KR101918375B1 - 이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 나트륨 채널 억제제인 화합물 및 심혈관 질환 및 당뇨병을 포함한 다양한 질환 상태의 치료에서의 그의 용도, 및 화합물의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I에 의해 주어진다.
<화학식 I>
상기 식에서 n, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 바와 같다.
<화학식 I>
상기 식에서 n, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 바와 같다.
Description
본 출원은 2013년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/918,247에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 이익을 주장하며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 신규 화합물 및 심혈관 질환, 당뇨병, 신경계 질환 및 관련 질환을 포함한 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
후기 나트륨 전류 (INaL) 또는 후기 INa는 심근세포 및 뉴런의 빠른 Na+ 전류의 지속 구성요소이다. 많은 흔한 신경계 및 심장 상태는 포유동물, 특히 인간에서 전기적 및 수축 기능장애 둘 다의 발병기전에 기여하는 비정상적 INaL 증강과 연관된다. 예를 들어, 문헌 [Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339]를 참조한다. 따라서, 포유동물, 특히 인간에서 INaL을 선택적으로 억제하는 화합물은 이러한 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 따라서, INaL을 억제/차단하는 신규 화합물을 밝혀내는 것이 바람직하다.
따라서, 본 개시내용은 후기 나트륨 채널 차단제로서 유용한 신규 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서
R1은 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 -C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H, -C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
R4는 H, -C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 또는 할로이고;
R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 -C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고;
여기서 치환기 -O-아릴 기는 -C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 조합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 함유하는 8-12원 비시클릭 고리를 형성하고; 여기서 비시클릭 고리는 -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4이다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 후기 나트륨 채널 차단제에 의해 치료될 수 있는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 심혈관 질환, 예컨대 심방성 부정맥 (예를 들어 심방 세동), 심실성 부정맥 (예를 들어 심실성 빈맥 또는 심실 세동), 심부전 (예를 들어 울혈성 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전 또는 급성 심부전), 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 긴 QT 증후군 (LQT1, LQT2, LQT3, LQT4 또는 LQT5), 비대성 심근병증 (HCM), 말초 동맥 질환 및 간헐성 파행을 포함한다. 이러한 질환은 또한 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 상태, 예를 들어 당뇨병성 말초 신경병증을 포함할 수 있다. 이러한 질환은 또한 통증, 발작 또는 마비를 일으키는 신경근육계에 영향을 미치는 상태를 포함할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 호변이성질체 형태가 상기 언급된 질환의 치료를 위한 의약으로서 잠재적으로 유용한 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어 화학식 I 또는 본원에 기재된 추가의 실시양태의 화합물), 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
1. 정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 또는 명시된 바와 같은 모노 라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, 용어 C1-C6 알킬은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 유사하게, 용어 C0-C6 알킬은 결합 (C0) 또는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 따라서, 알킬 기는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 도데실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 치환기가 결여되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서는 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 또는 나타내어진 바와 같은 상기 정의된 알킬 기를 지칭하며, 예컨대 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시와 같은 나타내어진 기 또는 본원에 개시된 기로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 일부 실시양태에서 1 내지 12개의 탄소 원자 (예를 들어 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다. 본원에 사용된 1개 초과의 치환기로 추가로 치환된 알킬 라디칼은 알킬렌 라디칼로 여겨지는 것이다. 따라서, 임의로 치환된 알킬 라디칼은 치환되는 경우에 알킬렌 기에 해당된다.
용어 "R2 및 R2'의 세트"는 쇄 -(CR2R2 ')n- 내의 특정 탄소 원자에 부착되어 있는 특정 R2 및 R2'를 지칭하며, 여기서 n은 본원에 정의된 바와 같은 정수이다. 따라서, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기를 형성하도록 고리화되는 R2 및 R2'의 한 세트는 단지 1개의 시클로알킬 기를 생성할 것이다.
용어 "임의로 치환된 알킬렌"은 비치환되거나 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 또는 알킬렌 기에 공유 연결된 아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴, 알킬 및 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같다. "임의로 치환된 아르알킬"은 임의로 치환된 알킬 또는 알킬렌 기에 공유 연결된 임의로 치환된 아릴 기를 지칭한다. 이러한 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등에 의해 예시된다.
유사하게, 용어 "알킬아릴"은 아릴 기에 공유 결합된 알킬 또는 알킬렌 기를 지칭한다 (왼쪽에서 오른쪽으로 읽음). "임의로 치환된 알킬아릴"은 임의로 치환된 아릴 기에 공유 연결된 임의로 치환된 알킬 또는 알킬렌 기를 지칭한다. 이러한 알킬아릴 기는 메틸페닐, 메틸렌페닐 등에 의해 예시된다.
용어 "-O-아릴"은 명명되거나 지정된 앵커 또는 코어 기에 산소 링커를 통해 공유 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "-O-(C1-Cn)알킬" 및 "(C1-n)알콕시"는 본원에서 상호교환가능하게, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합으로 사용되며, 여기서 n은 정수이다. 양쪽 용어는 상기에 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미하는 것으로 의도된다. -O-(C1-Cn)알킬의 예는 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), 프로폭시 (-OCH2CH3CH3), 1-메틸에톡시 (이소-프로폭시; -OCH(CH3)2) 및 1,1-디메틸에톡시 (tert-부톡시; -O-C-(CH3)3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. -O-(C1-Cn)알킬 라디칼이 치환되는 경우에, 관련 기술분야의 통상에 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 치환이 화학적으로 안정환 화합물을 생성하도록 그의 (C1-Cn)알킬 부분 상에 치환되는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "알콕시"는 -OR 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬이고, 여기서 임의로 치환된 알킬을 포함한 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "C1-Cn 할로알킬"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖고 나타내어지거나 허용되는 바와 같이 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)에 공유 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 할로겐은 본원에 정의된다. 일부 실시양태에서, C1-6 할로알킬은, 예로서, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필을 포함한다. 다른 할로알킬 기, 예를 들어 C1-C3 할로알킬은 탄소 원자의 길이 및 그에 부착된 할로겐 원자의 가능한 수를 제외하고는 동일한 원칙을 따른다.
용어 "C3-Cn 시클로알킬"은 3 내지 정수 n개의 탄소 원자의 또는 나타내어진 바와 같은 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 용어 "C3-C8 시클로알킬"은 단일 시클릭 고리를 가지며 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 본원에 개시된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서는 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다.
용어 "비시클릭"은 포화 또는 불포화 탄소 원자를 갖고 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 융합된 2-고리 구조를 지칭한다. 비시클릭 기는 예를 들어, 아릴 기가 융합된 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 시클릭 알킬 기, 예컨대 예를 들어 인다닐 등을 포함하며, 단 부착 지점은 시클릭 기를 통한다. 이에 따라 정의된 비시클릭 기는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있고, 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴 기를 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 6 내지 18개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 나타낸 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서는, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 기 아릴-O- 또는 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 상기 기는 분자의 나머지 부분 (코어 또는 앵커)에 산소 원자를 통해 부착되고, 여기서 아릴 기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 또한 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 달리 나타내지 않는 한 동의어로 사용되고, (달리 명시되지 않는 한) 3 내지 18개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내에 헤테로원자 중 하나를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 본원에 기재된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서는, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 적어도 1개의 고리 내에 포함하는 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화 헤테로아릴"에 대한 총칭이다. 용어 "방향족 헤테로아릴"은 부착 지점에 관계없이 적어도 1개의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 지칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 나타내어진 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서는, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소-함유 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"은 유형 -NRR의 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 비시클릭, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 정의된 바와 같으며, 단 R 기 둘 다가 수소 또는 기 -Y-Z (여기서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)인 것은 아니다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 정의되거나 개시된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민"은 R-NH2를 지칭하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬이 다.
용어 "디알킬 아민"은 R-NHR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "트리알킬 아민"은 NR3을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 기 -C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R을 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "카르복시알킬"은 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)-R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르바메이트" 또는 "카르밤산 에스테르"는 화학식 R2NCOOR의 화합물을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 동일하거나 상이하다. 시클릭 카르바메이트는 아미노 기로부터의 R 기가 에스테르 R 기와 결합된 경우에 형성된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 본 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 (예를 들어 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기일 수 있으며, 그로 인해 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, "알킬-치환된 페닐"은 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 생성되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지는 않는 것으로 이해된다. 또한, 치환기가 동일하든 상이하든 관계없이 무한수의 치환기는 포함되지 않는다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 따라서, 상기 정의 각각은 상기 제한에 의해 제약되며, 예를 들어 치환된 아릴 기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 본 개시내용의 화합물, 및 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (n이 비대칭 중심의 수이면 2n개의 입체이성질체가 가능함). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써 또는 통상적인 수단에 의한 화합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포괄되며, 그의 전부는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 도시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 단지 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절할 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되든 상관없이, 및 호변이성질체 중에서의 평형의 특성에 상관없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "치료 유효량" 및 "치료 유효 용량"은 동의어이고, 하기 정의된 바와 같이, 처방된 대로 복용되거나 자격있는 간병인에 의해 투여되는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에, 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "다형체"는 결정질 화합물의 다양한 결정 구조를 지칭한다. 다양한 다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 다양한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 유래될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내 전환될 수 있고/거나 분자의 나머지로부터 분할되어 활성 약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사물을 제공할 수 있는 화학적 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 유래되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 하기를 포함한 목적을 위한, 자격있는 간병인에 의해 또는 그의 지시에 따라, 질환을 갖는 또는 본 발명의 화합물(들)의 투여를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게의 본 발명의 화합물(들)의 투여를 의미한다:
(i) 질환을 예방함, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않게 함;
(ii) 질환을 억제함, 즉 임상 증상의 발생을 정지시킴; 및/또는
(iii) 질환을 경감시킴, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기함.
일부 경우에, 본 개시내용의 화합물은 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 허용되는 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환"은 예를 들어 심부전 (울혈성 심부전, 확장기 심부전 및 수축기 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈, 재발성 허혈, 심근경색, 부정맥, 협심증 (운동 유발 협심증, 변이형 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행 중 어느 1종 또는 1종 초과로부터 발생하는 심혈관계의 질환을 지칭한다.
"간헐성 파행"은 말초 동맥 질환과 연관된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD는 폐쇄성 말초 혈관 질환 (PVD)의 유형이다. PAD는 심장 및 뇌 외부의 동맥에 영향을 미친다. PAD의 가장 흔한 증상은 걸을 때, 계단을 오를 때 또는 운동 시 엉덩이, 넓적다리 또는 종아리의 통증성 경련이다. 상기 통증은 간헐성 파행으로 불린다. 간헐성 파행의 증상을 열거하는 경우에, 이는 PAD 및 PVD 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
부정맥은 임의의 비정상적 심박수를 지칭한다. 서맥은 비정상적으로 느린 심박수를 지칭하는 반면, 빈맥은 비정상적으로 빠른 심박수를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 부정맥의 치료는 심실상성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 결절성 회귀성 빈맥, 심방성 빈맥, 심실 세동 (VF) 또는 심실성 빈맥 (VT)의 치료를 포함하는 것으로 의도된다. VT는 특발성 심실성 빈맥, 조기흥분 증후군 및 토르사드 드 포인트 (TdP)를 포함한다.
2. 명명법
본 개시내용의 화합물의 명칭은 화학적 화합물을 명명하기 위한 ACD/명칭 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 토론토)를 사용하여 제공된다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 명명 및 넘버링은 하기 화학식 I의 대표적 화합물로 예시되며:
이는 6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온으로 명명된다.
3. 화합물
따라서, 본 개시내용의 전형적 실시양태는 후기 나트륨 채널 차단제로서 기능하는 신규 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서
R1은 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 -C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H, -C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
R4는 H, -C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 또는 할로이고;
R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 -C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고;
여기서 치환기 -O-아릴 기는 -C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 조합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 함유하는 8-12원 비시클릭 고리를 형성하고; 여기서 비시클릭 고리는 -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4는 H, -C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R5는 -C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 치환기 -O-아릴 기는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 R5의 페닐 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 조합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 비시클릭 고리를 형성하고; 여기서 비시클릭 고리는 -C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 임의로 조합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4는 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5는 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서
R1은 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4는 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5는 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 2이다.
또 다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 티아졸릴 기이고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 임의로 조합하여 시클로프로필 기를 형성하고;
R3은 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6은 H 또는 -C1-C3 알킬이고;
R7은 H 또는 -C1-C3 알킬이고;
n = 1 - 2이다.
한 실시양태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴 또는 티아졸릴이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피리미디닐 또는 피리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 티아졸릴 또는 이미다졸릴이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
한 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, (CR2R2 ')n은 -CH2-를 구성한다. 또 다른 실시양태에서, (CR2R2')n은 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 구성한다. 또 다른 실시양태에서, (CR2R2')n은 
를 구성한다.
한 실시양태에서, R3은 H 또는 C1-C3알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H 또는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
한 실시양태에서, R4는 H, -C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 또는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H, -C1-C3 알킬, 또는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
한 실시양태에서, R5는 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, 또는 -O-아릴로 임의로 치환된 아릴 기이고; 여기서 시클로알킬 기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R5는 -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, 및 -OC1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 아릴 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 아릴 상의 2개의 치환기는 임의로 조합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 비시클릭 고리를 형성하고; 여기서 비시클릭 고리는 -C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R5는 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R6은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6은 R5의 아릴 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, -COOH, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R6은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 H 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, R7은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R7은 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 H 또는 -C1-C3 알킬 또는 할로이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 치환기 -O-아릴 기는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고; 여기서 R5의 페닐 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 조합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 함유하는 비시클릭 고리를 형성하고; 여기서 비시클릭 고리는 -C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R6이 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7이 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 2인
화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 임의로 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 임의로 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 2인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 이미다졸릴 또는 티아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 시클로알킬 기는 -C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 할로알킬로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 5-원 헤테로시클릭 기이고;
R2 및 R2'의 한 세트가 조합하여 시클로프로필 기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 H이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 3인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 5-원 헤테로시클릭 기이고;
R2 및 R2'의 한 세트가 조합하여 시클로프로필 기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 H이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 2인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 5-원 헤테로시클릭 기이고;
R2 및 R2'의 한 세트가 시클로프로필 기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 H이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 6-원 헤테로시클릭이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 CH3이고;
R4가 H이고;
R5가 -OCF3, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 한 실시양태는
R1이 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피리미디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 -OCF3, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 티아졸릴이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 CH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피리디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 CH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 가변기 R1-R7의 각각의 조합이 본원에 개시된 바와 같이 유용한 본 개시내용의 화합물의 실시양태를 나타내도록 본원에 개시된 바와 같은 R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7의 실시양태의 조합을 포함하는 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 신장 질환, 심방성 부정맥, 심실성 부정맥, 심부전, 울혈성 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 급성 심부전, 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, LQT 증후군, 비대성 심근병증, 폐고혈압 및 간헐성 파행으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 조합 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 신장 질환, 심방성 부정맥, 심실성 부정맥, 심부전, 울혈성 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 급성 심부전, 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, LQT 증후군, 비대성 심근병증, 폐고혈압 및 간헐성 파행으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 조합 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 화합물들은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디히드로플루오레노[3,2-e][1,3]옥사진-2(10H)-온,
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
8-플루오로-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
8-플루오로-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(3-페녹시페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
1-(4-(4-메틸-2-옥소-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-4-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-4-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-dihydrofluoreno[3,2-e][1,3]옥사진-2(10H)-온,
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
8-플루오로-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
8-플루오로-6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-6-(3-페녹시페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
1-(4-(4-메틸-2-옥소-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(피리딘-4-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 및
3-(피리딘-4-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 추가 실시양태
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 심혈관 질환, 예컨대 심방성 부정맥 (예를 들어 심방 세동), 심실성 부정맥 (예를 들어 심실 세동 또는 심실성 빈맥), 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 재관류 손상, 운동 유발 협심증, 폐고혈압, 확장기 및 수축기 심부전을 포함한 울혈성 심장 질환, 및 심근경색을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 반응하는 것으로 공지된 상태 또는 질환의 치료에 유효할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 통증, 가려움증, 발작 또는 마비를 일으키는 신경근육계에 영향을 미치는 질환의 치료, 또는 당뇨병 또는 감소된 인슐린 감수성, 및 당뇨병과 관련된 질환 상태, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한 뉴런 나트륨 채널, 즉 Nav 1.1., 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 및/또는 1.8을 조정하는데 충분한 활성을 보유할 수 있고, 이들이 중추 및/또는 말초 신경계에 관하여 활성일 수 있도록 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 또한 신경병증성 근원의 간질 또는 통증 또는 가려움증 또는 두통의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 작용제로의 치료에 의해 완화가능한 질환 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 신규 화합물 또는 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 작용제로의 치료에 의해 완화가능한 상기 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 질환 상태는 심방성 및 심실성 부정맥, 심부전, 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행 중 1종 이상으로부터 선택된 심혈관 질환이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 긴 QT 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효 용량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 긴 QT 증후군의 치료를 위해 본원에 개시된 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 구체적으로, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 LQT1, LQT2, LQT3, LQT4 및 LQT5로 이루어진 군으로부터 선택된 긴 QT 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
"긴 QT 증후군" 또는 "LQTS"는 이온 채널이라 불리는 심장 세포에서의 단백질 구조 및 이온 채널의 활성을 조정하는 단백질 구조의 기능장애에 의해 유발된다. 이들 채널은 칼륨, 나트륨 및 칼슘 분자와 같은 이온의 흐름을 제어한다. 세포 내외의 이들 이온의 흐름은 심장의 전기 활성을 생성한다. 이들 채널의 이상은 후천성 또는 유전성일 수 있다. 후천성 형태는 통상적으로 처방 의약에 의해 유발되나, 선천성 형태는 전기 재분극을 제어하는 이온 채널 중 하나를 생성 또는 "코딩"하는 몇몇 유전자 중 하나에서 돌연변이가 발생하는 경우에 일어난다. 돌연변이체 유전자는 비정상적 채널이 형성되도록 생성되고, 이들 비정상적 채널은 기능장애성이고 심장의 전기 재분극은 더 오래 걸린다. 이는 심전도 (ECG, EKG) 상에 연장된 QT 간격으로 나타난다.
"QT 연장" 또는 연장된 QT 간격은 심장을 다형성 심실성 빈맥에 취약하게 하며, 그 중 한 종류는 토르사드 드 포인트로 공지된 빠른 비정상적 심장 리듬이다. 정정된 QT 간격 (또는 "QTc")은 60 비트/분의 심박수에 대해 정규화된 QT 간격을 나타낸다. QTc를 계산하는 몇몇 방법, 예컨대 바제트(Bazett) 식 (QTB = QT/√RR), 프리데리시아(Fridericia) 식 (QTB = QT/3√RR), 또는 회귀-기반 접근법 (QTLC = QT + 0.154(1 - RR))이 있으며, 여기서 RR은 하나의 QRS 복합체의 개시에서부터 다음 QRS 복합체의 개시까지의 간격이다.
선천성 LQTS는 15개의 유전자 중 적어도 1개에서의 돌연변이와 유전자형 양성 사례 (LQT1-LQT3)의 대략 70%를 차지하는 3개의 유전자에서의 돌연변이에 기인한다:
*KVLQT1의 신규 돌연변이의 동형접합 담체는 제벨, 랑쥐-닐슨 증후군을 갖는다. KVLQT1 및 MinK는 공동-조립되어 IKs 채널을 형성한다.
상기에 표에 열거된 LQT 질환 및 이온 채널은 유전성 LQTS에 대해서와 같이 후천성 LQTS에 대해 동일하다. LQTS의 유전성 형태는 전기 재분극을 제어하는 이온 채널 또는 이온 채널 조정제 중 하나를 생산 또는 "코딩"하는 몇몇 유전자 중 1개에서 돌연변이가 발생하는 경우에 일어난다. 유전성 LQTS의 적어도 15개의 상이한 형태가 있으며, LQT1 - LQT15로 특징화된다. 이들은 본래 상이한 형상의 ECG 추적을 특징으로 하고, 후속적으로 특이적 유전자 돌연변이와 연관되어 있다. LQT1 형태가 가장 빈번하고, 유전병 환자의 대략 30-35%를 차지한다. LQT2는 약 25-30%로 그 다음이고, SCN5A 돌연변이로부터의 LQT3은 약 5-10%를 차지한다. 2개의 돌연변이를 갖는 환자는 전체 환자의 1% 미만을 차지하는 것으로 보이나, 이는 보다 많은 환자가 보다 신규한 유전학적 기술을 사용하여 연구됨에 따라 변화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비대성 심근병증 (HCM)의 치료를 위한 본원에 개시된 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. "비대성 심근병증"은 심장 근육 (심근)이 비정상적으로 두껍거나 비대해지는 질환이다. 이 두꺼워진 심장 근육은 심장이 혈액을 펌핑하는 것을 더 어렵게 할 수 있다. 비대성 심근병증은 또한 심장의 전기 시스템에 영향을 미칠 수 있다. HCM은 500명의 사람 중 대략 1명에게 이환되는 가장 흔한 유전적 심장 질환이다. 이는 심장 근절의 중대한 구성요소를 코딩하는 유전자에서의 상염색체-우성 돌연변이에 기인한다. HCM은 관찰되는 규모의 비대를 생성하는 것이 가능한 다른 심장 또는 전신 조건의 부재 하의 설명할 수 없는 좌심실 (LV) 비대 (전형적으로 ≥ 15mm 두께의 심실 벽)로서 임상적으로 인지된다. 전형적 증상은 숨가쁨, 협심증, 심계항진, 피로 및 실신을 포함한다. 환자 중 적은 백분율에서, 심장 돌연사는 제1 제시일 수 있다. HCM은 청소년에서 심장 돌연사의 주요 원인이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 의한 치료에 적합한 질환 상태는 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 추가 실시양태에서, 질환 상태는 신경병증성 통증, 간질, 두통, 발작 또는 마비 중 1종 이상을 일으킨다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 신규 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변경된 대사; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 증가된 위험을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병은 고령화 및 비만 둘 다와 연관되어 있기 때문에, 증가하는 공중 보건 문제이다.
