Verfahren zur Herstellung eines Octahydroisochinolins. Es ist bekannt (O. Schnider und J. Heller hach, Helv. Chim. Acta, 33 [1950], 1437), dass man 1-Benzyl-2-alkyloctahydroisochinoline der allgemeinen Formel VI herstellen kann, indem man fl-Cyelohexen-(1)-yl-äthylamin (I) mit, substituierten oder unsubstitiiierten Phenylessigsäuren kondensiert, die entstehen den Säureamide mit.
wasserentziehenden Mit teln zu den entsprechenden 1-Benzyl-3,4,5,6,7,8- hexahydroisoehinolinen cyclisiert und diese zu den Octahydroverbindungen hydriert. Die anschliessende N-Alkylierung ergibt dann die im aromatischen Ring substituierten oder un- substituierten 1-Benzyl-2-al'kyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisochinoline.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den gleichen 1- Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4;5,6,7,8 - octa- hydroisochinolinen der allgemeinen Fdrmel VI und deren Salzen dadurch gelangen kann, da ss man ein Phenylessigsäurehalogenid der Formel
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mit. 1-Alkylamino-2- [cyclohexen- (1') -yl ] -äthan (III) umsetzt, das dabei entstehende Amid IV zum entsprechenden 1- Benzyliden - 2.
- alkyl- 1, 2,3,4,5,6,7,8 - oet:ahydroisoehinolin der allge- meinen Formel V cyclisiert und. dieses in Cxe- genwart von Katalysatoren hydriert.
Die neue Synthese kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
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Die als Ausgangsprodukte benötigten 1- Alkyla.mino - 2 - cyclohexen- (1') -y1 - äthane III können zum Beispiel durch Acy lierung des ss- Cyclolie-xen-(1)-yl-ät.hylamins (I) und nach folgende Reduktion gewonnen werden.
Die sekundären Amine III führt. man durch Um setzung mit unsubstituierten oder sLibstitlier- ten Phenylessigsäurehalogeniden in die ent sprechenden Phenylessigsänre[cyclohesen-(1)- yl-äthyl]-N-alkyl-amide IV über.
Durch Be handlung mit wasserentziehenden Mitteln, wie POC13 oder P205, lassen sie sich zu den un- substitLiierten oder substituierten 1-Benzyli- den-2-alkyl-1,2,3,1,5,6,7,8 - octahydroisochinoli- nen cyclisieren, welche bei der Hy drierung die entsprechenden Benzylverbindungen liefern.
Die neue Synthese -unterscheidet sich. von der bekannten prinzipiell dadurch, dass die Isochinolinverbindung V unter Bildung einer semicyclischen Doppelbindung entsteht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI bil den sich deshalb durch Hydrierung einer C-C-Doppelbindung.
Die Erzeugnisse des vorliegenden Verfah rens können als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-Alkylmorphinanen Verwen dung finden.
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Der <SEP> Gegenstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes
<tb> ist <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> des <SEP> bereits
<tb> bekannten <SEP> 1-(p-1vIethoxybenzyl)-2-nietliyl 1,2,3,1,5,6,7,8 <SEP> - <SEP> octaliydroisocliinolins, <SEP> das <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet <SEP> ist, <SEP> < lass <SEP> man <SEP> ein <SEP> p-lle thoxy-plienylessigsä.urehalogenid <SEP> (zum <SEP> Beispiel
<tb> -ehlorid <SEP> oder <SEP> -bromid) <SEP> mit.
<SEP> 1-Methylamino-2 eyelolie-xen-(1')-yl-äthan <SEP> umsetzt, <SEP> das <SEP> dabei
<tb> entstehende <SEP> Amid <SEP> zum <SEP> 1-(p-llethoxy-benzyli den) <SEP> 2-methyl <SEP> -1a3,1,5;6,7,8 <SEP> - <SEP> oetahydroisoclii nolin <SEP> cyclisiert <SEP> und <SEP> dieses <SEP> in <SEP> 'Gegenwart <SEP> von
<tb> Katalysatoren <SEP> hydriert.
