HU177641B - Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives - Google Patents

Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177641B
HU177641B HU77HO2036A HUHO002036A HU177641B HU 177641 B HU177641 B HU 177641B HU 77HO2036 A HU77HO2036 A HU 77HO2036A HU HO002036 A HUHO002036 A HU HO002036A HU 177641 B HU177641 B HU 177641B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoic acid
formula
dimethylaminomethylenaminosulfonyl
pyrrolo
alkyl
Prior art date
Application number
HU77HO2036A
Other languages
English (en)
Inventor
Wulf Merkel
Dieter Bormann
Dieter Mania
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2658766A external-priority patent/DE2658766C2/de
Priority claimed from DE19772718494 external-priority patent/DE2718494A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU177641B publication Critical patent/HU177641B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrolo-benzoesav-származékok — e képletben
R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R1 és R1' hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, amelyek a gyűrű különböző helyzeteiben állhatnak; R1 és Rl együtt egy 3,4-metiléndioxid-csoportot is képezhet,
B 2 hidrogénatomot vagy egy (I/a) általános képletű csoportot és ebben
R3 és R4 1—4 szénatomot alkilcsoportokat képviselnek, X oxigén- vagy kénatomot, vagy —NH-csoportot képvisel — valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható bázisokkal vagy savakkal képezett sóinak az előállítására, amelyet az jellemez, hogy valamely (II) általános képletű 3-amino-helyettesített benzoesav-származékot —ahol R, R1, R1', R3, R4és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidrofuránnal —ahol Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületei részben már ismertek a 2 461 601 sz.
német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratból, részben pedig az ott leírtakkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű aminok reagáltatását rendszerint valamely gyenge szerves savas közegben, előnyösen jégecetben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le.
Védőcsoportnak a szulfamoil-funkción való alkalmazásával a reakció hozama meglepő módon megnövekszik, a például a 828 441 sz. belga szabadalmi leírásból ismert analóg, szabad szulfamoil-funkció jelenlétében lefolytatott eljáráshoz viszonyítva; ilyen védőcsoport alkalmazásával csaknem elméleti hozamot érhetünk el.
A találmány szerinti eljárással előállítható, B helyén szulfonamid-védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok gyógyhatású vegyületeknek, különösen diuretikus hatóanyagoknak, például a 828 441 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeknek az előállítására. Ezekhez a vegyületekhez, amelyek a 3-helyzetben egy pirrolídingyűrűt hordoznak, katalitikus hidrogénezéssel, például nemesfém-katalizátorok, mint palládiumos aktívszén, platina-oxid, ródiumos vagy platinás aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárás termékeiből. Lefolytatható ez a redukció más, pirrolok esetében ismerten alkalmas redukálószerekkel, például cinkkel jégecet jelenlétében, vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral is.
A redukciót követően azután a szulfonamid-védőcsoportot és adott esetben az R észtercsoportot savas vagy alkalikus hidrolízissel lehasítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek az említett pirrolidino-vegyületek előállítására való alkalmazása egyáltalán nem volt előrelátható, minthogy tartani kellett attól, hogy a szul177641 fonamidcsoport védőcsoportja a pirrolcsoport redukálásához szükséges hidrogénezési reakció körülményei között szintén reakcióba lép.
