DK156432B - 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater - Google Patents
3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156432B DK156432B DK237782A DK237782A DK156432B DK 156432 B DK156432 B DK 156432B DK 237782 A DK237782 A DK 237782A DK 237782 A DK237782 A DK 237782A DK 156432 B DK156432 B DK 156432B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl ester
- acid methyl
- pyrrolo
- nitro
- acid derivatives
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 3,4-methylene Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxolane Chemical compound COC1CCCO1 OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYYNMKABHZJBV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCCC1 SAYYNMKABHZJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBXLIQZOOLLPA-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1S(N)(=O)=O)C=1NC=CC=1 QPBXLIQZOOLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYBQRWTFPGXSJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(=C(C(=C1)S(=O)(=O)N=CN2CCCC2)OC3=CC=CC=C3)C4=CC=CN4 Chemical compound COC(=O)C1=CC(=C(C(=C1)S(=O)(=O)N=CN2CCCC2)OC3=CC=CC=C3)C4=CC=CN4 IDYBQRWTFPGXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- YKYJJLVOJQCQIO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methyliminomethylsulfamoyl)benzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CNC)=O YKYJJLVOJQCQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOQZXQXWSOPSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(dimethylamino)-5-(methylideneamino)sulfonyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(C1=C(C(=C(C(=C1)S(=O)(=O)N=C)Cl)[N+](=O)[O-])N(C)C)=O OFOQZXQXWSOPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methylphenolate Chemical compound [K+].CC1=CC=C([O-])C=C1 RRAHCFJFWDVGGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-benzodioxol-5-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C2OCOC2=C1 LEWPSSCATGWXEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-fluorophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C(F)C=C1 FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C([O-])C=C1 MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxyphenolate Chemical compound [Na+].C1=CC([O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 156432 B
Den foreliggende opfindelse angâr 3-N-pyrrolo-5-sulf-amoylbenzoesyre-derivater med den almene formel
5 i / O
R - N - C = COOR
R4
10 R
hvor R1 og R1' betegner halogen, alkyl-, alkoxy- eller aralk- oxygrupper med 1-4 carbonatomer eller hydrogen i de forskel- lige stillinger i ringen eller tilsammen betyder en 3,4- -methylendioxygruppe, X betegner O, S eller NH, R er hydrogen 15 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R3 og R4' hver isaer 3 4 betyder lavere alkylgrupper, eller R og R betyder cyclisk for-bundne lavere alkylgrupper.
3-N-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivaterne med den almene formel I kan fremstilles ved, at et 3-aminosubsti-20 tueret benzoesyrederivat af formlen - , "
R- N - C = N09S xCOOR
R4 4 hvori R-R og X har de ovenfor angivne betydninger, omsættes 30 med 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner af formlen
Alk-0 O-Alk 35 hvori Alk betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, hvorefter de opnâede forbindelser eventuelt hydro-lyseres.
2 0
DK 156432 B
Udgangsforbindelseme af formlen II er til dels kendt fra tysk offentligg0relsesskrift nr. 2.461.601 eller kan frem-stilles pâ tilsvarende mâde som beskrevet deri. Omsætningen af aminen II udf0res for det meste i svage organiske syrer, for-5 trinsvis i iseddike, ved kogetemperatur.
Ved anvendelse af beskyttelsesgruppen ved sulfamoylfunk-tionen bliver overraskende udbyttet væsentligt for0get sammen-lignet med den analoge reaktion med tilstedeværelse af en fri sulfamoylfunktion, sâledes som den f.eks. er kendt fra belgisk 10 patentskrift nr. 828.441, og det er muligt at opnâ et næsten kvantitativt udbytte.
Forbindelserne af formlen I er værdifulde mellempro-dukter til fremstilling af lægemidler, især diuretika, som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 828.441. Disse forbin-15 delser, der i 3-stillingen bærer en tilsvarende pyrrolidin-ring, opnâs ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hjælp af ædelmetalkatalysatorer som f.eks. Pd/aktivkul, Pt02,
Rh/kul eller Pt/aktivkul, men reduktionen kan ogsâ udfores med andre til pyrroler kendte reduktionsmidler som f.eks.
