SE426240B - Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivat - Google Patents
Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivatInfo
- Publication number
- SE426240B SE426240B SE8202788A SE8202788A SE426240B SE 426240 B SE426240 B SE 426240B SE 8202788 A SE8202788 A SE 8202788A SE 8202788 A SE8202788 A SE 8202788A SE 426240 B SE426240 B SE 426240B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl ester
- acid methyl
- hydrogen
- ester
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
8202788-9 2 1. RS 116 R 1 Il II R N _ I ,f'°“\R2 I3 I R ~ N - C = NOZS COOR l\~_å4 i vilken R betyder väte eller alkyl med 1-4 C-atomer, R1 och R1' väte, halogen CF3, alkyl- eller alkoxigrupper med 1 till 4 C-atomer, eventuellt skyddade hydroxi- eller aminogrupper i de olika positionerna i ringen eller tillsammans 3,4-metylen- dioxigruppen, varvid R2, R3 och R4 betyder lägre alkylgrupper och varvid R2 även kan vara väte, och/eller vardera två av substituenterna R2, R3 och R4 även kan vara cykliskt förbund- na med varandra, RS och R6 är lika eller olika och betyder väte eller alkyl med 1 till 2 C-atomer och X står för 0, S, NH eller.CH2, kan framställas genom ett förfarande som kän- netecknas av att man omsätter 3-aminosubstituerade bensoesyra- derivat med den allmänna formeln II 1! R Rfl I X 2 ïï ldp"_"“~flz 1 I R5..'N..c .Nozs g *coon \\~ -Ru i vilken R till R4 och X har ovan angivna betydelse, med 2,5- dialkoxitetrahydrofuraner med formeln III R5 6 Aik-o o o-Aik ' III i vilken grupperna R5 och R6 har ovan angivna betydelse och Alk står för en alkylgrupp med 1 till 4 C-atomer (företrädes- vis metyiï, och eventuellt därefter hYdr0lySêrär de erhållna föreningarna. ß2o27ss¿9 Utgångsföreningarna med den allmänna formeln II är del- vis kända från tyska Offenlegungsschrift 2 461 601 eller fram- ställda analogt härmed. Omsättningen av aminerna II genomförs för det mesta i svaga organiska syror, företrädesvis i isättika, vid koktemperatur.
Genom användningen av skyddsgruppen vid sulfamoylfunktio- nen höjs överraskande utbytet väsentligt i förhållande till den analoga reaktionen i närvaro av en fri sulfamoylfunktion i en- lighet med vad som exempelvis är känt från belgiska patentet 828 441 och ett nästan kvantitativt utbyte kan uppnås.
Föreningarna med formeln I innehållande sulfonamidskydds- gruppen är värdefulla mellanprodukter för framställning av läke- medel, speciellt för diuretika såsom de som beskrivits i bel- giska patentet 828 441. Man kommer fram till dessa föreningar, som i 3-ställning bär en på motsvarande sätt R5, R6-substitue- rad pyrrolidinring, genom katalytisk hydrering, t.ex. med ädel- metallkatalysator såsom Pd/aktivt kol, PtO2, Rh/kol eller Pt/ aktivt kol. Reduktionen kan även ske med andra för pyrroler kända reduktionsmedel såsom t.ex. zink/isättika eller jodväte- syra och röd fosfor.
I anslutning till reduktionen avspaltas sedan genom sur el- ler alkalisk hydrolys sulfonamidskyddsgruppen samt eventuellt esterresten R.
Föreningarnas med formeln I användbarhet för framställning av pyrrolidinoföreningarna kunde dessutom inte förutses, efter- som man kunde frukta att skyddsgruppen för sulfonamidresten under de hydreringsbetingelser som är erforderliga för pyrrol- resten likaså skulle kunna angripas.
Om R1 och R1I betyder OH- och/eller NH2-grupper, så kan dessa vara skyddade i föreningar med formeln II, exempelvis -genom bensylresten.
Enligt förfarandet enligt uppfinningen låter sig en mång- fald värdefulla mellanprodukter med formeln I framställas.