당뇨병에는 2종의 주요 유형이 있다: 1) 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로도 공지되어 있는 제I형, 및 2) 인슐린 독립성 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로도 공지되어 있는 제II형. 당뇨병의 2종의 유형 둘 다는 순환 인슐린의 불충분한 양 및/또는 인슐린에 대한 말초 조직의 반응의 감소에 인한 것이다.
제I형 당뇨병은 신체 세포를 "잠금 해제"시켜 글루코스가 상기 세포에 진입하여 연료를 공급할 수 있도록 하는 호르몬인 인슐린을 생산하는데 실패한 신체로부터 기인한다. 제I형 당뇨병의 합병증은 심장 질환 및 졸중; 망막병증 (눈 질환); 신장 질환 (신병증); 신경병증 (신경 손상); 뿐만 아니라, 우수한 피부, 발 및 구강 건강의 유지를 포함한다.
제II형 당뇨병은 신체의 충분한 인슐린 생산 불능 또는 세포의 신체에 의해 자연적으로 생산된 인슐린의 사용 불능에 기인한다. 신체가 인슐린을 최적으로 사용하지 못하는 상태를 인슐린 저항성으로 부른다. 제II형 당뇨병은 종종 고혈압을 동반하며, 이는 심장 질환에 기여할 수 있다. 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서는, 스트레스, 감염, 및 의약 (예컨대 코티코스테로이드)은 또한 혈당 수준을 심각하게 상승시킬 수 있다. 탈수를 동반하는 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서의 극심함 혈당 상승은 혈액 오스몰랄농도를 증가시킬 수 있다 (고삼투압 상태). 이 상태는 혼수를 일으킬 수 있다.
라놀라진 (라넥사(RANEXA)®, 후기 INa (INaL)의 선택적 억제제)은 당뇨병성 마우스에서 글루코스-의존성 방식으로 β-세포 보존을 유발하고 인슐린 분비를 증진하는 항당뇨병제일 수 있다는 것이 제안되었다 (문헌 [Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 50-8] 참조). 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 신규 화합물 또는 조합물은 당뇨병의 치료를 위한 항당뇨병제로서 단독으로 또는 라놀라진 또는 다른 항당뇨병제와 조합으로 유용할 수 있는 것으로 고려된다.
5. 제약 조성물 및 투여
본 개시내용에 따라 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 중 1종 이상, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조).
제약 조성물은 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 어느 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트를 통해, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 제제를 제조 및/또는 투여하기 위한 방법 및 절차를 알고 있다.
투여를 위한 한 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 주사에 의한 투여를 위해 본 개시내용의 신규 조성물이 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 염수 중의 수용액이 또한 주사용으로 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 적절한 용매 중에 필요량의 본 개시내용에 따른 화합물을, 필요에 따라, 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 + 그의 사전 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 제공하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 비경구 투여를 위해, 멸균 주사가능한 용액은 본원에 기재된 화합물의 치료 유효량, 예를 들어 0.1 mg 내지 700 mg을 함유하여 제조된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
경구 투여는 본 개시내용에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의하여 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 둘러싸인다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 주어져 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 연관된 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 또는 앰플). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 1 g, 또는 대안적으로 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 800 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 적합한 용량은 0.1 mg 내지 700 mg, 1 mg 내지 300 mg, 또는 대안적으로 5 mg 내지 100 mg의 본원에 기재된 화합물일 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들) 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경의 관점에서 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비 제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분포되어 상기 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의도한다.
본 개시내용의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 또는 위의 산성 조건으로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 2종의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의하여 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조합 요법
본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료될 환자는 다른 치료제로의 치료로부터 이익을 얻는 질환 또는 상태를 나타낼 수 있다. 이들 질환 또는 상태는 심혈관 성질을 가질 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등에 관련될 수 있다. 추가적으로, 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료될 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 상태를 나타낸다.
심혈관제 조합 요법
본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제와 다른 치료제의 조합 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 상태는, 비제한적으로, 안정형 협심증, 불안정형 협심증 (UA), 운동-유발 협심증, 변이형 협심증을 포함한 협심증, 부정맥, 간헐성 파행, 비-STE 심근경색 (NSTEMI)을 포함한 심근경색, 폐동맥 고혈압을 포함한 폐고혈압, 울혈성 (또는 만성) 심부전 및 확장기 심부전을 포함한 심부전 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (확장기 기능장애), 급성 심부전, 또는 재발성 허혈을 포함한다.
심혈관 관련 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 치료제는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다.
본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제와 심혈관 관련 상태를 치료하는데 적합한 치료제의 공-투여는 환자가 현재 받는 표준 관리 요법의 향상을 허용한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제는 라놀라진 (라넥사®)과 공-투여된다.
항협심증제
항협심증제는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트를 포함한다. 베타 차단제는 그의 작업부하를 감소시켜 감소된 심박수 및 덜 활발한 심장 수축을 생성하여 심장의 산소에 대한 요구를 감소시킨다. 베타-차단제의 예는 아세부톨롤 (섹트랄(Sectral)®), 아테놀롤 (테노르민(Tenormin)®), 베탁솔롤 (케를론(Kerlone)®), 비소프롤롤/히드로클로로티아지드 (지악(Ziac)®), 비소프롤롤 (제베타(Zebeta)®), 카르테올롤 (카르트롤(Cartrol)®), 에스몰롤 (브레비블록(Brevibloc)®), 라베탈롤 (노르모딘(Normodyne)®, 트란데이트(Trandate)®), 메토프롤롤 (로프레소르(Lopressor)®, 토프롤(Toprol)® XL), 나돌롤 (코가드(Corgard)®), 프로프라놀롤 (인데랄(Inderal)®), 소탈롤 (베타페이스(Betapace)®) 및 티몰롤 (블로카드렌(Blocadren)®)을 포함한다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜 관상동맥 혈류를 증가시키고, 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트를 포함한다.
칼슘 채널 차단제는 심장의 세포 및 혈관으로 칼슘의 정상적인 흐름을 방해하여 혈관이 이완되도록 함으로써 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예는 암로디핀 (노바스크(Norvasc)®, 로트렐(Lotrel)®), 베프리딜 (바스코르(Vascor)®), 딜티아젬 (카르디젬(Cardizem)®, 티아작(Tiazac)®), 펠로디핀 (플렌딜(Plendil)®), 니페디핀 (아달라트(Adalat)®, 프로카르디아(Procardia)®), 니모디핀 (니모톱(Nimotop)®), 니솔디핀 (술라르(Sular)®), 베라파밀 (칼란(Calan)®, 이솝틴(Isoptin)®, 베렐란(Verelan)®) 및 니카르디핀을 포함한다.
심부전제
심부전을 치료하는데 사용되는 작용제는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 강심성 글리코시드를 포함한다. 이뇨제는 조직 및 순환에서의 과잉 유체를 제거하여 심부전의 증상 중 다수를 완화시킨다. 이뇨제의 예는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (자록솔린(Zaroxolyn)®), 푸로세미드 (라식스(Lasix)®), 부메타니드 (부멕스(Bumex)®), 스피로노락톤 (알닥톤(Aldactone)®) 및 에플레레논 (인스트라(Inspra)®)을 포함한다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시켜 혈류에 대한 저항을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예는 베나제프릴 (로텐신(Lotensin)®), 캅토프릴 (카포텐(Capoten)®), 에날라프릴 (바소텍(Vasotec)®), 포시노프릴 (모노프릴(Monopril)®), 리시노프릴 (프리니빌(Prinivil)®, 제스트릴(Zestril)®), 모엑시프릴 (유니바스크(Univasc)®), 페린도프릴 (아세온(Aceon)®), 퀴나프릴 (아큐프릴(Accupril)®), 라미프릴 (알타스(Altace)®) 및 트란돌라프릴 (마빅(Mavik)®)을 포함한다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시켜 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예는 히드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파를 포함한다. ACE 억제제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성화제 및 칼슘 채널 차단제도 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심성 글리코시드는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 펌핑 용량을 강화시키고, 불규칙적인 심박 활성을 개선시킨다. 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스, 디곡신 및 디기톡신을 포함한다.
항혈전제
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제의 3종의 주요 유형 - 혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제가 있다.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고 능력을 억제하여 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐 (플라빅스(Plavix)®), 프라수그렐 (에피언트(Effient)®), 디피리다몰, 실로스타졸, 페르산틴 술핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 llb/llla 억제제, 예컨대 압식시맙, 티로피반 및 엡티피바티드 (인테그렐린(Integrelin)®)를 포함한다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제도 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈전이 더 크게 성장하는 것을 방지하고 새로운 혈전의 형성을 방지한다. 항응고제의 예는 비발리루딘 (안지오맥스(Angiomax)®), 와파린 (쿠마딘((Coumadin)®), 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘 및 아르가트로반을 포함한다.
혈전용해제는 기존 혈전을 파괴하도록 작용한다. 혈전용해제의 예는 스트렙토키나제, 우로키나제, 및 테넥테플라제 (TNK), 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)를 포함한다.
항부정맥제
항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예는 아미오다론, 드로네다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페논을 포함한다. 강심성 글리코시드 및 베타 차단제도 또한 항부정맥제로서 사용된다.
아미오다론 및 드로네다론과의 조합물은 흥미롭다 (그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0056536 및 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0183990 참조).
