NO821761L - Pyrrolo-benzosyrederivater - Google Patents
Pyrrolo-benzosyrederivaterInfo
- Publication number
- NO821761L NO821761L NO821761A NO821761A NO821761L NO 821761 L NO821761 L NO 821761L NO 821761 A NO821761 A NO 821761A NO 821761 A NO821761 A NO 821761A NO 821761 L NO821761 L NO 821761L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl ester
- benzoic acid
- acid methyl
- sulfonyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 19
- -1 hydroxy, amino groups Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 17
- YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical class COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNXJGMTRPTJON-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylanilino)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O ASNXJGMTRPTJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSXWVDKEHFFRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=C)=O JOSXWVDKEHFFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOQZXQXWSOPSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(dimethylamino)-5-(methylideneamino)sulfonyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(C1=C(C(=C(C(=C1)S(=O)(=O)N=C)Cl)[N+](=O)[O-])N(C)C)=O OFOQZXQXWSOPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPRRLRSOIESKI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-sulfonylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C=CC=CC1=S(=O)=O MEPRRLRSOIESKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chlorophenolate Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=C(Cl)C=C1 HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methylphenolate Chemical compound [K+].CC1=CC=C([O-])C=C1 RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-benzodioxol-5-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C2OCOC2=C1 LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC([O-])=C1 IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-fluorophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C(F)C=C1 FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxyphenolate Chemical compound [Na+].C1=CC([O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand erj videre en fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater med den generelle formel I: 1 1' hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R og R betyr hydrogen, halogen, CF^, alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 4 C-atomer, eventuelt beskyttede hydroksy- eller aminogrupper i de forskjellige stillinger av ringen eller betyr sammen
3 , 4-me'tylendioksygruppen, B betyr j gruppen
hvori R , R og R betyr lavere alkylgrupper, idet R ogsa kan være hydrogen og/eller kan hver gang to av substituentene R 2 , R<3>eller R 4 også være forbundet cyklisk méd hverandre, R 5 og R 6 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 2 C-atomer, og X betyr 0, S, NH eller CH2, samt deres farmasøytisk tålbare salter med baser og syrer , idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat 3-amino-substituerte benzosyrederivater med den hvori R til R 4og X har ovennevnte betydning omsettes med 2,5-dialkoksytetrahydrofuraner med formel III:
5 6
hvori restene R og R har ovennevnte betydning og Alk betyr en alkylgruppe med 1 til 4-C-atomer (fortrinnsvis metyl), og eventuelt hydrolyserer deretter de dannede forbindelser.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II
er delvis kjent fra DOS 2.461.601 eller fremstilles analogt hertil. Omsetningen av aminene II gjennomføres for det meste i svake organiske syrer, fortrinnsvis i iseddik ved koketemperatur.
Ved anvendelse av beskyttelsesgrupper på sulfa-moylfunksjonen økes overraskende utbyttet betraktelig, sammen-lignet med den analoge reaksjon ved nærvær av en fri sulfamoyl-funksjon, slik det eksempelvis er kjent fra belgisk patent 828.441 og er oppnåelig med et kvantitativt utbytte.
Forbindelsene med formel I, hvori B betyr sulfona-mid-beskyttelsesgruppen er verdifulle mellomprodukter til fremstilling av legemidler, spesielt for diuretika slik de er omtalt i belgisk patent 828.441. Man kommer til disse forbindelser som i 3-stilling har en tilsvarende R^, Rg-substituert pyrrolidinring ved katalytisk hydrering, f.eks. ved hjelp av edelmetallkataly-satorer som Pd/aktivkull, Pt02/Rh/kull eller Pt/aktivkull. Reduksjonen kan også foregå med andre for pyrroler kjente reduk-sjonsmidler som f.eks. sink/iseddik eller jodhydrogensyre og rødt fosfor.
I tilknytning til reduksjonen avspaltes deretter ved sur eller alkalisk hydrolyse sulfonamidbeskyttelsesgruppen, samt eventuelt esterresten R.
Anvendbarheten av forbindelsene med formel I til fremstilling av pyrrolidino-forbindelser var dessuten ikke forut-sebar da det var å frykte at beskyttelsesgruppen av sulfonamid-resten under hydrogeneringsbetingelsene som er nødvendig for pyrrolresten likeledes kunne angripes.
1 11
Betyr R og R 0H- og/eller Nl-^-grupper, kan disse være beskyttet i forbindelse med formel II, eksempelvis ved benzylresten.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det
seg fremstille et flertall av verdifulle mellomprodukter med formel I. Foruten de i eksemplene nevnte forbindelser kan man fremstille nedenfornevnte: 4-fenoksy-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfo-nyl-benzosyre
4-(4'-metylenfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-met_/len-amino-sulf onyl-benzosyreetylester
4-(3<1->metylfenoksy3-(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(3<1->metoksyfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(3'-hydroksyfenoksy)-3 (1-pyrrolo) 5-NjN-dimetylaminometylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-metylfenoksy)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester .
4-fenoksy-3(3'-metyl-l-pyrrolo)—: 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonsylbenzosyreetylester
4-benzyl-3(1-pyrrolo)'5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonyl-benzosyre
4,(4'-metylbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-benzyl-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulf onyl-benzosyremetylester
4-(4'-metylbenzyl)-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4'-klorbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4'-metylanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N^-dimetylaminometylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(3'-metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyreetylester
4-(4'-kloranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(4'-fluoranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4<1->metylanilino)-3-(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4- (4'-kloranilino)-3-(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester.
Eksempel 1
3- N- pyrrolo- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetyles ter
100 g 3-amino-4-fenoksy-S-NjN-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester og 53 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 100 g iseddik i 15 minutter under tilbake-løp. Man avkjøler til 10°C, frasuger de utskilte krystaller, vasker med 20 ml kald iseddik og tørker i vakuum.
Man får 96 g farveløse til brunaktige krystaller med smp. 173-175°C.
For ytterligere rensing kan man, hvis nødvendig, krystallisere fra isopropanol eller eddiksyreetylester.
Overføring i 4- fenoksy- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoyl- benzosyre
10 g 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester hydrogener.es i 100 ml meta-
nol og under tilsetning av 1 g 10% palladium/aktiv-kull i 5
timer ved 100°C og 100 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres varm. Fra oppløsningen krystalliseres ved avkjøling 8 g 4- fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester med smeltepunkt 187-189°C.
Det dannede produkt suspenderes i 100 ml 2n NaOH og oppvarmes til klar oppløsning under tilbakeløp. Ved sur-gjøring med 2n HC1 til pH 3-4 felles det ut en fri syre 4- fenoksy-3 (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzosyre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20
Lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
Eksempel 2
3- N- pyrrolo- 4- ( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosy remetylester
En oppløsning av 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-klor.-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-metylfenolat i 1 liter absolutt dimetylformamid (DME) omrøres i 2" timer ved 90-100°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 1 isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med H20 dg omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysegule krystaller og smp. 200-201°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
171 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i dimetylformamid ved 50°C og 50 atmosfærer i 8 timer i autoklav. Deretter filtreres det, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra CH^OH.
Farveløse krystaller og smp. 172-173°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4<1->metylfenoksy)-5- N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyrernetylester og 7 ml (rv, 0,075 mol) 2,5-dimetoksytetrahydrof uran oppvarmes i 150 ml iseddik under tilbakeløp.
Etter én times reaksjonstid drypper man blandingen i isvann. Det utfelte lysebrune produkt frasuges og omkrystalliseres fra CH^OH/litt aceton.
Man får 17,5-18 g med smp. 178-179°C.
Eksempel 3
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N yN- dimetyl- aminometylen-aminosulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-ami no- sulf onyl- benzosyremetylester
0,4 mol (126 g) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester og 72,5 g
( r>j 0,5 mol) natrium-4-metoksyf enolat oppvarmes i 600 ml absoluttDMFi* 2 timer under tilbakeløp. Deretter innrører man reaksjonsblandingen i 4 liter isvann, frasuger det utfelte produkt.
Lysegule krystaller fra CH-jOH med smp. 199-20l°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyrernetylester
Reaksjonen gjennomføres analogt Eksempel 2b). Omkrystallisasjon fra CH^OH, farveløse krystallver med smp. 141-143°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4' metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetyl- amino-metyl en- aminosulfonyl- benzosyremetylester
20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'_metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 7 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Deretter innrøres den kalde blan-ding i isvann, det utfelte produkt frasuges og vaskes med vann. Råprodukt 20,8 g.
(Råproduktet anvendes uten videre rensing som mellomprodukt, dvs. katalytisk hydrogeneres og hydrolyseres, se foran).
Eksempel 4
3- N- pyrr' olo- 4- ( 3 ' - metoksyfenoksy) - 5- N , N- dimetylaimo- metylen-amino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 3a, men med natrium-3-metoksy-fenolat og 3 timers reaksjonstid.
Lysegule krystaller fra glykolmonometyleter og smp. 201°C.
b) 3- amino-4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 2b. Omkrystallisering fra glykolmonometyleter, farveløse krystaller med smp. 176-178°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino- mety len-amino- sulfonyl- benzosyremetylester
12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3'-metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 4,6 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter utfeller man produktet ved innrøring i 1,5 1 isvann og omkrystalliserer fra CH^OH/I^O. Beige krystaller med smp. 165-166 C.
Eksempel 5
3- N- pyrrolo- 4- ( 4'- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'-k lorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 164 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml nydestillert DMF oppvarmes 2-3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dryppes under kraftig omrøring i den 4-ganger mengden is/H20. Det derved utfelte produkt adskilles og utkokes med CH^OH/aceton.
SMp. 227-228°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
130 g av nitroforbindelsen (5a) hydrogeneres i
1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atmosfærer og 50°C. Oppløsningen inndampes etter frasuging av Raney-nikkelen og residuet utkokes med CH^OH.
Farveløst stoff med smp. 207-208°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
20,6 g av aminoforbindelsen (5b) oppvarmes med 7ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Deretter utfelles stoffet ved innhelling av reaksjonsblandingen i 1,5 liter isvann, frasuges og omkrystalliseres fra CH-jOH.
Lysebrune krystaller med smp. 165°C.
Eksempel 6
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3 nitro- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml abs. DMF omrøres 3-4 timer ved 120-130°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 liter isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann, digereres varmt med aceton og omkrystalliseres deretter fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 224-225°C.
b) 3- anuno- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
140 g av nitroforbindelsen (6a) oppløses i DMF, hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm. i 8 timer. Deretter frasuges Raney-nikkelen og oppløsningen dryppes i isvann. Det utfelte stoff adskilles og vaskes med CH^OH og deretter med eter. Det praktisk talt rene stoff kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 234-236°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
17,5 g "aminester" (6b) og 6,5 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Blandingen inndryppes deretter i 1,5 1 isvann og det utfelte produkt filtreres og omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysebrune krystaller med smp. 180°C.
Eksempel 7
3- N- pyrrolo- 4- fenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfony1-benzosyremetylester
15,8 g 3-amino-4-fenylthio-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 9,2 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik en halv time under tilbakeløp. Ved innhelling i isvann, faller produktet ut og kan ennu fuktig digereres med varm CH^OH. Residuet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 210-211°C.
Eksempel 8
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 4' metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sul f onyl- benzosyremetylester 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 4 50 ml abs.
DMF og oppvarmes til 80°C. Dertil drypper man langsomt en opp-løsning av 40 g kalium-p-thiokresolat i 400 ml abs. DMF og etter-omrører i to timer ved 80°C. Blandingen innrøres deretter i 4 liter isvann, det utfeldte produkt frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra iseddik.
Gule krystaller med smp. 163-164°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-, sulfonyl- benzosyremetylester
67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenylthio)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 800 ml abs. DMF, Raney-nikkel tilsettes og hydrogen innføres 8 timer ved 50°C og 50 atm. Etter adskillelse av katalysatoren innrøores oppløsningen i 2 liter isvann og det utfeldte produkt isoleres. Omkrystallisering fra CH^OH (tilsetning av aktiv-kull).
Farveløse krystaller med smp. 179°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- djmetylaminometylen-amino- sulfonyl- benzosyremetylester
18,3 g "aminester" (8b) oppløses i 150 ml iseddik og oppvarmes til koking. Deretter tilsetter man 7 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Etter ca. 10 minutter utkrystalli-serer plutselig produktet. Man omrører ytterligere i 15 minutter under tilbakeløp, frasuger de utfelte krystaller koldt og vasker med iseddik.
Lysegule krystaller med smp. 242-243°C.
Eksempel 9
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-
metylenamino-sulfonylbenzosyremetylester oppløses i 500 ml vann-fri dimetylformamid og tilsettes 77,5 g (0,35 mol) natrium-4-benzyloksyfenolat. Under god omrøring oppvarmer man reaksjonsblandingen 3-4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling drypper man den uklare oppløsning i 3 liter is/vann. Den utfelte gule utfelling frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester i gule krystaller med smp. 132°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sul f onyl- benzosyremetylester 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 liter dimetylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved værelsetemperatur under normalt trykk 6-7 timer. Deretter frafiltreres og den klare oppløsning dryppes i is/vann. Den utfelte 3-amino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol. Man får ca. 70 g hvite krystaller med smp 170°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
43,5 g "aminestér" (9b) og 13 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i én time i 250 ml iseddik under til-bakeløp.. Deretter utfelles produktet ved innhelling av reaksjonsblandingen i isvann, frasuges, vaskes med H20 og omkrystalliseres fra CH^OH (aktiv-kull-tilsetning).
SMP. sintret fra 80°C, går over i høyviskos olje som renner ut ved 105-110°C.
Eksempel 10
3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyrenretylester
52,5 g 3-nitro-4-klor-5-N^-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester oppløses i 360 ml abs. DMF og oppvarmes ved 100°C. Deretter tildrypper man under omrøring 18 ml anilin og holder reaksjonsblandingen i 3 timer ved 100°C. Produktet utfelles ved innhelling av oppløsningen i 2 liter isvann, isoleres og vaskes godt med H20. Til rensing utkokes produktet med 250 ml CH^OH og litt aceton.
Krystaller av smp. 182-183°C.
b) 3- amino- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylanamino- sulfonyl-benzosyrenretylester
40,7 g "nitroester" (10a) oppløses i 600 ml DMF
og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerte oppløsning innrøres i 2 liter isvann, det utfelte produkt isoleres og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 227-228°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
11,3 g "aminester" (10b) oppløses i 130 ml iseddik og tilsettes 4,5 ml 1,2-dimetoksytetrahydrofuran. Etter 15 minutter under tilbakeløp innrører man blandingen i 500 ml isvann, isolerer det utfelte produkt og vasker det flere ganger med vann.
Omkrystallisering fra CH30H/C2H5, smp. 185°C.
Eksempel 11
3- N- pyrrolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester 96 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 58 g natrium-3,4-metylendioksy-fenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omrøres i 2 timer ved 120°C.
Blandingen innføres under omrøring i 4 liter isvann. Det utfelte lysegule produkt adskilles og omkrystalliseres fra n-buta-nol eller CH3OH/aceton, smp. 216-217°C.
b) 3- amino- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
76 g av nitroforbindelsen fra eksempel lia) opp-løses i ca. 500 ml DMF abs. og hydrogeneres med Raney-nikkel
som katalysator i 8 timer ved værelsetemperatur og 50 atm. Den filtrerte oppløsning inndryppes -deretter i isvann og det utfelte produkt omkrystalliseres etter adskillelse fra CH^OH. Farveløsekrystaller med smp. 190-191°C.
c) 3- N- pyrfolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamind-metylenamino- sulfonyl- benzo syremetylester
11,5 g "aminester" (Eksempel 11b) oppvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Produktet utfelles ved inndrypping i 1,5 liter isvann.
Omkrystallisering fra glykolmonometylester,
smp. 206°C.
Eksempel 12
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amlno-sul^ onyl- benzosyremetylester
0,2 mol 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 500 ml dimetylformamid ved 100°C og deretter tildryppes en oppløsning av 0,33 mol p-toluidin i 200 ml DMF abs. Etter fire timer innrører man blandingen i isvann og man adskiller det utfelte produkt. Omkrystallisering fra CH^OH, gule krystaller med smp. 210°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
62,4 g 3-nitro-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 1 dimetylformamid og hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel 8 timer ved 50°C og 50 atm., deretter adskilles katalysatoren og filtratet innrøres i isvann..
Smp. 186-188°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sul f onyl- benzosyremetylester
0,1 mol 3-amino-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-di-itoetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 400 ml iseddik og oppvarmes under tilbakeløp. Etter tilsetning av 15 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmer man ytterligere 30 minutter og innrører deretter blandingen i 3 liter isvann. Det \itfelte produkt kan omkrystalliseres fra CH^OH.
Smp. 169-173°C.
Ved forsåpning med 2n NaOH inntil klar oppløsning kan produktet overføres i 3-pyrrolo-4-(4'-metylanilino)-5-sulfamoy 1-benzosyre. Lysegule krystaller fra CH^OH/^O,
smp. 226-228°C.
d) Hydrogenering til 4-( 4'- metylanilino)- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5-sulfamoy1- benzosyre
Den ifølge c) dannede 3-N-pyrrolo-4-(4'-metyl-anilino) -5-N, N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes som råprodukt i metanol, og hydrogeneres i nærvær av Pd/C som katalysator ved 100°C og 150 atm. i 16 timer. Filtratet inndampes til tørrhet og oppvarmes med 2n NaOH inntil klar oppløsning. Deretter innstilles 2n NaOH til pH4 og det utfelte produkt omkrystalliseres fra CH-^OH/^O.
Gule krystaller med smp. 188-191°C.
Claims (1)
- Forbindelser med den generelle formel I:1 1' hvori R og R betyr halogen, CF3, alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, hydroksy, aminogrupper eller hydrogen i de forskjellige stillinger av ringen eller sammen betyr 3,4-metylendioksygruppen, R 5 og R 6 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-2 C-atomer og X betyr 0, S, NH eller CH~ og R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, og R <2> , R 3 og R <4> betyr lavere akyl-grupper, idet R 2 også kan være hydrogen, og/eller hver gang kan to av substituentene R 2 , R 3 eller R <4> også være forbundet cyklisk med hverandre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2658766A DE2658766C2 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19772718494 DE2718494A1 (de) | 1977-04-26 | 1977-04-26 | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821761L true NO821761L (no) | 1978-06-27 |
Family
ID=25771305
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO774455A NO774455L (no) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater |
NO821761A NO821761L (no) | 1976-12-24 | 1982-05-27 | Pyrrolo-benzosyrederivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO774455A NO774455L (no) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4172142A (no) |
JP (1) | JPS5379859A (no) |
AT (1) | AT371806B (no) |
AU (1) | AU516399B2 (no) |
CA (1) | CA1093565A (no) |
CH (1) | CH632996A5 (no) |
DK (1) | DK162088C (no) |
ES (1) | ES465207A1 (no) |
FI (1) | FI773906A (no) |
FR (2) | FR2375210A1 (no) |
GB (2) | GB1589340A (no) |
GR (1) | GR71189B (no) |
HU (1) | HU177641B (no) |
IE (1) | IE46126B1 (no) |
IL (1) | IL53673A (no) |
IT (1) | IT1089319B (no) |
NL (1) | NL7714062A (no) |
NO (2) | NO774455L (no) |
NZ (1) | NZ186094A (no) |
PH (1) | PH14409A (no) |
PT (1) | PT67449B (no) |
SE (2) | SE425487B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2917997A1 (de) * | 1979-05-04 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2419970C3 (de) * | 1974-04-25 | 1980-06-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CH628622A5 (de) * | 1976-12-24 | 1982-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. |
-
1977
- 1977-12-19 ES ES465207A patent/ES465207A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 NL NL7714062A patent/NL7714062A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-20 FR FR7738494A patent/FR2375210A1/fr active Granted
- 1977-12-21 CH CH1580477A patent/CH632996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 US US05/862,669 patent/US4172142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-21 HU HU77HO2036A patent/HU177641B/hu unknown
- 1977-12-22 SE SE7714648A patent/SE425487B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 FI FI773906A patent/FI773906A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-22 IT IT31162/77A patent/IT1089319B/it active
- 1977-12-22 PH PH20590A patent/PH14409A/en unknown
- 1977-12-22 NZ NZ186094A patent/NZ186094A/xx unknown
- 1977-12-22 IL IL53673A patent/IL53673A/xx unknown
- 1977-12-22 GR GR55041A patent/GR71189B/el unknown
- 1977-12-22 IE IE2606/77A patent/IE46126B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 GB GB23734/79A patent/GB1589340A/en not_active Expired
- 1977-12-23 CA CA293,820A patent/CA1093565A/en not_active Expired
- 1977-12-23 AU AU31956/77A patent/AU516399B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 PT PT67449A patent/PT67449B/pt unknown
- 1977-12-23 GB GB53706/77A patent/GB1589339A/en not_active Expired
- 1977-12-23 NO NO774455A patent/NO774455L/no unknown
- 1977-12-23 DK DK577477A patent/DK162088C/da active
- 1977-12-23 AT AT0928077A patent/AT371806B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-24 JP JP15633377A patent/JPS5379859A/ja active Granted
-
1978
- 1978-07-10 FR FR7820499A patent/FR2383925A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-05-04 SE SE8202788A patent/SE426240B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 NO NO821761A patent/NO821761L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7378439B2 (en) | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride | |
NO158099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. | |
DK151253B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzylphthalazin-4-yleddikesyrederivater | |
NO134212B (no) | ||
NO126734B (no) | ||
NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
CS203179B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/benzothiazol-2-yl/oxamidic acid | |
NO124724B (no) | ||
CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
NO139386B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner | |
NO821761L (no) | Pyrrolo-benzosyrederivater | |
NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
NO136795B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner. | |
Horning et al. | Synthesis of phenols from diazonium tetrafluoroborates; a useful modification | |
US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
DK169406B1 (da) | Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
DE2718494C2 (no) | ||
CA1237432A (en) | Isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DK156432B (da) | 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater | |
SU586835A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
IE46127B1 (en) | Pyrrolo-benzoic acid derivatives and process for their preparation | |
GB1589396A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof | |
DE2760370C2 (no) |