DE1229537B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2)

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DE1229537B
DE1229537B DEM54317A DEM0054317A DE1229537B DE 1229537 B DE1229537 B DE 1229537B DE M54317 A DEM54317 A DE M54317A DE M0054317 A DEM0054317 A DE M0054317A DE 1229537 B DE1229537 B DE 1229537B
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dihydro
benzoxazinone
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DEM54317A
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Dipl-Chem Dr Erwin Gams
Dipl-Chem Dr Karl Schulte
Dipl-Chem Dr Jan Thesing
Dipl-Chem Dr Siegmund Sommer
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Merck KGaA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 p-3
Nummer: 1229537
Aktenzeichen: M 54317 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 26. September 1962
Auslegetag: !.Dezember 1966
Es wurde gefunden, daß man 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinone-(2) der allgemeinen Formel I
R' R
NH CO
R"
R"'
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R', R" und R"' Wasser-Stoffatome, Amino-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, glatt erhalten kann, indem man ein 2-Hydroxybenzylhalogenid der allgemeinen Formel II
Rs R2
II
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, Ra ein Chloroder Bromatom oder eine Nitrogruppe, R3, Ri und Rs Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Cyansäure umsetzt, die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Chlor- und Bromatome in an sich bekannter Weise reduktiv abspaltet und die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Nitrogruppen in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert.
Diese neue Synthese läßt sich auch in großem Maßstab ohne Schwierigkeiten ausführen, so daß die interessante Verbindungsklasse der 3,4-Dihydrol,3-benzoxazinone-(2) durch die Erfindung erstmals gut zugänglich wird.
Für die erste Stufe des Verfahrens ist als Salz der Cyansäure beispielsweise Kaliumcyanat gut verwendbar. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Dimethylformamid oder Gemische aus Wasser und Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Glykoläthern, ferner die zweiphasigen Systeme Wasser—Benzol oder Wasser—Äther. Die Reaktion läuft unter milden Bedingungen ab. Vorzugsweise Verfahren zur Herstellung von
3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinonen-(2)
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Erwin Garns,
Dipl.-Chem. Dr. Karl Schulte,
Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,
Dipl.-Chem. Dr. Siegmund Sommer, Darmstadt
arbeitet man bei Zimmertemperatur, wobei eine Reaktionszeit von 1 bis 4 Stunden erforderlich ist. Man kann aber auch erwärmen und gelangt dann zu entsprechend kürzeren Reaktionszeiten. Die erhaltenen Ausbeuten sind durchweg ausgezeichnet.
Der glatt verlaufende Ringschluß unter so milden Bedingungen ist unerwartet, weil Verbindungen vom Typ II bei der Einwirkung von Alkalien, beispielsweise auch, wenn man unter sonst gleichbleibenden Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Cyanate durch Sodalösung oder Natronlauge ersetzt, quantitativ in die entsprechenden Chinonmethide übergehen. Da wäßrige Lösungen der Alkali- und Erdalkalicyanate infolge Hydrolyse stark alkalisch reagieren, mußte man erwarten, daß unter den Bedingungen der Reaktion ebenfalls Chinonmethide entstehen würden oder daß die Ringschlußreaktion durch die Chinonmethidbildung erheblich gestört werden würde. Die Ringschlußreaktion kann offenbar nur deshalb so glatt vonstatten gehen, weil sie noch rascher als die praktisch schon mit der Geschwindigkeit einer Ionenreaktion ablaufende Chinonmethidbildung verläuft.
Die Umsetzung gelingt nur dann, wenn der aromatische Kern von II mindestens einen elektronegativen Substituenten trägt. Beispielsweise liefert 3,5-Dimethyl-2-hydroxybenzylchlorid unter den obigen Bedingungen in 70%iger Ausbeute das entsprechende Chinonmethid. Als elektronegative Substituenten kommen Chlor- oder Bromatome sowie Nitrogruppen in Frage.
In der Literatur sind keine Umsetzungen von o-Hydroxybenzylhalogeniden mit Salzen der Cyansäure bekannt.
