CH301670A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings.

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CH301670A
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Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft F.
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Hoffmann La Roche
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans

Description


  Verfahren zur     Herstellung    eines     Morphinanabkömmlings.       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     Morphi-          nanabkömmlings,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man     Cyclohexen-(1)-yl-ätllyl-          amin    mit einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0007     
    worin X einen sich bei der Reaktion abspal  tenden Rest.

   bedeutet, kondensiert, das er  haltene     p-Methoxy-phenyl-essigsäure-(cyclo-          hexenyl-äthyl)-amid    mit einem Phosphorhalo  genid     cyelisiei-t,    das gebildete     1-(p-Methoxy-          benzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin    mit  einem     llethylierungsmittel    behandelt, das er  haltene     1.-(p-lfethoxy-benzyl)-2-metliyl-3,4,5,          6,7,8-hexahydro-isocllinoliniumsalz    durch     kata-          lytisehe    Hydrierung in     1-(p-Methoxy-benzyl)

  -          2    -     niethyl        -1,2,3,4,        5,6,7,8-octabydro    -     isochinolin     überführt und letzteres mit einem sauren       eyclisierenden    Mittel erwärmt, wobei die       Äthergruppe    gespalten wird.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren ge  wonnene Verbindung bzw. deren Salze sollen  als     Analgetiea    Verwendung finden.  



  Vorteilhaft wird das     Cyclohexen-(1)-yl-          äthylamin    mit     p-1Vlethoxy-phenyl-essigsäure-          ehlorid        umgesetzt,    die entstandene     Verbin-          dunr    mittels     Phosphoroxy    Chlorid     cyclisiert,     dann das gebildete     1-(p-Methoxy-benzyl)-          liexallvclro-isocliinolin    durch Behandeln mit  einem     31ethylierungsmittel    am     Stiekstoffatom            lnethylier    t,

   die     N-Methylverbindung    kataly  tisch reduziert und das     Hydrierungsprodukt     mit Phosphorsäure als     cyclisierendem    und die  Äthergruppe aufspaltendem Mittel erwärmt.  <I>Beispiel:</I>  125 Gewichtsteile     Cyclohexenyl-äthylamin     werden in 300 Gewichtsteilen Benzol verrührt.  Dazu lässt man innert 30 Minuten eine Lö  sung von 92,3 Gewichtsteilen     p-llethoxy-phe-          nyl-essigsäurechlorid    in 92 Gewichtsteilen  Benzol zulaufen. Die Reaktion setzt praktisch  sofort ein.     Cyclohexenyl-äthylamin-hydrochlo-          rid    fällt aus.

   Nachdem man noch 2 Stunden  bei Zimmertemperatur verrührt hat, wird vom       Cyclohexenyl-äthylamin-hydrochlorid        abge-          nutscht,    die     Benzollösinmg    mit Wasser gewa  schen, das Benzol     abdestilliert    und der Rück  stand aus     Petroläther    (Kochpunkt 80-120  C)  umgelöst. Das     p-Methoxy-phenylessigsäure-          (cyclohexenyl-äthyl)-amid    schmilzt bei 79 bis  81  C.  



  273 Gewichtsteile     p-Methoxy-phenylessig-          säure-(cyclo-liexenyl-äthyl)-amid    werden in  1000 Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit  307 Gewichtsteilen     Phosphoroxychlorid    3 Stun  den am     Rückfluss    gekocht. Nach dem Abküh  len wird das überschüssige     Phosphoroxychlo-          rid    mit Eiswasser zerlegt und das in Wasser  relativ schwer lösliche Hydrochlorid des     1-(p-          Methoxy-        benzyl)    - 3,4, 5,     6,7,8-hexahydro-isochi-          nolins    dem     Benzol    mit Wasser entzogen.

   Die  wässerige Lösung     wird    mit Natronlauge von  etwa     301/o        alkalisch    gestellt, die ausgeschie-           dene    Base in Äther aufgenommen, die Äther  lösung mit     Kaliumearbonat    getrocknet und  dann eingeengt.  



  Das zurückbleibende 1-     (p-Methoxy-ben-          zyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin    (220 Ge  wichtsteile) wird in der dreifachen Menge  Chloroform gelöst und unter Rühren und Eis  kühlung langsam mit 220 Gewichtsteilen säure  freiem     Dimethylsulfat    versetzt. Darauf lässt  man das     Reaktionsprodukt    15     Stunden    bei  Zimmertemperatur stehen     und        destilliert    an  schliessend das     Chloroform        unter    verminder  tem Druck ab.

   Der zurückbleibende ölige       Rückstand        wird    in Wasser gelöst und die Lö  sung durch Ausschütteln mit. Äther von Aus  gangs- und     Nebenprodukten    befreit. Die klare,  gelb gefärbte wässerige     Lösung    des     quater-          nären        Salzes    wird bei     40     C im     Wasserstrahl-          vah-uum    bis zur Trockne eingedampft und das       zurückbleibende    dickflüssige Öl (348     (,ewichts-          teile)

      in Gegenwart von 170 Gewichtsteilen       Raney-Nickel    und 60 Gewichtsteilen     NaOH     in 1500 Gewichtsteilen Methanol hydriert.       Nach    der Aufnahme der berechneten Menge  Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Still  stand. Der Katalysator wird     abfiltriert    und  das Filtrat im     Wasserstrahlvakuum    bis zur  Trockne eingedampft. Der Rückstand wird  darauf in Äther gelöst und mit Wasser neu  tral gewaschen.

   Nach dem Trocknen und Ab  destillieren des Äthers löst man das 1-(p-Meth       oxy-benzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oetahydro-          isoehinolin    in trockenem Aceton und versetzt  mit wasserfreier     Oxalsäure    bis zur schwach       lackiniissauren    Reaktion; das     Oxalat    fällt so  fort aus.     Schmelzpunkt        163-164     C.  



  Zum gleichen Produkt     gelangt    man, wenn  man 220 Gewichtsteile des rohen, öligen 1  (p-Methoxy     -benzyl)    - 3,4, 5,6,7,8 -     hexahydro-iso-          ehinolins,    gelöst in wasserfreiem Aceton, mit  einer Lösung von     Methylbromid    in Aceton ver  setzt und nach 24     Stunden    Stehen bei Zim  mertemperatur nach den oben beschriebenen       Bedingungen        hydriert    und ins     Oxalat    über  führt.  



  271 Gewichtsteile der aus dem     Oxalat    be  reiten     1-(p-1Tethoxy-benzyl)-2-methyl-1,2,3,4,     5,6,7,8 -     oetahy        dro    -     isochinolinbase    werden in    1500 Gewichtsteilen Phosphorsäure von     1001/o     gelöst und während 70 Stunden auf 140 bis  150  C erwärmt.

   Nach dieser Zeit kühlt man  ab, löst in 1000 Gewichtsteilen Eiswasser und  stellt mit Ammoniak     konz.    sehwach     phenol-          phthalein-alkaliseh.Man        nimmt    das abgeschie  dene     3-Oxy-N-methyl-morphinan    (der     Methyl-          äther    ist durch das Erwärmen mit Phosphor  säure zum grössten Teil     aufgespalten    worden)  in     einem    Gemisch von     Benzol-Butanol    (1 :1)  auf und gewinnt die Rohbase durch Einengen  und Aufkochen mit Aceton.

   Sie wird über das       Hydrobromid    vom     Schmelzpunkt    193-195  C       gereinigt.    Das     3-Oxy-N-methyl-morphinan          schmilzt    bei 251-253  C, das     Tartrat    bei       147     C.  



  Das durch     Methyliering    daraus gewonnene       3-Methoxy-N-riZethyl-morpliinan        schmilzt.    bei  8l-83  C, sein     Hydrobromid    bei 91-93  C.  Das     Hydrobromid    der entsprechenden     3-Acet-          oxy--erbindung    schmilzt bei 210-212  C, mit  Kristallwasser bei 155-159  C; Schmelzpunkt  der Base 68-70  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Morphi- nanabkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen-(1)-yl-äthvlamin mit. einer Verbindung der Formel EMI0002.0080 worin X einen sieh bei der Reaktion abspal tenden Rest bedeutet, kondensiert, das er haltene p-Methoxy-phenyl-essigsäure-(cyelo- hexenyl-äth5-1)-amid mit einem Phosphorhalo- genid cyclisiert, das gebildete 1-(p-llethoxy- benzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahsdro-isochinolin mit.
    einem Methylierungsmittel behandelt, das er haltene 1-(p-2lethoxy-benzyl)-2-methyl-3,4,5, 6, 7,8-hexahydro-isoehinolininmsalz durch kata- lytische Hydrierung in 1-(p-Methoxy-benzyl)- 2-methyl-1,2,3,4,5,6, 7,8-oetaliydro-isoehinolin- überführt und letzteres mit. einem sauren cyclisierenden Mittel erwärmt, wobei die Äthergr appe gespalten wird.
    UNTBRANSPR.UCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen-(1)-yl- äthylamin mit. p-.lvTethoxy-phenyl-essigsäure- rhlorid umsetzt, die entstandene Verbindung mittels Phosphoroxychlorid cyelisiert, das ge bildete 1-(p-1Iet.hoxy-benzyl)-hexahydro-iso- chinolin durch Behandeln mit einem Methylie- rungsmittel am Stickstoffatom methyliert,
    ka talytisch reduziert und die entstandene Ver- Bindung mit Phosphorsäure erwärmt.
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