A találmány szerinti eljárással számos (I) általános képletű értékes, az említett gyógyhatású végtermékek előállítására kiindulási anyagként felhasználható vegyület állítható elő. Az e leírásban közölt példákban leírt ilyen vegyületeken kívül például még az alább felsorolt hasonló vegyületek állíthatók ily módon elő:
4-fenoxi-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav,
4-(4'-metilénfenoxi)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-etilészter,
4-(3 '-metil-fenoxi)-3-(l -pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilészter,
4-(3'-metoxi-fenoxi)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-butilészter,
4-(4' -ki ór-benzil)- 3-( 1 -pirrolo)-5-( N ,N-dimet ilamino -metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilészter,
4-(4'-metil-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)’benzoesav-metilészter,
4-(4'-metoxi-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetiIamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter,
4-(3'-metoxi-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-etilészter,
4-(4'-klór-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-butilészter,
4-(4'-fluor-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter,
A találmány körébe tartozik továbbá az (I) általános képlet szűkebb körét képező (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek — e képletben R1 metilcsoportot vagy klóratomot képvisel — és ezek rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilésztereinek az előállítása is. Ezeket a vegyületeket savas vagy alkalikus hidrolízissel állíthatjuk elő a B helyén szulfonamid-védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből. Adott esetben az így kapott (IV) általános képletű szabad karbonsavakat a szokásos módszerekkel észterezhetjük is. A (IV) általános képletű vegyületek meglepő módon nagyhatású diuretikus és szaluretikus szereknek bizonyultak; ez nem volt előre látható, minthogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó, tehát a fenilcsoportban helyettesítetlen (IV) általános képletű vegyület csak igen gyenge diuretikus hatást mutat; a megfelelő 4-klór és 4-metil-vegyület ennél sokszorosan nagyobb diuretikus hatású.
E tulajdonságaik alapján a (IV) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatók az emberés állatgyógyászatban. E vegyületek például enterális úton, orálisan vagy Szonda segítségével, parenterális úton pedig a véredényrendszerbe beadott, pl. intravénás injekcióval vagy az izomzatba, illetőleg a bőr alá beadott injekcióval adhatók be a kezelendő személynek vagy állatnak: a hatóanyag adagja 0,5 mg és 100mg között lehet. A gyógyszerkészítmény célszerűen kapszula, drazsé, tabletta vagy oldat alakjában készíthető el, a gyógyszerészeiben szokásos adalékokkal.
A találmány szerinti eljárással előállítható (IV) általános képletű vegyületek főként ödémás megbetegedések, mint kardiális, renális vagy hepatikus eredetű ödémák és más hasonló, a szervezet víz- és elektrolit-gazdálkodásának zavaraira visszavezethető kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. Ezeket a vegyületeket egymagukban, vagy pedig más szaluretikus illetőleg diuretikus hatású anyagokkal vagy esetleg más hatásirányú vegyületekkel kombináltan is alkalmazhatjuk a gyógyászatban: a gyógykezelés történhet különféle más gyógyszerekkel külön-külön, felváltva vagy kombináltan történő alkalmazással is. Az ilyen, a találmány szerint előállítható új hatóanyagokkal kombináltan alkalmazható gyógyhatású vegyületek példáiként a spironolakton, triamteren, amilorid és más káliumion-retenciós hatású szerek említhetők, amelyeket klórtalidon-típusú tartós hatású szaluretikus-diuretikus szerekkel vagy más, a káliumion-veszteséget pótló káliumtartalmú vegyületekkel, például sókkal vagy hasonlókkal felváltva is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
3-N-Pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
100 g 3-amino-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 53 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 100 g jégecetben 15 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, 20 ml hideg jégecettel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 96 g
3-N-pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk színtelen vagy barnás színű, 173—175 °C-on olvadó kristályok alakjában.
Ezt a terméket a szükséghez képest izopropanolból vagy etil-acetátból történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
A fenti termék átalakítása 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavvá g 3-N-pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 100 ml metanolban, 1 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával 5 óra hosszat hidrogénezünk 100 °C hőmérsékleten 100 atm hidrogén-nyomáson- A katalizátort azután forrón kiszűrjük. A szűrletből lehűlés közben 8 g 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter válik ki; op.: 187—189 °C.
Az így kapott terméket azután 100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ebből 2 n sósavoldattal történő megsavanyítás után, 3—4-s pH értéken kiválik a szabad 3-(l-pirtolidini1)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav. Ezt a terméket azután metanol és viz elegyéből atkristályosftjuk, így 226—228 °C-on olvadó világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-(l-pirro1idinil)-4-fenoxi-5-szuIfamoil-benzoesavat. Kitermelés: 85%.
2. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-fetK>Ki)-5-(N,N-dimetifemíno-metilőnarnmoszülfoniiybenzoesa'v-metílészter
a) 3-Nitro-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonii)-benzoesav-metilészter
235 g (0,67 mól) 3-nitro-4-klór-N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil-benzoesav-metilésztert és 140 g (0,96 mól) kálium-4-metil-fenolátot 1 liter abszolút dimetil-formamidban 2 óra hosszat keverünk 90—100 °C hőmérsékleten. Ezután a lehűtött oldatot lassan, erélyes keverés közben belecsepegtetjük 4—5 liter jeges vízbe. A kivált terméket szívatással leszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk.
Ily módon világossárga, 200—201 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a 3-nitro-4-(4'-metil-fenoxi) -5-(N,N- -dimetilamino-metiiénaminoszulfonil)-benzoesav-metil-észtert. Kitermelés: 70—80%.
b) 3-Amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
171 g 3-nitro-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert Raney-nikkel katalizátor hozzáadásával, dimetil-formamidban, 50 °C hőmérsékleten 50 atm nyomáson, autoklávban 8 óra hosszat hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 172—173 °C-on olvad. Kitermelés: 90%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
19,5 g (0,05 mól) 3-amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilésztert és 7 ml (körülbelül 0,075 mól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forralunk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe csepegtetjük. A kivált világosbarna színű terméket szívatással szűrjük és metanol és kevés aceton elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 17,5—18 g 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amely 178—179 °C-on olvad. Kitermelés: 80%.
3. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetil-amino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
0,4 mól (126 g) 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 72,5 g (körülbelül 0,5 mól) nátrium-4-metoxi-fenolátot 600 ml abszolút dimetil-formamidban 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 4 liter jeges vízbe öntjük keverés közben és a kiváló terméket leszívatással elkülönítjük. Ily módon világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-nitro-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilésztert, amely metanolból átkristályosítva 199—201 °C-on olvad. Kitermelés: 65%.
b) 3-Amino-4-(4 '-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztcr
Ezt a reakciót a 2. példa b) szakaszában leírt módon folytatjuk le. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk; így 141—143 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-amino-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert. Kitermelés: 80%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4 '-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
20,37 g (0,05 mól) 3-amino-4-(4'-metoxi-fenoxi-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 7 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt150 ml jégecetben körülbelül 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a már lehűtött oldatot jeges vízbe öntjük keverés közben, a kivált terméket leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk, így 20,8 g nyers 3-N-pirrolo-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 174 °C körül van. Ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel kiindulási anyagként a fentebb ismertetett gyógyhatású vegyületek előállítására katalitikus hídrogénezés és hidrolízis útján. Kitermelés: 90%.
4. példa
3-N-Pirrolo-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(3 '-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
Ezt a vegyületet a 3. példa a) szakaszában leírt módon állítjuk elő, de nátrium-3-metoxi-fenolát alkalmazásával és 3 órai reakcióidővel. Glikol-monometiléterből történő átkristályosítás útján 201 °C hőmérsékleten olvadó világossárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 70%.
b) 3-Amino-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminöszulfonil)-benzoesav-metilészter
Ezt a vegyületet a 2. példa b) szakaszában leírt módon állítjuk elő. Glikol-monometiléterböl történő átkristályosítás után 176—178 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 85%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metiiénaminoszuifonií)-benzoesav-metilészter
12,7 g (0,03 mól) 3-amino-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 4,6 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben 30 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet bekeverjük
1,5 liter jeges vízbe és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után drappszínű kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 165—166 °C-on olvad. Kitermelés: 85%.
5. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
164 g 3-nitro-4-kIór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 117 g kálium-p-klór-fenolát 800 ml frissen desztillált dimetil-formamiddal készített oldatát 2—3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután erélyes keverés közben becsepegtetjük négyszeres mennyiségű jeges vízbe. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és metanol és aceton elegyével kiforraljuk. Ily módon 3-nitro-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amely 227—228 °C-on olvad. Kitermelés: 70%.
b) 3-Amino-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
130 g fenti módon kapott nitrovegyületet 1 liter dimetil-formamidban, Raney-nikkel hozzáadásával 9 óra hosszat hidrogénezzük 50 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten. Az oldatot azután a Raney-nikkel kiszűrése után bepároljuk és a kapott maradékot metanollal kifőzzük. A színtelen termék alakjában kapott 3-amino-4-(4'-kIór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 207—208 °C-on olvad. Kitermelés: 90—95%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszu!fonil)-benzoesav-metilészter
20,6 g 3-amino-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 7 ml
2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal 150 ml jégecetben 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatással szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így világosbarna kristályok alakjában kapjuk a 3-N-pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 165 °C-on olvad. Kitermelés: 65—70%.
6. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-ftuor-fenoxi)-5-(N,Ndimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilészter
210 g (0,6 mól) 3-nitro-4-klór-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 120 g
4-fluor-fenol-nátriumsót 800 ml abszolút dimetil-formamidban 3—4 óra hosszat keverünk 120—130 °C hőmérsékleten. Ezután az oldatot lehűlni hagyjuk és hideg állapotban, lassan, erélyes keverés közben becsepegtetjük 4—5 liter jeges vízbe. A kivált terméket leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk, acetonnal melegen eldörzsöljük, majd glikol-monometiléterből átkristályo sítjuk. A világossárga kristályok alakjában kapott 3-nitro-4-(4’-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 224—225 °C-on olvad. Kitermelés: 60—70 0.
b) 3-Amino-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
140 g fenti módon előállított nitrovegyületet dimetil-formamidban oldunk és Raney-nikkel hozzáadásával, 50 °C hőmérsékleten, 50 atm nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a Raney-nikkelt leszívatással kiszűrjük és a szűrletet jeges vízbe csepegtetjük. A kivált terméket elkülönítjük és előbb metanollal, majd éterrel mossuk. Glikol-monometiléterből történő átkristályosítással tisztíthatjuk a tovább feldolgozás céljaira már nyers termék alakjában is felhasználható 3-amino-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 234—236 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 90%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
17,5 g 3-amino-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és
6,5 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben körülbelül 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután 1,5 liter jeges vízbe csepegtetjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. A világosbarna kristályok alakjában kapott 3-N-pirrolo-4-(4'-fluor-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 180 °C-on olvad. Kitermelés: 80%.
7. példa
3-N-Pirrolo-4-feniltio-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil )-benzoesa v-meti lészte r
15,8 g 3-Amino-4-feniltio-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 9,2 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben fél óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatással leszűrjük és szűrőnedves állapotban forró metanollal eldörzsöljük. A maradékot glikol-monometiléterből átkristályosítjuk. A világossárga kristályok alakjában kapott 3-N-pirroIo-4-feniltio-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 210—211 °C-on olvad. Kitermelés: 80—85%.
8. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénam:noszulfonil)-benzoesav-metilészter g 3-Nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 450 ml abszolút di177641 metilformamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Lassan hozzácsepegtetjük 40 g p-tiokrezol-káiiumsó 400 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat keverjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután 4 liter jeges vízbe öntjük keverés közben, a kivált terméket leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk és jégecetből átkristályosítjuk. A sárga kristályok alakjában kapott fenti nitrovegyület 163—164 °C-on olvad. Kitermelés: 90%.
b) 3-Amino-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszu1fonil)-benzoesav-metilésztcr
67,7 g 3-Nitro-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 800 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, Raneynikkelt adunk hozzá és 8 óra hosszat hidrogénezzük 50 °C hőmérsékleten, 50 atm nyomáson. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bekeverjük 2 liter jeges vízbe és a kivált terméket elkülönítjük. A metanolból, aktívszén hozzáadásával történő átkristályosítás után színtelen kristályokat képző fenti aminovegyület 179 °C-on olvad. Kitermelés: 80—85%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
18,3 g fenti módon kapott 3-amino-4-(4'-metil-feniltio)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 150 ml jégecetben oldunk, az oldatot forrásig melegítjük és Ί ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá. Körülbelül 10 perc múlva a termék hirtelen kikristályosodik. Az elegyet még 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kivált kristályokat hidegen elkülönítjük és jégecettel mossuk. A világossárga kristályok alakjában kapott termék 242—243 °C-on olvad. Kitermelés: 75—85%.
9. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
87,5 g (0,25 mól) 3-Nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert
500 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 77,5 g (0,35 mól) 4-benziloxi-fenol-nátriumsót adunk. A reakcióelegyet élénk keverés közben 3—4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a kapott zavaros oldatot 3 liter jeges vízbe csepegtetjük. A kivált sárga csapadékot leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 94 g 3-nitro-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, 132 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában. Kitermelés: 73%.
b) 3-Amino-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter g 3-nitro-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonií)-benzoesav-metilésztert
1,5 liter dimetil-formamidban oldunk és Raney-nikkel hozzáadásával szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson 6—7 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a tiszta szűrletet jeges vízbe csepegtetjük és a kivált terméket elkülönítés után metanolból átkristályosítjuk. Ily módon körülbelül 70 g 3-amino-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metiIénamino-szulfoniJ)-benzoesav-metilésztert kapunk, 170°C-on olvadó fehér kristályok alakjában. Kitermelés: 79%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
43.5 g 3-amino-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 13 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 1 óra hosszat forralunk 250 ml jégecetben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatással szűrjük, vízzel mossuk és metanolból, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Az így kapott 3-N-pirrolo-4-(4'-benziloxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 80 °C-tól zsugorodik, majd nagyviszkozitású olajjá alakul, amely 105—110°C-on szétfolyik. Kitermelés: 80%.
10. példa
3-N-Pirrolo-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-anilino-5-(N,N-dímetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
52.5 g 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilésztert 360 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk 18 ml anilint és a reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióterméket ezután az elegy 2 liter jeges vízbe való beöntése útján leválasztjuk, elkülönítjük és vízzel alaposan mossuk. Tisztítás céljából a kapott terméket 250 ml metanol és kevés aceton elegyével kifőzzük. Ily módon 182—183 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a fenti vegyületet. Kitermelés: 75—80%.
b) 3-Amino-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
40,7 g fenti módon kapott 3-nitro-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 600 ml dimetil-formamidban oldunk és Raneynikkel katalizátor hozzáadásával 50 C hőmérsékleten, atm nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletet bekeverjük 2 liter jeges vízbe, a kivált terméket elkülö177641 nitjük és glikol-monometiléterböl átkristályosítjuk. 220—228 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 85%.
c) 3-N-Pirrolo-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
11,3 g fenti módon kapott 3-amino-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 130 ml jégecetben oldunk és 4,5 ml 1,2-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bekeverjük 500 ml jeges vízbe, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük és vízzel többször mossuk. Metanol és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 185 °C-on olvadó kristályos termék alakjában kapjuk a 3-N-pirrolo-4-anilino-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszul fonil)-benzoesav-metilésztert. Kitermelés: 60—70%.
11. példa
3-N-Pirrolo-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,Ndimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
a) 3-Nitro-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter g 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 58 g 3,4-metiléndioxi-fenol-nátriumsót 500 ml abszolút dímetil-formamidban 2 óra hbsszat melegítünk 120 °C hőmérsékleten keverés közben. Ezután a reakcióelegyet keverés közben beleöntjük 4 liter jeges vízbe. A kivált világossárga terméket szűréssel elkülönítjük, majd n-butanolból vagy metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti tennék 216—217 °C-on olvad. Kitermelés: 70—80%.
b) 3-Amino-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N)N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter g fenti módon kapott 3-nitro-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 500 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten, 50 atm nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. A szűréssel elkülönített oldatot azután jeges vízbe csepegtetjük és a kivált terméket elkülönítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 190—191 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 90%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
11,5 g fenti módon kapott 3-amino-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dietilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 4 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrof uránnal 150 ml jégecetben melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott terméket azután 1,5 liter jeges vízbe való becsepegtetés útján leválasztjuk. Glikol-monometilészterböl történő átkristályosítás után a kapott 3-N-pirrolo-4-(3',4'-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 206 °C-on olvad. Kitermelés: 70—75%.
12. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter a} 3-Nitro-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
0,2 mól 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 500 ml dimetil-formamidban 100 °C hőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,33 mól p-toluidin 200 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatát. 4 órai állás után a reakcióelegyet bekeverjük jeges vízbe és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Metanolból való átkristályosítás után 210 °C hőmérsékleten olvadó sárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 75—80%.
b) 3-Amino-(4 '-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
62,4 g 3-nitro-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetiiamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 1,5 liter dimetil-formamidban oldunk, Raney-nikkelt adunk hozzá és 50 °C hőmérsékleten, 50 atm nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bekeverjük jeges vízbe és a kívánt terméket elkülönítjük. A kapott cím szerinti vegyület 186— 188 °C-on olvad. Kitermelés: 90—95%.
c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter
0,1 mól 3-amino-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 400 ml jégecetben oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 15 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán hozzáadása után a forralást további 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet bekeverjük 3 liter jeges vízbe. A kivált terméket metanolból átkristályosítjuk; az így kapott 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 169—173 °C-on olvad. Kitermelés: 70— 80%.
A fenti módon kapott terméket 2 n nátrium-hidroxidoldattal forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk; így e vegyületet 3-pirrolo-4-(4'-metil-anilino)-5-szulfamoil-benzoesawá szappanosítjuk el. Ez a szabad sav metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 226— 228 °C-on olvadó világossárga kristályokat képez. Kitermelés: 85—90%.
d) Hidrogénezés4-(4'-metil-anilino)-3-(l-pirroIidinil)-5-szulfamoil-benzoesawá
A c) szakaszban leírt módon kapott 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-anilino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav-metilésztert nyers tennék alakjában metanolban szuszpendáljuk és palládiumos aktívszén·· katalizátor hozzáadásával 100 °C hőmérsékleten, 150 atm nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ennek az oldatnak a pH-értékét 2n nátrium-hidroxid-oldattal 4-re állítjuk be és a kivált terméket elkülönítjük, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 188—191 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában kapjuk a 4-(4'-metil-anilino)-3-(l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesavat. Kitermelés: 70%.
13. példa
3-N-PirroIo-4-(4'-metiI-fenoxi)-5-szuIfamoiI-benzoesav g 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert — amelyet a 2. példa c) szakaszában leirt módon állítottunk elő — 2 n nátrium-hidroxid-oldatban kevés metanol hozzáadásával szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk míg tiszta oldatot nem kapunk. Lehűlés után 4n sósavat adunk a hideg oldathoz 3—4-es pH-érték eléréséig és az így kivált terméket Jeszívatással szűrjük, vízzel mossuk, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 12,7 g
3-N-pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoe savat kapunk, amely 205—208 °C-on olvad. Kitermelés: 88%.
14. példa
3-N-Pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav
Az 5. példa c) szakasza szerint előállított 3-N-pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 2 n nátrium-hidroxidoldatban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A reakcióelegyet ezután még fél óra hosszat keverjük, majd 2n sósavoldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, metanol és víz elegyéből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk, majd a kapott terméket diizopropiléterben forrón oldjuk és a leszűrt forró oldathoz a termék leválásáig hexánt adunk. 209—214 °C-on olvadó drapp színű kristályok alakjában kapjuk a fenti terméket. Kitermelés: 60— 70%.
Farmakológiai vizsgálatok
1. 3-N-pirrolo-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav (4 010 273 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 56. példájának kiindulási anyaga)
2. 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav, valamint
3. 3-N-pirrolo-4-(4'-klór-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav (Mindkettő (1977. december 21-én 862 669 számon benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban)
4. 2-furfurilamino-4-kloro-5-szulfamoil-benzoesav (Furosemid, többek között 3 058 882 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. igénypontjában)
Összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk kutyákon a 2. és 3. valamint az 1. és 4. vegyületek diuretikus és salodiuretikus hatásainak igazolása céljából. A farmakológiai összehasonlító vizsgálatokban a 2. és
3. vegyületeket először egymással, majd az 1. és 4. vegyületekkel hasonlítottuk össze. A kutyákon végzett kísérletekben az alkalmazott dózis nagysága 1,5625 mg/ ka volt (két kutyára számolt átlagérték).
A módszer leírása:
A vizsgálatokhoz Beagle kutyákat alkalmaztunk, amelyeket megelőzően úgy szoktattunk, hogy azok a vizsgálati eljárás során az asztalon 8 órán át nyugodtan viselkedjenek és ellenállás nélkül elviseljék a gyomorszonda alkalmazását valamint a hólyag katéterezését. 24 órával a vizsgálat megkezdése előtt az állatoktól megvontuk a táplálékot, azonban vizet minden korlátozás nélkül adtunk. A vizsgálati nap reggelén az állatok hólyagjait műanyag katéterrel kiürítettük és az ily módon nyert vizeletet elöntöttük. Ezt követően a kutyák testsúlykilogrammonként 20 ml vizet kaptak gyomorcsövön át, majd óránként katétereztük azokat. Az ily módon nyert vizeletet lemértük és összegyűjtöttük. Ugyanakkor minden állatnak orálisan óránként testsúly-kilogrammonként 4 ml vizet adtunk. Az első két órában nyert vizelet-mintákat kontrollként kezeltük. Csak ezek után alkalmaztuk a vizsgálandó készítményeket orálisan vagy intravénásán. A vizsgálandó vegyület beadása után óránként nyert vizelet mennyiségeket elkülönítve összegyűjtöttük, hogy az aktivitásról képet nyerjünk. A vizelet-mintákban meghatároztuk a nátrium és kálium menynyiségeket (láng-fotometria alkalmazásával, Eppendorf láng-fotometert használva) valamint a kloridot Aminco klorid-titrátor segítségével.
A készítmények orális alkalmazása után kiválasztott mennyiségeket az 1. táblázat szemlélteti (4 órás megfigyelési idő).
1.táblázat
Vegyület Vizelet ' ml/kg Nátrium mMol/kg Kálium mMol/kg Klorid mMol/kg
1. 1 31,4 0,77 0,22 1,16
2. ! 61,3 4,06 1,00 4,93
3. i 41,7 1,70 0,45 2,09
4. | 29,4 1,42 9,79 1,77
Értékelés:
A táblázat adataiból látható, hogy a 2. és 3. vegyület diuretikus és saluretikus aktivitás vonatkozásában jobb az 1, vegyületnél, így a kívánt nátrium- és klorid-kiválasztás lényegesen jobb mint az 1. vegyület esetében, ugyanakkor a kálium nem kívánatos kiválasztása meghaladja az 1. vegyületét, de még elfogadható határon belül marad. Az is megállapítható a táblázat alapján, hogy a 2. és 3. vegyület salidiuretikus hatása jobb mint a kereskedelmi forgalomban levő Furosemidnek (4).

Claims (3)

1. Eljárás az (1) általános képletű pirrolo-benzoesavszármazékok — e képletben
R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R* és R1' hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, amelyek a gyűrű különböző helyzeteiben állhatnak; R* és R1' együtt egy 3,4-metiléndioxi-csoportot is képezhet,
B 2 hidrogénatomot vagy egy (I/a) általános képletű csoportot és ebben
R3 és R4 1—4 szénatomos alkiCsoportokat képviselnek, X oxigén- vagy kénatomot, vagy —NH-csoportot képvisel — valamint c vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható bázisokkal vagy savakkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-amino-helyettesített benzoesav-származékot — ahol R, R1, R1', R3, R4 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidrofuránnal — ahol Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. (Elsőbbség napja: 1977. április 26.)
2. Eljárás az (1) általános képletű pirrolo-benzoesavszármazékok szűkebb körébe tartozó (Γ) általános képletű pirrolo-benzoesav-származékok — mely képletben
R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R1 metilcsoportot vagy klóratomot jelent — valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható bázisokkal vagy savakkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (ΙΓ) általános képletű 3-amino-helyettesített benzoesav-származékot — ahol R, R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, és B jelentése 2 hidrogénatom vagy egy (I/a) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — valamely (III) általános képletű 2,5-dialkoxi-tetrahidrofuránnal — ahol Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. (Elsőbbség napja: 1976. december 24.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képlet szűkebb körű esetét képező (IV) általános képletnek — ahol R* metilcsoportot vagy klóratomot képvisel — megfelelő vegyületet vagy ennek valamely 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó alkilészterét a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal, segédanyagokkal és/vagy stabilizátorokkal és adott esetben valamely az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató szaluretikus-diuretikus hatású vegyülettel összekeverjük és gyógyászati alkalmazásra felhasználható alakba hozzuk. (Elsőbbség napja: 1976. december 24.)
HU77HO2036A 1976-12-24 1977-12-21 Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives HU177641B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658766A DE2658766C2 (de) 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19772718494 DE2718494A1 (de) 1977-04-26 1977-04-26 Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177641B true HU177641B (en) 1981-11-28

Family

ID=25771305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77HO2036A HU177641B (en) 1976-12-24 1977-12-21 Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4172142A (hu)
JP (1) JPS5379859A (hu)
AT (1) AT371806B (hu)
AU (1) AU516399B2 (hu)
CA (1) CA1093565A (hu)
CH (1) CH632996A5 (hu)
DK (1) DK162088C (hu)
ES (1) ES465207A1 (hu)
FI (1) FI773906A (hu)
FR (2) FR2375210A1 (hu)
GB (2) GB1589340A (hu)
GR (1) GR71189B (hu)
HU (1) HU177641B (hu)
IE (1) IE46126B1 (hu)
IL (1) IL53673A (hu)
IT (1) IT1089319B (hu)
NL (1) NL7714062A (hu)
NO (2) NO774455L (hu)
NZ (1) NZ186094A (hu)
PH (1) PH14409A (hu)
PT (1) PT67449B (hu)
SE (2) SE425487B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
AU3195677A (en) 1979-06-28
NZ186094A (en) 1979-10-25
SE7714648L (sv) 1978-06-25
DK162088C (da) 1992-02-24
CH632996A5 (de) 1982-11-15
PH14409A (en) 1981-06-25
CA1093565A (en) 1981-01-13
ES465207A1 (es) 1978-11-16
GB1589340A (en) 1981-05-13
PT67449A (de) 1978-01-01
NO821761L (no) 1978-06-27
FR2383925A1 (fr) 1978-10-13
NO774455L (no) 1978-06-27
AU516399B2 (en) 1981-06-04
SE426240B (sv) 1982-12-20
GR71189B (hu) 1983-04-11
JPS638103B2 (hu) 1988-02-19
GB1589339A (en) 1981-05-13
ATA928077A (de) 1982-12-15
PT67449B (de) 1979-09-20
FI773906A (fi) 1978-06-25
IL53673A0 (en) 1978-03-10
DK577477A (da) 1978-06-25
IE772606L (en) 1978-06-24
FR2375210B1 (hu) 1981-02-27
AT371806B (de) 1983-08-10
SE8202788L (sv) 1982-05-04
US4172142A (en) 1979-10-23
IT1089319B (it) 1985-06-18
JPS5379859A (en) 1978-07-14
FR2383925B1 (hu) 1981-02-27
DK162088B (da) 1991-09-16
IE46126B1 (en) 1983-02-23
IL53673A (en) 1986-04-29
NL7714062A (nl) 1978-06-27
SE425487B (sv) 1982-10-04
FR2375210A1 (fr) 1978-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2305339C3 (de) Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
US4111962A (en) Certain substituted 2-phenylnaphtho[1,2-b]furane and -[2,1-b]furane
DE2740836A1 (de) Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
HU177641B (en) Process for producing pyrrolo-benzoic acid derivatives
US3337539A (en) Tetraethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives and salts thereof
US3935222A (en) 1,4,5,7-Tetrahydropyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
JPS6310777A (ja) ピペラジンアセトアミド誘導体
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
DE2521920A1 (de) Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern
DE2658766C2 (de) 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
IL37431A (en) Pharmaceutical compositions containing derivatives of thiazolino(3,2-a)pyrimidin-5-one,certain such novel derivatives and their preparation
US3325360A (en) Pyrimidine-di-one pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity
GB2124214A (en) Apovincaminic acid derivatives
KR820000366B1 (ko) 피롤로-벤조산 유도체의 제조 방법
US3453273A (en) 4,5-dihalo-1,2-dihydro-3,6-pyridazinediones
CH637379A5 (en) Pyrrolobenzoic acid derivatives
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
JPS6312870B2 (hu)
AT376980B (de) Verfahren zur herstellung neuer pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren