Verfahren zur Herstellung eines Octahydroisochinolins. Es ist bekannt (O. Schnider und J. Heller hach, Helv. Chim. Acta, 33 [1950], 1437), dass man 1-Benzyl-2-alkyloctahydroisochinoline der allgemeinen Formel VI herstellen kann, indem man fl-Cyelohexen-(1)-yl-äthylamin (I) mit, substituierten oder unsubstitiiierten Phenylessigsäuren kondensiert, die entstehen den Säureamide mit.
wasserentziehenden Mit teln zu den entsprechenden 1-Benzyl-3,4,5,6,7,8- hexahydroisoehinolinen cyclisiert und diese zu den Octahydroverbindungen hydriert. Die anschliessende N-Alkylierung ergibt dann die im aromatischen Ring substituierten oder un- substituierten 1-Benzyl-2-al'kyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisochinoline.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den gleichen 1- Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4;5,6,7,8 - octa- hydroisochinolinen der allgemeinen Fdrmel VI und deren Salzen dadurch gelangen kann, da ss man ein Phenylessigsäurehalogenid der Formel
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mit. 1-Alkylamino-2- [cyclohexen- (1') -yl ] -äthan (III) umsetzt, das dabei entstehende Amid IV zum entsprechenden 1- Benzyliden - 2.
- alkyl- 1, 2,3,4,5,6,7,8 - oet:ahydroisoehinolin der allge- meinen Formel V cyclisiert und. dieses in Cxe- genwart von Katalysatoren hydriert.
Die neue Synthese kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
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Die als Ausgangsprodukte benötigten 1- Alkyla.mino - 2 - cyclohexen- (1') -y1 - äthane III können zum Beispiel durch Acy lierung des ss- Cyclolie-xen-(1)-yl-ät.hylamins (I) und nach folgende Reduktion gewonnen werden.
Die sekundären Amine III führt. man durch Um setzung mit unsubstituierten oder sLibstitlier- ten Phenylessigsäurehalogeniden in die ent sprechenden Phenylessigsänre[cyclohesen-(1)- yl-äthyl]-N-alkyl-amide IV über.
Durch Be handlung mit wasserentziehenden Mitteln, wie POC13 oder P205, lassen sie sich zu den un- substitLiierten oder substituierten 1-Benzyli- den-2-alkyl-1,2,3,1,5,6,7,8 - octahydroisochinoli- nen cyclisieren, welche bei der Hy drierung die entsprechenden Benzylverbindungen liefern.
Die neue Synthese -unterscheidet sich. von der bekannten prinzipiell dadurch, dass die Isochinolinverbindung V unter Bildung einer semicyclischen Doppelbindung entsteht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI bil den sich deshalb durch Hydrierung einer C-C-Doppelbindung.
Die Erzeugnisse des vorliegenden Verfah rens können als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-Alkylmorphinanen Verwen dung finden.
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Der <SEP> Gegenstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes
<tb> ist <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> bereits
<tb> bekannten <SEP> 1-(p-1vIethoxybenzyl)-2-nietliyl 1,2,3,1,5,6,7,8 <SEP> - <SEP> octaliydroisocliinolins, <SEP> das <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet <SEP> ist, <SEP> < lass <SEP> man <SEP> ein <SEP> p-lle thoxy-plienylessigsä.urehalogenid <SEP> (zum <SEP> Beispiel
<tb> -ehlorid <SEP> oder <SEP> -bromid) <SEP> mit.
<SEP> 1-Methylamino-2 eyelolie-xen-(1')-yl-äthan <SEP> umsetzt, <SEP> das <SEP> dabei
<tb> entstehende <SEP> Amid <SEP> zum <SEP> 1-(p-llethoxy-benzyli den) <SEP> 2-methyl <SEP> -1a3,1,5;6,7,8 <SEP> - <SEP> oetahydroisoclii nolin <SEP> cyclisiert <SEP> und <SEP> dieses <SEP> in <SEP> 'Gegenwart <SEP> von
<tb> Katalysatoren <SEP> hydriert.
<tb>
Eines <SEP> der <SEP> Ausgangsprodukte <SEP> wird <SEP> wie
<tb> folgt <SEP> hergestellt:
<tb> Zu <SEP> 125,2 <SEP> Gewiehtsteilen <SEP> (f-Cyclolieien-(1) yl-äthylamin <SEP> werden <SEP> langsam <SEP> bei <SEP> guter <SEP> Eis kühlung <SEP> 600 <SEP> Gewiehtsteile <SEP> Anieisensätire methylester <SEP> zugetropft. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abflauen
<tb> der <SEP> zunä.ehst <SEP> ziem@lieli <SEP> starken <SEP> Erwärmung
<tb> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemiseh <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> ge kocht.
<tb>
Der <SEP> Überschuss <SEP> an <SEP> Ameisensäuremethyl ester <SEP> wird <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> im
<tb> -'4Tassei;stralilvaklilim <SEP> bei <SEP> 168 <SEP> bis <SEP> 171 <SEP> C
<tb> (13 <SEP> mm) <SEP> destilliert.
<tb>
15,5 <SEP> Gewiehtsteile <SEP> LiAlILi <SEP> werden <SEP> unter
<tb> Stickstoff <SEP> und <SEP> Ausschluss <SEP> der <SEP> Feuchtigkeit <SEP> in 2000 Gewichtsteilen absolutem Äther suspen diert. Zu der Lösung tropft man unter gutem Rühren 153,2 Gewichtsteile N-Formyl-ss-cyclo- hexen- (1)-y1-äthylamin in 500 Volumteilen ab solutem Äther in solchem Tempo ein, dass der Äther am Rückfluss kocht. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Zimmertempera tur weitergerührt und dann mit Essigester der Überschuss an UAIH4 zerstört..
Bei der Zugabe von konzentriertem NaOH setzen sich die LiAl-Salze ab und die Ätherlösung kann abdekantiert werden. Nach mehrmaligem Durchschütteln der LiAl-Salze mit Äther wer den die vereinigten Ätherlösungen mit wasser freiem Kaliumkarbonat getrocknet und das 1- Methylamino - 2 - cyclohexen - (1) - yl-äthan im Wasserstrahlvakuum destilliert; Siedepunkt 85 bis 90 (15 mm);
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 140 bis l42 C (aus Isopropylalkohol). - <I>Beispiel:</I> 278 Gewichtsteile 1- Methylamino-2-cyclo- hexen-(1')-yl-äthan in 1400 Gewichtsteilen ab solutem Benzol werden langsam unter Eisküh lung und Rühren mit einer Lösung von 185 Gewiehtstei@len p - Methoxy - phenylessig- säurechlorid in 450 Gewichtsteilen absolutem Benzol versetzt, eine Stunde bei Zimmertem peratur stehen gelassen und anschliessend 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.
Das Kondensationsprodukt wird der Reihe ..nach mit 3 n Salzsäure, Wasser, 3 n Soda und Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren von Benzol erhält man das p-Methoxy-phenyl- essigsäure- (cyclohexen- <B>[l]</B> -yl-äthyl) -N-methyl- amid, das als hellgelb gefärbtes Öl ohne wei tere Reinigung weiter verarbeitet wird.
\'87,4 Gewichtsteile p-Methoxy-phenylessig- säure-(ey elohexen-['1]'- y1 - äthyl) - N - methyl- amid werden mit 306 Gewichtsteilen P0 C13 in 1500 Gewichtsteilen Benzol zwei Stunden auf 95 C erwärmt und dann in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Äther wird die wässerige Phase, die die phosphorsauren Salze des Re aktionsproduktes enthält, abgetrennt und wie derholt mit Äther gewaschen.
Die eiskalte, wässerige Lösung versetzt man darauf vor sichtig mit konzentrierter Natronlauge und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf, welche nach dem Waschen mit Wasser getrock net und abdestilliert wird. Das zurückblei bende viskose 1- (p-Methoxy-benzyliden)-2- methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinwird in der zehnfachen Menge Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 Gewichtsteilen Raney- Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der für 1 Mol berechneten Menge Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab und filtriert vom Katalysator ab.
Nach Abdampfen des Methanols bleibt das 1-(p-Methoxybenzyl) -2 -methyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisoehinolin als Öl zurück. Es siedet. unter 0,01 mm bei l20 C; Oxalat Schmelz punkt 163 bis 164 C (aus Alkohol-Äther).