<tb>
Eines <SEP> der <SEP> Ausgangsprodukte <SEP> wird <SEP> wie
<tb> folgt <SEP> hergestellt:
<tb> Zu <SEP> 125,2 <SEP> Gewiehtsteilen <SEP> (f-Cyclolieien-(1) yl-äthylamin <SEP> werden <SEP> langsam <SEP> bei <SEP> guter <SEP> Eis kühlung <SEP> 600 <SEP> Gewiehtsteile <SEP> Anieisensätire methylester <SEP> zugetropft. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abflauen
<tb> der <SEP> zunä.ehst <SEP> ziem@lieli <SEP> starken <SEP> Erwärmung
<tb> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemiseh <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> ge kocht.
<tb>
Der <SEP> Überschuss <SEP> an <SEP> Ameisensäuremethyl ester <SEP> wird <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> im
<tb> -'4Tassei;stralilvaklilim <SEP> bei <SEP> 168 <SEP> bis <SEP> 171 <SEP> C
<tb> (13 <SEP> mm) <SEP> destilliert.
<tb>
15,5 <SEP> Gewiehtsteile <SEP> LiAlILi <SEP> werden <SEP> unter
<tb> Stickstoff <SEP> und <SEP> Ausschluss <SEP> der <SEP> Feuchtigkeit <SEP> in 2000 Gewichtsteilen absolutem Äther suspen diert. Zu der Lösung tropft man unter gutem Rühren 153,2 Gewichtsteile N-Formyl-ss-cyclo- hexen- (1)-y1-äthylamin in 500 Volumteilen ab solutem Äther in solchem Tempo ein, dass der Äther am Rückfluss kocht. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Zimmertempera tur weitergerührt und dann mit Essigester der Überschuss an UAIH4 zerstört..
Bei der Zugabe von konzentriertem NaOH setzen sich die LiAl-Salze ab und die Ätherlösung kann abdekantiert werden. Nach mehrmaligem Durchschütteln der LiAl-Salze mit Äther wer den die vereinigten Ätherlösungen mit wasser freiem Kaliumkarbonat getrocknet und das 1- Methylamino - 2 - cyclohexen - (1) - yl-äthan im Wasserstrahlvakuum destilliert; Siedepunkt 85 bis 90 (15 mm);
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 140 bis l42 C (aus Isopropylalkohol). - <I>Beispiel:</I> 278 Gewichtsteile 1- Methylamino-2-cyclo- hexen-(1')-yl-äthan in 1400 Gewichtsteilen ab solutem Benzol werden langsam unter Eisküh lung und Rühren mit einer Lösung von 185 Gewiehtstei@len p - Methoxy - phenylessig- säurechlorid in 450 Gewichtsteilen absolutem Benzol versetzt, eine Stunde bei Zimmertem peratur stehen gelassen und anschliessend 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.
Das Kondensationsprodukt wird der Reihe ..nach mit 3 n Salzsäure, Wasser, 3 n Soda und Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren von Benzol erhält man das p-Methoxy-phenyl- essigsäure- (cyclohexen- <B>[l]</B> -yl-äthyl) -N-methyl- amid, das als hellgelb gefärbtes Öl ohne wei tere Reinigung weiter verarbeitet wird.
\'87,4 Gewichtsteile p-Methoxy-phenylessig- säure-(ey elohexen-['1]'- y1 - äthyl) - N - methyl- amid werden mit 306 Gewichtsteilen P0 C13 in 1500 Gewichtsteilen Benzol zwei Stunden auf 95 C erwärmt und dann in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Äther wird die wässerige Phase, die die phosphorsauren Salze des Re aktionsproduktes enthält, abgetrennt und wie derholt mit Äther gewaschen.
Die eiskalte, wässerige Lösung versetzt man darauf vor sichtig mit konzentrierter Natronlauge und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf, welche nach dem Waschen mit Wasser getrock net und abdestilliert wird. Das zurückblei bende viskose 1- (p-Methoxy-benzyliden)-2- methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinwird in der zehnfachen Menge Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 Gewichtsteilen Raney- Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der für 1 Mol berechneten Menge Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab und filtriert vom Katalysator ab.
Nach Abdampfen des Methanols bleibt das 1-(p-Methoxybenzyl) -2 -methyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisoehinolin als Öl zurück. Es siedet. unter 0,01 mm bei l20 C; Oxalat Schmelz punkt 163 bis 164 C (aus Alkohol-Äther).
Process for the preparation of an octahydroisoquinoline. It is known (O. Schnider and J. Heller hach, Helv. Chim. Acta, 33 [1950], 1437) that 1-benzyl-2-alkyloctahydroisoquinolines of the general formula VI can be prepared by using fl-cyelohexene ( 1) -yl-ethylamine (I) condensed with substituted or unsubstituted phenylacetic acids, which are formed with the acid amides.
Dehydrating means cyclized to the corresponding 1-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydroisoehinolinen and these hydrogenated to the octahydro compounds. The subsequent N-alkylation then gives the 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines which are substituted or unsubstituted in the aromatic ring.
It has now been found that the same 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4; 5,6,7,8-octa-hydroisoquinolines of the general formula VI and their salts can be obtained by one is a phenylacetic acid halide of the formula
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With. 1-Alkylamino-2- [cyclohexen- (1 ') -yl] -ethane (III) is converted, the amide IV formed thereby to the corresponding 1-benzylidene - 2.
- alkyl- 1, 2,3,4,5,6,7,8 - oet: ahydroisoehinolin of the general formula V cyclized and. this hydrogenated in the presence of catalysts.
The new synthesis can be illustrated by the following equation:
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The 1- Alkyla.mino - 2 - cyclohexen- (1 ') -y1 - ethane III required as starting materials can be obtained, for example, by acylation of the ss- cyclolie-xen- (1) -yl-ät.hylamins (I) and after following reduction can be obtained.
The secondary amines III leads. is converted into the corresponding phenylacetic acid [cyclohesen- (1) - yl-ethyl] -N-alkylamides IV by reaction with unsubstituted or substituted phenylacetic acid halides.
By treatment with dehydrating agents such as POC13 or P205, they can be converted to the unsubstituted or substituted 1-benzylidene-2-alkyl-1,2,3,1,5,6,7,8-octahydroisoquinoli- Nen cyclize, which give the corresponding benzyl compounds in the hydrogenation.
The new synthesis is different. from the known principle in that the isoquinoline compound V is formed with the formation of a semicyclic double bond. The compounds of general formula VI are therefore formed by hydrogenation of a C-C double bond.
The products of the present process can be used as intermediates for the preparation of N-alkylmorphinans.
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The <SEP> subject <SEP> of the <SEP> present <SEP> patent
<tb> <SEP> is a <SEP> procedure <SEP> for <SEP> production <SEP> of <SEP> already
<tb> known <SEP> 1- (p-1vIethoxybenzyl) -2-nietliyl 1,2,3,1,5,6,7,8 <SEP> - <SEP> octaliydroisocliinolins, <SEP> the <SEP> da is marked by <SEP> <SEP>, <SEP> <let <SEP> man <SEP> a <SEP> p-lle thoxy-plienylessigsä.urehalogenid <SEP> (for <SEP> example
<tb> -ehlorid <SEP> or <SEP> -bromid) <SEP> with.
<SEP> 1-methylamino-2 eyelolie-xen- (1 ') - yl-ethane <SEP> implements, <SEP> the <SEP>
<tb> resulting <SEP> amide <SEP> to <SEP> 1- (p-llethoxy-benzylidene) <SEP> 2-methyl <SEP> -1a3,1,5; 6,7,8 <SEP> - <SEP> oetahydroisocliiinolin <SEP> cyclizes <SEP> and <SEP> this <SEP> in <SEP> 'presence <SEP> of
<tb> catalysts <SEP> hydrogenated.
<tb>
One of the <SEP> output products <SEP> is <SEP> like
<tb> follows <SEP> established:
<tb> For <SEP> 125.2 <SEP> parts by weight <SEP> (f-Cyclolieien- (1) yl-ethylamine <SEP> <SEP> slowly <SEP> with <SEP> good <SEP> ice cooling < SEP> 600 <SEP> parts by weight <SEP> Anieisensätire methylester <SEP> added dropwise. <SEP> After <SEP> the <SEP> subsides
<tb> the <SEP> initially <SEP> ziem @ lieli <SEP> strong <SEP> warming
<tb> is <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> boiled for <SEP> hour <SEP>.
<tb>
The <SEP> excess <SEP> of <SEP> formic acid methyl ester <SEP> is evaporated <SEP> <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> in the
<tb> -'4Tassei; stralilvaklilim <SEP> at <SEP> 168 <SEP> to <SEP> 171 <SEP> C
<tb> (13 <SEP> mm) <SEP> distilled.
<tb>
15.5 <SEP> Weighted parts <SEP> LiAlILi <SEP> are <SEP> under
<tb> nitrogen <SEP> and <SEP> exclusion <SEP> of <SEP> moisture <SEP> suspended in 2000 parts by weight of absolute ether. 153.2 parts by weight of N-formyl-ss-cyclohexen- (1) -y1-ethylamine in 500 parts by volume of solid ether are added dropwise to the solution with thorough stirring at such a rate that the ether boils at reflux. After the addition is complete, stirring is continued overnight at room temperature and the excess UAIH4 is then destroyed with ethyl acetate.
When adding concentrated NaOH, the LiAl salts settle and the ether solution can be decanted off. After shaking the LiAl salts with ether several times, the combined ether solutions are dried with anhydrous potassium carbonate and the 1-methylamino - 2 - cyclohexen - (1) - yl-ethane is distilled in a water jet vacuum; Boiling point 85 to 90 (15 mm);
Hydrochloride, melting point 140 to 142 C (from isopropyl alcohol). - <I> Example: </I> 278 parts by weight of 1- methylamino-2-cyclo- hexen- (1 ') - yl-ethane in 1400 parts by weight of absolute benzene are slowly mixed with a solution of 185 weight parts while cooling with ice and stirring. len p-methoxyphenyl acetic acid chloride in 450 parts by weight of absolute benzene, left to stand for one hour at room temperature and then heated on the water bath for 15 minutes.
The condensation product is washed in sequence with 3N hydrochloric acid, water, 3N soda and water. After the benzene has been distilled off, p-methoxyphenylacetic acid (cyclohexene-yl-ethyl) -N-methyl amide is obtained as a light yellow oil without further purification is further processed.
\ '87.4 parts by weight of p-methoxyphenyl acetic acid (ey elohexen - ['1]' - y1 - ethyl) - N - methyl amide are heated to 95 C for two hours with 306 parts by weight of PO C13 in 1500 parts by weight of benzene and then poured into water. After the addition of ether, the aqueous phase, which contains the phosphoric acid salts of the reaction product, is separated off and washed repeatedly with ether.
Concentrated sodium hydroxide solution is then carefully added to the ice-cold, aqueous solution, and the base which has separated off is taken up in ether, which is dried and distilled off after washing with water. The remaining viscous 1- (p-methoxy-benzylidene) -2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline is dissolved in ten times the amount of methanol and in the presence of 60 parts by weight of Raney nickel hydrogenated. After the amount of hydrogen calculated for 1 mol has been absorbed, the hydrogenation is stopped and the catalyst is filtered off.
After evaporation of the methanol, the 1- (p-methoxybenzyl) -2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoehinoline remains as an oil. It's boiling. below 0.01 mm at 120 C; Oxalate melting point 163 to 164 C (from alcohol-ether).