SE425487B - Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper - Google Patents

Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper

Info

Publication number
SE425487B
SE425487B SE7714648A SE7714648A SE425487B SE 425487 B SE425487 B SE 425487B SE 7714648 A SE7714648 A SE 7714648A SE 7714648 A SE7714648 A SE 7714648A SE 425487 B SE425487 B SE 425487B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl ester
acid methyl
pyrrolo
dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic
hydrogen
Prior art date
Application number
SE7714648A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7714648L (sv
Inventor
W Merkel
D Bormann
D Mania
R Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2658766A external-priority patent/DE2658766C2/de
Priority claimed from DE19772718494 external-priority patent/DE2718494A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SE7714648L publication Critical patent/SE7714648L/sv
Publication of SE425487B publication Critical patent/SE425487B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

7714648-8 betyder väte eller alkyl med 1 till 2 C-atomer och X står för 0, S, NH eller CH2, samt deras farmaceutiskt fördragbara salter med baser och syror, vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter 5-aminosubsti- tuerade bensoesyraderivat med den allmänna formeln II 1 I få R NH II Jf-x 2 I. g _ _ ~ ._ \~R2 I E15 - N - c = Nozs \ cooR i I s _ _' _1214 i vilken R till Ru tetrahydrofuraner med formeln III Rs Rs I I III Aik-o o o-Alk fl i vilken grupperna R5 och H6 har ovan angivna betydelse och Alk står för en alkylgrupp med 1 till A C-atomer (företrädesvis metyl), och eventuelk därefter hydrolyserar de erhållna föreningarna.
Utgångsföreningarna med den allmänna formeln II är delvis kända från tyska Offenlegungsschrift 2 #61 601 eller framställs analogt här- med. Omsättningen av aminerna II genomförs för det mesta i svaga och X har ovan angivna betydelse, med 2,5-dialkoxi- organiska syror, företrädesvis i isättika, vid koktemperatur.
Genom användningen av skyddsgruppen vid sulfamoylfunktionen höjs - överraskande utbytet väsentligt i förhållande till den analoga reak- tionen i närvaro av en fri sulfamoylfunktion i enlighet med vad som exempelvis är känt från belgiska patentet 828 #41 och ett nästan kvanti- tativt utbyte kan uppnås.
Föreningarna.med formeln I, i vilken B betyder sulfonamidskydds- gruppen, är värdefulla mellanprodukter för framställning av läkemedel, speciellt för diuretika såsom de som beskrivits i belgiska patentet 828 441. Man kommer fram till dessa föreningar, som i 5-ställning bär en på motsvarande sätt R5, R6-substituerad pyrrolidinring, genom kata- lytisk hydrering, t.ex. med ädelmetallkatalysatorer såsom Pd/aktivt kol, Pt02, Rh/kol eller Pt/aktivt kol. Reduktionen kan även ske med andra för pyrroler kända reduktionsmedel såsom t.ex. zink/isättika eler _ jodvätesyra och röd fosfor. I É I anslutning till reduktionen avspaltas sedan genom sur eller alka- lisk hydrolys sulfonamidskyddsgruppen samt ev. esterresten R. 7714648-8 Föreningarnas med formeln I användbarhet för framställning av pyrrolidinoföreningarna kunde dessutom inte förutses, eftersom man kunde frukta att skyddsgruppen för sulfonamidresten under de hydreringsbeting- elser som är erforderliga för pyrrolresten likaså skulle kunna angripas.
Om R1 och R1' betyder OH- och/eller NH2-grupper, så kan dessa vara skyddade i föreningar med formeln II, exempelvis genom bensylresten.
Enligt förfarandet enligt uppfinningen låter sig en mångfald värde- fulla mellanprodukter med formeln I framställas. Förutom de i exemplen nämnda föreningarna kan man framställda de nedan nämnda: Å-fenoxi-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyra 4-(4'-metylenfenoxi)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyraetylester 4-(3'-metylfenoxi)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 4-(3'-metoxifenoxi)-3(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrabutylester 4-(3'-hydroxifenoxi)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 4-(h'-metylfenoxi)-3-(3'-metyl-1-pyrrolo) metylenaminosulfonylbensoesyrametylester 4-fenoxi-3(3'~metyl-1-pyrrolo)-«-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyraetylester 4-bensyl-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylamino- bensoesyra 4-(4'-metylbensyl)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 4-bensyl-5(5'-metyl-1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 4-(4'-metylbensyl)-3(5'-metyl-1-pyrrolo) aminosulfonylbensoesyrametylester Ä-(4'-klorbensyl)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 4-(4'-metylanilino)-5(1~pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 4-(4'-metoxianilino)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 4-(3'-metoxianiiino)-3(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyraetylester 5-N,N-dimetylaminometylen- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-Q,N-dimetylaminometylenamino- _ A-(4'-metylanilino)-3-(3'-metyl-1-pyrrolo) 7714648-8 4 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 4-(4'~kloranílino)-3(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrabutylester Ä-(üflfluoranilino)-5(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylester 5-N,N-dimetylaminometylenamino- 5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester Q-(h'-kloranilino)-3-(5'-metyl-1-pyrrolo) aminosulfonylbensoesyrametylester.
Uppfinningen avser vidare föreningar med den allmänna formeln IV U J.
R1_- ;=;/ H No s coon 2 2 5-N,N-dimetylaminomety1en- samt lägre alkylestrar därav, där R1 betyder metyl eller klor. Dessa föreningar erhålles genom sur eller alkalisk hydrolys av föreningarnas med formeln I, i vilken B betyder sulfonamidskyddsgruppen. Eventuellt kan de erhållna fria karbonsyrorna med formeln IV därefter förestras på vanligt sätt. Föreningarna med formeln IV har överraskande visat sig som högeffektiva diuretika och saluretika; detta kunde såtillvida inte förutses som motsvarande osubstituerade förening med formeln IV (Rj = H) endast visar svag diuretisk effekt och överträffas av de 4-klor- eller 4-metyl-substituerade föreningarna flera gånger om.
Sulfamoylbensoesyraderivaten med formeln IV samt deras farmaceu- tiskt fördragbara salter kan insättas som farmaoeutika inom human- och veterinärmedicinen. De administreras i doseringar från 0,5 till 100 mg i kapslar, dragéer, tabletter eller lösningar med olika tillsatser enteralt t.ex. oralt med sond eller liknande eller parenteralt (injek- tion i kärlsystemet, t.ex. intravenöst eller också injektion i musku- laturen eller under huden och liknande). De lämpar sig för behandling av ödemsjukdomar såsom kardiala, renala eller hepatiskt betingade ödem och andra liknande fenomen som kan hänföras till störningar i vatten- och elektrolythushållet. Föreningarna kan användas ensamma eller i kombination med andra salidiuretiskt verksamma substanser även av annan verkningsart eller ges separan alternerande eller i kombination med olika andra läkemedel. Speciellt kan nämnas SPIRDNOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID och andra K+-retinerande föreningar alternerande med lång- verkande salidiuretika av typen CHORTHALIDON eller andra kaliumhaltiga föreningar (salter eller liknande), som ersätter K*-förlust. 7714648-8 Exemgel 1 3-N-pyrrolo-4-fenoxi-5-N,N~dimetylaminometylenaminosulfonvlbensoesyraz metylester 100 5 5-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester och 53 g 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms 15 min under återflöde i 100 g isättika. Man kyler till 10°C, suger av de ut- fallna kristallerna, tvättar med 20 ml kall isättika och torkar i vakuum.
Man erhåller 96 g färglösa till brunaktiga kristaller med smp. 175 - 175°c.
