DK156432B - 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater - Google Patents

Description

i

DK 156432 B

Den foreliggende opfindelse angâr 3-N-pyrrolo-5-sulf-amoylbenzoesyre-derivater med den almene formel

5 i / O

R - N - C = COOR

R4

10 R

hvor R1 og R1' betegner halogen, alkyl-, alkoxy- eller aralk- oxygrupper med 1-4 carbonatomer eller hydrogen i de forskel- lige stillinger i ringen eller tilsammen betyder en 3,4- -methylendioxygruppe, X betegner O, S eller NH, R er hydrogen 15 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R3 og R4' hver isaer 3 4 betyder lavere alkylgrupper, eller R og R betyder cyclisk for-bundne lavere alkylgrupper.

3-N-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivaterne med den almene formel I kan fremstilles ved, at et 3-aminosubsti-20 tueret benzoesyrederivat af formlen - , "

R- N - C = N09S xCOOR

R4 4 hvori R-R og X har de ovenfor angivne betydninger, omsættes 30 med 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner af formlen

Alk-0 O-Alk 35 hvori Alk betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, hvorefter de opnâede forbindelser eventuelt hydro-lyseres.

2 0

DK 156432 B

Udgangsforbindelseme af formlen II er til dels kendt fra tysk offentligg0relsesskrift nr. 2.461.601 eller kan frem-stilles pâ tilsvarende mâde som beskrevet deri. Omsætningen af aminen II udf0res for det meste i svage organiske syrer, for-5 trinsvis i iseddike, ved kogetemperatur.

Ved anvendelse af beskyttelsesgruppen ved sulfamoylfunk-tionen bliver overraskende udbyttet væsentligt for0get sammen-lignet med den analoge reaktion med tilstedeværelse af en fri sulfamoylfunktion, sâledes som den f.eks. er kendt fra belgisk 10 patentskrift nr. 828.441, og det er muligt at opnâ et næsten kvantitativt udbytte.

Forbindelserne af formlen I er værdifulde mellempro-dukter til fremstilling af lægemidler, især diuretika, som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 828.441. Disse forbin-15 delser, der i 3-stillingen bærer en tilsvarende pyrrolidin-ring, opnâs ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hjælp af ædelmetalkatalysatorer som f.eks. Pd/aktivkul, Pt02,

Rh/kul eller Pt/aktivkul, men reduktionen kan ogsâ udfores med andre til pyrroler kendte reduktionsmidler som f.eks.

20 zink/iseddike eller hydrogeniodidsyre og rodt phosphor.

Efter reduktionen fraspaltes sulfonamid-beskyttelses-gruppen samt eventuelt esterresten R ved sur eller alkalisk hydrolyse.

At forbindelserne af formlen I skulle være anvendelige 25 til fremstilling af pyrrolidino-forbindelserne, var ikke til at forudse, da det var at befrygte, at beskyttelsesgruppen for sul-fonamidresten under de hydrogeneringsbetingelser, som er n0dven-dige til pyrrolresten, ligeledes ville blive angrebet.

30 R1 og R1' kan ifolge definitionen være aralkoxygrup- per, hvilke ligeledes kan betragtes som værende OH-grupper, beskyttede med aralkylgrupper, f.eks. benzylgrupper.

De folgende eksempler skal tjene til nærmere illustre-ring af fremgangsmâden til fremstilling af forbindelserne 35 ifolge opfindelsen.

0

DK 156432 B

3

Eksempel 1 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminoniethylenaitiinosulfonyl-benzoesyremethylester.

I 100 g iseddike opvarmes 100 g 3-amino-4-phenoxy-5-5 -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 53 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i 15 minutter under til-bagesvaling, hvorefter der afk01es til 10°C, og de udskilte krystaller suges fra, vaskes med 20 ml kold iseddike og t0rres i vakuum. Der fâs herved 96 g farvel0se til brunlige krystaller 10 med smp. 173-175°C. Til yderligere rensning kan der om n0dven-digt omkrystallisérés fra isopropanol eller eddikesyreethyl-ester.

Overf0ring til 4-phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-15 syre.

I 100 ml methanol og under tilsætning af 1 g 10%'s pal-ladium/aktivkul hydrogeneres 10 g 3-N-pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 5 timer ved 100°C og 100 atm, hvorefter katalysatoren frafil-20 treres varmt. Ved afk01ing udkrystalliserer der fra opl0snin-gen 8 g 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester med smp. 187-189°C.

Det opnâede produkt suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling, til der er dannet en klar opl0s-25 ning. Ved syrning med 2 N HCl til en pH-værdi pâ 3-4 udfældes den frie syre 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-syre. Efter omkrystallisation fra CH^OH/^O fâs lysegule krystaller med smp. 226-228°C.

30

Eksempel 2 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-35 aminosulfonylbenzoesyremethylester.

DK 156432 B

0 4

En opl0sning af 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-chlor-N,N-di-methylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-methylphenolat i 1 liter absolut dimethyl-formamid (DMF) omr0res i 2 timer ved 90-100°C, hvorefter den 5 afk01ede opl0sning langsomt og under kraftig omr0ring dryppes ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres af CHgOH, hvorved der fâs lysegule krystaller med smp. 200-201°C.

10 b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.

171 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester hydrogeneres med Ra-ney-nikkel som katalysator i dimethylformamid ved 50°C og 50 atm 15 i 8 timer i en autoklav, hvorefter der filtreres, filtratet ind-dampes, og remanensen omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs farve-I0se krystaller med smp. 172-173°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-20 lenaminosuifonylbenzoesyremethylester.

I 150 ml iseddike opvarmes under tilbagesvaling 19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 7 ml Ov 0,075 mol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, og efter 1 times omsætning dryp-25 pes blandingen ud i isvand. Det herved udfældede, lysebrune produkt suges fra og omkrystalliseres fra en blanding af CH^OH og lidt acetone. Der fâs herved 17,5-18 g med smp. 178-179°C.

30 Eksempel 3 3-N-Pyrrolo-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

35 I 600 ml abs. DMF opvarmes i 2 timer og under tilbage svaling 0,4 mol (126 g) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methy lenamino suif onylbenzoesyremethyles ter og 72,5 g (/v0,5

DK 156432B

5 Ο mol) natrium-4-methoxyphenolat, hvorefter reaktionsblandin-gen udr0res i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges . fra. Fra CH^OH fâs lysegule krystaller med smp. 199-201°C.

5 b) 3-Amino-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

Reaktionen udf0res som beskrevet i eksempel 2b, og ved omkrystallisation fra CH^OH fâs farvel0se krystaller med smp.

141-143°C.

10 c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

I 150 ml iseddike opvarmes i ca. 1 time under tilbage-svaling 20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-15 -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 7 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, og den afk0lede blan-ding r0res ud i isvand, hvorpâ det udfældede produkt suges fra og vaskes med vand. Der fâs herved 20,8 g af et râprodukt, som uden yderligere rensning kan anvendes som mellemprodukt, 20 dvs. hydrogeneres katalytisk og hydrolyseres som tidligere beskrevet .

Eksempel 4 25 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

Pâ samme mâde som i eksempel 3a, men med natrium-3-30 -methoxyphenolat og en reaktionstid pâ 3 timer fâs der fra gly-colmonomethylether lysegule krystaller med smp. 201°C.

b) 3-Amino-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

35 Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 2b og ved omkry stallisation fra glycolmonomethylether fâs der farvel0se kry-

DK 156432 B

0 6 staller med smp. 176-178°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

5 I 150 ml iseddike opvarmes i 30 minutter under tilbage- svaling 12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3,-methoxyphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 4,6 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, hvorefter produktet udfæl-des ved udr0ring af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand og 10 omkrystalliseres fra CH^OH/I^O. Der fâs herved beige krystal-ler med smp. 165-166°C.

Eksempel 5 3-N-Pyrrolo-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-15 nosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.

En opl0sning af 164 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylami-nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 117 g kalium-20 -p-chlorphenolat opvarmes i 800 ml frisk destilleret DMF i 2-3 timer under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen under kraftig omr0ring dryppes ud i den 4-dobbelte mængde isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og udkoges med CH30H/acetone og har da smp. 227-228°C.

25 b) 3-Amino-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.

130 g Af nitroforbindelsen fra trin a hydrogeneres i 1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atm og 50°C. Ef-30 ter frasugning af Raney-nikkelet inddampes opl0sningen, og re-manensen udkoges med CH^OH. Der fâs herved et farvel0st stof med smp. 207-208°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- 35 - aminosulfonylbenzoesyremethylester.

0 7

DK 156432B

I 150 ml iseddike opvarmes i 1 time under tilbagesva-ling 20,6 g af aminoforbindelsen fra trin b med 7 ml 2,5-di-methoxytetrahydrofuran, hvorefter produktet udfældes ved ud-hældning af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand. Efter fra-5 sugning og omkrystallisation fra CHgOH fâs lysebrune krystal-ler med smp. 165°C.

Eksempel 6 3-N-Pyrrolo-4-(41-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-10 aminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.

En opl0sning af 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 15 120 g natrium-4-fluorphenolat i 800 ml abs. DMF omr0res i 3-4 timer ved 120-130°C, og efter afk0ling dryppes den kolde op-l0sning langsomt under kraftig omr0ring ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand, digereres med acetone i varmen og omkrystalliseres derefter 20 fra glycolmonomethylether. Der fâs herved lysegule krystaller med smp. 224-225°C.

b) 3-Amino-4-(41-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami- 25 nosulfonylbenzoesyremethylester.

140 g Af nitroforbindelsen fra trin a opl0ses i DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm i 8 timer, hvorefter katalysatoren suges fra, og opl0sningen dryppes ud i isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og vaskes 30 med CH^OH og derefter med ether. Det praktisk taget rene produkt kan omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fâs farvel0se krystaller med smp. 234-236°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy- lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

17,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 6,5 ml 2,5-di- 35 8 ο

DK 156432B

methoxytetrahydrofuran opvarmes i 150 ml iseddike i ca. 1 ti-me under tilbagesvaling, hvorefter blandingen dryppes ud i 1,5 liter isvand, og det udfældede produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs lysebrune krystaller med 5 smp. 180°C.

Eksempel 7 3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamlnosul- fonylbenzoesyremethylester.

10 I i5o ml iseddike opvarmes i 1/2 time under tilbagesva ling 15,8 g 3-amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyremethylester og 9,2 g 2,5-dimethoxyte-trahydrofuran. Ved udhældning i isvand udfældes produktet, som endnu sugefugtigt kan digereres med varm CH^OH. Remanensen omis krystalliseres fra glycolmonomethylether, og der fâs lysegule krystaller med smp. 210-211°C.

Eksempel 8 20 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-25 fonylbenzoesyremethylester suspenderes i 450 ml abs. DMF og opvarmes til 80°C, hvorefter der langsomt tildryppes en opl0sning af 40 g kalium-p-thiocresolat i 400 ml abs. DMF og efteromr0res i 2 timer ved 80°C. Derefter udr0res blandingen i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand og om-30 krystalliseres af iseddike. Der fâs gule krystaller med smp. 163-164°C.

b) 3-Amino-4-(41-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

35 . En opl0sning af 67,7 g3-nitro-4-(4'-methylphenylthio)- -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 800 ml abs. DMF tilsættes Raney-nikkel, og der indledes hy-

DK 156432B

9 Ο drogen i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Efter fraskillelse af kata-lysatoren udr0res opl0sningen i 2 liter isvand, og det udfæl-dede produkt isoleres. Efter omkrystallisation fra CH^OH (un-der tilsætning af aktivkul) fâs farveI0se krystaller med smp.

5 179°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4- (41 -methylphenylthi'O) -5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

18,3 g Af "Aminesteren" fra trin b opl0ses i 150 ml is-10 eddike og opvarmes til kogning, hvoreïter der tilsættes 7 ml .2,5-dimethoxytetrahydrofuran. Efter ca. 10 minutters for10b ud-krystalliserer produktet pludseligt, og der omr0res i yderli-gere 15 minutter under tilbagesvaling, hvorefter krystallerne suges fra i kulden og vaskes med iseddiike. Der fâs lysegule 15 krystaller med smp. 242-243°C.

Eksempel 9 3-N-Pvrrolo-4-(41-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-20 -lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

Til en opl0sning af 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-chlor--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester 25 i 500 ml vandfri dimethylformamid sættes 77,5 g (0,35 mol) na-trium-4-benzyloxyphenolat, og reaktionsblandingen opvarmes under grundig omr0ring og tilbagesvaling i 3-4 timer. Efter afk0-ling dryppes den uklare opl0sning ud i 3 liter isvand, og det herved udfældede gule bundfald suges fra, vaskes godt med vand 30 og omkrystalliseres fra methanol. Der fâs herved 94 g 3-nitro--4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo-nylbenzoesyremethylester i form af gule krystaller med smp. 132°C.

35 b) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-d±methylaminomethylen-aminosulfonylbenz oesyremethylester.

94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-S-N/N-dimethylami- 10

DK 156432B

ο nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 1,5 li-ter dimethylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved stue-temperatur og normaltryk i 6-7 timer, hvorefter der filtreres, og den klare opl0sning dryppes ud i isvand. Produktet omkrystal-5 lisérés fra methanol, og der fâs 70 g hvide krystaller med smp. 170°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(4,-benzyloxyphenoxy)-5-NfN-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

10 43,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 13 ml 2,5-dimeth- oxytetrahydrofuran opvarmes i 1 time i 250 ml iseddike under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen hældes ud i isvand, og det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra CH^OH (under tilsætning af aktiv-15 kul). Produktet sintrer fra 80°C og omdannes derefter til en h0jviskos olie, som I0ber ud ved 105-110°C.

Eksempel 10 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- 20 benzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethy lester.

En opl0sning af 52,5 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl- aminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 360 ml abs.

25 O

DMF opvarmes til 100 C, hvorefter der under omr0ring tildryp-pes 18 ml anilin, og reaktionsblandingen holdes i 3 timer pâ 100°C. Derefter udhældes opl0sningen i 2 liter isvand, og det herved udfældede produkt isoleres og vaskes godt med vand, hvorefter det renses ved udkogning med 250 ml CH-,OH og lidt acetone. Der fâs krystaller med smp. 182-183°C.

b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester.

40,7 g Af "nitroesteren" fra trin a opl0ses i 600 ml 35 DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerede opl0sning udr0res i 0

DK 156432B

11 2 liter isvand, og det udfældede produkt isoleres og omkrystal-liseres fra glycolmonomethylether. Der fâs £arvel0se krystal-1er med smp. 227-228°C.

5 c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-fonylbenzoesyremethylester.

11,3 g Af "aminesteren" fra trin b opl0ses i 130 ml is-eddike og tilsættes 4,5 ml 1,2-dimethoxytetrahydrofuran. Efter 15 minutter under tilbagesvaling udr0res blandingen i 500 ml 10 isvand, og det udfældede produkt iseûieres og vaskes flere gan-ge med vand. Qmkrystallisation fra CH^OHA^HgOH giver et produkt med smp. 185°C.

15 Eksempel 11 3-N-Pyrrolo-3-(3',41-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-3- (31,4 ' -methy lendioxyphen.oxy) -5-N,N-dimethylamino-.methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

20 96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,,N-dimethylaminomethylenaminosul- fonylbenzoesyremethylester og 58 g natrium-3,4-methylendioxy-phenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omr0res i 2 timer ved 120°C, hvorefter blandingen under omr0ring hældes ud i 4 liter isvand. Det herved udfældede, lysegule produkt skilles fra og 25 omkrystalliseres fra n-butanol eller CHgOH/acetone, hvorefter det smelter ved 216-217°C.

b) 3-Amino-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

30 76 g Af nitroforbindelsen fra trin a opl0ses i ca. 500 ml abs. DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved stuetemperatur og 5.0 atm. Den filtrerede opl0sning dryppes ud i isvand, og det udfæildede produkt skilles fra og omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs farvel0se krystaller med 35 smp. 190-191°C.

0

DK 156432 B

12 c) 3-N-Pyrrolo-4-(3*,4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.

11,5 g Af "aminesteren" fra trin b opvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i 150 ml iseddike i 1 time 5 til tilbagesvalingstemperatur, hvorefter produktet udfældes ved tildrypning af reaktionsblandingen til 1,5 liter isvand. Omkrystallisation fra glycolmonomethylester giver et produkt med smp. 206°C.

10

Eksempel 12 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

a) 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

10 0,2 Mol 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 500 ml dimethylform-amid ved 100°C, og derefter tildryppes en opl0sning af 0,33 mol p-toluidin i 200 ml abs. DMF. Efter 4 timers for10b udr0res 20 blandingen i isvand, og det udfældede produkt skilles fra. Omkrystallisation fra CH^ÛH giver gule krystaller med smp. 210°C.

b) 3-Amino-4- (4 * -methylanilino) -5-N ,N-dimethy laminomethylenami-nosulf onylbenzoesyremethylester .

25 63,4 g 3-nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 1,5 liter dimethylformamid og hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel i 8 timer ved 50°C og 50 atm, hvorefter katalysatoren skilles fra, og filtratet udr0res i isvand. Der fâs herved den 0nskede for-30 bindelse med smp. 186-188°C.

c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.

0,1 Mol 3-amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylami-35 nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 400 ml iseddike og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 13 Ο

DK 156432B

15 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran opvarmes der i yderligere 30 minutter, hvorefter blandingen udr0res i 3 liter isvand. Det herved udfældede produkt kan omkrystalliseres af CH^OH og smel-ter ved 169-173°C.

5 Ved forsæbning med 2 N NaOH til dannelse af en klar op- 10sning kan produktet overf0res til 3-pyrrolo-4-(4'-methylani-lino) -5-sulfamoylbenzoesyre, soin fra CH^OH/^O danner lysegule krystaller med smp. 226-228°C.

no d) Hydrering til 4-(41-methylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesyre.

Den i trin c opnâede 3-N^pya3rolo-4-(4 ' -methylanilino) -—5-N, N- dimethy 1 aminomethy lenaminosulfony lben z oe sy r emethy le s ter <£5 ssuspenderes som râprodukt i methanol og hydrogeneres i nærvæ-nzelse af Pd/C som kafcalysator ved !ΊΉ0°0 og 150 atm i 16 timer. Jliiliiæaiet inddampes Jt±l t0rhed og .qpvarmes med 2 N NaOH til en Klar iop!0sning, hvorefter pH-værdien indstilles pâ 4 med 2 N ?NaC0Hf/ <-ag -det herved uidfældede produkt omkrystalliseres fra 20 COH^QH/vand. Der fâs herved giile krystaller med smp. 188-191°C.

Eksempel 13 25 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylben-zoesyremethylester

Til en suspension af 12,1 g (0,03 mol) amino-4-phen-oxy-5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 100 ml af en blanding af iseddike/methylenchlorid (1:1) sættes 30 der ved tilbagesvalingstemperatur 13 ml dimethoxytetrahydrofu-ran. Temperaturen fâr lov at stige til 65°C, og der efterr0res i 2-3 timer. Den afk0lede opl0sning fortvndes med methylenchlo-rid og ekstraheres tre gange med vand. Den over natriumsulfat t0rrede organiske opl0sning inddampes, og remanensen omkrystal-35 lisérés fra methanol/DMF, Der fâs krystaller med et smeltepunkt pâ~206-208°C.

DK 156432 B

14 o 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-sulfamoylbenzoesyre 9 g (0,02 mol) 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pvrrolidinyl-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester suspenderes i 75 ml 2 N NaOH og forsæbes under god omr0ring ved 80-90°C. Sâ snart 5 der er fremkommet en klar opl0sning, efterr0res der i yderli-gere 1 time ved den samme temperatur. Den a£k0lede opl0sning sættes til 100 ml 2 N HCl. Det krystallinske bundfald skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra iseddike/^O. Der fâs krystaller med et smeltepunkt pâ 214°C.

10 15 20 25 30 35

Claims (1)

1. 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-N-pyrro-lidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel - ω h I II 3 ' R - N - C = NO^S' 3GOOR R4 1 1' hvor :R og R betyder halogen, alkyl-, alkoxy- eller aralkoxy-25 .gr.upper med 1-4 carbonatomer eller hydrogen i de forskellige stillinger i ringen eller tilsammen betyder en 3,4-methylen-dioxygruppe, X betyder 0, S eller NH, R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R3 og R4 hver især betyder lavere alkylgrupper eller R3 og R4 betyder cyclisk 20 forbundne lavere alkylgrupper. 25 30 35