항고혈압제
항고혈압제는 혈압이 정상보다 지속적으로 더 높은 상태인 고혈압을 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 아테롬성동맥경화증 및 혈전 형성을 포함한 심혈관 질환의 다수 측면과 연관되어 있다. 항고혈압제의 예는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (미니프레스(Minipress)®), 독사조신 메실레이트 (카르두라(Cardura)®), 프라조신 히드로클로라이드 (미니프레스®), 프라조신, 폴리티아지드 (미니지드(Minizide)®) 및 테라조신 히드로클로라이드 (히트린(Hytrin)®); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (인데랄(Inderal)®), 나돌롤 (코가드(Corgard)®), 티몰롤 (블로카드렌(Blocadren)®), 메토프롤롤 (로프레소르(Lopressor)®) 및 핀돌롤 (비스켄(Visken)®); 중추성 알파-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 클로니딘 히드로클로라이드 (카타프레스(Catapres)®), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (클로르프레스(Clorpres)®, 콤비프레스(Combipres)®), 구아나벤즈 아세테이트 (위텐신(Wytensin)®), 구안파신 히드로클로라이드 (테넥스(Tenex)®), 메틸도파 (알도메트(Aldomet)®), 메틸도파 및 클로로티아지드 (알도클로르(Aldoclor)®), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (알도릴(Aldoril)®); 조합된 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (노르모딘(Normodyne)®, 트란데이트(Trandate)®), 카르베딜롤 (코레그(Coreg)®); 아드레날린성 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 (이스멜린(Ismelin)®), 레세르핀 (세르파실(Serpasil)®); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (카타프레스(Catapres)®), 메틸도파 (알도메트®), 구아나벤즈 (위텐신®); 항-안지오텐신 II 작용제; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (아세온®) 캅토프릴 (카포텐®), 에날라프릴 (바소텍®), 리시노프릴 (프리니빌®, 제스트릴®); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (아타칸드(Atacand)®), 에프로사르탄 (테베텐(Teveten)®), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)®), 로사르탄 (코자르(Cozaar)®), 텔미사르탄 (미카르디스(Micardis)®), 발사르탄 (디오반(Diovan)®); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (칼란®, 이솝틴®), 딜티아젬 (카르디젬®), 니페디핀 (아달라트®, 프로카르디아®); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (니프리드(Nipride)®), 디아족시드 (하이퍼스태트(Hyperstat)® IV), 히드랄라진 (아프레솔린(Apresoline)®), 미녹시딜 (로니텐(Loniten)®), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성화제, 예컨대 아프리카림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜, 및 피나시딜을 포함한다. 고혈압을 앓고 있는 환자는 환자에게 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 항고혈압제 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 조합 요법으로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
지질 강하제
지질 강하제는 혈액 중에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질 강하제의 예는 베자피브레이트 (베잘립(Bezalip)®), 시프로피브레이트 (모달림(Modalim)®), 및 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴 (리피토르(Lipitor)®), 플루바스타틴 (레스콜(Lescol)®), 로바스타틴 (메바코르(Mevacor)®, 알토코르(Altocor)®), 메바스타틴, 피타바스타틴 (리발로(Livalo)®, 피타바(Pitava)®) 프라바스타틴 (리포스타트(Lipostat)®), 로수바스타틴 (크레스토르(Crestor)®), 및 심바스타틴 (조코르(Zocor)®)을 포함한다.
본 개시내용에서, 급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장 장애 중 1종 이상과 같은 속발성 의학적 상태를 앓고 있다. 이러한 환자는, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 조합 요법 (본원에 개시된 잠재적 조합 요법제)의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
폐 장애 조합 요법
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 폐 장애의 예는, 비제한적으로, 폐고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 기종을 포함한다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 베타2 효능제 및 항콜린제를 포함한 기관지확장제, 코르티코스테로이드 및 전해질 보충제를 포함한다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 구체적 예는 에피네프린, 테르부탈린 (브레사이어(Brethaire)®, 브리카닐(Bricanyl)®), 알부테롤 (프로벤틸(Proventil)®), 살메테롤 (세레벤트(Serevent)®, 세레벤트 디스쿠스(Serevent Diskus)®), 테오필린, 이프라트로피움 브로마이드 (아트로벤트(Atrovent)®), 티오트로피움 (스피리바(Spiriva)®), 메틸프레드니솔론 (솔루-메드롤((Solu-Medrol)®, 메드롤(Medrol)®), 마그네슘 및 칼륨을 포함한다.
폐동맥 고혈압 (PAH)는 폐 장애의 형태이다. PAH의 치료에 유용한 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제, PDE5 수용체 길항제 등을 포함한다. PAH의 치료에 유용한 작용제의 예는, 예를 들어, 암브리센탄 (레타이리스(Letairis)®), 보센탄 (트라클리어(Tracleer)®), 마시센탄 (옵수미트(Opsumit)®), 리오시구아트 (아뎀파스(Adempas)®), 에포프로스티놀 소듐 (플로란((Flolan)®), 트레스프로스티닐 (레모듈린((Remodulin)®, 티바소(Tyvaso)®), 실데나필 (레바티오((Revatio)®), 타달라필 (애드서카(Adcirca)®)을 포함한다.
본원의 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 상기 화합물 및 폐 장애를 치료하는데 사용되는 작용제 또는 작용제들의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 폐 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
대사 장애 조합 요법
대사 장애의 예는, 비제한적으로, 제I형 및 제II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤, 및 상승된 트리글리세리드를 포함한다.
대사 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 상기 "심혈관제 조합 요법" 섹션에 기재된 바와 같이 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용되는 추가의 치료제는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 인크레틴 모방제를 포함한다. 본원의 개시내용의 화합물은 대사 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 상기 화합물을 단독으로 또는 대사 장애를 치료하는데 사용되는 작용제 또는 작용제들과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
말초 혈관 장애 조합 요법
말초 혈관 장애는, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD)을 포함한 심장 및 뇌 외부에 위치하는 혈관 (동맥 및 정맥)과 관련된 장애, 내부 기관, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 아테롬성동맥경화증의 결과로서 완전 또는 부분 차단될 때 발생하는 상태이다. 본원의 개시내용의 화합물은 말초 혈관 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 상기 화합물을 단독으로 또는 말초 혈관 장애를 치료하는데 사용되는 작용제 또는 작용제들과 조합으로 투여하는 것을 포함하는 말초 혈관 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
위장 장애 조합 요법
위장 장애는 위장관과 연관되어 있는 질환 및 상태를 지칭한다. 위장 장애의 예는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환, 및 췌장염을 포함한다.
위장 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 판토프라졸 (프로토닉스(Protonix)®), 란소프라졸 (프레박시드(Prevacid)®), 에소메프라졸 (넥시움(Nexium)®), 오메프라졸 (프릴로섹(Prilosec)®), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (타가메트(Tagamet)®), 라니티딘 (잔탁(Zantac)®), 파모티딘 (펩시드(Pepcid)®), 니자티딘 (액시드(Axid)®); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (시토텍(Cytotec)®); 수크랄페이트; 및 제산제를 포함한다.
항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 조합 요법
급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 본원에 개시된 화합물과의 조합으로의 투여로부터 이익을 얻는 상태를 나타낼 수 있다.
항생제
항생제는 박테리아 및 진균 둘 다를 포함한 미생물을 사멸시키거나 또는 그의 성장을 정지시키는 치료제이다. 항생제의 예는 페니실린 (아목시실린), 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (듀리세프(Duricef)®), 세팔렉신 (케플렉스(Keflex)®), 세프라딘 (벨로세프(Velosef)®), 세파클로르 (세클로르(Ceclor)®), 세푸록심 악스텔 (세프틴(Ceftin)®), 세프프로질 (세프질(Cefzil)®), 로라카르베프 (로라비드(Lorabid)®), 세픽심 (슈프락스(Suprax)®), 세프포독심 프록세틸 (반틴(Vantin)®), 세프티부텐 (세닥스(Cedax)®), 세프디니르 (옴니세프(Omnicef)®), 세프트리악손 (로세핀(Rocephin)®), 카르바페넴, 및 모노박탐을 포함한 β-락탐 항생제; 테트라시클린류, 예컨대 테트라시클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예컨대 겐타미신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신; 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코사미드, 예컨대 클린다마이신; 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드; 및 술파 항생제, 예컨대 술프이속사졸을 포함한다. 본원의 개시내용의 화합물은 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 상기 화합물을 단독으로 또는 박테리아 감염을 치료하기 위해 사용되는 작용제 또는 작용제들과 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
진통제
진통제는 통증을 경감하는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예는 오피에이트 및 모르핀모방제, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID 및 COX-2 억제제를 포함한다. NaV 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 억제를 통해 신경병증성 통증을 치료하기 위한 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제의 능력을 감안하면, 진통제와의 조합이 특히 계획된다. 미국 특허 출원 공개 20090203707을 참조한다.
항우울제 및 항불안제
항우울제 및 항불안제는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 작용제, 및 진정제 및 신경안정제로서 사용되는 것을 포함한다. 항우울제 및 항불안제의 예는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람; 엔조디아제핀; 바르비투레이트; 글루테티미드; 클로랄 수화물; 메프로바메이트; 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)®, 루스트랄(Lustral)®, 아포-세르트랄(Apo-Sertral)®, 아센트라(Asentra)®, 글라뎀(Gladem)®, 세르리프트(Serlift)®, 스티물로톤(Stimuloton)®); 에스시탈로프람 (렉사프로(Lexapro)®, 시프랄렉스(Cipralex)®); 플루옥세틴 (프로작(Prozac)®, 사라펨(Sarafem)®, 플룩틴(Fluctin)®, 폰텍스(Fontex)®, 프로뎁(Prodep)®, 플루뎁(Fludep)®, 로반(Lovan)®); 벤라팍신 (에펙소르(Effexor)® XR, 에펙소르(Efexor)®); 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)®, 시프라밀(Cipramil)®, 탈로헥산(Talohexane)®); 파록세틴 (팍실(Paxil)®, 세록사트(Seroxat)®, 아로팍스(Aropax)®); 트라조돈 (데시렐(Desyrel)®); 아미트립틸린 (엘라빌((Elavil)®); 및 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin)®, 지반(Zyban)®)을 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 한 측면은 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 조합 치료 또는 예방을 위한 본원에 개시된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 조합 치료 또는 예방을 위한 본원의 적어도 2종의 치료제를 포함한다. 추가 대안적 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 적어도 3종의 치료제, 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 적어도 4종의 치료제, 또는 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 적어도 5종의 치료제를 포함한다.
조합 요법의 방법은 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 함유하는 단일 제제의 공-투여, 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 포함하는 1종 초과의 제제의 본질적으로 동시의 투여, 및 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들의 임의의 순서의 연속 투여를 포함하며, 여기서 바람직하게는 본 개시내용의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들이 동시에 그의 치료 효과를 발휘하는 시간 주기가 있다.
6. 실시예 화합물의 합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용을 감안하여 명백할 것인 그의 상용 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 이외에도 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I, II 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물의 합성은 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성할 수 있다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 감안하면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 본원에 개시된 일반적 반응식에 기초한 검사에 의해 결정될 수 있는 것이 명백할 것이다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 본원에 개시된 반응식과 관련된 합성될 화합물 구조의 검사는 각각의 치환기의 식별을 제공할 것이다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 방법 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적의 또는 적합한 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 또는 관련 기술분야를 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것인 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기를 목적하지 않은 반응을 겪는 것으로부터 보호하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부 혼합물)는, 예를 들어, 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질이 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "충분량"은 언급된 기능을 달성하도록, 예를 들어 용액이 목적하는 부피 (즉, 100%)가 되도록 충분량을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 합성
<반응식 1>
일반적으로, 목적하는 R4, R6 및 R7 치환기를 갖는 화학식 1의 살리실알데히드 유도체는 적절한 이탈기, 예를 들어 브로모 또는 다른 적합한 이탈기를 갖는 출발 물질로서 사용된다. 화학식 1의 화합물은 화학식 I의 목적하는 (CR2R2')n-R1 기를 갖는 적절한 아민과의 환원성 아미노화 반응에서 반응하여 2급 아민 커플링된 생성물 3을 형성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 환원성 아미노화 반응을 달성하기 위한 방법을 알고 있다. 화합물 3은 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민) 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재 하에 비스이미다졸린 카르보닐 (또한 카르보닐 디이미다졸 (CDI)로 지칭됨)을 사용하는 카르보닐 삽입 반응을 통해 고리화되어 벤조이속사지논 화합물 4를 형성한다. 중간체 4 및 R5 기의 보론산 또는 보론산 에스테르 공급원의 팔라듐 촉매된 (스즈키) 커플링은 제시된 바와 같이 화학식 6의 화합물을 제공한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 목적 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물에 따른 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 코어를 갖는 다른 R5 기가 보론산 커플링 파트너 또는 다른 커플링 반응 파트너로서 도입되어 화합물 6 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 R5 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 목적 유사체를 제조할 수 있다는 것을 알고 있다.
헤테로시클릭 R1 기, 예를 들어 이미다졸릴, 피리미딘 또는 티아졸릴을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조는 헤테로시클릭 말단을 갖는 아민으로 출발함으로써 달성될 수 있다. 하기 반응식 2는 R1이 헤테로시클릭, 예를 들어 피리미디닐인 화합물 12의 형성을 제시하는 상기 일반적 반응식 1의 구체적 예이다.
<반응식 2>
상기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 임의로 치환된 2-히드록시,5-브로모 벤즈알데히드 7은 환원성 아미노화 조건 하에 임의로 치환된 2-아미노메틸피리미딘 히드로클로라이드 8과 반응하여 커플링된 아민 생성물 9를 제공한다. 예를 들어, 환원성 아미노화는 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여; 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1:1 THF/MeOH; 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필 에틸아민 중에서; 및 적합한 온도 조건, 예를 들어 약 실온 하에 실행하여 커플링된 생성물 9를 제공할 수 있다. 이어서, 커플링된 생성물 9를 공지된 카르보닐 삽입 반응 조건 하에 또는 실시예 섹션에서 본원에 개시된 바와 같이 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시킨다. 예를 들어, 커플링은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란; 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 중에서; 및 적합한 온도 상태, 예를 들어 약 65℃ 하에 실행하여 카르바메이트 생성물 10을 제공할 수 있다. 이어서, 카르바메이트 10은 적합한 촉매 반응 조건 (예를 들어 Pd(dppf), K2CO3, 톨루엔/IPA/H2O 혼합물 (3:1:1)) 하에 임의로 치환된 페닐 보론산 11 (또는 다른 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 보론산 또는 에스테르)과 반응하여 목적 화합물 12 또는 화학식 I 또는 다른 실시양태의 유사체를 제공한다.
임의적인 코어 합성
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 알데히드 및 아민의 공급원을 역전시킴으로써 제조되어 환원성 아미노화 생성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 반응식 3은 R1이 헤테로시클릭 (예를 들어 임의로 치환된 티아졸릴)인 화학식 I 또는 본원에 개시된 다른 실시양태의 화합물을 형성하기 위한 역전된 환원성 아미노화 파트너의 사용을 강조한다. 반응식은 또한 R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 본 개시내용의 화합물에 적용가능하다. 반응식 3에서 알데히드 13은 환원성 아미노화 조건 하에 벤질 아민 화합물 14와 반응하여 화합물 15를 제공한다. 화합물 15는 카르보닐화되어 시클릭 카르바메이트 16을 형성하며, 이는 이어서 임의로 치환된 페닐 보론산 17 또는 에스테르 (또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 보론산 또는 에스테르)와 스즈키 커플링 반응을 통해 커플링되어 화합물 18을 제공한다.
<반응식 3>
R3이 알킬 또는 다른 개시된 치환기인 화학식 I 또는 본원에 개시된 다른 실시양태의 화합물은 알데히드 대신에 상응하는 케톤을 이용함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 4>
예를 들어, 반응식 4는 케톤 19로 출발하여 화합물 22, 화학식 I의 화합물의 형성을 제시한다. 케톤 19는 아민 2와 환원적으로 아미노화되어 이전에 기재된 절차에 따라 커플링된 2급 아민 19를 제조한다. 아민 19는 카르보닐화되어 카르바메이트 20을 형성한다. 카르바메이트 20은 보론산 또는 보론산 에스테르로서 도입된 R5 기와 커플링되어 화합물 22를 제공한다.
R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라시클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5의 절차 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 변형에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 R6 위치 상의 알킬, 예를 들어 메틸 치환기를 갖는 적절하게 치환된 살리실알데히드 유도체는 환원성 아미노화 조건 하에 아민 8과 반응하여 화합물 23을 제조할 수 있다. 이어서, 화합물 23은 고리화되어 본원에 기재된 카르보닐 삽입 절차를 사용하여 카르바메이트 24를 형성한다. 이이서, 카르바메이트 24는 적절하게 치환된 이탈기, 예를 들어 할로겐을 갖는 보론산 공급원에 커플링되어 이전에 기재된 스즈키 커플링 절차를 사용하여 중간체 25를 형성한다. 이어서, 커플링된 생성물 25는 본원에 개시되거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 적절한 리간드 (예를 들어 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이미다졸-3-윰 클로라이드) 및 반응 조건을 사용하여 테트라시클릭 고리 생성물 27에 대한 벤질계 C-H 결합의 팔라듐 촉매된 활성화를 통해 고리화된다. 예를 들어, 문헌 [Tao, TinWu et al., Synthesized of methylene-bridge Polyarenes through Palladium Catalyzed Activation of Benzylic Carbon-Hydrogen Bond, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3267-3274]을 참조한다.
상기 제공된 반응식에서, 반응이 다수의 이성질체 생성물의 제조를 일으킬 수 있으며, 이들 중 일부 또는 전부는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 증명하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은, 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위한, 본 발명자들에 의해 밝혀진 기술을 나타내고, 이에 따라 그의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 개시되어 있는 구체적 실시양태에서 변경이 이루어질 수 있으며 여전히 유사하거나 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 인지해야 한다.
약어 및 두문자어의 목록
실시예
실시예 1
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
5-브로모살리실알데히드 (2.49 mmol) 및 2-아미노메틸피리미딘 HCl (3.73 mmol)을 THF:MeOH (20:2 mL) 혼합물 중에서 합하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (5-7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 수시간 동안 교반하였다. 반응을 완료 또는 실질적으로 완료한 후, NaBH4 1 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 히드라이드를 1N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 A를 수득하였다.
A (2.49 mmol)를 THF (50mL) 중에 용해시키고, 이어서 카르보닐디이미다졸 (CDI) (3.73 mmol) 및 트리에틸아민 (2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2-4시간 동안 환류하였다. LCMS는 목적 생성물 B로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 농축물을 1N HCl로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B (0.625 mmol), (2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.75mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 [Pd(dppf)CH2Cl2] (0.031 mmol), 및 탄산칼륨 (1.25mmol)을 마이크로웨이브 반응관 (둥근 2-5 mL 크기)에서 톨루엔 (3ml), 2-프로판올 (1ml) 및 물 (1ml)과 합하였다. 2상 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 TLC (5% MeOH:CH2Cl2)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
m/z (ESI) = 432 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.28 (m, 4H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 절차를 하기 실시예 화합물에 대해 사용하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실시예 1의 화합물의 기에 상응하는 변형을 도입하기 위해 필요한 유사한 출발 물질을 사용하여 목적 생성물을 수득하는 것을 알고 있다. 예를 들어, 적절하게 치환된 5-브로모살리실알데히드를 사용하여 벤조이속사지논 코어의 페닐 기 상의 치환기를 도입할 수 있다. 유사하게, 적절하게 치환된 보론산 시약 또는 유사체를 사용하여 화학식 I의 목적 치환기 R5를 달성하는 바와 같이, 2-아미노메틸 피리딘 대신에 적절하게 임의로 치환된 아민을 사용하여 목적 -(CR2R2 ')n-R1 기를 달성한다.
실시예 2
3-(피리딘-4-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 385.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.59 (m, 2H), 7.95 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).
실시예 3
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 402 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
실시예 4
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 386 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
실시예 5
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.73 - 7.51 (m, 4H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 6
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 370.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.61 (m, 4H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 7
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 420.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 8
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 9
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 432.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.74 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 4H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 10
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 420.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 4H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 11
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 384.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 12
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 13
3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 400.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 14
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 434.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 15
3-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 16
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 17
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 400.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.73 (m, 4H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 18
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 446.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 5H), 3.24 (m, 2H).
실시예 19
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 458.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 20
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 401.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (s, 2H).
실시예 21
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 419.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
실시예 22
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 431.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 - 8.73 (m, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 23
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 415.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.24 - 6.97 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 24
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 385.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 5H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 25
6-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 444.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.26 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 5H).
실시예 26
6-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 498.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.73 (m,1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 27
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 444.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.28 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 28
6-(2-프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 460.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.31 (m, 5H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 29
3-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
실시예 30
3-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 400.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
실시예 31
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 446.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 32
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 434.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
실시예 33
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 430.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 34
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.36(m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예 35
6-(2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 430.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 36
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 404.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
실시예 37
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 400.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 38
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 426.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.71 - 7.49 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 2H).
실시예 39
6-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 460.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.32 (m, 4H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 40
6-(2-에톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 446.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 41
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 418.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
실시예 42
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 430.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 43
6-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 414.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 4H), 2.29 (s, 3H) 2.25 (s, 3H).
실시예 44
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 429.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 45
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 417.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.64 (m, 4H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 4H), 2.52 (s, 3H).
실시예 46
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 445.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 47
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 433.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 48-51의 화합물을 5-브로모살리실알데히드 대신에 5'-브로모-2'-히드록시아세톤을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-47의 화합물과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 48
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 49
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 400.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 50
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 416.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 4H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 5.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 51
4-메틸-6-(3-페녹시페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 424.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.15 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 52
실시예 52의 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다.
4-메틸-2-티아졸카르복스알데히드 (1.98 mmol) 및 2-아미노메틸-4-브로모페놀 (2.97 mmol)을 THF:MeOH (20:2 ml) 혼합물에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (5-7 mmol)을 첨가하고, N2 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수시간 동안 교반하였다. NaBH4 1.0 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 히드라이드를 1N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 A를 수득하였다.
A (1.60 mmol)를 THF (20mL) 중에 용해시키고, 이어서 카르보닐디이미다졸 (CDI) (2.40 mmol) 및 트리에틸아민 (2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2-4 시간 동안 환류하였다. LCMS는 목적 생성물 B로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 농축물을 1N HCl로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B (0.074 mmol), (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.088mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 [Pd(dppf)CH2Cl2] (0.004 mmol), 및 탄산칼륨 (0.148mmol)을 마이크로웨이브 반응관 (둥근 2-5 mL 크기)에서 톨루엔 (3ml), 2-프로판올 (1mL) 및 물 (1mL)과 합하였다. 2상 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 TLC (5% MeOH:CH2Cl2)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 59의 목적 화합물을 수득하였다.
m/z (ESI) = 421.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 52의 절차에 따라 적절한 유사한 시약을 사용하여 제조하여 각각의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 53
6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 439.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 4H), 7.26 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
실시예 54
6-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 435.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 6H).
실시예 55
6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 439.0 [M + H]+.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
실시예 56
6-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 405.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.55 (m, 4H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
실시예 57
6-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 455.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 58
6-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 451.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 59
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
m/z (ESI) = 389.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.59 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
실시예 60
3-(피리미딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디히드로플루오레노[3,2-e][1,3]옥사진-2(10H)-온
실시예 47의 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다.
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (0.94 mmol) 및 2-아미노메틸피리딘 HCl (1.4 mmol)을 THF:MeOH (10:1 mL) 중에서 합하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mmol)을 첨가하고, N2 하에 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 1.0 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 히드라이드를 1N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 A를 수득하였다. A (0.79 mmol)를 THF (10mL) 중에 용해시키고, 이어서 카르보닐디이미다졸 (CDI) (1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2-4 시간 동안 환류하였다. LCMS는 목적 생성물 B로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축물을 DCM 중에 용해시켰다. DCM 용액을 1N HCl로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B (0.287 mmol), (2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.345mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 [Pd(dppf)CH2Cl2] (0.014 mmol), 및 탄산칼륨 (0.431mmol)을 마이크로웨이브 반응관 (둥근 2-5 mL 크기) 중 톨루엔 (3ml), 2-프로판올 (1ml), 및 물 (1ml)과 합하였다. 2상 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 TLC (5% MeOH:CH2Cl2)에 이어 정제용 HPLC에 의해 정제하여 C를 수득하였다.
C (0.11 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이미다졸-3-윰 클로라이드 (IPr-HCl)(0.004), 아세트산팔라듐 (0.002 mmol), K2CO3 (0.11 mmol), 및 NMP를 마이크로웨이브 반응관 (둥근 2-5 mL 크기) 중에서 합하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 톨루엔으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 60의 화합물을 수득하였다.
m/z (ESI) = 414.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 3H), 4.81 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H).
하기 실시예 61 내지 70을 화학식 I, II의 화합물, 본원에 개시된 다른 신규 화합물 또는 그의 신규 조합물을 사용하여 제조될 수 있는 제제의 예시이다.
실시예 61
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
상기 성분을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 62
본 개시내용의 화합물을 포함하는 정제 포뮬러를 예를 들어 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
성분을 블렌드하고, 압축하여 정제를 형성하였다.
실시예 63
건조 분말 흡입기 제제를 하기 성분을 함유하여 제조하였다:
활성 성분을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가하였다.
실시예 64
각각 활성 성분 30 mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하였으며, 이어서 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이와 같이 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이어서, 이전에 번호 30 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하였으며, 혼합 후 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 120 mg 무게의 정제를 수득하였다.
실시예 65
각각 활성 성분 25 mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분을 번호 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각되도록 하였다.
실시예 66
5.0 mL 용량당 각각 활성 성분 50 mg을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, 번호 10 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 사전에 제조한 용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 요구되는 부피를 생성하였다.
실시예 67
피하 제제는 다음과 같이 제조할 수 있었다:
실시예 68
하기 조성을 갖는 주사가능한 제제를 제조하였다:
실시예 69
하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:
물을 제외한 상기 성분 중 전부를 합하고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 이어서, 60℃의 충분량의 물을 격렬한 교반 하에 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 100 g에 이르기까지 충분량 첨가하였다.
실시예 70
지속 방출 조성물
본 개시내용의 지속 방출 제제를 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 임의적인 부형제를 친밀하게 혼합하였다 (건식-블렌딩함). 이어서, 건식-블렌딩된 혼합물을 강염기의 수용액의 존재 하에 과립화하였으며, 이를 블렌딩된 분말 안으로 분무하였다. 과립화물을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의적인 윤활제 (예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘)와 혼합하고, 정제로 압축하였다. 강염기의 바람직한 수용액은 물 중 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다 (임의로 저급 알콜과 같은 수혼화성 용매를 최대 25% 함유함).
생성된 정제는 식별, 맛-차폐 목적을 위해 및 용이한 삼킴을 개선시키도록 임의적인 필름-형성제로 코팅될 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/ 메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - 유드라짓(Eudragit)® E - 룀. 파마(Roehm. Pharma)) 등을 포함한다. 이들 필름-형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 다른 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 따라 달라질 것이다. 정제는 화합물 유리 염기 300 내지 1100 mg을 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 화합물 유리 염기의 양을 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 미치기 위해, 화합물 함유 분말을 습식 혼합하는 동안의 시간을 제어하였다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉 분말을 수산화나트륨 용액에 노출시키는 동안의 시간은 1 내지 10분, 바람직하게는 2 내지 5분의 범위일 것이다. 과립화 후, 입자를 과립화기로부터 제거하고, 약 60℃에서 건조를 위해 유동층 건조기에 두었다.
실시예 71
활성 시험을 본원에 기재되고/거나 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 하기 예시적인 실시예에서 수행하였다.
심장 나트륨 전류 스크리닝 검정:
심장 후기 나트륨 전류 (후기 INa) 및 피크 나트륨 전류 (피크 INa) 검정을 전세포 패치 클램프 기술을 사용하여 자동화 전기생리학 플랫폼, 큐패치(QPatch) 16X 또는 큐패치 HT (소피온 바이오사이언스(Sophion Bioscience), 덴마크 코펜하겐) 상에서 실행하여 세포 막을 통한 전류를 측정하였다. 검정은 밀리포어(Millipore) (매사추세츠주 빌러리카)로부터 구입한, 야생형 인간 심장 나트륨 채널, hNav1.5를 이종 발현하는 HEK293 (인간 배아 신장) 세포주를 사용하였다. 베타 서브유닛은 Na 채널 알파 서브유닛과 공동발현되지 않았다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지하였고, 안정한 채널 발현을 배양 배지 중 400 μg/mL 제네티신으로 유지하였다. 실험을 23-25℃에서 수행하였다.
후기 INa 및 피크 INa 검정 둘 다에 대해, 직렬 저항 보상을 100%로 설정하고, 직렬 저항 및 전세포 보상을 자동으로 실행하였다. 전류를 25 kHz에서 수치화하고, 5 kHz에서 저역-통과 필터링하고, 소피온 바이오사시언스 오라클(Sophion Bioscience Oracle) 데이터베이스 (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐)에 저장하였다. 분석을 큐패치 검정 소프트웨어를 사용하여 실행하고, 데이터를 엑셀 2010 (마이크로소프트(Microsoft), 미국 워싱턴주 시애틀)에서 컴파일하였다.
화합물 스톡을 바이알 중에서 길리아드 샘플 뱅크(Gilead Sample Bank)에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM에 이르기까지 상용적으로 제조하였다. 일부 경우에, 화합물이 DMSO 중에 가용성이지 않으면, 이를 100% 에탄올 중에서 제조하였다. 스톡을 필요에 따라 초음파처리하였다. 후기 INa를 스크리닝하기 위한 세포외 용액은 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 , 10 mM HEPES 및 10mM 덱스트로스로 구성되었으며, pH는 NaOH를 사용하여 7.35로 조정하였다. 세포내 용액은 105 mM CsF, 20 mM CsCl, 10NaF, 2 mM EGTA, 10 mM HEPES 및 10mM 덱스트로스를 함유하였으며, pH는 CsOH를 사용하여 7.35로 조정하였다. 화합물을 마이크로랩 님부스(MicroLab Nimbus) (해밀턴 로보틱스(Hamilton Robotics), 네바다주 리노)를 사용하여 유리 바이알 중에서 0.3 내지 3 μM로 세포외 용액 중에 희석하고, 유리 웰 플레이트에 옮긴 후, 세포에 로봇 첨가하였다. 기준선 전류를 측정하기 위한 후기 INa 및 피크 INa 검정에 대한 각각의 실험의 종료 시에 사용한 0 mM Na 세포외 용액 (0Na-ECF)은 140 콜린-Cl; 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 mM HEPES 및 10mM 덱스트로스를 함유하였으며, pH는 CsOH를 사용하여 7.35로 조정하였다.
후기 INa 스크리닝 검정:
후기 INa 검정에 대해, 세포 막을 -120 mV의 유지 전위에서부터 -20 mV로 250 밀리초 (ms) 동안 탈분극시켜 나트륨 채널을 10 초마다 (0.1 Hz) 활성화시켰다.
후기 나트륨 전류의 차단에 있어서 화합물을 시험하여 그의 활성을 결정하였다. 후기 INa를 10 μM 테플루트린 (피레트로이드)을 세포외 용액에 첨가하여 생성하였다. 스크리닝의 목적을 위해, 후기 INa는 -20 mV에 이르기까지의 전압 스텝 동안 240 ms 내지 265 ms의 평균 전류로서 정의된다. 전세포 기록 구성을 확립한 후, 후기 INa 활성화제를 각 웰에 4회 15분 기간에 걸쳐 첨가하여 Na 전류의 후기 성분이 안정한 값에 도달하도록 하였다. 이어서, 화합물을 후기 INa 활성화제의 존재 하에, 3회 첨가로 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다 (전형적으로 0.3 또는 1 μM에서). 측정을 세번째 화합물 첨가에 대한 노출의 종료 시에 행하였고, 값을 모든 Na+가 0Na-ECF의 2회 첨가 후 세포외 용액으로부터 제거되었을 ?의 전류 수준에 대해 정규화하였다.
결과를 후기 INa의 퍼센트 차단으로 보고하였고, 후기 INa에 대해 감소 보정을 도입함으로써 결과를 분석하였다. 예를 들어 실시예 19의 화합물은 1 μM 농도에서 후기 나트륨 전류를 68%만큼 억제 (또는 감소)하였다 (추가의 화합물 데이터에 대해 표 1 참조).
피크 INa 스크리닝 검정:
화합물을 그의 효과 NaV1.5 피크 INa에 대해 평가하였다. 화학식 I의 화합물은 피크 INa의 유의한 차단을 회피하는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 세포 내의 피크 INa는 매우 커서 기록에 인공물이 도입될 수 있기 때문에, 조 내의 Na+의 농도는 Na+의 콜린으로의 등삼투성 대체에 의해 40 mM로 감소될 수 있다 (하기 참조).
피크 INa의 긴장성 차단 (TB)은 0.1 Hz의 저 자극 주파수에서 -100mV의 유지 전위에서부터 -20mV까지의 전압 스텝을 사용하여 측정하였다. 피크 INa의 사용-의존성 차단 (UDB)은 -100 mV의 유지 전위에서부터 펄스 열 (-20 mV, 20 ms, 50 펄스, 3Hz)의 펄스 수 50 동안 측정하였다.
본 개시내용의 화합물의 의한 심장 피크 INa의 차단은 전형적으로 0.1에서 3 Hz의 자극 주파수 (정상 심장에서 또는 빈맥 동안 직면하는 주파수)의 증가에 따라 증가하였다.
피크 INa를 스크리닝하기 위한 세포외 용액은 40 mM NaCl, 100 mM 콜린-Cl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 10 mM HEPES 및 10mM 덱스트로스로 구성되었으며, pH는 NaOH를 사용하여 7.35로 조정하였다. 피크 INa 검정을 위해 사용된 세포내 용액은 후기 INa 검정에 대해 약술된 것과 동일하였다 (상기 참조).
전세포 기록 구성을 확립한 후, 채널을 저 주파수 (0.1 Hz)에 의해 개방되도록 자극하여 기록을 모니터링할 수 있고 기록이 안정화된 정도를 평가할 수 있도록 하였다.
이어서, 시험 화합물을 1 또는 3 μM로 적용하고, 60초 간격으로 2회 첨가하였다. 두번째 화합물 첨가 후, 평형이 되게 하기 위해 200초 대기 기간을 부과하였다. TB 및 UDB에 대한 전압 프로토콜을 화합물의 부재 및 존재 하에 실행하였고, TB 및 UDB를 화합물 무함유 조건에 관해 계산하였다. TB 및 UDB는 둘 다 피크 INa에 대한 감소 보정을 도입함으로써 분석하였다. 예를 들어, 실시예 19의 화합물은 26.7%의 피크 INa TB 및 9.6%의 피크 INa UDB를 나타내었으며, 이들 둘 다는 3μM에서 측정하였다. 추가의 데이터는 표 1에 제공하였다.
상기 데이터는 피크 INa와 비교하여 후기 INa를 차단하는 실시예 1의 화합물의 선택성을 증명하고 (피크 INa TB의 경우 68.3% 대 26.7%; 및 피크 INa UDB의 경우 68.3% 대 9.6%), 실시예 1의 화합물이 후기 INa를 효과적으로 차단하는 농도에서 심장을 통한 전도 (피크 INa에 의해 구동됨)에 대한 최소 내지 무 영향을 나타내어야 한다는 것을 시사한다.
화합물을 본원에 기재된 검정 방법을 사용하여 시험하였다. 데이터는 후기 INa 및 피크 INa 검정에서 1 또는 3 μM 농도 (및 하기 나타내어진 바와 같이 필요에 따라 다른 농도)에서 열거된 화합물을 시험함으로써 수득하였다. 데이터는 표 1에서 % 억제로서 제공된다.
<표 1> 후기 INa, 피크 INa, NaV1.1 및 NaV1.2 검정 결과
상기 표에 제시된 검정 결과는 시험된 화합물이 예를 들어 후기 나트륨 전류를 억제 (또는 감소)함으로써 후기 나트륨 전류의 조정제로서 활성을 나타내었다는 것을 예시한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 효과는 후기 나트륨 전류에 대해 특이적이고 1개 이상의 다른 이온 채널에 관한 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 후기 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물은 또한 피크 나트륨 전류에 관한 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 것이다.
실시예 72
CNS NaV1.1 나트륨 채널의 사용-의존성 억제
인간 NaV1.1 cDNA의 발현
야생형 (WT) hNaV1.1 (SCN1A, NCBI# AB09354)을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 밀리포어 (카탈로그 # CYL3009)로부터 입수하고, INa를 기록하기 위해 사용하였다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지하고, 안정한 채널 발현을 배양 배지 중 400ug/mL G418로 유지하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 시약은 시그마-알드리치 (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
전기생리학
NaV1.2의 사용-의존성 차단 (UDB)을 측정하는 검정을 전세포 패치 클램프 기술을 사용하여 자동화 전기생리학 플랫폼, 큐패치 16X 또는 큐패치 HT (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐) 상에서 실행하여 세포 막을 통한 전류를 측정하였다. 직렬 저항 보상을 100%로 설정하고, 직렬 저항 및 전세포 보상을 자동으로 실행하였다. 전류를 소피온 바이오사시언스 오라클 데이터베이스 (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐)에 저장하였다. 분석을 큐패치 검정 소프트웨어를 사용하여 실행하고, 데이터를 엑셀 2010 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 시애틀)에서 컴파일하였다.
내부 (피펫) 용액은 105 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, 10 덱스트로스 (mM 단위)로 이루어졌으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 300 mOsmol/kg이었다. 외부 (조) 용액은 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES (mM 단위)를 함유하였으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 310 mOsmol/kg이었다. 실험을 23-25℃에서 수행하였다.
화합물 스톡을 바이알 중에서 길리아드 샘플 뱅크에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM에 이르기까지 상용적으로 제조하였다. 일부 경우에, 화합물이 DMSO 중에 가용성이지 않으면, 이를 100% 에탄올 중에서 제조하였다. 스톡을 필요에 따라 초음파처리하였다. 화합물을 마이크로랩 님부스 (해밀턴 로보틱스, 네바다주 리노)를 사용하여 유리 바이알 중에서 0.3 내지 3 μM로 세포외 용액 중에 희석하고, 유리 웰 플레이트에 옮긴 후, 세포에 로봇 첨가하였다.
전세포 구성의 확립 후 10분 동안 세포를 안정화되도록 하고, 그 후 전류를 측정하였다. 시험 화합물을 60초 간격으로 2회 적용하였다. 두번째 화합물 첨가 후, 평형이 되게하기 위해 200초 대기 기간을 부과하였다.
온라인 P/4 절차를 사용하여 누설 전류를 빼고, 모든 전류를 5 kHz에서 저역-통과 베셀 필터링하고, 525 kHz에서 수치화하였다.
NaV1.2 피크 전류의 사용-의존성 차단을 -120 mV의 유지 전위로부터 전압 펄스 열 (0 mV, 20 ms, 20 펄스, 25Hz)의 펄스 수 20 동안 측정하였다. 전류를 각각의 주파수 열의 제1 펄스에 반응하여 기록된 피크 전류에 대해 정규화하였다. UDB에 대한 전압 프로토콜을 화합물의 부재 및 존재 하에 실행하였고, 백분율 억제를 화합물 무함유 조건에 관해 계산하였다. 결과는 평균 백분율 억제로서 나타내었고, 데이터 분석은 큐패치 검정소프트웨어 4.0 및 엑셀 2002 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 시애틀)를 사용하여 실행하였다.
실시예 73
CNS NaV1.2 나트륨 채널의 사용-의존성 억제
인간 NaV1.2 cDNA의 발현
야생형 (WT) hNaV1.2 (SCN2A NCBI # NM_021007.2, SCN1B NCBI # NM_001037.4, SCN2B NCBI # NM_004588.2)를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 사용하여 INa를 기록하였다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지하고, 안정한 채널 발현을 배양 배지 중 800ug/mL G418 및 3ug/mL 퓨로마이신으로 유지하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 시약은 시그마-알드리치 (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
전기생리학
NaV1.2의 사용-의존성 차단 (UDB)을 측정하는 검정을 전세포 패치 클램프 기술을 사용하여 자동화 전기생리학 플랫폼, 큐패치 16X 또는 큐패치 HT (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐) 상에서 실행하여 세포 막을 통한 전류를 측정하였다. 직렬 저항 보상을 100%로 설정하고, 직렬 저항 및 전세포 보상을 자동으로 실행하였다. 전류를 소피온 바이오사시언스 오라클 데이터베이스 (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐)에 저장하였다. 분석을 큐패치 검정 소프트웨어를 사용하여 실행하고, 데이터를 엑셀 2010 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 시애틀)에서 컴파일하였다.
내부 (피펫) 용액은 105 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, 10 덱스트로스 (mM 단위)로 이루어졌으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 300 mOsmol/kg이었다. 외부 (조) 용액은 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES (mM 단위)를 함유하였으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 310 mOsmol/kg이었다. 실험을 23-25℃에서 수행하였다.
화합물 스톡을 바이알 중에서 길리아드 샘플 뱅크에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM에 이르기까지 상용적으로 제조하였다. 일부 경우에, 화합물이 DMSO 중에 가용성이지 않으면, 이를 100% 에탄올 중에서 제조하였다. 스톡을 필요에 따라 초음파처리하였다. 화합물을 마이크로랩 님부스 (해밀턴 로보틱스, 네바다주 리노)를 사용하여 유리 바이알 중에서 0.3 내지 3 μM로 세포외 용액 중에 희석하고, 유리 웰 플레이트에 옮긴 후, 세포에 로봇 첨가하였다.
전세포 구성의 확립 후 10분 동안 세포를 안정화되도록 하고, 그 후 전류를 측정하였다. 시험 화합물을 60초 간격으로 2회 적용하였다. 두번째 화합물 첨가 후, 평형이 되게하기 위해 200초 대기 기간을 부과하였다. 온라인 P/4 절차를 사용하여 누설 전류를 빼고, 모든 전류를 5 kHz에서 저역-통과 베셀 필터링하고, 525 kHz에서 수치화하였다.
결과는 평균 백분율 억제로서 나타내었다.
NaV1.2 피크 전류의 사용-의존성 차단을 -120 mV의 유지 전위로부터 전압 펄스 열 (0 mV, 20 ms, 20 펄스, 25Hz)의 펄스 수 20 동안 측정하였다.
전류를 각각의 주파수 열의 제1 펄스에 반응하여 기록된 피크 전류에 대해 정규화하였다. UDB에 대한 전압 프로토콜을 화합물의 부재 및 존재 하에 실행하였고, 백분율 억제를 화합물 무함유 조건에 관해 계산하였다.
데이터 분석은 큐패치 검정소프트웨어 4.0 및 엑셀 2002 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 시애틀)를 사용하여 실행하였다. 결과를 상기 표 1에 제공하였다.
25 Hz의 주파수에서 hNav 1.1 및 hNav 1.2 나트륨 채널 이소형에 대해 상기 개시된 검정에서 시험하는 경우에, 실시예 19의 화합물은 hNav 1.1 및 hNav 1.2 이소형 둘 다를 각각 78.4 및 64.0% 억제로 차단하였다. hNav 1.1 및 hNav 1.2 이소형의 억제 또는 이들 주파수에서 자극 시의 양쪽 채널의 억제는 간질을 갖는 환자를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유용성을 지지한다.
실시예 74
NaV1.3 나트륨 채널의 전압-의존성 억제
인간 NaV1.3 cDNA의 발현
야생형 (WT) hNaV1.3 (SCN3A NCBI # NP_001075, SCN1B NCBI # NM_001037.4, SCN2B NCBI # NM_004588.2)을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 사용하여 INa를 기록하였다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지하고, 안정한 채널 발현을 배양 배지 중 800ug/mL G418 및 3ug/mL 퓨로마이신으로 유지하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 시약은 시그마-알드리치 (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
전기생리학
NaV1.3의 전압-의존성 차단 (VDB)을 측정하는 검정을 전세포 패치 클램프 기술을 사용하여 자동화 전기생리학 플랫폼, 큐패치 16X 또는 큐패치 HT (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐) 상에서 실행하여 세포 막을 통한 전류를 측정하였다. 직렬 저항 보상을 100%로 설정하고, 직렬 저항 및 전세포 보상을 자동으로 실행하였다. 전류를 소피온 바이오사시언스 오라클 데이터베이스 (소피온 바이오사이언스, 덴마크 코펜하겐)에 저장하였다. 분석을 큐패치 검정 소프트웨어를 사용하여 실행하고, 데이터를 엑셀 2010 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 시애틀)에서 컴파일하였다.
내부 (피펫) 용액은 105 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, 10 덱스트로스 (mM 단위)로 이루어졌으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 300 mOsmol/kg이었다. 외부 (조) 용액은 80 NaCl, 60 콜린-Cl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES (mM 단위)를 함유하였으며, pH는 7.35이고 오스몰농도는 310 mOsmol/kg이었다. 실험을 23-25℃에서 수행하였다.
화합물 스톡을 바이알 중에서 길리아드 샘플 뱅크에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM에 이르기까지 상용적으로 제조하였다. 일부 경우에, 화합물이 DMSO 중에 가용성이지 않으면, 이를 100% 에탄올 중에서 제조하였다. 스톡을 필요에 따라 초음파처리하였다. 화합물을 마이크로랩 님부스 (해밀턴 로보틱스, 네바다주 리노)를 사용하여 유리 바이알 중에서 1 μM로 세포외 용액 중에 희석하고, 유리 웰 플레이트에 옮긴 후, 세포에 로봇 첨가하였다.
전세포 구성의 확립 후 10분 동안 세포를 안정화되도록 하고, 그 후 전류를 측정하였다. 시험 화합물을 120초 간격으로 3회 적용하여 평형이 되게 하였다. P/4 절차를 사용하여 누설 전류를 빼고, 5 kHz에서 저역-통과 베셀 필터링하고, 25 kHz에서 수치화하였다. 결과는 평균 백분율 억제로서 나타내었다.
NaV1.3 피크 전류의 전압-의존성 차단을 전압 스텝 예비-조절 단계 (10초 동안 -55mV에 이어서 10ms 동안 -120mV) 후 0mV로의 전압 스텝 (20ms) 동안 측정하였다. 유지 전위는 -120 mV였고, 이 전압 프로토콜은 NaV1.3의 반수 최대 불활성화를 유도하였다. VDB에 대한 전압 프로토콜을 화합물의 부재 및 존재 하에 45초마다 실행하였고, 백분율 억제는 화합물 무함유 조건에 관해 계산하였다.
샘플 시험된 화합물에 대한 데이터는 표 2에 하기 제공하였다.
<표 2> NaV1.3 검정 결과
실시예 75
마취된 토끼에서의 허혈-유발 ST 분절 상승
이 연구는 생체내 토끼 모델에서 본 개시내용의 화합물의 항허혈 효과를 결정하기 위해 수행하였다.
방법:
암컷 뉴질랜드 토끼 (3.0 - 4.0 kg)를 웨스턴 오레곤 래비트리(Western Oregon Rabbitry)로부터 구입하였다. 동물을 12시간 광 및 암 주기에 수용하고, 표준 실험실 사료 및 물을 제공하였다. 모든 실험을 문헌 [the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by The National Research Council] 및 길리아드 사이언시스, 인크.(Gilead Sciences, Inc.)의 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인된 실험 프로토콜에 따라 실행하였다.
토끼를 케타민 (35 mg/kg) 및 크실라진 (5 mg/kg) 근육내 주사 (im)로 마취시켰다. 기관절개를 실행하고, 기관을 기관내 관으로 삽관하였다. 동물을 압력 제어 동물 인공호흡기 (켄트 사이언티픽 코포레이션(Kent Scientific Corp.), 코네티컷주 토링턴)를 사용하여 산소 보충된 실내 공기로 40 회/분의 호흡률 및 10 mmH2O의 피크 흡기 압력으로 호흡시켰으며, 이를 혈액 기체 및 생리학적 범위 내의 pH를 유지하도록 조정하였다 (iSTAT 임상 분석기, 헤스카 코포레이션(Heska Corp.); 위스콘신주 워케샤). 혈압 (BP)의 측정을 위해 좌대퇴 동맥에 캐뉼라 삽입하였다. 혈액 샘플을 또한 대퇴 동맥으로부터 채혈하였다. 약물/비히클 투여를 위해 우측 외부 경정맥에 캐뉼라 삽입하였다. 표면 심전도 (ECG)의 기록을 위해 바늘 전극을 사지로 피하 삽입하였다.
심장을 제4 늑간 공간의 절개를 통해 노출시켰다 (명확한 외과적 시야를 위해 제4 및/또는 제5 늑골을 절단하였음). 흉부를 개방하고, 심막 크래들을 4개의 견인기를 사용하여 형성하였다. 그 안에 6-0 프롤렌 폴리프로필렌 봉합사를 함유하는 5 cm PE-10 튜빙으로 제조된 올가미로 구성된 관상 동맥 가리개를 그의 근원에 좌측 전하행 동맥 (LAD) 주위에 느슨하게 배치하였다. 여과지의 작은 패치에 부착된 테플론 코팅된 은 와이어로 제조된 2개의 단극성 전극을 좌심실의 허혈성 및 정상 영역의 표면에 부착하여 심외막 심전도를 기록하였다.
기준 전극을 목의 개방 절개부에 배치하였다. 동물의 체온을 직장 온도계를 통해 모니터링하고, 외과용 테이블의 표면 온도를 조정하여 37-40℃에서 유지하였다. LAD를 라이게이팅한 다음, 라이게이션을 해제함으로써 야기된 15분의 재관류에 의해 국한성 허혈 (15분)을 유발하였다. 심장을 실험 종결 시에 절제하고, LAD를 재-라이게이팅하였다. 허혈성 구역을 심장을 염수 중 1% 에반스 블루로 관류시켜 시각화하고, 총 심실 중량의 백분율로서 계산하였다. 10% 미만 또는 25% 초과의 허혈성 구역을 갖는 토끼는 분석에서 배제하였다. 동물을 비히클 군 및 시험 화합물 군으로 무작위로 배정하였다. 시험 화합물을 15%NMP, 10% 솔루톨(Solutol) 및 75% 탈이온수 (dH2O) 중에 용해시켰다. 시험 화합물은 1 μM의 혈장 농도에 도달하도록 표적화된 비율로 iv 주입으로서 제공하였다. 화합물 투여 30분 후, 심장은 15분의 허혈, 이어서 15분의 재관류에 적용되었다.
결과:
실시예 1의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물 실시예는 허혈-유발 ST 분절 상승을 예방할 수 있었다. 실시예 1의 화합물은 토끼 ST 분절 상승 검정에서 0.9 uM 농도에서 58% 억제를 나타내었다.
Claims (42)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서
R1은 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R2 및 R2'는 각 경우에 독립적으로 H 또는 -C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3은 H, -C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
R4는 H, -C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 또는 할로이고;
R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 -C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
여기서 치환기 -O-아릴 기는 -C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고; 여기서 R5의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 치환기는 조합하여 8-12원 비시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 비시클릭 고리는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유할 수 있고, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R6은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6은 R5의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7은 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4이다. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H, -C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R5가 -C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이며; 여기서 시클로알킬 기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고; 여기서 치환기 -O-아릴 기는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, 또는 -OC1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고; 여기서 R5의 페닐 고리 상의 2개의 치환기는 조합하여 비시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 비시클릭 고리는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유할 수 있고, -C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R6이 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7이 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 4인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 또는 트리아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 또는 할로이거나; 또는 R6이 R5의 페닐 고리와 조합하여 C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 테트라시클릭 고리를 형성하고;
R7이 H, -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, 또는 할로이고;
n = 1 - 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 피리미디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 시클로프로필 기를 형성할 수 있고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H이고;
R5가 -C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 기이고;
R6이 H 또는 -C1-C3 알킬이고;
R7이 H 또는 -C1-C3 알킬이고;
n = 1 - 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 티아졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 피리디닐 또는 티아졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, 및 -C(O)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환될 수 있는 피리딘, 피리미딘, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴 기이고;
R2 및 R2'가 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R2'의 한 세트가 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하고;
R3이 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 -C1-C6 알킬이고;
R5가 -C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -O-아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐이며; 여기서 시클로알킬 기는 -C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 할로알킬로 치환될 수 있고;
n이 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
8-플루오로-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
8-플루오로-6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-6-(3-페녹시페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
1-[4-[4-메틸-2-옥소-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-6-일]페닐]시클로프로판-1-카르보니트릴;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리딘-4-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1이 5-원 헤테로시클릭 기이고;
R2 및 R2'의 한 세트가 조합하여 시클로프로필 기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 H이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 3인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬 기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제13항에 있어서, 치환기 C1-C6 알킬 기가 메틸인 화합물.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
3-[[1-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]시클로프로필]메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[[1-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]시클로프로필]메틸]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[[1-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]시클로프로필]메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[[1-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]시클로프로필]메틸]-6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[[1-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]시클로프로필]메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 5-원 헤테로시클릭 기이고;
R2 및 R2'의 한 세트가 조합하여 시클로프로필 기를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 H이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 6-원 헤테로시클릭이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5가 C1-C3 알킬, -C1-C3 할로알킬, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 피리미디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 CH3이고;
R4가 H이고;
R5가 -OCF3, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
1-[4-[4-메틸-2-옥소-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-6-일]페닐]시클로프로판-1-카르보니트릴;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
4-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 피리미디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 -OCF3, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
3-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-에톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-프로판-2-일옥시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-프로폭시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온; 및
6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(피리미딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 티아졸릴이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 CH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-(3,4-디클로로페닐)-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온; 및
3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 피리디닐이고;
R2 및 R2'가 둘 다 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
R5가 CH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 및 R7이 둘 다 H이고;
n이 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리딘-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
3-(피리딘-4-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온; 및
3-(피리딘-4-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4H-1,3-벤족사진-2-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기 구조에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 심방성 부정맥, 심실성 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 급성 심부전 포함), 프린츠메탈 (변이형) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행 중 1종 이상으로부터 선택된 심혈관 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 당뇨병, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 당뇨병성 망막병증을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 신경병증성 통증, 간질, 편두통, 발작 또는 마비 중 1종 이상을 일으키는 질환 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 긴 QT 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제34항에 있어서, 긴 QT 증후군이 LQT1, LQT2 또는 LQT3인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비대성 심근병증을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 심실성 빈맥 또는 심실 세동을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 심방 세동을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 신장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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