NO774455L - Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater

Info

Publication number
NO774455L
NO774455L NO774455A NO774455A NO774455L NO 774455 L NO774455 L NO 774455L NO 774455 A NO774455 A NO 774455A NO 774455 A NO774455 A NO 774455A NO 774455 L NO774455 L NO 774455L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzoic acid
methyl ester
acid methyl
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
NO774455A
Other languages
English (en)
Inventor
Wulf Merkel
Dieter Bormann
Dieter Mania
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2658766A external-priority patent/DE2658766C2/de
Priority claimed from DE19772718494 external-priority patent/DE2718494A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO774455L publication Critical patent/NO774455L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater med den generelle formel I: 1 1' hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R og R betyr hydrogen, halogen, CF^, alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 4 C-atomer, eventuelt beskyttede hydroksy- eller aminogrupper i de forskjellige stillinger av ringen eller betyr sammen 3,4-metylendioksygruppen, B betyr 2 hydrogenatomer eller gruppen
hvori R 2 , R 3 og R 4 betyr lavere alkylgrupper, idet R 2 også kan være hydrogen og/eller kan hver gang to av substituentene R 2 , R<3>eller R 4 også være forbundet cyklisk med hverandre, R 5 og R 6er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 2 C-atomer, og X betyr 0, S, NH eller CE^, samt deres farmasøytisk tålbare salter med baser og syrer , idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat 3-amino-substituerte benzosyrederivater med den
generelle formel II: hvori R til R 4 og X har ovennevnte betydning omsettes med 2,5-dialkoksytetrahydrofuraner med formel III:
hvori restene R 5 og R 6 har ovennevnte betydning og Alk betyr en alkylgruppe med 1 til 4-C-atomer (fortrinnsvis metyl), og eventuelt hydrolyserer deretter de dannede forbindelser.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II
er delvis kjent fra DOS 2.461.601 eller fremstilles analogt hertil. Omsetningen av aminene II gjennomføres for det meste i svake organiske syrer, fortrinnsvis i iseddik ved koketemperatur.
Ved anvendelse av beskyttelsesgrupper på.sulfa-moylfunksjonen økes overraskende utbyttet betraktelig, sammen-lignet med den analoge reaksjon ved nærvær av en fri sulfamoyl-funksjon, slik det eksempelvis er kjent fra belgisk patent 828.441 og er oppnåelig med et kvantitativt utbytte.
Forbindelsene med formel I, hvori B betyr sulfona-mid-beskyttelsesgruppen er verdifulle mellomprodukter til fremstilling 'av legemidler, spesielt for diuretika slik de er omtalt i belgisk patent 828.441. Man kommer til disse forbindelser som.
i 3-stilling har en tilsvarende R^, Rg-substituert pyrrolidinring ved katalytisk hydrering, f.eks. ved hjelp av edelmetallkataly-satorer som Pd/aktivkull, Pt02, Rh/kull eller Pt/aktivkull. Reduksjonen kan også foregå med andre for pyrroler kjente reduk-sjonsmidler som f.eks. sink/iseddik eller jodhydrogensyre og rødt fosfor.
I tilknytning til reduksjonen avspaltes deretter ved sur eller alkalisk hydrolyse sulfonamidbeskyttelsesgruppen, samt eventuelt esterresten R.
Anvendbarheten av forbindelsene med formel I til. fremstilling av pyrrolidino-forbindelser var dessuten ikke forut-sebar da det var å frykte at beskyttelsesgruppen av sulfonamid-resten under hydrogeneringsbetingelsene som er nødvendig for pyrrolresten likeledes kunne angripes.
11'
Betyr R og R 0H- og/eller NF^-grupper, kan disse være beskyttet i forbindelse med formel II, eksempelvis ved benzylresten.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det
seg fremstille et flertall av verdifulle mellomprodukter med formel I. Foruten de i eksemplene nevnte forbindelser kan man fremstille nedenfornevnte: 4-fenoksy-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyre
4-(4<1->metylenfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metjlen-amino-sulfonyl-benzosyreetylester
4-(3'-metylfenoksy3-(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyrernetylester
4-(3'-metoksyfenoksy)-3(1-pyrrolo)—: 5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(3'-hydroksyfenoksy)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4<1->metylfenoksy)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester
4-fenoksy-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonsylbenzosyreetylester
4-benzyl-3(1-pyrrolo)- 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonyl-benzosyre
4,(4'-metylbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N^-dimetylamino-metylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-benzyl-3(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-NjN-dimetylamino-metylen-amino-sulf onyl-benzosyremetylester
4-(4<1->metylbenzyl)-3(3'-metyl-l-pyrrolo) 5-NjN-dimetylamino-metylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-klorbenzyl)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylamino-metylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4<1->metylanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyremetylester
4-(4<1->metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-NjN-dimetylamino-mety len-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(3<1->metoksyanilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyreetylester
4-(4'-kloranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonylbenzosyrebutylester
4-(4'-fluoranilino)-3(1-pyrrolo) 5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4'-metylanilino)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-N^-dimetylamino-metylen-amino-sulf onylbenzosyremetylester
4-(4<1->kloranilino)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolo) 5-NjN-dimetylamino-mety len-amino-sulf onylbenzosyremetylester .
Oppfinnelsens gjenstand er videre forbindelser
med den generelle formel IV
samt deres lavere alkylrester, hvori R"<*>" betyr metyl eller klor. Disse forbindelser fåes ved sur eller alkalisk hydrolyse av forbindelser med formel I, hvori B betyr sulfonamid-beskyttelsesgruppen. Eventuelt kan de dannede frie karboksylsyrer med formel IV deretter på vanlig måte forestres. Forbindelsene med formel. IV har vist seg overraskende som høyvirksomme diuretika og salu-retika; dette var forsåvidt ikke forutsebart da tilsvarende usubstituerte forbindelse med formel IV (R"<*>" = H), bare viser svak diuretisk virkning, og overtreffes flere ganger av 4-klor- eller 4-metyl-substituerte forbindelser.
Sulfamoylbenzosyrederivatene med formel IV, samt deres farmasøytisk tålbare salter kan anvendes som farmasøytika i human- og veterinær-medisin. De administreres i doseringer fra 0,5 til 100 mg i kapsler, dragéer, tabletter eller oppløs-ninger med forskjellige tilsetninger enteralt, f.eks. oralt med sonde eller lignende, eller parenteralt (injeksjoner i karsystemet, f.eks. intravenøst eller også injeksjon i muskulaturen eller under huden og lignende). Det egner seg til behandling av ødemsykdommer som kardiale, renale eller hepatisk betingede ødemer og andre foreteelser som er å tilbakeføre på forstyrrel-ser av vann- og elektrolytt-balansen. Forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre salidiuretisk virksomme stoffer og av annen virkningstype eller med forskjellige andre legemidler adskilt alternerende eller i kombinasjon. Spesielt er det å nevne "Spironolacton", "Triamteren","Amilorid" og andre K<+->retinerende forbindelser alternerende med langt-virkende salidiuretika av typen "Chlorthalidons" eller alle K<+->tap substituerende kalium-holdige forbindelser (salter eller lignende).
Eksempel 1
3- N- pyrrolo- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetyles ter
100 g 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfonyl-benzosyremetylester og 53 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 100 g iseddik i 15 minutter under tilbake-løp. Man avkjøler til 10°C, frasuger de utskilte krystaller, vasker med 20 ml kald iseddik og tørker i vakuum.
Man får 96 g farveløse til brunaktige krystaller med smp. 173-175°C.
For ytterligere rensing kan man, hvis nødvendig, krystallisere fra isopropanol eller eddiksyreetylester.
Overføring i 4- fenoksy- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoyl- benzosyre 10 g 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-NjN-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester hydrogeneres i 100 ml metanol og under tilsetning av 1 g 10% palladium/aktiv-kull i 5 timer ved 100°C og 100 atmosfærer. Katalysatoren frafUtreres varm. Fra oppløsningen krystalliseres ved avkjøling 8 g 4- fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester med smeltepunkt 187-189°C.
Det dannede produkt suspenderes i 100 ml 2n NaOH og oppvarmes til klar oppløsning under tilbakeløp. Ved sur-gjøring med 2n HC1 til pH 3-4 felles det ut en fri syre 4- fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzosyre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20
Lysegule krystaller med smp. 226-228°C.
Eksempel 2
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosy remetylester
En oppløsning av 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-klor-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester og 140 g (0,96 mol) kalium-4-metylfenolat i 1 liter absolutt dimetylformamid (DME) omrøres i 2 timer ved 90-100°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 1 isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med H20 og omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysegule krystaller og smp. 200-201°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester
171 g 3-nitro-4-(4<1->metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i dimetylformamid ved 50°C og 50 atmosfærer i 8 timer i autoklav. Deretter filtreres det, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra CH^OH.
Farveløse krystaller og smp. 172-173°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
19,5 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4<1->metylfenoksy)-5- N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 7 ml (^ 0,075 mol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik under tilbakeløp.
Etter én times reaksjonstid drypper man blandingen i isvann. Det utfelte lysebrune produkt frasuges og omkrystalliseres fra CH^OH/litt aceton.
Man får 17,5-18 g med smp. 178-179°C.
Eksempel 3
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetyl- aminometylen-aminosulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-ami no- sulfonyl- benzosyremetylester
0,4 mol (126 g) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylen-amino-sulfonyl-benzosyremetylester og 72,5 g
(^ > 0,5 mol) natrium-4-metoksyfenolat oppvarmes i 600 ml absolutt DMF i 2 timer under tilbakeløp. Deretter innrører man reaksjonsblandingen i 4 liter isvann, frasuger det utfelte produkt.
Lysegule krystaller fra CH30H med smp. 199-201°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Reaksjonen gjennomføres analogt Eksempel 2b). Omkrystallisasjon fra CH30H, farveløse krystallver med smp. 141-143°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4' metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetyl- amino-metyl en- aminosulfonyl- benzosyremetylester
20,37 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'_metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 7 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Deretter innrøres den kalde blan-ding i isvann, det utfelte produkt frasuges og vaskes med vann. Råprodukt 20,8 g.
(Råproduktet anvendes uten videre rensing som mellomprodukt, dvs. katalytisk hydrogeneres og hydrolyseres, se foran).
Eksempel 4
3- N- pyrrolc— 4'- ( 3 ' - metoksyf enoksy) - 5- N, N- dimetylaimo- metylen-amino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 3a, men med natrium-3-metoksy-fenolat og 3 timers reaksjonstid.
Lysegule krystaller fra glykolmonometyleter og smp. 201°C.
b) 3- amino-4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
Analogt Eksempel 2b. Omkrystallisering fra glykolmonometyleter, farveløse krystaller med smp. 176-178°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino- mety len-amino- sulf onyl- benzosyremetylester
12,7 g (0,03 mol) 3-amino-4-(3<1->metoksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 4,6 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter utfeller man produktet ved innrøring i 1,5 1 isvann og omkrystalliserer fra CH^OH/t^O.Beige krystaller med smp. 165-166°C.
Eksempel 5
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- NfN- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-{ 4'-k lorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 164 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml nydestillert DMF oppvarmes 2-3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dryppes under kraftig omrøring i den 4-ganger mengden is/f^O. Det derved utfelte produkt adskilles og utkokes med CH^OH/aceton.
SMp. 227-228°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N fN- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester
130 g av nitroforbindelsen (5a) hydrogeneres i
1 liter DMF med Raney-nikkel i 9 timer ved 50 atmosfærer og 50°C. Oppløsningen inndampes etter frasuging av Raney-nikkelen og residuet utkokes med CH^OH.
Farveløst stoff med smp. 207-208°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-• .. amino- sulfonyl- benzosyremetylester
20,6 g av aminoforbindelsen (5b) oppvarmes med 7ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Deretter utfelles stoffet ved innhelling av reaksjonsblandingen i 1,5 liter isvann, frasuges og omkrystalliseres fra CH-jOH.
Lysebrune krystaller med smp. 16 5 C.
Eksempel 6
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3 nitro- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- NfN- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester
En oppløsning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml abs. DMF omrøres 3-4 timer ved 120-130°C. Deretter drypper man den kolde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 liter isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann, digereres varmt med aceton og omkrystalliseres deretter fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 224-225°C.
b) 3- aminc— 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N^- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester
140 g av nitroforbindelsen (6a) oppløses i DMF, hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm. i 8 timer. Deretter frasuges Raney-nikkelen og oppløsningen dryppes i isvann. Det utfelte stoff adskilles og vaskes med CH30H og deretter med eter. Det praktisk talt rene stoff kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 234-236°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
17,5 g "aminester" (6b) og 6,5 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik i ca. én time under tilbakeløp. Blandingen inndryppes deretter i 1,5 1 isvann og det utfelte produkt filtreres og omkrystalliseres fra CH^OH.
Lysebrune krystaller med smp. 180°C.
Eksempel 7
3- N- pyrrolo- 4- fenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyremetylester
15,8 g 3-amino-4-fenylthio-S-NjN-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester og 9,2 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i 150 ml iseddik en halv time under tilbakeløp. Ved innhelling i isvann, faller produktet ut og kan ennu fuktig digereres med varm CH^OH. Residuet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Lysegule krystaller med smp. 210-211°C.
Eksempel 8
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4' metylfenylthio)- 5- NfN- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester suspenderes i 450 ml abs.
DMF og oppvarmes til 80°C. Dertil drypper man langsomt en opp-løsning av 40 g kalium-p-thiokresolat i 400 ml abs. DMF og etter-omrører i to timer ved 80°C. Blandingen innrøres deretter i 4 liter isvann, det utfeldte produkt frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra iseddik.
Gule krystaller med smp. 163-164°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenylthio- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-, sulfonyl- benzosyremetylester
67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenylthio)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 800 ml abs. DMF, Raney-nikkel tilsettes og hydrogen innføres 8 timer ved 50 C og 50 atm. Etter adskillelse av katalysatoren innrøres oppløsningen i 2 liter isvann og det utfeldte produkt isoleres. Omkrystallisering fra CH^OH (tilsetning av aktiv-kull).
Farveløse krystaller med smp. 179°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenylthio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sul f onyl- benzosyremetylester
18,3 g "aminester" (8b) oppløses i 150 ml iseddik og oppvarmes til koking. Deretter tilsetter man 7 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Etter ca. 10 minutter utkrystalli-serer plutselig produktet. Man omrører ytterligere i 15 minutter under tilbakeløp, frasuger de utfelte krystaller koldt og vasker med iseddik.
Lysegule krystaller med smp. 242-243°C.
Eksempel 9
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N yN- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester
87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-
metylenamino-sulfonylbenzosyremetylester oppløses i 500 ml vann-fri dimetylformamid og tilsettes 77,5 g (0,35 mol) natrium-4-benzyloksyfenolat. Under god omrøring oppvarmer man reaksjonsblandingen 3-4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling drypper man den uklare oppløsning i 3 liter is/vann. Den utfelte gule utfelling frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester i gule krystaller med smp. 132°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulf onyl- benzosyremetylester 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 liter dimetylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved værelsetemperatur under normalt trykk 6-7 .timer., Deretter fra-filtreres og den klare oppløsning dryppes i is/vann. Den utfelte 3-amino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol. Man får ca. 70 g hvite krystaller med smp . 170°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- benzyloksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
43,5 g "aminester" (9b) og 13 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran oppvarmes i én time i 2 50 ml iseddik under til-bakeløp. Deretter utfelles produktet ved innhelling av reaksjonsblandingen i isvann, frasuges, vaskes med t^O og omkrystalliseres fra CH^OH (aktiv-kull-tilsetning).
SMP. sintret fra 80°C, går over i høyviskos olje som renner ut ved 105-110°C.
Eksempel 10
3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl-benzosyremetylester
52,5 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester oppløses i 360 ml abs. DMF og oppvarmes ved 100°C. Deretter tildrypper man under omrøring 18 ml anilin og holder reaksjonsblandingen i 3 timer ved 100°C. Produktet utfelles ved innhelling av oppløsningen i 2 liter isvann, isoleres og vaskes godt med H20. Til rensing utkokes produktet med 250 ml CH-jOH og litt aceton.
Krystaller av smp. 182-183°C.
b) 3- amino- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylanamino- sulfonyl-benzosyremetylester
40,7 g "nitroester" (10a) oppløses i 600 ml DMF
og hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator i 8 timer ved 50°C og 50 atm. Den filtrerte oppløsning innrøres i 2 liter isvann, det utfelte produkt isoleres og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Farveløse krystaller med smp. 227-228°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4- anilino- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
11,3 g "aminester" (10b) oppløses i 130 ml iseddik og tilsettes 4,5 ml 1,2-dimetoksytetrahydrofuran. Etter 15 minutter under tilbakeløp innrører man blandingen i 500 ml isvann, isolerer det utfelte produkt og vasker det flere ganger med vann.
Omkrystallisering fra CH^OH/C-jH,-, smp. 185°C.
Eksempel 11
3- N- pyrrolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-mety lenamino- sul f onyl- benzosyre metylester
a) 3- nitro- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-mety lenamino- sulf onyl- benzosyremetylester 96 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester og 58 g natrium-3,4-metylendioksy-fenolat blandes med 500 ml abs. DMF og omrøres i 2 timer ved 120°C.
Blandingen innføres under omrøring i 4 liter isvann. Det utfelte lysegule produkt adskilles og omkrystalliseres fra n-buta-nol eller CH-^OH/aceton, smp. 216-217°C.
b) 3- amino- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-mety lenamino- sul f onyl- benzosyremetylester
76 g av nitroforbindelsen fra eksempel lia) opp-løses i ca. 500 ml DMF abs. og hydrogeneres med Raney-nikkel
som katalysator i 8 timer ved værelsetemperatur og 50 atm. Den filtrerte oppløsning inndryppes deretter i isvann og det utfelte produkt omkrystalliseres etter adskillelse fra CH^OH. Farveløsekrystaller med smp. 190-191°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-mety lenamino- sulf onyl- benzo syremetylester
11,5 g "aminester" (Eksempel 11b) oppvarmes sammen med 4 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 150 ml iseddik i én time under tilbakeløp. Produktet utfelles ved inndrypping i 1,5 liter isvann.
Omkrystallisering fra glykolmonometylester,
smp. 206°C.
Eksempel 12
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulf onyl- benzosyremetylester
a) 3- nitro- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylen- amino-sulj- onyl- benzosyremetylester
0,2 mol 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylen-: amino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 500 ml dimetylformamid ved 100°C og deretter tildryppes en oppløsning av 0,33 mol p-toluidin i 200 ml DMF abs. Etter fire timer innrører man blandingen i isvann og man adskiller det utfelte produkt. Omkrystallisering fra CH^OH, gule krystaller med smp. 210°C.
b) 3- amino- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonyl- benzosyremetylester
62,4 g 3-nitro-4-(4'-metylanilino)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 1 dimetylformamid og hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel 8 timer ved 50°C og 50 atm., deretter adskilles katalysatoren og filtratet innrøres i isvann.
Smp. 186-188°C.
c) 3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylanilino)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino- sulfonyl- benzosyremetylester
0,1 mol 3-amino-4-(4<1->metylanilino)-5-N,N-di-Éietylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester oppløses i 400 ml iseddik og oppvarmes under tilbakeløp. Etter tilsetning av 15 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmer man ytterligere 30 minutter og innrører deretter blandingen i 3 liter isvann.
Det utfelte produkt kan omkrystalliseres fra CH^OH.
Smp. 169-173°C.
Ved forsåpning med 2n NaOH inntil klar oppløsning
kan produktet overføres i 3-pyrrolo-4-(4<1->metylanilino)-5-sulfamoyl-benzosyre. Lysegule krystaller fra CH^OH/I^O,
smp. 226-228°C.
d) Hydrogenering til 4-( 4'- metylanilino)- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5-sulfamoyl- benzosyre
Den ifølge c) dannede 3-N-pyrrolo-4-(4<1->metyl-anilino) -5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes som råprodukt i metanol, og hydrogeneres i nærvær av Pd/C som katalysator ved 100°C og 150 atm. i 16 timer. Filtratet inndampes til tørrhet og oppvarmes med 2n NaOH inntil
klar oppløsning. Deretter innstilles 2n NaOH til pH4 og det utfelte produkt omkrystalliseres fra CH2OH/H2O.
Gule krystaller med smp. 188-191°C.
Eksempel 13
3- N- pyrrolo- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre
17 g 3-N-pyrrolo-4-(4<1->metylfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester (se Eks. 2c) suspenderes i 2n NaOH og noe CH^OH og oppvarmes inntil klar opp-løsning under tilbakeløp. Deretter utfeller man fra den kalde oppløsning ved tilsetning av 4n-HCl inntil en pH-verdi på 3-4, 3-N-pyrrolo-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre. Produktet frasuges, vaskes med H20 og omkrystalliseres fra CH^OH/H,^.
Man får 12,7 g med smp. 205-208°C.
Eksempel 14
3- N- pyrrolo- 4( 4'- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre.
Esteren fra Eks. 5c) suspenderes i 2n NaOH og oppvarmes inntil klar oppløsning under tilbakeløp. Det etter-omrøres en halv time og surgjøres med 2n saltsyre til pH 3-4. Det utfelte produkt isoleres, omkrystalliseres fra CH^OH/H^ + aktiv kull og deretter fra diisopropyleter ved tilsetning av n-hexan til den filtrerte varme oppløsning resp. gjenutfelles.
Beige pulver med smp. 209-214°C.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater med den generelle formel "I:
1 11 hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R og R betyr hydrogen, halogen, CF^ , alkyl- eller alkoksy-grupper med 1 til 4 C-atomer, eventuelt beskyttede hydroksy- eller aminogrupper i de forskjellige stillinger av ringen eller sammen betyr 3,4-metylendioksygruppen, B betyr 2 hydrogenatomer eller gruppen
2 3 4 2 hvori R , R og R betyr lavere alkylgrupper, idet R ogsa kan være hydrogen og/eller hver gang kan to av substituentene R 2 og R"^ og R^ også være forbundet cyklisk med hverandre, R og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 2 C-atomer, X betyr 0, S, NH eller CH2, karakterisert ved at 3-amino substituerte benzosyrederivater med den generelle formel II
hvori R til R 4 og X har ovennevnte betydning, omsettes med 2,5-dialkoksytetrahydrofuranet med formel III:
hvori restene R og R har ovennevnte betydning og Alk betyr en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer (fortrinnsvis metyl), og eventuelt hydrolyseres deretter de dannede forbindelser.
2. Forbindelse med den generelle formel I:
1 11 hvori R og R betyr halogen, CF^, alkyl- eller alkoksy-grupper med 1 til 4 C-atomer, hydroksy, aminogrupper eller hydrogen i de forskjellige stillinger av ringen eller sammen betyr 3,4-metylendioksygruppen, R <5> og R <6> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 2 C-atomer og X betyr 0, S NH eller CH~ og R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, 2 3 4 og R , R og R har den i krav 1 angitte betydning.
3. 3N-pyrrolobenzosyrederivat med den generelle formel IV
hvori R betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer og R" <*> " betyr metyl eller klor, samt deres farma-søytisk .tålbare salter med baser.
4. Anvendelser av forbindelser ifølge krav 3 ved behandling avø demsykdommer.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 3 bringer en for terapeutisk formål an-vendelsesform, eventuelt sammen med farmasøytisk vanlige bære-stoffer og/eller stabilisatorer.
6. Farmasøytiske preparater, bestående av eller inne-holdende forbindelser ifølge krav 3.
7. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av en forbindelse ifølge krav 3 i kombinasjon med andre salidiuretisk .virksomme forbindelser.
NO774455A 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater NO774455L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2658766A DE2658766C2 (de) 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19772718494 DE2718494A1 (de) 1977-04-26 1977-04-26 Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO774455L true NO774455L (no) 1978-06-27

Family

ID=25771305

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774455A NO774455L (no) 1976-12-24 1977-12-23 Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater
NO821761A NO821761L (no) 1976-12-24 1982-05-27 Pyrrolo-benzosyrederivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821761A NO821761L (no) 1976-12-24 1982-05-27 Pyrrolo-benzosyrederivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4172142A (no)
JP (1) JPS5379859A (no)
AT (1) AT371806B (no)
AU (1) AU516399B2 (no)
CA (1) CA1093565A (no)
CH (1) CH632996A5 (no)
DK (1) DK162088C (no)
ES (1) ES465207A1 (no)
FI (1) FI773906A (no)
FR (2) FR2375210A1 (no)
GB (2) GB1589340A (no)
GR (1) GR71189B (no)
HU (1) HU177641B (no)
IE (1) IE46126B1 (no)
IL (1) IL53673A (no)
IT (1) IT1089319B (no)
NL (1) NL7714062A (no)
NO (2) NO774455L (no)
NZ (1) NZ186094A (no)
PH (1) PH14409A (no)
PT (1) PT67449B (no)
SE (2) SE425487B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) * 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
PH14409A (en) 1981-06-25
CA1093565A (en) 1981-01-13
ATA928077A (de) 1982-12-15
SE425487B (sv) 1982-10-04
AT371806B (de) 1983-08-10
DK162088C (da) 1992-02-24
NO821761L (no) 1978-06-27
ES465207A1 (es) 1978-11-16
IL53673A (en) 1986-04-29
CH632996A5 (de) 1982-11-15
NZ186094A (en) 1979-10-25
FI773906A (fi) 1978-06-25
GB1589339A (en) 1981-05-13
DK162088B (da) 1991-09-16
IL53673A0 (en) 1978-03-10
SE8202788L (sv) 1982-05-04
PT67449A (de) 1978-01-01
PT67449B (de) 1979-09-20
FR2383925B1 (no) 1981-02-27
SE426240B (sv) 1982-12-20
FR2375210A1 (fr) 1978-07-21
US4172142A (en) 1979-10-23
AU3195677A (en) 1979-06-28
JPS5379859A (en) 1978-07-14
IE772606L (en) 1978-06-24
IE46126B1 (en) 1983-02-23
DK577477A (da) 1978-06-25
AU516399B2 (en) 1981-06-04
IT1089319B (it) 1985-06-18
NL7714062A (nl) 1978-06-27
GR71189B (no) 1983-04-11
GB1589340A (en) 1981-05-13
JPS638103B2 (no) 1988-02-19
FR2383925A1 (fr) 1978-10-13
FR2375210B1 (no) 1981-02-27
HU177641B (en) 1981-11-28
SE7714648L (sv) 1978-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
NO124724B (no)
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO774455L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrrolo-benzosyre-derivater
US3454577A (en) 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives
Werner et al. Derivatives of Morphanthridine1
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
US4411907A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US4960785A (en) Indolinone derivatives
US3992440A (en) 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids
NO744713L (no)
US3982018A (en) 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids
GB1589396A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof
US4845122A (en) Anti-allergy treatment using 2-(substituted amino)-4,5-dihydro-4-oxo-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US3211745A (en) Demvatives of j-cyclopropylamesfo- methyl-indole
DE2718494A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten
IE46127B1 (en) Pyrrolo-benzoic acid derivatives and process for their preparation
DK156432B (da) 3-n-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-n-pyrrolidino-5-sulfamoylbenzoesyre-derivater
US3431274A (en) 1-phenylbenzimidazole-2-methanol
US3927218A (en) 3,4-Bisamino-5-sulfamoylbenzoic acids useful as diuretic agents
PL92386B1 (no)
NO176177B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-tetrahydroisokinolinderivater