609 729394
Die erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III
R2
NH
CO
III
R5
IO
in der Ri bis Rs die angegebene Bedeutung haben, werden in an sich bekannter Weise reduktiv in die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I um- rs gewandelt. Vorzugsweise behandelt man diese Zwischenprodukte mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wobei gegebenenfalls vorhandene Chlor- und/oder Bromatome durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert werden. Als Katalysatoren sind bei dieser Reaktion alle gebräuchlichen verwendbar, beispielsweise Platinoxyd oder Palladium auf einem geeigneten Träger. Die Reaktion kann drucklos oder unter Anwendung von Druck erfolgen; sie läuft bei Raumtemperatur ab, vorteilhafter jedoch unter Erwärmen der Lösung. Als Lösungsmittel sind alle für derartige Hydrierungen üblichen geeignet, beispielsweise Methanol, Äthanol, Essigester, Dioxan oder Eisessig.
Nitrogruppen können natürlich auch in an sich bekannter Weise mit chemischen Mitteln, beispielsweise mit Metallen, wie Eisen oder Zink, zu Aminogruppen reduziert werden.
Die Verfahrensprodukte haben analgetische, muskelrelaxierende und bakterizide Wirksamkeit.
Beispiel 1
a) 26,60 g 2 - Hydroxy - 3,5 - dichlorbenzylbromid (0,1 Mol, F. 94 bis 95°C), hergestellt durch Bromieren von 2-Hydroxy-3,5-dichlortoluol, werden in 100 ml Aceton gelöst. Dazu tropft man zwischen 10 und 200C unter Rühren innerhalb 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in 17 ml Wasser. Es fällt sofort ein schwachgelber Niederschlag, das S^-Dihydro-o^-dichlor-l^-benzoxazinon-(2), aus. Man rührt 2 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur nach, saugt den Kristallbrei ab, wäscht mit 50%igem wäßrigem Aceton nach, rührt mit 70 ml Wasser durch, saugt erneut ab und trocknet bei 8O0C. Rohausbeute: 20,6 g; F. 246 bis 248°C. Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man eine Reinausbeute von 17,4 g; F. 257 bis 258°C.
An Stelle des 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylbromids kann man auch 21,15 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylchlorid verwenden.
b) Man hydriert 70 g reines 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2) in 700 ml Methanol bei 45 bis 500C unter Zusatz von 27,3 g 10%igem PaIIadium-Magnesiumoxid-Katalysator in etwa 60 bis 90 Minuten bis zum Stillstand. Es wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert heiß, kühlt, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, verrührt mit 300 ml Wasser und erhält 35,6 g schwachgelbstichige Substanz vom F. 188 bis 189 0C. Durch Umkristallisieren aus Methanol und Aufarbeitung aller Mutterlaugen erhält man insgesamt 38,8 g farbloses, reines 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 191,5 bis 192,50C.
Beispiel 2
a) 21,15 g 2 - Hydroxy - 3,5 - dichlorbenzylchlorid (0,1 Mol) oder 26,60 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzylbromid (0,1 Mol) werden zusammen mit 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in 60 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 200C gerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Eisessig um. Man erhält 9,0 g 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 257 bis 2580C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4-Dihydro-l,3-benzoxazinon-(2).
Beispiel 3
a) Man setzt 34,47 g 2-Hydroxy-3,5-dibrombenzylbromid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 um und erhält 27,6 g rohes 3,4-Dihydro-6,8-dibrom-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 252°C (Sintern bei 243°C). Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man die reine Substanz vom F. 258 0C (Sintern bei 255 0C).
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4 - Dihydro -1,3 - benzoxazinon - (2) (75,5% Reinausbeute).
Beispiel 4
a) Man setzt 18,75 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 um und erhält 17,5 g rohes 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 2380C. Durch Umkristallisieren aus 50%igem wäßrigem Alkohol oder durch Umfallen aus Dimethylformamid— Wasser erhält man die reine Substanz vom F. 249°C.
b) Man hydriert 19,4 g 3,4 - Dihydro - 6 - nitrol,3-benzoxazinon-(2) in 11 Methanol bei 300C mit 7 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator unter Zusatz von 4,4 g HCl-Gas etwa 2 Stunden lang bis zum Stillstand. Es wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in 100 ml Wasser, neutralisiert mit verdünnter Sodalösung und saugt die ausgefallenen Kristalle vom Zersetzungspunkt 207 bis 208°C ab; Ausbeute 11,8 g. Durch Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man nahezu farbloses reines 3,4-Dihydro-6 - amino -1,3 - benzoxazinon - (2) vom Zersetzungspunkt 216°C.
Beispiel 5
a) Man setzt 26,85 g 2-Hydroxy-5-brom-benzylbromid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 um und erhält 20,0 g rohes 3,4-Dihydro-6-brom-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 258 bis 2600C (Sintern bei 255 0C). Durch Umkristallisieren aus Alkohol oder Eisessig erhält man die reine Substanz vom F. 264 bis 266° C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4- Dihydro -1,3 - benzoxazinon - (2) (80% Reinausbeute).
Beispiel 6
a) Man setzt 37,3 g 2-Hydroxy-3,5-dimethyl-4,6-dibrombenzylbromid (0,1 Mol) mit 9,72 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 um und erhält 29,8 g rohes S^DihdSJdibo^dihll^b
oxazinon-(2) vom F. 285 bis 286 C (Sintern bei 275 0C). Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man die reine Verbindung vom F. 303 bis 3040C. b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) liefert 3,4-Dihydro - 6,8 - dimethyl -1,3 - benzoxazinon - (2) vom F. 183°C (72,5% Reinausbeute).
Beispiel 7
a) 21,15g 2-Hydroxy-3,5-dichlor-benzylchlorid (0,1 Mol) werden in 100 ml Benzol (oder 100 ml Äther) gelöst. Unter intensivem Rühren tropft man eine Lösung von 9,72 g Kaliumcyanat (0,12 Mol) in 17 ml Wasser zwischen 10 und 200C innerhalb von 10 bis 20 Minuten zu. Man rührt noch 2 bis 4 Stunden, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Eisessig um. Man erhält so 7,0 g 3,4-Dihydro-6,8-dichlor-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 2580C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) gibt 3,4-Dihydro-1,3-benzoxazinon-(2).
20
Beispiel 8
a) 17,7 g 2 - Hydroxy - 5 - chlor - benzylchlorid (F. 76 bis 78°C; erhalten durch Hydrierung von 2 - Hydroxy - 5 - chlor - benzaldehyd zu 2 - Hydroxy-5-chlor-benzylalkohol [F. 96 bis 98 0C] und anschließende Umsetzung mit Thionylchlorid—Pyridin) werden analog Beispiel 1 mit Kaliumcyanat umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren des Roh-Produktes aus Eisessig 13,2 g 3,4-Dihydro-6-chlo'rl,3-benzooxazinon-(2) vom F. 275 bis 2760C.
b) Hydrierung analog Beispiel 1, b) gibt 3,4-Dihydro-1,3-benzoxazinon-(2) (79% Reinausbeute).
Beispiel 9
a) 10,6g 2-Hydroxy-3,5-dichlor-benzylchlorid und 4,5 g Kaliumcyanat werden gut gemischt und 30 Minuten im ölbad auf 120 bis 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verrieben, abgesaugt und der Rückstand zweimal mit je 50 ml Petroläther ausgekocht. Das erhaltene rohe 3,4 - Dihydro - 6,8 - dichlor - 1,3 - benzoxazinon - (2) (4,0 g) wird aus Eisessig umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom F. 257 bis 258 0C erhält.
b) 2,18g S^-Dihydro-o^-dichlor-l^-benzoxazinon-(2) werden in 100 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Raney-Nickel und 0,4 g Magnesiumoxid bei 6O0C und 140 at 4 Stunden lang hydriert. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1, b) erhält man 0,45 g 3,4 - Dihydro - 1,3 - benzoxazinon - (2) vom F. 191,5 bis 192,5°C.
Beispiel 10
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu S^-Dihydro-o-nitro-^-benzoxazinon-(2) umgesetzt.
b) Man erhitzt 10 ml Wasser und 0,3 ml Essigsäure zum Sieden, setzt 2,7 g Eisenspäne und dann portionsweise 2,25 g S^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2) hinzu. Anschließend kocht man noch 10 Minuten, filtriert heiß und neutralisiert das Filtrat nach dem Abkühlen mit verdünnter Natriumcarbonatlösung. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g reines 3,4-Dihydro-6-aminol,3-benzoxazinon-(2) vom Zersetzungspunkt 215 bis 216°C.
Beispiel 11
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu i^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2) umgesetzt.
b) 100 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat werden in 450 ml 25%iger Salzsäure und 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Zugeben von 19,4 g 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2) wird das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren 30 Minuten auf 800C erhitzt. Die Lösung wird heiß filtriert, das Filtrat abgekühlt. Das erhaltene rohe Hydrochlorid (3,0 g) wird in 10 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von verdünnter Natriumcarbonatlösung erhält man 2,2 g Rohprodukt vom F. 2100C. Aus der Mutterlauge des Hydrochlorids werden durch Zugabe von 32%iger Natronlauge bis zum pH-Wert 8,5 weitere 7,0 g rohe Base erhalten. Gesamtausbeute: 9,2 g. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält manreines3,4-Dihydro-6-amino-l,3-benzoxazinon-(2) vom Zersetzungspunkt 216 0C.
Beispiel 12
a) Analog Beispiel 4, a) wird 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid zu i^-Dihydro-o-nitro-l^-benzoxazinon-(2) umgesetzt.
b) 1,94 g 3,4-Dihydro-6-nitro-l,3-benzoxazinon-(2) werden in 20 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 0,4 g HCl-Gas mit 0,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur bis zum Stillstand hydriert. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 4, b) erhält man 0,50 g 3,4-Dihydro-6-aminol,3-benzoxazinon-(2) vom Zersetzungspunkt 216°C.
Beispiel 13
a) 95,5 g roher 2 - Hydroxy - 3 - chlor - 5 - methylbenzylalkohol werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und 15 g Calciumchlorid zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen leitet man einen trockenen Chlorwasserstoffstrom bis zur Sättigung ein. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und das erhaltene rohe, als Ausgangssubstanz dienende 2-Hydroxy-3-chlor-5-methyl-benzylchlorid (85,5 g) mit 31,6 g Kaliumcyanat analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 23,3 g rohes 3,4-Dihydro-6-methyl-8-chlor-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 140 bis 1500C. Durch Umkristallisieren aus 2-Äthoxyäthanol steigt der F. auf 193 bis 194° C.
Analog kann man aus 2-Hydroxy-3-methyl-5-chlorbenzylalkohol über das als Ausgangssubstanz dienende 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - chlor - benzylchlorid das 3,4-Dihydro-6-chlor-8-methyl-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 220 bis 221°C herstellen.
b) Hydrierung von S^-Dihydro-o-methyl-S-chlorl,3-benzoxazinon-(2) analog Beispiel 1, b) führt zu 3,4- Dihydro - 6 - methyl -1,3 - benzoxazinon - (2) vom F. 231 bis 232°C (Reinausbeute 77%).
Analog erhält man aus 3,4-Dihydro-6-chlor-8 - methyl -1,3 - benzoxazinon - (2) das 3,4 - Dihydro-8-methyl-l,3-benzoxazinon-(2) vom F. 188 bis 189 C (Reinausbeute 71%).
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrol,3-benzoxazinonen-(2) der allgemeinen Formel 1
    R"
    R'"
    in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R', R" und R'" Wasserstoffatome, Amino-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein 2-Hydroxybenzylhalogenid der allgemeinen Formel II
    CH-X
    in der Ri die angegebene Bedeutung hat. Rj ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nilrogruppe. Rj, Ri und R5 Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Cyansäure umsetzt, die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Chlor- und Bromatome in an sich bekannter Weise reduktiv abspaltet und die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Nitrogruppen in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert.
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