CH632996A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten. - Google Patents

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CH632996A5 CH1580477A CH1580477A CH632996A5 CH 632996 A5 CH632996 A5 CH 632996A5 CH 1580477 A CH1580477 A CH 1580477A CH 1580477 A CH1580477 A CH 1580477A CH 632996 A5 CH632996 A5 CH 632996A5
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäurederivaten der Formel I"
R
(I")
in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 und R1' Wasserstoff, Halogen, CF3, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings oder gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-gruppe bedeuten, B" für 2 Wasserstoffatome oder für die Gruppe
/
R
i
'3
R - N - C =
\
60
steht, worin R2, R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R2 auch Wasserstoff sein kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R2, R3 oder R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und X für O, S, NH oder CH2 steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren,
dadurch gekennzeichnet, dass man 3-amino-substituierte Benzoesäurederivate der Formel II
(II)
COOR
4
in der R bis R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen der Formel III
R5 r6
^(III) »
Alk-0 ^ 0 ^O-Alk in der die Reste R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (vorzugsweise Methyl) steht, umsetzt, und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Verbindungen hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind zum Teil aus der DE-OS 2 461 601 bekannt oder werden analog hierzu hergestellt. Die Umsetzung der Amine II wird meist in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig, bei Siedetemperatur durchgeführt.
Durch die Verwendung der Schutzgruppe an der Sulf-amoylfunktion wird überraschenderweise die Ausbeute, im Vergleich zur analogen Reaktion bei Anwesenheit einer freien Sulfamoylfunktion, wie sie zum Beispiel aus der BE-PS 828 441 bekannt ist, beträchtlich erhöht, und eine fast quantitative Ausbeute ist erreichbar.
Die Verbindungen der Formel I, worin B die Sulfon-amid-Schutzgruppe bedeutet, gemäss Anspruch 1, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für Diuretica, wie sie in der BE-PS 828 441 beschrieben sind. Man kann zu diesen Verbindungen gelangen, die in 3-Stellung einen entsprechend R5, Re-substituierten Pyrrolidinring tragen, durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels Edelmetallkatalysatoren wie Pd/Aktivkohle, Pt02, Rh/Kohle oder Pt/Aktivkohle. Die Reduktion kann auch mit anderen für Pyrrole bekannten Reduktionsmitteln wie z. B. Zink/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor erfolgen.
Im Anschluss an die Reduktion wird dann im allgemeinen durch saure oder alkalische Hydrolyse die Sulfon-amidschutzgruppe sowie gegebenenfalls der Esterrest R abgespalten.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 zur Herstellung der Pyrrolidinoverbindun-gen war ausserdem nicht voraussehbar, da zu befürchten war, dass die Schutzgruppe des Sulfonamidrestes unter den Hydrierungsbedingungen, die für den Pyrrolrest erforderlich sind, ebenfalls angegriffen werden könnte.
Bedeutet R1 und R1' OH-, und/oder NH2-Gruppen, so können diese in Verbindungen der Formel II geschützt sein, beispielsweise durch den Benzylrest.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von wertvollen Zwischenprodukten der Formel I herstellen. Ausser den in den Beispielen erwähnten Verbindungen kann man die nachstehend genannten herstellen: 4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-methylen-
amino-sulfonyl-benzoesäure
632 996
4-(4'-Methylenphenoxy)-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethylami-
nomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäureäthylester 4-(3'-Methylphenoxy)3-(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(3'-Methoxyphenoxy)-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethyl-
amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester 4-(3'-Hydroxyphenoxy)-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethyl-
amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3'-Methyl-1 -pyrrolo)—5-N,N-di-methylamino-methylen-amino-sulfonyl-benzoesäure-methylester
4-Phenoxy-3(3'-methyl-l-pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester 4-Benzyl-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-methylen-
amino-sulfonyl-benzoesäure 4-(4'-Methylbenzyl)-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-Benzyl-3(3'-methyl-1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 4-(4'-Methylbenzyl)-3(3'-methyl-1 -pyrrolo)—5-N,N-dime-thylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethyl-ester
4-(4'-Chlorbenzyl)-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylanilino)-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methoxyanilino)-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethyl-
amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(3'-Methoxyanilino)-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethyl-
amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester 4-(4'-Chloranilino)-3( 1 -pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester 4-(4'-Fluoranilino)-3(l-pyrrolo)—5-N,N-dimethylamino-
methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylanilino)-3-(3/-methyl-l-pyrrolo)—5-N,N-dime-thylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethyl-ester
4-(4'-Chloranilino)-3-(3'-methyl-1 -pyrrolo)—5-N,N-dime-thylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethyl-ester
Verbindungen der Formel IV
o
N
CO OH
sowie deren niedere Alkylester, worin R1 Methyl oder Chlor bedeutet, werden durch saure oder alkalische Hydrolyse von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 erhalten. Gegebenenfalls können die erhaltenen freien Carbonsäuren der Formel IV anschliessend in üblicher Weise verestert werden. Die Verbindungen der Formel IV haben sich überraschender Weise als hochwirksame Diuretica und Saluretica erwiesen; dies war insofern nicht vorauszusehen, als die entsprechende unsubstituierte Verbindung der Formel IV (R1 = H) nur schwache diuretische Wirkung zeigt und von den 4-Chlor- oder 4-Methyl-substituierten Verbindungen um ein Vielfaches übertroffen wird.
Die Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel IV sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze können als Phar-mazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in
3
5
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Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enterai, z.B. oral mit Sonde od.dgl. oder parenteral (Injektion in das Gefässsystem, z.B. intravenös oder auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut u.dgl.) verabfolgt werden. Sie eignen sich z.B. zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardial, renal oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf.Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen auch anderer Wirkungsart angewendet werden, oder mit verschiedenen anderen Arzneimitteln getrennt, alternierend oder in Kombination verabfolgt werden. Insbesondere sind zu nennen SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen alternierend mit langwirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS oder anderen K+-Verlust substituierenden Kalium enthaltenden Verbindungen (Salze od. dgl.).
Beispiel 1
3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
100 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester und 53 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 100 g Eisessig 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 10 °C ab,
saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit 20 ml kaltem Eisessig und trocknet im Vakuum.
Man erhält 96 g farblose bis bräunliche Kristalle vom Schmp.: 173-175 °C.
Zur weiteren Reinigung kann man, falls erforderlich, aus Isopropanol oder Essigsäureäthylester Umkristallisieren.
Überführung in 4-Phenoxy-3(I-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 100 ml Methanol und unter Zusatz von 1 g 10% Palladium/ Aktivkohle 5 Stunden bei 100 °C und 100 atm. hydriert. Der Katalysator wird heiss abfiltriert. Aus der Lösung kristallisieren beim Abkühlen 8 g 4-Phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 187-189 °C aus.
Das erhaltene Produkt wird in 100 ml 2n NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Durch Ansäuern mit 2n HCl auf pH 3-4 fallt die freie Säure 4-Phenoxy-3(l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure aus. Umkristallisation aus CH30H/H20.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 226-228 °C.
Beispiel 2
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 235 g (0,67 Mol) 3-Nitro-4-chlor-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesäuremethyl-ester und 140 g (0,96 Mol) Kalium-4-methylphenolat in 11 absolutem Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei 90-100 =C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-51 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit H20 gewaschen und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 200-201 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
171g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit Raneynickel als Katalysator in Dimethylformamid bei 50 °C und 50 atm. 8 Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH3OH umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 172-173 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 19,5 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-methylester und 7 ml (~ 0,075 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde Reaktionszeit tropft man die Mischung in Eiswasser. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird abgesaugt und aus CH3OH/wenig Aceton umkristallisiert. Man erhält 17,5-18 g vom Schmp.: 178-179 °C.
Beispiel 3
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,4 Mol (126 g) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 72,5 g (~0,5 Mol) Natrium-4-Methoxyphenolat werden in 600 ml abs. DMF 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach rührt man die Reaktionsmischung in 41 Eiswasser ein und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Hellgelbe Kristalle aus CH3OH vom Schmp.: 199-201 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylammo-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 2b durchgeführt. Umkristallisation aus CH3OH; farblose Kristalle vom Schmp.: 141-143 °C
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
20,37 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-methylester und 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wird die kalte Mischung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Rohprodukt 20,8 g.
(Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt verwendet, d.h. katalytisch hydriert und hy-drolysiert werden, vgl. S. 5.)
Beispiel 4
3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenaminö-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 3a, aber mit Natrium3-methoxyphenolat und 3 Stunden Reaktionszeit.
Hellgelbe Kristalle aus Glykolmonomethyläther vom Schmp.: 201 °C.
b) 3-Amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 2b. Umkristallisation aus Glykolmonomethyläther, farblose Kristalle vom Schmp.: 176-178 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
12,7 g (0,03 Mol) 3-Amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-
4
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methylester und 4,6 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Danach fällt man das Produkt durch Einrühren in 1,51 Eiswasser aus und kristallisiert es aus CH30H/H20 um.
Beige Kristalle vom Schmp.: 165-166 °C.
Beispiel 5
3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 164 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-amino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2-3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in die 4fache Menge Eis/H20 getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CH3OH/Aceton ausgekocht. Schmp.: 227-228 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
130 g der Nitroverbindung (5a) werden in 11 DMF mit Raneynickel 9 Stunden bei 50 atm. und 50 °C hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raneynickels eingeengt, und der Rückstand mit CH3OH ausgekocht.
Farblose Substanz vom Schmp.: 207-208 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
20,6 g der Aminoverbindung (5b) werden mit 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Substanz durch Eingies-sen des Reaktionsgemisches in 1,51 Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 165 °C.
Beispiel 6
3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethyl-ester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3-4 Stunden bei 120-130 °C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-51 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abge-nutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der Hitze digeriert und danach aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224-225 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
140 g der Nitroverbindung (6a) werden in DMF gelöst und mit Raneynickel bei 50 °C und 50 atm. 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raneynickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CH3OH und anschliessend mit Äther gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert werden.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 234-236 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
17,5 g «Aminester» (6b) und 6,5 ml 2,5-Dimethoxytetra-hydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunde am
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Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in 1,51 Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt filtriert und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 180 °C.
Beispiel 7
3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 15,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 9,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig Vi Stunde am Rückfluss erhitzt. Durch Eingiessen in Eiswasser fällt das Produkt aus und kann noch nutschfeucht mit heis-sem CH3OH digeriert werden. Der Rückstand wird aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 210-211 °C.
Beispiel 8
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 450 ml abs. DMF suspendiert und auf 80 °C erhitzt. Dazu tropft man langsam eine Lösung von 40 g Kalium-p-Thiokresolat in 400 ml abs. DMF und rührt 2 Stunden bei 80 °C nach. Die Mischung wird schliesslich in 41 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 163-164 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
67,7 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 800 ml abs. DMF gelöst, Raneynickel zugegeben und 8 Stunden bei 50 °C und 50 atm. Wasserstoff eingeleitet.
Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung in 21 Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus CH3OH (Zusatz von Aktivkohle). Farblose Kristalle vom Schmp.: 179 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
18,3 g «Aminester» (8b) werden in 150 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hinzu. Nach etwa 10 Minuten kristallisiert das Produkt plötzlich aus. Man rührt noch weitere 15 Minuten am Rückfluss, saugt die ausgefallenen Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Eisessig.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 242-243 °C.
Beispiel 9
3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
87,5 g (0,25 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 77,5 g (0,35 Mol) Natrium-4-benzyloxyphenolat zugegeben. Unter gutem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung 3-4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen tropft man die trübe Lösung in 31 Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 94 g 3-Nitro-4-(4'-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632 996
benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester in gelben Kristallen vom Schmp.: 132 °C.
b) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,51 Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6-7 Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert und die klare Lösung in Eis/ Wasser getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4'-benzyloxy-phenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält etwa 70 g in weissen Kristallen vom Schmp.: 170 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
43,5 g «Aminester» (9b) und 13 ml 2,5-Dimethoxytetra-hydrofuran werden 1 Stunde in 250 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Produkt durch Eingiessen der Reaktionsmischung in Eiswasser ausgefällt, abgenutscht, mit H20 gewaschen und aus CH3OH (Aktivkohlezusatz umkristallisiert.
Schmp.: sintert ab 80 °C, geht über in hochviskoses Öl, das bei 105-110 °C zerläuft.
Beispiel 10
3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
52,5 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 360 ml abs. DMF gelöst und auf 100 °C erwärmt. Anschliessend tropft man unter Rühren 18 ml Anilin hinzu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 100 °C. Das Produkt wird durch Eingiessen der Lösung in 21 Eiswasser ausgefällt, isoliert und gut mit H20 gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt mit 250 ml CH3OH und wenig Aceton ausgekocht. Kristalle vom Schmp.: 182-183 °C.
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
40,7 g «Nitroester» (10a) werden in 600 ml DMF gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei 50 °C und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird in 21 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt isoliert und aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 227-228 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
11,3 g «Aminester» (10b) werden in 130 ml Eisessig gelöst und 4,5 ml 1,2-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten am Rückfluss rührt man die Mischung in 500 ml Eiswasser ein, isoliert das ausgefallene Produkt und wäscht es mehrmals mit Wasser.
Umkristallisation aus CH3OH/C2H5OH Schmp.: 185 °C.
Beispiel 11
3-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3,,4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dime-thylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 58 g Natrium-
3,4-Methylendioxyphenolat werden mit 500 ml abs. DMF vermischt und 2 Stunden bei 120 °C gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in 41 Eiswasser eingetragen. Das ausgefallene hellgelb? Produkt wird abgetrennt und aus n-Butanol s oder CH3OH/Aceton umkristallisiert. Schmp.: 216-217 °C.
b) 3-Amino-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dime-thylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
76 g der Nitroverbindung aus Beispiel 1 la werden in io etwa 500 ml DMF abs. gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei Raumtemperatur und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird danach in Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen aus CH3OH umkristallisiert.
15 Farblose Kristalle vom Schmp.: 190-191 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-di-methylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethyl-ester
11,5 g «Aminester» (Beispiel 1 lb) werden zusammen mit 20 4 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Eintropfen in 1,51 Eiswasser ausgefällt.
Umkristallisation aus Glykolmonomethylester, Schmp.: 206 °C.
25
Beispiel 12
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-30 methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,2 Mol 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml Dimethylformamid bei 100 °C gelöst und anschliessend eine Lösung von 0,33 Mol p-Toluidin in 200 ml DMF abs. zuge-35 tropft. Nach 4 Stunden rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab. Umkristallisation aus CH3OH, gelbe Kristalle vom Schmp.: 210 °C.
40 b) 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
62,4 g 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,51 Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart 45 von Raneynickel 8 Stunden bei 50 °C und 50 atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt.
Schmp.: 186-188 °C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-50 methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,1 Mol 3-Amino-4-(4/-methylanilino)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 400 ml Eisessig gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 15 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran er-55 hitzt man weitere 30 Minuten und rührt dann die Mischung in 31 Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt kann aus CH3OH umkristallisiert werden.
Schmp.: 169-173 °C.
Durch Verseifung mit 2n NaOH bis zur klaren Lösimg 60 kann das Produkt in die 3-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-sulfamoyl-benzoesäure überführt werden.
Hellgelbe Kristalle aus CH30H/H20 vom Schmp.: 226-228°C.
65 d) Hydrierung zu 4-(4'-Methylanilino)-3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
Der nach c) erhaltene 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesäure-
7
632 996
methylester wird als Rohprodukt in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Pd/C als Katalysator bei 100 °C und 150 atm. 16 Stunden hydriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung erwärmt. Dann wird mit 2n NaOH auf pH-4 eingestellt und das ausgefallene Produkt aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 188-191 °C.
Beispiel 13
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 17 g 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester (s. Beispiel 2c) werden in 2n NaOH und etwas CH3OH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Danach fällt man aus der kalten Lösung durch Zugabe von 4n-
HC1 bis zu einem pH-Wert von 3-4 die 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit H20 gewaschen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
5 Man erhält 12,7 g vom Schmp.: 205-208 CC.
Beispiel 14
3-N-Pyrrolo-4(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure Der Ester von Beispiel 5c wird in 2n NaOH suspendiert io und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt und mit 2n Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird isoliert, aus CH30H/H20 + A-Kohle und danach aus Diisopropyläther durch Zusatz von n-Hexan zur filtrierten heissen Lösung i5 umkristallisiert bzw. umgefällt.
Beiges Pulver vom Schmp.: 209-214 CC.
s

Claims (4)

632 996
1
R
in der R bis R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen der Formel III
Alk-0
R5 R
y-f
( III
■O-Alk in der die Reste R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15 dass man eine Verbindung der Formel III umsetzt, in der
Alk Methyl bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäure-derivaten der Formel I
,6
(I),
B = N02S
COOR
in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 und R1' Wasserstoff, Halogen, CF3, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings oder gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-gruppe, bedeuten, B für die Gruppe
3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäure-derivaten der Formel F
(I')3
(II),
30 in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 und R1' Wasserstoff, Halogen, CF3, Alkyl- oder Alk-oxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings oder gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-35 gruppe, bedeuten, und B' für 2 Wasserstoffatome steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend durch Hydrolyse in die entsprechende Verbin-40 dung der Formel I' überführt.
/' '3
R -
N
\
/ '3
R
- N - C =
„à*
steht, worin R2, R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R2 auch Wasserstoff sein kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R2, R3 oder R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und X für O, S, NH oder CH2 steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-aminosubstituierte Benzoesäurederivate der Formel II
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung der Formel T 45 überführt.
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