För fortsatt rening kan man, om så erfordras, omkristalliera från isopropanol eller ättiksyraetylester. Överföring i Å-fenoxi-5(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamovlbensoesvra 10 g 5-N-pyrrolo~4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester hydreras i 100 ml metanol och under tillsats av 1 g 10 % pallfiium/aktivt kol 5 timmar vid 100°C och 100 atm. Katalysa- torn frânfiltreras varmt. Från lösningen kristalliserar vid avkylning 8 g 4-fenoxi-5(1-pyrrolidinyl)~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester med smp. 187 - 189°C ut.
Den erhållna produkten suspenderas i 100 ml 2 n Na0H och värms under återflöde till klar lösning. Genom surgörning med 2 n HCl till pH 3 - 4 faller den fria syran 4-fenoxi-5(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra ut.
Omkristallisation från CHEOH/H20.
Ljusgula kristaller med smp. 226 - 22800.
Exemgel 2 3-N-Dyrrolo-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester a) 5-nitro-Å-(4'-metylfenoxi)-5-N,Nggimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyramgtylester En lösning av 255 5 (O,67 mol) 5-nitro~ü-klor~N,N-dimetylamino- mylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 1h0 g (0,96 mol) kalium-ü- metylfenolat i 1 l absolut dimetylformamid (DMF) rörs 2 timmar vid 90 - 100°C. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in i 4 - 5 l isvatten. Den utfallna produkten sugs av, tvättas med H20 och omkristalliseras från CH30H.
Ljusguia kristaller med amp. zoo - zo1°c. 7714648-8 b) j:gmino-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonvl- bensoesygametvlester 171 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N,-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester hydreras med Raney-nickel som katalysator i dimetylformamid vid 50°C och 50 atm. under 8 timmar i autoklav. , Därefter filtreras, filtratet drivs in och återstoden omkristalliseras 5 från CHBOH.
Färglösa kristaller med smp. 172 - 173°C. c) 5-N-Dvrrolo-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylginomgtylggêmigg; sulfonylbensoesyrametylester 19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(h'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 7 ml (nJ0,075 mol) 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms under återflöde i 150 ml isättika.
Efter en timmes reaktionstid droppar man in blandningen i is- vatten. Den utfallna ljusbruna produkten sugs av och omkristalliseras från CHEOH/litet aceton.
Man erhåller 17,5 - 18 g med smp. 178 - 17900.
Exempel 2 3-N-nvrrolo-4-(&'-metoxifgnoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametvlester a) 5-nitro-4-(h'-metogifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 0,4 mol (126 g) 5-nitro-4-klor-5-NgN-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester och 72,5 g (~fO,5 mol) natrium-4-metoxi- fenolat värms 2 timmar under âterflöde i 600 ml absdut DMF. Därefter rör man in reaktionsblandningen i 4 l isvatten ooh suger av den utfallna produkten. 1 Ljusgula kristaller från CH5OH med smp. 199 - 201°C. É b) §;gmino-4-(#'-metgëifenoxi)-5-N,N-Qimgtylgmiggmgtylggamigg: sulfonylbensoesyrametylester Reaktionen genomförs analogt med exempel 2b.
O Omkristallisation från CHBOH; färglösa kristaller med smp. 141 - 1h5 C. c) 5-N-pyrrolo-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametvlester 20,57 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 7 ml 2,5-dimetoxitetra- hydrofuran värms omkring 1 timme under återflöde i 150 ml isättika. 7 7714648-8 Därefter rörs den kalla blandningen in i is-vatten, den utfallna produk- ten sugs av och tvättas med vatten. Råprodukt 20,8 g.
(Den råa produkten kan utan vidare rening användas som mellanpro- dukt, dvs. hydreras katalytiskt och hydrolyseras, jmf. sid 2 .) Exemgel 4 5-N-pyrrolo-4-(5'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesvrametylester a) 3-nitro-4-(5'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonvlbensoesyrametvlester Analogt exempel Ba men med natrium-5-metoxifenolat och 3 timmars reaktionstid.
