DE2760370C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Pyrrolo-benzoesäurederivate nach dem Patentanspruch. Sie werden hergestellt, indem man 3-Amino-substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II
in der R bis R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen der allgemeinen Formel III
in der die Reste R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, (vorzugsweise Methyl) steht, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen hydrolisiert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil aus der DOS 24 61 601 bekannt oder werden analog hierzu hergestellt. Die Umsetzung der Amine II wird meist in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig, bei Siedetemperatur durchgeführt.
Durch die Verwendung der Schutzgruppe an der Sulfamoylfunktion wird überraschenderweise die Ausbeute, im Vergleich zur analogen Reaktion bei Anwesenheit einer freien Sulfamoylfunktion, wie sie zum Beispiel aus dem belgischen Patent 8 28 441 bekannt ist, beträchtlich erhöht und eine fast quantitative Ausbeute ist erreichbar.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für Diuretica, wie sie im belgischen Patent 8 28 441 beschrieben sind. Man gelangt zu diesen Verbindungen, die in 3-Stellung einen entsprechend R₅, R₆-substituierten Pyrrolidinring tragen, durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels Edelmetallkatalysatoren wie Pd/Aktivkohle, PtO₂, Rh/Kohle oder Pt/Aktivkohle. Die Reduktion kann auch mit anderen für Pyrrole bekannten Reduktionsmitteln wie z. B. Zink/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor erfolgen.
Im Anschluß an die Reduktion wird dann durch saure oder alkalische Hydrolyse die Sulfonamidschutzgruppe sowie gegebenenfalls der Esterrest R abgespalten.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung der Pyrrolidino-Verbindungen war außerdem nicht voraussehbar, da zu befürchten war, daß die Schutzgruppe des Sulfonamidrestes unter den Hydrierungsbedingungen, die für den Pyrrolrest erforderlich sind, ebenfalls angegriffen werden könnte.
Bedeutet R¹ und R¹′ OH-, und/oder NH₂-Gruppen, so können diese in Verbindungen der Formel II geschützt sein, beispielsweise durch den Benzylrest.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von wertvollen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I herstellen. Außer den in den Beispielen erwähnten Verbindungen kann man die nachstehend genannten herstellen:
4-Phenoxy-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen- amino-sulfonyl-benzoesäure
4-(4′-Methylenphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonyl-benzoesäureäthylester,
4-(3′-Methylphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(3′-Methoxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester,
4-(3′-Hydroxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(4′-Methylphenoxy)-3-(3′-Methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester,
4-Phenoxy-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester,
4-Benzyl-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino- sulfonyl-benzoesäure,
4-(4′-Methylbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-Benzyl-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
4-(4′-Methylbenzyl)-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(4′-Chlorbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(4′-Methylanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(4′-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester,
4-(3′-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester,
4-(4′-Chloranilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester,
4-(4′-Fluoranilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Methylanilino)-3-(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N- dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Chloranilino)-3-(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N- dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminoethylenaminosulfonyl- benzoesäuremethylester
100 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylaminosulfonyl- benzoesäuremethylester und 53 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 100 g Eisessig 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf 10° ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit 20 ml kaltem Eisessig und trocknet im Vakuum. Man erhält 96 g (84,8%) farblose bis bräunliche Kristalle vom Schmp.: 173-175°C.
Zur weiteren Reinigung kann man, falls erforderlich aus Isopropanol oder Essigsäureäthylester umkristallisieren.
Beispiel 2 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfony-l- benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 235 g (0,67 Mol) 3-Nitro-4-chlor-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester und 140 g (0,96 Mol) Kalium-4-methylphenolat in einem Liter absolutem Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei 90-100°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-5 Liter Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit H₂O gewaschen und aus CH₃OH umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 200-201°C; 171 g (60,4%).
b) 3-Amino-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfony-l- benzoesäuremethylester
171 g 3-Nitro-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit Raneynickel als Katalysator in Dimethylformamid bei 50°C und 50 atm. 8 Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH₃OH umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 172-173°C; 148,2 g (93,3%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
19,5 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4′-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl- aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 7 ml (∼0,075 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt.
Nach einer Stunde Reaktionszeit tropft man die Mischung in Eiswasser. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird abgesaugt und aus CH₃/OH/wenig Aceton umkristallisiert.
Man erhält 17,5-18 g (81,4%) vom Schmp.: 178-179°C.
Beispiel 3 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen­ aminosulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,4 Mol (126 g) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester und 72,5 g (∼0,5 Mol) Natrium-4-Methoxyphenolat werden in 600 ml abs. DMF 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach rührt man die Reaktionsmischung in 4 l Eiswasser ein und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Hellgelbe Kristalle aus CH₃OH vom Schmp.: 199-201°C; 77,4 g (49,1%).
b) 3-Amino-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 2b durchgeführt. Umkristallisation aus CH₃OH; farblose Kristalle vom Schmp.: 141-143°C; 65 g (90,2%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen- aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
20,37 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl­ aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die kalte Mischung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Rohprodukt 20,8 g (90,9%).
(Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt verwendet, d. h. katalytisch hydriert und hydrolysiert werden, vgl. S. 5.)
Beispiel 4 3-N-Pyrrolo-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino­ methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 3a, aber mit 52,2 g Natrium-3-methoxyphenolat und 3 Stunden Reaktionszeit.
Hellgelbe Kristalle aus Glykolmonomethyläther vom Schmp.: 201°C; 34 g (51,8%).
b) 3-Amino-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 2b. Umkristallisation aus Glykolmonomethyläther, farblose Kristalle vom Schmp.: 176-178°C 26,2 g (82,7%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
12,7 g (0,03 Mol) 3-Amino-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl­ aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 4,6 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach füllt man das Produkt durch Einrühren in 1,5 Liter Eiswasser aus und kristallisiert es aus CH₃OH/H₂O um. Beige Kristalle vom Schmp.: 165-166°C; 13,2 g (92,6%).
Beispiel 5 3-N-Pyrrolo-4-(4′-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminoethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-- benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 164 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2-3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in die 4-fache Menge Eis/H₂O getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CH₃OH/Aceton ausgekocht.
Schmp.: 227-228°C; 131,5 g (63,5%).
b) 3-Amino-4-(4′-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-- benzoesäuremethylester
130 g der Nitroverbindung (5a) werden in einem Liter DMF mit Raneynickel 9 Stunden bei 50 atm. und 50°C hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raneynickels eingeengt, und der Rückstand mit CH₃OH ausgekocht.
Farblose Substanz vom Schmp.: 207-208°C; 91 g (75,1%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
20,6 g der Aminoverbindung (5b) werden mit 7 ml 2,5-Dimethoxy- tetrahydrofuran in 150 ml Eisessig eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Substanz durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 1,5 l Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus CH₃OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 165°C; 14,2 g (61,5%).
Beispiel 6 3-N-Pyrrolo-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl­ aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3-4 Stunden bei 120-130°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräfigem Rühren in 4-5 Liter Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der Hitze digeriert und danach aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224-225°C; 141 g (55,2%).
b) 3-Amino-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
140 g der Nitroverbindung (6a) werden in DMF gelöst und mit Raneynickel bei 50°C und 50 atm. 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raneynickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CH₃OH und anschließend mit Äther gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert werden.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 234-236°C; 118,5 g (91,1%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
17,5 g "Aminester" (6b) und 6,5 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann in 1,5 Liter Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt filtriert und aus CH₃OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 180°C; 15,6 g (79,1%).
Beispiel 7 3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
15,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester und 9,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt. Durch Eingießen in Eiswasser fällt das Produkt aus und kann noch nutschfeucht mit heißem CH₃OH digeriert werden. Der Rückstand wird aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 210-211°C; 14,6 g (82%).
Beispiel 8 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester werden in 450 ml abs. DMF suspendiert und auf 80°C erhitzt. Dazu tropft man langsam eine Lösung von 40 g Kalium-p-Thiokresolat in 400 ml abs. DMF und rührt 2 Stunden bei 80°C nach. Die Mischung wird schließlich in 4 Liter Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 163-164°C; 67,7 g (77,3%).
b) 3-Amino-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
67,7 g 3-Nitro-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 800 ml abs. DMF gelöst, Raneynickel zugegeben und 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. Wasserstoff eingeleitet. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung in 2 Liter Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus CH₃OH (Zusatz von Aktivkohle). Farblose Kristalle vom Schmp.: 179°C; 35,2 g (55,8%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester
18,3 g "Aminester" (8b) werden in 150 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hinzu. Nach etwa 10 Minuten kristallisiert das Produkt plötzlich aus. Man rührt noch weitere 15 Minuten am Rückfluß, saugt die ausgefallenen Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Eisessig.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 242-243°C; 18,9 g (91,9%).
Beispiel 9 3-N-Pyrrolo-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminoethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
87,5 g (0,25 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesäuremethylester werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 77,5 g (0,35 Mol) Natrium- 4-benzyloxyphenolat zugegeben. Unter gutem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung 3-4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen tropft man die trübe Lösung in 3 Liter Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 94 g 3-Nitro-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester in gelben Kristallen vom Schmp.: 132°C; 84,3 g (65,6%).
b) 3-Amino-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
94 g 3-Nitro-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 Liter Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6-7 Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert und die klare Lösung in Eis/Wasser getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält etwa 70 g (79,1%) in weißen Kristallen vom Schmp.: 170°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester
43,5 g "Aminester" (9b) und 13 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden eine Stunde in 250 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Produkt durch Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser ausgefällt, abgenutscht, mit H₂O gewaschen und aus CH₃OH (Aktivkohlezusatz) umkristallisiert.
Schmp.: sintert ab 80°C, geht über in hochviskoses Öl, das bei 105-110°C zerläuft. 37,6 g (78,3%).
Beispiel 10 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester
52,5 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester werden in 360 ml abs. DMF gelöst und auf 100°C erwärmt. Anschließend tropft man unter Rühren 18 ml Anilin hinzu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 100°C. Das Produkt wird durch Eingießen der Lösung in 2 Liter Eiswasser ausgefällt, isoliert und gut mit H₂O gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt mit 250 ml CH₃OH und wenig Aceton ausgekocht.
Kristalle vom Schmp.: 182-183°C; 40,7 g (66,9%).
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester
40,7 g "Nitroester" (10a) werden in 600 ml DMF gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird in 2 Liter Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt isoliert und aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 227-228°C; 33,6 g (88,9%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester
11,3 g "Aminester" (10b) werden in 130 ml Eisessig gelöst und 4,5 ml 1,2-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten am Rückfluß rührt man die Mischung in 500 ml Eiswasser ein, isoliert das ausgefallene Produkt und wäscht es mehrmals mit Wasser.
Umkristallisation aus CH₃OH/C₂H₅OH Schmp.: 185°C; 7,8 g (60,9%).
Beispiel 11 3-N-Pyrrolo-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethyl-enamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenam-ino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminoethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester und 58 g Natrium-3,4-Methylendioxyphenolat werden mit 500 ml abs. DMF vermischt und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in 4 Liter Eiswasser eingetragen. Das ausgefallene hellgelbe Produkt wird abgetrennt und aus n-Butanol oder CH₃OH/Aceton umkristallisiert. Schmp.: 216-217°C; 76 g (61,3%).
b) 3-Amino-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenam-ino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
76 g der Nitroverbindung aus Beispiel 11a werden in etwa 500 ml DMF abs. gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei Raumtemperatur und 50 atm hydriert. Die filtrierte Lösung wird danach in Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen aus CH₃OH umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 190-191°C; 45,5 g (64,1%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethyl-enamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
11,5 g "Aminester" (Beispiel 11b) werden zusammen mit 4 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Eintropfen in 1,5 Liter Eiswasser ausgefällt.
Umkristallisation aus Glykolmonoethylester, Schmp.: 206°C; 8,6 g (63,7%).
Beispiel 12 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,2 Mol 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml Dimethylformamid bei 100°C gelöst und anschließend eine Lösung von 0,33 Mol p-Toluidin in 200 ml DMF abs. zugetropft. Nach 4 Stunden rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab.
Umkristallisation aus CH₃OH, gelbe Kristalle vom Schmp. 210°C; 62,4 g (74,2%).
b) 3-Amino-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen­ aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
62,4 g 3-Nitro-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino -sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 Liter Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von Raney/ Nickel 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt.
Schmp.: 186-188°C; 53 g (91,5%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,1 Mol 3-Amino-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino­ methylamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 400 ml Eisessig gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 15 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran erhitzt man weitere 30 Minuten und rührt dann die Mischung in 3 Liter Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt kann aus CH₃OH umkristallisiert werden.
Schmp.: 169-173°C; 31,8 g (72,2%).

Claims (1)

  1. Pyrrolobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I in der
    R¹ und R¹′ Halogenatome, CF₃, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Aminogruppen oder ein Wasserstoffatom in den verschiedenen Positionen des Rings bedeuten,
    R¹ und R¹′ gemeinsam die 3,4-Methylendioxygruppe bedeuten,
    R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    X für O, S, NH oder CH₂ steht und
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
    R², R³ und R⁴ niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R² auch Wasserstoff sein kann,
    wobei jedoch Verbindungen ausgenommen sind, bei denen gleichzeitig ist:
    R=Wasserstoff,
    R¹ oder R¹′ die Methylgruppe oder ein Chloratom und
    X ein Sauerstoffatom.
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