DE2458179B2 - Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
iqu
N
R
R
LcH2- NH — CO -/
(K)
jCHA
'N /-CH2-NH-CO-/ \
N
R
R
X5
X4
die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure,
die Schwefelsäure und die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure,
die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die
Methansulfonsäure genannt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen
Formel II
15
in der n, R, X1', X2, X^, X4 und X5 die angegebenen
Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung
nach Anspruch 1 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder
Bindemitteln bestehen.
in der η 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 2 der Reste X1, X2, X3, X4 und X5 Wasserstoffatome
und die übrigen 3 Reste X}, X2, X3, X4 und X5, die gleichartig
oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen,
Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen bedeuten und deren
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen R können beispielsweise hervorgehoben werden die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Methylpropenyl- und outenylgruppen.
Hinsichtlich der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5
kann man beispielsweise als Halogenatome Fluor-, Chlor- oder Bromatome nennen.
Als Säuren, die zur Bildung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet
sind, können beispielsweise als anorganische Säuren
in der η 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der foleenden allgemeinen
Formel III
Hal —R
(III)
in der Hai e«n Halogenatom darstellt und R die obengenannte
Bedeutung hat, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen
Formel IV
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zi· ihrer Herstellung
und pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane
der allgemeinen Formel I
(CH2),
(IV)
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt und die so erhaltene Nilroverbindung
der folgenden allgemeinen Formel V
(CH2)B
S=CH-NO2
I
R
R
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid
reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen
Formel VI
CH2),,
,CH
L-CH2-NH2
N
R
R
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden
allgemeinen Formel VII
co—α
kondensiert, wobei η, R, X1, X2, X3, X4 und X5 in den
obigen allgemeinen Formeln die obengenannten Bedeutungen
besitzen, oder die Verbindungen der allgememen
Formel I, in denen «, R, X1, X2, X3, X4 und X5
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X4 ,5
und X5 eine Aminogruppe darstellt dadurch erhält, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen
Formel VI
,CH,,
L-CH2NH2
in der R und π die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden
allgemeinen Formel VIII
(VIII)
35
in der mindestens einer der Substituenten X1', X2, X3,
X4 und X5 eine Acetylaminogruppe bedeutet, während
die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5 mit Ausnahme der Aminogruppe
besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel
IX
(CH,).
— NH — CO —<f\—X3'
X5' χ;
(IX)
50
55
in der m, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die angegebenen
Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart von Natriumhydrid
erfolgt geeigneterweise in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Xylol.
Vorteilhafterweise bewirkt man die Reduktion der Derivate der allgemeinen Formel V dadurch, daß man
bei einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg/cm2 in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumalum
niumhydrid als Katalysator und in einem wasse freien Alkohol wie beispielsweise Methanol, arbeite
Die Kondensation der Derivate der allgemeine Formeln VI und VH wird vorteilhafterweise in einer
wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydro furan, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Vei
laufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoflsäun beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt.
Die Deacetylierung der Verbindung der allgemein? Formel IX erreicht man vorteilhafterweise durch Er
hitzen dieser Verbindung mit einer wäßrigalkoholi sehen Natriumhydroxidlösung.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen bemer kenswerte pharmakologische und therapeutisch!
Eigenschaften, insbesondere antiemetische Eigen schäften, die Magenentleerung stimulierende Eigen
schäften, Wirkungen, die auf die Magensekretior Einfluß nehmen, depressive Wirkungen auf das zen
trale Nervensystem und hypotensive Wirkungen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindunger ist gering, und die auf intraperitoneafem Wege an
nüchternen Mäusen bestimmte DL50 schwankt von
60 mg/kg bis 750 mg/kg
Die antiemetische Wirkung wurde am Hund bestimmt, indem man die Dosis ermittelte, die das
durch subcutane Injektion von 100 μg/kg Apomorphin
hervorgerufene Erbrechen inhibiert. Man kann beobachten, daß die Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen derjenigen von N-( I-ÄthyI-2-pyrrolidinyImethyI)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
überlegen ist und sich sowohl bei oraler Verabreichung als auch durch Injizieren manifestiert.
Es ist ferner beobachtet worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stimulierende Wirkung
auf die Magenentleerung besitzen. Diese Eigenschaft wurde nach der Methode von D. A. B rod ie und
S. K. K u η d r a t z(Fed. Proc. 25,714,1965)bestimmt,
gemäß der die Entleerungsgeschwindigkeit von kalibrierten Amberlit-Kügelchen mit einem Durchmesser
von 1 mm gemessen wird, die mittels einer Sonde in die seit dem Tag vor der Untersuchung nüchtern
gehaltenen Ratten eingeführt werden. Bei subcutaner Verabreichung besitzen die erfindungsgemäßen Produkte
eine DE50, die geringer ist als die des besten Vergleichsprodukts.
Die inhibierende Wirkung auf die Magensekretion wurde an der Ratte nach der Methode von S h a y
und Coil. (Gastroent., 5, 43, 1945) ermittelt. Bei intraperitoneal
oder intraduodenal gegebenen Dosen von 20 bis 30 mg/kg beobachtet man 4 Stunden nach der
Pylorusligatur eine Erniedrigung des Säuredurchsatzes von 40% bis 60%.
Die neurologische Untersuchung der mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelten Mäuse und Ratten zeigt eine Verminderung der motorischen Aktivität
und eine signifikante Verminderung der durch den Skinner-Behälter bedingten Reflexe.
Schließlich beobachtet man am betäubten Hund eine hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen
Produkte, die eine Folge eines adrenolytischen Verhaltens ist.
Zum Nachweis dieser pharmakologischen und tnerapeutischen Eigenschaften wurden Vergleichsuntersuchungen durchgeführt, bei denen als Vergleichssubstanzen
anerkannt gut wirksame vorbekannte Produkte gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt
wurden, nämlich:
N-(I- Äthyl - 2 - pyrrolidinylmethyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid
(Verbindung A),
4 - Amino - 5 - chlor - N - (2 - diäthylaminoäthyl)-2-methoxybenzamid
(Verbindung B) und
N - Benzoyl - Ν',Ν' - di - η - propyl - dl - isoglutamin
(Verbindung C).
Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Ver | Toxizität | 363 | Anti | Magen | Magen |
bindung | DL50 | 513 | emetische | ent | sekretion |
von | 200 | Wirkung | leerung | DE50 | |
Beispiel | 750 | DE50 | |||
(mg/kg) | 210 | kg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | |
i. p. | 250 | S. C. | S. C. | i. p. | |
1 | 100 | 31,7 | 10 | 30i.d. | |
2 | 375 | 18,5 | |||
3 | 246 p. o. | 3 | 19 | ||
4 | 100 | 25 | |||
5 | 691 | 20 | |||
6 | 295 | 25 | |||
7 | 505 | 1,2 | 10 | ||
8 | 354 | 30 | |||
9 | > 2000 p. o. | 8,3 | 2 | ||
10 | 85 | 7,5 | |||
11 | 90 | 38,5 | 6 | ||
12 | 80 | 6 | |||
13 | 70 | 35,3 | 0,50 | ||
14 | 106 p. o. | 4,6 | |||
15 | 528 p.o. | 37,5 | 14,7 | ||
16 | 190 | <10 | |||
17 | 175 | <10 | 10.5 | ||
18 | 8070 | <10 | |||
19 | 3,75 | 12 | |||
20 | 1,7 | ||||
21 | 5,7 | 12,3 | |||
A | 33 | 61 | |||
B | 85 | 8 | |||
C | 575 i.d. |
bindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien
oder Bindemitteln, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Talkum, Stärke, Glucose oder Kakaobutter,
bestehen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, Gel-Kügelchen,
Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rectalem
oder parenteralem Weg verabreicht werden. Die verabreichten Dosierungen können in Abhängigkeit von
dem Einzelfall von 10 mg bis 200 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 100 mg, variieren und können einbis
fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind mil dem Kofler-Block bestimmt worden.
N-Äthyl^-G-methoxy-S-sulfamoyl-benzoamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich
zu den vorbekannten Substanzen ein günstigeres pharmakologisches Verhalten in bezug auf die
antiemetische Wirkung, die Magenentleerung und die Magensekretion aasüben und aufgrund ihrer durchwegs
geringen Toxizität auch hinsichtlich des therapeutischen Index sich den vorbekannten Vergleichsverbindnngen
als überlegen erweisen.
Die geringe Toxizität und die obigen Eigenschaften
erlauben die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie und insbesondere zur
Behandlung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren,
der Magenhypersekretion, von öfoeJkeks- and
Breciareiz-Syndronien zentralen Ursprungs and der
CH2-NH-CO
SO2NH2
OCH1
Gegenstand der Erfindang sind daher pharmazeutische
Zöfcereitungeii, die ans mindestens einer Ver-Man
gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2MoI) Natriumhydrid in Form
einer 50%igen Suspension in Parafin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im
Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (1,2MoI) 3-Azabicyclo[3,3,0]octan-2-on
in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während
45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile
(1,2MoI) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 110cC. Nach dem
Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Athyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on, Siede-
punkt/0,2 mm Hg = 76°C bis 79°C, n'i = 1,4872.
Nach der Extraktion der wäßrigen Schicht mit 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem
Einengen und der Destillation erhält man erneut
46 Gewichtsteile N - Äthyl - 3 - azabicyclo [3,3,0] octan-2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleichen
Brechungsindex besitzt wie das aus der organischen Schicht gewonnene Produkt.
Zu 91 Gewichisteflen N-ÄAyl-3-azabicyclo[33jO]-octan-2-on
gibt man im Verlaofe von 20 Minuten 74,7 Gewichtsteile {0,59 MoQ Dimethylsulfat, {«fern
erhitzt dann die Reaktionsmischnng während 9Θ Minuten
auf 6O0C bis 6S0C Nach dem· Abkühlen vmä
der Zugabe von eisgekühltem Wasser behandelt man
die Reaktionsmischung mit 182 Gewichisteiien einer
6$ 3,25n-Lösung von Natriummethylat in Methanol.
Man röhrt wählend 3Θ Minuten bei Raumlemperaftir
und gast dann 54,3 Gewiohtsteüe #£9 Moi? Nätromethan
zu. Nach dem Röhren während einer Säaade
709515/433
5 510*·
ίο
20
bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt, und der in dieser Weise
gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile
N -Äthyl - 2 - nitromethylen - 3 -azabicyclofJU^oclan,
das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/ Cyclohexan-Mischung bei 860C schmilzt.
Man reduziert 54 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]oclan
in Form einer Lösung in 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Methanol bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Gegenwart
von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit
Methanol verdampft man das Filtrat im Vakuum )5 und destilliert es. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-2
- aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]oclan, Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mm Hg = 88 C bis 90 C. Diese
Reduktion kann auch mit Lithiunriluminiumhydrid bewirkt werden.
Zu einer Lösung von 10.77 Gewichtsteilen N-Äthyl-2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan und
6,46 Gewichtsteilen Triäthylamin in 100 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man nach
und nach eine Lösung von 17 Gewichtsteilen 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid
in 250 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung während einer Stunde auf 450C, filtriert das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid
ab und verdünnt das Filtrat mit 50 Gewichtsteilen Äther. Nach 24 Stunden filtriert
man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit 130 Gewichtsteilen siedendem Äthanol. Nach dem
Trocknen erhält man 13.5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
Schmelzpunkt 232°C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid
wird wie folgt hergestellt: Man gibt im Verlaufe von 45 Minuten bei einer Temperatur von 0° C 233 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure
zu einer Suspension von 125 Gewichtsteilen (0,82MoI) o-Anissäure in 450 Gewichtsteilen
wasserfreiem Chloroform. Man hält die Reaktior.smischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur
und steigert dann die Temperatur nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 90 Minuten
aufrechterhält. Man trennt das Chloroform ab und behandelt den Rückstand unter Rühren mit 800 Gewichtsteilen
eines Eis/Wasser-Mischung. Nach dem Abfiltrieren wäscht man den Niederschlag mit Wasser
und trocknet ihn. Man erhält 34 Gewichtsteile 2-Methoxy - 5 - chlorsulfonyl - benzoesäure. Schmelzpunkt
= 145 C
Man behandelt das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt mit 135 Gewichtsteilen konzentriertem
Ammoniak und 136 Gewichtsteilen Wasser. Man läßt die Reaktionsmiscrmng während 4 Stunden bei
Raumtemperatur stehen und gibt dann unter Kühlen der Mischung mit Eis 320 Gewichtsteile Wasser zu.
Nach dem Ansäuern mit 170Gewiditsteilen konzentrierter
CMorwasserctoflsäare wird die ausgefällte
Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen raid getrocknet
Man erhält 26£ Gewichtstefle 2-Medioxy-5-sulfaanoyl-benzöesäBre,
Schmefapunkt = 224° C bis
30
35
40
45
50
55 hält die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum, behan
delt den Rückstand mit 500 Gewichtsteilen wasser freiem Benzol und erhält nach dem Vertreiben des
Benzols im Vakuum 29 Gewichtsteile 2-Methoxy· 5-sulfamoyl-benzoylchIorid mit einem Schmelzpunkl
von I48°C bis 1500C, der nach der Umkristallisatior
aus Benzol auf 156°C ansteigt.
Beispiele 2 bis 19
Die folgenden Derivate werden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl)-benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt
= 163C bis 164C (lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy
- 5 - sulfamoyl - benzoylchlorid und N - AlIyI-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3iO]octan
(Siedepunkt/5 mm Hg = 112 C). Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]octan
(Schmelzpunkt = 99 C bis lOO'C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend
von N-Allyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on (Siedepunkt/0,4 mm Hg = 86 C bis 88 C) erhält,
welches man aus 3-Azabicyclo[3,3.0]octan-2-on erhält.
3. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)
- 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 24Γ C bis 242r C unter Zersetzung (Dimethylformamid/Wasser).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid und N-Äthyl- 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan
(Siedepunkt 0,3 mm Hg = 76- C bis 78"C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Äthyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo[4,3,0]nonan(Schmelzpunkl
= 101 C bis 102° C [Cyclohexan]). Die letztere Verbindung
erhält man ihrerseits aus N-Äthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on (Siedepunkt/0,5 mm Hg
= 99 C bis 102C), das man ausgehend von 8-AzabicycIo[4,3,0]nonan-7-on bereitet.
4. N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl
- benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan (Schmelzpunkt = 183 C bis 185 C [Äthanol]).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und
N - (2 - Methyl - propen - 2 - yl) - 2 - aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan
(Siedepunkt/0,1 mm Hg = 75C bis 77 C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-(2-Methyl-propen-2-
yl) - 2 - nitromethylen - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 128°C bis 129C [lsopropanol]), das man seinerseits aus N-(2-Methylpropen
- 2 - yl) - 3 - azabicyclo[3J,0]octan - 2 - on (Siedepunkt/O^ mm i% = 1O©°C bis H32°Q
erhält, das mm aasgehend von 3rA2aöicyclo[3,3,OJoctaa-2-oa
bereitet
5. NÄthl2{2%It
hyl2{2mel%It>en2ajmdojae&
bicyclo[33^oäan, Schmelzpunkt = 94^C(Cy clohexan). Diese Verbindung erhält maa ausgehend von 2-Me%i-benz©ylcyQiM ma N-ft&yi-2Aminomeäi]^3az^i<giäöj;33<gt
bicyclo[33^oäan, Schmelzpunkt = 94^C(Cy clohexan). Diese Verbindung erhält maa ausgehend von 2-Me%i-benz©ylcyQiM ma N-ft&yi-2Aminomeäi]^3az^i<giäöj;33<gt
Za einer Suspension der in der obigen Weise
gewonnenen 2-MeÖioxy-5-snlfe33ioyä-beHZoesäure in
600 GewichtsteÄea wasserfreiem Te&afaydroniran gibt
Man ]gäöj;33,<goetaii.
6. N-ÄthyI-2-{2-nitrofoen2aHHdometfayi)--3-azabicycloiSAÖlecteSölk 1330C(I
6. N-ÄthyI-2-{2-nitrofoen2aHHdometfayi)--3-azabicycloiSAÖlecteSölk 1330C(I
propanole Diese Verbindung erhält man ausgehend von Z-ifeo-beflawieMorM und N-H&#-
7. N-Äthyl-2-(2-amino-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan,
Schmelzpunkt = 1150C(Cyclohexan).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Amino-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
8. N - Äthyl - 2 - (3 - sulfamoyl - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan
(Schmelzpunkt = 110° C [Äthylacetat]). Diese Verbindung erhält man
ausgehend von 3-Sulfamoyl-benzoylchlorid und
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
9. N - Äthyl -T-(I- methoxy - 5 - chlor - benzamidomethyl)
- 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan, Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids = 170° C
bis 174 C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid
und N - Äthyl - 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
10. N - Äthyl - 2 - (3,4 - dichlor - benzamidomethyl)-3-azabicycIo[3,3,0]octan,
Schmelzpunkt =·- 97 C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend
von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
11. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4,5-dichlor-benzamidomethyI)-3-azabicy:lo[3,3,0]octan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 198°C bis 199'C (Isopropanol).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoylchlorid und
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
12. N - Äthyl - 2 - (2 - methoxy - 5 - trifluormethyl - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 194C bis 196°C (Azetonitril). Diese Verbindung erhält man ausgehend
von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid (Siedepunkt = 116" C/8 mm Hg, Schmelzpunkt
= 35°C bis 36° C) und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
13. N - Äthyl - 2 - (2 - methoxy - 5 - brom - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 2060C bis 2070C (Isopropanol).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0>
octan.
14. N - Äthyl - 7 - (3,4 - dichlor - benzamidomethyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 197°C bis 198°C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von
3,4-Dichlorbenzoylchlorid und N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabic3'clo[4,3,0]nonan.
15. N - Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - sulfamoyl - benzamidomethyl;
- 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 249° C (Dimethylformamid/ 5S
Wasser). Diese Verbmdrang erhält man ausgehend von 2-Me&oxy-5-siiMfemoylbeiizoyldilorid und
hl8bil[4303
nonan.
16. N-Metfayl-7-{2^-dimemoxy-benzaniidomethyl)-8-azabicyclo[43,93nonan-Schmelzpunkt
des Hydrochiorids = ISO0C (Allylacetat). Diese Verbindung
erhält man ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzeylchlorid
und N-Methyl-7-aminometihyi-S-azabicycio[4^^|nonan.
6s
Π. N-MeifeyI-7-(2-metiiQxy-5-triflaormethylbeazansdonie&yl}
- 8 - azabicydcfjiAOlnonan.
Scfameizponkt === 910C iCyclofaexan). Diese Verbindung
erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid
und N-Methyl-7-aminomsthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
18. N- Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - brom - benzamidornethyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Halbhydrats = 1600C (Isopropanol).
Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und N - Methyl - 7- aminomethyl - 8 - azabicyclo[4,3,0]-nonan
(Siedepunkt = 110° C bis 111 °C/8 mm Hg,
Schmelzpunkt des Dihydrochloride = 242° C
[Isopropanol]). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Methyl-7-nitromethyIen-8
- azabicyclo[4,3,0]nonan (Schmelzpunkt = 113°C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend
von N-Methyl-S-azabicyclorj^CQnonan-2-on
(Siedepunkt = 1240C bis 126°C/8mmHg)
erhält, das man aus 8-Azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on herstellen kann.
19. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclor3,3,0]octan.
Cl
1—CH2-NH — CO
N
C2H5
C2H5
OCH3
Zu 2,5 Gewichtsteilen Triäthylamin gibt man eine Suspension von 6 Gewichtsteilen 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure
in 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuiran. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird nach und
nach zu einer bei 00C gehaltenen Mischung aus 2,7 Gewichtsteilen Chlorameisensäureäthylester
und 80 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach lOminütigem Rühren setzt man 4,1 Gewichtsteile
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan zu. Man beläßt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur
und erhitzt dann nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 60 Minuten
aufrechterhält.
Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach der
Umkristallisation aus 50 Gewichtsteilen Äthylacetat erhält man 5,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2
- (2 - methoxy - 4 - acetylamino - 5 - chlor - benzamidomethyl^-azabicycloP^^octan,
Schmelzpunkt = 156°C bis 157°C (Äthylacetat).