Ljusgula kristaller från glykolmonometyleter med smp. 20100. b) 3-amino-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrgnetylester Analogt exempel 2b. Omkristallisation från glykolmonometyleter, färglösa kristaller med smp. 176 - 178°c. c) 5-Nfpyrrolo-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 12,7 g (0,03 mol) 5-amino-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 4,6 ml 2,5-dimetoxitetra- hydrofuran värms 30 min under återflöde i 150 ml isättika. Därefter fäller man utßrodukten genom inrörning i 1,5 l isvatten och omkristalli- serar den från CHEOH/H20. Beige kristaller med smp. 165 - 16600.
Exempel 5 3-Nfpyrrolo-4-(h'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometvlenaminosulfonyl- bensoesyrametylester a) 5-nitro-4-(4'-klorfenoxi)-5-W,N-dimetylaminometylenaminosulfonvl- bensoesyramctylester En lösning av 16A g 3-nitro-Å-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester och 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml färskt destillerad DHF värms 2 - 3 timmar under återflöde. Reaktions- blandningen droppas under kraftig omrörning in i den Å-faldiga mängden is/vatten. Den därvid utfallande produkten frånskiljes och urkokas med CH50H/aceton. smp. 227 - 22s°c. b) 3-amino-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N~dimetvlaminometflenaminosulfonvl- bensoesyrametylester 150 g av nitroföreningïíöa) hydreras i 1 1 DNF med Raney-nickel 9 timmar vid 50 atm och 50°C. Lösningen indrivs efter avsugning av 7714648-8 Raney-nicklet och återstoden kokas ur med CHBOH.
Färglös substans med smp. 207 - 208°C. c) 5-N-pyrrolo-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 20,6 g av aminoföreningen (5b) värms 1 timme under âterflöde med 7 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran i 150 ml isättika. Därefter fälls substansen ut genom att hälla in reaktionsblandningen i 1,5 l isvatten, sugs av och omkristalliseras från CHBOH.
Ljusbruna kristaller med smp. 165°C.
Exemgel 6 5-N-pyrrolo-4-(4'~fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester a) 5-nitro-4-(h'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester En lösning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-A-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 120 g natrium-h-fluorfeno- _ lat i 800 ml absolut DNF rörs 5 - 4 timmar vid 120 - 13000. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in i 4 - 5 l isvatten. Den utfallna produkten sugfiltreras av, tvättas väl med vatten, digereras med aceton i värme och omkristalliseras sedan från glykolmonometyleter.
Ljusgula kristaller med smp. 224 - 22500. b) 3-amino-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametzlester 140 g av nitroföreningen (öa) löses i DMF och hydreras med Raney- nickel vid 5000 och 50 atm under 8 timmar. Därefter sugfiltreras av från Raney-nicklet och lösningen droppas in i isvatten. Den utfallna substansen avskiljes och tvättas med CHBOH och därefter med eter. Den praktiskt taget rena substansen kan omkrfitalliseras från glykolmonometyl- eter.
Färglöee kristaller med smp. 234 - 236°c. c) 3-N-pyrrolo-h-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 17,5 E "aminester" (6b) och 6,5 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms omkring 1 timme under âterflöde i 150 ml isättika. Blandningen droppas sedan in i 1,5 l isvatten och den utfallna produkten filtreras och omkristalliseras från CHBOH.
Ljuebrune kristaller med emp. 1so°c. 9 7714648-8 Exempel 7 BPN-pyrrolo-4-fenvltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester 15,8 g 5-amino-h-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester och 9,2 g 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms å timme under återflöde i 150 ml isättika. Genom uthällning i isvatten faller produkten ut och kan ännu sugfilterfuktig digereras med varm CHBOH. Äterstoden omkristalliseras från glykdonometyleter.
Ljusgula kristaller med smp. 210 - 211°C.
Exempel 8 5-N-pyrrolo-4-(4'-metylfenvltio)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonvl- bensoesyrametylester a) 3-nitro-Q-(4'-metylfenvltio)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 70 g E-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester suspenderas i ü50 ml absolut UHF och värms vid 8000.
Till detta droppar man långsamt en lösning av 40 g kalium-p-tiokresolat i 400 ml absolut EWF och rör 2 timmar efteråt vid 8000. Blandningen rörs slutligen in i 4 l isvatten, den utfallna produkten sugs av, tvättas väl med vatten och omkristalliseras från isättika.
Gula kristaller med amp. 165 - 164°c. b) 3-amino-b-(h'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetvlamínometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 67,7 g 5-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i 800 ml absolut MF, Raney-nickel tillsätts och väte inleds 8 timmar vid 5000 och 50 atm. Efter avskilj- ning av katalysatorn rörs lösningen in i 2 1 isvatten och den utfallna produkten isoleras. Omkristallisation från CHBOH (tillsats av aktivt kol). Färglösa kristaller med smp. 179°C. c) 3-N-pvrrolo-A-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenaming; sulfonylbensoesyrametylester 18,5 g "aminester" (8b) löses i 150 ml isättika och värms till kokning. Sedan tillsätter man 7 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran. Efter omkring 10 min kristalliserar produkten plötsligt ut. Man rör ytter- ligare 15 min under âterflöde, suger av de utfallna kristallerna i kyla och tvättar med isättika.
Ljusgula kristaller med amp. 242 - 243°c. 7714648-8 10 Exemgel 9 I 5-N-pvrrolo-Å-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester a) 5-nitro-A-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetvlaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-Q-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbenseosyrametylester löses i 500 ml vattenfri dimetylformamid och 77,5 g (O,55 mol) natrium-4-bensyloxifenolat tillsättes. Under god omrörning värmer man reaktionsblandningen 3 - 4 timmar under återflöde.
Efter avkylning droppar man den grumíiga lösningen in i 3 l is/vatten.
Den erhållna gula fällningen sugfiltreras av, tvättas väl med vatten och omkristalliseras från metanol. Man erhåller 9& g 3-nitro-4-(4'- bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametyl- ester 1 gula kristaller med smp. 132°c. b) 3-amino-4-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 94 g 5-nitro-Ä-(b'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i 1,5 l dimetylformamid och hydreras 6 - 7 timmar med Raney~nickel vid rumstemperatur och normaltryck. Där- efter avfiltreras och den klara lösningen droppas in i is/vatten. Den utfallna 5-amino-4-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylestern omkristalliseras från metanol. Man erhål- ler omkring 70 g i vita kristäler med smp. 170°C. c) 3-N-pyrrolo-4-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester _ 43,5 g "aminester" (9b) och 13 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms 1 timme under återflöde i 250 ml isättika. Därefter fälls produk- ten ut genom uthällning av reaktionsblandningen i isvatten, sugfiltreras, tvättas med H20 och omkristalliseras från CH5OH (tillsats av aktivt kol).
Smp.: sintrar från 80°C, går över i högviskös olja som upplöses via1o5 - 110%.
Exemgel 10 5-N-pyrrolo-Å-anilino-5-N,N-dimetylaminometylenamínosulfonylbensoesyra- metylester a) 5-nitro-A-anilino-5-N,N-dimetylaminomety lenaminosulfonylbensoe- åø syrametylester 52,5 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester löses i 560 ml absolut DMF och värms till 100°C.
Därefter droppar man under omrörning 18 ml anilin till detta och håller 7714648-8 11 reaktionsblandningen 5 timmar vid 10000. Produkten fälls ut genom ut- hällning av lösningen i 2 l isvatten, isoleras och tvättas väl med vatten.
För rening kokas produkten ur med 250 ml CHBOH och litet aceton.
Kristaller med emp. 182 - 1s3°c. b) 5-amino-4-anilino-5-N,N-dimetylaminometylenamincsulfonvlbensoe- syrametvlester 40,7 g "nitroester" (10a) löses i 600 ml HQF och hydreras 8 timmar vid 5000 och 50 atm. med Raney-nickel som katalysator. Den filtrerade lösningen rörs in i 2 l isvatten, den utfallna produkten isoleras och omkristalliseras från glykolmonometyleter.
Ferglöee kristaller med emp. 227 - z2a°c. o) 3-N-pyrrolo-&-anilino-5-N,N-dimetylaminometylenamnosulfonyl- bensoesyrametvlester 11,5 g "aminester" (10b) löses i 130 ml isättika och 4,5 ml 1,2-dimetoxitetrahydrofuran tillsätts. Efter 15 min under återflöde rör man in blandningen i 500 ml isvatten, isolerar den utfallna produkten och tvättar den flera gånger med vatten. omkrietellleetlen från cH5oH/c2H5oH emp. 1e5°c.
Exemgel 11 5-N-pvrrolo-h-(3',4'-metylendioxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrgmetylester a) 5-nitro-4-(5',4'-metylendigxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometvlen- aminosulfonylbensoesyrametylester 96 g 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester och 58 g natrium-5,ü-metylendioxifenolat blandas med 500 ml absolut DNF och rörs 2 timmar vid 12000. Blandningen förs under omrörning in i 4 1 isvatten. Den utfallna ljusgula produkten avskiljes och omkristalliseras från n-butanol elbr CH5OH/aceton. Smp. 216 -217°C. b) 3-amino-Q-(5',4'-metylendioxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesvrametylester 76 g av nitroföreningen från exempel 11a löses i omkring 500 ml absolut DflF och hydreras 8 timmar vid rumstemperatur och 50 atm med Raney-nickel som katalysator. Den filtrerade lösningenfiroppas sedan in i isvatten och den utfallna produkten omkristalliseras från CHBOH efter avskiljning.
Färglösa kristaller med amp. 190 - 191°c. 7714648-8 12 c) 5-N-pyrrolo-A-(3',4'-metylendioxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester 11,5 g "aminester" (exempel 11b) värms tillsammans med 4 ml 2,5- dimetoxitetrahydrofuran i 150 ml isättika 1 timme under återflöde. Pro- dukten fälls ut genom indroppning i 1,5 l isvatten.
Omkristallisation från glykolmonometylester, sm . 206°C.
Exemgel 12 3-N~pyrrolo-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester a) 5-nitro-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometvlenamino- sulfonylbensoesyrametylester A 0,2 mol 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl~ bensoesyrametylester löses i 500 ml dimetylformamid vid 100°C och där- efter tilldroppas en lösning av 0,55 mol p-toluidin i 200 ml absolut DMF.
Efter Ä timmar rör man in blandningen i isvatten och frånskiljer den ut- fallna produkten. 2 Omkristallisation från CHBOH, gula kristaller med smp. 21000. b) 5-amino-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester 62,4 g 5-nitro-4-(4*-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i 1,5 l dimetylformamid och hydreras 8 timmar vid 50°C och 50 atm i närvaro av Raney-nickel. Därefter av- skiljes katalysatorn och filtratet rörs in i isvatten. smp. 186 - 1ss°c. c) 5-W-pvrrolo-4-(4'-metvlanilinn)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 0,1 mol 5-amno-4-(#'-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i #00 ml isättika och värms till åter- flöde. Efter tillsats av 15 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värmer man ytterligare i 30 min och rör sedan in blandningen i 5 1 isvatten. Den utfallna produkten kan omkristalliseras från CHBOH. smp. 169 - 175°c.
