DE2718494C2 - - Google Patents

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DE2718494C2
DE2718494C2 DE19772718494 DE2718494A DE2718494C2 DE 2718494 C2 DE2718494 C2 DE 2718494C2 DE 19772718494 DE19772718494 DE 19772718494 DE 2718494 A DE2718494 A DE 2718494A DE 2718494 C2 DE2718494 C2 DE 2718494C2
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Dieter Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim De Mania
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel
nach dem Patentanspruch.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil aus der DE-OS 24 61 601 bekannt oder werden analog hierzu hergestellt. Die Umsetzung der Amine II wird meist in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig, bei Siedetemperatur durchgeführt.
Die Umsetzung von Aminen mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran ist aus J. org. Chem. 27, 1962, Seite 2466, bekannt, doch findet sich dort keinerlei Hinweis auf die Verwendung von Aminen mit Sulfamoylgruppen als Substituenten, umso weniger auf Amine mit Schutzgruppen an Sulfamoylgruppen.
Durch die Verwendung der Schutzgruppe an der Sulfamoylfunktion wird überraschenderweise die Ausbeute, im Vergleich zur analogen Reaktion bei Anwesenheit einer freien Sulfamoylfunktion, wie sie zum Beispiel aus dem belgischen Patent 8 28 441 bekannt ist, beträchtlich erhöht, und eine fast quantitative Ausbeute ist erreichbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für Diuretica, wie sie im belgischen Patent 8 28 441 beschrieben sind. Man gelangt zu diesen Verbindungen, die in 3-Stellung einen entsprechend R₅-, R₆- substituierten Pyrrolidinring tragen, durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels Edelmetallkatalysatoren wie Pd/ Aktivkohle, PtO₂, Rh/Kohle oder Pt-Aktivkohle. Die Reduktion kann auch mit anderen für Pyrrole bekannten Reduktionsmitten wie z. B. Zink/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor erfolgen.
Im Anschluß an die Reduktion wird dann durch saure oder alkalische Hydrolyse die Sulfonamidschutzgruppe sowie gegebenenfalls der Esterrest R abgespalten.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur zur Herstellung der Pyrrolidino-Verbindungen war außerdem nicht voraussehbar, da zu befürchten war, daß die Schutzgrupe des Sulfonamidrestes unter den Hydrierungsbedingungen, die für den Pyrrolorest erforderlich sind, ebenfalls angegriffen werden könnte.
Bedeutet R¹ und R1′ OH- und/oder NH₂-Gruppen, so können diese in Verbindungen der Formel II geschützt sein, beispielsweise durch den Benzylrest.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von wertvollen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I herstellen. Außer den in den Beispielen erwähnten Verbindungen kann man die nachstehend genannten herstellen:
4-Phenoxy-3(1-pyrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-aminosulfonyl- benzoesäure
4-(4′-Methylphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonyl-benzoesäureethylester
4-(3′-Methylphenoxy)3-(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(3′-Methoxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(3′-Hydroxyphenoxy)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Methylphenoxy)-3-(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N- dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-Phenoxy-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-aminosulfonylbenzoesäuremethylester
4-Benzyl-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen-amino- sulfonyl-benzoesäure
4-(4′-Methylbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-Benzyl-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
4-(4′-Methylbenzyl)-3(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N-dimethyl- amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Chlorbenzyl)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Methylanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(3′-Methoxyanilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Chloranilino)-3(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Fluoranilino)-(1-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino- methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-methylanilino)-3-(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N- dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4′-Chloranilino)-3-(3′-methyl-1-pyrrolo)-5-N,N- dimethylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester.
In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.
Beispiel 1 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-säuremethylester
100 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäur-emethylester und 53 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 100 g Eisessig 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf 10°C ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit 20 ml kaltem Eisessig und trocknet im Vakuum.
Man erhält 96 g farblose bis bräunliche Kristalle vom Schmp.: 173-175°C.
Zur weiteren Reinigung kann man, falls erforderlich, aus Isopropanol oder Essigsäureethylester umkristallisieren.
Beispiel 2 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,4 Mol (126 g) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen- amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 72,5 g (∼0,5 Mol) Natrium-4-methoxyphenolat werden in 600 ml abs. DMF 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach rührt man die Reaktionsmischung in 4 Liter Eiswasser ein und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Hellgelbe Kristalle aus CH₃OH vom Schmp.: 199-201°C.
b) 3-Amino-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen- amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 1b in der DE-OS 26 58 766 durchgeführt. Umkristallisation aus CH₃OH; farblose Kristalle vom Schmp.: 141-143°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylen- aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
20,37 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4′-methoxyphenoxy)-5-N,N- dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die kalte Mischung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Rohprodukt 20,8 g. (Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung als zwischenprodukt verwendet, d. h. katalytisch hydriert und hydrolysiert werden, vgl. S. 4.)
Beispiel 3 3-N-Pyrrolo-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino- methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino- methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 2a, aber mit Natrium-3-methoxyphenolat und 3 Stunden Reaktionszeit.
Hellgelbe Kristalle aus Glykolmonomethylether vom Schmp.: 201°C.
b) 3-Amino-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino- methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 1b. Umkristallisation aus Glykolmonomethylether, farblose Kristalle vom Schmp.: 176-178°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3′-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
12,7 g (0,03 Mol) 3-Amino-4-(3′methoxyphenoxy)-5-N,N- dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 4,6 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach fällt man das Produkt durch Einrühren in 1,5 Liter Eiswasser aus und kristallisiert es aus CH₃OH/H₂O um. Beige Kristalle vom Schmp.: 165-166°C.
Beispiel 4 3-N-Pyrrolo-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N- dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3-4 Stunden bei 120-130°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-5 Liter Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der Hitze digeriert und danach aus Glykolmonomethylether umkristallisiert. Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224-225°C.
b) 3-Amino-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
140 g der Nitroverbindung (4a) weden in DMF gelöst und mit Raneynickel bei 50°C und 50 atm. 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raneynickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CH₃OH und anschließend mit Ether gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus Glykolmonomethylether umkristallisiert werden. Farblose Kristalle vom Schmp.: 234-236°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
17,5 g "Aminester" (4b) und 6,5 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann in 1,5 Liter Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt filtriert und aus CH₃OH umkristallisiert. Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 180°C.
Beispiel 5 3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
15,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester und 9,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt. Durch Eingießen in Eiswasser fällt das Produkt aus und kann noch nutschfeucht mit heißem CH₃OH digeriert werden. Der Rückstand wird aus Glykolmonomethylether umkristallisiert. Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 210-211°C.
Beispiel 6 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
70 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 450 ml abs. DMF suspendiert und auf 80°C erhitzt. Dazu tropft man langsam eine Lösung von 40 g Kalium-p-thiokresolat in 400 ml abs. DMF und rührt 2 Stunden bei 80°C nach. Die Mischung wird schließlich in 4 Liter Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Gelbe Kristalle vom Schmp.: 163-164°C.
b) 3-Amino-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
67,7 g 3-Nitro-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 800 ml abs. DMF gelöst, Raneynickel zugegeben und 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. Wasserstoff eingeleitet. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung in 2 Liter Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus CH₃OH (Zusatz von Aktivkohle). Farblose Kristalle vom Schmp.: 179°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester
18,3 g "Aminester" (6b) werden in 150 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hinzu. Nach etwa 10 Minuten kristallisiert das Produkt plötzlich aus. Man rührt noch weitere 15 Minuten am Rückfluß, saugt die ausgefallenen Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Eisessig. Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 242-243°C.
Beispiel 7 3-N-Pyrrolo-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
87,5 g (0,25 Mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 77,5 g (0,35 Mol) Natrium-4-benzyloxyphenolat zugegeben. Unter gutem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung 3-4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen tropft man die trübe Lösung in 3 Liter Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 94 g 3-Nitro-4-(4′- benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester in gelben Kristallen vom Schmp.: 132°C.
b) 3-Amino-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
94 g 3-Nitro-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 Liter Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6-7 Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert und die klare Lösung in Eis/Wasser getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4′-benzyloxyphenoxy)- 5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält etwa 70 g in weißen Kristallen vom Schmp.: 170°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-- sulfonyl-benzoesäuremethylester
43,5 g "Aminester" (7b) und 13 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden eine Stunde in 250 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Produkt durch Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser ausgefällt, abgenutscht, mit H₂O gewaschen und aus CH₃OH (Aktivkohlezusatz) umkristallisiert. Schmp.: sintert ab 80°C, geht über in hochviskoses Öl, das bei 105-110°C zerläuft.
Beispiel 8 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
52,5 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 360 ml abs. DMF gelöst und auf 100°C erwärmt. Anschließend tropft man unter Rühren 18 ml Anilin hinzu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 100°C. Das Produkt wird durch Eingießen der Lösung in 2 Liter Eiswasser ausgefällt, isoliert und gut mit H₂O gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt mit 250 ml CH₃OH und wenig Aceton ausgekocht. Kristalle vom Schmp.: 182-183°C.
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
40,7 g "Nitroester" (8a) werden in 600 ml DMF gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird in 2 Liter Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt isoliert und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp.: 227-228°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
11,3 g "Aminester" (8b) werden in 130 ml Eisessig gelöst und 4,5 ml 1,2-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten am Rückfluß rührt man die Mischung in 500 ml Eiswasser ein, isoliert das ausgefallene Produkt und wäscht es mehrmals mit Wasser. Umkristallisation aus CH₃OH/C₂H₅OH, Schmp.: 185°C.
Beispiel 9 3-N-Pyrrolo-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethyl-enamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenam-ino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester und 58 g Natrium-3,4- Methylendioxyphenolat werden mit 500 ml abs. DMF vermischt und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in 4 Liter Eiswasser eingetragen. Das ausgefallene hellgelbe Produkt wird abgetrennt und aus n-Butanol oder CH₃OH/Aceton umkristallisiert. Schmp.: 216-217°C.
b) 3-Amino-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenam-ino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
76 g der Nitroverbindung aus Beispiel 9a werden in etwa 500 ml DMF abs. gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei Raumtemperatur und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird danach in Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen aus CH₃OH umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp.: 190-191°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3′,4′-methylendioxyphenoxy)-5-N,N- dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
11,5 g "Aminester" (Beispiel 9b) werden zusammen mit 4 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Eintropfen in 1,5 Liter Eiswasser ausgefällt. Umkristallisation aus Glykolmonomethylester, Schmp.: 206°C.
Beispiel 10 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,2 Mol 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml Dimethylformamid bei 100°C gelöst und anschließend eine Lösung von 0,33 Mol p-Toluidin in 200 ml DMF abs. zugetropft. Nach 4 Stunden rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab. Umkristallisation aus CH₃OH, gelbe Kristalle vom Schmp.: 210°C.
b) 3-Amino-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
62,4 g 3-Nitro-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 Liter Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von Raney­ nickel 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Schmp.: 186-188°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,1 Mol 3-Amino-4-(4′-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 400 ml Eisessig gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 15 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran erhitzt man weitere 30 Minuten und rührt dann die Mischung in 3 Liter Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt kann aus CH₃OH umkristallisiert werden. Schmp.: 169-173°C.
Durch Verseifung mit 2n NaOH bis zur klaren Lösung kann das Produkt in die 3-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5-sulfamoylbenzoesäure überführt werden. Hellgelbe Kristalle aus CH₃OH/H₂O vom Schmp.: 226-228°C.
d) Hydrierung zu 4-(4′-Methylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5- sulfamoyl-benzoesäure
Der nach c) erhaltene 3-N-Pyrrolo-4-(4′-methylanilino)-5- N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl- benzoesäuremethylester wird als Rohprodukt in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Pd/C als Katalysator bei 100°C und 150 atm. 16 Stunden hydriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und mit 2n NaOH auf pH 4 eingestellt und das ausgefallene Produkt aus CH₃OH/H₂O umkristallisiert. Gelbe Kristalle vom Schmp.: 188-191°C.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel I in der
    R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    R¹ und R1′ Wasserstoff, Halogen, CF₃, Alkyl- oder Alkoxygrupen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppen in den verschiedenen Positionen des Rings bedeuten, oder
    R¹ und R1′ gemeinsam die 3,4-Methylendioxygruppe bedeuten,
    R², R³ und R⁴ niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei R² auch ein Wasserstoffatom sein kann,
    R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    X für O, S, NH oder CH₂ steht,
    wobei aber die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgeschlossen ist, bei denen gleichzeitig ist:
    R¹ oder R1′ die Methylgruppe oder ein Chloratom und X gleich ein Sauerstoffatom,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II in der R bis R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran der allgemeinen Formel III in der die Reste R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben und Alk für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt.
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