DK162088B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK162088B
DK162088B DK577477A DK577477A DK162088B DK 162088 B DK162088 B DK 162088B DK 577477 A DK577477 A DK 577477A DK 577477 A DK577477 A DK 577477A DK 162088 B DK162088 B DK 162088B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrrolo
methyl ester
acid methyl
amino
formula
Prior art date
Application number
DK577477A
Other languages
English (en)
Other versions
DK577477A (da
DK162088C (da
Inventor
Wulf Merkel
Dieter Bormann
Dieter Mania
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2658766A external-priority patent/DE2658766C2/de
Priority claimed from DE19772718494 external-priority patent/DE2718494A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK577477A publication Critical patent/DK577477A/da
Priority to DK237782A priority Critical patent/DK156432C/da
Publication of DK162088B publication Critical patent/DK162088B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162088C publication Critical patent/DK162088C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 162088 B
Den foreliggende opfindelse angår en ejendommelig fremgangsmåde til fremstilling af 3-N-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-deriva-ter med formlen rwr6 E1' t j1
B = N02S///VX'" COOR
hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R1 og R1' betegner hydrogen, halogen, CF3, alkyl- eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer eller eventuelt beskyttede hydroxy- eller aminogrupper eller R1 og R1' tilsammen betyder en 3,4-methylen-dioxygruppe, B betegner to hydrogenatomer eller gruppen R2 R3 - N - C = ''—i4 hvori R2, R3 og R4 er lavere alkylgrupper, idet dog R2 også kan være hydrogen, eller R3 og R4 tilsammen danner en alkylengruppe, R5 og R6 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, og X betegner O, S, NH eller CH2, eller farmaceutisk acceptable salte heraf med baser eller syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 3-aminosubstitue-ret benzoesyrederivat med formlen R1'
</=K Γ2 H
B2 COOR
3 I / R - N - c = N0oS V L 2 x---R4 2
DK 162088 B
hvori R, R1, R1', R2, R3, R4 og X har enhver af de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en 2,5-dialkoxytetrahydrofuran med formlen R5 R6 w
Alk-O^ 0/t)-Alk hvori R5 og R® har de ovenfor angivne betydninger, og Alk betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, hvorefter den opnåede forbindelse eventuelt hydrolyseres til fraspaltning af sulfonamid-beskyttelsesgruppen B samt eventuelt esterresten R, og den fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til farmaceutisk acceptable salte heraf med syrer eller baser.
Udgangsforbindelserne med formlen II er til dels kendt fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.461.601 eller kan fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet deri. Omsætningen af aminen II udføres for det meste i svage organiske syrer, fortrinsvis i iseddike, ved kogepunktstemperatur.
Ved anvendelse af beskyttelsesgruppen på sulfamoylfunktionen i forbindelserne med formlen II bliver udbyttet af forbindelserne med formlen I overraskende væsentligt forøget sammenlignet med den analoge reaktion med tilstedeværelse af en fri sulfamoylfunktion, således som den f.eks. er kendt fra belgisk patentskrift nr. 828.441, og det er muligt at opnå et næsten kvantitativt udbytte.
Som det fremgår af eksemplerne i det følgende, er udbyttet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fra 60,9 til 94%. Til sammenligning opnås der ifølge belgisk patentskrift nr. 828.441, eksempel 56, kim et udbytte på 36% (3,4 g).
Forbindelserne med formlen I er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af lægemidler, især diuretika, som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 828.441. Disse forbindelser, der i 3-stillingen bærer en tilsvarende R5, R6-substitueret pyrrolidin-ring, opnås ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hjælp af ædelmetalkatalysatorer som f.eks. Pd/aktivkul, Pt02, Rh/kul eller 3
DK 162088 B
Pt/aktivkul, men reduktionen kan også udføres med andre til pyrro-ler kendte reduktionsmidler som f.eks. zink/iseddike eller hydro-geniodidsyre og rødt phosphor.
Efter reduktionen fraspaltes sulfonamid-beskyttelsesgruppen B samt eventuelt esterresten R ved sur eller alkalisk hydrolyse.
At forbindelserne med formlen I skulle være anvendelige til fremstilling af pyrrolidino-forbindelserne, var ikke til at forudse, da det var at befrygte, at beskyttelsesgruppen for sul-fonamidresten under de hydrogeneringsbetingelser, som er nødvendige til pyrrolresten, ligeledes ville blive angrebet.
Hvis R1 og R1' betyder OH- og/eller NH2~grupper, kan disse i forbindelserne med formlen XI være beskyttet, f.eks. med en benzylrest.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at fremstille en lang række værdifulde mellemprodukter, nemlig, foruden de i de senere anførte eksempler omtalte, bl.a. følgende forbindelser: 4-Phenoxy-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl--benzoesyre.
4-(4'-Methylenphenoxy1-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonyl-benzoesyreethylester, 4-(3'-Methylphenoxy)3-(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(3'-Methoxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyrebutylester, 4-(3’-Hydroxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylaraina-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(41-Methylphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino--methylen-amino-sulfonyl-benzoesyremethylester, 4-Phenoxy-3 (3' -methyl-l-pyrrolo) -5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyreethylester.
4-Benzyl-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino-sulfonyl--benzoesyre.
4-(41-Methylbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-Benzyl-3(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--su'lf onyl-benzoesyreraethy lester.
4
DK 162088 B
4- (4'-Methylbenzyl) -3(3' -methyl-l-pyrrolo) -5-N,N-dimethylamino-methylen--amino-sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(41-Chlorbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(41-Methylanilino1—3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4—(4 *-Methoxyanilino)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(31-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyreethylester.
4- (4'-chloranilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino--sulfonylbenzoesyrebutylester.
4-(41-Fluoranilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino--sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(41-Methylanilino)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino--methylen-amino-sulfonylbenzoesyremethylester.
4-(4'-chloranilino)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino--methylen-amino-sulfonylbenzoesyremethylester.
Opfindelsen omfatter bl.a. fremstillingen af forbindelser med formlen I i
IV
R1-V-0 [ ^1]
COOH
hvori R^ betegner methyl eller chlor, eller farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser med baser. Disse forbindelser fås ved sur eller alkalisk hydrolyse af de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori B er en sulfonamid-beskyttel-sesgruppe, R1', R5 og R6 er hydrogen, X er O, og R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer. Om ønsket kan de opnåede frie
DK 162088 B
5 carboxylsyrer med formlen IV derefter på sædvanlig måde esterifi-ceres. Forbindelserne af formlen IV har overraskende vist sig at være højvirksomme diuretika og saluretika, hvilket ikke var til at forudse, da tilsvarende, ved Rl!s position usubstituerede forbindelser kun udviser svag diuretisk virkning og langt overgås af de 4-chlor- eller 4-methyl-substituerede forbindelser.
Sulfamoylbenzoesyrederivaterne af formlen IV samt deres farmaceutisk acceptable salte kan anvendes som farmaceutiske midler inden for human- og veterinærmedicinen, og de gives da i doseringer på 0,5-100 mg i kapsler, dragées, tabletter eller opløsninger med forskellige tilsætninger interalt, f.eks. oralt, med sonde eller lignende, eller parenteralt (injicering i karsystemet, f.eks. intravenøst, eller i muskulaturen eller under huden). De egner sig til behandling af ødemsygdomme såsom kardiale, renale eller hepatisk betingede ødemer og andre lignende lidelser, der kan føres tilbage til forstyrrelser i vand- og elektrolyt-husholdningen. Forbindelserne kan anvendes alene eller sammen med andre salidiuretisk virksomme stoffer, også med anden virkemåde, eller de kan anvendes sammen med forskellige andre lægemidler, særskilt, alternerende eller i kombination. Især kan nævnes "Spironolacton", "Triamteren", "Amilorid" og andre K+-reti-nerende forbindelser alternerende med længe virkende salidiuretika af typen "Chlorthalidon" eller andre kaliumholdige forbindelser (salte eller lignende) til erstatning af K -tab.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksemgel^l ^I^Pyrrolo-^-ghenoxy-S^N^N-dimethylaminomethYlenaminosulfonylbenzoe- 1 100 g iseddike opvarmes 100 g 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosylfonylbenzoesyremethylester og 53 g 2,5-di-methoxytetrahydrofuran i 15 minutter under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles til 10°C, og de udskilte krystaller suges fra, vaskes med 20 ml kold iseddike og tørres i vakuum. Der fås herved farveløse til brunlige krystaller med smp. 173-175°C i et udbytte på 96 g (84,8%). Til yderligere rensning kan der om nødvendigt omkrystalliseres fra isopropanol eller eddikesyreethylester.