Förutom de i exemplen nämnda föreningarna kan man framställa de nedan nämnda: 8202788-'9 í sulfonylbensoesyrametylester 4-fenoxi-3(1-pyrroic)--5-N,N-dimetylaminometylenaminosglfonyl- bensoasyra ' 4- (b ' -metylenfenoxi )-3( 1 -pyrrolo )---5-N , N -dim etylaminometylenamino- sulfbnylbensoesyraetylester ; 4-(5'-metylfenoxi)-3(1-pyrrolo)--5-N,S-dimetylaminometylenamino- 4'-( 3 ' -ïmetoxifenoxi ) -3( 1 -pyrro1o) S-N , N-dime tylarninome tylenamino- sulfonylbenšoesyrabutylester . 4- ( 3 ' -hydroxifenoad )-3( 1 -pyrrolo )--5-N, N-dim etjlaminometylenaminc- sulfonylbensoesyrametylester _ 4- (4 v -metyuenoxi )-3- ( 3 ' -mety1-1 -pyrrolo )--5-N. N-aimetylamino- metylenamino sulfonylbensoesyrametyle ster læ-:Eenozd-B (3 ' -mety1-1 -pyrro1o) 5-N JW-dtmetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyraetylester '_ h-bensyl-Z: ( 1 -pyïwolo ) 5-N , N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyra ' læ-(IU -metylbensyl )-3 ( 1 -pyrro1o)---5-N, N-dimetylaminometylenamino- àulfønylbensoesyrametylester } lf-bensyl-š ( 3 ' -mewl-'l -g-pyrrolo )---5-N .N-dimetylaminometylenamino- gulfonylbensøesyrametylester 14- (1+ ' «metylbensy1)-3(3 ' flpetyl-'I -pyrrolo )--5 -N, N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoe syrametylester ä» I i; ° -1:1orbensyl) -3 (1 -pymolo ) sulfonylbenso esyrametylester *ïë-š ä' -mëfylfiliili-HO) ~3 ( *l-PYPPOIO F-S-NJV-dimetylamínometylenaznino- sulfonylbensoesyrametylester Ä-(h“-mefiøxianilino)-3(1-pyrrolo) sulfonylbensoesyrametylestar ¿+-=( 3 ' -metoxiarxilincd -3( 1 -pyrro1o) sulionylbensoesyraetyle ster ls-=( ia' »kloraxxilino ) -3 ( 1 -pyrrolo )--5-N, N-dime tylaminometyl enamino- psulfonylbensoesyrabutylester læ-í l:- ßflwrarxilino) ~3{1 -pyrrolo )---5-N Jü-dimetylaminometyl enamino- sxslfønylbensoesyrametylester Écf-fi 4 ' -metylaxzilino ) -3- ( 3' -metyl-'l -pyrrolo )--5 -N , N-dimetylamino- metylenarninosulfonylbenspesyrametyleater ø ¿+-= (14 * ßkloranilino ) -3-( 3 ' -metyl-'l -pyrro1o)--5-N JW-dimetylaminometylen- amino sulfonylbensoe syramejbylester . 5-N.N-dimetylaminometylenemino- 5-N, N-dimetylaminome tylenamino- B-ILN-dimetylaminometylenamino- 8202788~9 Exemgel 1 . 2-N-2233010-h-fenoxi-§-N,N-dimetilmminometïlenaminosulfonylbensoesyra- metylester 100 g 3-amino-4-fenoxi-5-N.N-dimetylainometylenaminosulíonyl- bensoesyrametylester och 53 g 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms 15 min uder âterflöde 1 100 g isättika. Man kyler till 10°C, suger av de ut- fellna kristallerna, tvättar med 20 ml kall isättika och torkar 1 vakuum.
Man erhåller 96 g färglösa till brunaktiga kristaller med smp. 173 - 175°c.
För fortsatt rening kan man, om så erfordras, omkristalltera från isopropanol eller ättlksyraetylester. Överförin 1 h-fenox1- 1- rolidin - ~sulfamo lbensoes a 10 g 5-N-pyrrolo-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester hydreras 1 100 ml metanol och under tillsats av 1 g 10 % pallñiu/aktivt kol 5 timmar vid 100°C och 100 atm. Katalysa- torn frånfiltreras varmt. Från lösningen kristalliserar vid avkylning 8 g A-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoeeyrametylester med smp. 187 ~ 189°C ut. 2 Den erhållna produkten suspenderas 1 100 ml 2 n NaDH och vänms under àterflöde till klar lösning. Genom surgörning med 2 n HCl till pH 3 ~ 4 faller den fria syran 4-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra ut.
Dmkristallisation från CH30H/H20.
Lausgula xr1sta11er med amp. 226 - 22s°c. fimemgel 2 5-Nwgygrolo-A-Q4'-metylfenoxi2-2-N,N-dimegxlaminometïlenaminosulfongl- bensoesïgametglester a) 2-nitro-4~§4'-metxlfenoxí2-2-N,N-dimetylaminometglenamino- sulfonïl-bensoesygametylester En lösning av 235 g (o,67 mel) 3-nitro-4-xlor-N,N-d1mety1am1n°- mæylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 140 g (0,96 mol) kel1um-4- metylfenolat 1 1 1 absolut dimetylformamid (DMF) röra 2 timmar vid 99 w 10G°C. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in 1 4 - 5 1 isvatten. Den utfallna produkten sugs av, tvättas med H20 och omkristalliseras från CH30H.
Ljusgula kristaller med amp. zoo - 2o1°c. 8 2 0 2 7 8 8 - 9 . f m6 b) g-amino-n-(w-meryggefiexi)-s-N.N-dimetygzgnemetgenangnesmlfenyg; bensoesgamejïlester 1 71 g ä-nitro-læ-(lü -metylzffenoxij-E-N ,N , -dimetylaxninometylenaimino- sulfonylbensoesyrametylester hydreras med Raney-nickel som katalysator i dimetylíormamid vid 50°C -ooh 50 atm. under 8 timmar 1 autoklav.
Därefter filtreras, filtratet drivs :Ln och återstoden omkristalliseras från CH3OH» färglösa kristaller med smp. 172 - 173°C. c) ä-N-gygz rolo-h-fl 4 ' -mejïlfenoxi 2-fi-N,N-dimetylaninometylenamino- sulfonglbensoesgametylestar 19,5 g (0,05 mol) B-arnino-Lß-(lfl-metylfmoxi)-5-N,N-d1metylemino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 7 m1 (fu 0,075 mol) Zß-»dimetoxitetrahydrofiman värms under àterflöde i 150 ml isättika.
Efter en timmes reaktionstid droppar man in blandningen i is- vatten. Den utfallna ljusbrzma produkten sugs av och omkristalliseras från CHEOH/litet aceton. man erhåller 17,5 - 18 g med smp. 178 - 179%. nagel 3' ë-N-ggggolo-læ-fl h' -metoxigenoxi Q-Q-N fl-dimetïlaminomeglenamíno sulfonyl- bensoesygametglester ' a) i -nitro-læ- 4' -metoxifehoxi)-5-N.l\f-ëgi_imetygñminometylenam_zlgg- sulïonïlbensoesggameylester 0.1.* mol (126 g) B-nitro-læ-klor-S-NJü-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester och 72,5 g (~ 0,5 mol) natriuln-læ-metoxi- fenolet värms 2 timmar under àterflöde :L 600 m1 absàzt HIIF. Därefter rör man in reaktionsblandningen 1 h 1 isvatten och suger av den utfallna produkten. ' _ Ljusgula; kristaller från cnšox med amp. 199 - zo1°c. b) å-amino-læ-fi 4' -metoxifenoxi 2-2 -H , N-dimetglaminometglenamino- sulfonglbensoesggemegylesïeg Reaktionen genomförs analogt med exempel 2b.
Ozrlwistallisation från CH3OH; färglösa kristaller med smp. 141 - 143%, e) ä-»N-Qgrolo-Åf-fl 4 ' -metoxiíenoxi z-â-N , N-dimetylaminometxlenaruino- sulfonïlbensoesgametglester 20.57 g (o,o5 mel) a-amino-u-(w-metoxifenoxn-s-mm-fnmetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 7 m1 ZJ-dimetoxitetra- ehydroflzran värms omkring 1 timme under återflöde 1 150 m1 isättika. 7 8202788-9 Därefter röra den kalla blandningen in i is-vatten, den utfallna produk- ten sugs av qch tvättas med vatten. Råprodukt 20,8 g.
(Den råa produkten ken utan vidare rening användas som mellanpro- dukt, dvs. hydreras katalytiskt och hydrolyseras, Jmf. sid 2 .) Exemgel 4 - .
-N- ro1o-h- '-metoxifenoxi - -N N-dimet laminomet lenaminosulfon 1- bensoesygametïlester a) 2:nitro-4-(3'-metqäifenoxl)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonvlbensoesvrgmetylester Analogt exempel 3a men med natrium-3-metoxifenolat och 3 timmars reaktionstid.
Ljusgula kristaller från glykolmonometyleter med smp. 201°C. b) 5-amino-4-§§'-metoxifenoxi2-§-N,N-dimetgleminometglenamine- sulfonglbensuesyrametglester Analogt exempel 2b. Omkristallisation från glykolmonometyleter, färglösa kristaller med amp. 176 - 178%. c) 5-N-pyrrolp-4-(3'-metoxifenoäi)-5-N,N-dimetglaminomegglenamino- sulfonylbensoesgrametxlester 12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-d1metylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester och 4,6 ml 2.5-dimetox1tetra- hydrofuran värms 50 min under återflöde i 150 ml isättika. Därefter fäller man utßrodukten genom inrörning 1 1,5 1 isvatten och omkristalli- serar den från CH50H/H20. Beige kristaller med smp. 165 - 16606.
Exempel 5 3~N-pvrrolo-Å-(4'-klorfegggi)-5~N,N-dimetglgmlnometylenaminosulfongl- beneoesgrametglester aj §:ggtro-4-(4'-klorfenogij-5~N,N-dimetglaminometglenaminosulfongl- bensoesgrametylester En lösning av 164 g 3-nitro-h-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester och 117 g kalium-p-klorfenolat 1 800 ml färskt destillerad DNF värms 2 - 5 timmer under återflöde. Reaktions- blnndningen droppas under kraftig ømrörning in 1 den #-faldiga mängden is/vatten. Den därvid utfallande produkten frånskiljes och urkokas med CHEOH/aceton. smp. 227 - 22e°c. bš šwamino-4-(h'-glorfenoxi)-5-N,N-dimetglaminometggnaminosulfonyl- bensoesgrametglester 130 g av nitroföreningvífia) hydreras i 1 1 IMF med Raney-nickel 9 timmar vid 50 atm och 50°C. Lösningen indrivs efter avsugning av 8202788-9 - a Reneywnicklet och återstoden kokas ur med CH3OH.
Färglös substans med smp. 207 ¿ 208°C. c) 3-N-pvrrgl9-4-(4'eklorfenoxll-5-N,N-dlmetylamšnpmetylenamino_ sulfonglbensoesgrametglester 20,6 g av aminoiöreningen (5b) vänms 1 timme under àterflödemed 7 ml 2.5-dimetoxítetrahydrofuran 1 150 ml isättika. Därefter fälls substansen ut genom att hälla in reaktionsblandningen i 1,5 1 isvatten, sugs av och omkristalliseras från CH30H. A e Ljusbruna kristaller med smp. 165°C.
Exemgel 6 §;Nbg2;rolo-4-§4'-fluorfenoxi2-§-N,N-dimetzlaminometylengmšngsulfonylg bensoesygametglester a) ß-nitro-u-(lu-gQr-fenoxgfi-Nlnr-aimegèmnometyšgêmino- sulfonylbensoesgrametglester En lösning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-h-klor-5-N,N-d1metylamino- metylenaminosulfenylbensoesyrametylester och 120 g natrium-4-fluorfeno- :Lat 1 aoo m1 abselut mr röra 5 - 4 timmar vid 120 - 13o°c. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in 1 h - 5 l isvatten. Den utfallna produkten sugfiltreras av, tvättas väl med vatten, digereras med aceton 1 värme och omkristelliseras sedan från glykolmonometyleter.
Ljusgula kristaller med smp. 224 - 225°C. b) §;§mlno-4-(4'-flugrrenoxi)-5-N.N-dimetylaminometylenaminosulfonyl: bensoesggametglester ¶åO g av nitroföreningen (6a) löses 1 IMF och hydreras med Raney- nickel vid 50°C och 50 atm under 8 timmar. Därefter sugfiltreras av från Raney-nicklet och lösningen droppas in 1 isvatten. ten utfallna substansen avskiljes och tvättas med CHBOH och därefter med eter. Den praktiskt taget rena substansen kan omkrfialliseras från glykolmonometyl- eter. ~ Färglösa kristaller med smp. 234 - 236°C.t c) 3-N-pvrrqlp-4-(4'-fluorfenqgl)-5-N,N-dimety;gm¿nometylenamino- sulfonïlbensoesgrametylester 17,5 g "aminester" (6b) och 6,5 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms omkring 1 timme under àterflöde 1 150 ml isättika. Blandningen droppas sedan in i 1,5 1 isvatten och den utfallna produkten filtreras och ømkristalliseras från CHBOH.
Ljusbnma kristaller med smp. 1eo°c. 8202788-9 Exemgel Z 3-N-pyrrolo-A-fenyltio-5-N,N-digetylaminometylengninosulfonylbensoe- syganetvlester 15,8 g 3-amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminesulfonyl- bensoesyrametylester och 9,2 g 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värms å timme under återflöde i 150 ml isättika. Genom uthällning i isvatten faller produkten ut och kan ännu sugfilterfuktig digereras med varm CHBOH. Återstoden omkristalliseras från glykdmonometyleter.
Ljusgula kristaller med smp. 210 - 211°C.
Exemgel 8 5-N-pyrrolo-h-(4'-metylfenvltio)-5-N,N~dipetylggipometylenaminosulfonyl- bensoesvrametglester a) 3-nitro-4-(4'-metylienyltio2-2-N,N-dimetvlaminometylenamino- sulfonvlbensoesvrametylester 70 g 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester suspenderas i 450 ml absolut DHF och värms vid 80°C.
Till detta droppar man långsamt en lösning av 40 g kalium-p-tiokresolat 1 A00 ml absolut UHF och rör 2 timmar efteråt vid 80°C. Blendningen röra slutligen in i A 1 isvatten, den utfallna produkten sugs av, tvättas väl med vatten och omkristelliseras från isättika.
Gula kristaller med amp. 163 - 16a°c. h) 3-amino-4-(4'-metylienyltio)-5-NLN-dimetylgginometylgggnino- sulfonylpensoesyrametylester 67,7 g 3-nitro-4~(h'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses 1 800 ml absolut DWF, Raney-nickel tillsätts och väte inleds 8 timmar vid 50°C och 50 atm, Efter avskilj- ning av katalysatorn rörs lösningen in 1 2 l isvatten och den utfallne produkten isoleras. Omkristallisation från CHBOH (tillsats av aktivt xml). Farglösa kristaller med amp. 179%. c) ä-N-pïrrolo-Å-(4'-metylfenylgio)-5-N.N-dinetyleminometylenamino- sulfonzlbensoesgremegglester 18,3 g "aminester" (Bb) löses i 150 ml isättika och värms till kokning. Sedan tillsätter man 7 ml 2,5-dimetoxitetrehydrofuran. Efter omkring 10 min kristalliserar produkten plötsligt ut. Man rör ytter- ligare 15 min under äterflöde, suger av de utfallne kristallerna 1 kyla och tvättar med isättika.
Ljusgula kristaller med smp. 2ü2 - 25300. 8202788-9 :Û Exemgel 9 7 3-N-pyrrqlo-4-(4'-bensyloxifenoni)-5-N,N-dimetylgpinometylenamino- sulfonylbensoesggametylester a) 3-nitro-4-(&'-bensyloxifenóxi)-5-N,N-dimetylamipometylenamino- sulfonllbensoesggametylester g e 87,5 g (O,25 mol)'3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfbnylbenseosyrametylester löses i 500 ml vattenfri dimetylformamid och 77,5 g (0,35 mol) natriu-4-bensylnxitenolat tillsättes. Under god omrörning värmer man reaktionsblandningen 3 - h timmar under àterflöde.- Efter avkylning droppar man den grumliga lösningen in i 3 1 is/vatten.
Den erhållna gula íällningen sugfiltreras av, tvättas väl med vatten och omkristalliseras från metanol. Man erhåller 9h g 3-nitro-&-(4'- bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametyl- ester i gula kristaller med smp. 152°C. b) §;gm¿no-Å-(&'-bensylqgiienogi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesygametylester 94 g 3-nitro-4-(4'-bensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i 1,5 l dimetylformamid och hydreras 6 ~ 7 timmar med Raney-nickel vid rumstemperatur och normaltryck. Där- efter avfiltreras och den klara lösningen drcppas in i is/vatten. Den utfallna'3-amino-Å-(b'-bensylnifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylestern omkristalliseras från metanol. Man erhål- ler emkring 70 g 1 vita krisfauer med amp. 17o°c. c) §~N~gXrrolo-4-šh'ubensyloxifenoxi)-5-N,N-dimetvlaminometylenamino- ggljonvlbensoesyrgmetvlester A395 g “aminester" (9b) och 13 ml 2;5-dimetoxitetrahydrofuran vänms 1 timme under âterflöde i 250 ml isättika; Därefter fälls produk- ten ut genom uthällning av reaktionsblandningen i isvatten, sugfiltreras, tvättas med H20 och omkristalliseras från CHBOH (tillsats av aktivt kol).
Smp.: sintrar från 80°C, går över 1 högviskös olja som upplöses vid 105 - 11o°c.
Exemgel 10 ' ' - 3~N~pyrrolo-Å-anilino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyra- metylester a) §=nitro-4~ani;inof5-N.N-dimetylaminomety lenaminosulfonylbensce- sgrametglester N 52,5 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester löses i 360 ml absolut DMF och värms till 100°C.
Därefter droppar man under omrörning 18 ml anilin till detta och håller ll 8202788-9 reaktionsblandzxingen' 3 timmar vid 100°C. Produkten fälls ut genom ut- hänning av lösningen i 2 l isvatten, isoleras och tvättas väl med vatten.
För rening kokas produkten ur med 250 ml CHBOH och litet aceton.
Kristaller med amp. 182 - 1e3°c. b) *'¿-amino-læ-ar1ilino-§-N,N-dimeiïlaminomeylenaminosulfonylbensoe- sgametxlester 40,7 g "nitroester" (10a) löses i 600 ml IMF och hydreras 8 timmar vid 50°C och 50 atm. med Raney-nickel som katalysator. Den filtrerade lösningen röra in i 2 l isvatten, den utfallna produkten isoleras och omkristalliseras :från glykolmonometyleter.
Fárglösa kristaller med smp. 227 - 228°C. c) fi-N-pïrrolo-h-axxilino-àlï,N-ïqmetylginometyånåmosulfonyl- bensoesygaxneylester ”MJ g "aminester" (10b) löses i 130 ml isättika och rl+,5 ml 'hâ-óimetoxitetrahydroiïlren tillsätts. Efter 15 min xmder återflöde för man in blandningen i 500 ml isvatten, isolerar den utfallna produkten och tvättar den :flera gånger med vatten. omkristaiiisation från cH3oH/c2H5oH amp. 1s5°c.
Exemgel 11 -N- :role-le- ' lU-met lendioxifenofi - -N N-dimet laminomet lenamino- sulfonglbensoesgrametglester a) ä-nitro-h-š ä' , ÅU-metglendioxifenoxi 2-2 -NJ-dimetglaminometglen- aminosulfoxiglbensoesgameglester 96 g š-nitro-ä-klor-S-N,N-dimewlaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester och 58 g natrium-šJu-metylendioxifenolat blandas med 500 ml absolut II-'IF och röra 2 timmar vid 120°C. Blandningen förs under omrörning in i 4 l isvatten. Den utfallna ljusgula produkten avskiljes och oznkristalliseras från n-butanol elfer CHBOH/aceton. Smp. 216 -217°C. b) 3-amino-4-(3'.4'-mety;gna1°x¿;enQ¿;)-5-N.N-d¿pety1am1n0met11@n_ aminosulfonylbensoesïgameiïlester ?6 g av nitroföreningen :från exempel 11a .löses i omkring 500 ml eiosolut H45' och hydreras 8 timmar vid rumstemperatur och 50 atm med Pumeywniclael som katalysator. Den :filtrerade lösningenliroppas sedan in i ifs-vatten och den utfallna produkten omkristalliseras från CI-I3OH efter avskil3ning. rsrgifisa kristaller men amp. 190 - 191°c. 8202788-9 12 c) ßN- rolo-h- ' 4'-me lendioxifenoxi -5-N N-dimet laminomet len. eminosulfonxlbensoesygametïlester 11,5 g “aminester“ (exempel 11b) värms tillsammans med 4 ml 2,5- dimetoxitetrahydrofuran i 150 ml isättika 1 time under återflöde. Pro- dukten fälls ut genom indroppning i 1,5 1 isvatten.
Omkristallisation från glykolmonometylester, smp. 206°C.
Exemgel 12 3-N-pyrrolo-4-(A'-metylenilino2-5-N,N-dimetylaminometïlenaminosulfonyl- bensoesygametïlester a) å~nitro-h~§h'-metglanilino2-5-N,N-dimetylaminometglenamino- sulfonglbensoesygametglester 0,2 mol 5-nitro-Å-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester löses 1 500 ml dimetylformamid vid 100°C och där- efter tilldroppas en lösning av 0.33 mol p-toluidin 1 200 ml absolut EMF.
Efter 4 timmar rör man in blandningen 1 isvatten och frânskiljer den ut- fallna produkten. omxristallisation från cH3oH, geia kristaller med smp. 21o°c. b) §-amino-4-§4'-megglanilino2-2-N,N-dimetglaminometglenaminosulfonyl- bensoesygametzlester 62,& g 3-nitro-Å-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester löses i 1,5 1 dimetylformamid och hydreras 8 timmar vid 50°C och 50 atm 1 närvaro av Reney-nickel. Därefter av- skiljes katalysatorn och filtratet rörs in i isvatten. smp. 1e6 - 1ae°c. o) 3eN~vyrrolo-4-(h'-metylenilinp)-5-N,N-dimetyleminometylengmino- sulfonglbensoesygemetylester < 0,1 mol 3-ammo-4-(4'=metylanilino)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulíonylbensoesyrametylester löses i 400 ml isättika och värms till åter- flöde, Efter tillsats av 15 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran värmer man ytterligare i 30 min och rör sedan in blandningen i 5 l isvatten. Den utfellna produkten kan omkristalliseras från CHBOH. sep. 169 ~ 17s°c.
Genom íörtvâlning med 2n Na0H till klar lösning kan produkten över- föras i 5-pyrrolo-4-(4'-metylanilino)-5-sulfgmgylbensoesvra. Ljusgula kristaller från cnšon/Hzo med amp. 226 - 22a°c. a) agerar-ing till 5-(4H-gefiylæuiinø)-3(1»pyrrondinyfln-B-sulfamogl- bensoesïra Den enligt c) erhållna 3-N-pyrrolo-A-(h'-metylanilino)-5-N,N- dimetylaminometyleaaminosulfonylbensoesyrametylestern suspenderes som 11 szozvas-9 råprodum 1 metanolecn hyarems 16 timmar vid 1oo°c och 150 am. 1 närvaro av Pd/C som katalysator. Filtratet drivs in till torrhet och värms med 2n NaOH till klar lösning. Sedan ställs pH 4 in med 2n Na0H och den utfallna produkten omkristalliseras från CH5OH/H20.
Gula kristaller med amp. 1as - 191%.
Exemgel 12 3-N-pyrrolo-Å-(A'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra 17 g 3-N-pyrrolo-4-(#'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester (se exempel 2c) suspenderas i 2n NaOH och litet CH3OH och värms under återflöde till klar lösning. Därefter fäller man från den kalla lösningen genom tillsats av än HCl till ett pH-värde av 3 - 4 ut 3-N-pyrrolo-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra.
Produkten sugs av, tvättas med H20 och omkristalliseras från CH3OH/H20.
Man erhåller 12,7 g med smp. 205 - 208°C.
Exemgel 14 3-Ngpyrrolo-4-(4'-klorfenoxi)-5-sulfamgylbensoesyra Estern från exempel 5c suspenderas i 2n Na0H och värms under åter- flöde till klar lösning. Man rör en halvtimme efteråt och snrgör med 2n saltsyra till pH 3 - 4. Den utfallna produkten isoleras, omkristalli- seras resp, omfälles från CHÉOH/H20 + aktivt kol och därefter från diisopropyleter genom tillsats av n-hexan till den filtrerade vanma lös- ningen.
Beige pulver med smp. 209 - 21h°C.
Claims (1)
1. RS Rö 1 R N X I f z _ ~ï§2 rå-N- c =No2s Cook !\_ _å4 i vilken R* een Rl' betyder halogen, cr3, alkyl- eller elkoxl- grupper med 1-4 C-atomer, hydroxi-, aminogrupper eller väte i de olika positionerna i ringen eller tillsammans 3,4-metylen- díoxigruppen, RS och R6 är lika eller olika och betyder väte eller alkyl med 1-2 C-atomer och X står för O, S, NH eller CH2 och R betyder väte eller alkyl med 1-4 C-atomer, och R2, R3 och R4 betecknar lägre alkylgrupper, varvid R2 och/eller tvâ av substituenterna R2, R3 och R cykliskt förbundna med varandra, k ä n n e t e c k n a d e även kan vara väte 4 även kan vara a v att de uppvisar formeln I 5 R e Rv 1 i] R N X (I) r- "*~~R2 43 | \ 1§-~1§~C=N~ 028 coon 1' 2 3 4 5 6 där R, R1, R , R , R , R , R Och R betydelsen. har den ovan angivna ANFURDA PUBLIKATIONER: 8202788-9 SAMMANDRAG Uppfinningen avser mellanprodukter för framställning av föreningar med den allmänna formeln I 1! Rs Rs R 1 I I R N_ I /f '“ '“~R2 13 v R ~ N ~ C = NO2S COOR \\\_å4 i vilken R1 och R1' betyder halogen, CF3, alkyl~ eller alkoxi- grupper med 1-4 C-atomer, hydroxi-, aminogrupper eller väte i 'de olika positionerna i ringen eller tillsammans 3,4-mety1en- dioxigruppen, R5 och R6 är lika eller olika och betyder väte eller alkyl med 1-2 C-atomer och X står för O, S, NH eller CH2 och R betyder väte eller alkyl med 1-4 C-atomer, och R2, R3 och R4 betecknar lägre alkylgrupper, varvid R2 även kan vara väte och/eller två av substituenterna R2, R3 och R4 Mellanprodukterna känneteck- även kan vara cykliskt förbundna med varandra. nas av att de uppvisar formeln I 1: Rs 6 R 1 II R N X_ (I) f-'__-R2' få I R-N-c=N-02S coon \~ _å4 ' 1' 2 3 4 5 där R, R1, R , R , R , R , R och R6 har den ovan angivna betydelsen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2658766A DE2658766C2 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19772718494 DE2718494A1 (de) | 1977-04-26 | 1977-04-26 | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8202788L SE8202788L (sv) | 1982-05-04 |
| SE426240B true SE426240B (sv) | 1982-12-20 |
Family
ID=25771305
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7714648A SE425487B (sv) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper |
| SE8202788A SE426240B (sv) | 1976-12-24 | 1982-05-04 | Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7714648A SE425487B (sv) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Forfarande for framstellning av pyrrolobensoesyraderivat med terapeutiska egenskaper |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4172142A (sv) |
| JP (1) | JPS5379859A (sv) |
| AT (1) | AT371806B (sv) |
| AU (1) | AU516399B2 (sv) |
| CA (1) | CA1093565A (sv) |
| CH (1) | CH632996A5 (sv) |
| DK (1) | DK162088C (sv) |
| ES (1) | ES465207A1 (sv) |
| FI (1) | FI773906A (sv) |
| FR (2) | FR2375210A1 (sv) |
| GB (2) | GB1589340A (sv) |
| GR (1) | GR71189B (sv) |
| HU (1) | HU177641B (sv) |
| IE (1) | IE46126B1 (sv) |
| IL (1) | IL53673A (sv) |
| IT (1) | IT1089319B (sv) |
| NL (1) | NL7714062A (sv) |
| NO (2) | NO774455L (sv) |
| NZ (1) | NZ186094A (sv) |
| PH (1) | PH14409A (sv) |
| PT (1) | PT67449B (sv) |
| SE (2) | SE425487B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2917997A1 (de) * | 1979-05-04 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2419970C3 (de) * | 1974-04-25 | 1980-06-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH628622A5 (de) * | 1976-12-24 | 1982-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. |
-
1977
- 1977-12-19 ES ES465207A patent/ES465207A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 NL NL7714062A patent/NL7714062A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-20 FR FR7738494A patent/FR2375210A1/fr active Granted
- 1977-12-21 CH CH1580477A patent/CH632996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 US US05/862,669 patent/US4172142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-21 HU HU77HO2036A patent/HU177641B/hu unknown
- 1977-12-22 SE SE7714648A patent/SE425487B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 FI FI773906A patent/FI773906A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-22 IT IT31162/77A patent/IT1089319B/it active
- 1977-12-22 PH PH20590A patent/PH14409A/en unknown
- 1977-12-22 NZ NZ186094A patent/NZ186094A/xx unknown
- 1977-12-22 IL IL53673A patent/IL53673A/xx unknown
- 1977-12-22 GR GR55041A patent/GR71189B/el unknown
- 1977-12-22 IE IE2606/77A patent/IE46126B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 GB GB23734/79A patent/GB1589340A/en not_active Expired
- 1977-12-23 CA CA293,820A patent/CA1093565A/en not_active Expired
- 1977-12-23 AU AU31956/77A patent/AU516399B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 PT PT67449A patent/PT67449B/pt unknown
- 1977-12-23 GB GB53706/77A patent/GB1589339A/en not_active Expired
- 1977-12-23 NO NO774455A patent/NO774455L/no unknown
- 1977-12-23 DK DK577477A patent/DK162088C/da active
- 1977-12-23 AT AT0928077A patent/AT371806B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-24 JP JP15633377A patent/JPS5379859A/ja active Granted
-
1978
- 1978-07-10 FR FR7820499A patent/FR2383925A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-05-04 SE SE8202788A patent/SE426240B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 NO NO821761A patent/NO821761L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE425488B (sv) | Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
| US4824953A (en) | Multi-step process for producing 5-hydroxy-N-(6-oxo-piperidyl-methyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-benzamide and derivatives | |
| CA2196769C (en) | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity | |
| FI57594C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat | |
| US4058642A (en) | 2-Amino-3-(3'-hydroxy-phenyl)-propanols and salts thereof | |
| US4435417A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles | |
| IE49339B1 (en) | New 3h-naphth(1,2-d)imidazoles,processes for preparing them,compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| SE426240B (sv) | Som mellanprodukter for framstellning av motsvarande pyrrolidinforeningar lempliga pyrrolobensoesyraderivat | |
| US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
| US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
| AU609067B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols | |
| JPS5825677B2 (ja) | ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法 | |
| DE2718494C2 (sv) | ||
| US4492710A (en) | Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture | |
| DE2760370C2 (sv) | ||
| SU586835A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
| IE46127B1 (en) | Pyrrolo-benzoic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4656285A (en) | Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine | |
| JPS5965072A (ja) | インドリンまたはインドリン誘導体の製造方法 | |
| DK156432B (da) | 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater | |
| Sperber et al. | Synthesis of 4, 4-Diphenyl-1-methylpiperidine1 | |
| SU511316A1 (ru) | Способ получени производных уреидофеноксиалканоламина | |
| US3415839A (en) | 1,2-disubstituted benzimidazole 3-oxides | |
| DE3225155A1 (de) | Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPS62195366A (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8202788-9 Effective date: 19940710 Format of ref document f/p: F |