DE1493961B2

DE1493961B2 - l-Hydroxy-2-alkylamino-i-phenyläthanderivate deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1493961B2
Application number: DE1493961A
Authority: DE
Inventors: Hans Joachim Dr. Enenkel; Hans Prof.Dr. Friebel; Wolfgang Dr. Fruhstorfer; Josef Dr.Med. Gillissen; Heinrich Dr. 6102 Pfungstadt Mueller; Karl Dr. Schulte
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1963-04-25
Filing date: 1963-05-25
Publication date: 1974-01-10
Also published as: DE1493960B2; CH436342A; BR7017560D0; GB998552A; SE316192B; CH438368A; NL139453B; DE1493961A1; NL6403821A; DE1493961C3; DE1493960A1; BR7017561D0; US3461164A; BR7017562D0; DE1493960C3; AT256817B; FR3687M; AT256816B

Description

den Rest R² mittels an sich bekannter Alkylierungsverfahren einführt und daß man

_Hn // _{VrmH rWR1 ΝΗ}ρ₂ gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I

HO—<T V-CHOH — CHR¹ — NHR² _{10 durch} Behandeln mit einer Säure in ein

physiologisch verträgliches Säureadditionssalz

j C H^: ® umwandelt bzw. eine Base der Formel I aus

⁴⁹ ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl und R² Methyl 15 eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
oder Äthyl bedeutet, sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze.

2. N - [1 - (3 - tert. - Butyl - 4 - hydroxy - 5 - methyl-

phenyl) - 1 - hydroxypropyl - (2)] - N - methylamin-

hydrochlorid. 20

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, Der Erfindungsgegenstand ist durch die Patent-

daß man in an sich bekannter Weise ansprüche festgelegt.

a) eine Verbindung der Formel Bei der Verfahrensweise a) kommen als hydrogeno-

35 lytisch entfernbare Reste beispielsweise in Frage:

^ Q γ O- oder N-Benzyl-, substituierte O- oder N-Benzyl-,

I fin Carbobenzoxy-, an den Aminogruppen befindliche

' Nitroso-, Amino- oder Arylsulfonylgruppen und/oder

Halogenatome, vorzugsweise aromatisch gebundene 30 Halogenatome.

worin Ar S-tert.-Butyl^-hydroxy-S-methyl- Als Ausgangsverbindungen für die Methode a)

phenyl-, X = O oder (H, OH) und Y sind vorzugsweise die folgenden Verbindungen ge-— CHR¹-NHR² oder einen reduktiv in eignet: a-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert.butyldiese Gruppe überführbaren Rest bedeutet 4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon, und zusätzlich an Stelle von Wasserstoff- 35 a-(N-Benzyl-N-äthyl-amino)-3-tert.butyl-4-hydroxyatomen hydrogenolytisch entfernbare Reste 5-methyl-acetophenon und -propiophenon, «-Methylvorhanden sein können, worin aber nur amino-3-tert.butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon dann gleichzeitig X = (H, OH) und Y und -propiophenon, α - Äthylamino - 3 - tertbutyl- = — CHR¹ — NHR² sein können, wenn 4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon. mindestens ein hydrogenolytisch entfernbarer 40 Eine Verbindung der Formel II kann beispielsweise Rest vorhanden ist, mit reduzierenden Mitteln durch Behandlung mit katalytisch erregtem Wasserbehandelt oder daß man stoff in eine Verbindung der Formel I übergeführt

b) eine Verbindung der Formel werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen,

vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Kup-

Ar-CHRs-CHR¹R⁴ (III) 45 fer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobalt-Kataly

satoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können

worin R³ eine Hydroxygruppe und R⁴ Chlor beispielsweise als Trägerkatalysatoren, wie z. B. oder Brom bzw. R³ und R⁴ zusammen ein Palladium auf Kohle, als Oxidkatalysatoren oder als Sauerstoffatom bedeuten, mit einem Amin feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und der Formel H₂NR² oder mit ein solches Amin 50 Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raneyabgebenden Mitteln behandelt oder daß man Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein

c) in einer Verbindung mit dem Grundgerüst als Träger eingesetzt. Je nach der Konstitution der der Formel I, die im Rest Ar und/oder in der Ausgangsverbindungen wird die Hydrierung unter Seitenkette eine bzw. zwei funktionell abge- Normalbedingungen oder unter erhöhtem Druck wandelte Hydroxygruppe bzw. -gruppen ent- 55 und/oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Es ist hält und/oder deren Aminogruppe in funktio- ferner zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart nell abgewandelter Form vorliegt oder die an eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Iso-Stelle der Gruppierung —CHOH—CHNHR² propanol, tert.-Butanol, Essigester, Dioxan, Tetradie Gruppe hydrofuran, Wasser, einer wäßrigen Mineralsäure

60 oder Alkalilauge, durchzuführen, wobei man jedoch

CH CH die Konstitution der Ausgangsverbindungen berück-

\/ sichtigen muß. Man kann demnach grundsätzlich

j^₂ in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten.

Für solche Verbindungen der Formel II, die eine

65 C = N-Doppelbindung enthalten, zieht man eine

besitzt, die Hydroxy- und/oder die Amino- Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.

gruppe bzw. -gruppen hydrolytisch, aiko- Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel II

holytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt mit basischem Stickstoffatom eingesetzt, so können

3 4

die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, werden. Man kann beispielsweise das Hydrochlorid je nachdem, welches der genannten Ausgangsmatein Wasser bei Normalbedingungen hydrieren. Wird rialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit beispielsweise beschrieben sind in Houben — X = O und Y = CHR¹—NR²-Benzyl als Ausgangs- 5 Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufmaterial verwendet, so kann die Hydrierung mit lage, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 1957 (nachPalladium auf Kohle in einer Stufe zum gewünschten stehend als »Houben—Weyl« bezeichnet), Bd. 11/1, Äthanolamin geführt werden. Man kann aber auch Stickstoffverbindungen II, S. 341 bis 731.
zunächst nur den hydrogenolytisch entfernbaren Rest Nach der Verfahrensweise b) kommen als Amin (hier z. B. die Benzylgruppe) z. B. in Gegenwart von i.o abgebende Mittel vor allem die entsprechenden Salze, Palladium-Katalysator abspalten, dann vom Kataly- z. B. die Carbonate, Hydrogencarbonate oder Carbsator abtrennen und ohne Isolierung des Aminoketons aminate in Frage. Die Umsetzung kann in Gegenwart mit Raney-Nickel die Ketogruppe zur sekundären oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Alkoholgruppe hydrieren. Andererseits kann auch Man kann z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie zuerst die Ketogruppe beispielsweise mit Lithium- 15 Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder niedere tetrahydridoaluminat reduziert und anschließend ohne aliphatische Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Isolierung des Reduktionsproduktes der hydrogeno- Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische derselben lytisch entfernbare Rest abgespalten werden. als Lösungsmittel verwenden. Je nach der Konstitution

Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode der Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen ferner die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff. 20 Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Raumtempe-Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung ratur oder bei der Siedetemperatur des zu verwendenvon Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So den Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch kann man z. B. zur Erzeugung des naszierenden Was- in einem Überschuß des primären Amins als Lösungsserstoffs ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkali- mittel vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Ablauge oder von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure 25 wicklung der Umsetzung unter Druck und/oder bei verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Äthanol, das primäre Amin im Überschuß anwendet. Diese Isopropanol oder Butanol. Man kann ferner eine Arbeitsweise ist besonders empfehlenswert, wenn man Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wäßriger Epoxide (Formel III, R³ und R⁴ bedeuten zusammen Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, 30 ein Sauerstoffatom) als Ausgangsverbindungen beverwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam nutzt; die Reaktionsbedingungen können so gewählt in wäßrig-alkoholischer oder wäßriger Lösung ist zur werden, wie sie im Houben—Weyl, Bd. 11/1, S. 314 Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs geeignet. bis 326, beschrieben sind. Wenn R⁴ Halogen bedeutet, Man arbeitet bei diesen Reaktionen zweckmäßig in kommen für die Reaktion allgemein die im Houben— Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Ätha- 35 Weyl, Bd. 11/1, S. 24 bis 108, angegebenen Methoden nol, Eisessig, Benzol, Toluol oder Wasser. in Frage.

Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase Es ist auch möglich, die unter a) beschriebene

durchgeführt werden. Ein Arbeiten unter Druck ist Reduktion gleichzeitig mit der unter b) beschriebenen

in der Regel nicht erforderlich. Die angewendeten Aminierung durchzuführen. Beispielsweise kann man

Reaktionstemperaturen schwanken zwischen Zimmer- 4° entsprechend substituierte Phenylglyoxale oder Phe-

temperatur und dem Siedepunkt des verwendeten nylalkyldiketone in Gegenwart eines primären Amins

Lösungsmittels. Vorteilhaft bringt man die Umsetzung hydrieren, wobei man als Katalysatoren vorzugsweise

durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwendet. Es

zu Ende. entstehen die gewünschten Aminoalkohole. Man

Ausgangsverbindungen der Formel II können auch 45 arbeitet bei diesem Verfahren unter den im Houben—

auf elektrochemischem Wege in sekundäre Amine Weyl, Bd. 11/1, S. 646 bis 648, beschriebenen Be-

der Formel I umgewandelt werden. Dafür verwendet dingungen.

man eine wäßrig-saure Reaktionslösung, die gegebe- Bei der Verfahrensweise c) sind unter funktionell

nenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eis- abgewandelten Hydroxygruppen beispielsweise zu

essigoderAlkohol, enthält. Die kathodische Reduktion 50 verstehen: Acyloxy- oder onstige Estergruppen wie

kann unter Verwendung einer Blei-, Kupfer-, Nickel- Chlor oder Brom oder Alkoxygruppen. Die funktio-

oder Kohleelektrode durchgeführt werden. nell abgewandelten Aminogruppen können z. B.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe acyliert sein oder auch als Arylsulfonyl- oder N-Nitroso-

Metallhydride, wie Lithiumtetrahydridoaluminat, Na- derivate vorliegen. Im einzelnen kann man vorzugs-

triumtetrahydridoborat oder Aluminiumtetrahydrido- 55 weise folgende Ausgangsverbindungen für die Me-

borat, zur Anwendung kommen. Als Ausgangsmate- thodec) einsetzen: 2-Methylamino- und 2-Äthyl-

rial für diese Reduktionsmethode sind insbesondere amino-l-(3-tert.butyl-4-acetoxy-5-methylphenyl)-

Oxoverbindungen der Formel II (X = O) sowie 1-hydroxyäthan, 2-Methylamino- und 2-Äthylamino-

acylierte Amine geeignet. Die Reaktionsbedingungen 1 - (3 - tertbutyl - 4 - propionyloxy - 5 - methylphenyl)-

sind die üblichen, man arbeitet zweckmäßig in Gegen- 60 1-hydroxy-propan.

wart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Tetra- Nach der Methode c) unterwirft man die Ausgangs-

hydrofuran, Methanol, gegebenenfalls auch in An- verbindungen einer üblichen Hydrolyse, wodurch die Wesenheit von Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft Hydroxy- und/oder Aminogruppen in Freiheit gesetzt

durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Siede- werden. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalitemperatur des-verwendeten Lösungsmittels zu Ende 65 schem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe zweckmäßig in . wäßrig-alkoholischem Medium bei kann auf übliche Art und Weise, z. B. mit einer Siedetemperatur der Reaktionslösung. Die gewählten

wäßrigen Ammoniumchloridlösung erfolgen. Hydrolysebedingungen müssen erheblich drastischer

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sein, wenn es sich um die hydrolytische Spaltung von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom-Äthergruppen handelt. wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder

In diesem Fall arbeitet man z. B. vorteilhaft mit Orthophosphorsäure, oder organische Säuren, wie einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoff- Essigsäure, Propionsäure, D-Ascorbinsäüre, Bernsteinsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter 5 säure, Citronensäure, Glüconsäure, Milchsäure, Me-Temperatur durch. Ferner kann man zur Äther- thansulfonsäure, /J-Hydroxyäthänsülfonsäure, Maleinspaltung Natriumamid in flüssigem Ammoniak ver- säure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzöewenden. Eine acylierte Aminogruppe eines Amins säure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivälinder Formel I kann man auch alkoholytisch in Freiheit säure, Äthändisulfonsäure, p-Toluölsulfonsäure.
setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem id Umgekehrt ist es natürlich möglich* aus einem Säureniederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von additionssalz eines sekundären Amins der Formel ί Chlorwasserstoff behandelt, oder äminolytisch, indem das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit man die Ausgangsverbindung im Autoklav mit zu setzen.

Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Methyl- Nach der Erfindung werden im einzelnen Z; B.

oder Äthylamin, behandelt. Das verwendete AmM 15 die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditiöns-

bzw. der zur Anwendung gelangende Ammoniak salze, vorzugsweise ihre Hydrochloride, Hydrobrö-

dienen dabei gleichzeitig als Lösungsmittel und werden mide, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate und

selbstverständlich in großem Überschuß zur An wen- Tartrate, erhalten: N-[2-(3-tert.Butyl-4-hydröxy-

dung gebracht. Man wendet Reaktionstemperaturen 5-methyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-methyl-ämin

bis zu etwa 250⁰C an. Zur Spaltung von Acylaminen so und -N-äthyl-amin; N-[I-(3-tert. Butyl-4^hydroxy-

kann man beispielsweise nach den im Houben^-Weyl, 5-methylphenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-methyl-ämiri

Bd. 11/1, S. 926 bis 936, 939 bis 948, beschriebenen und-N-äthyl-amin.

Methoden arbeiten. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen rt

Nach der Methode c) ist es auch möglich, ent- besitzen ein bzw., falls R¹ eine Methylgruppe bedeutet ^

sprechend substituierte Phenyläthylenimine hydroly- 35 zwei asymmetrische Kohlenstoffatomen Sie werden

tisch aufzuspalten. daher bei ihrer Synthese als Racemate erhalten, die

Nach der Verfahrensweise d) kann man beispiels- sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch weise die Verbindungen der Formel IV mit Alkyl- aktiven Säuren^ z. B. Weinsäure, Camphersulf onsäure, estern anorganischer Säuren, wie z-. Bj Halogen- Mandelsäure, Apfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch wasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure oder 30 aktiven Komponenten spalten lassen. Eine solche organischen Sulfonsäuren, wie z. B: p-Toluolsulfon- Spaltung kann ganz allgemein nach den im Höubert— säure, in üblicher Weise in die am Stickstoff sub- Weyl, Bd. 4/2, S. 513 bis 519, angegebenen Methoden stituierten Verbindungen überführen. Man kann sie erfolgen. Verbindungen mit R¹ = Alkyl bilden zwei ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung racemische Formen (crythro- und threo-Förm). 36 von Aldehydammoniaken oder Schiffschen Basen 35 nach den verwendeten Herstellungsverfahren überkondensieren und diese anschließend entweder wie wiegt die eine oder die andere dieser Formen. In unter a) angegeben hydrieren oder mit einem Alky- vielen Fällen wird zweckmäßigerweise nur die vorlierungsmittel behandeln · und hydrolysieren. Die wiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, Alkylierung der Aminogruppe kann Z; B. durch in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base 40 Trennung in üblicher Weise erfolgen, i. B, durch und Behandlung des . Kondensätionspröduktes mit Destillation, Kristallisation der freien Basen öder Alkylhalogeniden, wie z. B. Methylchlorid, Methyl- geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombromid, Methyljodid, Äthylbromid erreicht werden; binierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Es Hierbei entsteht zunächst das quartäre Salz, das in ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der For- ^ der nachfolgenden Reaktion, z. B. durch Behandeln 45 mel II, die nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ν mit Säuren wie Chlorwasserstöffsäüre, in das sekun- besitzt, z. B. ein Aminoketon, zunächst in die optischen däre Amin übergeht. Ebenso gelangt man zu den neuen Antipoden zu spalten und dann einen öder beide Verbindungen der Formel I, wenn man ein Amin derselben wie angegeben zu reduzieren, wobei man der Formel IV mit einem Aldehyd in Gegenwart optisch aktive Endprodukte der Formel I erhält, von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines 50 Die heuen, nach der Erfindung herstellbaren Ver-Amins der Formel IV mit einem Alkohol bei Ali- binduhgen besitzen sehr wertvolle pharmakölögische Wesenheit von Raney-Nickel sowie seine Acylierung Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Humän- und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit und Veterinärmedizin gestatten. So eignen sich die Lithiumtetrahydridoaluminat, wie unter a) beschrie- Verfahrensprodukte zur Stabilisierung des Kreislaufs, ben, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden. 55 Sie wirken langdauernd und gleichmäßig blütdruck-

Ganz allgemein kann man nach den im Höuben— steigernd bzw. sie verhüten ein Zusammenbrechen Weyl, Bd. 11/1, für die Alkylierung primärer Amine des Kreislaufs bei Kollapsgefahr. Daneben eignen sie angegebenen Methoden arbeiten, sofern dabei nicht sich zur lokalen Behandlung blutüberfüllter Häutgleichzeitig eine oder mehrere der im Molekül vor- und Schleimhautäbschnitte bzw. zur Anwendung als handenen Hydroxygruppen veräthert werden. 60 Vasokönstringens, gegebenenfalls in Kombination mit

Schließlich kann man ein nach der Erfindung er- Lokalanästhetika und anderen Arzneimitteln;
hältliches sekundäres Amin der Formel I durch Gegenüber bekannten kreislaufwirksämen Verbin-Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche düngen analoger Wirkung zeichnen sieh die neuen Säureadditionssalze umwandeln. Hierfür kommen Verbindungen durch hohe Stabilität, orale Wirksamanorganische oder organische, z. B. aliphatische, 65 keit, Fehlen von Tachyphylaxie, langanhaltende alicyclische, araliphatische, aromatische oder hetero- Wirkung und guten therapeutischen Index aus.
cyclische ein- oder mehrbasige Säuren in Frage. Im Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: üblichen Arzheimittelträgern in der Human- öder

Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale(oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,01 und 100 mg verabfolgt.

Beispiel 1

137 g «-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert.-butyl-4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon werden in 3 1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 25 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 %ig) bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der Rückstand (100 g) aus 700 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man gewinnt 78 bis 82 g (78 bis 82% der Theorie) N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) -1 - hydroxy - propyl - 2] - N - methyl - amin vom F. 170 bis 171⁰C.

Maleat, F. 182 bis 183° C.
Fumarat, F. 205 bis 206⁰C.

In analoger Weise werden die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten.

	Verbindung	F. des	Ausgangsmaterial
Beispiel	N-[2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methyl-	Hydrochloride ⁰C	«-(N-Benzyl-N-methyl-
2	phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-methyl-amin	164 bis 165	amino)-3-tert.-butyl-
			4-hydroxy-5-methyl-
			acetophenon
	N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methyl-		a-(N-Benzyl-N-äthyl-
3	phenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-äthyl-amin	208 bis 210	amino)-3-tert.-butyl-
			4-hydroxy-5-methyl-
			propiophenon

Man kann die als Ausgangsmaterial genannten Verbindungen auch in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochloride, in die Hydrierung einsetzen und dann nach der üblichen Aufarbeitung direkt die entsprechenden Salze, z. B. die Hydrochloride, der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten.

Die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden: 2-Methyl-6-tert.-butyl-phenol wird nach Friedel — Crafts mit dem entsprechenden Säurechlorid bzw. Säureanhydrid umgesetzt und durch anschließende Verseifung des Phenolesters in 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylacetophenon und -propiophenon übergeführt, die bei der üblichen Bromierung in Chloroform oder Benzol in die substituierten a-Bromketone übergehen. Daraus erhält man bei der Umsetzung mit N-Methyl-N-benzylamin bzw. N-Äthyl-N-benzylamin in Benzol die gewünschten Aminoketone. Es werden also folgende Zwischenprodukte erhalten:

3-tert.-Butyl-4-acetoxy-5-methyl-acetophenon,

Kp. 125 bis 130° C bei 0,05 mm;

S-tert-ButyM-propionyloxy-S-methyl-

propiophenon, F. 90° C;
S-tert.-ButyM-hydroxy-S-methyl-acetophenon,

F. 123 bis 125°C;
S-tert.-Butyl^-hydroxy-S-methyl-propiophenon,

F. 130 bis 132° C;
<%-Brom-3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-methyl-

acetophenon, F. 95 bis 97° C;

a-Brom-S-tert-butyM-hydroxy-S-methyl-

propiophenon, F. 119 bis 120° C;
a-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-?-tert.-butyl-

4-hydroxy-5-methyl-acetophenon, Hydro-

chlorid, F. 228°C;
a-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert.-butyl-

4-hydroxy-5-methyl-propiophenon, F. 133

bis 135° C;
a-(N-Benzyl-N-äthyl-amino)-3-tert.-butyl·

4-hydroxy-5-methyl-propiophenon, Hydro-

chlorid, F. 178°C.

Beispiel 4

13,6 g (0,04 Mol) a-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3 - tert. - butyl - 4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 %ig) bis zur Aufnahme von 0,04 Mol Wasserstoff hydriert. Man dampft die vom Katalysator befreite Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand (9,3 g ^z 93 % der Theorie) aus Essigester um. Man gewinnt 6,9 g (69 % der Theorie) «-N-Methylamino - 3 - tert. - butyl - 4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon vom F. 137 bis 139° C.

5,0 g dieses Aminoketons löst man in 150 ml trockenem Äther und läßt die Lösung zu 1,5 g Lithiumtetrahydridoaluminat, die sich unter 20 ml trockenem Äther befinden, zutropfen. Anschließend wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur

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abgekühlt und mit Wasser und Ammoniak versetzt. extrahiert mit Äther und zieht die mit Natronlauge

Man trennt die ätherische Phase ab, zieht die wäßrige alkalisch gemachte wäßrige Phase mit Essigester aus.

Phase mehrmas mit Äther aus und trocknet die ver- Das nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungs-

einigten Extrakte über Natriumsulfat. Nach dem mittels zurückbleibende rohe N - [2 - (3 - tert. - Butyl-

Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,6 g 5 4 - hydroxy - 5 - methylphenyl) -1 - hydroxy - propyl -2]-

(92 % der Theorie) rohes und daraus nach dem Um- N-methylamin schmilzt nach einmaligem Umkri-

kristallisieren aus Essigester 3,7 g (74% der Theorie) stallisieren aus Essigester bei 164 bis 168⁰C; nach

reines N-[l-(3-tert.-ButyI-4-hydroxy-5-methylphenyl)- weiterem Umkristallisieren bei 168 bis 171° C.

1-hydroxy-propyl-2]-N-methyl-amin vom F. 169 Das Ausgangsmaterial kann auf folgendem Weg

bis 171°C. ίο hergestellt werden: 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-ⁱmethyl-

BeisOielS propiophenon wird katalytisch in Gegenwart von

Palladium - Kohle zum (3- tert.; ^- Butyl -4 -hydroxy-

4,4 g 1 - (3 - tert. - Butyl - 4 - propionyloxy - 5 - methyl- 5 - methyl - phenyl) - äthyl - carbinol hydriert, das mit

phenyl) -1 - hydroxy - 2 - methylamino - propan - hydro- Oxalsäure zum l-(3-tert.-Butyl-4-hydröxy-5-methyl··

chlorid werden in einem Gemisch aus 45 ml Eisessig, 15 phenyl)-propen-(l) dehydratisiert werden kann. An

24 ml konzentrierter Salzsäure und 14 ml Wasser das Olefin wird Hypobromit zum l-(3-tert.-Butyl·

gelöst und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man 4 - hydroxy - 5 - methylphenyl) - 2 - brom - propanol - (1), dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein,

zieht mit Äther aus und stellt durch Zugabe verdünn- B e i s ρ i e 1 7

ter Natronlauge den pH-Wert der wäßrigen Phase 20

auf etwa 7,5 ein. Der Niederschlag wird in Essigester 44,2 g oc-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-

aufgenommen, die Lösung über Natriumsulfat ge- propylenoxid werden in 500 ml einer 15 %igen aiko-

trocknet und die nach dem Verdampfen des Lösungs- holischen Methylaminlösung gelöst und 8 Stunden

mittels erhaltene Rohbase (2,2 g = 68% der Theorie) im Autoklav bei 120 bis 13O⁰C gerührt. Nach dem

aus Essigester umkristallisiert. Man gewinnt 1,8 g 25 Erkalten verdampft man das überschüssige Methyl-

= 56% der Theorie N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy- amin und das Lösungsmittel, säuert den zähflüssigen

5-methylphenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-methyl-amin Rückstand mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert

vom F. 169 bis 171°C. mit Äther. Die wäßrige Phase wird anschließend mit

Das Ausgangsmaterial kann auf folgendem Weg Natronlauge alkalisch gemacht und mit Essigester

gewonnen werden: 3- tert. - Butyl - 4 - propionyloxy- 30 extrahiert. Aus dem nach dem Trocknen und Ver-

5-methyl-propiophenon (F. 90° C) geht bei der üblichen dampfen des Lösungsmittels erhaltenen Gemisch wird

Bromierung mit Brom in Chloroform in «-Brom- das N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-

3-tert.-butyl-4-propionyloxy-5-methyl-propiophenon l-hydroxy-propyl-2]-N-methylamin vom F. 168 bis

vom Kp. 158 bis 160⁰C bei 0,1mm über. Daraus 170⁰C durch Kristallisation aus Essigester gewonnen,

erhält man bei der Umsetzung mit N-Benzyl-N-methyl- 35 Das Ausgangsmaterial kann aus dem l-(3-tert.-

amin α - (N - Benzyl - N - methylamino) - 3 - tert. - butyl- Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-2-brom-propanol-(l)

4 - propionyloxy - 5 - methyl - propiophenon (Hydro- ζ. Β. durch Behandlung mit Natronlauge gewonnen

chlorid, F. 195 bis 197° C), das mit Palladium-Kohle- werden.

Katalysator zum gewünschten 1 - (3 - tert. - Butyl- Beispiele

4-propionyloxy-5-methylphenyl)-l-hydroxy-2-methyl- <p

amino-propan (Hydrochlorid, F. 228 bis 230⁰C) Man löst 8,5 g l-(3-tert.-Butyl-4-propionyloxy-

hydriert werden kann. 5 - methylphenyl) -1 - hydroxy - 2 - methylamino - propan

. · \ c ^und 0,5 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol und

Beispiel t> erhitzt die Lösung 48 Stunden am Rückfluß. AnschhV

30,1 g l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-;5-methylphenyl)- 45 ßend dampft man bis zur Trockne ein, versetzt den

2-brompropanol-(l) und 50 g Methylamin werden Rückstand mit 80 ml Wasser und extrahiert mit

in einem Autoklav 8 Stunden bei Raumtemperatur Essigester. Die Lösung wird über Natriumsulfat

und anschließend 10 Stunden bei 110° C gerührt. getrocknet und die nach dem Verdampfen des Lö-

Man kühlt ab, läßt das überschüssige Methylamin sungsmittels erhaltene Base aus Essigester umkri-

entweichen und versetzt den Rückstand mit ver- 50 stallisiert. Das erhaltene N-[1-(3-tert.-Butyl-4-hy^

dünnter Salzsäure (10%) bis zur kongosauren Reak- droxy-5-methylphenyl)^l-hydroxy-propyl-2]-N-me^

tion. Man filtriert von einer Spur Ungelöstem ab, thylamin schmilzt bei 168 bis 170° C.

Claims

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bzw. den Iminoring hydrolytisch aufspaltet Patentansprüche: oder daß man

d) in eine Verbindung der Formel
1.1- Hydroxy - 2 - alkylamino -1 - phenyläthanderivate der Formel 5 Ar — CHOH — CHR¹ — NH₂ (IV)