6
DK 162088 B
ΟΥ2Ρΐ0ρΐρ^Ρ-Ι:·^"Ρ^ρποχγ~311-ργΓΐΓθ1ϊάΐηγ1) -S^sulfamoylbenzoesyre.
I 100 ml methanol og under tilsætning af 1 g 10%'s palladium/ak-tivkul hydrogeneres 10 g 3-N-pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaraino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 5 timer ved 100°C og 100 atm, hvorefter katalysatoren frafiltreres varmt. Ved afkøling udkrystalliserer der fra opløsningen 8 g 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester med smp. 187-189°C.
Det opnåede produkt suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling, til der er dannet en klar opløsning. Ved syrning med 2 N HC1 til en pH-værdi på 3-4 udfældes den frie syre 4-phenoxy--3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre. Efter omkrystallisation fra CH^OH/^O fås lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- a) 3-Nitro-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo- nylbenzoesyremethylester. En opløsning af 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-chlor-N,N-dimethyl-amino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-methylphenolat i 1 liter absolut dimethylformamid (DMF) omrøres i 2 timer ved 90-100°C, hvorefter den afkøledes opløsning langsomt og under kraftig omrøring dryppes ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres af CH^OH, hvorved der fås lysegule krystaller med smp. 200-201°C. Udbytte: 171 g (60,4%).
b) 3-Amino-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
171 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i dimethylformamid ved 50°C og 50 atm i 8 timer i en autoklav, hvorefter der filtreres, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra CH^OH. Der fås farveløse krystaller med smp. 172-173°C. Udbytte: 148,2 g (93,3%).
7
DK 162088 B
c) 3-N-Pyrrolo-4- (4'-methylphenoxy)*5-N,N-dimethylaininorneth.ylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes under tilbagesvaling 19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester og 7 ml (λ/0,075 mol) 2,5-dimethoxytetrahydrofu-ran, og efter 1 times omsætning dryppes blandingen ud i isvand. Det herved udfældede, lysebrune produkt suges fra og omkrystalliseres fra en blanding af CH^OH og lidt acetone. Der fås herved 17,5-18 g med smp. 178-179°C.
Eksempel_3 ^“NiPYErolo-^J^-methoxyphenoxy^-S^N^N-dimethyl^aminomethylenamino- a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo- nylbenzoesyremethylester.
I 600 ml abs. DMF opvarmes i 2 timer og under tilbagesvaling 0,4 mol (126 g). 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-fonylbenzoesyremethylester og 72,5 g (λ/0,5 mol) natrium-4-methoxy-phenolat, hvorefter reaktionsblandingen udrøres i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges fra. Fra CH^OH fås lysegule krystaller med smp. 199-201°C.
b) 3-Amino-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
Reaktionen udføres som beskrevet i eksempel 2b, og ved omkry-stallisation fra CH^QH fås farveløse krystaller med smp. 141-143°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes i ca. 1 time under tilbagesvaling 20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 7 ml 2,5-dimethoxytetra-hydrofuran, og den afkølede blanding røres ud i isvand, hvorpå det udfældede produkt suges fra og vaskes med vand. Der fås herved 20,8 g af et råprodukt, som uden yderligere rensning kan anvendes som mellemprodukt, dvs. hydrogeneres katalytisk og hydrolyseres som tidligere beskrevet.
8 DK 162088 B
Eksemgel_4 sulf2nYlbenz2§søremetholester a) 3-Nitro-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
På samme måde som i eksempel 3a, men med 52,5 g natrium-3-me-thoxyphenolat og en reaktionstid på 3 timer fås der fra glycolmono-methylether lysegule krystaller med smp. 201°C. Udbytte: 34 g (51,8%).
b) 3-Amino-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
På samme måde som beskrevet i eksempel 2b og ved aiikrystallisation fra glycolmonomethylether fås der farveløse krystaller med smp.
176-178°C. Udbytte: 26,2 g (82,7%).
c) 3 -N-Py r ro lo- 4 - (3 1 -methoxyphenoxy)-5-N,N-d ime thy 1 aminomethy lenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling 12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 4,6 ml 2,5-dimethoxytetra-hydrofuran, hvorefter produktet udfældes ved udrøring af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand og omkrystalliseres fra CH^OH/H^O. Der fås herved beige krystaller med smp. 165-166°C (udbytte 94%).
Eksempel_5 j-N-Pyrrolo-4-^4-chlprphenpxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaming- a) 3-Nitro-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- benzoezyremethylester.
En opløsning af 164 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 117 g kalium-p-chlor-phenolat opvarmes i 800 ml frisk destilleret DMF i 2-3 timer under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen under kraftig omrøring dryppes ud i den 4-dobbelte mængde isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og udkoges med CH^OH/acetone og har da smp. 227-228°C.
Udbytte: 131,5 g (63,5%).
9 b) 3-Amino-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
130 g Af nitroforbindelsen fra trin a hydrogeneres i 1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atm og 50°C. Efter frasugning af Raney-nikkelet inddampes opløsningen, og remanensen udkoges med CH-jOH. Der fås herved et farveløst stof med smp. 207-208°C. Udbytte: 91 g (75,1%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes i 1 time under tilbagesvaling 20,6 g af aminoforbindelsen fra trin b med 7 ml 2,5-dimethoxytetra-hydrofuran, hvorefter produktet udfældes ved udhældning af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand. Efter frasugning og omkrystallisation fra CH^OH fås lysebrune krystaller med smp. 165°C.Udbytte: 14,2 g (61,5%).
Eksempel_6 2zMz?YE22i2ziziålz£iH2EEilS222Ziz§Z^i2zåiS2£]ilZiå!Si52E2i;£i¥iS222i22z a) 3-Nitro-4-(41-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo- nylbenzoesyremethylester.
En opløsning af 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 120 g natrium-4--fluorphenolat i 800 ml abs. DMF omrøres i 3-4 timer ved 120-130°C, og efter afkøling dryppes den kolde opløsning langsomt under kraftig omrøring ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand, digereres med acetone i varmen og omkrystalliseres derefter fra glycolmonomethylether. Der fås herved lysegule krystaller med smp. 224-225 C. Udbytte: 141 g (55,2%).
bl 3-Amino-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo- nylbenzoesyremethylester. 140 g Af nitroforbindelsen fra trin a opløses i DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm i 8 timer, hvorefter katalysatoren suges fra, og opløsningen dryppes ud i isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og vaskes med CH^OH og derefter med ether. Det praktisk taget rene produkt kan omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fås farveløse krystaller med smp, 234-236°C. Udbytte: 118,5 g (91,1%).
DK 162088 B
10 c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxyl-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
17,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 6,5 ml 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran opvarmes i 150 ml iseddike i ca. 1 time under tilbagesvaling, hvorefter blandingen dryppes ud i 1,5 liter isvand, og det udfældede produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra CH^OH. Der fås lysebrune krystaller med smp. 180°C. Udbytte: 15,6 g (79,1%).
Eksemgel_7 3-Ν-Ργρρο1ο-4-ρΚβηγ1^ίο-5-ΝΓΝ-άΪΗβ^1ιγ1ηιη1ηοΐΐΐβ·ί1ιγΐ6ηηκιϊηο3υ.1ίοηγ1- I 150 ml iseddike opvarmes i 1/2 time under tilbagesvaling 15,8 g 3-amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyremethylester og 9,2 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuran. Ved ud-hældning i isvand udfældes produktet, som endnu' sugefugtigt kan digereres med varm CH^OH. Remanensen omkrystalliseres fra glycol-monomethylether, og der fås lysegule krystaller med smp. 210-211°C. Udbytte: 14,6 g (82%).
Eksemgel_8 a) 3-Nitro-4~ (4< -methylphenylthio) -5-N,Ν-dimethylaminomethylenamino- sulf onylbenzoesyremethylester .
70 g 3-Nitro’-4-chlor-5-'N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester suspenderes i 450 ml abs. DMF og opvarmes til 80°C, hvorefter der langsomt tildryppes en opløsning af 40 g kalium-p--thiocresolat'i 400 ml abs. DMF og efteromrøres i 2 timer ved 80°C. Derefter udrøres blandingen i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand og omkrystalliseres af iseddike. Der fås gule krystaller med smp. 163-164°C.Udbytte: 67,7 g (77,3%).
bl 3-Amino-4-(4’-methylphenylthiol-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
En opløsning af 67,7 g 3-nitro-4-(41-methylphenylthiol-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 800 ml abs. DMF tilsættes Raney-nikkel, og der indledes hydrogen i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Efter fraskillelse af katalysatoren udrøres opløsningen
DK 162088 B
11 i 2 liter isvand, og det udfældede produkt isoleres. Efter omkrystal-lisation fra CH^OH (under tilsætning af aktivkul) fås farveløse krystaller med smp. 179°C. Udbytte: 35,2 g (55,8%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminoraethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
18,3 g Af "aminesteren" fra trin b opløses i 150 ml iseddike og opvarmes til kogning, hvorefter der tilsættes 7 ml 2,5-dimethoxytetra-hydrofuran. Efter ca. 10 minutters forløb udkrystalliserer produktet pludseligt, og der omrøres i yderligere 15 minutter under tilbagesvaling, hvorefter krystallerne suges fra i kulden og vaskes med iseddike. Der fås lysegule krystaller med smp. 242-243°C. Udbytte: 18,9 g (91,9%).
Eksempel_9 3"N-PyrrolQ-4-^4^-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminpmethylenamino- a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
Til en opløsning af 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylarainomethylenaminosu.lfonylbenzoesyremethylester i 500 ml vandfri dimethylformamid sættes 77,5 g (0,35 mol) natrium-4-benzyloxy-phenolat, og reaktionsblandingen opvarmes under grundig omrøring og tilbagesvaling i 3-4 timer. Efter afkøling dryppes den uklare opløsning ud i 3 liter isvand, og det herved udfældede gule bundfald suges fra, vaskes godt med vand og omkrystalliseres fra methanol. Der fås herved 94 g 3-nitro-4-(41-benzyloxyphenozy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino~ sulfonylbenzoesyremethylester i form af gule krystaller med smp. 132°C.
b) 3-Amino-4-(4’-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
94 g 3-Nitro-4- (41 -benzyloxyphenoxy ).-5-N ,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester opløses i 1,5 liter dimethyl-formamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved stuetemperatur og normaltryk i 6-7 timer, hvorefter der filtreres, og den klare opløsning dryppes ud i isvand. Produktet omkrystalliseres fra methanol, og der fås hvide krystaller med smp. 170°C. Udbytte: 70 g (79,1%).
DK 162088 B
12 c) 3-N-Pyrrolo-4-(4 ’ -benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonylbenzoesyremethylester.
43,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 13 ml 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran opvarmes i 1 time i 250 ml iseddike under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen hældes ud i isvand, og det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra CH^OH (under tilsætning af aktivkul). Produktet sintrer fra 80°C og omdannes derefter til en højviskos olie, som løber ud ved 105-110°C. Udbytte: 37,6 g (78,3%).
Eksempel_10
IzN-Pyrrolo-^-anilino-S-N^-dimethylMinomethylenaminosulfonylbenzoe- syremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe- syremethylester.
En opløsning af 52,5 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 360 ml abs. DMF opvarmes til 100°C, hvorefter der under omrøring tildryppes 18 ml anilin, og reaktionsblandingen holdes i 3 timer på 100°C. Derefter udhældes opløsningen i 2 liter isvand, og det herved udfældede produkt isoleres og vaskes godt med vand, hvorefter det renses ved udkogning med 250 ml CH3OH og lidt acetone. Der fås krystaller med smp, 182-183°C, Udbytte: 40,7 g (66,9%).
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe- syremethylester.
40,7 g Af "nitroesteren" fra trin a opløses i 600 ml DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerede opløsning udrøres i 2 liter isvand, og det udfældede produkt isoleres og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fås farveløse krystaller med smp. 227-228°C. Udbytte: 33,6 g (88,9%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- benzoesyremethylester.
11,3 g Af "aminesteren" fra trin b opløses i 130 ml iseddike og tilsættes 4,5 ml 1,2-dimethoxytetrahydrofuran. Efter 15 minutter under tilbagesvaling udrøres blandingen i 500 ml isvand, og det udfældede produkt isoleres og vaskes flere gange med vand. Omkrystallisation fra CH2OH/C2H5OH. giver et produkt med smp, 185°C. Udbytte: 7,8 g (60,9%).
DK 162088 B
13
Eksempelli 3_N-PYrrolo-3-^3^x4^-methYlendioxYghenoxY^-5-N^N-dmeth^laminometh^len- aminosulfonylbenzoesyremethylester a) 3-Nitro-3-(31,4 *-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonylbenzoesyremethylester.
36 g 3—Nitro-^-chlor-S-l^N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester og 58 g natrium-3,4-methylendioxyphenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omrøres i 2 timer ved 120°C, hvorefter blandingen under omrøring hældes ud i 4 liter isvand. Det herved udfældede, lysegule produkt skilles fra og omkrystalliseres fra n-butanol eller CH^OH/acetone,, hvorefter det smelter ved 216-217°C.Udbytte: 76 g (61,3%).
b) 3-Amino-4-(31,4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonylbenzoesyremethylester.
76 g Af nitroforbindelsen fra trin a opløses i ca. 500 ml abs.
DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved stuetemperatur og 50 atm. Den filtrerede opløsning dryppes ud i isvand, og det udfældede produkt skilles fra og omkrystalliseres fra CH^OH.
Der fås farveløse krystaller med smp. 190-191°C. Udbytte: 45,5 g (64,1%).
c) 3-N-Pyrrolo-4- (3' ,4-methylendioxyphenoxy) -5-N,N-dimethylaminomethy- lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
11,5 g Af "aminesteren" fra trin b opvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i 150 ml iseddike i 1 time til tilbagesvalingstemperatur, hvorefter produktet udfældes ved tildrypning af reaktionsblandingen til 1,5 liter isvand. Omkrystallisation fra glycolmonomethylester giver et produkt med smp. 206°C. Udbytte: 8,6 g (63,7%).
Eksemgel_12 5lNiEYEE2i2iliiiizS§thylanilino]_-5-NxN-dimethylaminomethylenainino- a) 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl· benzoesyremethylester.
0,2 Mol 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo-nylbenzoesyremethylester opløses i 500 ml dimethylformamid ved 100°C, og derefter tildryppes en opløsning af 0,33 mol p-toluidin i 200 ml abs. DMF. Efter 4 timers forløb udrøres blandingen i isvand, og det ud-
DK 162088 B
14 fældede produkt skilles fra. Omkrystallisation fra CH^OH giver gule krystaller med smp. 210°C. Udbytte: 62,4 g (74,2%).
b) 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo- nylbenzoesyremethylester.
63,4 g 3-nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester opløses i 1,5 liter dimethylformamid og hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel i 8 timer ved 50°C og 50 atm, hvorefter katalysatoren skilles fra, og filtratet udrøres i isvand. Der fås herved den ønskede forbindelse med smp. 186-188°C. Udbytte: 53 g (91,5%).
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonylbenzoesyremethylester.
0,1 Mol 3-amino-4-(4'-methylanilinol-S-N/N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester opløses i 400 ml iseddike og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 15 ml 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran opvarmes der i yderligere 30 minutter, hvorefter blandingen udrøres i 3 liter isvand. Det herved udfældede produkt kan omkrystalliseres af CH^OH og smelter ved 169-173°C.Udbytte: 31,8 g (72,2%).
Ved forsæbning med 2 N NaOH til dannelse af en klar opløsning kan produktet overføres til 3-pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-sulfamoyl-benzoesyre, som fra CH^OH/^O danner lysegule krystaller med-smp. 226-228°C.
d) Hydrering til 4-(41-methylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- benzoesyre.
Den i trin c opnåede 3-N-pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester suspenderes som råprodukt i methanol og hydrogeneres i nærværelse af Pd/C som katalysator ved 100°C og 150 atm i 16 timer. Filtratet inddampes til tørhed og opvarmes med 2 N NaOH til en klar opløsning, hvorefter pH-vær-dien indstilles på 4 med 2 N NaOH, og det herved udfældede produkt omkrystalliseres fra CH^OH/vand. Der fås herved gule krystaller med smp. 188-191°C.
Eksempel 13 15
DK 162088 B
3lN-Pyrrolo-4^4^;3ethylEhenoxY|-5-sulf;moylbenzoesyre 17/3 g 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminasulfonylbenzoesyremethylester fra eksempel 2c suspenderes i 2 N NaOH og noget CH^OH og opvarmes under tilbagesvaling, til der er dannet en klar opløsning. Efter afkøling af denne opløsning tilsættes der 4 N HCl til en pH-værdi på 3-4, hvorved der udfældes 3 N pyrrolo--4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesyre, som suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra CH^OH/E^O. Der fås herved 12,7 g med smp. 205-208°C.
Eksempel_14 3riizEYEE2i2lizi4iichlorghenoxy)_35-sulfamoylbenzoesyre
Esteren fra eksempel 5c suspenderes i 2 N NaOE og opvarmes under tilbagesvaling, til der er dannet en klar opløsning. Der efteromrøres 1/2 time og syrnes derefter med 2 N saltsyre til en pH-værdi på 3-4.
Det herved udfældede produkt isoleres og omkrystalliseres eller omfældes fra CH^OH/E^O + aktivkul og derefter fra diisopropylether ved tilsætning af n-hexan til den filtrerede varme opløsning. Der fås et beige-farvet puxver med smp. 209-214°C.
Eksempel 15 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylben- zoesyremethylester
Til en suspension af 12,1 g (0,03 mol) 3-amino-4-phenoxy- -5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 100 ml af en blanding af iseddike/methylenchlorid (1:1) sættes der ved tilbagesvalingstemperatur 13 ml dimethoxytetrahydrofu-ran. Temperaturen får lov at stige til 65°C, og der efterrøres i 2-3 timer. Den afkølede opløsning fortyndes med methylenchlo-rid og ekstraheres tre gange med vand. Den over natriumsulfat tørrede organiske opløsning inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol/DMF. Der fås krystaller med et smeltepunkt på 206-208°C.
16
DK 162088 B
4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-sulfamoylbenzoesyre 9 g (0,02 mol) 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pyrrolidinylme-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester suspenderes i 75 ml 2 N NaOH og forsæbes under god omrøring ved 80-90°C. Så snart der er fremkommet en klar opløsning, efterrøres der i yderligere 1 time ved den samme temperatur. Den afkølede opløsning sættes til 100 ml 2 N HCl. Det krystallinske bundfald skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra iseddike/I^O. Der fås krystaller med et smeltepunkt på 214°C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-benzoesyrederivater med formlen R5 R6 r1' N-Z' I 1 B = N02Sx/>^:'^VnC00R hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R1 og R1' betegner hydrogen, halogen, CF3, alkyl- eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, eventuelt beskyttede hydroxy- eller amino-grupper eller R1 og R1' tilsammen betegner en 3,4-methylendioxy-gruppe, og B betegner to hydrogenatomer eller gruppen R2 R3 - N - i = 's l4 ---- hvori R2, R3 og R4 er lavere alkylgrupper, idet dog R2 også kan være hydrogen, eller R3 og R4 tilsammen danner en alkylengruppe, samt hvor R5 og R6 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer, og X betegner 0, S, NH eller CH2 eller farmaceutisk acceptable salte heraf med baser eller syrer, kendetegnet ved, at et 3-aminosubstitueret benzoesyrederivat med formlen R1' Rlv=K »«2 r2 31/ C00R R - N - C = NCAs' U 2 "--R DK 162088 B hvor R, R1, R1', R2, R3, R4 og X har enhver af de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en 2,5-dialkoxytetrahydrofuran med formlen R5 R6 N—f Alk-O^^^0 ^O-Alk hvor R5 og R6 har de ovenfor anførte betydninger, og Alk betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, hvorefter den opnåede forbindelse eventuelt hydrolyseres til fraspaltning af sulfonamid-beskyttelsesgruppen B samt eventuelt esterresten R, og den fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til farmaceutisk acceptable salte heraf med syrer eller baser.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles
3-N-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater med formlen i i Rl_^2>_°_>V H2N02S ^ COOR hvor R betegner hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, og R1 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller chlor, eller farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser med baser.
DK577477A 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater DK162088C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK237782A DK156432C (da) 1976-12-24 1982-05-26 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658766A DE2658766C2 (de) 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2658766 1976-12-24
DE2718494 1977-04-26
DE19772718494 DE2718494A1 (de) 1977-04-26 1977-04-26 Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK577477A DK577477A (da) 1978-06-25
DK162088B true DK162088B (da) 1991-09-16
DK162088C DK162088C (da) 1992-02-24

Family

ID=25771305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK577477A DK162088C (da) 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4172142A (da)
JP (1) JPS5379859A (da)
AT (1) AT371806B (da)
AU (1) AU516399B2 (da)
CA (1) CA1093565A (da)
CH (1) CH632996A5 (da)
DK (1) DK162088C (da)
ES (1) ES465207A1 (da)
FI (1) FI773906A (da)
FR (2) FR2375210A1 (da)
GB (2) GB1589339A (da)
GR (1) GR71189B (da)
HU (1) HU177641B (da)
IE (1) IE46126B1 (da)
IL (1) IL53673A (da)
IT (1) IT1089319B (da)
NL (1) NL7714062A (da)
NO (2) NO774455L (da)
NZ (1) NZ186094A (da)
PH (1) PH14409A (da)
PT (1) PT67449B (da)
SE (2) SE425487B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
DK577477A (da) 1978-06-25
FR2375210A1 (fr) 1978-07-21
HU177641B (en) 1981-11-28
AU516399B2 (en) 1981-06-04
IL53673A0 (en) 1978-03-10
SE426240B (sv) 1982-12-20
IL53673A (en) 1986-04-29
FR2383925A1 (fr) 1978-10-13
FI773906A (fi) 1978-06-25
IE772606L (en) 1978-06-24
US4172142A (en) 1979-10-23
NO774455L (no) 1978-06-27
GR71189B (da) 1983-04-11
JPS5379859A (en) 1978-07-14
PH14409A (en) 1981-06-25
ATA928077A (de) 1982-12-15
FR2383925B1 (da) 1981-02-27
AU3195677A (en) 1979-06-28
FR2375210B1 (da) 1981-02-27
DK162088C (da) 1992-02-24
IT1089319B (it) 1985-06-18
PT67449A (de) 1978-01-01
AT371806B (de) 1983-08-10
CH632996A5 (de) 1982-11-15
SE8202788L (sv) 1982-05-04
SE425487B (sv) 1982-10-04
GB1589339A (en) 1981-05-13
PT67449B (de) 1979-09-20
CA1093565A (en) 1981-01-13
JPS638103B2 (da) 1988-02-19
IE46126B1 (en) 1983-02-23
NZ186094A (en) 1979-10-25
GB1589340A (en) 1981-05-13
NL7714062A (nl) 1978-06-27
NO821761L (no) 1978-06-27
SE7714648L (sv) 1978-06-25
ES465207A1 (es) 1978-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
SE425486B (sv) Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
US3303199A (en) Certain imidazolone derivatives and process for making same
NO841426L (no) Fenylaminobenzenalkanoler og fremgangsmaate for deres fremstilling
US3475427A (en) Phenoxazines
US3362988A (en) Alkanoylnaphthyloxy-carboxylic acids
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
DK162088B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater
Bajwa et al. Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines
JPH0374671B2 (da)
US3956327A (en) Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
US2993891A (en) Butyrolactone derivatives
Unangst et al. 2‐Indolyl ketone synthesis
ROBINSON et al. The synthesis of substituted 5, 6-benzocinchoninic acids by the Doebner and by the Pfitzinger reactions
DK156432B (da) 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater
CN111484417B (zh) 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法
CURRAN et al. Pteridine Chemistry. VIII. The Cyanoethylation of Some Hydroxypteridines
KR820000366B1 (ko) 피롤로-벤조산 유도체의 제조 방법
IE46127B1 (en) Pyrrolo-benzoic acid derivatives and process for their preparation
US3320245A (en) Derivatives of phenothiazine-10-glyoxylic acids and intermediates in the preparationthereof
KR820000099B1 (ko) 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
SK284715B6 (sk) Deriváty hydroxyfenylsulfanylbenzoových a hydroxyfenylsulfanylaryloctových kyselín
DE2718494C2 (da)
SE453390B (sv) Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider