CH301668A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings.

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CH301668A CH301668DA CH301668A CH 301668 A CH301668 A CH 301668A CH 301668D A CH301668D A CH 301668DA CH 301668 A CH301668 A CH 301668A
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Description


  Verfahren     zur        Herstellung    eines     Morphinanabkömmlings.       Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver  fahren zur Herstellung eines     Morphinanab-          kömmlings,    welches dadurch gekennzeichnet ist,  dass man     Cyelohexen-    (1)     -yl-äthylamin    mit  einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0008     
    worin X einen sich bei der Reaktion     abspal-          tendenRest    bedeutet, kondensiert, das erhaltene       p-Methoxy-phenyl-essigsäure-        (cyclohexenyl-          äthyl)

            -amid    mit einem     Phosphorhalogenid          c@-elisiert,    das gebildete     1-(p-3ZethoxS--benzyl)-          3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin    durch Be  handlung mit einem     Hydrierungsmittel    in 1  (p-Methoxy-benzy1)-1,2,3,4,5,6,     7,8-octahydro-          isoehinolin    überführt, dieses durch Behand  lung mit Formaldehyd     und    anschliessender Re  duktion     methyliert    und die so erhaltene     Ver-          bindun-    mit einem sauren     eyclisierenden    Mit  tel erwärmt,

   wobei die Äthergruppe gespalten  wird.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes     ist     ein Verfahren zur Herstellung     eines        Mor-          phinana.bkömmlings,welches    dadurch gekenn  zeichnet ist,     da.ss    man     Cyclohexen-(1)-yl-äthyl-          amin    mit einer     Verbindung    der Formel  
EMI0001.0035     
    worin X einen sich bei der Reaktion abspalten  den Rest bedeutet, kondensiert, das erhaltene       3,4-Dimethoxy-phenyl-essigsäure-(cyclohexenyl-          äthyl)        -amid    mittels einer dehydratisierend  wirkenden Phosphorverbindung     cyclisiert,

      das  gebildete     1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)-3,4,5,6,7,8-          hexahydro-isochinolin    durch Behandlung mit  einem     Hydrierungsmittel    in     1-(3',4'-Dimethoxy-          benzyl)    -1,2,3,4,5,6,7,8 -     oetahydro    -     isochinolin     überführt, dieses durch Behandlung mit Form  aldehyd und anschliessender Reduktion     methy-          liert    und die so erhaltene Verbindung mit  einem sauren     cyclisierenden    Mittel erwärmt,  wobei die Äthergruppen aufgespalten werden.  Man kann z.

   B.     Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin     mit     3,4-Dimet.hoxy-phenzl-essigsäure    umset  zen, die erhaltene     Verbindung    mittels     Phos-          phoroxychlorid    zu     1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)-          hexahydro-isochinolin        eyelisieren,    dieses kata  lytisch hydrieren, mit     Formalin        -umsetzen,    er  neut reduzieren und das gebildete     1-(3',4'-          Dimethoxy-benzyl)        -2-methyl-oetahydro-iso-          chinolin    mit Phosphorsäure erwärmen.  



  Das nach dem     vorliegenden    Verfahren ge  wonnene     Dioxy-N-methyl-morphinan        ist    eine  weisse,     kristalline        Verbindung    vom     Smp.    246  bis 247  C; dessen Hydrochlorid     schmilzt    bei  248 bis 250  C. Dieses     Produkt    bzw. dessen       Salze    sollen als     Analgetica        Verwendung        fin-          den.     



  <I>Beispiel:</I>  125 Gewichtsteile     Cyclohexen-(1)-yl-äthyl-          amin    werden mit. 169 Gewichtsteilen     3,4-Di-          methoxy-phenyl-essigsäure        in    1200 Gewichts  teilen     äylol    gekocht, wobei das abgespaltene      Wasser durch einen     Wasserabscheider    allmäh  lich entzogen wird. Nachdem die berechnete  Wassermenge abgeschieden wurde (etwa  5 Stunden), lässt man das Reaktionsprodukt  auskristallisieren und     nutscht    das in langen  Nadeln kristallisierende     Amid    ab und wäscht  mit     Petrolätlier    aus.

   Nach der Kristallisation  aus     Petrolätlier    schmilzt das     3,4-Dimethoxy-          phen.#1-        essigsäure    -     (cy        clohexen    - (1) -     y1    -     äthyl)        -          aniid    bei 96  C.

   303     Gewichtsteile        3,4-Di-          methoxy-phenyl-essigsäure-        (cyclohexen-        [1]-          yl-äthyl)-amid    werden in 1500 Gewichtsteilen  Benzol gelöst und mit 183 Gewichtsteilen       Phosphor-oxychlorid    3 Stunden am     Rückfluss     gekocht, wobei sich allmählich das in Benzol  unlösliche     1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)-3,4,5,6,7,8-          hexahy        dro-isocliinolin-hy        drochlorid    kristallin  abscheidet.

   Zur     Vervollständigung    der Kri  stallisation wird das Reaktionsprodukt 2 Stun  den bei 0  C stehen gelassen und dann     ge-          nutscht.    Das Hydrochlorid wird in     Wasser     gelöst und unter Eiskühlung mit. etwa 30 %     iger     Kalilauge alkalisch gestellt, die ausgeschie  dene Base in Äther aufgenommen, getrocknet  und dann eingeengt.  



  Das     1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)-3,4,5,6,7,8-          hexahy        droisochinolin    (etwa 240 Gewichtsteile)  wird in der 5fachen Menge Methylalkohol ge  löst und in Gegenwart von 80 Gewichtsteilen       Raney-Nickel-paste    hydriert. Nach der be  endeten     Wasserstoffaufnahme    wird vom Ka  talysator     abfiltriert,    das Methanol im Vakuum  weitgehend eingedampft, der Rückstand in  etwa 300 Gewichtsteilen     Isopropylalkohol    ge  löst und mit     48%iger        Bromwasserstoffsäure     kongosauer gestellt.

   Das     1-(3',4'-Dimethoxy-          benzyl)    -     1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-          hydrobromid    fällt aus, wird     genutscht    und  aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei  235 bis 236  C; Hydrochlorid Schmelzpunkt  198 bis     20011    C.  



  Eine Lösung von<B>367</B> Gewichtsteilen 1  (3',4'-Diniethoxy-benzyl)     -1,2,3,4,5,6,7,8-octa-          hydroisoehinolin-hydrobromid    in Wasser wird  mit     konz.        NaOH        phenolphthalein-alkalisch    ge  stellt. Die ausgeschiedene Base wird in Äther  aufgenommen, getrocknet und der Äther ab  gedampft.

   Der Rückstand, der aus der freien         Dimethoxy-benzyl-octa.hydro-isochinolinbasebe-          steht,    wird in 880 Gewichtsteilen Methanol ge  löst, mit 128 Gewichtsteilen 40 %     igem    Form  aldehyd über Nacht stehen gelassen und an  schliessend in Gegenwart von 110 Gewichts  teilen     Raney-Nickel    hydriert. Nach der Auf  nahme der berechneten Menge von     Wasserstoff     kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die       methanolisehe    Lösung     wird    vom Katalysator  abgetrennt und das Methanol bei schwachem  Vakuum abgedampft.

   Um die Base     vom    Was  ser zu befreien, löst man den Rückstand in  Benzol und dampft im     Vakuum    wiederholt ein.  Das 1-     (3',4'-Dimethoxy-benzyl)        -2-methyl-          1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    wird im  Hochvakuum destilliert, Kochpunkt     o.ooi     135 C, Hydrochlorid Schmelzpunkt 229 C,       Oxalat    Schmelzpunkt 125 bis 127  C.  



  301 Gewichtsteile     1-(3',4'-Dimetlioxy-ben-          zyl)    - 2 -     methyl-1,2,3,4,5.6,7,8-octahydro-iso-          chinolin    werden in 900 Gewichtsteilen  100 %     iger    Phosphorsäure gelöst und während  70 Stunden auf 140 bis 150  C erwärmt. Das  Reaktionsprodukt wird hierauf     abgekühlt,    in  1000 Gewichtsteilen Eiswasser gelöst und mit       konz.    Ammoniak schwach alkalisch gestellt.

    Das so als freie Base erhaltene     Dioxy-N-ine-          thyl-morphinan    (die     Methyläthergruppen    wer  den durch das Erwärmen mit Phosphorsäure       zum    grössten Teil verseift) wird in Äther auf  genommen und nach Einengen über das     Sali-          eylat    vom Schmelzpunkt 176 bis 180  C gerei  nigt. Das     Dioxy-N-metliyl-morpliinan    kristalli  siert aus Essigester und schmilzt bei 246 bis  2470 C. Das in Wasser schwer lösliche     Hvdro-          bromid    schmilzt bei 248 bis 250  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Mor- phinanabkömmlings, dadurch gekennzeichnet., dass man Cyelohexen-(1)-cl-äthylamin mit einer Verbindung der Formel EMI0002.0086 worin _X einen sich bei der Reaktion abspal tenden Rest bedeutet, kondensiert, das erhal tene 3,4-Dimethoxy-plienyl-essigsäure-(cyclo- liexenyl-ätliyl)-amid mittels einer dehydrati sierend wirkenden Phosphorverbindung cycli- siert, das gebildete 1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)- 3,4,.5,6,7,
    8-hexah@rdro-isochino@in durch Be- liandlung mit einem Hydrierungsmittel in 1- (3',4'-Dimethoxy-benzyl) -1,2, 3,4,5, 6,7, 8-octa- hy dro-isoeliinolin überführt, dieses durch Be handlung mit Forinaldehy d und anschliessen der Reduktion methyliert und die so erhaltene Verbindung mit einem sauren cyclisierenden Mittel erwärmt,
    wobei die Äthergruppen werden. Das so erhaltene Dioxy-N-methyl-morphi- nan ist eine weisse, kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 246 bis 247 C; ihr Hy drobro- mid schmilzt bei 248 bis 250 C.
    UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss man Cyclohexen-(1)-yl- äthylamin mit 3,4-Dimethoxy-phenyl-essig- säure umsetzt, die erhaltene Verbindung mit tels Phosphoroxychlorid zu 1-(3',4'-Dimethoxy- benzyl)-hexahydro-isochinolin cyclisiert, die ses katalytisch hydriert, mit Formalin um setzt, erneut reduziert und das gebildete 1- (3',4'- Dimethoxy-benzyl)
    -2-methyl-octahydro- isochinolin mit Phosphorsäure erwärmt.
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