Verfahren zur Herstellung eines Octahydroisochinolins. <B>EI</B> s ist bekannt. (0. Schnider und J. Heller- baeh, Helv. Chim. Acta, 33 [1950], 1.137), dass man 1-Benzyl - 2-alkyl - oetahydroisochinoline der allgemeinen Formel VI herstellen kann, indem man ss-Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin (I)
mit substituierten oder unsubstituierten Phe- nylessigsäuren kondensiert, die entstehenden Säurcamide mit wasserentziehenden Mitteln zu den entsprechenden 1-Benzyl-3,4,5,6,7,8- hexahydroisochinolinen cyelisiert und diese zit
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mit.
1-Alkylamino-2- [cyclohexen- (1')-y1] -äthan (III) umsetzt, das dabei entstehende Amid IV zum entsprechenden 1-Benzyliden-2-alkyl- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin der allge- den Octahydroverbindungen hydriert.
Die an schliessende N-Alkylierung ergibt dann die im aromatischen Ring substituierten oder un- substituierten 1-Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisochinoline.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den gleichen 1-Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa- hydroisochinolinen der allgemeinen Formel VI und deren Salzen dadurch gelangen kann, dass man ein Phenylessigsäurehalogenid der Formel meinen Formel V cyclisiert und dieses in Gegenwart von Katalysatoren hydriert.
Die neue Synthese kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
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Die als Ausgangsprodukte benötigten 1-Alkylamino-2-cyclohexen - (1') - y1 - äthane III können z. B. durch Acylierung des ss-Cyclo- hexen-(1)-yl-äthylamins (I) und nachfolgende Reduktion gewonnen werden.
Die sekundären Amine III führt man durch Umsetzung mit umsubstituierten oder substituierten Phenyl- essigsäurehalogeniden in die entsprechenden Phenylessigsäure- [ cyclohexen - (1) -yl-äthyl] -N- alkyl-amide IV über.
Durch Behandlung mit wasserentziehenden Mitteln, wie P0C13 oder P205, lassen sie sich zu den iuisubstituierten oder substituierten 1- Benzyliden - 2 - alkyl - 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinen cyclisie- ren, welche bei der Hydrierung die entspre chenden Benzylverbindungen liefern.
Die neue Synthese unterscheidet sich von der bekannten prinzipiell dadurch, dass die Isochinolinverbindung V unter Bildung einer semicyclischen Doppelbindung entsteht. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI bil den sich deshalb durch Hydrierung einer C-C-Doppelbindung.
Die Erzeugnisse des vorliegenden Verfah rens können als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-Alkylmorphinanen Ver wendung finden. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung des bereits be kannten 1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa- hydroisochinolins, das dadurch gekennzeich net ist, dass man ein Phenylessigsäurehalo- genid (z.
B. -chlorid oder -bromid) mit 1-Me- thylamino-2-cyclohexen-(1')-yl-äthan umsetzt, das dabei entstehende Amid zum 1-Benzyl iden-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochino- lin cyclisiert und dieses in Gegenwart von Katalysatoren hydriert.
<I>Beispiel.:</I> Zu einer gut gerührten Lösung von 288,5 Gewichtsteilen 1-Methylamino-2-cyclohexen- (1')-yl-äthan (Herstellung beschrieben in Pa tentschrift Nr. 292079) in 1400 Gewichtsteilen absolutem Benzol werden bei 0 C 154,6 Gewichtsteile Phenylessigsäurechlorid in 450 Gewichtsteilen absolutem Benzol zugetropft und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Kondensationsprodukt wird der Reihe nach mit 3n Salzsäure, Wasser, 3n Soda und Wasser gewaschen.
Nach dem Abdestillie- ren des Lösungsmittels bleibt das Phenylessig- säure-(cyclohexen- (1) -yl-äthyl)-N-methyl-amid als hellgelbes, viskoses Öl zurück, das sich destillieren lässt, jedoch ohne Reinigung wei ter verarbeitet wird.
257,3 Gewichtsteile Phenylessigsäure-(cyelo- hexen-(1)-yl-äthyl)-N-methyl-amid werden mit 300,6 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid in 1300 Gewichtsteilen absolutem Benzol zwei Stunden auf 95 C erwärmt und anschliessend in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Äther wird die wässerige Phase, die die phos phorsauren Salze des Reaktionsproduktes ent hält, abgetrennt und wiederholt mit Äther ge waschen. Die eiskalte, wässerige Lösung ver setzt man darauf vorsichtig mit konzentrierter Natronlauge und nimmt. die abgeschiedene Base in Äther auf, welche nach dem Waschen mit Wasser getrocknet. und abdestilliert wird.
Das zurückbleibende 1-Benzyliden-2-methyl- 1,2,3,-1,5,6,7,8-octahy droisochinolin v,#ird in der 10fachen Menge Methanol gelöst und in Ge genwart von 60 Gewichtsteilen Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme der für 1 Mol berechneten Menge Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab und filtriert vom Kataly sator ab.
Der nach dem Abdampfen des Me thanols erhaltene Rückstand stellt das 1-Ben- zyl- 2 -methyl-1,2.,3,d,5,6,7,8-oetahydroisochino- lin dar, dessen Hydrochlorid bei 195-196 C schmilzt.
Process for the preparation of an octahydroisoquinoline. <B> EI </B> s is known. (0. Schnider and J. Hellerbaeh, Helv. Chim. Acta, 33 [1950], 1.137) that 1-benzyl - 2-alkyl - oetahydroisoquinolines of the general formula VI can be prepared by ss-cyclohexene ( 1) -yl-ethylamine (I)
condensed with substituted or unsubstituted phenylacetic acids, the resulting acid camides cyelized with dehydrating agents to give the corresponding 1-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydroisoquinolines and these cit
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With.
1-Alkylamino-2- [cyclohexen- (1 ') - y1] -ethane (III) is converted, the resulting amide IV to the corresponding 1-benzylidene-2-alkyl-1,2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisoquinoline of the general octahydro compounds hydrogenated.
The subsequent N-alkylation then gives the substituted or unsubstituted 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines in the aromatic ring.
It has now been found that the same 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydroisoquinolines of the general formula VI and their salts can be obtained by using a phenylacetic acid halide of the formula my formula V cyclized and this hydrogenated in the presence of catalysts.
The new synthesis can be illustrated by the following equation:
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The 1-alkylamino-2-cyclohexene - (1 ') - y1 - ethanes III required as starting materials can, for. B. can be obtained by acylation of the ss-cyclohexen- (1) -yl-ethylamine (I) and subsequent reduction.
The secondary amines III are converted into the corresponding phenylacetic acid [cyclohexene- (1) -ylethyl] -N-alkyl-amides IV by reaction with substituted or substituted phenylacetic acid halides.
By treatment with dehydrating agents such as POC13 or P205, they can be cyclized to the iuisubstituted or substituted 1-benzylidene-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines, which at the hydrogenation provide the corre sponding benzyl compounds.
The new synthesis differs from the known one in principle in that the isoquinoline compound V is formed with the formation of a semicyclic double bond. The compound of the general formula VI is therefore formed by hydrogenation of a C-C double bond.
The products of the present process can be used as intermediates for the preparation of N-alkylmorphinans. The present patent is a process for the preparation of the already known 1-benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydroisoquinoline, which is characterized in that one Phenylacetic acid halide (e.g.
B. chloride or bromide) with 1-methylamino-2-cyclohexen- (1 ') - yl-ethane is reacted, the resulting amide to 1-benzylidene-2-methyl-1,2,3,4 , 5,6,7,8-octahydroisoquinoline cyclized and this hydrogenated in the presence of catalysts.
<I> Example: </I> To a well stirred solution of 288.5 parts by weight of 1-methylamino-2-cyclohexen- (1 ') - yl-ethane (preparation described in patent specification no. 292079) in 1400 parts by weight of absolute Benzene is added dropwise at 0 C 154.6 parts by weight of phenylacetic acid chloride in 450 parts by weight of absolute benzene and left to stand for 3 hours at room temperature. The condensation product is washed in sequence with 3N hydrochloric acid, water, 3N soda and water.
After the solvent has been distilled off, the phenylacetic acid (cyclohexen- (1) -yl-ethyl) -N-methyl-amide remains as a pale yellow, viscous oil which can be distilled but is processed further without purification.
257.3 parts by weight of phenylacetic acid (cyelohexen- (1) -yl-ethyl) -N-methyl-amide are heated to 95 ° C. for two hours with 300.6 parts by weight of phosphorus oxychloride in 1300 parts by weight of absolute benzene and then poured into water. After the addition of ether, the aqueous phase, which contains the phosphoric acid salts of the reaction product, is separated off and washed repeatedly with ether. The ice-cold, aqueous solution is then carefully mixed with concentrated sodium hydroxide solution and taken. the deposited base in ether, which is dried after washing with water. and is distilled off.
The remaining 1-benzylidene-2-methyl-1,2,3, -1,5,6,7,8-octahydroisoquinoline v, # ird dissolved in 10 times the amount of methanol and in the presence of 60 parts by weight of Raney nickel Hydrogenated at room temperature and normal pressure. After the amount of hydrogen calculated for 1 mole has been taken up, the hydrogenation is stopped and the catalyst is filtered off.
The residue obtained after evaporation of the methanol is 1-benzyl-2-methyl-1,2,3, d, 5,6,7,8-oetahydroisoquinoline, its hydrochloride at 195-196 ° C melts.