20 zink/iseddike eller hydrogeniodidsyre og rodt phosphor.
Efter reduktionen fraspaltes sulfonamid-beskyttelses-gruppen samt eventuelt esterresten R ved sur eller alkalisk hydrolyse.
At forbindelserne af formlen I skulle være anvendelige 25 til fremstilling af pyrrolidino-forbindelserne, var ikke til at forudse, da det var at befrygte, at beskyttelsesgruppen for sul-fonamidresten under de hydrogeneringsbetingelser, som er n0dven-dige til pyrrolresten, ligeledes ville blive angrebet.
30 R1 og R1' kan ifolge definitionen være aralkoxygrup- per, hvilke ligeledes kan betragtes som værende OH-grupper, beskyttede med aralkylgrupper, f.eks. benzylgrupper.
De folgende eksempler skal tjene til nærmere illustre-ring af fremgangsmâden til fremstilling af forbindelserne 35 ifolge opfindelsen.
0
DK 156432 B
3
Eksempel 1 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminoniethylenaitiinosulfonyl-benzoesyremethylester.
I 100 g iseddike opvarmes 100 g 3-amino-4-phenoxy-5-5 -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 53 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i 15 minutter under til-bagesvaling, hvorefter der afk01es til 10°C, og de udskilte krystaller suges fra, vaskes med 20 ml kold iseddike og t0rres i vakuum. Der fâs herved 96 g farvel0se til brunlige krystaller 10 med smp. 173-175°C. Til yderligere rensning kan der om n0dven-digt omkrystallisérés fra isopropanol eller eddikesyreethyl-ester.
Overf0ring til 4-phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-15 syre.
I 100 ml methanol og under tilsætning af 1 g 10%'s pal-ladium/aktivkul hydrogeneres 10 g 3-N-pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 5 timer ved 100°C og 100 atm, hvorefter katalysatoren frafil-20 treres varmt. Ved afk01ing udkrystalliserer der fra opl0snin-gen 8 g 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester med smp. 187-189°C.
Det opnâede produkt suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling, til der er dannet en klar opl0s-25 ning. Ved syrning med 2 N HCl til en pH-værdi pâ 3-4 udfældes den frie syre 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-syre. Efter omkrystallisation fra CH^OH/^O fâs lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
30
Eksempel 2 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-35 aminosulfonylbenzoesyremethylester.
DK 156432 B
0 4
En opl0sning af 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-chlor-N,N-di-methylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-methylphenolat i 1 liter absolut dimethyl-formamid (DMF) omr0res i 2 timer ved 90-100°C, hvorefter den 5 afk01ede opl0sning langsomt og under kraftig omr0ring dryppes ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres af CHgOH, hvorved der fâs lysegule krystaller med smp. 200-201°C.
10 b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.
171 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester hydrogeneres med Ra-ney-nikkel som katalysator i dimethylformamid ved 50°C og 50 atm 15 i 8 timer i en autoklav, hvorefter der filtreres, filtratet ind-dampes, og remanensen omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs farve-I0se krystaller med smp. 172-173°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-20 lenaminosuifonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes under tilbagesvaling 19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 7 ml Ov 0,075 mol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, og efter 1 times omsætning dryp-25 pes blandingen ud i isvand. Det herved udfældede, lysebrune produkt suges fra og omkrystalliseres fra en blanding af CH^OH og lidt acetone. Der fâs herved 17,5-18 g med smp. 178-179°C.
30 Eksempel 3 3-N-Pyrrolo-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
35 I 600 ml abs. DMF opvarmes i 2 timer og under tilbage svaling 0,4 mol (126 g) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methy lenamino suif onylbenzoesyremethyles ter og 72,5 g (/v0,5
DK 156432B
5 Ο mol) natrium-4-methoxyphenolat, hvorefter reaktionsblandin-gen udr0res i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges . fra. Fra CH^OH fâs lysegule krystaller med smp. 199-201°C.
5 b) 3-Amino-4-(41-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
Reaktionen udf0res som beskrevet i eksempel 2b, og ved omkrystallisation fra CH^OH fâs farvel0se krystaller med smp.
141-143°C.
10 c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
I 150 ml iseddike opvarmes i ca. 1 time under tilbage-svaling 20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-15 -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 7 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, og den afk0lede blan-ding r0res ud i isvand, hvorpâ det udfældede produkt suges fra og vaskes med vand. Der fâs herved 20,8 g af et râprodukt, som uden yderligere rensning kan anvendes som mellemprodukt, 20 dvs. hydrogeneres katalytisk og hydrolyseres som tidligere beskrevet .
Eksempel 4 25 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
Pâ samme mâde som i eksempel 3a, men med natrium-3-30 -methoxyphenolat og en reaktionstid pâ 3 timer fâs der fra gly-colmonomethylether lysegule krystaller med smp. 201°C.
b) 3-Amino-4-(31-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
35 Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 2b og ved omkry stallisation fra glycolmonomethylether fâs der farvel0se kry-
DK 156432 B
0 6 staller med smp. 176-178°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
5 I 150 ml iseddike opvarmes i 30 minutter under tilbage- svaling 12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3,-methoxyphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 4,6 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, hvorefter produktet udfæl-des ved udr0ring af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand og 10 omkrystalliseres fra CH^OH/I^O. Der fâs herved beige krystal-ler med smp. 165-166°C.
Eksempel 5 3-N-Pyrrolo-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-15 nosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.
En opl0sning af 164 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylami-nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 117 g kalium-20 -p-chlorphenolat opvarmes i 800 ml frisk destilleret DMF i 2-3 timer under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen under kraftig omr0ring dryppes ud i den 4-dobbelte mængde isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og udkoges med CH30H/acetone og har da smp. 227-228°C.
25 b) 3-Amino-4-(41-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.
130 g Af nitroforbindelsen fra trin a hydrogeneres i 1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atm og 50°C. Ef-30 ter frasugning af Raney-nikkelet inddampes opl0sningen, og re-manensen udkoges med CH^OH. Der fâs herved et farvel0st stof med smp. 207-208°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- 35 - aminosulfonylbenzoesyremethylester.
0 7
DK 156432B
I 150 ml iseddike opvarmes i 1 time under tilbagesva-ling 20,6 g af aminoforbindelsen fra trin b med 7 ml 2,5-di-methoxytetrahydrofuran, hvorefter produktet udfældes ved ud-hældning af reaktionsblandingen i 1,5 liter isvand. Efter fra-5 sugning og omkrystallisation fra CHgOH fâs lysebrune krystal-ler med smp. 165°C.
Eksempel 6 3-N-Pyrrolo-4-(41-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-10 aminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester.
En opl0sning af 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester og 15 120 g natrium-4-fluorphenolat i 800 ml abs. DMF omr0res i 3-4 timer ved 120-130°C, og efter afk0ling dryppes den kolde op-l0sning langsomt under kraftig omr0ring ud i 4-5 liter isvand. Det herved udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand, digereres med acetone i varmen og omkrystalliseres derefter 20 fra glycolmonomethylether. Der fâs herved lysegule krystaller med smp. 224-225°C.
b) 3-Amino-4-(41-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenami- 25 nosulfonylbenzoesyremethylester.
140 g Af nitroforbindelsen fra trin a opl0ses i DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm i 8 timer, hvorefter katalysatoren suges fra, og opl0sningen dryppes ud i isvand. Det herved udfældede produkt skilles fra og vaskes 30 med CH^OH og derefter med ether. Det praktisk taget rene produkt kan omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fâs farvel0se krystaller med smp. 234-236°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy- lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
17,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 6,5 ml 2,5-di- 35 8 ο
DK 156432B
methoxytetrahydrofuran opvarmes i 150 ml iseddike i ca. 1 ti-me under tilbagesvaling, hvorefter blandingen dryppes ud i 1,5 liter isvand, og det udfældede produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs lysebrune krystaller med 5 smp. 180°C.
Eksempel 7 3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamlnosul- fonylbenzoesyremethylester.
10 I i5o ml iseddike opvarmes i 1/2 time under tilbagesva ling 15,8 g 3-amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyremethylester og 9,2 g 2,5-dimethoxyte-trahydrofuran. Ved udhældning i isvand udfældes produktet, som endnu sugefugtigt kan digereres med varm CH^OH. Remanensen omis krystalliseres fra glycolmonomethylether, og der fâs lysegule krystaller med smp. 210-211°C.
Eksempel 8 20 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-25 fonylbenzoesyremethylester suspenderes i 450 ml abs. DMF og opvarmes til 80°C, hvorefter der langsomt tildryppes en opl0sning af 40 g kalium-p-thiocresolat i 400 ml abs. DMF og efteromr0res i 2 timer ved 80°C. Derefter udr0res blandingen i 4 liter isvand, og det udfældede produkt suges fra, vaskes godt med vand og om-30 krystalliseres af iseddike. Der fâs gule krystaller med smp. 163-164°C.
b) 3-Amino-4-(41-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
35 . En opl0sning af 67,7 g3-nitro-4-(4'-methylphenylthio)- -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 800 ml abs. DMF tilsættes Raney-nikkel, og der indledes hy-
DK 156432B
9 Ο drogen i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Efter fraskillelse af kata-lysatoren udr0res opl0sningen i 2 liter isvand, og det udfæl-dede produkt isoleres. Efter omkrystallisation fra CH^OH (un-der tilsætning af aktivkul) fâs farveI0se krystaller med smp.
5 179°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4- (41 -methylphenylthi'O) -5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
18,3 g Af "Aminesteren" fra trin b opl0ses i 150 ml is-10 eddike og opvarmes til kogning, hvoreïter der tilsættes 7 ml .2,5-dimethoxytetrahydrofuran. Efter ca. 10 minutters for10b ud-krystalliserer produktet pludseligt, og der omr0res i yderli-gere 15 minutter under tilbagesvaling, hvorefter krystallerne suges fra i kulden og vaskes med iseddiike. Der fâs lysegule 15 krystaller med smp. 242-243°C.
Eksempel 9 3-N-Pvrrolo-4-(41-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethy-20 -lenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
Til en opl0sning af 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-chlor--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester 25 i 500 ml vandfri dimethylformamid sættes 77,5 g (0,35 mol) na-trium-4-benzyloxyphenolat, og reaktionsblandingen opvarmes under grundig omr0ring og tilbagesvaling i 3-4 timer. Efter afk0-ling dryppes den uklare opl0sning ud i 3 liter isvand, og det herved udfældede gule bundfald suges fra, vaskes godt med vand 30 og omkrystalliseres fra methanol. Der fâs herved 94 g 3-nitro--4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfo-nylbenzoesyremethylester i form af gule krystaller med smp. 132°C.
35 b) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-d±methylaminomethylen-aminosulfonylbenz oesyremethylester.
94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-S-N/N-dimethylami- 10
DK 156432B
ο nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 1,5 li-ter dimethylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved stue-temperatur og normaltryk i 6-7 timer, hvorefter der filtreres, og den klare opl0sning dryppes ud i isvand. Produktet omkrystal-5 lisérés fra methanol, og der fâs 70 g hvide krystaller med smp. 170°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4,-benzyloxyphenoxy)-5-NfN-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
10 43,5 g Af "aminesteren" fra trin b og 13 ml 2,5-dimeth- oxytetrahydrofuran opvarmes i 1 time i 250 ml iseddike under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen hældes ud i isvand, og det herved udfældede produkt suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra CH^OH (under tilsætning af aktiv-15 kul). Produktet sintrer fra 80°C og omdannes derefter til en h0jviskos olie, som I0ber ud ved 105-110°C.
Eksempel 10 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- 20 benzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethy lester.
En opl0sning af 52,5 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl- aminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 360 ml abs.
25 O
DMF opvarmes til 100 C, hvorefter der under omr0ring tildryp-pes 18 ml anilin, og reaktionsblandingen holdes i 3 timer pâ 100°C. Derefter udhældes opl0sningen i 2 liter isvand, og det herved udfældede produkt isoleres og vaskes godt med vand, hvorefter det renses ved udkogning med 250 ml CH-,OH og lidt acetone. Der fâs krystaller med smp. 182-183°C.
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester.
40,7 g Af "nitroesteren" fra trin a opl0ses i 600 ml 35 DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerede opl0sning udr0res i 0
DK 156432B
11 2 liter isvand, og det udfældede produkt isoleres og omkrystal-liseres fra glycolmonomethylether. Der fâs £arvel0se krystal-1er med smp. 227-228°C.
5 c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-fonylbenzoesyremethylester.
11,3 g Af "aminesteren" fra trin b opl0ses i 130 ml is-eddike og tilsættes 4,5 ml 1,2-dimethoxytetrahydrofuran. Efter 15 minutter under tilbagesvaling udr0res blandingen i 500 ml 10 isvand, og det udfældede produkt iseûieres og vaskes flere gan-ge med vand. Qmkrystallisation fra CH^OHA^HgOH giver et produkt med smp. 185°C.
15 Eksempel 11 3-N-Pyrrolo-3-(3',41-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-3- (31,4 ' -methy lendioxyphen.oxy) -5-N,N-dimethylamino-.methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
20 96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,,N-dimethylaminomethylenaminosul- fonylbenzoesyremethylester og 58 g natrium-3,4-methylendioxy-phenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omr0res i 2 timer ved 120°C, hvorefter blandingen under omr0ring hældes ud i 4 liter isvand. Det herved udfældede, lysegule produkt skilles fra og 25 omkrystalliseres fra n-butanol eller CHgOH/acetone, hvorefter det smelter ved 216-217°C.
b) 3-Amino-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
30 76 g Af nitroforbindelsen fra trin a opl0ses i ca. 500 ml abs. DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved stuetemperatur og 5.0 atm. Den filtrerede opl0sning dryppes ud i isvand, og det udfæildede produkt skilles fra og omkrystalliseres fra CH^OH. Der fâs farvel0se krystaller med 35 smp. 190-191°C.
0
DK 156432 B
12 c) 3-N-Pyrrolo-4-(3*,4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester.
11,5 g Af "aminesteren" fra trin b opvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i 150 ml iseddike i 1 time 5 til tilbagesvalingstemperatur, hvorefter produktet udfældes ved tildrypning af reaktionsblandingen til 1,5 liter isvand. Omkrystallisation fra glycolmonomethylester giver et produkt med smp. 206°C.
10
Eksempel 12 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
a) 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
10 0,2 Mol 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 500 ml dimethylform-amid ved 100°C, og derefter tildryppes en opl0sning af 0,33 mol p-toluidin i 200 ml abs. DMF. Efter 4 timers for10b udr0res 20 blandingen i isvand, og det udfældede produkt skilles fra. Omkrystallisation fra CH^ÛH giver gule krystaller med smp. 210°C.
b) 3-Amino-4- (4 * -methylanilino) -5-N ,N-dimethy laminomethylenami-nosulf onylbenzoesyremethylester .
25 63,4 g 3-nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 1,5 liter dimethylformamid og hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel i 8 timer ved 50°C og 50 atm, hvorefter katalysatoren skilles fra, og filtratet udr0res i isvand. Der fâs herved den 0nskede for-30 bindelse med smp. 186-188°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesyremethylester.
0,1 Mol 3-amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylami-35 nomethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester opl0ses i 400 ml iseddike og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 13 Ο
DK 156432B
15 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran opvarmes der i yderligere 30 minutter, hvorefter blandingen udr0res i 3 liter isvand. Det herved udfældede produkt kan omkrystalliseres af CH^OH og smel-ter ved 169-173°C.
5 Ved forsæbning med 2 N NaOH til dannelse af en klar op- 10sning kan produktet overf0res til 3-pyrrolo-4-(4'-methylani-lino) -5-sulfamoylbenzoesyre, soin fra CH^OH/^O danner lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
no d) Hydrering til 4-(41-methylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesyre.
Den i trin c opnâede 3-N^pya3rolo-4-(4 ' -methylanilino) -—5-N, N- dimethy 1 aminomethy lenaminosulfony lben z oe sy r emethy le s ter <£5 ssuspenderes som râprodukt i methanol og hydrogeneres i nærvæ-nzelse af Pd/C som kafcalysator ved !ΊΉ0°0 og 150 atm i 16 timer. Jliiliiæaiet inddampes Jt±l t0rhed og .qpvarmes med 2 N NaOH til en Klar iop!0sning, hvorefter pH-værdien indstilles pâ 4 med 2 N ?NaC0Hf/ <-ag -det herved uidfældede produkt omkrystalliseres fra 20 COH^QH/vand. Der fâs herved giile krystaller med smp. 188-191°C.
Eksempel 13 25 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylben-zoesyremethylester
Til en suspension af 12,1 g (0,03 mol) amino-4-phen-oxy-5-pyrrolidinylmethylenaminosulfonylbenzoesyremethylester i 100 ml af en blanding af iseddike/methylenchlorid (1:1) sættes 30 der ved tilbagesvalingstemperatur 13 ml dimethoxytetrahydrofu-ran. Temperaturen fâr lov at stige til 65°C, og der efterr0res i 2-3 timer. Den afk0lede opl0sning fortvndes med methylenchlo-rid og ekstraheres tre gange med vand. Den over natriumsulfat t0rrede organiske opl0sning inddampes, og remanensen omkrystal-35 lisérés fra methanol/DMF, Der fâs krystaller med et smeltepunkt pâ~206-208°C.
DK 156432 B
14 o 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-sulfamoylbenzoesyre 9 g (0,02 mol) 4-Phenoxy-3-pyrrolyl-5-pvrrolidinyl-methylenaminosulfonylbenzoesyremethylester suspenderes i 75 ml 2 N NaOH og forsæbes under god omr0ring ved 80-90°C. Sâ snart 5 der er fremkommet en klar opl0sning, efterr0res der i yderli-gere 1 time ved den samme temperatur. Den a£k0lede opl0sning sættes til 100 ml 2 N HCl. Det krystallinske bundfald skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra iseddike/^O. Der fâs krystaller med et smeltepunkt pâ 214°C.
10 15 20 25 30 35
Claims (1)
- 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-N-pyrro-lidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel - ω h I II 3 ' R - N - C = NO^S' 3GOOR R4 1 1' hvor :R og R betyder halogen, alkyl-, alkoxy- eller aralkoxy-25 .gr.upper med 1-4 carbonatomer eller hydrogen i de forskellige stillinger i ringen eller tilsammen betyder en 3,4-methylen-dioxygruppe, X betyder 0, S eller NH, R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R3 og R4 hver især betyder lavere alkylgrupper eller R3 og R4 betyder cyclisk 20 forbundne lavere alkylgrupper. 25 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2658766 | 1976-12-24 | ||
| DE2658766A DE2658766C2 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19772718494 DE2718494A1 (de) | 1977-04-26 | 1977-04-26 | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten |
| DE2718494 | 1977-04-26 | ||
| DK577477A DK162088C (da) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater |
| DK577477 | 1977-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK237782A DK237782A (da) | 1982-05-26 |
| DK156432B true DK156432B (da) | 1989-08-21 |
| DK156432C DK156432C (da) | 1990-01-15 |
Family
ID=27187070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK237782A DK156432C (da) | 1976-12-24 | 1982-05-26 | 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK156432C (da) |
-
1982
- 1982-05-26 DK DK237782A patent/DK156432C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK237782A (da) | 1982-05-26 |
| DK156432C (da) | 1990-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| SE425488B (sv) | Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO126734B (da) | ||
| JPH0148911B2 (da) | ||
| DK156661B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| JPH0772181B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| DK156432B (da) | 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater | |
| JPH0374671B2 (da) | ||
| CA1084924A (en) | 4-substituted derivatives of pyrazolo 1,5- a quinoxaline-3-carboxylic acids and esters | |
| CA1038870A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CN100497315C (zh) | 一种(r)-(-)-阿朴吗啡的制备方法 | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US4766218A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| DK162088B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater | |
| ROBINSON et al. | The synthesis of substituted 5, 6-benzocinchoninic acids by the Doebner and by the Pfitzinger reactions | |
| JP2788221B2 (ja) | キノリン−２，３−ジカルボン酸の新規な製造方法 | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| DE2718494C2 (da) | ||
| NO144212B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |