DE2718494A1 - Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäure-Derivaten
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo -benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel I in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 0-Atomen, R und R Wasserstoff, Halogen, CF3, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 0-Atomen, ggf. geschützte Hydroxy- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings oder gemeinsam die 3,4-Methylendioxygruppe bedeuten, R², R³ und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R2 auch Wasserstoff sein kann, und/oder jeweils zwei der Substituienten R², R³ oder R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und X für 0, S, NH oder CH2 steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II in der R bis R6 und x die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydofuranen der Formel III in der die Reste R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 0-Atomen, (vorzugsweise Methyl) steht, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen hydrolysiert.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil aus der DOS 2 461 601 bekannt oder werden analog hierzu hergestellt. Die Umsetzung der Amine II wird meist in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig, bei Siedetemperatur durchgeführt.
  • Durch die Verwendung der Schutzgruppe an der Sulfamoylfunktion wird überraschenderweise die Ausbeute, im Vergleich zur analogen Reaktion bei Anwesenheit einer freien Sulfamoylfunktion, wie sie zum Beispiel aus dem belgischen Patent 828 441 bekannt ist, beträchtlich erhöht und eine fast quantitative Ausbeute ist erreichbar.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für Diuretica, wie sie im belgischen Patent 828 441 beschrieben sind. Man gelangt zu diesen Verbindungen, die in 3-Stellung einen entsprechend R5, R6-substituierten Pyrrolidinring tragen, durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels Edelmetallkatalysatoren wie Pd/Aktivkohle, Pt02, Rh/Kohle oder Pt/Aktivkohle. Die Reduktion kann auch mit anderen für Pyrrole bekannten Reduktionsmitteln wie z. B. Zink/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor erfolgen.
  • Im Anschluß an die Reduktion wird dann durch saure oder alkalische Hydrolyse die Sulfonamidschutzgruppe sowie ggf. der Esterrest R abgespalten.
  • Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I zur Herstellung der Pyrrolidino-verbindungen war außerdem nicht voraussehbar, da zu befürchten war,daß die Schutzgruppe des Sulfonamidrestes unter den Hydrierungsbedingungen, die für den Pyrrolrest erforderlich sind, ebenfalls angegriffen werden könnte.
  • Bedeutet R und R11 OH-, und/oder NH2-Gruppen, so können diese in Verbindungen der Formel II geschützt sein, beispielsweise durch den Benzylrest.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von wertvollen Zwischenprodukten der Formel I herstellen.
  • Außer den in den Beispieln erwähnten Verbindungen kann man die nachstehend genannten herstellen: 4-Phenoxy-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen amino-sulfonyl-benzoesäure 4-(4'-Methylenphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino methylen-amino-sulfonyl-benzoesäureäthylester 4-(3'-Methylphenoxy)3-(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(3'-Methoxyphenoxy)-3(1-pyrrolo) -5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester 4-(3'-Hydroxyphenoxy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3'-Methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 4-Phenoxy-3(3'-methyl-1-pyrrolo) - 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester 4-Benzyl-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäure 4-(4'-Methylbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-Benzyl-3(3'-methyl-1-pyrrolo) -- 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 4-(4r-Methylbenzyl)-3(3'-methyl-1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Chlorbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4w-Methylanilino)-3(1-pyrrolo) .5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(3'-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester 4-(4Z-Chloranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester 4-(4|-Fluoranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylanilino)-3-(3'-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Chloranilino)-3-(3'-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester Verbindungen der allgemeinen Formel IV worin R1 Methyl oder Chlor bedeutet erden durch saum oder alkalische Hydrolyse der Verbindungen der Formel I erhalten.
  • Gegebenenfalls können die erhaltenen freien Carbonsäuren der Formel IV anschließend in üblicher Weise mit niederen aliphatischen Alkoholen verestert werden. Die Verbindungen der Formel IV haben sich überraschender Weise als hochwirksame Diuretica und Saluretica erwiesen; dies war insofern nicht vorauszusehen, als die entsprechende unsubstituierte Verbindung der Formel IV (R = H) nur schwache diuretische Wirkung zeigt und von den -4-Chlor-oder 4-Methyl-substituierten Verbindungen um ein Vielfaches übertroffen wird.
  • Die sulfamylbenzoesäurederivate der Formel IV sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze können als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie werden Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral z.B. oral mit Sonde oder dgl. oder parenteral (Injektion in das Gefäßsystent, z.B. intravenös oder auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut und dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter odeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Jiaushalts zurückzuführenden Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen auch anderer Wirkungsart angewendet werden, oder mit verschiedenen anderen Arzneimitteln getrennt, alternierend oder in Kombination verabfolgt werden.
  • Insbesondere sind zu nennen SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und und andere K -retinierende Verbindungen alternierend mit langwirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS oder anderen K+-Verlust substituierenden Kalium-enthaltenden Verbindungen (Salze oder dgl.).
  • Beispiel 1: 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester 100 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylåminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester und 53 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 100 g Eisessig 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf 100 ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit 20 ml kaltem Eisessig und trocknet im Vakuum.
  • Man erhält 96 g farblose bis bräunliche Kristalle vom Schmp.: 173 - 17500 Zur weiteren Reinigung kann man, falls erforderlich aus Isopropanol oder Essigsäureäthylester umkristallisieren.
  • Beispiel 2: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethvlester a) 3-Nitro-4-(4 -methylphenoxy)-5-N'N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester Eine Lösung von 235 g (0, 67 Mol) 3-Nitro-4-chlor-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester und 140 g ( 0,96 Mol) Kalium-4-methylphenolat in 11 absolutem Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei 90-1000C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-5 1 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit H20 gewaschen und aus CH3OH umkristallisiert.
  • Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 200 - 2010C b) 3-Amino-4- (4 1-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester 171 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit Raneynickel als Katalysator in Dimethylformamid bei 500C und 50 atm. 8 Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH3OH umkristallisiert.
  • Farblose Kristalle vom Schmp.: 172 - 173°C c) 3-N-Pyrrolo-4-(ß'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 19,5 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und ? ml (N 0,075 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt.
  • Nach einer Stunde Reaktionszeit tropft man die Mischung in Eiswasser. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird abgesaugt und aus CH3OH/wenig Aceton umkristallisiert.
  • Man erhält 17,5-18 g vom Schmp.: 178-179°C Beispiel 3: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen aminosulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methoxYphenoxv)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 0,4 Mol (126 g) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 72,5 g (~ 0,5 Mol) Natrium-4-Methoxyphenolat werden in 600 ml abs. DMF 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach rührt man die Reaktionsmischung in 41 Eiswasser ein und saugt das ausgefallene Produkt ab.
  • Hellgelbe Kristalle aus 0H30H vom Schmp.: 199 - 201°C b) 3-Amino-4- (4 -methoxyphenoxy) -5-fl,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester Die Reaktion wird analog zu Beispiel 2b durchgeführt.
  • Umkristallisation aus CH30H; farblose Kristalle vom Schmp.: 141 - 1430C c) 9-N-Pvrrolo-4-(4'-methoxvnhenoxv)-9-N.N-dimethvl-aminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester 20,37 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die kalte Mischung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Rohprodukt 20,8 g.
  • (Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt verwendet, d.h. katalytisch hydriert und hydrolysiert werden, vgl. S. 5.) Beispiel 4: 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester Analog Beispiel 3a, aber mit Natrium-3-methoxyphenolat und 3 Stunden Reaktionszeit.
  • Hellgelbe Kristalle aus Glykolmonomethyläther vom Schmp.: 201°C b) 3-Amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester Analog Beispiel 2b. Umkristallisation aus Glykolmomomethyläther, farblose Kristalle vom Schmp.; 176 - 178°C c) 3-N-Pyrrolo-4- (3 -methoxyphenoxy) -5-N , N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 12,7 g (0,03 Mol) 3-Amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 4,6 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach fällt man das Produkt durch Einrühren in 1,5 1 Eiswasser aus und kristallisiert es aus CH3OH/H2O um. Beige Kristalle vom Schmp.: 165 - 1660C Beispiel 5: 3-N-PR-rrolo-4-(42-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethvlaminomethvlenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester Eine Lösung von 164 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2-3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in die 4-fache Menge Eis/0i20 getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CH3OH/Aceton ausgekocht.
  • Schmp.: 227 - 2280C b) 3-Amino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethy]aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester 130 g der Nitroverbindung (5a) werden in 11 DMF mit Raneynickel 9 Stunden bei 50 atm. und 500C hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raneynickels eingeengt, und der Rückstand mit 0H3OH ausgekocht.
  • Farblose Substanz vom Schmp.: 207 - 20800 c) 3-N-Pyrrolo-4- (4 -Shlorphenoxy) -5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 20,6 g der Aminoverbindung (Sb) werden mit 7ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Substanz durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 1,5 1 Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus CH3OH umkristallisiert, hellbraune Kristalle vom Schmp.: 16500 Beispiel 6: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3-4 Stunden bei 120-130°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-5 1 Eiswasser.
  • Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der Hitze digeriert und danach aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
  • Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224 - 225°C b) 3-Amino--4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester 140 g der Nitroverbindung (6a) werden in DMF gelöst und mit Raneynickel bei 500C und 50 atm. 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raneynickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CH3OH und anschließend mit ether gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert werden.
  • Farblose Kristalle vom Schmp.: 234 - 2360C c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sul fonyl-benzoesäuremethylester 17,5 a "Aminester" (6b) und 6,5 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann in 1,5 1 Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt filtriert und aus 0H30H umkristallisiert.
  • Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 1800C Beispiel 7 3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N ,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester 15,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester und 9,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt. Durch Eingießen in Eiswasser fällt das Produkt aus und kann noch nutschfeucht mit heißem CH3OH digeriert werden. Der Rückstand wird aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
  • Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 210 - 21100 Beispiel 8: 3-N-Pyrrolo-4-(41-methylphenylthio)-5-N.N-dimethylaminomethvlen amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 450 ml abs. DMF suspendiert und auf 80°C erhitzt. Dazu tropft man langsam eine Lösung von 40 g Kalium-p-Thiokresolat in 400 ml abs. DMF und rührt 2 Stunden bei 800C nach. Die Mischung wird schließlich in 41 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
  • Gelbe Kristalle vom Schmp.: 163 - 164 cm b) 3-Amino-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 67,7 g 3-Nitro-4-(4 '-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylamino methylenamino-sulfonyl-benzoesäurmethylester werden in 800 ml abs. DMF gelöst, Raneynickel zugegeben und 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. Wasserstoff eingeleitet. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung in 21 Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus 0113OH (Zusatz von Aktivkohle). Farblose Kristalle vom Schmp.: 179°C c) 3-N-Pyrrolo-4- (4 -methylphenylthio) -5-N,N-diinethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 18,3 g "Aminester" (8b) werden in 150 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hinzu. Nach etwa 10 Minuten kristallisiert das Produkt plötzlich aus. Man rührt noch weitere 15 Minuten am Rückfluß, saugt die ausgefallenen Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Eisessig.
  • Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 242 - 2430C Beispiel 9: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen amino-sulfonvl-benzoesäuremethvlester a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuemcthylester 87,5 g (0,25 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester werden in 500 mol wasser freiem Dimethylforrnamid gelöst und 77,5 9 (0,35 Mol) Natrium-4-benzyloxyphenolat zugegeben. Unter gutem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung 3-4 Stunden am Rückfluß. Nach den Abkühlen tropft man die trübe Lösung in 31 Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester in gelben Kristallen vom Schmp.: 13200 b) 3-Amino-4-(4'-benyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-bnzoesäurccthylestcr 94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 1 Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6-7 Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert und die klare Lösung in Eis/Wassr getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält etwa 70 g in weißen Kristallen vom Schmp.: 1700C c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 43,5 g "Aminester" (9b) und 13 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden 1 Stunde in 250 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt.
  • Danach wird das Produkt durch Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser ausgefällt, abgenutscht, mit H20 gewaschen und aus OH3OH (Aktivkohlezusatz) umkristallisiert.
  • Schmp.: sintert ab 800C, geht über in hochviskoses bl, das bei 105 - 1100C zerläuft.
  • Beispiel 10: 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoosäuremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester 52,5 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesauremethylester werden in 360 ml abs. DMF gelöst und auf 100°C erwärmt. Anschließend tropft man unter Rühren 18 ml Anilin hinzu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 10000. Das Produkt wird durch Eingießen der Lösung in 2 1 Eiswasser ausgefällt, isoliert und gut mit H20 gewaschen.
  • Zur Reinigung wird das Produkt mit 250 ml 01!3OH und wenig Aceton ausgekocht.
  • Kristalle vom Schmp.: 182 - 18300 b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester 40,7 g "Nitroester" (10a) werden in 600 ml DMF gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator 8 Stunden bei 500C und 50 atm.
  • hydriert. Die filtrierte Lösung wird in 2 1 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt isoliert und aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
  • Farblose Kristalle vom Schmp.: 227 - 228°C c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 11,3 g "Aminester" (mob) werden in 130 ml Eisessig gelöst und 4,5 ml 1,2-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten am Rückfluß rührt man die Mischung in 500 ml Eiswasser ein, isoliert das ausgefallene Produkt und wäscht es mehrntals mit Wasser.
  • Umkristallisation aus CH30H/C2H50H Schmp.: 18500 Beispiel 11: ß-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester-96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 58 g Natrium-3,4-Methyle-ndioxyphenolat werden mit 500 ml abs. DMF vermischt und 2 Stunden bei 1200C gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in 4 1 Eiswasser eingetragen. Das ausgefallene hellgelbe Produkt wird abgetrennt und aus n-Butanol oder CH30H/Aceton umkristallisiert. Schmp.: 216 - 217 C b) 3-Amino-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 76 g der Nitroverbindung aus Beispiel 11a werden in etwa 500 ml DMF abs. gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei Raumtemperatur und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird danach in Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen aus 0H3OH umkristallisiert.
  • Farblose Kristalle vom Schmp.: 190 - 191 etc c) 3-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 11,5 g "Aminester" (Beispiel 11b) werden zusammen mit 4 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Eintropfen in 1,5 1 Eiswasser ausgefällt.
  • Umkristallisation aus Glykolmonomethylester, Schmp.: 2060C Beispiel 12; 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylen amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4- (4' -methylanilino)-5-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 0,2 Mol 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml Dimethylformamid bei 1000C gelöst und anschließend eine Lösung von 0,33 Mol p-Toluidin in 200 ml DMF abs. zugetropft.
  • Nach 4 Stunden rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab.
  • Umkristallisation aus CH30H, gelbe Kristalle vom Schmp. 210°C b) 3-Amino-4- (4' -methylanilino)-5-N .N-dimethylaminomethylen aminosulfonyl-benzoesäuremethylester 62,4 g 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 l Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von Raney/ Nickel 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt.
  • Schmp.: 186 - 188 C c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 0,1 Mol 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 400 ml Eisessig gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 15 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran erhitzt man weitere 30 Minuten und rührt dann die Mischung in 3 1 Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt kann aus CH3OH umkristallisiert werden.
  • Schmy.s 169 - 17300 Durch Verseifung mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung kann das Produkt in die 3-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-sulfamoyl-benzoesäure überführt werden. Hellgelbe Kristalle aus CH3OH/H2O vom Schmp.: 226 - 228°C.
  • d) Hydrierung zu 4-(4'-Methylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure Der nach c) erhaltene 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N.dimethylamino-methylenaminosulfohyl-benzoesäuremethylester wird als Rohprodukt in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Pd/C als Katalysator bei 100°C und 150 atm.
  • 16 Stunden hydriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung erwärmt. Dann wird mit 2n NaOH auf pH 4 eingestellt und das ausgefallene Produkt aus CH3OH/H20 umkristallisiert.
  • gelbe Kristalle vom Schmp.: 188 - 1910C.
  • Beispiel 13: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 17 g 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-(is. Beispiel 2 cl) methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 2n Na0H und etwas CH3OH suspendiert und bis zur klaren Lösung an Rückfluß erhitzt. Danach fällt man aus der kalten Lösung durch Zugabe von 4n-HCl bis zu einem pH-Wert von 3-4 die 3-N-Pyrro-10-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit 1120 gewaschen und aus CH3OH/H2O umkristallisiert. .
  • Man erhält 12,7 g vom Schmp.: 205-208°C Beispiel 14: 3-N-Pyrrolo-4(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure Beispiel 5 c Der Ester von wird in 2N NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluß erhitzt. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt und mit 2n Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Das ausgcfallende Produkt wird isoliert, aus CH3OH/H2O + A-Kohle und danach aus Diisopropyläther durch Zusatz von n-Hexan zur filtrierten heißen Lösung umkristallisiert bzw. umgefällt.
  • Beiges Pulver vom Schmp.: 209-214°C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel I in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R1 und R Wasserstoff, Halogen, CF3, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, ggf. geschützte Hydroxy- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings oder ge-4 meinsam die 3,4-Methylendioxygruppe, R2, R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R² auch Wasserstoff sein kann, und/oder jeweils zwei der Substituierten R², R³ oder R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und X für 0, S, NH oder CH2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II in der R bis R6 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen der Formel III in der die Reste R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, (vorzugsweise Methyl) steht, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen hydrolysiert.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 und R¹' Halogen, CF3, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 0-Atomen, Hydroxy-, Aminogruppen oder Wasserstoff in den verschiedenen Positionen des Rings oder gemeinsam die 3,4-Methylendioxygruppe R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen bedeuten und X für 0, S, NH oder CH2 steht und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, und R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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