14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
R2が、フェニルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R3がC1-4アルキルであり、R4が水素またはC1-4アルキルである、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。(項目18)
R3及びR4が、各々、C1-4アルキルである、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R3及びR4が、各々、メチルである、項目1~12及び14~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
R3がメチルであり、R4が水素である、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
R3及びR4が、各々、水素である、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R6が、-CF2-ORcである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
Rcが、任意選択でシクロプロピルで置換されたC1-4アルキルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
Rcが、シクロプロピルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R6が、-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2、または-C(F2)OCH2C3H5である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
R6が、-CH2-ORcである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
Rcが、C1-4アルキルである、項目1~21及び26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R6が、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH2CH(CH3)2である、項目1~21、26、及び27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
Raが、C1-4ハロアルキルである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
Raが、CF3である、項目1~11、13、及び22~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
Raが、フルオロである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
tが、1である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
tが、0である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
Rdが、メチルである、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
Rdが、水素である、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
前記化合物が、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目37)
前記化合物が、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目39)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38に記載の結晶化合物。
(項目40)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38または39に記載の結晶化合物。
(項目41)
前記結晶化合物が、図2Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目38~40のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目42)
前記結晶化合物が、約140℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目38~41のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目43)
前記結晶化合物が、図2Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目38~42のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目44)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):16.7±0.2、19.0±0.2、及び20.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。(項目45)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、及び25.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目43に記載の結晶化合物。
(項目46)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、及び28.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目44または45に記載の結晶化合物。
(項目47)
前記結晶化合物が、図3Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目44~46のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目48)
前記結晶化合物が、約68℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目44~47のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目49)
前記結晶化合物が、図3Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目44~48のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目50)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目51)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50に記載の結晶化合物。
(項目52)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2、及び25.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50または51に記載の結晶化合物。
(項目53)
前記結晶化合物が、図4Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目50~52のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目54)
前記結晶化合物が、約136℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目50~53のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目55)
前記結晶化合物が、図4Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目50~54のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目56)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):12.6±0.2、15.8±0.2、及び18.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。(項目57)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56に記載の結晶化合物。
(項目58)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56または57に記載の結晶化合物。
(項目59)
前記結晶化合物が、図5Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目56~58のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目60)
前記結晶化合物が、約107℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目56~59のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目61)
前記結晶化合物が、図5Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目56~60のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目62)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、19.7±0.2、及び21.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目63)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、及び24.2±0.2でのピーク
を含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62に記載の結晶化合物。
(項目64)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62または63に記載の結晶化合物。
(項目65)
前記結晶化合物が、図6Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目62~64のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目66)
前記結晶化合物が、約94℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目62~65のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目67)
前記結晶化合物が、図6Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目62~66のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目68)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、16.6±0.2、及び18.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目69)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68に記載の結晶化合物。
(項目70)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68または69に記載の結晶化合物。
(項目71)
前記結晶化合物が、図7Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目68~70のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目72)
前記結晶化合物が、約103℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目68~71のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目73)
前記結晶化合物が、図7Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目68~72のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目74)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、及び19.5±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目75)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74に記載の結晶化合物。
(項目76)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74または75に記載の結晶化合物。
(項目77)
前記結晶化合物が、図8Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目74~76のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目78)
前記結晶化合物が、約133℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目74~77のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目79)
前記結晶化合物が、図8Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目74~78のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目80)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、19.8±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目81)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80に記載の結晶化合物。
(項目82)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2、及び29.1±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80または81に記載の結晶化合物。
(項目83)
前記結晶化合物が、図9Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する
、項目80~82のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目84)
前記結晶化合物が、約111℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目80~83のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目85)
前記結晶化合物が、図9Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目80~84のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目86)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、18.8±0.2、及び21.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、前記結晶化合物。
(項目87)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、及び21.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86に記載の結晶化合物。
(項目88)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2、及び26.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86または87に記載の結晶化合物。
(項目89)
前記結晶化合物が、図1Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目86~88のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目90)
前記結晶化合物が、約122℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目86~89のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目91)
前記結晶化合物が、図1Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目86~90のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目92)
前記X線粉末回折パターンが、Cu Kα放射線を使用して得られた、項目38~91のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目93)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目94)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目95)
医薬における使用のための、項目93で特許請求される、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目96)
対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目97)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目96または97に記載の方法。
(項目99)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目96~98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目96~99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目96~100のいずれか1項に記載の方法。(項目102)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、またはLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目101または102に記載の方法。
(項目104)
神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目105)
疼痛を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目106)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
(項目107)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目108)
前記状態が、疼痛である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目109)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目106または107に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目110)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目106、107、または109のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目111)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目106、107、109、または110のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目112)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目106、107、及び109~111のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目113)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目112に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目114)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目112または113に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目115)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中
X及びYが、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で1つ以上のRaで置換され、
R2が、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルが、各々、ORcで置換され;
tが、0、1、または2であり、
Ra及びRbが、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、前記化合物が、式:
(項目2)
前記化合物が、式I-aのもの、
(項目3)
前記化合物が、式I-bのもの、
(項目4)
前記化合物が、式IIのもの、
る、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、式IIIのもの、
(項目6)
前記化合物が、式I-cのもの、
(項目7)
式I-dを有する化合物、
R1が、
R2が、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルが、各々、ORcで置換され、
tが、0、1、または2であり、
Ra及びRbが、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容され
る塩。
(項目8)
前記化合物が、式Vのもの、
(項目9)
前記化合物が、式VIIのもの、
(項目10)
前記化合物が、式VIIIのもの、
(項目11)
前記化合物が、式VIIIのもの、
(項目12)
R1が、
(項目13)
R1が、任意選択で1つ以上のRaで置換されたシクロブチルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
R2が、C1-4ハロアルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R2が、CF3である、項目1~12及び14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
R2が、フェニルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R3がC1-4アルキルであり、R4が水素またはC1-4アルキルである、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。(項目18)
R3及びR4が、各々、C1-4アルキルである、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R3及びR4が、各々、メチルである、項目1~12及び14~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
R3がメチルであり、R4が水素である、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
R3及びR4が、各々、水素である、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R6が、-CF2-ORcである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
Rcが、任意選択でシクロプロピルで置換されたC1-4アルキルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
Rcが、シクロプロピルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R6が、-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2、または-C(F2)OCH2C3H5である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
R6が、-CH2-ORcである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
Rcが、C1-4アルキルである、項目1~21及び26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R6が、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH2CH(CH3)2である、項目1~21、26、及び27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
Raが、C1-4ハロアルキルである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
Raが、CF3である、項目1~11、13、及び22~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
Raが、フルオロである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
tが、1である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
tが、0である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
Rdが、メチルである、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
Rdが、水素である、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
前記化合物が、
(項目37)
前記化合物が、
(項目38)
次式の結晶化合物であって、
(項目39)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38に記載の結晶化合物。
(項目40)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38または39に記載の結晶化合物。
(項目41)
前記結晶化合物が、図2Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目38~40のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目42)
前記結晶化合物が、約140℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目38~41のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目43)
前記結晶化合物が、図2Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目38~42のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目44)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、及び25.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目43に記載の結晶化合物。
(項目46)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、及び28.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目44または45に記載の結晶化合物。
(項目47)
前記結晶化合物が、図3Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目44~46のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目48)
前記結晶化合物が、約68℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目44~47のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目49)
前記結晶化合物が、図3Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目44~48のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目50)
次式の結晶化合物であって、
(項目51)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50に記載の結晶化合物。
(項目52)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2、及び25.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50または51に記載の結晶化合物。
(項目53)
前記結晶化合物が、図4Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目50~52のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目54)
前記結晶化合物が、約136℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目50~53のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目55)
前記結晶化合物が、図4Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目50~54のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目56)
次式の結晶化合物であって、
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56に記載の結晶化合物。
(項目58)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56または57に記載の結晶化合物。
(項目59)
前記結晶化合物が、図5Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目56~58のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目60)
前記結晶化合物が、約107℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目56~59のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目61)
前記結晶化合物が、図5Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目56~60のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目62)
次式の結晶化合物であって、
(項目63)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、及び24.2±0.2でのピーク
を含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62に記載の結晶化合物。
(項目64)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62または63に記載の結晶化合物。
(項目65)
前記結晶化合物が、図6Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目62~64のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目66)
前記結晶化合物が、約94℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目62~65のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目67)
前記結晶化合物が、図6Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目62~66のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目68)
次式の結晶化合物であって、
(項目69)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68に記載の結晶化合物。
(項目70)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68または69に記載の結晶化合物。
(項目71)
前記結晶化合物が、図7Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目68~70のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目72)
前記結晶化合物が、約103℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目68~71のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目73)
前記結晶化合物が、図7Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目68~72のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目74)
次式の結晶化合物であって、
(項目75)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74に記載の結晶化合物。
(項目76)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74または75に記載の結晶化合物。
(項目77)
前記結晶化合物が、図8Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目74~76のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目78)
前記結晶化合物が、約133℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目74~77のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目79)
前記結晶化合物が、図8Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目74~78のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目80)
次式の結晶化合物であって、
(項目81)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80に記載の結晶化合物。
(項目82)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2、及び29.1±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80または81に記載の結晶化合物。
(項目83)
前記結晶化合物が、図9Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する
、項目80~82のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目84)
前記結晶化合物が、約111℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目80~83のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目85)
前記結晶化合物が、図9Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目80~84のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目86)
次式の結晶化合物であって、
(項目87)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、及び21.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86に記載の結晶化合物。
(項目88)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2、及び26.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86または87に記載の結晶化合物。
(項目89)
前記結晶化合物が、図1Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目86~88のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目90)
前記結晶化合物が、約122℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目86~89のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目91)
前記結晶化合物が、図1Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目86~90のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目92)
前記X線粉末回折パターンが、Cu Kα放射線を使用して得られた、項目38~91のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目93)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目94)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目95)
医薬における使用のための、項目93で特許請求される、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目96)
対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目97)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目96または97に記載の方法。
(項目99)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目96~98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目96~99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目96~100のいずれか1項に記載の方法。(項目102)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、またはLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目101または102に記載の方法。
(項目104)
神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目105)
疼痛を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目106)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
(項目107)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目108)
前記状態が、疼痛である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目109)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目106または107に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目110)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目106、107、または109のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目111)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目106、107、109、または110のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目112)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目106、107、及び109~111のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目113)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目112に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目114)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目112または113に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目115)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
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