Man erhitzt 7 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetyl-amino-5-chlor-benzamidomethyl)- 3-azabicyclo[3,3,0]octan während 70 Minuten in Gegenwart von 17,7 Gewichtsteilen einer 2 n-Natriumhydroxidiösung und 15 Gewichtsteilen Methanol Nach dem Abkühlen filtriert main den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus 4Q Gewichtsteilen Acetonitril um and erhält 5 Gewichtsteile N-ÄthyI-2-{2-merhoxy-4-amino-5-chlorbenzamidomethyQ - 3 Schmelzpunkt - I28°C Us IWC
Man erhitzt 7 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetyl-amino-5-chlor-benzamidomethyl)- 3-azabicyclo[3,3,0]octan während 70 Minuten in Gegenwart von 17,7 Gewichtsteilen einer 2 n-Natriumhydroxidiösung und 15 Gewichtsteilen Methanol Nach dem Abkühlen filtriert main den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus 4Q Gewichtsteilen Acetonitril um and erhält 5 Gewichtsteile N-ÄthyI-2-{2-merhoxy-4-amino-5-chlorbenzamidomethyQ - 3 Schmelzpunkt - I28°C Us IWC
Beispiele 20 and 21
Die folgenden Derivate werden nach dem ia Bei* spie! 19 beschriebenen Verfahren hergestellt.
5
20. N - Äthyl - 7 - (2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlorbenzamidomethyl)
- 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 165°C (Isopropanol). Diese Verbindung
erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure und s
N -Äthyl - 7 - aminomethyl - 8 - azabicyclo[4,3,0]-nonan.
21. N- Allyl - 2 - (2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlor
benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan Schmelzpunkt = 115°C (Acetonitril). Diese Ver
bindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy 4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure unc
N - Allyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0] octan.
S 510b
Claims (2)
1. Disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen
Formel I
vei bindung der folgenden allgemeinen Formel V
/~ 3
in der η 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
und 2 der Reste X1, X2, X3, X4 und X5 Wasserstoffatome
und die übrigen 3 ResteX,, X2, X3, X4 und X5,
die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen
oder Methoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen
bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
(H)
35
40
in der η 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von
Natriumhydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III
Hal —R
(HD
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die in Anspruch 1 genannte Bedeu ung hat, umsetzt
und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
CH2
(IV)
55
60
N
R
R
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan
behandelt und die so erhaltene Nitro-
-CU- NO2
(V)
N
R
R
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid
reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen
Formel VI
CH2),
1-CH2-NH,
(VI)
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden
allgemeinen Formel VII
CO-Cl
(VIII
wobei n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 in den obigen
allgemeinen Formeln die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in denen n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5 eine
Aminogruppe darstellt, dadurch erhält, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen
Formel VI
1
y
CH2NH2
(VI)
in der R und η die in Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel
VIII
HOOC
(VIII)
A5 A4
in der mindestens einer der Substituenten X.'. X'-.
X£, X4 und Χ; eine A^etylaminogruppe bedeutet,
während die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X?, X4 und X5 mit Ausnahme
der Aiiiinogruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen
Formel IX
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
GB5803473 | 1973-12-14 | ||
GB5803473A GB1458217A (en) | 1973-12-14 | 1973-12-14 | Distributed azabicycloalkanes a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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DE2458179A1 DE2458179A1 (de) | 1975-06-19 |
DE2458179B2 true DE2458179B2 (de) | 1977-04-14 |
DE2458179C3 DE2458179C3 (de) | 1977-12-01 |
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ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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IE40447L (en) | 1975-06-14 |
DK137452B (da) | 1978-03-06 |
NL7416163A (nl) | 1975-06-17 |
AU7639374A (en) | 1976-06-17 |
IE40447B1 (en) | 1979-06-06 |
CA1042905A (fr) | 1978-11-21 |
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ZA747973B (en) | 1976-01-28 |
CH602640A5 (de) | 1978-07-31 |
GB1458217A (en) | 1976-12-08 |
US3972994A (en) | 1976-08-03 |
PH11169A (en) | 1977-10-28 |
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DE2462212C3 (de) | 1979-10-25 |
JPS5093966A (de) | 1975-07-26 |
DK640174A (de) | 1975-08-11 |
FR2254335A1 (de) | 1975-07-11 |
DE2462212A1 (de) | 1976-05-06 |
FI359574A (de) | 1975-06-15 |
ES432939A1 (es) | 1976-11-01 |
JPS5333585B2 (de) | 1978-09-14 |
FR2254335B1 (de) | 1980-01-11 |
DE2458179A1 (de) | 1975-06-19 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
BI | Miscellaneous see part 2 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |