DE2458179A1 - Disubstituierte azabicycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Disubstituierte azabicycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2458179A1
DE2458179A1 DE19742458179 DE2458179A DE2458179A1 DE 2458179 A1 DE2458179 A1 DE 2458179A1 DE 19742458179 DE19742458179 DE 19742458179 DE 2458179 A DE2458179 A DE 2458179A DE 2458179 A1 DE2458179 A1 DE 2458179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
azabicyclo
general formula
ethyl
following general
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19742458179
Other languages
English (en)
Other versions
DE2458179B2 (de
DE2458179C3 (de
Inventor
Laszlo Beregi
Pierre Hugon
Xavier Dr Pascaud
Jan-Claude Dr Poignant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2458179A1 publication Critical patent/DE2458179A1/de
Publication of DE2458179B2 publication Critical patent/DE2458179B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2458179C3 publication Critical patent/DE2458179C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Wsickmakn, 2458179
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/th
Case 3825
SCIENCE UNION ET Cie., SOCIETE FRANCAISE
DE RECHERCHE MEDICALE,
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich
Disubstituierte Azabicycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die disubstituierten Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
509825/1028
CH2-NH - CO / W X3 <D
in der
η 0,1 oder 2,
R eine gesättigte oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
X.., X~, Xo, X4 und X1-, die gleichartig oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-Gruppen, Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-Gruppen, Nitro-Gruppen, Amino-Gruppen oder Sulfamoyl-Gruppen bedeuten.
Als aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen R können beispielsweise hervorgehoben werden die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Methylpropenyl- und Butenyl-Gruppen.
Hinsichtlich der Substituenten X.., X„, X3, X. und X kann man beispielsweise als Halogenatome Fluor-,Chlor- und Brom-Atome, als Alkyl-Gruppen Methyl-, Äthyl- und Propyl-Gruppen und als Alkoxy-Gruppen Methoxy-, Äthoxy- und Propoxy-Gruppen nennen.
Die Erfindung betrifft ferner die Säureadditionssalze und insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren. Als Säuren, die zur Bildung dieser Salze geeignet sind, können beispielsweise
509825/1028
als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoff säure, die Schwefelsäure und die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die Methansulfonsäure genannt werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neu und können nach den folgenden Verfahrensweisen hergestellt werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Demzufolge ist die Erfindung auch auf das Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Azabicycloalkanon der folgenden allgemeinen Formel II
^- ο (II)
in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III
Hai - R (III)
in der Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt, ,die in dieser Weise gebildete Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
U (IV)
I ' R
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan umsetzt, die in dieser Weise gebildete Nitroverbindung der
509 8257 1028
folgenden allgemeinen Formel V
[CH2J1,
]_ CH2 - MO2 <V)
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicyclo alkan der folgenden allgemeinen Formel VI
CH2- NH2 <VI>
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden allgemeinen Formel VII
kondensiert, wobei in den obigen allgemeinen Formeln n, R, X1, X2, X3, X. und X5 die weiter oben hinsichtlich
der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart von Natriumhydrid erfolgt geeigneterweise in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Xylol.
509825/1028
Vorteilhafterweise bewirkt man die Reduktion der Derivate der allgemeinen Formel V dadurch, daß man bei einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg/cm2 in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid als Katalysator und in einem wasserfreien Alkohol, wie beispielsweise Methanol arbeitet.
Die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formeln VI und VII wird vorteilhafterweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoff säure, wie beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt.
Die Derivate der allgemeinen Formeln IV, V und VI sind neu und sind als Zwischenprodukte für'die Synthese der Derivate der allgemeinen Formel I1 ebenso wie das oben beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Substituenten X1, X9, X.,, X. und X, eine Amino-Gruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der oben definierten allgemeinen Formel VI mit einer Acetylamxnobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel VIII
Y' Y' ■ \/ 2
HOOC / V
VIII
in der mindestens einer der Substituenten X1.,, X'?, X'o, X'4 und X'5 eine Acetylamino-Gruppe bedeutet und die anderen Substituenten die gleiche Bedeutung wie X-, X3, X3, X4 und X5 mit Ausnahme der Amino-Gruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der allgemeinen
509825/1028
Formel IX
-NH- CO
in der n, R, X1.., X'2/ x*3' x*4 unc^ x<5 d;*-e °ben angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert.
Es ist von Vorteil, diese Desacetylierung dadurch zu bewirken, daß man das Derivat der allgemeinen Formel IX mit einer wässrig alkoholischen Natrxumhydroxidlösung erhitzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antiemetische Eigenschaften, die Magenentleerung stimulierende Eigenschaften, Eigenschaften, die gegen die Magensekretion wirken, despressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und hypotensive Wirkungen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering und die auf intraperitonealem Wege an nüchternen Mäusen bestimmte DL,-n schwankt von 60 mg/kg bis 750 mg/kg.
Die antiemetische Wirkung wurde am Hund bestimmt, indem man die Dosis ermittelt, die das durch subkutane Injektion von 100 μg/kg Apomorphin hervorgerufene Erbrechen inhibiert. Man kann beobachten, daß die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen derjenigen von Sulpiride überlegen ist und sich sowohl bei oraler Verabreichung als auch durch Injizieren manifestiert.
Es ist ferner beobachtet worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stimulierende Wirkung auf die Magenentleerung besitzen. Diese Eigenschaft wurde nach der Methode
509825/1028
Λ·
von D.A.Brodie und S.K.Kundratz (Fed.Proc.25, 714, 1965) bestimmt, gemäß der die Entleerungsgeschwindigkeit von kalibrierten. Amberlit-Kügelchen mit einem Durchmesser von 1 mm gemessen wird, die mittels einer Sonde in die seit dem Tag vor der Untersuchung nüchtern gehaltenen Ratten eingeführt werden. Bei subkutaner Verabreichung besitzen die erfindungsgemäßen Produkte eine DE50, die geringer ist als die des besten Vergleichsprodukts.
Die inhibierende Wirkung auf die Magensekretion wurde an der Ratte nach der Methode von Shay u.Coll. (Gastroent. 5, 43, 1945) ermittelt. Bei intraperitoneal oder intraduodenal gegebenen Dosen von 20 bis 30 mg/kg beobachtet man 4 Stunden nach der Pylorusligatur eine Erniedrigung des Säureverbrauchs um 40% bis 60%.
Die neurologische Untersuchung der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Mäuse und Ratten zeigt eine Verminderung der motorischen Aktivität und eine signifikante Verminderung der durch den Skinner-Behälter bedingten Reflexe.
Schließlich beobachtet man am betäubten Hund eine hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte, die eine Folge ihres adreonolytischen Verhaltens ist.
Die geringe Toxizität und die obigen Eigenschaften erlauben die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, und insbesondere zur Behandlung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren, der Magenhypersekretion, von Übelkeitsund Brechreiz-Syndromen zentralen Ursprungs und der Hypertension.
Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung
50982 5/1028
- fr -
in Form einer Mischung oder in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln oder Trägermaterialien, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Talkum, Stärke, Glukose oder Kakaobutter, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, Gel-Kügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden. Die verabreichten Dosierungen können in Abhängigkeit von dem Einzelfall von 10 mg bis 200 mg,
vorzugsweise zwischen 20 mg und 100 mg variieren und können ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind mit dem Kofier-Block bestimmt worden.
Beispiel 1
N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoamidomethyl)-3-azabicycloZ3 .3 . Q_7octan.
C2H5
Man gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Paraffin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (1,2 Mol) 3-Azabicyclo/3.3.Q7octan-2-on in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während
509825/1028
45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile (1,2 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 110°C. Nach dem Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo/3.3.Q7octan-2-on, Siedepunkt/0,2 mmHg = 76°C bis 79°C, nD 25 = 1,4872.
Nach der Extraktion der wässrigen Schicht mit 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem Einengen und der Destillation erhält man erneut 46 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo/3.3.Q7octan-2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleichen Brechungsindex besitzt wie das aus der organischen Schicht gewonnene Produkt.
Zu 91 Gewichtsteilen N-Äthyl-3-azabicyclo/3.3.o/octan-2-on gibt man im Verlaufe von 20 Minuten 74,7 Gewichtsteile (0,59 Mol) Dimethylsulfat. Man erhitzt dann die Reaktionsmischung während 90 Minuten auf 60°C bis 65°C. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von eisgekühltem Wasser behandelt man die Reaktionsmischung mit 182 Gewichtsteilen einer 3,25 η-Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man rührt· während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 54,3 Gewichtsteile (0,89 Mol) Nitromethan zu. Nach dem Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt und der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/3.3.Q7octan, das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/Cyclohexan-Mischung bei 860C schmilzt.
Man reduziert 54 Gewichtsteile N-Är.hyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo£3.3.Ö7octan in Form einer Lösung in 500 Ge-
509825/1028
wichtsteilen wasserfreiem Methanol' bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Gegenwart von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit Methanol verdampft man das Filtrat im Vakuum und destilliert es. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3.0_7octan, Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mmHg = 880C bis 90°C. Diese Reduktion kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid bewirkt werden.
Zu einer Lösung von 10,77 Gewichtsteilen N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3.Q7octan und 6,46 Gewichtsteilen Triäthylamin in 100 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man nach und nach eine Lösung von 17 Gewichtsteilen 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid in 250 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung während einer Stunde auf 45°C, filtriert das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid ab und verdünnt das Filtrat mit 50 Gewichtsteilen Äther. Nach 24 Stunden filtriert man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit 130 Gewichtsteilen siedendem Äthanol. Nach dem Trocknen erhält man 13,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3.Q7-octan. Schmelzpunkt 232°C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt: Man gibt im Verlaufe von 45 Minuten bei einer Temperatur von O0C 233 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure zu einer Suspension von 125 Gewichtsteilen (0,82 Mol) o-Anissäure in 450 Gewichtsteilen wasserfreiem Chloroform. Man hält die Reaktionsmischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur und steigert dann die Temperatur nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 90 Minuten aufrechterhält. Man trennt das Chloroform ab und behandelt den Rückstand unter Rühren mit 800 Gewichtsteilen einer Eis/Wasser-Mischung. Nach dem Abfiltrieren wäscht man den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 34 Gewichtsteile 2-Methoxy-5-
S09825/102S
chlorsulfonyl-benzoesäure. Schmelzpunkt = 145°C.
Man behandelt das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt mit 135 Gewichtsteilen konzentriertem Ammoniak und 135 Gewichtsteilen Wasser. Man läßt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt dann unter Kühlen der Mischung mit Eis 320 Gewichtsteile Wasser zu.- Nach dem Ansäuern mit 170 Gewichtsteilen'konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird die ausgefällte Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und .getrocknet. Man erhält 26,8 Gewichtsteile 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure, Schmelzpunkt = 2240C bis 225°C.
Zu einer Suspension der in der obigen Weise gewonnenen 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man schnell 27,5 Gewichtsteile Thionylchlorid. Man hält die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den Rückstand mit 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Benzol und erhält nach dem Vertreiben des Benzols im Vakuum 29 Gewichtsteile 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 1480C bis 1500C, der nach der ümkristallisation aus Benzol auf 156°C ansteigt.
Beispiele 2 bis 19
Die folgenden Derivate werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. N-Propyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3.OjOctan. Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Propyl^-aminomethyl-S-azabicyclo/l.S.O/octan. Die letztere Verbindung bereitet man ausgehend von N-Propyl-2-nitromethylen-3-azabicycloZ3.3.Ö7octan, das man seiner seits aus N-Propyl-S-azabicyclo/l.3.q7octan-2-on herstellt, das man aus 3-AzabicycloZ3.3.Q7octan-2-on erhalten hat.
509825/1028
3. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3.07octan. Schmelzpunkt = 1630C bis 1640C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Allyl-2-aminomethyl-S-azabicyclo/jS.S.O/octan (Siedepunkt/5 mmHg = 112°C). Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-' 2-nitromethylen-3-azabicyclO/T3.3.07octan (Schmelzpunkt = 990C bis 100°C (Benzol)), das man seinerseits ausgehend von N-Allyl-3-azabicyclo/1.3.Q7octan-2-on (Siedepunkt/ 0,4 mmHg = 86°C bis 88°C) erhält, welches man aus 3-Azabicyclo/3 .3 .0_/octan-2-on erhält.
4. N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.2.Q7heptan. Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Äthyl^-aminomethyl-S-azabicyclo/S^ .07heptan. Die letztere Verbindung erhält man aus N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/3.2.Q7heptan, das man seinerseits aus N-Äthyl-S-azabicyclo^·2.Q7heptan-2-on erhält, das man aus 3-Azabicyclo£3.2.0/heptan-2-on bereitet.
5. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.2.07heptan. Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und
- - N-Allyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/]3 .2 .0/heptan. Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo/1.2 .(J/heptan, das man wiederum aus N-Allyl-3-azabicyclo/3.2.Ö7heptan-2-on efhält, das man seinerseits aus 3-Azabicyclo/3".2.Q7heptan-2-on bereitet.
6. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-8-azabicyclo/;4.3.07nonan. Schmelzpunkt = 2410C bis 2420C unter Zersetzung (Dimethylformamid/Wasser). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Äthyl-T-aminomethyl-S-azabicyclo/^.3.0/nonan (Siedepunkt/0,3 mmHg = 76°C bis 78°C). Die letztere Ver-
509825/1028
bindung erhält man ausgehend von N-Äthyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo/4.3.Q7nonan (Schmelzpunkt = 1O1°C bis 1020C (Cyclohexan)). Die letztere. Verbindung erhält man ihrerseits aus N-Äthyl-8-azabicyclo/j4 . 3 .07nonan-7-on (Siedepunkt/0,5 mmHg = 99°C bis 1O2°C), das man" ausgehend von e-Azabicyclo/l-S.Qynonan-T-on bereitet.
. N-Allyl-7- (2-methoxy-5-sulf amoyl-benzamidomethyl).-8-azabicyclo/4.3.Ö7nonan. Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Allyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo/^5 . 3 .07nonan. Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo/^.3.Q7nonan, das man aus N-Allyl-8-azabicyclo-/Ji. 3.07nonan-7-on erhält, das man seinerseits aus 8-Azabicyclo/3.3.Q7nonan-7-on bereitet.
8. N-(2-Methyl~propen-2-yl)-2-(2-methoxy-5-sulfamoylbenzamidomethyl)-3-azabicyclo/^.3.Ö7octan (Schmelzpunkt = 183°C bis 185°C (Äthanol)). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-beiizoylchlorid und N-(2-Methyl-propen-2-yl)^-aminomethyl-S-azabicyclo/S.3.6J-octan (Siedepunkt/0,1 mmHg = 75°C bis 77°C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-(2-Methyl-propen-2-yl) -2-nitromethylen-3-azabicycloZ3 .3.07octan (Schmelzpunkt = 128°C bis 129°C (Isopropanol)), das man seinerseits aus N-(2-Methyl-propen-2-yl)-3-azabicycloZ3.3.Ö/octan-2-on (Siedepunkt/0,3 mmHg = 1000C bis 1O2°C) erhält, das man ausgehend von 3-Azabicyclo/^. 3 .Ö7octan-2-on bereitet..
9. N-Äthyl-2-(2-methoxy-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3.07-octan (Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids = 1370C bis 138°C (Äthylacetat/lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3.0/octan.
5 09825/1028
10. N-Äthyl-2-(3-trifluormethyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/1.3.070ctan, Schmelzpunkt = 1O1°C (Cyclohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3-Trifluormethyl-benzoylchlorid und N-Äthyl^-aminomethyl-S-azabicyclo/j3 ·3.0/octan.
. N-Äthyl-2- (2-methyl-benzamidomethyl) -3-azabicyclo/^. 3 .O]-octan, Schmelzpunkt = 940C (Cyclohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methyl-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/T. 3.Ö7octan.
12. N-Äthyl-2-(2-nitrobenzamidomethyl)-3-azabicyclo/l.3.Qjoctan, Schmelzpunkt = 133°C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Nitro-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3.07octan.
13. N-Äthyl-2-(2-amino-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/T. 3.O]-octan, Schmelzpunkt = 115°C (Cyclohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Amino-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3.Ö7octan.
14. N-Äthyl-2-(4-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo Z3.3.Ö7octan, Schmelzpunkt = 235°C bis 236°C (Isopropanol) . Diese Verbindung erhält man ausgehend von 4-Sulfamoyl-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3.3 .
15. N-Äthyl-2-(3-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo /3.3.Ö7octan (Schmelzpunkt = 1100C (Äthylacetat)). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3-Sulfamoyl benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo /ß. 3.0/octan.
509825/1028
16. N-Äthyl-2-(4-fluor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/l.3.6J-octan, Schmelzpunkt = 1120C bis 113°C (Isopropanol/ Wasser). Diese Verbindung erhält man ausgehend von
- 4-Fluor-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/J3.3.Ö7.octan.
17. N-Äthyl-2-(2-hydroxy-benzamidomethyl)-S-azabicyclo/S.3.07· octan, Siedepunkt/0,1 mmHg = 1750C bis 178°C. Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Hydroxy-benzoylchlorid und- N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo/3 .3 .CJ7-octan.
18. N-Äthyl-7-(3-sulfamoyl-4-chlor-benzamidomethyl)-8-azabicyclo/¥.3.Ö7nonan, Schmelzpunkt des entsprechenden Hydroehlorids = 2620C bis 264°C (Essigsäure). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3-Sulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid und N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo- £3.3.07nonan.
19. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-chlor-benzamidomethyl)-8-azabicyclo /4 . 3 ..Ö/nonan, Schmelzpunkt des entsprechenden Hydroehlorids = 1700C bis 174°C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid und N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo/j4.3 .Ö7nonan.
Beispiel 20
N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benz amidomethy1) 3-azabicyclo/l.3.07octan.
509825/1028
- 1S -
Zu 2,5 Gewichtsteilen Triäthylamin gibt man eine Suspension von 6 Gewichtsteilen 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure in 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird nach und nach zu einer bei O0C gehaltenen Mischung aus 2,7 Gewichtsteilen Chlorameisensäureäthylester und 80 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach lOminütigem Rühren setzt man 4,1 Gewichtsteile N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicycloZ?.3.07octan zu. Man beläßt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 60 Minuten aufrechterhält.
Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach der Umkristallisation aus 50 Gewichtsteilen Äthylacetat erhält man 5,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzamidomethyl)-S-azabicyclo/l.S.oyoctan, Schmelzpunkt = 156°C bis 157°C (Äthylacetat).
Man erhitzt 7 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/^.3.O/octan während 70 Minuten in Gegenwart von 17,7 Gewichtsteilen einer 2n-Natriumhydroxidlösung und 15 Gewichtsteilen Methanol. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus 40 Gewichtsteilen Acetonitril um und erhält 5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/l.3.Ö7octan. Schmelzpunkt = 128°C bis 129°C.
Beispiele 21 und 22
Die folgenden Derivate werden nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt.
21. N-Äthyl-7-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-8-azabicyclo/]i .3.07nonan, Schmelzpunkt = 165°C(Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von
509825/1028
2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure und N-Äthyl-7-am.inomethyl-8-azabicyclo/^ . 3 .07nonan.
22. N-Allyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidoraethyl)-S-azabicyclo/l.S.O/octan, Schmelzpunkt = 115°C (Acetonitril). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure und N-Allyl-2-aminomethyl-3-azabicycloZ3 .3 .Cj7octan.
509825/1028

Claims (10)

Patentansprüche
1. Disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
in der
η 0, 1 oder 2,
R eine gesättigte oder ungesättig
te, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
X-, X2/ Χ-λ/ X« und X5, die gleichartig oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-Gruppen, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, TrifluormethyI-Gruppen, Nitro-Gruppen, Amino-Gruppen oder Sulfamoyl-Gruppen
bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
509825/1028
2. Bicycloalkan-Derivate der folgenden allgemeinen Formeln
CH9 )nv
CH2-NH2
in denen
η O, 1 oder,2 und
R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
3. N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyD-3-azabicyclo/1.3.07octan.
4. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3.Ö7octan.
5. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzämidomethyl)-8-azabicyclo^ . 3. ö/nonan.
6. N-Äthyl-2- ^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo/3.3 . QyOctan ·
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azabicycloalkanon der folgenden allgemeinen Formel. II
(II)
509 82 5/1028
in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III umsetzt
Hai - R (III)
in der Hai ein Halogenatom darstellt, die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
,(CH2)n
0
N ^ (IV)
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt, die in dieser Weise erhaltene Nitroverbindung der folgenden allgemeinen Formel V
CH - NO9 (ν)
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen Formel VI
(CH?)n
CH2 - NH2 (VI)
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden allgemeinen Formel VII
509825/1028
kondensiert,wobei η, R, X1, X2, X3, X. und X5 in den obigen allgemeinen Formeln die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
-X3 (D
in der n, R, X1, X2, X3, X4 und Xg die· in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X. und X5 eine Amino-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel VIII
5 09825/1028
(VIII)
in der mindestens einer der Substituenten X1-., X'2» χ*3< X1. und X'5 eine Acetylamino-Gruppe bedeutet, während die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X-if X4 un<ä Xr mit Ausnahme der Amino-Gruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel IX
X - NH - CO v λν_Λ
λν~~Λ " (ix)
in der n, R, X1-,, X'2' X'of Χ'λ unc* X15 die angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditxonssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekenn zeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 und 3 bis 6 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln bestehen.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, d a durch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
509825/1028
DE19742458179 1973-12-14 1974-12-09 Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2458179C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5803473A GB1458217A (en) 1973-12-14 1973-12-14 Distributed azabicycloalkanes a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB5803473 1973-12-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2458179A1 true DE2458179A1 (de) 1975-06-19
DE2458179B2 DE2458179B2 (de) 1977-04-14
DE2458179C3 DE2458179C3 (de) 1977-12-01

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774460A4 (de) * 1994-03-30 1997-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Benzosäurederivate und ihre medizinische verwendung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774460A4 (de) * 1994-03-30 1997-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Benzosäurederivate und ihre medizinische verwendung
EP0774460A1 (de) * 1994-03-30 1997-05-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzosäurederivate und ihre medizinische verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IE40447B1 (en) 1979-06-06
DK137452C (de) 1978-08-21
DE2462212B2 (de) 1979-02-15
BE823353A (fr) 1975-06-13
DE2458179B2 (de) 1977-04-14
ZA747973B (en) 1976-01-28
JPS5093966A (de) 1975-07-26
DE2462212A1 (de) 1976-05-06
PH11169A (en) 1977-10-28
FI359574A (de) 1975-06-15
DK640174A (de) 1975-08-11
FR2254335A1 (de) 1975-07-11
CA1042905A (fr) 1978-11-21
IE40447L (en) 1975-06-14
HU168561B (de) 1976-05-28
JPS5333585B2 (de) 1978-09-14
DK137452B (da) 1978-03-06
ES432939A1 (es) 1976-11-01
DE2462212C3 (de) 1979-10-25
GB1458217A (en) 1976-12-08
NL7416163A (nl) 1975-06-17
CH602640A5 (de) 1978-07-31
FR2254335B1 (de) 1980-01-11
US3972994A (en) 1976-08-03
AU7639374A (en) 1976-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2203373C3 (de) Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline
DE3144183A1 (de) &#34;neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel&#34;
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DD287502A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-piperidylbenzamiden
DE2243550B2 (de) OrganosUicium- und Organogermaniumverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2514630A1 (de) Thyronamin-derivate, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2852945A1 (de) Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2458179A1 (de) Disubstituierte azabicycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2458179C3 (de) Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE2644121A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3019019A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH634545A5 (en) 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation
DE2707658A1 (de) Neue iminoverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1568104B2 (de) Tricyclische n-alkylierte derivate des acetamids und verfahren zu ihrer herstellung
DE2533863A1 (de) Basische 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7 alpha-hexahydroindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
AT330178B (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen
AT281023B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten und ihren Salzen
DE1668925B1 (de) Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel
DE2264903A1 (de) Piperidinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
BI Miscellaneous see part 2
8339 Ceased/non-payment of the annual fee