NO821761L - Pyrrolo-benzosyrederivater - Google Patents

Pyrrolo-benzosyrederivater

Info

Publication number
NO821761L
NO821761L NO821761A NO821761A NO821761L NO 821761 L NO821761 L NO 821761L NO 821761 A NO821761 A NO 821761A NO 821761 A NO821761 A NO 821761A NO 821761 L NO821761 L NO 821761L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl ester
benzoic acid
acid methyl
sulfonyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
NO821761A
Other languages
English (en)
Inventor
Wulf Merkel
Dieter Bormann
Dieter Mania
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2658766A external-priority patent/DE2658766C2/de
Priority claimed from DE19772718494 external-priority patent/DE2718494A1/de
Publication of NO821761L publication Critical patent/NO821761L/no
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand erj videre en fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater med den generelle formel I: 1 1' hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R og R betyr hydrogen, halogen, CF^, alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 4 C-atomer, eventuelt beskyttede hydroksy- eller aminogrupper i de forskjellige stillinger av ringen eller betyr sammen
3 , 4-me'tylendioksygruppen, B betyr j gruppen
hvori R , R og R betyr lavere alkylgrupper, idet R ogsa kan være hydrogen og/eller kan hver gang to av substituentene R 2 , R<3>eller R 4 også være forbundet cyklisk méd hverandre, R 5 og R 6 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 2 C-atomer, og X betyr 0, S, NH eller CH2, samt deres farmasøytisk tålbare salter med baser og syrer , idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat 3-amino-substituerte benzosyrederivater med den hvori R til R 4og X har ovennevnte betydning omsettes med 2,5-dialkoksytetrahydrofuraner med formel III:
5 6
hvori restene R og R har ovennevnte betydning og Alk betyr en alkylgruppe med 1 til 4-C-atomer (fortrinnsvis metyl), og eventuelt hydrolyserer deretter de dannede forbindelser.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II
er delvis kjent fra DOS 2.461.601 eller fremstilles analogt hertil. Omsetningen av aminene II gjennomføres for det meste i svake organiske syrer, fortrinnsvis i iseddik ved koketemperatur.
Ved anvendelse av beskyttelsesgrupper på sulfa-moylfunksjonen økes overraskende utbyttet betraktelig, sammen-lignet med den analoge reaksjon ved nærvær av en fri sulfamoyl-funksjon, slik det eksempelvis er kjent fra belgisk patent 828.441 og er oppnåelig med et kvantitativt utbytte.
Forbindelsene med formel I, hvori B betyr sulfona-mid-beskyttelsesgruppen er verdifulle mellomprodukter til fremstilling av legemidler, spesielt for diuretika slik de er omtalt i belgisk patent 828.441. Man kommer til disse forbindelser som i 3-stilling har en tilsvarende R^, Rg-substituert pyrrolidinring ved katalytisk hydrering, f.eks. ved hjelp av edelmetallkataly-satorer som Pd/aktivkull, Pt02/Rh/kull eller Pt/aktivkull. Reduksjonen kan også foregå med andre for pyrroler kjente reduk-sjonsmidler som f.eks. sink/iseddik eller jodhydrogensyre og rødt fosfor.
I tilknytning til reduksjonen avspaltes deretter ved sur eller alkalisk hydrolyse sulfonamidbeskyttelsesgruppen, samt eventuelt esterresten R.
Anvendbarheten av forbindelsene med formel I til fremstilling av pyrrolidino-forbindelser var dessuten ikke forut-sebar da det var å frykte at beskyttelsesgruppen av sulfonamid-resten under hydrogeneringsbetingelsene som er nødvendig for pyrrolresten likeledes kunne angripes.
1 11
Betyr R og R 0H- og/eller Nl-^-grupper, kan disse være beskyttet i forbindelse med formel II, eksempelvis ved benzylresten.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det
seg fremstille et flertall av verdifulle mellomprodukter med formel I. Foruten de i eksemplene nevnte forbindelser kan man fremstille nedenfornevnte: 4-fenoksy-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfo-nyl-benzosyre
4-(4'-metylenfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-met_/len-amino-sulf onyl-benzosyreetylester
4-(3<1->metylfenoksy3-(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(3<1->metoksyfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(3'-hydroksyfenoksy)-3 (1-pyrrolo) 5-NjN-dimetylaminometylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-metylfenoksy)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester .
4-fenoksy-3(3'-metyl-l-pyrrolo)—: 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonsylbenzosyreetylester
4-benzyl-3(1-pyrrolo)'5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonyl-benzosyre
4,(4'-metylbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-benzyl-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulf onyl-benzosyremetylester
4-(4'-metylbenzyl)-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4'-klorbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4'-metylanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N^-dimetylaminometylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(3'-metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyreetylester
4-(4'-kloranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(4'-fluoranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4<1->metylanilino)-3-(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4- (4'-kloranilino)-3-(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester.
Eksempel 1
3- N- pyrrolo- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetyles ter
100 g 3-amino-4-fenoksy-S-NjN-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester og 53 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 100 g iseddik i 15 minutter under tilbake-løp. Man avkjøler til 10°C, frasuger de utskilte krystaller, vasker med 20 ml kald iseddik og tørker i vakuum.
Man får 96 g farveløse til brunaktige krystaller med smp. 173-175°C.
For ytterligere rensing kan man, hvis nødvendig, krystallisere fra isopropanol eller eddiksyreetylester.
Overføring i 4- fenoksy- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoyl- benzosyre
10 g 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester hydrogener.es i 100 ml meta-
nol og under tilsetning av 1 g 10% palladium/aktiv-kull i 5
timer ved 100°C og 100 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres varm. Fra oppløsningen krystalliseres ved avkjøling 8 g 4- fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester med smeltepunkt 187-189°C.
Det dannede produkt suspenderes i 100 ml 2n NaOH og oppvarmes til klar oppløsning under tilbakeløp. Ved sur-gjøring med 2n HC1 til pH 3-4 felles det ut en fri syre 4- fenoksy-3 (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzosyre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20
Lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
Eksempel 2
3- N- pyrrolo- 4- ( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosy remetylester
En oppløsning av 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-klor.-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-metylfenolat i 1 liter absolutt dimetylformamid (DME) omrøres i 2" timer ved 90-100°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 1 isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med H20 dg omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysegule krystaller og smp. 200-201°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
171 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i dimetylformamid ved 50°C og 50 atmosfærer i 8 timer i autoklav. Deretter filtreres det, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra CH^OH.
Farveløse krystaller og smp. 172-173°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4<1->metylfenoksy)-5- N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyrernetylester og 7 ml (rv, 0,075 mol) 2,5-dimetoksytetrahydrof uran oppvarmes i 150 ml iseddik under tilbakeløp.
Etter én times reaksjonstid drypper man blandingen i isvann. Det utfelte lysebrune produkt frasuges og omkrystalliseres fra CH^OH/litt aceton.
Man får 17,5-18 g med smp. 178-179°C.
Eksempel 3
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N yN- dimetyl- aminometylen-aminosulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-ami no- sulf onyl- benzosyremetylester
0,4 mol (126 g) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester og 72,5 g
( r>j 0,5 mol) natrium-4-metoksyf enolat oppvarmes i 600 ml absoluttDMFi* 2 timer under tilbakeløp. Deretter innrører man reaksjonsblandingen i 4 liter isvann, frasuger det utfelte produkt.
Lysegule krystaller fra CH-jOH med smp. 199-20l°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyrernetylester
Reaksjonen gjennomføres analogt Eksempel 2b). Omkrystallisasjon fra CH^OH, farveløse krystallver med smp. 141-143°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4' metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetyl- amino-metyl en- aminosulfonyl- benzosyremetylester
20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'_metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 7 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Deretter innrøres den kalde blan-ding i isvann, det utfelte produkt frasuges og vaskes med vann. Råprodukt 20,8 g.
(Råproduktet anvendes uten videre rensing som mellomprodukt, dvs. katalytisk hydrogeneres og hydrolyseres, se foran).
Eksempel 4
3- N- pyrr' olo- 4- ( 3 ' - metoksyfenoksy) - 5- N , N- dimetylaimo- metylen-amino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 3a, men med natrium-3-metoksy-fenolat og 3 timers reaksjonstid.
Lysegule krystaller fra glykolmonometyleter og smp. 201°C.
b) 3- amino-4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 2b. Omkrystallisering fra glykolmonometyleter, farveløse krystaller med smp. 176-178°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino- mety len-amino- sulfonyl- benzosyremetylester
12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3'-metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 4,6 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter utfeller man produktet ved innrøring i 1,5 1 isvann og omkrystalliserer fra CH^OH/I^O. Beige krystaller med smp. 165-166 C.
Eksempel 5
3- N- pyrrolo- 4- ( 4'- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'-k lorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 164 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml nydestillert DMF oppvarmes 2-3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dryppes under kraftig omrøring i den 4-ganger mengden is/H20. Det derved utfelte produkt adskilles og utkokes med CH^OH/aceton.
SMp. 227-228°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
130 g av nitroforbindelsen (5a) hydrogeneres i
1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atmosfærer og 50°C. Oppløsningen inndampes etter frasuging av Raney-nikkelen og residuet utkokes med CH^OH.
Farveløst stoff med smp. 207-208°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
20,6 g av aminoforbindelsen (5b) oppvarmes med 7ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Deretter utfelles stoffet ved innhelling av reaksjonsblandingen i 1,5 liter isvann, frasuges og omkrystalliseres fra CH-jOH.
Lysebrune krystaller med smp. 165°C.
Eksempel 6
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3 nitro- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml abs. DMF omrøres 3-4 timer ved 120-130°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 liter isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann, digereres varmt med aceton og omkrystalliseres deretter fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 224-225°C.
b) 3- anuno- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
140 g av nitroforbindelsen (6a) oppløses i DMF, hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm. i 8 timer. Deretter frasuges Raney-nikkelen og oppløsningen dryppes i isvann. Det utfelte stoff adskilles og vaskes med CH^OH og deretter med eter. Det praktisk talt rene stoff kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 234-236°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
17,5 g "aminester" (6b) og 6,5 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Blandingen inndryppes deretter i 1,5 1 isvann og det utfelte produkt filtreres og omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysebrune krystaller med smp. 180°C.
Eksempel 7
3- N- pyrrolo- 4- fenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfony1-benzosyremetylester
15,8 g 3-amino-4-fenylthio-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 9,2 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik en halv time under tilbakeløp. Ved innhelling i isvann, faller produktet ut og kan ennu fuktig digereres med varm CH^OH. Residuet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 210-211°C.
Eksempel 8
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 4' metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sul f onyl- benzosyremetylester 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 4 50 ml abs.
DMF og oppvarmes til 80°C. Dertil drypper man langsomt en opp-løsning av 40 g kalium-p-thiokresolat i 400 ml abs. DMF og etter-omrører i to timer ved 80°C. Blandingen innrøres deretter i 4 liter isvann, det utfeldte produkt frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra iseddik.
Gule krystaller med smp. 163-164°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-, sulfonyl- benzosyremetylester
67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenylthio)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 800 ml abs. DMF, Raney-nikkel tilsettes og hydrogen innføres 8 timer ved 50°C og 50 atm. Etter adskillelse av katalysatoren innrøores oppløsningen i 2 liter isvann og det utfeldte produkt isoleres. Omkrystallisering fra CH^OH (tilsetning av aktiv-kull).
Farveløse krystaller med smp. 179°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- djmetylaminometylen-amino- sulfonyl- benzosyremetylester
18,3 g "aminester" (8b) oppløses i 150 ml iseddik og oppvarmes til koking. Deretter tilsetter man 7 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Etter ca. 10 minutter utkrystalli-serer plutselig produktet. Man omrører ytterligere i 15 minutter under tilbakeløp, frasuger de utfelte krystaller koldt og vasker med iseddik.
Lysegule krystaller med smp. 242-243°C.
Eksempel 9
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-
metylenamino-sulfonylbenzosyremetylester oppløses i 500 ml vann-fri dimetylformamid og tilsettes 77,5 g (0,35 mol) natrium-4-benzyloksyfenolat. Under god omrøring oppvarmer man reaksjonsblandingen 3-4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling drypper man den uklare oppløsning i 3 liter is/vann. Den utfelte gule utfelling frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester i gule krystaller med smp. 132°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sul f onyl- benzosyremetylester 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 liter dimetylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved værelsetemperatur under normalt trykk 6-7 timer. Deretter frafiltreres og den klare oppløsning dryppes i is/vann. Den utfelte 3-amino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol. Man får ca. 70 g hvite krystaller med smp 170°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
43,5 g "aminestér" (9b) og 13 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i én time i 250 ml iseddik under til-bakeløp.. Deretter utfelles produktet ved innhelling av reaksjonsblandingen i isvann, frasuges, vaskes med H20 og omkrystalliseres fra CH^OH (aktiv-kull-tilsetning).
SMP. sintret fra 80°C, går over i høyviskos olje som renner ut ved 105-110°C.
Eksempel 10
3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyrenretylester
52,5 g 3-nitro-4-klor-5-N^-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester oppløses i 360 ml abs. DMF og oppvarmes ved 100°C. Deretter tildrypper man under omrøring 18 ml anilin og holder reaksjonsblandingen i 3 timer ved 100°C. Produktet utfelles ved innhelling av oppløsningen i 2 liter isvann, isoleres og vaskes godt med H20. Til rensing utkokes produktet med 250 ml CH^OH og litt aceton.
Krystaller av smp. 182-183°C.
b) 3- amino- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylanamino- sulfonyl-benzosyrenretylester
40,7 g "nitroester" (10a) oppløses i 600 ml DMF
og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerte oppløsning innrøres i 2 liter isvann, det utfelte produkt isoleres og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 227-228°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
11,3 g "aminester" (10b) oppløses i 130 ml iseddik og tilsettes 4,5 ml 1,2-dimetoksytetrahydrofuran. Etter 15 minutter under tilbakeløp innrører man blandingen i 500 ml isvann, isolerer det utfelte produkt og vasker det flere ganger med vann.
Omkrystallisering fra CH30H/C2H5, smp. 185°C.
Eksempel 11
3- N- pyrrolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester 96 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 58 g natrium-3,4-metylendioksy-fenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omrøres i 2 timer ved 120°C.
Blandingen innføres under omrøring i 4 liter isvann. Det utfelte lysegule produkt adskilles og omkrystalliseres fra n-buta-nol eller CH3OH/aceton, smp. 216-217°C.
b) 3- amino- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
76 g av nitroforbindelsen fra eksempel lia) opp-løses i ca. 500 ml DMF abs. og hydrogeneres med Raney-nikkel
som katalysator i 8 timer ved værelsetemperatur og 50 atm. Den filtrerte oppløsning inndryppes -deretter i isvann og det utfelte produkt omkrystalliseres etter adskillelse fra CH^OH. Farveløsekrystaller med smp. 190-191°C.
c) 3- N- pyrfolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamind-metylenamino- sulfonyl- benzo syremetylester
11,5 g "aminester" (Eksempel 11b) oppvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Produktet utfelles ved inndrypping i 1,5 liter isvann.
Omkrystallisering fra glykolmonometylester,
smp. 206°C.
Eksempel 12
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- ( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amlno-sul^ onyl- benzosyremetylester
0,2 mol 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 500 ml dimetylformamid ved 100°C og deretter tildryppes en oppløsning av 0,33 mol p-toluidin i 200 ml DMF abs. Etter fire timer innrører man blandingen i isvann og man adskiller det utfelte produkt. Omkrystallisering fra CH^OH, gule krystaller med smp. 210°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
62,4 g 3-nitro-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 1 dimetylformamid og hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel 8 timer ved 50°C og 50 atm., deretter adskilles katalysatoren og filtratet innrøres i isvann..
Smp. 186-188°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sul f onyl- benzosyremetylester
0,1 mol 3-amino-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-di-itoetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 400 ml iseddik og oppvarmes under tilbakeløp. Etter tilsetning av 15 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmer man ytterligere 30 minutter og innrører deretter blandingen i 3 liter isvann. Det \itfelte produkt kan omkrystalliseres fra CH^OH.
Smp. 169-173°C.
Ved forsåpning med 2n NaOH inntil klar oppløsning kan produktet overføres i 3-pyrrolo-4-(4'-metylanilino)-5-sulfamoy 1-benzosyre. Lysegule krystaller fra CH^OH/^O,
smp. 226-228°C.
d) Hydrogenering til 4-( 4'- metylanilino)- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5-sulfamoy1- benzosyre
Den ifølge c) dannede 3-N-pyrrolo-4-(4'-metyl-anilino) -5-N, N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes som råprodukt i metanol, og hydrogeneres i nærvær av Pd/C som katalysator ved 100°C og 150 atm. i 16 timer. Filtratet inndampes til tørrhet og oppvarmes med 2n NaOH inntil klar oppløsning. Deretter innstilles 2n NaOH til pH4 og det utfelte produkt omkrystalliseres fra CH-^OH/^O.
Gule krystaller med smp. 188-191°C.

Claims (1)

  1. Forbindelser med den generelle formel I:
    1 1' hvori R og R betyr halogen, CF3, alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, hydroksy, aminogrupper eller hydrogen i de forskjellige stillinger av ringen eller sammen betyr 3,4-metylendioksygruppen, R 5 og R 6 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-2 C-atomer og X betyr 0, S, NH eller CH~ og R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, og R <2> , R 3 og R <4> betyr lavere akyl-grupper, idet R 2 også kan være hydrogen, og/eller hver gang kan to av substituentene R 2 , R 3 eller R <4> også være forbundet cyklisk med hverandre.
NO821761A 1976-12-24 1982-05-27 Pyrrolo-benzosyrederivater NO821761L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658766A DE2658766C2 (de) 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19772718494 DE2718494A1 (de) 1977-04-26 1977-04-26 Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO821761L true NO821761L (no) 1978-06-27

Family

ID=25771305

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774455A NO774455L (no) 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater
NO821761A NO821761L (no) 1976-12-24 1982-05-27 Pyrrolo-benzosyrederivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774455A NO774455L (no) 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4172142A (no)
JP (1) JPS5379859A (no)
AT (1) AT371806B (no)
AU (1) AU516399B2 (no)
CA (1) CA1093565A (no)
CH (1) CH632996A5 (no)
DK (1) DK162088C (no)
ES (1) ES465207A1 (no)
FI (1) FI773906A (no)
FR (2) FR2375210A1 (no)
GB (2) GB1589339A (no)
GR (1) GR71189B (no)
HU (1) HU177641B (no)
IE (1) IE46126B1 (no)
IL (1) IL53673A (no)
IT (1) IT1089319B (no)
NL (1) NL7714062A (no)
NO (2) NO774455L (no)
NZ (1) NZ186094A (no)
PH (1) PH14409A (no)
PT (1) PT67449B (no)
SE (2) SE425487B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
DK577477A (da) 1978-06-25
FR2375210A1 (fr) 1978-07-21
HU177641B (en) 1981-11-28
AU516399B2 (en) 1981-06-04
IL53673A0 (en) 1978-03-10
SE426240B (sv) 1982-12-20
DK162088B (da) 1991-09-16
IL53673A (en) 1986-04-29
FR2383925A1 (fr) 1978-10-13
FI773906A (fi) 1978-06-25
IE772606L (en) 1978-06-24
US4172142A (en) 1979-10-23
NO774455L (no) 1978-06-27
GR71189B (no) 1983-04-11
JPS5379859A (en) 1978-07-14
PH14409A (en) 1981-06-25
ATA928077A (de) 1982-12-15
FR2383925B1 (no) 1981-02-27
AU3195677A (en) 1979-06-28
FR2375210B1 (no) 1981-02-27
DK162088C (da) 1992-02-24
IT1089319B (it) 1985-06-18
PT67449A (de) 1978-01-01
AT371806B (de) 1983-08-10
CH632996A5 (de) 1982-11-15
SE8202788L (sv) 1982-05-04
SE425487B (sv) 1982-10-04
GB1589339A (en) 1981-05-13
PT67449B (de) 1979-09-20
CA1093565A (en) 1981-01-13
JPS638103B2 (no) 1988-02-19
IE46126B1 (en) 1983-02-23
NZ186094A (en) 1979-10-25
GB1589340A (en) 1981-05-13
NL7714062A (nl) 1978-06-27
SE7714648L (sv) 1978-06-25
ES465207A1 (es) 1978-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7378439B2 (en) Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
NO158099B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater.
DK151253B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzylphthalazin-4-yleddikesyrederivater
NO134212B (no)
NO126734B (no)
NO147986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer.
CS203179B2 (en) Process for preparing derivatives of n-/benzothiazol-2-yl/oxamidic acid
NO124724B (no)
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO139386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner
NO821761L (no) Pyrrolo-benzosyrederivater
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
NO136795B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive indoliner.
Horning et al. Synthesis of phenols from diazonium tetrafluoroborates; a useful modification
US4411907A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
Unangst et al. 2‐Indolyl ketone synthesis
DE2718494C2 (no)
CA1237432A (en) Isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK156432B (da) 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater
US2866788A (en) Preparation of indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives
SU586835A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
IE46127B1 (en) Pyrrolo-benzoic acid derivatives and process for their preparation