Genom förtvålning med 2n Na0H till klar lösning kan produkten över- föras i 5-pyrrolo-Å-(4'-metylanilino)-5-sulfamoylbensoesyra. Ljusgula kristaller från CHBOH/H20 med smp. 226 - 22800. d) Hydrering till Å-(4'-metylanilino)-5(1-Dyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra Den enligt c) erhållna 5-N-pyrrolo-4-(h'-metylanilino)-5-N,N- dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametylestern suspenderas som 13 7714648-8 râprodukt i metanol och hydreras 16 timmar vid 100°C och 150 atm. i närvaro av Pd/C som katalysator. Filtratet drivs in till torrhet och värms med 2n NaOH till klar lösning. Sedan ställs pH 4 in med 2n NaOH och den utfallna produkten omkristalliseras från CH3OH/H20.
Gula kristaller med smp. 188 - 191°C.
Exempel 15 3-N-pvrrolo-4-(4'-metvlfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra 17 g 3-N-pyrrolo-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,H-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester (se exempel Zc) suspenderas i 2n NaOH och litet CH OH och värms under återflöde till klar lösning. Därefter fäller man från den kalla lösningen genom tillsats av 4n HCl till ett pH-värde av 3 - 4 ut 3-N-pyrrolo-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra.
Produkten sugs av, tvättas med H20 och omkristalliseras från CHBOH/H20. men erhåller 12,7 g med emp. 205 - 2os°c.
Exempel 14 3-N-pyrrolo-4-(4'-klorfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra dstern från xempel 5c suspenderas i Zn NaOH och värms under åter- flöde till klar lösning. Man rör en halvtimme efteråt och surgör med 2n saltsyra till pH 3 - 4. Den utfallna produkten isoleras, omkristalli- seras resp. omfälles från CHBOH/H20 + aktivt kol och därefter från diisopropyleter genom tillsats av n-hexan till den filtrerade varma lös- ningen.
Beige pulver med smp. 209 - 214°C,

Claims (1)

1. 7714648-8 M PATENïKRAV Förfarande för framställning av pyrrolobensoesyraderivat med den allmänna formeln I af' H6 i 1 I R U x 1 - ~ B==No2s \ coon f i vilken R betyder väte eller alkyl med 1 - i; C-atomer, H1 och H1' väte, halogen, CF3, alkyl- eller alkoxigrupper med 1 till h C-atomer, ev. skyddade hydroxi- eller aminogrupper 1 de olika positionerna i ringen eller 'tillsammans šJæ-metylendioxigruppen, B står för 2 väte- atomer eller för gruppen f-fr-flRz ' f (5 _ a: R ---Ii--- e: \ | \-..R där R2, R5 och RÅ betyder lägre alkylgrupper, varvid H2 även kan vara väte, och/eller vardera två av substituenterna R2, R5 och RA även kan vara cykliskt förbmdna med varandra, Rs och H6 är lika eller olika och betyder väte eller alkyl med 1 till 2 C-atomer och X står för O, S, NH eller CHZ, k ä n n e t e c k n a t a v att man omsätter š-amino- substituerade bensoesyraderivat med den allmänna formeln II H1' 1 R *Q m* “ '(ø--*"-~R2 IB f F: -~N--C=='NO2S COOR \\\_ -Rik i vilken R till al* tetrahydroinxraner med formeln II_I Rs Re | I . i III 'Aik-o o o-Alk och X har ovan angivna betydelse, med 2, S-dialkoxi- 15 7714648-a i vilken grupperna R5 och R6 har ovan angivna betydelse och Alk står för en alkylgrupp med 1 - 4 C-atomer (företrädesvis metyl), och even- tuellt därefter hydrolyserar de erhållna föreningarna. ÅNFURDA PUBLIKATIONER: DE 2 419 970 (C07D 207/08), 2 461 160 (C070 211/30)
SE7714648A 1976-12-24 1977-12-22 Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper SE425487B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658766A DE2658766C2 (de) 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19772718494 DE2718494A1 (de) 1977-04-26 1977-04-26 Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7714648L SE7714648L (sv) 1978-06-25
SE425487B true SE425487B (sv) 1982-10-04

Family

ID=25771305

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7714648A SE425487B (sv) 1976-12-24 1977-12-22 Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper
SE8202788A SE426240B (sv) 1976-12-24 1982-05-04 Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8202788A SE426240B (sv) 1976-12-24 1982-05-04 Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivat

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4172142A (sv)
JP (1) JPS5379859A (sv)
AT (1) AT371806B (sv)
AU (1) AU516399B2 (sv)
CA (1) CA1093565A (sv)
CH (1) CH632996A5 (sv)
DK (1) DK162088C (sv)
ES (1) ES465207A1 (sv)
FI (1) FI773906A (sv)
FR (2) FR2375210A1 (sv)
GB (2) GB1589340A (sv)
GR (1) GR71189B (sv)
HU (1) HU177641B (sv)
IE (1) IE46126B1 (sv)
IL (1) IL53673A (sv)
IT (1) IT1089319B (sv)
NL (1) NL7714062A (sv)
NO (2) NO774455L (sv)
NZ (1) NZ186094A (sv)
PH (1) PH14409A (sv)
PT (1) PT67449B (sv)
SE (2) SE425487B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
AU3195677A (en) 1979-06-28
NZ186094A (en) 1979-10-25
SE7714648L (sv) 1978-06-25
DK162088C (da) 1992-02-24
CH632996A5 (de) 1982-11-15
PH14409A (en) 1981-06-25
CA1093565A (en) 1981-01-13
ES465207A1 (es) 1978-11-16
GB1589340A (en) 1981-05-13
PT67449A (de) 1978-01-01
NO821761L (no) 1978-06-27
FR2383925A1 (fr) 1978-10-13
NO774455L (no) 1978-06-27
HU177641B (en) 1981-11-28
AU516399B2 (en) 1981-06-04
SE426240B (sv) 1982-12-20
GR71189B (sv) 1983-04-11
JPS638103B2 (sv) 1988-02-19
GB1589339A (en) 1981-05-13
ATA928077A (de) 1982-12-15
PT67449B (de) 1979-09-20
FI773906A (fi) 1978-06-25
IL53673A0 (en) 1978-03-10
DK577477A (da) 1978-06-25
IE772606L (en) 1978-06-24
FR2375210B1 (sv) 1981-02-27
AT371806B (de) 1983-08-10
SE8202788L (sv) 1982-05-04
US4172142A (en) 1979-10-23
IT1089319B (it) 1985-06-18
JPS5379859A (en) 1978-07-14
FR2383925B1 (sv) 1981-02-27
DK162088B (da) 1991-09-16
IE46126B1 (en) 1983-02-23
IL53673A (en) 1986-04-29
NL7714062A (nl) 1978-06-27
FR2375210A1 (fr) 1978-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
SE425488B (sv) Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
US3939161A (en) 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones
CA2196769C (en) Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
KR860001887B1 (ko) 글루타민 유도체의 제조방법
SE425487B (sv) Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper
CA2066898A1 (en) Pharmaceutical compounds
US3454577A (en) 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives
EP0019440A1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
US4960785A (en) Indolinone derivatives
KR820000366B1 (ko) 피롤로-벤조산 유도체의 제조 방법
DE2718494A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten
ROBINSON et al. The synthesis of substituted 5, 6-benzocinchoninic acids by the Doebner and by the Pfitzinger reactions
US3536757A (en) Substituted dioxocyclohexyl-p-toluenesulfonamides
US4018778A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production
Tota et al. Synthesis of the pyrimidine analog of thiamin bromide
KR830000584B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
JPS58113128A (ja) 脂質調節機能を有し且つｎ置換ベンゼンスルホンアミド型構造の化合物を含有する医薬組成物
DE2760370C2 (sv)
US3431274A (en) 1-phenylbenzimidazole-2-methanol
US3510516A (en) N-haloalkanoyl-2-nitrodiphenyl-amines
IE910184A1 (en) Benzoquinone antiallergy and antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7714648-8

Effective date: 19940710

Format of ref document f/p: F