DE2458179C3 - Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number
DE2458179C3
DE2458179C3 DE19742458179 DE2458179A DE2458179C3 DE 2458179 C3 DE2458179 C3 DE 2458179C3 DE 19742458179 DE19742458179 DE 19742458179 DE 2458179 A DE2458179 A DE 2458179A DE 2458179 C3 DE2458179 C3 DE 2458179C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
azabicyclo
groups
weight
following general
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19742458179
Other languages
English (en)
Other versions
DE2458179B2 (de
DE2458179A1 (de
Inventor
Laszlo Boulogne-sur-Seine; Hugon Pierre Rueil-Malmaison; Pascaud Xavier Dr Paris; Poignant Jan-Claude Dr Bures-sur-Yvette; Beregi (Frankreich)
Original Assignee
Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5803473A external-priority patent/GB1458217A/en
Application filed by Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich) filed Critical Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
Publication of DE2458179A1 publication Critical patent/DE2458179A1/de
Publication of DE2458179B2 publication Critical patent/DE2458179B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2458179C3 publication Critical patent/DE2458179C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Description

(CH2)
LcH2-NH-CO
(IX) die ChlorwasserstofTsäure, die Bromwasserstoffsaure, die Schwefelsäure und die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsaure die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die ,iethansulfonsäure genannt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der ernndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter , Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
in der n, R, Xi, Xi- X* X* und X\uiC angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Saure-"dditionssalze mit anorganischen oder organischen >o
Säuren überfuhrt.
3 Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder 2> Bindemitteln bestehen.
(CH2)n
(H)
in der π 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von Natriumnydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel 111
Hal —R
(ΠΙ)
v> in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicyclo- -,lkane deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung „nd Pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
-CH2-NH-CO
(CH2)„
(IV)
N
R
I
R
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt und die so erhaltene Nitroverbindung der folgenden allgemeinen Formel V
45 (CH2),
CH-NO2
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen Formel VI
in der η 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 2 der Reste X1, X2, X3, X4 und X5 Wasserstoffatome und die übrigen 3 Reste X1,X2,X3, X4 undX5, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppcn bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen R können beispielsweise hervorgehoben werden die Methyl-, (10 Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Methylpropenyl- und Butenylgruppen.
Hinsichtlich der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5 kann man beispielsweise als Halogenatome Fluor-, Chlor- oder Bromatome nennen.
Als Säuren, die zur Bildung der Additionssalze >v
der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet «ind. können beispielsweise als anorganische Säuren mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden
-CH2-NH2
illgemeinen Formel VII
CO-Cl
X4 X5
kondensiert, wobei η, R, X1, X2, X3, X4
<VII) Gegenwart von Raney-N.ckcl oder Lilhiumalum,-• mhvHrid als Katalysator und in einem wasser- ?'" Alkohol wie beispielsweise Methanol, arbeitet. frDe KondensLion der Derivate der allgemeinen tr Pin VI und VII wird vorleilhafterweise in einem
F0"Äen Lösungsmittel, beispielsweiseTetrahydrowasserireien,Losung ^ Akzep(ors rür die im Ver.
r Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure, ■ ■ Triäthylamin, durchgeführt.
'er Verbindung der allgemeinen
und X5 und
und X5 eine Aminogruppe darstellt daß man ein Aminometlv' —W"«' gemeinen Formel VI
und
(CH2)n
L-CH2NH2
(Vl)
N
R
in der R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesaure der folgenden allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der mindestens einer der Substituenten XJ, X2, X3, X4 und X5 eine Acetylaminogruppe bedeutet, während die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5 mit Ausnahme der Aminogruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel IX
3 (ix)
,o
N
R
in der n, R, X1', X2, X3, X4 und X5 die angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren
überführt.
Die Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart von Natriumhydrid erfolgt geeigneterweise in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Xylol.
Vorteilhafterweise bewirkt man die Reduktion der Derivate der allgemeinen Formel V dadurch, daß man bei einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg/cm2 in
•srhaften WirKungcn, U1^ «»■ — - —=>-----
Einfluß nehmen, depressive Wirkungen auf das zenfra"e Nervensystem und hypotens.ve Wirkungen.
Die Toxizität der erfindungsgemaßen Verbindungen ist gering, und die auf intrapentonealern Wege an nüchternen Mäusen bestimmte DL50 schwankt von 60 me/ke bis 750 mg/kg.
Di! antiemetische Wirkung wurde am Hund be-,C1 indera man die Dosis ermittelte, die das SS ubcuSSe injektion von 100 ,g/kg Apomorphin hervorgerufene Erbrechen inhibiert Man kann beob- - daß die Aktivität der erfindungsgemaßen ungen derjenigen von N-(l-AthyI-2-pyrro-,ethyD-^methoxy-S-sulfamoylbenzamid überlegen ist und sich sowohl bei oraler Verabreichung als auch durch Injizieren manifestiert
Es is? ferner beobachtet worden, daß die erfindungs-Pemäßen Verbindungen eine stimulierende Wirkung lufdkMagenentleerung besitzen. Diese Eigenschaft Znach der Methode von D. A. B rodie und Sι K udfd ti t z(Fed. Proc. 25,714 1965)bestimmt, der die Entleerungsgeschwindigkeit von kah-Amberlit-Kügelchen mit einem Durchmesser mm gemessen wird, die mittels einer Sonde
VeSetXde^e Wirkung auf die Magensekretion wurde an der Ratte nach der Methode von Shay und Coll. (Gastroent., 5, 43, 1945) ermittelt Be. intra-ςο peritoneal oder intraduodenal gegebenen Dosen von 5 20 bis 30 mg/kg beobachtet man 4 Stunden nach der PylorusligTtur fine Erniedrigung des Säuredurchsatzes
von 40% bis 60%. . . , c
Die neurologische Untersuchung der mit den erfin- « dungsgemäßen Verbindungen behandelten Mause und 55 Ratten zeigt eine Verminderung der motorischen Aktivität und eine signifikante Verminderung der durch den Skinner-Behälter bedingten Reflexe
Schließlich beobachtet man am betäubten Hund 6o eine hypotensive Wirkung der erfindungsgemaßer Produkte, die eine Folge eines adrenolyttschen Ver
haZum ''Nachweis dieser pharmakologischen um therapeutischen Eigenschaften wurden Vergleichs 6, Untersuchungen durchgeführt, bei denen als Ver 5 gleichssubstanzen anerkannt gut wirksame vorbe f-, r..«^.,v^alpirhRrWirkunesnchtungeingeset2
wurden, nämlich:
N-(I- Äthyl - 2 - pyrrolidinylmethyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Verbindung A),
4 - Amino - 5 - chlor - N - (2 - diäthylaminoäthyl)-2-methoxybenzamid (Verbindung B) und
N - Benzoyl - Ν',Ν' - di - η - propyl - dl - isoglutamin (Verbindung C).
Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Ver Toxizität 363 Anti- Magcn- Magen-
bindung DL50 513 emetischc ent- sekrelion
von 200 Wirkung leerung DE50
Beispiel 750 DE50
(mg/kg) 210 (Hg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
i.p. 250 S. C. S. C. i.p.
1 100 31,7 10 30 i.d.
2 375 18,5
3 246 p.o. 3 19
4 100 25
5 691 20
6 295 25
7 505 1,2 10
8 354 30
9 > 2000 p.o. 8,3 ■)
10 85 7,5
11 90 38,5 6
12 80 6
13 70 35,3 0,50
14 106 p.o. 4,6
15 528 p.o. 37,5 14,7
16 190 <10
17 175 <10 10,5
18 8070 <10
19 3,75 12
20 1,7
21 5,7 12,3
A 33 61
B 85 8
C 575 i.d.
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen ein günstigeres pharmakologisches Verhalten in bezug auf die antiemetische Wirkung, die Magenentleerung und die Magensekretion ausüben und aufgrund ihrer durchwegs geringen Toxizität auch hinsichtlich des therapeutischen Index sich den vorbekannten Verglcichsverbindungen als überlegen erweisen.
Die geringe Toxizität und die obigen Eigenschaften erlauben die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Magen-Zwölffingcrdarm-Gcschwüren, der Magenhypersekretion, von Ubelkeits- und Brechreiz-Syndromen zentralen Ursprungs und der Hypertension.
Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen, die aus mindestens einer Vcrbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Talkum, Stärke, Glucose oder Kakaobutter, bestehen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, Gel-Kügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rectalem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Die verabreichten Dosierungen können in Abhängigkeit von dem Einzelfall von 10 mg bis 200 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 100 mg, variieren und können einbis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind mit dem Kofler-Block bestimmt worden.
Beispiel 1
N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan
SO,NH,
-CH2- NH- CO-<^~\
N
I
C2H5
OCH3
Man gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2MoI) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Paraffin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (K2Mol) 3-Azabicyclo[3,3,0]octan-2-on in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während
45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile (1,2MoI) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf HO0C. Nach dem Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Äthyl-S-azabicyclofJU^octan-i-on, Siede- punkt/0,2mmHg = 76°C bis 79°C, nl" = 1,4872.
Nach der Extraktion der wäßrigen Schicht mil 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem Einengen und der Destillation erhält man erneui
46 Gewichtsteile N - Äthyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan 2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleicher Brechungsindex besitzt wie das aus der organischei Schicht gewonnene Produkt.
Zu 91 Gewichtsteilen N-Äthyl-3-azabicyclo[3,3,0] octan-2-on gibt man im Verlaufe von 20 Minute
(,0 74,7 Gewichtsteile (0,59 Mol) Dimethylsulfat. Ma erhitzt dann die Reaktionsmischung während 90 M nuten auf 6O0C bis 65UC. Nach dem Abkühlen un der Zugabc von eisgekühltem Wasser behandelt ma die Reaktionsmischung mit 182 Gewichtstcilcn cini
u$ 3,25 η-Lösung von Natriummethylat in Methane Man rührt während 30 Minuten bei Raumtcmpcrati und gibt dann 54,3 Gcwichtstcilc (0,89 Mol) Nitr methan zu. Nach dem Rühren während einer Slum
709 MB/2
bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt, und der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile N -Äthyl - 2 - nitromethylen - 3 -azabicyclo[3,3,0]octan, das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/ Cyclohexan-Mischung bei 86"C schmilzt.
Man reduziert 54 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]octan in Form einer Lösung in 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Methanol bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Gegenwart von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit Methanol verdampft man das Filtrat im Vakuum und destilliert es. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-2 - amipomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan, Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mm Hg = 88°C bis 90°C. Diese Reduktion kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid bewirkt werden.
Zu einer Lösung von 10,77 Gewichtsteilen N-Äthyl-2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan und 6,46 Gewichtsteilen Triäthyliamin in 100 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man nach und nach eine Lösung von 17 Gewichtsteilen 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid in 250 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung während einer Stunde auf 45°C, filtriert das gebildete Triäthylamin-Iiydrochlorid ab und verdünnt das Filtrat mit 50 Gewichtsteilen Äther. Nach 24 Stunden filtriert man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit 130 Gewichtsteilen siedendem Äthanol. Nach dem Trocknen erhält man 13,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt 232"C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt: Man gibt im Verlaufe von 45 Minuten bei einer Temperatur von 00C 233 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure zu einer Suspension von 125 Gewichtsteilen (0,82 Mol)' o-Anissäure in 450 Gewichtsteilen wasserfreiem Chloroform. Man hält die Reaktionsmischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur und steigert dann die Temperatur nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 90 Minuten aufrechterhält. Man trennt das Chloroform ab und behandelt den Rückstand unter Rühren mit 800 Gewichtsteilen eines Eis/Wasser-Mischung. Nach dem Abfiltrieren wäscht man den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 34 Gewichtsteile 2-Methoxy - 5 - chlorsulfonyl - benzoesäure. Schmelzpunkt = 145'1C.
Man behandelt das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt mit 135 Gewichtstcilen konzentriertem Ammoniak und 136Gewichtsteilcn Wasser. Man läßt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt dann unter Kühlen der Mischung mit Eis 320 Gewichtsteile Wasser "zu. Nach dem Ansäuern mit 170 Gewichtsteilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird die ausgefällte Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 26,8 Gewichtsteile 2-Methoxy-5-sulfamoyl-bcnzoesäurc, Schmelzpunkt = 224" C bis 225'1C.
Zu einer Suspension der in der obigen Weise gewonnenen 2-Mcthoxy-5-sulfamoyl-bcnzoesäure in 6(H) Gewichtstcilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man schnell 27,5 g Gcwichtstcilc Thionylchlorid. Man hält die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den Rückstand mit 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Benzol und erhält nach dem Vertreiben des Benzols im Vakuum 29 Gewichtsteile 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 148° C bis 15O0C, der nach der Umkristallisation aus Benzol auf 156° C ansteigt.
Beispiele 2 bis 19
Die folgenden Derivate werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl)-benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt = 163° C bis 164°C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methöxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N-AHyI-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Siede-
punkt/5mmHg = 112° C). Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 990C bis 1000C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend von N-Allyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on
(Siedepunkt/0,4 mm Hg = 86°C bis 88°C) erhält, welches man aus 3-Azabicyclo[3,3,0]octan-2-on erhält.
3. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelz-
punkt = 2410C bis 242°C unter Zersetzung (Dimethylformamid/Wasser). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid und N - Äthyl - 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan (Siedepunkt/0,3 mm Hg
= 76° C bis 78° C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Äthyl-7-nitromethylen-S-azabicyclo^^nonaniSchmelzpunkt = 101°C bis 1020C [Cyclohexan]). Die letztere Verbindung erhält man ihrerseits aus N-Äthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on (Siedepunkt/0,5 mm Hg = 99°C bis 1020C), das man ausgehend von 8-Azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on bereitet.
4. N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl - benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]-
octan (Schmelzpunkt = 1830C bis 185° C [Äthanol]). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N - (2 - Methyl - propen - 2 - yl) - 2 - aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Siedepunkt/0,1 mm Hg = 75°C bis 77°C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-(2-Methyl-propen-2 - yl) - 2 - nitromethylen - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 128° C bis 129° C [Isopropanol]), das man seinerseits aus N-(2-Methylpropen - 2 - yl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan - 2 - on (Siedepunkt/0,3 mm Hg = 100r'C bis 1020C) erhält, das man ausgehend von 3-Azabicyclo[3,3,0]octan-2-on bereitet.
5. N-Äthyl-2-(2-mcthyl-benzamidomethyl)-3-aza-
bicyclo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt =94"C (Cyclohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methyl-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-Aminomcthyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
6. N - Äthyl - 2 - (2 - nitrobenzamidomcthyl) - 3 - aza- <>s bicyclo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt = l33"C(Iso-
propanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Nitro-benzoylchlorid und N-Älhyl-2-aminomcthyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
7. N-Äthyl-2-(2-amino-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt = 115" C(Cydohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Amino-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
8. N - Äthyl - 2 - (3 - sulfamoyl - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan(Schmelzpunkt = UO' C [Äthylacetat]). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3-Sulfamoyl-benzoylehlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
9. N - Äthyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - chlor - benzamidomethyl) - 8 - azabicyclo [4,3,0] nonan. Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids = 170 C bis 174°C (lsopropanol). Diese Verbindung er- 1S hält man ausgehend von i-Meihoxy-5-chlorbenzoylchlorid und N -Äthyl- 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
10. N- Äthyl - 2 - (3,4 - dichlor - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt = 97' C 1Q (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
11. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4,5-dichlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 1980C bis 199°C(Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoylchlorid und
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]- _,u octan.
12. N - Äthyl - 2 - (2 - methoxy - 5 - trifluormethy 1 - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 194° C bis 196 C (Azetonitril). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid (Siedepunkt = 116°C/8 mm Hg, Schmelzpunkt = 350C bis 36°C) und N-Äthyl-2-aminoyy^^l
13. N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-brom-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 2060C bis 207° C (lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und
N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
14. N - Äthyl - 7 - (3,4 - dichlor - benzamidomelhyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 197°C bis 198°C (Äthylacelat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und N-Athyt-7-amino methyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
15. N- Methyl - 7 - (2 - melhoxy - 5 - sulfamoyl - bcn/.-amidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]noiuin. Schmelzpunkt = 249°C (Dimethylformamid/ ^ Wasser). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbcnzoylchlorid und
N - Methyl - 7 - aminomelhyl - 8 - azabieyclo[ 4,3,0 ]-nonan.
16. N-Methyl-7-(2,5-dimethoxy-benzamidomulhyl)- <n> 8-azabieyelo[4,3,0]nonan. Schmelzpunk l des Hydrochlorids = 150"C (Äthylacelal). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2,5-Dimelh· oxybcnzoylchlorid und N-Methyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan. (>s
17. N - Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - Irilluorineihylbenzamidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]iU)nan. Schmelzpunkt - 91 C (Cyclohcxan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid und N-Methyl-7-amJnomethyl-8-azabicyclo[4,3.0]nonan.
18. N - Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - brom - benzamidomethyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Halbhydrats = 16Ü C (lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und N - Methyl - 7 - aminomethyl - 8 - azabicyclo[4,3,0]-nonan (Siedepunkt = 1100C bis i 1 PC/8 mm Hg, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids - 242 "C [lsopropanol]). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Meihyl-7-nitromethylen-8 - azabicyclo[4,3,0]nonan (Schmelzpunkt = U 3° C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend von N-Methyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-2-on (Siedepunkt = 124°C bis 126"C/8 mmHg) erhält, das man aus 8-Azabicyclo[4,3,Ü]nonan-7-on herstellen kann.
19. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
Cl
- C H2- N H - CO-/ S-- N H2
ι'
OCH,
N
C2H5
Zu 2,5 Gewichtsteilen Triäthylamin gibt man eine Suspension von 6 Gewichtsteilen 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure in 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird nach und nach zu einer bei 00C gehaltenen Mischung aus 2,7 Gewichtsteilen Chlorameisensäureäthylester und 80 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach lOminütigem Rühren setzt man 4,1 Gewichtsteile N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3>0]octan zu. Man beläßt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 60 Minuten aufrechterhält.
Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach der Umkristallisation aus 50 Gewichtsteilen Äthylacetat erhält man 5,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2 - (2 - methoxy - 4 - acetylamino - 5 - chlor - betu· amidomethyly-S-azabicycloP^OJoctan, Sch melz punkt = 156°C bis 157 C (Äthylacetat).
Man erhitzt 7 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-meih ox y-4- acetyl- amino- 5 -chlor- benzamidomcthyl) 3-azabicyclo[3,3,0]octan während 70 Minuten ii Gegenwart von 17,7 Gewichlsteilen einer 2 n-Na triumhydroxidlösung und 15 Gewichtsleilei Methanol. Nach dem Abkühlen rillrieit man dei Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus 40Gc wichtsteilcn Acetonitril um und erhält 5 Gewicht^ teile N - Äthyl- 2 - (2- methoxy -4- amino - 5 - chloi benzamidomelhyl) - 3 - azabicydof3,3.0 |oclai Schmelzpunkt -~ 128 C bis 129 C.
Beispiele 20 und 21
Die folgenden Derivate werden nach dein in Ik spiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt.
20. N - Äthyl - 7 - (2 - mcthoxy - 4 - amino - 5 - chlor- benzanudomethyl) - 8 - azabicyclo[4,30jnonan, Schmelzpunkt = 165°C(lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure und N - Äthyl - 7 - aminomethyl - 8 - azabicycio[4,3,0]-nonan.
21. N - Allyl - 2 - (2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlor benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan Schmelzpunkt = 115° C (Acetonitril). Diese Ver bindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy 4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure um N - Allyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0] octan.

Claims (2)

  1. Palentansprüche:
    I. Disubstituierte Aza'hicydoalkanc der allgemeinen Formel I
    -X., (D
    in der /i 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserst offgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 2 der Reste X1, X2, X1, X4 und X5 Wasserstoffatomeunddieiibrigen3ResteX,,X2,X3,X4undX5, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel Il
    (CH,)n
    = 0
    N
    H
    in der /1 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III
    Hal —R
    (ΠΙ)
    in der Hal ein Halogenatom darstellt und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
    (CH,)„
    =-■ O
    (IV)
    mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt und die so erhaltene Nitro-
    verbindung der folgenden allgemeinen Formel V
    (CH2X,
    ^CH-NO,
    (V)
    N
    R
    in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiur.:aluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen Formel VI
    ,CH,„
    -CH2-NH2
    (VI)
    mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden allgemeinen Formel VIl
    CO —Cl
    (VII)
    wobei n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 in den obigen allgemeinen Formeln die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder die Verbindungen der allgemeinen Forme? I, in denen n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5 eine Aminogruppe darstellt, dadurch erhält, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen Formel Vl
    CH2),
    CH2NH1
    (VI)
    in der R und η die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel VIII
    HOOC
    (VIII)
    χ; χ;
    in der mindestens einer der Substituenten X1', X2,
    iä
    χ- Χ' und X5 eine Acetylaminogruppe bedeutet, Vhrcnd die anderen die gleichen Bedeutungen wie *ie Gruppen X1, X2, X?. *4 und Xs mit Ausnahme \ Aminogruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel IX
DE19742458179 1973-12-14 1974-12-09 Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2458179C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5803473 1973-12-14
GB5803473A GB1458217A (en) 1973-12-14 1973-12-14 Distributed azabicycloalkanes a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2458179A1 DE2458179A1 (de) 1975-06-19
DE2458179B2 DE2458179B2 (de) 1977-04-14
DE2458179C3 true DE2458179C3 (de) 1977-12-01

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
EP0004952B1 (de) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
DE2203373C3 (de) Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline
DE2458177A1 (de) Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu
DE2411382A1 (de) Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2403138A1 (de) Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2002840A1 (de) 2,3,5-trisubstit,-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
CH643809A5 (de) Aminoalkohol-derivate.
DE2461802C2 (de) Pyrazincarboxamidderivate
DE2524053A1 (de) 1-aethyl-3a-substituiertes-phenyl- decahydroisochinoline
DD287502A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-piperidylbenzamiden
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2556457A1 (de) 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2458179C3 (de) Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
CH624103A5 (de)
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE2514630A1 (de) Thyronamin-derivate, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2458179B2 (de) Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
DE3722134A1 (de) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3013346A1 (de) Dibenz(de,g)isochinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie deren verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE1018868B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten