DE2462212C3 - Disubstituierte Azabicycloalkane - Google Patents

Disubstituierte Azabicycloalkane

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DE2462212C3
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Pierre Rueil-Malmaison Hugon
Xavier Dr.Pharm. Paris Pascaud
Jean-Claude Dr.Med. Bures Yvette Poignant
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SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
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Description

(CH2),,
' \
R2
(1) ίο
\ A,
N F R1
15
in der π 1 oder 2 bedeutet,
in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
Hal—R1
(111)
worin
π 1 oder 2,
R1 eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom und
R3 eine Aminomethylgruppe oder R2 und R3 zusammen ein Sauerstoffatom oder eine Nitromethylengruppe
bedeuten.
30 worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R1 die obengenannte Bedeutung hat, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH2Jn
(IV)
N
R1
Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zu schaffen, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung disubstituierter Azabicycloalkan-derivate der allgemeinen Formel
(CH2),,
NH—CO—Ar gegebenenfalls anschließend mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt wird und die auf diese Weise erhaltene Nitro-verbindung der allgemeinen Formel V
50
η 1 oder 2,
Ri eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
Ar einen unsubstituierten oder einfach substituierten oder gleichartig oder verschieden mehrfach substituierten aromatischen Rest bedeuten,
geeignet sind.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch disubstituierte Azabicycloalkane gemäß dem Patentanspruch gelöst.
Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe R1 kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Methylpropenyl- oder Butenyl-gruppe sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich be-(CH2),,
(V)
I=CH-NO,
45 N
R1
gegebenenfalls anschließend in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wonach man das Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen Formel VI
,CH,,.
55
(VI)
L-CH2-NH2
60
65 erhält.
Mit diesem Verfahren können z. B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden: N-Äthyl-3-azabicylo[3,3,0]octan-2-on, N-Äthyl-2-nitromethylen-3-apbicyclo[3,3,0]octan, N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan, N-Allyl-3-azabicyclq[3,3,0]octan-2-on
(Kp 0,4 mm Hg = 86 — 88° C),
N-Allyl^-nitromethylen-S-azabicyclop.S.Ojoctan
(Fp=39-100°C (Benzol)),
N-AIlyl^-aminomethyl-S-azabicyclop^.Ojoctan
(Kp5mmHg=H2°C),
N-(2-Methyl-propen-2-yl)-3-azabicyclo[3ß,0]octan-2-on
(Kp03mmHg=100-102°C),
N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-nitromethylen-
3-azabicydo[3,3,0]octan
(Fp= 128-129° C (Isopropanol)),
N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-aminomethyl-
3-azabicycIo[3,3,0]octan
N-Äthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on
N-Äthyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo[4,3,0]nonan
(Fp = 101 -102° C (Cyclohexan)),
N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabicyc!o[4,3,0]nonan (Kp 03 n»Hg = 76 — 78° C),
N-Methyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on
(Kp8mmHg=124-126°C),
N-Methyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo[4,3,0]-
nonan
(Fp = 113°C (Benzol)),
N-Methyl-7-aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]-
nonan
(Kp 8 mm H6=IlO-IIl0C).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vorteilhaft als Ausgangsstoffe zur Herstellung von N-substituierten 2-Benzamidomethyl-azabicycloalkanen der allgemeinen Formel VII
(CH2),,
CH, -NH-CO
-X., (VIII)
Beispiel 1
Man gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2 MoI) Natriumhydrid in Form einer 50°/oigen Suspension in Paraffin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (1,2 MoI) 3-Azabicyclo-[3,3,0]octan-2-on in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile (1,2 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 1100C. Nach dem Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo-
[3,3,0]octan-2-on, Siedepunkt/0,2 mm Hg = 76° C bis 79°Ci7 =1,4872.
Nach der Extraktion der wäßrigen Schicht mit 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem Einengen und der Destillation erhält man erneut 46 Gewichtsteile N-Äthyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleichen Brechungsindex besitzt wie das aus der organischen Schicht gewonnene Produkt.
R1
worin π und R1 die angegebenen Bedeutungen besitzen und zwei der Reste Xi, X2, X3. X4 und X5 Wasserstoffatome und die übrigen drei Reste Xi, X2, X3, X4 und X5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen, Methoxygruppen, Trif luormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen bedeuten, verwendet werden.
Diese Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antiemetische Eigenschaften, die Magenentleerung stimulierende Eigenschaften, Eigenschaften, die: gegen die Magensekretion wirken, depressive Wirkunauf das Zentralnervensystem und hypotensive Wirkungen. Solche Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver disubstituierter Azabicycloalkane unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der DE-PS 24 58 179 beschrieben. Dort sind auch pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die solche aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellte biologisch aktive Verbindungen enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele: weiter erläutert.
Beispiel 2
91 Gewichtsteile N-Äthyl-S-azabicyclop.S.Ojoctan-2-on werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und im Verlaufe von 20 Minuten mit 74,7 Gewichtsteilen (0,59 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Man erhitzt dann die Reaktionsmischung während 90 Minuten auf 60°C bis 65°C. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von eisgekühltem Wasser behandelt man die Reaktionsmischung mit 182 Gewichtsteilen einer 3,25n-Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man rührt während 30 Mi-
4» nuten bei Raumtemperatur und gibt dann 54,3 Gewichtsteile (0,89 Mol) Nitromethan zu. Nach dem Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt und der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]octan, das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/Cyclohexan-Mischung bei 86° C schmilzt
Beispiel 3
54 Gewichtsteile N-Äthyl^-nitromethylen-i-azabicyclo[3,3,0]octan, das, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt wird, werden in 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Methanol gelöst und bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Gegenwart von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit Methanol wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt und destilliert. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]-octan mit einem Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mm/Hg von 88°C bis 90°C. Die Reduktion kann ebensogut mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
    kannter Weise ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
    (II)
DE2462212A 1973-12-14 1974-12-09 Disubstituierte Azabicycloalkane Expired DE2462212C3 (de)

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DE2462212A1 DE2462212A1 (de) 1976-05-06
DE2462212B2 DE2462212B2 (de) 1979-02-15
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